RU2008145098A - Способ получения 4-[17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметил-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]бензальдегид(е)-оксима (азоприснила) - Google Patents
Способ получения 4-[17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметил-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]бензальдегид(е)-оксима (азоприснила) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008145098A RU2008145098A RU2008145098/04A RU2008145098A RU2008145098A RU 2008145098 A RU2008145098 A RU 2008145098A RU 2008145098/04 A RU2008145098/04 A RU 2008145098/04A RU 2008145098 A RU2008145098 A RU 2008145098A RU 2008145098 A RU2008145098 A RU 2008145098A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- beta
- alpha
- diene
- ketal
- hydroxyestradienone
- Prior art date
Links
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- MLMJCNNPMGMWII-FOSLCNLBSA-N (9r,10s,13s)-13-(hydroxymethyl)-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2CC3)CCCC1CCC2=C1[C@@]3(CO)C(=O)C=C1 MLMJCNNPMGMWII-FOSLCNLBSA-N 0.000 claims abstract 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims abstract 7
- -1 Hydroxyiminomethyl Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 claims abstract 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 2
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Способ получения азоприснила в пилотных или производственных масштабах через стадии ! 17[бэта]-Гидроксиэстра-4,9-диен-3-он(гидроксиэстрадиенон) ! ↓ ! 3,3-Диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-он(нордиендион кеталь) ! ↓ ! 3,3,17[бэта]-триметокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-5(10),9(11)-диен(триметоксидиен) ! ↓ ! 4-[17[бэта]-Метокси-17[альфа](метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]-бензальдегид (диенон альдегид) ! ↓ ! 11[бэта]-[4-(Гидроксииминометил)-фенил-17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-4,9-диен-3-он(азоприснил), ! включающий следующие стадии: ! a) синтезирование нордиендион кеталя из любого гидроксиэстрадиенона ! оксидацией 17[бэта]-гидроксиэстра-4,9-диен-3-она (гидроксиэстрадиенон) до эстра-4,9-диен-3,17-диона (нордиендион) и последующей селективной кетализацией 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-она (нордиендион кеталь), или ! кетализацией гидроксиэстрадиенона до 17[бэта]-гидрокси-3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диена (гидрокси кеталь) и последующей оксидацией до нордиендион кеталя, ! b) синтезирование триметоксидиена из кеталь нордиендион кеталя путем трехшаговых стадий 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-спиро-1',2'-оксирана (нордиенэспиран) и 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-ол (нордиен этер), без изоляции нордиеноспирана и нордиена этера, ! c) синтезирование (3,3,17[бэта]-триметокси-11[бэта]-[4-(диметоксиметил)фенил]-17[альфа]-метокси-метилэстр-9-ен-5[альфа]-ол) (диметокси ацеталь) из триметоксидиена через 17[альфа]-(метоксиметил)-(3,3,17[бэта]-триметокси-5[альфа],10[альфа]-эпоксиэстр-9(11)-ен (энепоксид) в реакции Cu(I)-катализа Гриньяра с бромобензальдегид диметилацеталем, ! d) синтезирование диенон альдегида реакцией с кислотами, ! e) синтезирование азоприснила из
Claims (25)
1. Способ получения азоприснила в пилотных или производственных масштабах через стадии
17[бэта]-Гидроксиэстра-4,9-диен-3-он(гидроксиэстрадиенон)
↓
3,3-Диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-он(нордиендион кеталь)
↓
3,3,17[бэта]-триметокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-5(10),9(11)-диен(триметоксидиен)
↓
4-[17[бэта]-Метокси-17[альфа](метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]-бензальдегид (диенон альдегид)
↓
11[бэта]-[4-(Гидроксииминометил)-фенил-17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-4,9-диен-3-он(азоприснил),
включающий следующие стадии:
a) синтезирование нордиендион кеталя из любого гидроксиэстрадиенона
оксидацией 17[бэта]-гидроксиэстра-4,9-диен-3-она (гидроксиэстрадиенон) до эстра-4,9-диен-3,17-диона (нордиендион) и последующей селективной кетализацией 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-она (нордиендион кеталь), или
кетализацией гидроксиэстрадиенона до 17[бэта]-гидрокси-3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диена (гидрокси кеталь) и последующей оксидацией до нордиендион кеталя,
b) синтезирование триметоксидиена из кеталь нордиендион кеталя путем трехшаговых стадий 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-спиро-1',2'-оксирана (нордиенэспиран) и 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-ол (нордиен этер), без изоляции нордиеноспирана и нордиена этера,
c) синтезирование (3,3,17[бэта]-триметокси-11[бэта]-[4-(диметоксиметил)фенил]-17[альфа]-метокси-метилэстр-9-ен-5[альфа]-ол) (диметокси ацеталь) из триметоксидиена через 17[альфа]-(метоксиметил)-(3,3,17[бэта]-триметокси-5[альфа],10[альфа]-эпоксиэстр-9(11)-ен (энепоксид) в реакции Cu(I)-катализа Гриньяра с бромобензальдегид диметилацеталем,
d) синтезирование диенон альдегида реакцией с кислотами,
e) синтезирование азоприснила из диенон альдегида с гидрохлоридным раствором гидроксиамина,
f) очистка хроматографией,
g) высушивание,
который характеризуется тем, что высушивание проводят таким способом, при котором контаминация высушенных микрочастиц азоприснила зародышами кристаллов в устройстве для сушки является существенно уменьшенной.
2. Способ по п.1, где гидроксиэстрадиенон конвертируют в нордиендион кеталь кетализацией кислот Льюиса или окислением хромовой кислоты или окислением Оппенауэра.
3. Способ по п.2, где любой гидроксиэстрадиенон сначала окисляют и потом кетализируют или сначала кетализируют а потом окисляют.
4. Способ по п.3, где сначала проводят хромовое кислотное окисление и потом селективную катализацию, или сначала катализируют, а потом проводят окисление Оппенауэра.
5. Способ по п.3, где хромовое кислотное окисление выполнено как двухфазовая реакция между двумя жидкими фазами.
6. Способ по п.5, где вода, предпочтительно 2-10 вес.%, основанная на ацетоне, добавлена к раствору гидроксиэстрадиенона в ацетоне таким способом, при котором определенная системная водная концентрация, предпочтительно 10-15 вес.%, установлена при концентрации стероида не более 8 г/л ацетона.
7. Способ по пп.3 и 4, где сначала проводят кетализацию, предпочтительно на кислом ионообменнике.
8. Способ по п.7, где кетализацию проводят обходным способом.
9. Способ по пп.3 и 4, где окисление Оппенауэра имеет место с катализом алюминием диизопропоксид трифторацетатом (DIPAT).
10. Способ по п.1, где нордиендион кеталь преобразован полностью в триметоксидиен через стадии нордиенэспирана и нордиен этера путем трех этапов, для которых характерны:
a) выполнение на стадии нордиенэспиран реакции в DMF в начальной фазе с дополнением реагентов в диапазоне температуры от 0 до 25°С, преимущественно между от 0 до 20°С и в послереакционной фазе между от 20 до 40°С, преимущественно между от 30 до 35°С;
b) продукт реакции, полученный на этапе шаге а) не быть изолированным, но используемый как раствор нордиенэспирана в растворителях, предпочтительно в гексане, DMF или в THF;
c) для преобразования нордиенэспирана из этапа b) в нордиен этер изменение растворителя, предпочтительно во время реакции с натрием метаноатом, в особенности предпочтительно азеотропной дистилляцией, и, таким образом достигающий необходимых температур реакции от 70°С или более;
d) на стадии кристаллизации триметоксидиен от метанола, охлаждающий раствор для стероида, предпочтительно раствор с 40-50 вес.% стероида, до 20-35°С, преимущественно 25°С, около от 1 до 2 ч, и следующим охлаждением от -5 до -15°С, преимущественно -10°С.
11. Способ по п.1, где высушивание предпочтительно проводят распылительным высушиванием, которое характеризуется тем, что узкий диапазон размера частицы достигают через геометрические и аэродинамические условия и в устройстве дробления, и избегают увлажнения путем снижениями капель на поверхностях аппарата, с которым вступает в контакт продукт.
12. Способ по п.11, при котором узкий диапазон размера капель достигнут высокой эффективностью дробления единицы распыления, поддерживая массовое отношение распыливающего газа, используемого к распыляемому раствору от 1,5 до 10, предпочтительно от 2,5 до 5, и массовое отношение высушивающего газа, используемого к распыляемому раствору, составляет по крайней мере 10, предпочтительно по крайней мере 20, при температуре высушивания от 40 до 90°С, предпочтительно от 75 до 90°С.
13. Способ по п.12, где высокая эффективность единицы распыления произведена с высокой скоростью вращения или вращающего диска или с высокой дробящей газовой пропускной способностью через двойную жидкостную форсунку.
14. Способ по любому из пп.11-13, который характеризуется тем, что частицы азоприснила, которые высушены распылительной сушкой, поддают на процедуру, которая идет после высушивания, в вакууме и/или со смыванием микрочастиц азоприснила, свободных от растворителя высушивающим газом ниже 90°С, предпочтительно ниже 50°С, по крайней мере в течение 12 ч.
15. Способ по п.14, где депозиция микрочастиц азоприснила после высушивания распылением проявлена на фильтре продукта, предпочтительно, с использованием новых неиспользованных поверхностей фильтра.
16. Аморфные, физически чистые частицы азоприснила, полученные способом по любому из пп.1-16.
17. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые имеют измеренный средний размер частицы d50 меньше, чем 2,5 мкм, предпочтительно 2,1 мкм, и максимальный размер частицы d1oo меньше, чем 25 мкм, предпочтительно 11 мкм.
18. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые характеризуются тем, что теплосодержание сплава при 194,7°С±2°С, определенное DSC при количестве, нагревающемся при 5 К/мин, является меньше чем 20 Дж/г, предпочтительно меньше чем 5 Дж/г, предпочтительно меньше чем 1 Дж/г.
19. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые характеризуются тем, что когда они нагреты при 20 К/мин до 170°С и когда охлаждены при 20 К/мин до 90°С, число кристаллитов, видимых термомикроскопически, является меньше чем 10000 на мг, предпочтительно меньше чем 4000 на мг, в особенности предпочтительно меньше чем 1000 на мг.
20. Микрочастицы азоприснила по любому из пп.16-19, предназначенные для приготовления лекарственных средств.
21. Применение азоприснила в форме микрочастиц по п.20 для приготовления лекарственного средства для лечения гормонозависимых гинекологических заболеваний, в особенности для лечения эндометриоза, фиброида или других гинекологических дисфункций.
22. Применение азоприснила в форме микрочастиц по любому из пп.16-19, в гормональной заместительной терапии (HRT) и для контроля женской фертильности.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы азоприснила по любому из пп.16-19, вместе с фармацевтически пригодными эксципиентами и/или носителями.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая характеризуется тем, что композиция является твердой фармацевтической формой.
25. Твердая фармацевтическая форма по п.24, которая характеризуется тем, что она предназначена для орального введения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006018888.8 | 2006-04-18 | ||
| DE102006018888A DE102006018888A1 (de) | 2006-04-18 | 2006-04-18 | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008145098A true RU2008145098A (ru) | 2010-05-27 |
Family
ID=38536818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008145098/04A RU2008145098A (ru) | 2006-04-18 | 2007-04-17 | Способ получения 4-[17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметил-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]бензальдегид(е)-оксима (азоприснила) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2010555A2 (ru) |
| JP (1) | JP2009534345A (ru) |
| KR (1) | KR20080110629A (ru) |
| CN (1) | CN101466724A (ru) |
| AU (1) | AU2007237457A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0710517A2 (ru) |
| CA (2) | CA2839228A1 (ru) |
| DE (1) | DE102006018888A1 (ru) |
| MX (2) | MX2007000450A (ru) |
| RU (1) | RU2008145098A (ru) |
| WO (1) | WO2007118717A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200809787B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108003210A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-05-08 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5183M (ru) * | 1966-03-04 | 1967-06-19 | ||
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DD296931A5 (de) * | 1987-08-28 | 1991-12-19 | Jenapharm Gmbh Jena,De | Verfahren zur herstellung von 13 beta-alkyl-5(10),9(11)-gonadienderivaten |
| US4910191A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP1157996A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-11-28 | JENAPHARM GmbH | Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on |
| DE10056675A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(17alpha-Methylsubstituierten 3-Oxoestra-4,9-dien-11ß-yl)-benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| DE10056676A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| JP4197890B2 (ja) * | 2001-05-24 | 2008-12-17 | 興和創薬株式会社 | 第一級アリルアルコール類の酸化方法 |
| DE10311092A1 (de) * | 2003-03-07 | 2004-10-07 | Schering Ag | Verfahren zur Oxidation der 17-Hydroxylfunktion in Steroiden und die Verwendung von Trifluoressigsäure und Cyclohexanon zur Herstellung von steroidalen 17-Ketonen mittels Oppenauer Oxidation |
| DE102004021060A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Schering Ag | Wiederfindung von Arzneistoffen im ppm-Bereich in Produktionsanlagen |
-
2006
- 2006-04-18 DE DE102006018888A patent/DE102006018888A1/de not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-12 MX MX2007000450A patent/MX2007000450A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-17 WO PCT/EP2007/003723 patent/WO2007118717A2/en not_active Ceased
- 2007-04-17 JP JP2009505800A patent/JP2009534345A/ja active Pending
- 2007-04-17 CN CNA2007800212624A patent/CN101466724A/zh active Pending
- 2007-04-17 BR BRPI0710517-7A patent/BRPI0710517A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-17 CA CA2839228A patent/CA2839228A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-17 CA CA2648537A patent/CA2648537C/en active Active
- 2007-04-17 AU AU2007237457A patent/AU2007237457A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-17 RU RU2008145098/04A patent/RU2008145098A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-04-17 EP EP07724653A patent/EP2010555A2/en not_active Withdrawn
- 2007-04-17 MX MX2008013336A patent/MX2008013336A/es unknown
- 2007-04-17 KR KR1020087025453A patent/KR20080110629A/ko not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-11-17 ZA ZA200809787A patent/ZA200809787B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102006018888A1 (de) | 2007-10-25 |
| MX2007000450A (es) | 2009-02-11 |
| EP2010555A2 (en) | 2009-01-07 |
| WO2007118717A2 (en) | 2007-10-25 |
| ZA200809787B (en) | 2010-01-27 |
| CA2839228A1 (en) | 2007-10-25 |
| JP2009534345A (ja) | 2009-09-24 |
| CA2648537C (en) | 2014-09-23 |
| CN101466724A (zh) | 2009-06-24 |
| AU2007237457A1 (en) | 2007-10-25 |
| CA2648537A1 (en) | 2007-10-25 |
| MX2008013336A (es) | 2008-10-31 |
| BRPI0710517A2 (pt) | 2011-08-16 |
| WO2007118717A3 (en) | 2008-04-24 |
| KR20080110629A (ko) | 2008-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3977462B2 (ja) | １１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体 | |
| US5089488A (en) | β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
| JP2012051935A (ja) | 抗プロゲステロン剤としての１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオン | |
| JP2013253106A (ja) | アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドとその誘導体 | |
| JP2001508079A (ja) | １６−ヒドロキシ−１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体 | |
| WO1997027209A1 (en) | New substituted 19-nor-pregnane derivatives | |
| CN114302889A (zh) | 用于制备高纯度的雌四醇的工业方法 | |
| HU203764B (en) | Process for producing 11-beta-4,9,15-estratiene derivatives and pharamceutical compositions containing them | |
| US5093507A (en) | 10β,11β-bridged steroids | |
| RU2008145098A (ru) | Способ получения 4-[17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметил-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]бензальдегид(е)-оксима (азоприснила) | |
| JP2014520848A (ja) | １型プロピオン酸フルチカゾンの調製のための方法 | |
| BG65968B1 (bg) | Твърди форми на мезопрогестин 11 бета-4е-(хидроксииминометил)-фенил-17алфа- метоксиметил-17бета-метокси-естра-4,9-диен-3-он | |
| TW200418519A (en) | Process for preparing crystalline CICLESONIDE with defined particle size | |
| JPH05509289A (ja) | 抗ゲスタゲン性１１β―アリール―１６α，１７α―シクロヘキサノ―エストラ―４，９―ジエン | |
| Nickisch et al. | Aldosterone antagonists. 3. Synthesis and activities of steroidal 7. alpha.-(alkoxycarbonyl)-15, 16-methylene spirolactones | |
| FI94866B (fi) | 14,17 -etano-14 -estratrieenejä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä, ehkäisyaineina käytettäviä valmisteita | |
| Julian et al. | Sterols. VI. 16-Methyltestosterone | |
| HUP0501132A2 (en) | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production | |
| CN1046735C (zh) | 治疗绝经期疾病的甾族化合物 | |
| JPH05509287A (ja) | １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン | |
| CN103665093B (zh) | 一种右布地奈德制备方法 | |
| US8324412B2 (en) | Method for preparing 4-[17β-methoxy-17α-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) | |
| US3444297A (en) | 13beta-n-propyl-17alpha-ethynyl-delta**4,9-gonadien-17beta-ol-3- one,its preparation and use | |
| JPS5811880B2 (ja) | １５ アルフア− １６ アルフア− − メチレン −４− プレグネン ノ セイホウ | |
| BR112022003254B1 (pt) | Processo para a preparação de estetrol, e, compostos das fórmulas gerais (iii) e (iv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110610 |