[go: up one dir, main page]

CN117603117B - 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法 - Google Patents

一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117603117B
CN117603117B CN202311558950.1A CN202311558950A CN117603117B CN 117603117 B CN117603117 B CN 117603117B CN 202311558950 A CN202311558950 A CN 202311558950A CN 117603117 B CN117603117 B CN 117603117B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
haloacetyl
steps
chiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202311558950.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117603117A (zh
Inventor
程青芳
纪子文
王志轩
王启发
方慧珍
王瑞华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ocean University
Original Assignee
Jiangsu Ocean University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ocean University filed Critical Jiangsu Ocean University
Priority to CN202311558950.1A priority Critical patent/CN117603117B/zh
Publication of CN117603117A publication Critical patent/CN117603117A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117603117B publication Critical patent/CN117603117B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：化合物2 与Oxone发生不对称环氧化反应，得到化合物3，化合物3与乙基氯化镁发生顺式开环反应，得到化合物4；化合物4与NCS发生氯代反应得到化合物5；化合物5制成格氏试剂后与二氧化碳发生格氏反应，制得化合物6，化合物6与醋酐反应，得到化合物7，化合物7与氢卤酸发生α‑卤代反应，即制得化合物1。本方法以价廉易得的化合物2为起始原料，通过六步即制备了化合物1；反应条件温和，操作简单，生产成本低，安全环保；用本方法制备的化合物1光学纯度可达98%以上。

Description

一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，尤其涉及一种可用于制备乌帕替尼的(3R,4S)-3-(2-卤乙酰基)-4-乙基-N-PG-吡咯烷的制备方法。
背景技术
(3R,4S)-3-(2-卤乙酰基)-4-乙基-N-PG-吡咯烷(化合物1)分子中含有卤甲基、羰基以及四氢吡咯环，是合成药物尤其是乌帕替尼(式A)的重要中间体，化合物1和乌帕替尼(式A)结构式为：
乌帕替尼系艾伯维研发的新型JAK1抑制剂，2019年8月，FDA批准其在美国上市，用于治疗对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。
乌帕替尼的制备，代表性的是通过化合物1与另一中间体5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-氨基甲酸叔丁酯发生胺烃基化反应后再发生关环、脱保护、酰胺化、再脱保护等反应制得的。因此，化合物1是合成乌帕替尼的关键中间体，对于乌帕替尼的制备具有重要意义。
对于化合物1，也已有多篇文献报道其制备方法，主要有以下几种：
方法1：专利US2013072470A报道的制备方法，该方法以戊炔酸乙酯为原料，经过还原、关环、脱苄基、再上Cbz保护基和水解等反应，得到外消旋的吡咯烷羧酸中间体，该中间体经拆分、酸化、酰氯化、重氮化、溴代等反应生成化合物1(X＝Br，PG＝Cbz)。合成路线为：
该方法步骤较多，起始原料价格昂贵，不易得；工艺中需要两次使用钯催化氢化，还使用了重氮化合物作为反应物料，存在较大的安全隐患；另外手性拆分收率低，其对映异构体无法利用，成本较高。因此，不适合工业化生产。
方法2：US2017129902A和WO2017066775A公开的制备方法：该方法是以Cbz-甘氨酸乙酯为原料，发生关环、酯化、偶联、水解、不对称催化还原、成盐、磺酰化和溴代等反应即生成化合物1(X＝Br，PG＝Cbz)。合成路线为：
该方法步骤也较多，起始原料丙烯酸乙酯为2B类致癌物；第二步中使用了昂贵的且对环境和人体极不友好的三氟磺酸酐；第三步不仅使用了昂贵的钯催化剂，且还需严格的无水；第五步也使用了昂贵的手性催化剂S-segphos Ru络合物，这一步也需要严格的无水，因此，该工艺反应条件较为苛刻，不利于工业化生产。
方法3：WO2017066775A公开的制备方法：该方法是以丙二酸二乙酯为原料，经缩合、加成、还原、关环、上保护基、还原后脱水、还原、水解，再上C保护基，手性拆分，酸化、酰氯化、重氮化和溴代等反应生成化合物1(X＝Br，PG＝Cbz)。合成路线为：
该方法虽然起始原料价廉，但反应步骤很多；工艺中也两次使用了钯催化氢化，第五步还原反应需在-35℃下进行，操作很不方便，另外也使用了重氮化合物作为反应物料，手性中心也是通过拆分得到的，也存在路线1的部分缺陷。因此，也不适合工业化生产。
方法4：CN111217819公开的方法：该方法以化合物B为原料，经氯代、偶联、不对称催化还原、成盐、酸化、酰氯化，缩合、水解和氯代反应即生成化合物1(X＝Cl，PG＝Cbz)。合成路线为：
该方法起始原料化合物B价格昂贵，不易得；第一步氯代所用的三氯氧磷会产生大量的含磷的酸性污水，对环境不友好，且产生的氯化氢会与分子中的双键进行加成反应从而产生杂质；第二步格氏试剂还会与分子中的酯基发生格氏反应，又会产生杂质；第三步也使用了昂贵的手性催化剂S-segphos Ru络合物，还使用了昂贵的手性苯乙胺；另外，工艺中还两次使用了易产生对环境和设备不友好的氯化氢气体的二氯亚砜，因此，也难以实现规模生产。′
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有报道的制备化合物1的技术中存在的不利于工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备化合物1的方法，该方法步骤短，收率高，杂质少，生产成本低，安全环保。
技术方案：本发明所述的化合物1(3R,4S)-3-(2-卤乙酰基)-4-乙基-N-PG-吡咯烷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2与Oxone(单过硫酸氢钾复合盐)在手性催化剂1和添加剂作用下发生不对称环氧化反应，得到手性环氧化合物3；
(2)化合物3与乙基氯化镁在催化剂2和助剂作用下发生顺式开环反应，得到化合物4；
(3)化合物4与NCS在硫脲类化合物催化下发生氯代反应得到化合物5；
(4)化合物5与金属镁反应先制成格氏试剂，然后与二氧化碳发生格氏反应，水解后制得化合物6；
(5)化合物6在碱作用下与醋酐反应，得到化合物7；
(6)化合物7与氢卤酸发生α-卤代反应，即制得化合物1。具体的合成路线如下：
其中，PG为氮原子的保护基如Cbz、Boc、Fmoc或三氯乙氧羰基(Troc)、三氟乙基甲酰胺基(CF3CH2NHC＝O)等；X为Cl或Br。
优选的，步骤(3)中的硫脲类催化剂中的R1和R2分别为H，C1～C4的烷基。
优选的，步骤(1)中，所述催化剂1为D-果糖衍生酮，该酮可参考文献很方便地制备，结构式为：
优选的，催化剂1用量为化合物2物质的量的10-30％。
优选的，步骤(1)中，所述添加剂为四丁基类季铵盐，具体选自四丁基硫酸氢胺，四丁基氯化铵，四丁基醋酸铵，四丁基磷酸二氢铵，四丁基碳酸氢铵，四丁基溴化铵等；且其用量为化合物2物质的量的2-6％。
优选的，步骤(1)中，溶剂为乙腈、二甲氧基甲烷(DMM)、DMA、DMAC、DMF等极性化合物的一种或几种的混合物；同时在溶剂中还添加缓冲溶液，更优选乙腈和DMM的混合液以及0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/LNa2(EDTA)的缓冲溶液组成的混合溶剂。
优选的，步骤(1)中，Oxone溶在4*10-4mol/L Na2(EDTA)中滴入，且其质量与化合物2物质的量的比为0.6～0.9g：1mmol。
优选的，步骤(1)中，反应温度为-20～0℃。
优选的，步骤(2)中，所述催化剂2为三卤化铁，如三氯化铁或三溴化铁，更优先三氯化铁，且其用量为化合物3物质的量的2-8％。
优选的，步骤(2)中，所述助剂为四甲基乙二胺(TMEDA)，且其用量为化合物3物质的量的2～4倍。
优选的，步骤(2)中，溶剂为THF、甲苯、乙醚等化合物的一种或几种的混合物，更优选THF和甲苯的混合物。
优选的，步骤(2)中，反应温度为-5～10℃。
优选的，步骤(2)中，化合物3与格氏试剂的物质的量的比为1:1.5～2.5。
优选的，步骤(3)中的催化剂为硫脲类化合物，以硫脲类化合物为催化剂，不仅氯代反应收率高，而且可使得化合物5的手性构型保持不变，更优先N,N′-二甲基硫脲，其用量为化合物4物质的量的30-50％。
优选的，步骤(4)中，所述的反应温度为-10～10℃。
优选的，步骤(5)中，所述的碱为吡啶、三乙胺、三丁胺等有机胺，更优选吡啶。
优选的，步骤(5)中，所述的反应温度为70-100℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本方法的起始原料以及使用的其它原料都价廉易得，通过六步即制备了化合物1，每步收率都较高；(2)反应条件温和，操作简单，生产成本低，安全环保。(3)用本方法制备的化合物1化学纯度可达99％，光学纯度可达98％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/L Na2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入2mmol四丁基硫酸氢胺和5mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的30g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率60％，ee值83.3％。化合物结构通过MS和1H NMR确证。
实施例2
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/LNa2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入2mmol四丁基硫酸氢胺和10mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的30g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率73％，ee值92.2％。
实施例3
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/L Na2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入2mmol四丁基硫酸氢胺和15mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的30g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率69％，ee值95.9％。
实施例4
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/L Na2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入2mmol四丁基硫酸氢胺和15mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的35g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率72％，ee值96.3％。
实施例5
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/L Na2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入2mmol四丁基硫酸氢胺和15mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的45g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率74％，ee值96.6％。
实施例6
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL 0.05mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/LNa2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入3mmol四丁基硫酸氢胺和15mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-20℃，将溶在100mL Na2(EDTA)中的45g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率75％，ee值97.5％。
实施例7
化合物3的制备将50mmol化合物2(PG＝Cbz)、300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀后，加入300mL0.05 mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4mol/L Na2(EDTA)的缓冲溶液，继续搅拌，再加入3mmol四丁基硫酸氢胺和15mmol催化剂1，搅拌混合均匀后将反应体系温度降为-10℃，将溶在100mLNa2(EDTA)中的45g Oxone缓慢滴入反应瓶中，同时，缓慢滴入100mL溶有40g碳酸钾的水溶液，滴加完毕后将体系温度升至室温，再搅拌10min。向反应瓶中加入200mL石油醚和200mL水，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用150mL石油醚分3次萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得粗品，将粗品用石油醚和乙醇的混合溶液重结晶，减压干燥得化合物3(PG＝Cbz)，收率82％，ee值97.3％。
在实施例7反应条件的基础上，反应中的添加剂四丁基硫酸氢胺可以用四丁基氯化铵，四丁基醋酸铵，四丁基磷酸二氢铵，四丁基碳酸氢铵，四丁基溴化铵替换；反应体系温度可以在-20℃～0℃之间调整；溶剂乙腈可以用DMM、DMA、DMAC、DMF等极性化合物的一种或几种的混合物替换，其他反应条件不变，部分实验结果见表1。
表1实施例8～26制备化合物3的条件和结果
注：实施例26中的溶剂为200mLDMM+100mL乙腈，其余乙腈+DMM的具体体积为：100mL乙腈+200mLDMM。
实施例27
化合物4的制备用氮气吹扫三次后，将60mmol乙基氯化镁的四氢呋喃溶液和溶在100mL干燥四氢呋喃中的90mmol TMEDA加入反应瓶中，将反应瓶置于冰盐浴中，待体系温度降为-5℃，将实施例17制备的30mmol化合物3(PG＝Cbz)加入，搅拌混合均匀后，将1.5mmol三氯化铁加入，在-5℃左右搅拌反应0.5h后撤去冰盐浴，慢慢升至室温，并搅拌反应2.5h，再将反应瓶置于冰水浴中，将100mL饱和NH4Cl溶液滴入反应瓶中，滴完后室温搅拌30min，分出有机层，用100mL饱和食盐水分2次洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物。向该粗产物中加入60mL乙酸乙酯，搅拌溶解后再加入150mL石油醚，抽滤析出的固体，干燥得化合物4(PG＝Cbz)，收率74％，ee值98.3％。化合物结构通过MS和1H NMR确证。
实施例28
化合物4的制备用氮气吹扫三次后，将60mmol乙基氯化镁的四氢呋喃溶液和溶在100mL干燥四氢呋喃中的90mmol TMEDA加入反应瓶中，将反应瓶置于冰盐浴中，待体系温度降为-5℃，将实施例17制备的30mmol化合物3(PG＝Cbz)加入，搅拌混合均匀后，将0.6mmol三氯化铁加入，在-5℃左右搅拌反应0.5h后撤去冰盐浴，慢慢升至室温，并搅拌反应2.5h，再将反应瓶置于冰水浴中，将100mL饱和NH4Cl溶液滴入反应瓶中，滴完后室温搅拌30min，分出有机层，用100mL饱和食盐水分2次洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物。向该粗产物中加入60mL乙酸乙酯，搅拌溶解后再加入150mL石油醚，抽滤析出的固体，干燥得化合物4(PG＝Cbz)，收率45％，ee值98.2％。
实施例29
化合物4的制备用氮气吹扫三次后，将60mmol乙基氯化镁的四氢呋喃溶液和溶在100mL干燥四氢呋喃中的90mmol TMEDA加入反应瓶中，将反应瓶置于冰盐浴中，待体系温度降为-5℃，将实施例17制备的30mmol化合物3(PG＝Cbz)加入，搅拌混合均匀后，将2.4mmol三氯化铁加入，在-5℃左右搅拌反应0.5h后撤去冰盐浴，慢慢升至室温，并搅拌反应2.5h，再将反应瓶置于冰水浴中，将100mL饱和NH4Cl溶液滴入反应瓶中，滴完后室温搅拌30min，分出有机层，用100mL饱和食盐水分2次洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物。向该粗产物中加入60mL乙酸乙酯，搅拌溶解后再加入150mL石油醚，抽滤析出的固体，干燥得化合物4(PG＝Cbz)，收率75％，ee值98.2％。
在实施例27反应条件的基础上，反应中的催化剂三氯化铁可以用三溴化铁替换；反应体系温度可以在-10℃～10℃之间调整；化合物3(PG＝Cbz)可以用化合物3(PG＝Boc、Fmoc、CF3CH2NHCO、Troc)替换，TMEDA量在化合物3物质的量的2～4倍之间调整。其他反应条件不变，部分实验结果见表2。
表2实施例30～44制备化合物4的条件和结果
实施例45
化合物5的制备将实施例32制备的50mmol化合物4(PG＝Cbz)、15mmol N,N′-二甲基硫脲和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌溶解后，加入60mmol NCS，室温下搅拌反应1h，停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，向残留物中加入100mL水和100mL二氯甲烷，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用100mL二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得化合物5(PG＝Cbz)，收率76％，ee值98.5％。化合物结构通过MS和1H NMR确证。
实施例46
化合物5的制备将实施例32制备的50mmol化合物4(PG＝Cbz)、20mmol N,N′-二甲基硫脲和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌溶解后，加入75mmol NCS，室温下搅拌反应1h，停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，向残留物中加入100mL水和100mL二氯甲烷，搅拌后静置分层，分出有机层，水层用100mL二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压蒸去溶剂，得化合物5(PG＝Cbz)，收率93％，ee值98.7％。
在实施例46反应条件的基础上，反应中的催化剂N,N′-二甲基硫脲可以用其它硫脲类化合物替换；化合物4(PG＝Cbz)可以用化合物4(PG＝Boc、Fmoc、CF3CH2NHCO、Troc)替换，其他反应条件不变，部分实验结果见表3。
表3实施例47～53制备化合物5的条件和结果
序号 催化剂 PG 收率/％ ee值/％
实施例47 N,N′-二乙基硫脲 Cbz 89 98.6
实施例48 硫脲 Cbz 80 98.3
实施例49 四甲基硫脲 Cbz 86 98.6
实施例50 N,N′-二甲基硫脲 Boc 91 97.6
实施例51 N,N′-二甲基硫脲 Fmoc 89 98.4
实施例52 N,N′-二甲基硫脲 CF3CH2NHCO 86 97.8
实施例53 N,N′-二甲基硫脲 Troc 83 97.1
实施例54
化合物6的制备用氮气吹扫三次后，将60mmol金属镁和50mL干燥四氢呋喃加入反应瓶中，加热至回流，将溶在50mL干燥四氢呋喃中的实施例46制备的50mmol化合物5(PG＝Cbz)滴入反应瓶中，滴完后再回流0.5h，停止加热，将反应瓶置于冰盐浴中，将干燥的二氧化碳气体缓慢通入反应体系中，控制反应温度在0℃左右，持续通二氧化碳气体反应0.5h，撤去冰盐浴，慢慢升至室温，并搅拌反应0.5h后将反应瓶置于冰水浴中，将50mL1N盐酸滴入反应瓶中，滴完后室温搅拌30min，分出有机层，用100mL饱和食盐水分2次洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物6(PG＝Cbz)，收率85％，ee值98.7％。化合物结构通过MS和1H NMR确证。
在实施例54反应条件的基础上，化合物5(PG＝Cbz)可以用化合物5(PG＝Boc、Fmoc、CF3CH2NHCO、Troc)替换，其他反应条件不变，部分实验结果见表4。
表4实施例55～58制备化合物6的条件和结果
序号 PG 收率/％ ee值/％
实施例55 Boc 83 97.9
实施例56 Fmoc 77 98.5
实施例57 CF3CH2NHCO 74 98.0
实施例58 Troc 71 98.1
实施例59
化合物7的制备将实施例54制备的50mmol化合物6(PG＝Cbz)、30mL三乙胺、25mL醋酐加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应4h，停止加热，减压蒸去大部分溶剂，分三次加入60mL二甲苯，再减压蒸馏，带出残余溶剂，残余液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用180mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物7(PG＝Cbz)，收率56％，ee值97.9％。化合物结构通过MS和1HNMR确证。
在实施例59反应条件的基础上，反应中的碱三乙胺可以用吡啶等替换；化合物6(PG＝Cbz)可以用化合物6(PG＝Boc、Fmoc、CF3CH2NHCO、Troc)替换，反应体系温度可以在70℃～100℃之间调整；其他反应条件不变，部分实验结果见表5。
表5实施例60～65制备化合物7的条件和结果
实施例66
化合物1的制备将实施例61制备的50mmol化合物7(PG＝Cbz)、200mL乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌混合均匀。室温下将150mL 6N盐酸滴入反应体系中，0.5h内滴完后继续搅拌反应2h，停止反应，静置分层，分出有机层，用150mL乙酸乙酯分三次洗涤水层，合并有机层，再用饱和食盐水和蒸馏水各150mL洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入200mL石油醚打浆，抽滤析出的固体，干燥得化合物1(PG＝Cbz，X＝Cl)，收率81％，ee值98.6％。
实施例67
化合物1的制备将实施例61制备的50mmol化合物7(PG＝Cbz)、200mL乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌混合均匀。室温下将150mL 6N氢溴酸滴入反应体系中，0.5h内滴完后将反应体系温度升至40℃，并保温继续搅拌反应2h，停止反应，静置分层，分出有机层，用150mL乙酸乙酯分三次洗涤水层，合并有机层，再用饱和食盐水和蒸馏水各150mL洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入200mL石油醚打浆，抽滤析出的固体，干燥得化合物1(PG＝Cbz，X＝Br)，收率76％，ee值98.4％。
在实施例66和67反应条件的基础上，化合物7(PG＝Cbz)可以用化合物7(PG＝Boc、Fmoc、CF3CH2NHCO、Troc)替换，其他反应条件不变，部分实验结果见表6。
表6实施例68～75制备化合物1的条件和结果
序号 HX PG 温度/℃ ee值/％
实施例68 HCl Boc 79 98.5
实施例69 HCl Fmoc 75 98.3
实施例70 HCl CF3CH2NHCO 73 98.1
实施例71 HCl Troc 74 97.5
实施例72 HBr Boc 73 98.2
实施例73 HBr Fmoc 70 98.0
实施例74 HBr CF3CH2NHCO 68 97.8
实施例75 HBr Troc 65 97.5
以上所述均为本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的原理前提下，对本发明的各种等价形式的修改均属于本申请所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）化合物2 与Oxone（单过硫酸氢钾复合盐）在手性催化剂1和添加剂作用下发生不对称环氧化反应，得到手性环氧化合物3；
（2）化合物3与乙基氯化镁在催化剂2和助剂作用下发生顺式开环反应，得到化合物4；
（3）化合物4与NCS在硫脲类化合物催化下发生氯代反应得到化合物5；
（4）化合物5与金属镁反应先制成格氏试剂，然后与二氧化碳发生格氏反应，水解后制得化合物6；
（5）化合物6在碱作用下与醋酐反应，得到化合物7；
（6）化合物7与氢卤酸发生α-卤代反应，即制得化合物1；具体的合成路线如下：
；
其中，PG为氮原子的保护基Cbz、Boc、Fmoc、Troc、CF3CH2NHC=O；X为Cl或Br；R1和R2分别为H，C1～C4的烷基；
所述步骤（1）中的手性催化剂1为Ｄ-果糖衍生酮，结构式为：
；
所述步骤（1）中的添加剂为四丁基类季铵盐；
所述步骤（2）中的催化剂2为三氯化铁或三溴化铁；
所述步骤（2）中的助剂为TMEDA。
2.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的催化剂1 用量为化合物2物质的量的10-30%。
3.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的四丁基类季铵盐添加剂选自四丁基硫酸氢胺，四丁基氯化铵，四丁基醋酸铵，四丁基磷酸二氢铵，四丁基碳酸氢铵，四丁基溴化铵，且其用量为化合物2物质的量的2-6%。
4.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的反应溶剂选自乙腈、DMM、DMA、DMAC、DMF其中一种或多种；同时在溶剂中还添加缓冲溶液，缓冲溶液由0.05 mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10-4 mol/L Na2 (EDTA)组成。
5.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的Oxone 溶在4*10-4 mol/L Na2 (EDTA) 中滴入，且其质量与化合物2物质的量的比为0.6~0.9 g：1 mmol。
6.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的反应温度为-20~0℃。
7.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的反应温度为-5~10℃。
8.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的硫脲类化合物用量为化合物4物质的量的30-50%。
9.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）中的反应温度为 -10~10℃。
10.根据权利要求1所述的一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）中的反应温度为70-100 ℃；碱为吡啶或三乙胺或三丁胺。
CN202311558950.1A 2023-11-22 2023-11-22 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法 Active CN117603117B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311558950.1A CN117603117B (zh) 2023-11-22 2023-11-22 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311558950.1A CN117603117B (zh) 2023-11-22 2023-11-22 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117603117A CN117603117A (zh) 2024-02-27
CN117603117B true CN117603117B (zh) 2024-10-29

Family

ID=89957272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311558950.1A Active CN117603117B (zh) 2023-11-22 2023-11-22 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117603117B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273044A (zh) * 2005-08-10 2008-09-24 阿姆拉医疗有限公司 通过二氢吡咯环氧化制备二氮杂并环戊二烯衍生物
CN115417802A (zh) * 2021-05-16 2022-12-02 上海鼎雅药物化学科技有限公司 乌帕替尼及其中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3133812A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273044A (zh) * 2005-08-10 2008-09-24 阿姆拉医疗有限公司 通过二氢吡咯环氧化制备二氮杂并环戊二烯衍生物
CN115417802A (zh) * 2021-05-16 2022-12-02 上海鼎雅药物化学科技有限公司 乌帕替尼及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN117603117A (zh) 2024-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103524383B (zh) 一种制备帕拉米韦的方法
JP6284928B2 (ja) ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
JP5390617B2 (ja) アデホビルジピボキシルの精製方法
CN113292569A (zh) 一种jak抑制剂的制备方法
CN102617542B (zh) 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法
WO2015035735A1 (zh) 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
CN109867673B (zh) 一种合成帕布昔利布的方法
KR20150013808A (ko) 아미노산 화합물의 제조 방법
CN117603117B (zh) 一种手性3-(2-卤乙酰基)-4-乙基吡咯烷的制备方法
JP7227925B2 (ja) １－［５－（２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１ｈ－ピロ－ル－３－イル］－ｎ－メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法
CN102675415B (zh) 制备硼替佐米的方法
CN103896940A (zh) 一种阿哌沙班的合成方法
CN104703967B (zh) 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
CN116162040B (zh) 一种仲胺的亚硝化化合物的合成方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN115417803B (zh) 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法
CN101298448B (zh) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
KR20130046213A (ko) 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
JP4057088B2 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN109020977B (zh) 一种Acalabrutinib的制备方法
CN106146385A (zh) 一种甘油三脂转移蛋白酶抑制剂的合成方法
CN105017251B (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
CN118440001B (zh) 一种杜韦利西布中间体的合成方法
CN106604921B (zh) 大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1h-吲唑草酸盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A method for the preparation of a chiral 3-(2-haloacetyl)-4-ethylpyrrolidine

Granted publication date: 20241029

Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Lianyungang Branch

Pledgor: Jiangsu Ocean University

Registration number: Y2025980059004