RU2009117699A

RU2009117699A - Применение модифицированных циклоспоринов

Info

Publication number: RU2009117699A
Application number: RU2009117699/15A
Authority: RU
Inventors: Мотоюки КОДЖИМА (JP); Мотоюки КОДЖИМА; Макото НАКАМУТА (JP); Макото НАКАМУТА
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг; Кюшу Юниверсити (Jp); Кюшу Юниверсити
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2010-11-20
Also published as: CA2665415A1; KR20090083902A; TN2009000135A1; AU2007306316A1; ZA200902300B; JP5455632B2; JP2010505912A; MA30865B1; WO2008043797A1; BRPI0719189A2; RU2463071C2; MX2009003743A; IL197966A0; NO20091694L; US20100130408A1; CN101557819A; SG175621A1; EP2073831A1; AU2007306316B2

Abstract

1. Применение циклоспорина для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или лечения связанных с болезнями печени состояний, где циклоспорин (I) связывается с человеческим рекомбинантным циклофилином, при этом константа связывания (BR) составляет менее 0,7, где BR представляет собой десятичный логарифм отношения значения IС50 циклоспорина и значения IC50 циклоспорина А в проводимом одновременно эксперименте при оценке с помощью конкурентного анализа ELISA; и (II) имеет активность в реакции лимфоцитов в смешанной культуре, составляющую не более 5% по сравнению с активностью циклоспорина А. !2. Применение циклоспорина по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования болезни печени. ! 3. Применение циклоспорина по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения рецидива болезней печени у реципиента трансплантата. ! 4. Применение по пп.1, 2 или 3, в котором циклоспорин представляет собой соединение формулы I ! ! в которой W обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt, 8'-гидрокси-МеВmt или O-ацетил-MeBmt1, ! Х обозначает αAbu, Val, Thr, Nva или O-метилтреонин (MeOThr), ! R обозначает Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla или (D)-МеSеr(O-ацетил), ! Y обозначает MeLeu, тиоМеLеu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle или MeaThr; N-этилVаl, N-этилIlе, N-этилТhr, N-этилРhе, N-этилТуr или N-этилТhr(О-ацетил), !Z обозначает Val, Leu, MeVal или MeLeu, ! Q обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeAla или Pro, ! T1 обозначает (D)Ala или Lys, ! Т2 обозначает MeLeu или γ-гидрокси-MeLeu и !Т3 обозначает MeLeu или MeAla; ! соединение формулы Iа ! ! в которой W' обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt или 8'-гидрокси-МеВmt, ! Х обозначает αAbu, Val, Thr, Nva или O-метилтреонин (MeOThr), ! R' об

Claims

1. Применение циклоспорина для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или лечения связанных с болезнями печени состояний, где циклоспорин (I) связывается с человеческим рекомбинантным циклофилином, при этом константа связывания (BR) составляет менее 0,7, где BR представляет собой десятичный логарифм отношения значения IС₅₀ циклоспорина и значения IC₅₀ циклоспорина А в проводимом одновременно эксперименте при оценке с помощью конкурентного анализа ELISA; и (II) имеет активность в реакции лимфоцитов в смешанной культуре, составляющую не более 5% по сравнению с активностью циклоспорина А.

2. Применение циклоспорина по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования болезни печени.

3. Применение циклоспорина по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения рецидива болезней печени у реципиента трансплантата.

4. Применение по пп.1, 2 или 3, в котором циклоспорин представляет собой соединение формулы I

в которой W обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt, 8'-гидрокси-МеВmt или O-ацетил-MeBmt¹,

Х обозначает αAbu, Val, Thr, Nva или O-метилтреонин (MeOThr),

R обозначает Pro, Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla или (D)-МеSеr(O-ацетил),

Y обозначает MeLeu, тиоМеLеu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle или MeaThr; N-этилVаl, N-этилIlе, N-этилТhr, N-этилРhе, N-этилТуr или N-этилТhr(О-ацетил),

Z обозначает Val, Leu, MeVal или MeLeu,

Q обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeAla или Pro,

T₁ обозначает (D)Ala или Lys,

Т₂ обозначает MeLeu или γ-гидрокси-MeLeu и

Т₃ обозначает MeLeu или MeAla;

соединение формулы Iа

в которой W' обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt или 8'-гидрокси-МеВmt,

R' обозначает Sar, (D)-MeSer, (D)-MeAla или (D)-МеSеr(O-ацетил),

Y' обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle или MeaThr, N-этилVаl, N-этилIlе, N-этилТhr, N-этилРhе, N-этилТуr или N-этилТhr(О-ацетил),

Z обозначает Val, Leu, MeVal или MeLeu и

Q' обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu или MeAla,

или соединение формулы II

в которой W_a обозначает

где R_a обозначает остаток формулы Iс или Id

или

в которой R₄ обозначает С₁-С₄алкилтиогруппу, амино-C₁-С₄алкилтиогруппу, С₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкилтиогруппу, диС₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкилтиогруппу, пиримидинилтиогруппу, тиазолилтиогруппу, N-С₁-С₄алкилимидазолилтиогруппу, гидрокси-С₁-C₄алкилфенилтиогруппу, гидрокси-С₁-С₄алкилфеноксигруппу, нитрофениламиногруппу или 2-оксопиримидин-1-ил, и R'₄ обозначает С₁-С₄алкил,

Х_а обозначает Abu,

R_a обозначает -NMe-CH(R_b)-CO-, где R_b обозначает Н или -S-Alk-R₀, где Alk-R₀ обозначает метил; или Alk обозначает С₂-С₆алкилен или С₃-С₆циклоалкилен с прямой или разветвленной цепью, и R₀ обозначает Н; ОН; СООН; С₂-С₅алкоксикарбонил; NR₁R₂, где R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга выбран из группы, включающей Н, С₁-С₄ алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил и фенил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, С₁-С₄ алкоксигруппой, С₂-С₅алкоксикарбонилом, аминогруппой, С₁-С₄алкиламиногруппой и/или диС₁-С₄ алкиламиногруппой, и бензильный и гетероциклический радикал, где бензильные и гетероциклические радикалы могут быть насыщенными или ненасыщенными и содержат 5 или 6 кольцевых членов и 1-3 гетероатома, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и который необязательно может быть замещен С₁-С₄ алкилом, фенилом или бензилом; или R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает радикал формулы Ib

в которой R₁ и R₂ имеют указанные выше значения, R₃ обозначает Н или С₁-С₄алкил, и n обозначает целое число от 2 до 4,

Y_a обозначает MeLeu или γ-гидрокси-MeLeu,

Z_a обозначает Val и

Q_a обозначает MeLeu,

при условии, что R_b не обозначает Н, когда Y_a обозначает MeLeu, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения или лечения болезней печени, которая содержит циклоспорин по п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

6. Фармацевтическая комбинация, содержащая а) первый агент, который представляет собой циклоспорин по п.1, и б) коагент, обладающий антифиброгенными свойствами.

7. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения с целью предупреждения или лечения цирроза, которая содержит а) первый агент, который представляет собой циклоспорин по п.1, и б) коагент, выбранный из группы, включающей обладающий активностью в отношении HCV, антифиброзный агент, иммуномодулятор и агонист рецептора S1P.

8. Способ предупреждения или лечения болезней печени у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве циклоспорин по п.1.

9. Способ подавления роста HSC в среде, заключающийся в том, что вносят в среду в эффективном количестве циклоспорин по п.1.

10. Способ ингибирования болезней печени у пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что этому индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве циклоспорин по п.1.

11. Способ предупреждения рецидива болезней печени у реципиента трансплантата, который нуждается в этом, заключающийся в том, что этому реципиенту вводят в терапевтически эффективном количестве циклоспорин по п.1.

12. Способ по одному из пп.8-11, заключающийся в том, что совместно, одновременно или последовательно вводят в терапевтически эффективном количестве циклоспорин по п.1 и коагент, выбранный из агентов, которые обладают активностью в отношении HCV, антифиброзного агента, иммуномодулятора и агониста рецептора S1P.