Claims (25)
1. Способ получения азоприснила в пилотных или производственных масштабах через стадии1. The method of producing azoprism in pilot or production scales through stages
17[бэта]-Гидроксиэстра-4,9-диен-3-он(гидроксиэстрадиенон)17 [beta] -Hydroxyestra-4,9-dien-3-one (hydroxyestradienone)
↓↓
3,3-Диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-он(нордиендион кеталь)3,3-Dimethoxyestra-5 (10), 9 (11) -diene-17-one (nordienedione ketal)
↓↓
3,3,17[бэта]-триметокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-5(10),9(11)-диен(триметоксидиен)3,3,17 [beta] -trimethoxy-17 [alpha] -methoxymethylestra-5 (10), 9 (11) -diene (trimethoxidien)
↓↓
4-[17[бэта]-Метокси-17[альфа](метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11[бэта]-ил]-бензальдегид (диенон альдегид)4- [17 [beta] -Metoxy-17 [alpha] (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-diene-11 [beta] -yl] benzaldehyde (dienone aldehyde)
↓↓
11[бэта]-[4-(Гидроксииминометил)-фенил-17[бэта]-метокси-17[альфа]-метоксиметилэстра-4,9-диен-3-он(азоприснил),11 [beta] - [4- (Hydroxyiminomethyl) -phenyl-17 [beta] -methoxy-17 [alpha] -methoxymethylestra-4,9-dien-3-one (azo added),
включающий следующие стадии:comprising the following steps:
a) синтезирование нордиендион кеталя из любого гидроксиэстрадиенонаa) synthesizing nordienedione ketal from any hydroxyestradienone
оксидацией 17[бэта]-гидроксиэстра-4,9-диен-3-она (гидроксиэстрадиенон) до эстра-4,9-диен-3,17-диона (нордиендион) и последующей селективной кетализацией 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-она (нордиендион кеталь), илиthe oxidation of 17 [beta] -hydroxyestra-4,9-dien-3-one (hydroxyestradienone) to estra-4,9-diene-3,17-dione (nordienedione) and subsequent selective ketalization of 3,3-dimethoxyestra-5 (10 ), 9 (11) -diene-17-one (nordienedione ketal), or
кетализацией гидроксиэстрадиенона до 17[бэта]-гидрокси-3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диена (гидрокси кеталь) и последующей оксидацией до нордиендион кеталя,by ketalization of hydroxyestradienone to 17 [beta] -hydroxy-3,3-dimethoxyestra-5 (10), 9 (11) -diene (hydroxy ketal) and subsequent oxidation to the normaldehyde ketal,
b) синтезирование триметоксидиена из кеталь нордиендион кеталя путем трехшаговых стадий 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-спиро-1',2'-оксирана (нордиенэспиран) и 3,3-диметоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17[бэта]-ол (нордиен этер), без изоляции нордиеноспирана и нордиена этера,b) the synthesis of trimethoxidien from ketal, nordienedione ketal through the three-step steps of 3,3-dimethoxyestra-5 (10), 9 (11) -dien-17 [beta] -spiro-1 ', 2'-oxirane (nordienespiran) and 3.3 -dimethoxyestra-5 (10), 9 (11) -diene-17 [beta] -ol (nordien ether), without isolation of nordienospiran and nordien ether,
c) синтезирование (3,3,17[бэта]-триметокси-11[бэта]-[4-(диметоксиметил)фенил]-17[альфа]-метокси-метилэстр-9-ен-5[альфа]-ол) (диметокси ацеталь) из триметоксидиена через 17[альфа]-(метоксиметил)-(3,3,17[бэта]-триметокси-5[альфа],10[альфа]-эпоксиэстр-9(11)-ен (энепоксид) в реакции Cu(I)-катализа Гриньяра с бромобензальдегид диметилацеталем,c) synthesizing (3,3,17 [beta] -trimethoxy-11 [beta] - [4- (dimethoxymethyl) phenyl] -17 [alpha] -methoxymethylester-9-en-5 [alpha] -ol) ( dimethoxy acetal) from trimethoxidien through 17 [alpha] - (methoxymethyl) - (3,3,17 [beta] -trimethoxy-5 [alpha], 10 [alpha] -epoxyestra-9 (11) -en (enepoxide) in the reaction Cu (I) Grignard catalysis with bromobenzaldehyde dimethylacetal,
d) синтезирование диенон альдегида реакцией с кислотами,d) synthesizing dienone aldehyde by reaction with acids,
e) синтезирование азоприснила из диенон альдегида с гидрохлоридным раствором гидроксиамина,e) synthesizing azopril from dienone aldehyde with hydroxyamine hydrochloride solution,
f) очистка хроматографией,f) purification by chromatography,
g) высушивание,g) drying
который характеризуется тем, что высушивание проводят таким способом, при котором контаминация высушенных микрочастиц азоприснила зародышами кристаллов в устройстве для сушки является существенно уменьшенной.which is characterized in that the drying is carried out in such a way that the contamination of the dried microparticles is aproned by the crystal nuclei in the drying device is substantially reduced.
2. Способ по п.1, где гидроксиэстрадиенон конвертируют в нордиендион кеталь кетализацией кислот Льюиса или окислением хромовой кислоты или окислением Оппенауэра.2. The method according to claim 1, where the hydroxyestradienone is converted into a nordienedione ketal by ketalization of Lewis acids or oxidation of chromic acid or oxidation of Oppenauer.
3. Способ по п.2, где любой гидроксиэстрадиенон сначала окисляют и потом кетализируют или сначала кетализируют а потом окисляют.3. The method according to claim 2, where any hydroxyestradienone is first oxidized and then ketalized or first ketalized and then oxidized.
4. Способ по п.3, где сначала проводят хромовое кислотное окисление и потом селективную катализацию, или сначала катализируют, а потом проводят окисление Оппенауэра.4. The method according to claim 3, where the chromic acid oxidation is first carried out and then selective catalysis, or is catalyzed first, and then Oppenauer is oxidized.
5. Способ по п.3, где хромовое кислотное окисление выполнено как двухфазовая реакция между двумя жидкими фазами.5. The method according to claim 3, where the chromic acid oxidation is performed as a two-phase reaction between two liquid phases.
6. Способ по п.5, где вода, предпочтительно 2-10 вес.%, основанная на ацетоне, добавлена к раствору гидроксиэстрадиенона в ацетоне таким способом, при котором определенная системная водная концентрация, предпочтительно 10-15 вес.%, установлена при концентрации стероида не более 8 г/л ацетона.6. The method according to claim 5, where water, preferably 2-10 wt.%, Based on acetone, is added to a solution of hydroxyestradienone in acetone in such a way that a specific systemic aqueous concentration, preferably 10-15 wt.%, Is established at a concentration steroid no more than 8 g / l of acetone.
7. Способ по пп.3 и 4, где сначала проводят кетализацию, предпочтительно на кислом ионообменнике.7. The method according to PP.3 and 4, where they first conduct ketalization, preferably on an acidic ion exchanger.
8. Способ по п.7, где кетализацию проводят обходным способом.8. The method according to claim 7, where the ketalization is carried out in a workaround.
9. Способ по пп.3 и 4, где окисление Оппенауэра имеет место с катализом алюминием диизопропоксид трифторацетатом (DIPAT).9. The method according to claims 3 and 4, where the oxidation of Oppenauer takes place with aluminum catalysis diisopropoxide trifluoroacetate (DIPAT).
10. Способ по п.1, где нордиендион кеталь преобразован полностью в триметоксидиен через стадии нордиенэспирана и нордиен этера путем трех этапов, для которых характерны:10. The method according to claim 1, where the nordienedione ketal is converted completely to trimethoxidien through the stages of nordienespiran and nordien ethera through three stages, which are characteristic of:
a) выполнение на стадии нордиенэспиран реакции в DMF в начальной фазе с дополнением реагентов в диапазоне температуры от 0 до 25°С, преимущественно между от 0 до 20°С и в послереакционной фазе между от 20 до 40°С, преимущественно между от 30 до 35°С;a) the reaction at the stage of nordienespiran in DMF in the initial phase with the addition of reagents in the temperature range from 0 to 25 ° C, mainly between 0 to 20 ° C and in the post-reaction phase between 20 to 40 ° C, mainly between 30 to 35 ° C;
b) продукт реакции, полученный на этапе шаге а) не быть изолированным, но используемый как раствор нордиенэспирана в растворителях, предпочтительно в гексане, DMF или в THF;b) the reaction product obtained in step a) is not isolated, but is used as a solution of nordienespiran in solvents, preferably hexane, DMF or THF;
c) для преобразования нордиенэспирана из этапа b) в нордиен этер изменение растворителя, предпочтительно во время реакции с натрием метаноатом, в особенности предпочтительно азеотропной дистилляцией, и, таким образом достигающий необходимых температур реакции от 70°С или более;c) to convert the nordienespirane from step b) to the nordien ethereal, changing the solvent, preferably during the reaction with sodium methanoate, especially preferably by azeotropic distillation, and thus reaching the required reaction temperatures of 70 ° C. or more;
d) на стадии кристаллизации триметоксидиен от метанола, охлаждающий раствор для стероида, предпочтительно раствор с 40-50 вес.% стероида, до 20-35°С, преимущественно 25°С, около от 1 до 2 ч, и следующим охлаждением от -5 до -15°С, преимущественно -10°С.d) at the crystallization stage, trimethoxidien from methanol, a steroid cooling solution, preferably a solution with 40-50 wt.% steroid, up to 20-35 ° C, preferably 25 ° C, about 1 to 2 hours, and the next cooling from -5 to -15 ° C, mainly -10 ° C.
11. Способ по п.1, где высушивание предпочтительно проводят распылительным высушиванием, которое характеризуется тем, что узкий диапазон размера частицы достигают через геометрические и аэродинамические условия и в устройстве дробления, и избегают увлажнения путем снижениями капель на поверхностях аппарата, с которым вступает в контакт продукт.11. The method according to claim 1, where the drying is preferably carried out by spray drying, which is characterized by the fact that a narrow range of particle size is achieved through geometric and aerodynamic conditions and in the crushing device, and moisturization is avoided by reducing drops on the surfaces of the apparatus with which it comes into contact product.
12. Способ по п.11, при котором узкий диапазон размера капель достигнут высокой эффективностью дробления единицы распыления, поддерживая массовое отношение распыливающего газа, используемого к распыляемому раствору от 1,5 до 10, предпочтительно от 2,5 до 5, и массовое отношение высушивающего газа, используемого к распыляемому раствору, составляет по крайней мере 10, предпочтительно по крайней мере 20, при температуре высушивания от 40 до 90°С, предпочтительно от 75 до 90°С.12. The method according to claim 11, in which a narrow range of droplet size is achieved by high efficiency of crushing the spray unit, maintaining the mass ratio of the spray gas used to the spray solution from 1.5 to 10, preferably from 2.5 to 5, and the mass ratio of drying the gas used for the sprayed solution is at least 10, preferably at least 20, at a drying temperature of from 40 to 90 ° C, preferably from 75 to 90 ° C.
13. Способ по п.12, где высокая эффективность единицы распыления произведена с высокой скоростью вращения или вращающего диска или с высокой дробящей газовой пропускной способностью через двойную жидкостную форсунку.13. The method according to item 12, where the high efficiency of the spray unit is produced with a high speed of rotation or of a rotating disk or with a high crushing gas throughput through a double liquid nozzle.
14. Способ по любому из пп.11-13, который характеризуется тем, что частицы азоприснила, которые высушены распылительной сушкой, поддают на процедуру, которая идет после высушивания, в вакууме и/или со смыванием микрочастиц азоприснила, свободных от растворителя высушивающим газом ниже 90°С, предпочтительно ниже 50°С, по крайней мере в течение 12 ч.14. The method according to any of paragraphs.11-13, which is characterized in that the particles of azoprism, which are dried by spray drying, give in to the procedure that follows after drying, in vacuum and / or with washing off the microparticles of aprism, free of solvent, drying gas below 90 ° C, preferably below 50 ° C, for at least 12 hours
15. Способ по п.14, где депозиция микрочастиц азоприснила после высушивания распылением проявлена на фильтре продукта, предпочтительно, с использованием новых неиспользованных поверхностей фильтра.15. The method according to 14, where the deposition of microparticles of azopril after drying by spraying is shown on the product filter, preferably using new unused filter surfaces.
16. Аморфные, физически чистые частицы азоприснила, полученные способом по любому из пп.1-16.16. Amorphous, physically pure particles of azopril obtained by the method according to any one of claims 1 to 16.
17. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые имеют измеренный средний размер частицы d50 меньше, чем 2,5 мкм, предпочтительно 2,1 мкм, и максимальный размер частицы d1oo меньше, чем 25 мкм, предпочтительно 11 мкм.17. The azo particles according to claim 16, which have a measured average particle size d 50 less than 2.5 μm, preferably 2.1 μm, and a maximum particle size d 1oo less than 25 μm, preferably 11 μm.
18. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые характеризуются тем, что теплосодержание сплава при 194,7°С±2°С, определенное DSC при количестве, нагревающемся при 5 К/мин, является меньше чем 20 Дж/г, предпочтительно меньше чем 5 Дж/г, предпочтительно меньше чем 1 Дж/г.18. The azo particles according to claim 16, characterized in that the heat content of the alloy at 194.7 ° C ± 2 ° C, determined by DSC when the amount is heated at 5 K / min, is less than 20 J / g, preferably less than 5 J / g, preferably less than 1 J / g.
19. Микрочастицы азоприснила по п.16, которые характеризуются тем, что когда они нагреты при 20 К/мин до 170°С и когда охлаждены при 20 К/мин до 90°С, число кристаллитов, видимых термомикроскопически, является меньше чем 10000 на мг, предпочтительно меньше чем 4000 на мг, в особенности предпочтительно меньше чем 1000 на мг.19. The azo particles according to claim 16, characterized in that when they are heated at 20 K / min to 170 ° C and when cooled at 20 K / min to 90 ° C, the number of crystallites visible thermomicroscopically is less than 10,000 per mg, preferably less than 4000 per mg, particularly preferably less than 1000 per mg.
20. Микрочастицы азоприснила по любому из пп.16-19, предназначенные для приготовления лекарственных средств.20. The azo particles according to any one of paragraphs.16-19, intended for the preparation of medicines.
21. Применение азоприснила в форме микрочастиц по п.20 для приготовления лекарственного средства для лечения гормонозависимых гинекологических заболеваний, в особенности для лечения эндометриоза, фиброида или других гинекологических дисфункций.21. The use of azopril in the form of microparticles according to claim 20 for the preparation of a medicament for the treatment of hormone-dependent gynecological diseases, in particular for the treatment of endometriosis, fibroid or other gynecological dysfunctions.
22. Применение азоприснила в форме микрочастиц по любому из пп.16-19, в гормональной заместительной терапии (HRT) и для контроля женской фертильности.22. The use of azopril in the form of microparticles according to any one of paragraphs.16-19, in hormone replacement therapy (HRT) and for monitoring female fertility.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы азоприснила по любому из пп.16-19, вместе с фармацевтически пригодными эксципиентами и/или носителями.23. A pharmaceutical composition comprising azopril particles according to any one of claims 16-19, together with pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая характеризуется тем, что композиция является твердой фармацевтической формой.24. The pharmaceutical composition according to item 23, which is characterized in that the composition is a solid pharmaceutical form.
25. Твердая фармацевтическая форма по п.24, которая характеризуется тем, что она предназначена для орального введения.
25. The solid pharmaceutical form according to paragraph 24, which is characterized in that it is intended for oral administration.