RU2016124161A - Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений - Google Patents
Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016124161A RU2016124161A RU2016124161A RU2016124161A RU2016124161A RU 2016124161 A RU2016124161 A RU 2016124161A RU 2016124161 A RU2016124161 A RU 2016124161A RU 2016124161 A RU2016124161 A RU 2016124161A RU 2016124161 A RU2016124161 A RU 2016124161A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- independently represents
- independently
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 30
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- -1 nitro, triazolyl Chemical group 0.000 claims 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 15
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-1-ol Chemical compound CCO.CCCO OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (139)
1. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой F, Cl, или Br;
R3 представляет собой C1-4 алкил;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;
каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или С1-4 алкил;
каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(СН2)m-С(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, С1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=О)-(СН2)m-Н;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, С1-4 алкилтио, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-С(=O)O-R8;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и
j принимает значения 0, 1 или 2;
где процесс состоит из следующих шагов:
шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли
и альдегидного соединения с формулой (III)
и соединения с формулой (IVa)
для получения соединения с формулой (Va),
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н или С1-3 алкил;
шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VIIa),
шаг (С): образование соединения с формулой (I) или с формулой (Ia) из соединения с формулой (VIIa) посредством переэтерификации.
2. Процесс по п. 1, соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1)
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); и
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
3. Процесс по п. 2, соединение дигидропиримидина с формулой
(I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2).
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br.
4. Процесс по п. 1, 2 или 3, где
R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил;
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-;
каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминметил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
5. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция шага (А) производится при температуре от 25°С до 154°С или от 60°С до 100°С.
6. Процесс по п. 1, 2 или 3, где шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (Va) шага (А) для получения твердого соединения с формулой (Va) при температуре охлаждения от -40°С до 40°С, или от 25°С до 40°С.
7. Процесс по пункту 6, где продолжительность охлаждения составляет от 0 ч до 24 ч, или от 1 мин до 24 ч, или от 1 ч до 8 ч.
8. Процесс по п. 1, где соединение амидина с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и соединением с формулой (IVa) в первом органическом растворителе, и первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц, или от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.
9. Процесс по п. 1, где шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (Va), где твердое соединение с формулой (Va) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов:
(1) растирание в порошок, где растирание в порошок выполняется при температуре от -20°С до 50°С или от 0°С до 40°С;
(2) рекристаллизация, где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°С до 40°С или от 0°С до 40°С, и где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 ч до 20 ч или от 1 ч до 10 ч; или
(3) промывание, где промывание производится при температуре от 0°С до 30°С.
10. Процесс по п. 9, где очистка производится во втором органическом растворителе и где второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II), или его соли.
11. Процесс по п. 8 или 10, где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой С1-4 спирт, а С1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, С1-4 галоалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание, или где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этил ацетат, гликоль, N,N-диметил формамид, или их сочетание.
12. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе, и где третий органический растворитель представляет собой один или более из С1-4 спиртов, один или более из С1-4 галоалканов, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или их сочетание, или где третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.
13. Процесс по п. 1, 2 или 3, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.
14. Процесс по п. 1, 2 или 3, где переэтерификация на шаге (С) производится в присутствии основания, и где основание образуется реакцией лития, натрия, или калия, или их сочетания с С1-4 спиртом.
15. Процесс по п. 14, где С1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол, и где литий, натрий или калий, или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 6 единиц на 1 единицу соединения с формулой (VIIa).
16. Процесс по п. 1, где соединение с формулой (IVa) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIIIa) и соединения с формулой (IX),
17. Соединение с формулой (Va), или его таутомер с формулой (Val), или его соль, или их сочетание,
где каждый R1 и R2 представляет собой F, Cl, или Br,
R3b представляет собой метокси или этокси;
R3a представляет собой Н или C1-3 алкил;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, C1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4;
j принимает значения 0, 1 или 2;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
t принимает значения 0, 1, или 2; и
R4 представляет собой Н или С1-4 алкил;
18. Соединение по п. 17 с формулой (Va-l), или его таутомер с формулой (Val-1), или его соль, или их сочетание,
19. Соединение по п. 17 или 18 с формулой (Va-2), или его таутомер с формулой (Val-2), или его соль, или их сочетание,
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br,
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
20. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),
где каждый R1 и R2 представляет собой F, Cl, или Br,
R3 представляет собой С1-4 алкил;
Z представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, или -N(R4)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q-, или -N(R5)-;
каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой Н или C1-4 алкил;
каждый R6 независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-С(=O)N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(СН2)m-С(=O)O-R8; или R7a и R7, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-6 циклоалкильную группу, С2-9 гетероцикличную группу, или -(С=O)-;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амин-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, С1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-9-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н;
каждый R9 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкил, С3-6 циклоалкил, -(CR7R7a)m-С(=O)-N(R8R8a), или -(CR7R7a)m-С(=O)O-R8;
R10 представляет собой Н или дейтерий;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и
j принимает значения 0, 1 или 2;
где процесс состоит из следующих шагов:
шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли
и альдегидного соединения с формулой (III)
и соединения с формулой (IVa)
для получения соединения с формулой (Va),
шаг (2): образование соединения с формулой (X) из соединения с формулой (Va) посредством переэтерификации,
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н или С1-3 алкил; и
шаг (3): галогенирование соединения с формулой (X) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I) или с формулой (Ia),
21. Процесс по п. 20, соединение дигидропиримидина с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1)
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало Н, С1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); и
каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
22. Процесс по п. 21, соединение дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2)
где R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br.
23. Процесс по п. 20, 21 или 22, где
R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил;
Z представляет собой -О-, -S-, или -N(CH3)-;
Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)2, или -(CH2)q-;
где каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);
каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН2)m-ОН, или -(CH2)m-C(=O)O-R8;
каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, метил, этил,
пропил, изопропил, аминметил, метокси, С1-4 алкил-S(=O)2-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)2-, циклобутил-S(=O)2-, циклопентил-S(=O)2-, циклогексил-S(=O)2-, нафтил-S(=O)2-, фенил-S(=O)2-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, или -(СН2)m-ОС(=О)-(СН2)m-Н;
где R3b представляет собой метокси или этокси; и
R3a представляет собой Н, метил, этил, изопропил, или пропил.
24. Процесс по п. 20, 21 или 22, где переэтерификация на шаге (2) производится в присутствии основания, где основание образуется в результате реагирования лития, натрия или калия, или их сочетания, с С1-4 спиртом, причем С1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол, и где литий, натрий, калий или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 8 единиц на 1 единицу соединения с формулой (Va).
25. Процесс по п. 20, 21 или 22, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе, и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более из С1-4 спиртов, один или более из С1-4 галоалканов, этил ацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, ацетон, или их сочетание, или где четвертый органический растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутапол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетон, или их сочетание.
26. Процесс по п. 20, 21 или 22, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в присутствии галогенирующего агента, и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310636920.8 | 2013-11-27 | ||
| CN201310636920 | 2013-11-27 | ||
| CN201410121009 | 2014-03-27 | ||
| CN201410121009.8 | 2014-03-27 | ||
| PCT/CN2014/092400 WO2015078391A1 (en) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016124161A true RU2016124161A (ru) | 2017-12-29 |
| RU2688193C1 RU2688193C1 (ru) | 2019-05-21 |
Family
ID=53198382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124161A RU2688193C1 (ru) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений |
| RU2016124160A RU2697707C9 (ru) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Процессы приготовления производных соединений дигидропиримидина и их промежуточных продуктов |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124160A RU2697707C9 (ru) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Процессы приготовления производных соединений дигидропиримидина и их промежуточных продуктов |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9617252B2 (ru) |
| EP (3) | EP3074392B1 (ru) |
| JP (2) | JP6434511B2 (ru) |
| KR (2) | KR102284938B1 (ru) |
| CN (4) | CN104672223B (ru) |
| AU (3) | AU2014356986B2 (ru) |
| CA (1) | CA2927373C (ru) |
| ES (1) | ES2688600T3 (ru) |
| MY (1) | MY172391A (ru) |
| RU (2) | RU2688193C1 (ru) |
| SG (1) | SG11201601813UA (ru) |
| WO (3) | WO2015078391A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201601737B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014352404B2 (en) * | 2013-11-19 | 2018-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| AU2014356986B2 (en) * | 2013-11-27 | 2018-01-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| KR20160133563A (ko) * | 2014-03-28 | 2016-11-22 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 |
| WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
| US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10179131B2 (en) * | 2015-07-13 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10280175B2 (en) | 2016-02-02 | 2019-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| SG11201807543YA (en) | 2016-03-07 | 2018-09-27 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis b antiviral agents |
| CN107200733A (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用 |
| CA3028228A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| CN107674072B (zh) * | 2016-08-01 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法 |
| AU2017359773B2 (en) | 2016-11-18 | 2021-05-20 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof |
| US11166954B2 (en) | 2016-11-18 | 2021-11-09 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof |
| WO2019001420A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS |
| CN107501257B (zh) * | 2017-08-17 | 2020-05-29 | 山东大学 | 二氢嘧啶-三氮唑类衍生物及其制备方法与应用 |
| AU2018326474B2 (en) | 2017-08-28 | 2024-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| AU2018351400B2 (en) * | 2017-10-18 | 2022-12-15 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine |
| US10428070B2 (en) | 2017-12-06 | 2019-10-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| CN108117535A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-06-05 | 淮阴师范学院 | 萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮衍生物的制备方法 |
| US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| CN108329308B (zh) * | 2018-05-16 | 2022-11-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法 |
| US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
| CN112955142A (zh) | 2018-09-21 | 2021-06-11 | 英安塔制药有限公司 | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 |
| CN113271946A (zh) | 2018-11-21 | 2021-08-17 | 英安塔制药有限公司 | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 |
| WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
| WO2021007488A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
| WO2022052923A1 (zh) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | 和博医药有限公司 | 二氢嘧啶类化合物、其应用 |
| CN120157666A (zh) * | 2025-05-19 | 2025-06-17 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用、二氢嘧啶衍生物及其应用、药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61271278A (ja) | 1985-05-20 | 1986-12-01 | イ− ア−ル スクイブ アンド サンズ インコ−ポレ−テツド | ２−置換チオまたはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリミジン |
| GB8906168D0 (en) | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| SE9702564D0 (sv) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | New compounds |
| SE9702563D0 (sv) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | Compounds |
| DE19817265A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe |
| DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue Dihydropyrimidine |
| DE19817262A1 (de) * | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine |
| AU4289100A (en) | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
| DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10012824A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013125A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013126A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10125131A1 (de) * | 2001-05-23 | 2002-12-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats |
| US7157461B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
| CA2557271C (en) | 2004-02-26 | 2012-08-21 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| CN101104617B (zh) | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN101104604B (zh) * | 2006-07-10 | 2011-03-02 | 北京摩力克科技有限公司 | 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN101225084A (zh) | 2007-01-16 | 2008-07-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN100453542C (zh) | 2007-04-30 | 2009-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 |
| CN101054331A (zh) | 2007-05-29 | 2007-10-17 | 广东东阳光药业有限公司 | 不对称光学活性2－杂环取代的二氢嘧啶化合物消旋化方法 |
| CN101328168B (zh) | 2007-06-18 | 2011-09-07 | 张中能 | 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶 |
| WO2008154818A1 (fr) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Zhang, Zhongneng | Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution fluorophényle |
| PT2159224E (pt) * | 2007-06-18 | 2012-10-24 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo |
| WO2008154819A1 (fr) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Zhang, Zhongneng | Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy |
| CN101468987B (zh) | 2007-12-26 | 2011-06-08 | 香港南北兄弟国际投资有限公司 | 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 |
| CN101468986B (zh) | 2007-12-26 | 2010-12-29 | 香港南北兄弟国际投资有限公司 | 一种二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 |
| CN101744823B (zh) | 2008-12-17 | 2013-06-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂 |
| WO2010069147A1 (zh) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 张中能 | 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用 |
| WO2010113834A1 (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | アステラス製薬株式会社 | ピリミジン化合物 |
| CN101575318B (zh) | 2009-06-25 | 2012-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途 |
| WO2013019967A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Scripps Research Institute, A Not-For-Profit Public Benefit Corporation Of California | Modulators of virus assembly as antiviral agents |
| ES2581489T3 (es) | 2012-01-06 | 2016-09-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | 1,4-dihidropirimidinas 4,4-disustituidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B |
| CA2865259A1 (en) * | 2012-03-31 | 2013-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CA2873653A1 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| KR102148678B1 (ko) | 2012-08-24 | 2020-08-27 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 |
| CN103664897B (zh) | 2012-09-01 | 2018-04-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| CN103664925B (zh) | 2012-09-07 | 2018-01-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| EP2892893B2 (en) | 2012-09-10 | 2019-10-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN103664899B (zh) | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| AU2013342164A1 (en) | 2012-11-09 | 2015-06-04 | Assembly Biosciences, Inc. | Alternative uses for HBV assembly effectors |
| EP2976083A4 (en) | 2013-03-20 | 2016-11-23 | Univ Indiana Res & Tech Corp | FLUORESCENCE HAP: DIAGNOSTIC STAINING FOR HBV CROPS IN CELLS |
| MX2015015692A (es) | 2013-05-17 | 2016-03-04 | Hoffmann La Roche | Novedosas heteroarildihidropirimidinas, unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de hepatitis b. |
| AU2014352404B2 (en) | 2013-11-19 | 2018-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| CN104650069B (zh) | 2013-11-19 | 2019-04-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| CN104650070B (zh) | 2013-11-25 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| AU2014356986B2 (en) * | 2013-11-27 | 2018-01-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| HUE041734T2 (hu) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Hoffmann La Roche | Új, 6-tagú gyûrûvel kondenzált heteroarildihidropirimidinek hepatitisz B vírusfertõzés kezelésére és megelõzésére |
| KR20160133563A (ko) | 2014-03-28 | 2016-11-22 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 |
| CA2950807C (en) | 2014-05-30 | 2022-05-31 | Medshine Discovery Inc. | Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor |
-
2014
- 2014-11-27 AU AU2014356986A patent/AU2014356986B2/en active Active
- 2014-11-27 US US15/023,676 patent/US9617252B2/en active Active
- 2014-11-27 US US15/023,688 patent/US9643962B2/en active Active
- 2014-11-27 MY MYPI2016701920A patent/MY172391A/en unknown
- 2014-11-27 JP JP2016531043A patent/JP6434511B2/ja active Active
- 2014-11-27 EP EP14865452.8A patent/EP3074392B1/en active Active
- 2014-11-27 CA CA2927373A patent/CA2927373C/en active Active
- 2014-11-27 RU RU2016124161A patent/RU2688193C1/ru active
- 2014-11-27 EP EP14866384.2A patent/EP3074394B1/en active Active
- 2014-11-27 CN CN201410705976.9A patent/CN104672223B/zh active Active
- 2014-11-27 EP EP14865774.5A patent/EP3074393B1/en active Active
- 2014-11-27 CN CN201410719822.5A patent/CN104672225B/zh active Active
- 2014-11-27 CN CN201410705874.7A patent/CN104672222B/zh active Active
- 2014-11-27 KR KR1020167017092A patent/KR102284938B1/ko active Active
- 2014-11-27 KR KR1020167017090A patent/KR102284944B1/ko active Active
- 2014-11-27 RU RU2016124160A patent/RU2697707C9/ru active
- 2014-11-27 ES ES14865774.5T patent/ES2688600T3/es active Active
- 2014-11-27 WO PCT/CN2014/092400 patent/WO2015078391A1/en not_active Ceased
- 2014-11-27 WO PCT/CN2014/092402 patent/WO2015078393A1/en not_active Ceased
- 2014-11-27 AU AU2014356984A patent/AU2014356984B2/en active Active
- 2014-11-27 US US15/024,020 patent/US9573941B2/en active Active
- 2014-11-27 AU AU2014356985A patent/AU2014356985B2/en active Active
- 2014-11-27 CN CN201410709503.6A patent/CN104672224B/zh active Active
- 2014-11-27 JP JP2016530935A patent/JP6382977B2/ja active Active
- 2014-11-27 WO PCT/CN2014/092401 patent/WO2015078392A1/en not_active Ceased
- 2014-11-27 SG SG11201601813UA patent/SG11201601813UA/en unknown
-
2016
- 2016-03-14 ZA ZA2016/01737A patent/ZA201601737B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2016124161A (ru) | Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений | |
| RU2018131134A (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ ТРК КИНАЗЫ | |
| RU2018146532A (ru) | Соединения тетрагидропиразолопиримидина | |
| KR102628078B1 (ko) | 안드로겐 수용체 길항제 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| JP2004182741A5 (ru) | ||
| JP2007521269A5 (ru) | ||
| CA2671306A1 (en) | Process for preparation of 4'-azido cytidine derivatives | |
| TW201144288A (en) | Process for the preparation of 1-alkyl-/1-aryl-5-pyrazolecarboxylic acid derivatives | |
| RU2010112404A (ru) | Фторосодержащее сераорганическое соединение и содержащая его пестицидная композиция | |
| JP2016500106A5 (ru) | ||
| RU2012116208A (ru) | Способ получения n-ацилбифенилаланина | |
| JP2018535262A (ja) | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法 | |
| RU2017144050A (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| JP2015516959A5 (ru) | ||
| JP2009511511A5 (ru) | ||
| CN101857559B (zh) | 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法 | |
| JP2007246396A (ja) | ５−ジフルオロメトキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法 | |
| IL268380A (en) | Process for the preparation of halogen-converted imidazopyridine histories | |
| JP2009502802A5 (ru) | ||
| RU2015135184A (ru) | Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения | |
| JP2008512421A5 (ru) | ||
| CN103209965B (zh) | 吡唑啉酮盐的制造方法 | |
| EA200901174A1 (ru) | Способ получения замещенных фенилгидразинов | |
| JP2007519660A5 (ru) | ||
| JP2016508512A (ja) | ビス−ジハロアルキルピラゾールの製造方法 |