[go: up one dir, main page]

RU2017120536A - Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) - Google Patents

Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) Download PDF

Info

Publication number
RU2017120536A
RU2017120536A RU2017120536A RU2017120536A RU2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
modified
terminal segment
Prior art date
Application number
RU2017120536A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2748495C2 (ru
RU2017120536A3 (ru
Inventor
Розанна М. КРУК
Марк Дж. ГРЭХЭМ
Сюзан М. ФРАЙЕР
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2017120536A publication Critical patent/RU2017120536A/ru
Publication of RU2017120536A3 publication Critical patent/RU2017120536A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748495C2 publication Critical patent/RU2748495C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21007—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (43)

1. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 16 до 30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, содержащую:
а) по меньшей мере 16 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58
причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.
2. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 18 до 24, от 19 до 22, от 15 до 25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
3. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 эквивалентной длины.
4. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
5. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
6. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
7. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 6, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
8. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
9. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
10. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, этил с ограниченной конформационной свободой, 3'-фтор-HNA или мостик 4'-(CH2)n-O-2', при том, что n составляет 1 или 2.
11. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.
12. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 11, отличающееся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.
13. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом и каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит модифицированный сахар.
14. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар.
15. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
16. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.
17. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированнй олигонуклеотид состоит из от 18 до 24 связанных нуклеозидов и где последовательность нуклеиновых оснований содержит по меньшей мере 18 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.
18. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, который состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин,
причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.
19. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 18, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58, где модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
20. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a), которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-19 в терапии болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a).
22. Применение по п. 21, где терапия представляет собой лечение, предотвращение или замедление прогрессирования болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a).
23. Применение по п. 22, где болезнь представляет собой воспалительную, сердечнососудистую или метаболическую болезнь, расстройство или состояние.
24. Применение по п. 23, где болезнь представляет собой ангину.
RU2017120536A 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) RU2748495C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261651539P 2012-05-24 2012-05-24
US61/651,539 2012-05-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A Division RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017120536A true RU2017120536A (ru) 2018-11-14
RU2017120536A3 RU2017120536A3 (ru) 2020-10-30
RU2748495C2 RU2748495C2 (ru) 2021-05-26

Family

ID=49624530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120536A RU2748495C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2014148708A RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20150152411A1 (ru)
EP (3) EP3825403A3 (ru)
JP (3) JP6082809B2 (ru)
KR (4) KR20170142997A (ru)
CN (2) CN108359668A (ru)
AU (4) AU2013266196A1 (ru)
CA (2) CA2874480C (ru)
CY (1) CY1123367T1 (ru)
DK (1) DK2855500T3 (ru)
ES (1) ES2820548T3 (ru)
HR (1) HRP20201426T1 (ru)
HU (1) HUE051680T2 (ru)
IL (2) IL235746B (ru)
LT (1) LT2855500T (ru)
MX (2) MX388459B (ru)
NZ (1) NZ631071A (ru)
PL (1) PL2855500T3 (ru)
PT (1) PT2855500T (ru)
RU (2) RU2748495C2 (ru)
SI (1) SI2855500T1 (ru)
WO (1) WO2013177468A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
CA2901119C (en) * 2013-02-14 2022-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein c-iii (apociii) expression in lipoprotein lipase deficient (lpld) populations
US9127276B2 (en) 2013-05-01 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
CN106255755B (zh) 2014-05-01 2020-07-24 Ionis制药公司 用于调节血管生成素样蛋白3表达的组合物和方法
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
MY181815A (en) * 2015-04-16 2021-01-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions for modulating c9orf72 expression
JOP20210043A1 (ar) 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
PT4119569T (pt) 2015-11-06 2024-10-23 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos antissentido conjugados para utilização em terapia
CN113952353A (zh) 2015-11-06 2022-01-21 Ionis制药公司 调节载脂蛋白(a)表达
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
KR20250153881A (ko) 2018-05-22 2025-10-27 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Apol1 발현의 조절인자
AU2019377275A1 (en) 2018-11-09 2021-03-25 Novartis Ag Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a)
AU2019403447B2 (en) * 2018-12-21 2023-07-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of HSD17B13 expression
WO2023041079A1 (zh) * 2021-09-18 2023-03-23 上海金中锘美生物医药科技有限公司 Lpa抑制剂及其用途
TW202345865A (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
CN114703184B (zh) * 2022-03-11 2024-06-18 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lpa抑制剂及其用途
WO2024197065A2 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 Verve Therapeutics, Inc. In vivo nickase-based editing of the lpa gene for treatment of cardiovascular disease
CN118685405A (zh) * 2023-06-20 2024-09-24 施能康医药科技(苏州)有限公司 靶向脂蛋白a的核酸及其用途
TW202530406A (zh) 2023-09-21 2025-08-01 美商Ionis製藥公司 用於抑制ｌｐａ的化合物及方法
CN117568313B (zh) * 2024-01-15 2024-04-26 上海贝斯昂科生物科技有限公司 基因编辑组合物及其用途

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US2699508A (en) 1951-12-21 1955-01-11 Selectronics Inc Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals
RU95114435A (ru) 1992-12-14 1997-05-20 Ханивелл Инк. (Us) Система с бесщеточным двигателем постоянного тока
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
DE69829760T3 (de) 1997-09-12 2016-04-14 Exiqon A/S Bi- und tri-zyklische - nukleosid, nukleotid und oligonukleotid-analoga
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
ZA99133B (en) * 1998-01-08 1999-09-16 Rhone Poulenc Rorer Pharma Transgenic rabbit that expresses a functional human lipoprotein (A).
JP2002543214A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 エクシコン エ／エス Ｌ−リボ−ｌｎａ類縁体
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
WO2003004602A2 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7259150B2 (en) * 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) * 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
JP2004121152A (ja) * 2002-10-04 2004-04-22 Japan Science & Technology Agency リポタンパク（ａ）とアテローム硬化症との関係
WO2004044139A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CA2941594C (en) 2002-12-20 2021-07-06 Celera Corporation Genetic polymorphisms of the protein receptor c (procr) associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof
WO2004094636A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-04 Galapagos Genomics N.V. Effective sirna knock-down constructs
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
DK1661905T3 (da) 2003-08-28 2012-07-23 Takeshi Imanishi Hidtil ukendte syntetiske nukleinsyrer af N-O-krydsbindingstype
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US20050244851A1 (en) * 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
CN101151035A (zh) * 2004-12-02 2008-03-26 Isis制药公司 用于治疗炎性肠病的治疗性反义寡核苷酸组合物
US7399845B2 (en) 2006-01-27 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5825754B2 (ja) * 2006-05-05 2015-12-02 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ａｐｏｂの発現を調節するための化合物および方法
CN101490074B (zh) 2006-05-11 2013-06-26 Isis制药公司 5’-修饰的双环核酸类似物
JP4798093B2 (ja) 2006-08-04 2011-10-19 日産自動車株式会社 流体改質装置及びこれを用いた流体改質方法
CA2667055C (en) 2006-10-18 2017-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2008098129A2 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Indiana University Research And Technology Corporation Materials and methods for detecting and treating peritoneal ovarian tumor dissemination involving tissue transglutaminase
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
DK2170917T3 (da) 2007-05-30 2012-10-08 Isis Pharmaceuticals Inc N-Substituerede bicycliske nukleinsyreanaloge med aminomethylenbro
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
ATE538127T1 (de) 2007-07-05 2012-01-15 Isis Pharmaceuticals Inc 6-disubstituierte bicyclische nukleinsäureanaloga
CN101619346B (zh) * 2008-07-04 2014-02-19 上海交通大学医学院附属瑞金医院 人冠心病易感基因-脂蛋白a基因拷贝数变异检测方法和试剂盒
EP2878680B1 (en) * 2008-07-09 2016-06-08 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof
MX339820B (es) * 2008-10-03 2016-06-13 Curna Inc Compuestos oligonucleottidos designados para inhibir el transcrito antisentido natrual apra apolipoproteina-a1.
US9778706B2 (en) 2012-02-24 2017-10-03 Blackberry Limited Peekable user interface on a portable electronic device
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
US9127276B2 (en) * 2013-05-01 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014148708A (ru) 2016-07-20
CN108359668A (zh) 2018-08-03
IL264288A (en) 2019-02-28
EP2855500A2 (en) 2015-04-08
JP6472820B2 (ja) 2019-02-20
EP3822352A3 (en) 2021-11-03
US20170121710A1 (en) 2017-05-04
MX2014014339A (es) 2015-02-05
EP3822352A2 (en) 2021-05-19
HK1208870A1 (zh) 2016-03-18
HRP20201426T1 (hr) 2020-11-27
RU2748495C2 (ru) 2021-05-26
RU2624028C2 (ru) 2017-06-30
WO2013177468A3 (en) 2014-01-30
HUE051680T2 (hu) 2021-03-29
KR20170142997A (ko) 2017-12-28
EP2855500B1 (en) 2020-07-01
JP6082809B2 (ja) 2017-02-15
AU2017200277B2 (en) 2018-10-18
KR20190084354A (ko) 2019-07-16
IL235746A0 (en) 2015-02-01
WO2013177468A2 (en) 2013-11-28
US9885045B2 (en) 2018-02-06
IL235746B (en) 2019-02-28
MX360639B (es) 2018-11-12
LT2855500T (lt) 2020-11-10
KR20210016066A (ko) 2021-02-10
CN104302654B (zh) 2018-03-27
CA3185392A1 (en) 2013-11-28
AU2013266196A1 (en) 2014-11-20
KR101810841B1 (ko) 2017-12-21
US20150152411A1 (en) 2015-06-04
KR102657351B1 (ko) 2024-04-16
AU2020281071A1 (en) 2021-01-07
ES2820548T3 (es) 2021-04-21
AU2018236699A1 (en) 2018-10-18
EP3825403A3 (en) 2021-09-08
EP3825403A2 (en) 2021-05-26
IL264288B2 (en) 2023-03-01
KR20150013507A (ko) 2015-02-05
DK2855500T3 (da) 2020-09-14
JP2015522255A (ja) 2015-08-06
US20180237776A1 (en) 2018-08-23
CA2874480C (en) 2023-03-14
RU2017120536A3 (ru) 2020-10-30
JP2019071902A (ja) 2019-05-16
NZ631071A (en) 2017-02-24
JP2017093461A (ja) 2017-06-01
CY1123367T1 (el) 2021-12-31
IL264288B (en) 2022-11-01
PT2855500T (pt) 2020-09-24
MX388459B (es) 2025-03-20
US10472629B2 (en) 2019-11-12
AU2018236699B2 (en) 2020-11-26
EP2855500A4 (en) 2015-12-16
SI2855500T1 (sl) 2020-10-30
PL2855500T3 (pl) 2020-11-30
CN104302654A (zh) 2015-01-21
AU2017200277A1 (en) 2017-02-09
AU2018236699C1 (en) 2021-03-25
JP6934895B2 (ja) 2021-09-15
CA2874480A1 (en) 2013-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017120536A (ru) Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2015117680A (ru) Композиции для модуляции экспрессии гена c9orf72
RU2012114198A (ru) Модуляция экспрессии гентингтина
RU2011119479A (ru) Модуляция экспрессии фактора 11
RU2016104824A (ru) Композиции для модулирования экспрессии тау-белка
JP2015507625A5 (ru)
JP2014511686A5 (ru)
JP2015536132A5 (ru)
JP2016513110A5 (ru)
RU2015143286A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии tau
JP2015501155A5 (ru)
CY1124197T1 (el) Antinohmatika πολυνουκλεοτιδια για να διεγειρεται παραλειψη εξονιου και μεθοδοι θεραπειας δυστροφιων
RU2014115215A (ru) Антисмысловая регуляция экспрессии gcgr
RU2015151203A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2010116994A (ru) Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 4 (fgfr4)
RU2016140897A (ru) Композиции для модуляции экспрессии атаксина 2
RU2016130110A (ru) Способы хирургической обработки путем резания и сшивания скобками
RU2015113231A (ru) Лечение рака
RU2016102833A (ru) Модуляторы рецептора гормона роста
JP2019088329A5 (ru)
CY1119880T1 (el) Παραγωγα πυρρολοπυριμιδινης για χρηση στη θεραπεια ιικων λοιμωξεων
RU2016129725A (ru) Модуляция экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
JP2014521310A5 (ru)
RU2016116849A (ru) Композиции для модуляции экспрессии c90rf72
EA201490993A1 (ru) МОДИФИЦИРОВАННЫЕ СРЕДСТВА РНКи