RU2013128324A

RU2013128324A - Модуляторы рецепторов s1p

Info

Publication number: RU2013128324A
Application number: RU2013128324/04A
Authority: RU
Inventors: Сантош С. СИНХА; Смита С. БХЭТ; Кен ЧОУ; Майкл Е. ГАРСТ; Вха Бин ИМ
Original assignee: Аллерган, Инк.
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2011-11-10
Publication date: 2014-12-27
Also published as: US20120129906A1; AU2011332198A1; JP2014504280A; KR20130115311A; BR112013012836A2; WO2012071186A1; US9079864B2; CA2818993A1; EP2643303A1; CN103402986A

Abstract

1. Соединение, имеющее Формулу I, его отдельные энантиомеры, отдельные диастереоизомеры, отдельные гидраты, отдельные сольваты, отдельные кристаллические формы и отдельные изомеры, отдельные таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли,где:«» представляет одинарную связь «» или двойную связь "» или тройную связь «»;Rявляется H, галогеном, -OCалкилом, Cалкилом, CN, C(O)R, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом, NRRили гидроксилом;Rодинаково или независимо является галогеном, -OCалкилом, Cалкилом, CN, C(O)R, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом, NRRили гидроксилом;Rявляется H, галогеном, -OCалкилом, Cалкилом, CN, C(O)R, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом, NRRили гидроксилом;Rявляется H, галогеном, -OCалкилом, Cалкилом, CN, C(O)R, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом, NRRили гидроксилом;Rодинаково или независимо является галогеном, -OCалкилом, Cалкилом, CN, C(O)R, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом, NRRили гидроксилом;Rявляется O, NR, S, S(=O), S(=O), S(=O)NR, CRR, C=O, C=S или прямой связью;Rявляется O, S, NR, CRRили образует вместе с Rдвойную связь HC=CH или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;Rявляется O, S, NR, CRRили образует вместе с Rдвойную связь HC=СН, или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;Rявляется O, S, NR, CRRили образует вместе с Rдвойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;Rявляется O, S, NR, CRRили образует вместе с Rдвойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;Rявляется H, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом или Cалкилом;Rявляется H, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероциклом или Cалкилом;Rявляется H, Cциклоалкилом, Cциклоалкенилом, Cарилом, гетероц�

Claims

1. Соединение, имеющее Формулу I, его отдельные энантиомеры, отдельные диастереоизомеры, отдельные гидраты, отдельные сольваты, отдельные кристаллические формы и отдельные изомеры, отдельные таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

«

» представляет одинарную связь «

» или двойную связь "

» или тройную связь «

»;

R¹ является H, галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R² одинаково или независимо является галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R³ является H, галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R⁴ является H, галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R⁵ одинаково или независимо является галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R⁶ является O, NR¹⁴, S, S(=O), S(=O)₂, S(=O)₂NR¹⁵, CR¹⁶R¹⁷, C=O, C=S или прямой связью;

R⁷ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁸ двойную связь HC=CH или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R⁸ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁷ двойную связь HC=СН, или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R⁹ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R¹⁰ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R¹⁰ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁹ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R¹¹ является H, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-5 алкилом;

R¹² является H, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-5 алкилом;

R¹³ является H, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-5 алкилом;

R¹⁴ является H, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-5 алкилом;

R¹⁵ является H или C_1-8 алкилом;

R¹⁶ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R¹⁷ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R¹⁸ является H, галогеном, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-8 алкилом;

R¹⁹ является H, галогеном, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-8 алкилом;

R²⁰ является H, галогеном, C_3-8 циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-8 алкилом;

a равен 0, 1, 2 или 3; и

b равен 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

».

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

»;

R¹ является H, галогеном или С_1-8 алкилом;

R³ является -OC_1-3 алкилом;

R⁴ является H, галогеном, C_1-8 алкилом или CN;

R⁶ является CR¹⁶R¹⁷;

R⁷ является CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁸ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R⁸ является CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁷ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R⁹ является CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R¹⁰ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R¹⁰ является CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁹ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R¹⁶ является H;

R¹⁷ является H;

R¹⁹ является H;

R²⁰ является H;

a равен 0, 1, 2 или 3; и

b равен 0, 1, 2 или 3.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

»;

R¹ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R³ является -OC_1-3 алкилом;

R⁴ является H, галогеном, -C_1-8 алкилом или CN;

R⁶ является CR¹⁶R¹⁷;

R⁷ является CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁸ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;;

R¹⁶ является H;

R¹⁷ является H;

R¹⁹ является H;

R²⁰ является H;

a равен 0; и

b равен 0.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

»;

R¹ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R³ является -OC_1-3 алкилом;

R⁴ является H, галогеном, C_1-8 алкилом или CN;

R⁶ является CR¹⁶R¹⁷;

R⁷ является CR¹⁹R²⁰;

R⁸ является CR¹⁹R²⁰;

R⁹ является CR¹⁹R²⁰;

R¹⁰ является CR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ является H;

R¹⁷ является H;

R¹⁹ является H;

R²⁰ является H;

a равен 0; и

b равен 0.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что:

R³ является -O(изо-пропилом).

7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

»;

R¹ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R³ является -OC_1-3 алкилом;

R⁴ является H, галогеном, -C_1-8 алкилом или CN;

R⁶ является CR¹⁶R¹⁷;

R⁷ образует вместе с R⁸ двойную связь HC=СН;

R¹⁰ образует вместе с R⁹ двойную связь HC=N;

R¹⁶ является H;

R¹⁷ является H;

a равен 0; и

b равен 0.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что:

R³ является -O(изо-пропилом).

9. Соединение по п.4, отличающееся тем, что:

«

» представляет тройную связь «

;

R¹ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R³ является -OC_1-3 алкилом;

R⁴ является H, галогеном, -C_1-8 алкилом или CN;

R⁶ является CR¹⁶R¹⁷;

R⁷ образует вместе с R⁸ двойную связь HC=N;

R⁹ образует вместе с R¹⁰ двойную связь HC=СН;

R¹⁶ является H;

R¹⁷ является H;

a равен 0; и

b равен 0.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что:

R³ является -O(изо-пропилом).

11. Соединение по п.1, отиличающееся тем, что соединение выбрано из:

5-{[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]этинил}-2-изопропоксибензонитрил;

5-{[4-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метилфенил]этинил}-2-изопропоксибензонитрил;

1-[4-(3-Хлор-4-изопропокси-фенилэтинил)-бензил]-1Н-имидазол;

2-изопропокси-5-{[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]этинил}бензонитрил;

5-{[2-хлор-4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]этинил}-2-изопропоксибензонитрил;

1-{4-[(3-бром-4-изопропоксифенил)этинил]бензил}-1Н-имидазол;

1-[4-(3-Метил-4-изопропокси-фенилэтинил)-бензил]-1Н-имидазол.

12. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавители или носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что соединение выбрано из:

1-[4-[(3-бром-4-изопропоксифенил)этинил]бензил}-1Н-имидазол;

14. Способ лечения расстройства, связанного с модулированием рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения Формулы I:

«

» представляет одинарную связь «

» или двойную связь «

» или тройную связь«

»;

R¹ является H, галогеном, -OC_1-3 алкилом, C_1-8 алкилом, CN, C(O)R¹¹, C_3-8, циклоалкилом, C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом, NR¹²R¹³ или гидроксилом;

R⁷ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁸ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R⁸ является O, S, NR¹⁸, CR¹⁹R²⁰ или образует вместе с R⁷ двойную связь HC=СН или двойную связь HC=N, или двойную связь N=CH;

R¹⁴ является H, C_3-8 циклоалкилом; C_3-10 циклоалкенилом, C_6-10 арилом, гетероциклом или C_1-5 алкилом;

R¹⁵ является H или C_1-8 алкилом;

R¹⁶ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

R¹⁷ является H, галогеном или C_1-8 алкилом;

a равен 0, 1, 2 или 3; и

b равен 0, 1, 2 или 3.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция вводится млекопитающему для лечения заболеваний глаз, влажной и сухой возрастной макулодистрофии, диабетической ртинопатии, ретинопатии недоношенных, отека сетчатки, географической атрофии, глаукоматозной оптической невропатии, хориоретинопатии, гипертонической ретинопатим, глазного ишемического синдрома, профилактики индуцированного воспалением фиброза в задней части глаза, различных глазных воспалительных заболеваний, включая увеит, склерит, кератит и васкулит сетчатки; системных заболеваний, связанных с сосудистым барьером: различных воспалительных заболеваний, включая острое повреждение легких, его предупреждение, сепсис, метастаз опухоли, атеросклероз, отеки легких, и повреждение легких, индуцированное вентиляцией; аутоиммунных заболеваний и подавления иммунитета: ревматоидного артрита, болезни Крона, болезни Грейвса, воспалительной болезни кишечника, рассеянного склероза, миастении гравис, псориаза, неспецифического язвенного колита, аутоиммунного увеита, ишемического/перфузионного повреждения почек, контактной гиперчувствительности, атопического дерматита и трансплантации органов; аллергий и других воспалительных заболеваний: крапивницы, бронхиальной астмы и других воспалений дыхательных путей, включая легочную эмфизему и хроническую обструктивную болезнь легких; сердечной функции: брахикардии, застойной сердечной недостаточности, сердечной аритмии, предупреждения и лечения атеросклероза и ишемического/реперфузионного повреждения; заживления ран: бесследного заживления ран после косметической хирургии кожи, хирургии глаз, хирургии ЖКТ, общей хирургии, повреждений рта, различных механических, тепловых и ожоговых повреждений, предупреждения и лечения солнечной геродермии и старения кожи, и предупреждения повреждений, вызванных радиацией; остеогенеза: лечения остеопороза и различных переломов костей, включая бедра и лодыжки; антиноцицептивной активности: висцеральной боли, боли, связанной с диабетической невропатией, ревматоидного артрита, хронической боли в коленях и суставах, тендонита, остеоартрита, невропатических болей; противофиброзное: глазного, сердечного, печеночного и легочного фиброза, пролиферативной витреоретинопатии, рубцового пемфигоида, фиброза роговицы, конъюнктивы и тенонова пространства, вызванного хирургическим вмешательством; противоболевое и противовоспалительное действие: острой боли, обострения хронической боли, скелетно-мышечных болей, висцеральной боли, боли, связанной с диабетической невропатией, ревматоидного артрита, хронической боли в коленях и суставах, тендонита, остеоартрита, бурсита, невропатических болей; нейронных повреждений ЦНС: болезни Альцгеймера, возрастных нейронных повреждений; трансплантатов органов: трансплантатов почек, роговицы, сердца и жировой ткани.