RU2009141C1

RU2009141C1 - 4-acetyl-3-benzyl-2-methylthioimidazo (4,5 ) indole protecting liver against poisoning of carbon tetrachloride

Info

Publication number: RU2009141C1
Authority: RU
Inventors: В.С. Вележева; А.И. Мельман; А.Б. Томчин; С.В. Оковитый; А.В. Смирнов; В.В. Гайворонская
Original assignee: Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС - ВНИХФИ)
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1994-03-15

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: desired product having empirical formula C₁₉H₁₇N₃OS and structural formula I has melting point 172 C, its yield being 88% . Compound having structural formula II is used as reagent 1, CH₃J is used as reagent 2. Reaction is carried out in the presence of alkali or alkali metal carbonates at room temperature in aqueous, aqueous-alcohol medium or in dimethylformamide. Formulae I and II are given in specification. EFFECT: improves desired product quality. 1 tbl

Description

Изобретение относится к химии конденсированных гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения - 4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-в)индола формулы I

При изучении его биологической активности установлено, что оно обладает свойством защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений четыреххлористым углеродом.The invention relates to the chemistry of condensed heterocyclic systems and specifically relates to a new compound - 4-acetyl-3-benzyl-2-methylthioimidazo (4,5-c) indole of formula I

When studying its biological activity, it was found that it has the ability to protect the liver from carbon tetrachloride poisoning. This property suggests the possibility of using this compound to prevent and treat acute inhalation poisoning with carbon tetrachloride in humans.

Значительный рост использования для различных нужд технических жидкостей сопровождается ростом острых отравлений. Хлорированные углеводороды жирного ряда обладают специфическим цитотоксическим действием, а отравления ими нередко ведут к смертельному исходу. Особую опасность могут представлять хлорированные углеводороды в аварийных ситуациях, когда в силу их высокой летучести ингаляционным отравлением может подвергнуться большое количество людей. A significant increase in the use of technical fluids for various needs is accompanied by an increase in acute poisoning. Chlorinated fatty hydrocarbons have a specific cytotoxic effect, and poisoning by them often leads to death. Chlorinated hydrocarbons can be especially dangerous in emergency situations when, due to their high volatility, a large number of people can be exposed to inhalation poisoning.

У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия четыреххлористого углерода. All patients have severe liver damage, up to fatty degeneration of the organ. The widespread use of carbon tetrachloride in industry, agriculture and military affairs makes it relevant to search for pharmacological agents that protect the body from exposure to carbon tetrachloride.

Для стимуляции процессов регенерации печени применяются производные пуриновых и пиримидиновых оснований - рибоксин и оротат калия (аналог А) (1), однако их активность недостаточна. To stimulate the processes of liver regeneration, derivatives of purine and pyrimidine bases are used - riboxin and potassium orotate (analog A) (1), but their activity is insufficient.

Цель изобретения - новое соединение ряда имидазо (4,5-в)индола, более эффективно защищающее печень от отравления четыреххлористым углеродом. The purpose of the invention is a new compound of the imidazo (4,5-c) indole series, which more effectively protects the liver from carbon tetrachloride poisoning.

Поставленная цель достигается химической структурой нового соединения формулы I, обладающего указанным свойством. This goal is achieved by the chemical structure of a new compound of formula I having the indicated property.

Заявляемое соединение представляет собой желтовато-белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, легко растворимое в хлороформе. The inventive compound is a yellowish-white crystalline substance, insoluble in water, readily soluble in chloroform.

Способ получения заявляемого соединения основан на известной реакции алкилирования гетероциклических тионов по атому серы в щелочной среде галоидными алкилами (2). Взаимодействие 4-ацетил-3-бензилимидазо (4,5-в)индол-2-тиона с йодистым метилом проводят в присутствии оснований - щелочей или карбонатов щелочных металлов в водной, водно-спиртовой среде или в диметилформамиде. Реакцию проводят при комнатной температуре (18-25^оС).The method for producing the claimed compound is based on the known alkylation reaction of heterocyclic thions at a sulfur atom in an alkaline medium by halide alkyls (2). The interaction of 4-acetyl-3-benzylimidazo (4,5-b) indole-2-thione with methyl iodide is carried out in the presence of bases - alkalis or alkali metal carbonates in an aqueous, aqueous-alcoholic medium or in dimethylformamide. The reaction is carried out at room temperature (18-25 ^about C).

Строение соединения I подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в примере 1. Тот факт, что метилирование осуществляется именно по атому серы, подтверждается отщеплением метилмеркаптана при нагревании заявляемого соединения с соляной кислотой.

The structure of compound I is confirmed by the data of elemental analysis and spectral characteristics shown in example 1. The fact that methylation is carried out precisely at the sulfur atom is confirmed by the elimination of methyl mercaptan when the claimed compound is heated with hydrochloric acid.

П р и м е р 1. Перемешивают 1 г (2,982 ммоль) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)-индол-2-тиона, 1 г (7,24 ммоль) тонкоизмельченного безводного карбоната калия, 1 мл (16,06 ммоль) йодистого метила и 20 мл безводного диметилформамида при 20^оС в течение 1 ч. Фильтруют, фильтрат выливают в 50 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,88 г соединения I (88% ), после перекристаллизации из спирта блестящие - белые кристаллы, т. пл. 172^оС.PRI me R 1. Mix 1 g (2,982 mmol) of 4-acetyl-3-benzylimidazo (4,5-b) -indole-2-thione, 1 g (7.24 mmol) of finely divided anhydrous potassium carbonate, 1 ml (16.06 mmol) of methyl iodide and 20 ml of anhydrous dimethylformamide at ²⁰ ° C for 1 hour. The mixture is filtered, the filtrate was poured into 50 ml of water, the precipitate was filtered off, washed with water and dried. Obtain 0.88 g of compound I (88%), after recrystallization from alcohol, brilliant - white crystals, so pl. 172 ^about S.

Вещество однородно по данным ТСХ. Адсорбент - силуфол uv-254, растворитель для нанесения - ацетон, элюент - этилацетат-гексан, 1 : 3, Rf 0,30. The substance is homogeneous according to TLC. The adsorbent is silufol uv-254, the solvent for application is acetone, the eluent is ethyl acetate-hexane, 1: 3, Rf 0.30.

Найдено, % : C 68,11; H 68,25; H 5,36, 5,17; N 12,64, 12,68; S 9,88, 9,67. Found,%: C 68.11; H 68.25; H 5.36, 5.17; N, 12.64; 12.68; S 9.88, 9.67.

C₁₉H₁₇N₃OS.C ₁₉ H ₁₇ N ₃ OS.

Вычислено, % : C 68,03; H 5,11; N 12,53; S 9,56. Calculated,%: C 68.03; H 5.11; N, 12.53; S 9.56.

ПМР-спектр (CДCl₃), 200 МГц, δ , м. д. : 2,56 с (3Н, СН₃), 2,68 с (3Н, СН₃СО), 5,76 с (2Н, СН₂), 6,90-7,54 м (8Н, Ar), 7,80 g (1Н, Н⁵).1 H-NMR spectrum (CDCl ₃ ), 200 MHz, δ, ppm: 2.56 s (3H, CH ₃ ), 2.68 s (3H, CH ₃ CO), 5.76 s (2H, CH ₂ ), 6.90-7.54 m (8H, Ar), 7.80 g (1H, H ⁵ ).

Масс-спектр 100^оС, m/z (1): 335 (100)М⁺, 293 (40)М⁺-СОСН₂, 278 (6)М⁺-СН₂СО-СН₃, 244 (10)М⁺-СН₂С₆Н₅, 202 (100)М⁺-СОСН₂-СН₂С₆Н₅, 186 (4)М⁺-СН₂С₆Н₅-СNS.Mass spectrum 100 ^° C, m / z (1): 335 (100) M ⁺ , 293 (40) M ⁺ -CHCH ₂ , 278 (6) M ⁺ -CH ₂ CO-CH ₃ , 244 (10) M ⁺ -CH ₂ C ₆ H ₅ , 202 (100) M ⁺ -COCH ₂ -CH ₂ C ₆ H ₅ , 186 (4) M ⁺ -CH ₂ C ₆ H ₅ -CNS.

УФ-спектр в спирте, λ макс. , нм (lg E): 248 (4,00), 293 (4,16). UV spectrum in alcohol, λ max. nm (log E): 248 (4.00), 293 (4.16).

П р и м е р 2. Смешивают 1 н (2,982 ммоль) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона с 4,3 мл 1 н. раствора едкого натра, прибавляют 1,36 мл (21,8 ммоль) йодистого метила и еще 4,3 мл 1 н. раствора едкого натра и встряхивают 2 ч при 20^оС. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 х 5 мл) и сушат над фосфорным ангидридом в вакууме. Получают 0,74 (74% ) соединения I, идентичного веществу, полученному в примере 1.PRI me R 2. Mix 1 n (2,982 mmol) of 4-acetyl-3-benzylimidazo (4,5-b) indole-2-thione with 4.3 ml of 1 N. caustic soda solution, add 1.36 ml (21.8 mmol) of methyl iodide and another 4.3 ml of 1 N. sodium hydroxide solution and shaken for 2 hours at 20 ^C. The precipitate was filtered off, washed with water (3 x 5 ml) and dried over phosphorus pentoxide in vacuo. Obtain 0.74 (74%) of compound I, identical to the substance obtained in example 1.

Изучение биологической активности заявляемого соединения. The study of the biological activity of the claimed compounds.

Опыты выполнены на белых крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% -ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл на 100 г массы. Одновременно с четыреххлористым углеродом вводили заявляемое соединение в дозе 25 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с уже известными гепатопротекторами - производимыми пуриновых и пиримидиновых оснований - рибоксином и оротатом калия (аналог А) в дозе 100 мг/кг. The experiments were performed on white male rats weighing 170-200 g. Carbon tetrachloride was injected subcutaneously daily in a 50% oil solution for 4 consecutive days in the amount of 0.4 ml per 100 g of mass. Simultaneously with carbon tetrachloride, the inventive compound was administered at a dose of 25 mg / kg. The effect of the drug was compared with the already known hepatoprotectors produced by purine and pyrimidine bases - riboxin and potassium orotate (analog A) at a dose of 100 mg / kg.

Из литературы известно, что клиническая картина отравления четыреххлористым углеродом развивается медленно. Основные симптомы интоксикации проявляются к концу вторых суток и через 4-7 сут, как правило, наблюдается летательный исход. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия заявляемого соединения проводили, исследуя продолжительность гексеналового сна (ГС), концентрацию аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и общего билирубина (ОБ) в сыворотке крови. Изменение активности ферментов переаминирования в сыворотке крови, увеличение количества билирубина свидетельствуют о повреждающем действии тетрахлорметана на клеточные мембраны. Нарушение процесса билирубинообразования, увеличение продолжительности гексеналового сна говорит о нарушении дезинтоксикационной функции печени. From the literature it is known that the clinical picture of carbon tetrachloride poisoning develops slowly. The main symptoms of intoxication appear by the end of the second day and after 4-7 days, as a rule, a fatal outcome is observed. All patients have severe liver damage, up to fatty degeneration of the organ. The protective effect of the claimed compound was evaluated by examining the duration of hexenal sleep (HS), the concentration of alanine aminotransferase (AlAT), aspartate aminotransferase (AcAT) and total bilirubin (OB) in blood serum. A change in the activity of transamination enzymes in blood serum, an increase in the amount of bilirubin indicate the damaging effect of carbon tetrachloride on cell membranes. Violation of the process of bilirubin formation, an increase in the duration of hexenal sleep indicates a violation of the detoxification function of the liver.

Данные о биологической активности заявляемого соединения, в сравнении с уже известными гепатопротекторами, представлены в таблице. Data on the biological activity of the claimed compounds, in comparison with the already known hepatoprotectors, are presented in the table.

Исследуемое соединение по совокупности показателей превосходит известные аналоги с гепатопротекторным действием при интоксикации четыреххлористым углеродом - рибоксин и оротат калия (А), а также аналог А. Полученные данные свидетельствуют, что применение заявляемого соединения снижает продолжительность гексеналового сна в 1,27 раза, концентрацию в сыворотке крови АлАТ - в 1,2 раза, АсАТ - в 1,23 раза, общего билирубина - в 2,0 раза по сравнению с контролем. The test compound in terms of indicators exceeds the known analogues with hepatoprotective action in case of intoxication with carbon tetrachloride - riboxin and potassium orotate (A), as well as analog A. The obtained data indicate that the use of the claimed compound reduces the duration of hexenal sleep by 1.27 times, the concentration in serum blood AlAT - 1.2 times, AcAT - 1.23 times, total bilirubin - 2.0 times compared with the control.

Острая токсичность определялась на белых нелинейных мышах-самцах после однократного введения внутрибрюшинно заявляемого соединения по известной методике (3). Найдено, что ЛД₅₀ исследуемого препарата превышает 3980 мг/кг. Полученный результат свидетельствует о том, что заявляемое соединение можно отнести к малотоксичным веществам. Оно характеризуется большой фармакологической широтой. (56) Рычнев В. Е. , Фролов В. М. Стимуляторы регенерации в терапии вирусного гепатита и других заболеваний печени. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1984, с. 22.Acute toxicity was determined on white non-linear male mice after a single injection of the claimed compound intraperitoneally by a known method (3). It was found that the LD _{50 of the} study drug exceeds 3980 mg / kg. The result indicates that the claimed compound can be attributed to low toxicity substances. It is characterized by a large pharmacological breadth. (56) Rychnev V.E., Frolov V.M. Regeneration stimulants in the treatment of viral hepatitis and other liver diseases. Voronezh: VSU Publishing House, 1984, p. 22.

Иоффе И. С. , Томчин А. Б. , Жукова Е. Н. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. III. Метильные производные 2-меркапто-1,3,4-тиазакарбазола. - Журн. общ. хим. - 1969 - Т. 39, вып. 3 - с. 640-645. Ioffe I.S., Tomchin A.B., Zhukova E.N. Semicarbazones and thiosemicarbazones of the heterocyclic series. III. Methyl derivatives of 2-mercapto-1,3,4-thiazacarbazole. - Journal. total Chem. - 1969 - T. 39, no. 3 - p. 640-645.

Прозоровский В. Б. , Прозоровская М. П. , Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978 - N 4 - с. 497-502. Prozorovsky V. B., Prozorovskaya M. P., Demchenko V. M. Express method for determining the average effective dose and its errors // Farmakol. and toxicol. - 1978 - N 4 - p. 497-502.

Claims

4-Acetyl-3-benzyl-2-methylthiomidazo (4,5-b) indole of the formula

protects the liver from carbon tetrachloride poisoning.