RU2076867C1 - 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis - Google Patents
2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2076867C1 RU2076867C1 SU5042409A RU2076867C1 RU 2076867 C1 RU2076867 C1 RU 2076867C1 SU 5042409 A SU5042409 A SU 5042409A RU 2076867 C1 RU2076867 C1 RU 2076867C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon tetrachloride
- acetylthiazolo
- amino
- compound
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims description 8
- ZUJJLZCKDSNYDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]indol-4-yl)ethanone hydrobromide Chemical compound Br.CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C2=C1SC(N)=N2 ZUJJLZCKDSNYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 title description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 title description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- UCASOJUYDMNQLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-[1,3]thiazolo[5,4-b]indol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C2=C1SC(N)=N2 UCASOJUYDMNQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAYGZCXMYVTCSA-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-3-oxo-2h-indol-2-yl)thiourea Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(NC(N)=S)C(=O)C2=C1 BAYGZCXMYVTCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- RLYXRDKABSFMGS-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)(=O)N1C(C(C2=CC=CC=C12)=O)NC(S)=N Chemical compound Br.C(C)(=O)N1C(C(C2=CC=CC=C12)=O)NC(S)=N RLYXRDKABSFMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenal Chemical compound CCC\C=C\C=O MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 2
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- -1 indole hydrobromide compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения гидробромида 2-амино-4-ацетилтиазоло /5,4-в/индола формулы 1
Заявляемое соединение является производным гетероциклической системы тиазоло/5,4-в/индола типа А:
Производные этой системы, например, 2,4-диметилтиазоло /5,4-в/индол (В), описаны в качестве промежуточных продуктов синтеза полиметиновых красителей, используемых в качестве фотосенсибилизаторов [1 4] однако в литературе отсутствуют сведения о биологической активности системы (А) и ее производных.The invention relates to the chemistry of condensed nitrogen-containing heterocyclic systems and specifically relates to a new 2-amino-4-acetylthiazolo / 5,4-v / indole hydrobromide compound of
The inventive compound is a derivative of the heterocyclic system of thiazolo / 5,4-in / indole type A:
Derivatives of this system, for example, 2,4-dimethylthiazolo / 5,4-v / indole (B), are described as intermediate products for the synthesis of polymethine dyes used as photosensitizers [1 4] however, there is no information in the literature on the biological activity of the system ( A) and its derivatives.
В ряду тиазоло/5,4-в/индолов не описаны соединения, защищающие печень от отравления четыреххлористым углеродом. Соединения с такими свойствами известны в ряду производных пиримидина и пурина. Аналогом заявляемого соединения по действию является смесь рибоксина-9-бета-Д-рибофуранозилгипоксантина формулы С и оротата калия формулы Д, используемая для регенерации печени [5]
Соединение С можно также рассматривать и в качестве аналога заявляемого соединения по структуре, поскольку оба эти вещества относятся к конденсированным гетероциклическим соединениям.
In the thiazolo / 5,4-v / indole series, compounds protecting the liver from carbon tetrachloride poisoning are not described. Compounds with such properties are known in the range of pyrimidine and purine derivatives. An analogue of the claimed compounds in action is a mixture of riboxin-9-beta-D-ribofuranosylhypoxanthine of formula C and potassium orotate of formula D, used for liver regeneration [5]
Compound C can also be considered as an analogue of the claimed compound in structure, since both of these substances belong to condensed heterocyclic compounds.
Известны также производные индола, защищающие печень от отравления четыреххлористым углеродом. Indole derivatives are also known to protect the liver from carbon tetrachloride poisoning.
Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия четыреххлористого углерода. Значительный рост использования для различных нужд технических жидкостей сопровождается ростом острых отравлений. Хлорированные углеводороды жирного ряда обладают специфическим цитотоксическим действием, а отравления ими нередко ведут к смертельному исходу. Особую опасность могут представлять хлорированные углеводороды в аварийных ситуациях, когда в силу их высокой летучести ингаляционным отравлениям может подвергнуться большое количество людей. The widespread use of carbon tetrachloride in industry, agriculture and military affairs makes it relevant to search for pharmacological agents that protect the body from exposure to carbon tetrachloride. A significant increase in the use of technical fluids for various needs is accompanied by an increase in acute poisoning. Fatty chlorinated hydrocarbons have a specific cytotoxic effect, and poisoning with them often leads to death. Chlorinated hydrocarbons can be especially dangerous in emergency situations, when due to their high volatility, a large number of people can be exposed to inhalation poisoning.
У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. All patients have severe liver damage, up to fatty degeneration of the organ.
Целью данного изобретения является создание нового соединения ряда тиазоло/5,4-в/индола, более эффективно защищающего печень от отравления четыреххлористым углеродом. The aim of this invention is to provide a new compound of the thiazolo / 5,4-in / indole series, which more effectively protects the liver from carbon tetrachloride poisoning.
Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1 - производного тиазоло/5,4-в/индола, обладающего вышеуказанным свойством. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно обладает способностью защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода. This goal is achieved by the chemical structure of compound 1 - a derivative of thiazolo / 5,4-in / indole having the above property. When studying the biological activity of the claimed compound it was found that it has the ability to protect the liver from carbon tetrachloride poisoning. This property suggests the possibility of using this compound for the prevention and treatment of acute inhalation poisoning in humans by carbon tetrachloride vapors.
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, трудно растворимое в воде, спиртах и ацетоне, легко растворимое в диметилсульфоксиде. The inventive compound is a white crystalline substance, sparingly soluble in water, alcohols and acetone, readily soluble in dimethyl sulfoxide.
Строение соединения 1 подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными ниже в тексте примеров для заявляемого соединения и выделенного из него основания. The structure of
Исследование защитного действия соединения 1 при отравлении четыреххлористым углеродом. Опыты выполнены на белых крысах-самцах массой 170 200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% масляном растворе в течение 4-х дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с четыреххлористым углеродом вводили заявляемое соединение 1 в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов. Эффект препарата сравнивали с известными гепатопротекторами рибоксином и оротатом калия (аналог С + Д) в дозе 100 мг/кг и аналогом Е в дозе 50 мг/кг. Study of the protective effect of
Учитывали, что клиническая картина отравления четыреххлористым углеродом развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются к концу 2-х суток и через 4 7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия заявляемого соединения проводили, исследуя продолжительность гексеналового сна, концентрацию АлАТ и АсАТ в сыворотке крови. Изменения активности ферментов переаминирования в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии четыреххлористого углерода на клеточные мембраны, увеличение продолжительности гексеналового сна о нарушении способности печени метаболизировать ксенобиотики. We took into account that the clinical picture of carbon tetrachloride poisoning develops slowly. The main symptoms of severe intoxication are manifested by the end of 2 days and after 4 to 7 days lead to death. All patients have severe liver damage, up to fatty degeneration of the organ. Evaluation of the protective effect of the claimed compounds was carried out by examining the duration of hexenal sleep, the concentration of AlAT and AsAT in serum. Changes in the activity of transamination enzymes in blood serum indicate the damaging effect of carbon tetrachloride on cell membranes, an increase in the duration of hexenal sleep, which impairs the ability of the liver to metabolize xenobiotics.
Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известными аналогами представлена в табл.1. The activity of the claimed
Полученные данные в совокупности свидетельствуют о том, что заявляемое соединение по активности превосходит известные гепатопротекторы при отравлении четыреххлористым углеродом аналоги С+Д и Е. Применение заявляемого соединения снижает продолжительность гексеналового сна в 1,27 раза, концентрацию в сыворотке крови АлАТ в 2,11 раза, АсАТ в 1,25 раза по сравнению с контролем. The data obtained together indicate that the claimed compound is superior in activity to the known hepatoprotectors in carbon poisoning analogues C + D and E. The use of the claimed compound reduces the duration of hexenal sleep by 1.27 times, the concentration in the blood serum of AlAT is 2.11 times , AsAT 1.25 times compared with the control.
Проведена оценка токсического действия заявляемого соединения по величине средней летальной дозы, рассчитанной по методу В.Б. Прозоровского. Исследование проведено на белых нелинейных мышах-самцах массой 18 22 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно однократно в виде водного раствора. В группу для введения одной дозы включали 2 особи. Общее число групп было равно четырем. Наблюдение за состоянием экспериментальных животных проводили в течение 3-х суток. Гибель подопытных животных происходила в первые 48 ч. Выживающие животные затем по внешнему виду и поведению не отличались от контроля. Экспериментальные данные, положенные в основу расчета средней летательной дозы, представлены в табл.2. Assessed the toxic effects of the claimed compounds in terms of the average lethal dose calculated by the method of B. B. Prozorovsky. The study was conducted on white non-linear male mice weighing 18 to 22 g.
По таблице (В. Б. Прозоровский, 1978) определяем, что искомая величина ЛД50 равна 447 мг/кг (доверительные границы с 95% вероятностью 312 - 595 мг/кг).According to the table (V. B. Prozorovsky, 1978), we determine that the desired LD 50 is 447 mg / kg (confidence limits with a 95% probability of 312 - 595 mg / kg).
Полученные результаты позволяют заключить, что соединение 1 относится к малотоксичным веществам и обладает достаточной фармакологической широтой. The results obtained allow us to conclude that
Другим объектом изобретения является способ получения соединения 1. Известный способ синтеза гетероциклической системы А основан на оксимировании изатина и его производных, последующем восстановительном ацилировании и циклизации полученных ацетамидных производных при обработке пентасульфидом фосфора по схеме 1 [1]
Заявляемый способ получения вещества формулы 1 заключается в том, что его синтезируют путем нагревания гидробромида 1-ацетил-2- изотиоуреидо-3-индолинона по схеме 2. Предпочтительно используют в качестве растворителя спирт или диглим и процесс циклизации проводят при температуре от 60 до 160oC.Another object of the invention is a method for producing
The inventive method for producing a substance of
Схема заявляемого способа:
Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.The scheme of the proposed method:
The following examples illustrate the claimed method.
Пример 1. Смешивают в колбе 18 г (0,0545 моль) гидробромида 1-ацетил-2-изотиоуреидо-3-индолинона и 85 мл диглима, помещают в металлическую баню, нагретую до 150 160oC и при эффективном перемешивании кипятят с обратным холодильником 9 мин. При этом через 3 4 мин суспензия становится более густой, и раствор приобретает красно-фиолетовую окраску. Реакционную массу быстро охлаждают до 20oC и фильтруют. Осадок промывают изопропиловым спиртом (15 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и эфиром (3 х 15 мл), сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают 15 г (88%) соединения 1 в виде серых кристаллов, т.пл. 256oC (разл.). После перекристаллизации из спирта с добавлением активированного угля получают легкие серовато-белые иглы, т.пл. 257oC (разл.). По температуре плавления заявляемое соединение не отличается от исходного вследствие превращения 11 _→ 1 в условиях определения. Отличия проявляются по растворимости, данным ТСХ и спектров. Вещество не содержит примесей по данным ТСХ и спектра ПИР. Данные ТСХ: адсорбент силуфол УФ-254, растворитель для нанесения метиловый спирт, элюент этилацетат-гексан, 3:2, Rf 0,69; растворитель для нанесения - ДМФА, элюент ацетон-гексан, 1:1, Rf 0,45.Example 1. 18 g (0.0545 mol) of 1-acetyl-2-isothioureido-3-indolinone hydrobromide and 85 ml of diglyme are mixed in a flask, placed in a metal bath heated to 150-160 ° C and refluxed with effective stirring 9 minutes In this case, after 3-4 minutes, the suspension becomes thicker, and the solution acquires a red-violet color. The reaction mass is quickly cooled to 20 o C and filtered. The precipitate was washed with isopropyl alcohol (15 ml), acetone (2 x 15 ml) and ether (3 x 15 ml), dried in vacuo over phosphoric anhydride. 15 g (88%) of
ИК спектр в вазелиновом масле, ν, см-1: 3400, 3270 сл, 3120 (NH2) 1660 (С 0).IR spectrum in liquid paraffin, ν, cm -1 : 3400, 3270 s, 3120 (NH 2 ) 1660 (С 0).
Спектр ПМР в ДМСО-d6, 200 МГц, d, м.д. 2.78 с (3Н, СН3), 7.32 7.43 м (2Н, Н5, H6), 7.75 д (1Н, Н4), 7.89 д (1H, H7), 8.74 c (2H, H2).PMR spectrum in DMSO-d 6 , 200 MHz, d, ppm 2.78 s (3H, CH 3 ), 7.32 7.43 m (2H, H 5 , H 6 ), 7.75 d (1H, H 4 ), 7.89 d (1H, H 7 ), 8.74 s (2H, H 2 ).
Найдено C 42.45, 42.16; H 3.61, 3.54; N 13.50, 13.69; s 10.01, 10.24 • C11H9N3Os • HBr. Вычислено, С 42.31, Н 3.23, N 13,46, s 10.27.Found C 42.45, 42.16; H 3.61, 3.54; N, 13.50, 13.69; s 10.01, 10.24 • C 11 H 9 N 3 Os • HBr. Calculated, C 42.31, H 3.23, N 13.46, s 10.27.
Строение соединения 1 дополнительно подтверждено данными спектров полученного из него основания. The structure of
К суспензии 8 г (0,0256 моль) соединения 1 в 75 мл воды прибавляют 30% раствор кристаллического ацетата натрия до рН 6, перемешивают и фильтруют. Осадок промывают водой (5 х 10 мл) и ацетоном (10 мл) и сушат. Получают 4 г (67%) основания 2-амино-4- ацетилтиазоло/5,4-в/индола в виде белых со слабым розовым оттенком кристаллов, т.пл. 230oC (разл.). Для аналитических целей вещество переосаждают из ДМФА эфиром и получают в виде белых кристаллов, т. пл. 232oC.To a suspension of 8 g (0.0256 mol) of
Масс-спектр, m/z (1% ): 231 (66, М+), 189(100, М+ - COCH2), 162(42, M+ COCH2 HCN), 161(9, М+ - COCH2 HCN H), 129(15, M+ COCH2 HCN H s), 102(13, M+ COCH2 HCN H s HCN).Mass spectrum, m / z (1%): 231 (66, M +), 189 (100, M + - COCH 2), 162 (42, M + COCH 2 HCN), 161 (9, M + - COCH 2 HCN H), 129 (15, M + COCH 2 HCN H s), 102 (13, M + COCH 2 HCN H s HCN).
Спектр ПМР в ДМСО d6, 200 МГц, d, м.д. 2.74 c (3H, CH3), 7.20 c (2H, NH2), 7.30 т (2Н, Н5, H6), 7.62 д (1H, H4), 7.98 д (1H, H7).PMR spectrum in DMSO d 6 , 200 MHz, d, ppm 2.74 s (3H, CH 3 ), 7.20 s (2H, NH 2 ), 7.30 t (2H, H 5 , H 6 ), 7.62 d (1H, H 4 ), 7.98 d (1H, H 7 ).
Пример 2. Смешивают 4,28 г (0,013 моль) гидробромида 1-ацетил-2- изотиоуреидо-3-индолинона с 1 мл глицерина и 60 мл диглима, кипятят 25 мин, охлаждают до 20oC, добавляют 50 мл ацетона и фильтруют. Осадок промывают водой (4 х 5 мл), ацетоном (4 х 5 мл) и сушат. Получают соединение 1, идентичное веществу, описанному в примере 1. Выход 2,56 г (63%).Example 2. 4.28 g (0.013 mol) of 1-acetyl-2-isothioureido-3-indolinone hydrobromide are mixed with 1 ml of glycerol and 60 ml of diglyme, boiled for 25 minutes, cooled to 20 ° C., 50 ml of acetone are added and filtered. The precipitate was washed with water (4 x 5 ml), acetone (4 x 5 ml) and dried. Get
Пример 3. Смешивают 7,1 (0,0215 моль) гидробромида 1-ацетил-2- изотиоуреидо-3-индолинона с 200 мл этилового спирта, кипятят с обратным холодильником 5 мин и фильтруют в горячем состоянии. Остаток на фильтре промывают кипящим спиртом (10 мл), затем метиловым спиртом (2 х 10 мл) при комнатной температуре и сушат. Получают 1,55 г (23,1%) соединения 1 в виде серовато-белых кристаллов, однородных по данным ТСХ, т.пл. 257oC (разл.). Фильтрат объединяют с промывным этиловым спиртом, после охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром (3 х 5 мл). Для отделения непрореагировавшего исходного вещества перемешивают с 5 мл метилового спирта, фильтруют, осадок промывают метиловым спиртом (2 х 2,5 мл) и эфиром (3 х 1,5 мл) и сушат. Получают дополнительно 1,2 г (17,9%) соединения 1 в виде белых, со слабым розоватым оттенком кристаллов, т.пл. 256oC (разл.) Описанные выше образцы заявляемого соединения идентичны веществу, полученному в примере 1.2Example 3. 7.1 (0.0215 mol) of 1-acetyl-2-isothioureido-3-indolinone hydrobromide is mixed with 200 ml of ethanol, refluxed for 5 minutes and filtered while hot. The filter residue was washed with boiling alcohol (10 ml), then with methyl alcohol (2 x 10 ml) at room temperature and dried. Obtain 1.55 g (23.1%) of
Claims (2)
защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.1. Hydrobromide 2-amino-4-acetylthiazolo [5,4-b] indole of the formula
protects the liver from carbon tetrachloride poisoning.
отличающийся тем, что гидробромид 1-ацетил-2-изотиоуреидо-3-индолинона формулы
подвергают циклизации в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при 100 160oС или этилового спирта при 60 78oС.2. A method of obtaining a hydrobromide of 2-amino-4-acetylthiazolo [5,4-b] -indole of the formula
characterized in that the hydrobromide of 1-acetyl-2-isothioureido-3-indolinone of the formula
subjected to cyclization in a medium of diethylene glycol dimethyl ether at 100 160 o C or ethyl alcohol at 60 78 o C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5042409 RU2076867C1 (en) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5042409 RU2076867C1 (en) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2076867C1 true RU2076867C1 (en) | 1997-04-10 |
Family
ID=21604345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5042409 RU2076867C1 (en) | 1992-05-19 | 1992-05-19 | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2076867C1 (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188824C1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-09-10 | Военно-медицинская академия | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole protecting body from effect of hypoxia and toxic lung edema |
| RU2281095C2 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USE OF 2-AMINO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE FOR BODY PROTECTION AGAINST EFFECT OF HEMIC AND HYPERCAPNIC HYPOXIA |
| RU2281949C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 2-AMINO-4-ACETYL-7-BROMO-8б-HYDROXY-3а,8б-DIHYDROTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND LIVER AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2281951C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 7-BROMO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOL-2-SUCCINIMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND POSSESSING CURATIVE EFFECT IN LUNG TOXIC EDEMA |
| RU2281950C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOL-2-SUCCINIMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND POSSESSING PROPHYLACTIC EFFECT IN LUNG TOXIC EDEMA |
| RU2286348C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-10-27 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 2-AMINO-4-ACETYL-7-BROMO-8b-HYDROXY-3a,8b-DIHYDROXYTIAZOLO[5,4-b]INDOLE FOR LIVER PROTECTION FROM POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2309743C2 (en) * | 2004-07-16 | 2007-11-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USING 2-AMINO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE FOR LIVER PROTECTION AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2309742C2 (en) * | 2004-09-21 | 2007-11-10 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USING 2-AMINO-7-BROMO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE FOR LIVER PROTECTION AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE AND/OR LUNG TOXIC EDEMA IN PROPHYLACTIC DOSE |
| RU2318828C2 (en) * | 2004-09-21 | 2008-03-10 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USE OF 2-AMINO-7-BROMO-4-ACETYLAZO[5,4-b]INDOL TO PROTECT ORGANISM AGAINST HYPERBARIC AND HEMATIC HYPOXIA AND/OR LIVER AGAINST CARBON TETRACHLORIDE POISONING |
-
1992
- 1992-05-19 RU SU5042409 patent/RU2076867C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Абраменко П.И. Синтез изомерных индолотиазолов. - ЖВХО, 1973, т. 18, N 6, с. 714 - 715. 2. Абраменко А.И., Пономарева Т.К. Полиметиновые красители-производные индоло[3,2-d]тиазола. - ХГС, 1972, N 12, с. 1606 - 1610. 3. Дзюбенко В.Г., Абраменко П.И. Полиметиновые красители - производные метил- и галогениндол[3,2-d]тиазолов. Актуальные вопросы химии и технологии фотографических материалов. - М., 1986, с. 59 - 66. 4. Абраменко П.И., Пономарева Т.К. Полиметиновые красители - производные 8-алкилиндоло[3,2-d]тиазолов. - ЖВХО, 1983, т. 23, N 4, с. 475 - 477. 5. Рычнев В.Е., Фролов В.И. Стимуляторы регенерации в терапии вирусного гепатита и других заболеваний печени. - Воронеж, Изд-во Воронежского университета, 1984, с. 23. 6. Прозоровская В.Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. - Фармакология и токсикология, 1978, N 4, с. 494 - 502. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188824C1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-09-10 | Военно-медицинская академия | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole protecting body from effect of hypoxia and toxic lung edema |
| RU2281095C2 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USE OF 2-AMINO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE FOR BODY PROTECTION AGAINST EFFECT OF HEMIC AND HYPERCAPNIC HYPOXIA |
| RU2309743C2 (en) * | 2004-07-16 | 2007-11-10 | Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USING 2-AMINO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE FOR LIVER PROTECTION AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2281949C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 2-AMINO-4-ACETYL-7-BROMO-8б-HYDROXY-3а,8б-DIHYDROTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND LIVER AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2281951C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 7-BROMO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOL-2-SUCCINIMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND POSSESSING CURATIVE EFFECT IN LUNG TOXIC EDEMA |
| RU2281950C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-20 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOL-2-SUCCINIMIDE PROTECTING BODY AGAINST HYPOXIA AND POSSESSING PROPHYLACTIC EFFECT IN LUNG TOXIC EDEMA |
| RU2286348C2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-10-27 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | 2-AMINO-4-ACETYL-7-BROMO-8b-HYDROXY-3a,8b-DIHYDROXYTIAZOLO[5,4-b]INDOLE FOR LIVER PROTECTION FROM POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE |
| RU2309742C2 (en) * | 2004-09-21 | 2007-11-10 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USING 2-AMINO-7-BROMO-4-ACETYLTHIAZOLO[5,4-b]INDOLE HYDROBROMIDE FOR LIVER PROTECTION AGAINST POISONING WITH CARBON TETRACHLORIDE AND/OR LUNG TOXIC EDEMA IN PROPHYLACTIC DOSE |
| RU2318828C2 (en) * | 2004-09-21 | 2008-03-10 | Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | USE OF 2-AMINO-7-BROMO-4-ACETYLAZO[5,4-b]INDOL TO PROTECT ORGANISM AGAINST HYPERBARIC AND HEMATIC HYPOXIA AND/OR LIVER AGAINST CARBON TETRACHLORIDE POISONING |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000094B1 (en) | Method for preparing [3H] -imidazo [5, 1-d] -1, 2, 3, 5-tetrazin-4-one derivative | |
| RU2076867C1 (en) | 2-amino-4-acetylthiazolo[5,4-b]indole hydrobromide protecting liver against poisoning with carbon tetrachloride and a method of its synthesis | |
| NL8202626A (en) | DERIVATIVES OF 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) GUANINE. | |
| EP0447324B1 (en) | 2,4-Pyrimidinedione derivatives and medicines containing them | |
| Shimojima et al. | 1H-2-Benzopyran-1-one derivatives, microbial products with pharmacological activity. Relationship between structure and activity in 6-[[1S-(3S, 4-dihydro-8-hydroxy-1-oxo-1H-2-benzopyranon-3-yl)-3-methylbutyl] amino]-4S, 5S-dihydroxy-6-oxo-3S-ammoniohexanoate | |
| Ueda et al. | Pyrimidines. III. A Novel Rearrangement in the Syntheses of Imidazo-or Pyrimido [1, 2-c] pyrimidines1 | |
| RU2058982C1 (en) | 1-(3-chlorophenyl)-4-oxymethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3- benzodiazepine or therapeutically acceptable acid addition salt thereof | |
| Heindel et al. | 7H-[1, 2, 4] Triazolo [5, 1-b][1, 3] thiazin-7-ones by deamination cyclization of S-acrylates of 4-amino-3 (3H)-1, 2, 4-triazolethiones | |
| HRP920897A2 (en) | INDENOINDOL COMPOUNDS AND PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION | |
| Abramovitch et al. | Polyazabicyclic compounds. Part I. Preliminary experiments on the bischler and the bamberger synthesis of benzo-1: 2: 4-triazines | |
| MC1184A1 (en) | OXADIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVES | |
| EP1363637A1 (en) | Pyrimidine compounds and methods for making and using the same | |
| Ischler et al. | Synthesis of some rifamycin derivatives as inhibitors of an RNA-instructed DNA polymerase function | |
| Parmar et al. | Anticonvulsant activity and inhibition of respiration in rat brain homogenates by substituted oxadiazoles | |
| RU2009127C1 (en) | Hydrobromide of 1-acetyl-2-isothioureido-3-indolinone protected liver against poisoning of carbon tetrachloride | |
| US5614651A (en) | 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| RU2091382C1 (en) | Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis | |
| RU2381229C2 (en) | 11b-(HET)ARYL-2,3,611b-TETRAHYDROOXAZOLO[2',3':2,1]PYRROLO[3,4-b]QUINOLIN-5,11-DIONES AND SYNTHESIS METHOD THEREOF | |
| SU1080744A3 (en) | Process for preparing derivatives of benzodiazepine | |
| HU180725B (en) | Process for preparing dimeric derivatives of indole-dihydroindole-oxazolidinone-dione derivatives | |
| DK164052B (en) | SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANES AND ACID ADDITION SALTS, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, PROCEDURES FOR PREPARING THEM AND USING THESE COMPOUNDS FOR PREPARATION | |
| CA1143729A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a] azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Keivanloo et al. | Ligand-assisted click reaction for the synthesis of new hybrid compounds based on 1, 2, 3-triazoles and 5, 5-diphenylimidazolidine-2, 4-dione and evaluation of their antibacterial activities | |
| EP0499527A1 (en) | Beta-carboline derivatives, ligands of benzodiazepine receptors with inverse agonist and benzodiazepine antagonist effects and medicaments containing them | |
| EP0115713A1 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-pyrimidines, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |