[go: up one dir, main page]

RU2008109025A - Получение производных диазапенталена эпоксидированием дигидропирролов - Google Patents

Получение производных диазапенталена эпоксидированием дигидропирролов Download PDF

Info

Publication number
RU2008109025A
RU2008109025A RU2008109025/04A RU2008109025A RU2008109025A RU 2008109025 A RU2008109025 A RU 2008109025A RU 2008109025/04 A RU2008109025/04 A RU 2008109025/04A RU 2008109025 A RU2008109025 A RU 2008109025A RU 2008109025 A RU2008109025 A RU 2008109025A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
RU2008109025/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартин КВИБЕЛЛ (GB)
Мартин КВИБЕЛЛ
Йиканг ВАНГ (GB)
Йиканг ВАНГ
Джеймс НАЛЛИ (GB)
Джеймс НАЛЛИ
Джон Пол УОТТС (GB)
Джон Пол УОТТС
Вирендар Кумар АГГАРВАЛ (GB)
Вирендар Кумар АГГАРВАЛ
Майкл СТЭНДЕН (US)
Майкл СТЭНДЕН
Original Assignee
Амура Терапьютикс Лимитед (Gb)
Амура Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амура Терапьютикс Лимитед (Gb), Амура Терапьютикс Лимитед filed Critical Амура Терапьютикс Лимитед (Gb)
Publication of RU2008109025A publication Critical patent/RU2008109025A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли ! ! в которой R1 представляет собой Pg1 или Р1 '; ! Р1 ' представляет собой СО-гидрокарбил; ! Р2 представляет собой СН2, О или N-Pg2; ! причем независимо друг от друга, Pg1 и Pg2 представляют собой группы, защищающие азот; ! включающий следующие стадии: ! (i) реакцию соединения формулы II с диоксираном с образованием эпоксида формулы III; ! ! в которой Х выбирают из CN, CH2N3, CH2NH-Pg2, ONH-Pg2, NHNH- Pg2, N(Pg2)NH- Pg2 ; ! (ii) превращение соединения формулы III в соединение формулы I ! ! 2. Способ по п.1, в котором диоксиран получают in situ по реакции KHSO5 с кетоном. ! 3. Способ по п.2, в котором кетон отвечает формуле V ! ! в которой каждый из радикалов Ra и Rb, независимо друг от друга, представляет собой алкил, арил, галогеналкил или галогенарил. ! 4. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в присутствии NaHCO3. ! 5. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в смешанном растворителе, дополнительно включающем агент фазового перехода. ! 6. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает in situ превращение соединения формулы III в соединение формулы IV; а также превращение соединения формулы IV в соединение формулы I: ! ! 7. Способ по п.1, в котором Х представляет собой CN. ! 8. Способ по п.1, в котором P2 представляет собой СН2. ! 9. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает превращение соединения формулы IIIa в соединение формулы IVa; а также превращение соединения формулы IVa в соединение формулы Ia ! ! 10. Способ по п.9, в котором стадия (ii) включает обработку соединения формулы IIIa боргидридом натрия и гексагидратом хлористого кобальта (II). ! 11. Способ по п.9, в котором R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а стадия (ii) включает об

Claims (40)

1. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000001
в которой R1 представляет собой Pg1 или Р1 ';
Р1 ' представляет собой СО-гидрокарбил;
Р2 представляет собой СН2, О или N-Pg2;
причем независимо друг от друга, Pg1 и Pg2 представляют собой группы, защищающие азот;
включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы II с диоксираном с образованием эпоксида формулы III;
Figure 00000002
в которой Х выбирают из CN, CH2N3, CH2NH-Pg2, ONH-Pg2, NHNH- Pg2, N(Pg2)NH- Pg2 ;
(ii) превращение соединения формулы III в соединение формулы I
Figure 00000003
2. Способ по п.1, в котором диоксиран получают in situ по реакции KHSO5 с кетоном.
3. Способ по п.2, в котором кетон отвечает формуле V
Figure 00000004
в которой каждый из радикалов Ra и Rb, независимо друг от друга, представляет собой алкил, арил, галогеналкил или галогенарил.
4. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в присутствии NaHCO3.
5. Способ по п.1, в котором стадию (i) проводят в смешанном растворителе, дополнительно включающем агент фазового перехода.
6. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает in situ превращение соединения формулы III в соединение формулы IV; а также превращение соединения формулы IV в соединение формулы I:
Figure 00000005
7. Способ по п.1, в котором Х представляет собой CN.
8. Способ по п.1, в котором P2 представляет собой СН2.
9. Способ по п.1, в котором стадия (ii) включает превращение соединения формулы IIIa в соединение формулы IVa; а также превращение соединения формулы IVa в соединение формулы Ia
Figure 00000006
10. Способ по п.9, в котором стадия (ii) включает обработку соединения формулы IIIa боргидридом натрия и гексагидратом хлористого кобальта (II).
11. Способ по п.9, в котором R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а стадия (ii) включает обработку соединения формулы IIIa никелем Рэнея и водородом.
12. Способ по п.1, в котором соединение формулы II представляет собой соединение следующей ниже формулы IIa:
Figure 00000007
а R1 имеет значения, указанные в п.1.
13. Способ по п.12, в котором соединение формулы IIa получают из соединения формулы IIb, в которой LG представляет собой уходящую группу
Figure 00000008
а R1 имеет значения, указанные в п.1.
14. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ms, Ts галоген или ОН.
15. Способ по п.13, в котором соединение формулы IIa получают по реакции соединения формулы IIb с цианидом натрия.
16. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ms, а соединение формулы IIb получают мезилированием соединения формулы IIc
Figure 00000009
где R1 имеет значения, указанные в п.1.
17. Способ по п.13, в котором уходящая группа LG представляет собой Ts, а соединение формулы IIb получают тозилированием соединения формулы IIc
Figure 00000009
где R1 имеет значения, указанные в п.1.
18. Способ по п.13, в котором соединение формулы IIa получают по реакции соединения формулы IIc с трифенилфосфином, DEAD и цианогидрином ацетона
Figure 00000010
где R1 имеет значения, указанные в п.1.
19. Способ по п.16, в котором соединение формулы IIc получают из соединения формулы IId
Figure 00000011
где R2 представляет собой алкильную или арильную группу, а R1 имеет значения указанные в п.1.
20. Способ по п.19, в котором соединение формулы IIc получают по реакции соединения формулы IId с LiBH4 в смешанном растворителе метанол/ТГФ.
21. Способ по п.19, в котором R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а соединение формулы IIc получают по реакции соединения формулы IId, в которой R2 представляет собой метил, с хлористым литием и боргидридом натрия.
22. Способ по п.19, в котором соединение формулы IId получают из соединения формулы IIe
Figure 00000012
где R2 представляет собой алкильную или арильную группу, а R1 имеет значения, указанные в п.1.
23. Способ по п.22, в котором соединение формулы IId получают по реакции соединения формулы IIe с (триметилсилил)диазометаном в смешанном растворителе толуол/МеОН.
24. Способ по п.22, в котором R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос), а соединение формулы IId, в которой R2 представляет собой метил, получают по реакции соединения IIe с йодистым метилом и бикарбонатом калия.
25. Способ по п.19, в котором соединение формулы IId получают из соединения формулы IIf или его соли
Figure 00000013
где R2 представляет собой алкильную или арильную группу, а R1 имеет значения, указанные в п.1.
26. Способ по п.19, в котором R2 представляет собой метил.
27. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой Вос группу.
28. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию защиты свободной NH группы в соединении формулы I.
29. Способ по п.28, включающий обработку соединения формулы I с помощью Fmoc-Cl и карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан/вода.
30. Способ по п.1, в котором соединение формулы III или IIIa очищают перекристаллизацией перед проведением стадии (ii).
31. Способ по по п.1, в котором R1 представляет собой P1 '  группу, которую выбирают из СО-арила, СО-аралкила, СО-циклоалкила, СО-алкила и СО-алициклической группы, причем каждая из арил, алкил, аралкил, циклоалкил и алициклических групп может содержать необязательные заместители, выбранные из алкила, алкокси, галогена, NH2, CF3, SO2-алкила, SO2-арила, ОН, NH-алкила, NHCO-алкила и N(алкил)2.
32. Способ получения ингибитора цистеинилпротеиназы, включающий способ по п.1.
33. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы представляет собой CAC1 ингибитор.
34. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле VII
Figure 00000014
в которой Rx и Ry, независимо друг от друга, представляют собой гидрокарбил.
35. Способ по п.32, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле VIII
Figure 00000015
в которой Р2 имеет значения, указанные в п.1;
Rx представляет собой арил или алкил;
Rw представляет собой алкил, аралкил, циклоалкил(алкил) или циклоалкил; а
Rz представляет собой арил, гетероарил или алициклическую группу;
где указанные арил, алкил, аралкил, циклоалкил(алкил), циклоалкил, гетероарил и алициклические группы могут быть необязательно замещенными.
36. Способ по п.35, в котором Rz представляет собой арильную или гетероарильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена пиперазинильной или пиперидинильной группой, каждая из которых в свою очередь может быть необязательно замещена одной или несколькими алкильными или ацильными группами.
37. Способ по п.35, в котором Rz представляет собой 5-членную гетероарильную группу или 6-членную алициклическую группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами.
38. Способ по п.35, в котором:
Rx представляет собой фенил, 3-пиридил или 3-фторфенил;
Rw представляет собой СН2СН(Ме)2, циклогексил-СН2-, пара-гидроксибензил, СН2С(Ме)3, С(Ме)3, циклопентил или циклогексил;
Rz представляет собой фенил или тиенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, алкила, алкил-NH2, N-пиперазинила и N-пиперидинила, причем N-пиперазинил и N-пиперидинил могут быть необязательно замещены одной или несколькими алкильными или ацильными группами; кроме этого, Rz может представлять собой 2-фуранил, 3-фуранил или N-морфолинил, причем каждый из указанных радикалов может быть необязательно замещен оной или несколькими алкильными группами.
39. Способ по п.35, в котором ингибитор цистеинилпротеиназы отвечает формуле IX
Figure 00000016
в которой P2'=O, CH2 или NR9, где R9 выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar или Ar-C1-7-алкила;
Y=CR10R11-C(O) или CR10R11-C(S) или CR10R11-S(O) или CR10R11-SO2, где R10 и R11, независимо друг от друга, выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar и Ar-C1-7-алкила, или Y представляет собой
Figure 00000017
в которой L имеет значение от одного до четырех, а R12 и R13, независимо друг от друга, выбирают из CR14R15, где R14 и R15, независимо друг от друга, выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar, Ar-C1-7алкила или галогена; и значения каждого радикала из R12 и R13, или R14 или R15 (но не обоих R14 и R15) могут быть дополнительно выбраны из ОН, О-С1-7-алкила, О-С3-6-циклоалкила, OAr, O-Ar-C1-7-алкила, SH, S-C1-7-алкила, S-C3-6-циклоалкила, S-Ar, S-Ar-C1-7-алкила, NH2, NH-C1-7-алкила, NH-C3-6-циклоалкила, NH-Ar, NH-Ar-C1-7-алкила, N-(C1-7-алкила)2, N-(C3-6-циклоалкила)2, NAr2 и N-(Ar-C1-7-алкила)2;
в группе (Х')o, Х'=CR16R17, причем R16 и R17, независимо друг от друга, выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar и Ar-C1-7-алкила, а «о» имеет значение в интервале от нуля до трех;
в группе (W)n, W=O, S, C(O), S(O) или S(O)2 или NR18, где R18 выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar и Ar-C1-7-алкила, а n равно нулю или единице;
в группе (V)m, V=C(O), C(S), S(O), S(O)2, S(O)2NH, OC(O), NHC(O), NHS(O)2, OC(O)NH, С(О)NH или CR19R20, C=N-C(O)-OR19 или C=N-C(O)-NHR19, где R19 и R20, независимо друг от друга, выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar, Ar-C1-7-алкила, а m представляет собой целое число в интервале от нуля до трех, при условии, что если m имеет значение больше единицы, то (V)m содержит максимум одну карбонильную или сульфонильную группу;
U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и содержит от 0 до 4 гетероатомов, выбранное из следующих групп:
Figure 00000018
Figure 00000019
где R21 представляет собой:
Н, С1-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar, Ar-C1-7-алкил, ОН, О-С1-7-алкил, О-С3-6-циклоалкил, O-Ar, O-Ar-C1-7-алкил, SH, S-C1-7-алкил, S-C3-6-циклоалкил, S-Ar, S-Ar-C1-7-алкил, SO2H, SO2-C1-7-алкил, SO2-C3-6-циклоалкил, SO2-Ar, SO2-Ar-C1-7-алкил, NH2, NH-C1-7-алкил, NH-C3-6-циклоалкил, NH-Ar, N-Ar2, NH-Ar-C1-7-алкил, N-(C1-7-алкил)2, N-(C3-6-циклоалкил)2 или N-(Ar-C1-7-алкил)2; или R21, входящий в состав групп CHR21, или CR21, может представлять собой галоген;
А выбирают из:
СН2, CHR21, O, S, SO2, NR22 или N-оксида (N→O), где R21 имеет указанные выше значения; а R22 выбирают из Н, С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar и Ar-C1-7-алкила;
B, D и G, независимо друг от друга, выбирают из:
CR21, в которой R21 имеет указанные выше значения, или N либо N-оксида (N→O);
E выбирают из:
СН2, CHR21, O, S, SO2, NR22 или N-оксида (N→O), где R21 и R22 имеют указанные выше значения;
К выбирают из:
СН2, CHR22, где R22 имеет указанные выше значения;
J, L, M, R, T, T2, T3 и T4, независимо друг от друга выбирают из:
CR21, в которой R21 имеет указанные выше значения, или N либо N-оксида (N→O);
Т5 выбирают из:
СН или N;
Т6 выбирают из:
NR22, SO2, OC(O), C(O), NR22C(O);
q представляет собой целое число в интервале от одного до трех, и определяет 5-, 6- или 7-членное кольцо;
R1'=R2'C(O), R2'OC(O), R2'NQC(O), R2'SO2, где R2' выбирают из С1-7-алкила, С3-6-циклоалкила, Ar и Ar-C1-7-алкила, а Q представляет собой Н или С1-7-алкил.
40. Способ получения соединения формулы VII, VIII или IX, которые указаны в одном из пп.34 и 35 или 39, включающий способ по п.1.
RU2008109025/04A 2005-08-10 2006-08-10 Получение производных диазапенталена эпоксидированием дигидропирролов RU2008109025A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70707205P 2005-08-10 2005-08-10
US60/707,072 2005-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2008109025A true RU2008109025A (ru) 2009-09-20

Family

ID=37188838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008109025/04A RU2008109025A (ru) 2005-08-10 2006-08-10 Получение производных диазапенталена эпоксидированием дигидропирролов

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090005575A1 (ru)
EP (1) EP1917266A1 (ru)
JP (1) JP2009504627A (ru)
CN (1) CN101273044A (ru)
AU (1) AU2006277710A1 (ru)
BR (1) BRPI0614263A2 (ru)
CA (1) CA2616303A1 (ru)
RU (1) RU2008109025A (ru)
WO (1) WO2007017698A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018004993A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Res Usa, Llc Reduction of greenhouse gas emission
WO2018004992A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Res Usa, Llc Conversion of methane to dimethyl ether
WO2018004994A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Res Usa, Llc Fluidized bed membrane reactor
CN117603117B (zh) * 2023-11-22 2024-10-29 江苏海洋大学 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法
CN117645572A (zh) * 2023-11-23 2024-03-05 奥锐特药业股份有限公司 恩扎卢胺及其中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2499465A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Amura Therapeutics Limited Biologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009504627A (ja) 2009-02-05
AU2006277710A1 (en) 2007-02-15
CA2616303A1 (en) 2007-02-15
BRPI0614263A2 (pt) 2011-03-22
CN101273044A (zh) 2008-09-24
EP1917266A1 (en) 2008-05-07
WO2007017698A1 (en) 2007-02-15
US20090005575A1 (en) 2009-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1600437A4 (en) ACID GENERATORS, SULFONIC ACIDS, SULPHONYLHALOGENIDES, AND RADIATION COMPOUND SENSITIVE COMPOSITIONS
EA200401609A1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
RU99103617A (ru) Новые пара-терфенильные соединения
EA200300428A1 (ru) Антагонисты метаботропных рецепторов глутамата
CO6190521A2 (es) Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil-coenzima a delta -9 desaturasa
AR045238A1 (es) Compuestos utiles como inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
CA2337590A1 (en) Secondary battery
TW200505893A (en) Sulfonium salts, radiation-sensitive acid generators, and positive radiation-sensitive resin compositions
WO2007091106A3 (en) Treatment of duchenne muscular dystrophy
BR0010324A (pt) Composto, composição farmacêutica, e, método de preparação de um composto
EA200401613A1 (ru) Лекарственное средство для лечения рака
RU2014145819A (ru) Бициклическое соединение
JP2002356472A5 (ru)
CY1109769T1 (el) Μεθοδος παρασκευης νιτροοξυ παραγωγων τησναπροξενης
TW200744659A (en) Preparation for preventing and ameliorating wrinkle
RU2008109025A (ru) Получение производных диазапенталена эпоксидированием дигидропирролов
TW200633979A (en) Method
WO2019185870A1 (en) Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CO5021124A1 (es) Compuestos azapoliciclicos condesados con arilo
IE36710B1 (en) Hydrazinopyridazine derivatives
WO2004080408A3 (en) Method of treating cancer with azaspirane compositions
GB1159340A (en) Thion- and Thiol-Carbamate Derivatives
WO2003018538A1 (en) Novel diarylalkene derivatives and novel diarylalkane derivatives
ATE482199T1 (de) Menthancarbonsäureamidderivate mit kühlenden eigenschaften
MXPA05012096A (es) Derivados de amina ciclica, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20100601