RU2008002C1 - Противовоспалительный состав и способ его получения - Google Patents
Противовоспалительный состав и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008002C1 RU2008002C1 SU4692970/14A SU4692970A RU2008002C1 RU 2008002 C1 RU2008002 C1 RU 2008002C1 SU 4692970/14 A SU4692970/14 A SU 4692970/14A SU 4692970 A SU4692970 A SU 4692970A RU 2008002 C1 RU2008002 C1 RU 2008002C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- inflammatory
- orthophene
- nipagin
- acrylic copolymer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 14
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 10
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- -1 mono- Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical class CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRRQVLQHRVNH-MRCUWXFGSA-N 2-octyldodecyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GECRRQVLQHRVNH-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-CLFAGFIQSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BLCTWBJQROOONQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl prop-2-enoate Chemical compound C=COC(=O)C=C BLCTWBJQROOONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительного состава и способа его получения. Цель - повышение местной противовоспалительной активности. Сущность изобретения заключается в том, что заявленный состав включает в себя ортофен (диклофенак натрия, вольтарен) и бензилбензоат в качестве компонентов мазевой основы. Ряд других добавок - структурообразователь редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализованный неорганическим или органическим основанием, Твин 80, нипагин, нипазол и вода дистиллированная - обеспечивает необходимые физико-химические свойства состава. Найденная возможность создания такого состава позволит повысить противовоспалительную активность ортофена, а также продолжительность его действия. Способ получения противовоспалительного состава заключается в растворении ортофена в воде, содержащей Твин 80 и нипагин, полученный раствор смешивают с составом, содержащим акриловый сополимер, нейтрализованный основанием до pH 5 - 7,5 при 60 - 70С. 2 с. п. ф-лы, 7 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительного состава, содержащего в качестве лекарственного вещества ортофен (диклофенак натрия, вольтарен) и предназначенного для наружного применения.
При разработке лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью при наружном применении, исследования ведутся по различным направлениям: поиск лекарственных веществ природного происхождения, синтез лекарственных веществ различной химической природы (стероидной и нестероидной), в ряде случаев в получении производных последних с более высокой эффективностью (1). Особое место отводится совершенствованию лекарственных форм противовоспалительных средств (мази, гели и др. ) главным образом за счет рационального выбора многокомпонентной комбинации вспомогательных веществ, позволяющих получать носители (мазевые основы) эффективно влияющие на терапевтическую активность биологически активного вещества, скорость и полноту высвобождения, продолжительность действия, переносимость и др.
Известны составы для наружного применения, обладающие противовоспалительным действием и содержащие лекарственное вещество нестероидной природы - диклофенак натрия, включенный в мазевые основы как гелевого, так и эмульсионного типа.
Примером последнего является состав (2), включающий 3% диклофенака натрия, который растворен в оксидодекане и/или гексилдекане в присутствии солюблизатора цетиллактата. Полученный раствор эмульгируют в подогретой мазевой основе до получения эмульсии типа вода/масло. Повышение активности в этом технческом решении достигается за счет известного технологического приема растворения лекарственного вещества в органическом растворителе, что однако не только усложняет процесс получения лекарственного состава, но и увеличивает риск появления побочных эффектов и непереносимости.
Известны противовоспалительные композиции нестероидных лекарственных веществ и виде эмульсионных систем типа масло/вода (м/в) (3, 4). Так описан состав (3), содержащий 3% диклофенака натрия, а в качестве мазевой основы эмульсию типа масло-вода состава: масляная фаза- глицериловый эфир каприловой кислоты и пчелиный воск в соотношении 50: 50, эмульгатором является эфир жирной кислоты и сахарозы в концентрации 9-18% , содержание воды до 100% .
Также эмульсионной систеой типа м/в является крем (4), основой которого служит эмульсионная система, получаемая смешиванием 10-30% масляной фазы (оливковое, миндальное, кунжутное вазелиновое, силиконовое масла) и эмульгаторы, в качестве которых применяют 10-30% высших жирных - олеиновой или изостеариновой кислот, изопропилпальмитата (октилдодецилолеат), а также 5-15% многоатомных спиртов (глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и др. ).
Недостатком описанных составов является то, что включенная в составы масляная фаза не усиливает собственно противовоспалительную активность состава, а обеспечивает лишь технологическую возможность получения эмульсионной системы типа м/в.
Известны противовоспалительные составы, изготовленные в виде геля (5, 6). Примером состава в виде геля служит известная композиция (5). Состав содержит, г: противовоспалительное вещество 1,0; пропиленгликоль 35; оксипропилцеллюлоза 2,0; карбопол 1,5; этиловый спирт 20,0 триэтаноламин 0,2 и вода до 100% .
Из известных противовоспалительных составов, содержащих диклофенак натрия, по составу ингредиентов наиболее близка к заявляемому составу композиция (6), которая содержит, г: диклофенак натрия 0,3-3,0; низший спирт, например 95% этиловый спирт, 30,0; гликоль, например пропиленгликоль, 10,0; 4% -ный водный раствор редкосшитого синилакрилового полимера - карбопола 940 25,0; органическое основание - триэтиламин 1,5; воды до 100,0, а также ментол. Композицию получают, например, растворением диклофенака натрия в этиловом спирте, полученный раствор прибавляют к водно-пропиленгликолевому гелю карбопола 940, нейтрализованному триэтаноламином до рН от 6 до 8.
В этом решении активность состава определяется лишь содержанием в нем диклофенака натрия, которую пытаются повысить за счет известного технологического приема, путем растворения диклофенака натрия в этиловом спирте, а также введения в состав в качестве сорастворителя пропиленгликоля. При этом содержание лекарственного вещества в составе определяется не оптимальным фармакологическим действием, а тем количеством, которое можно растворить в данном объеме этилового спирта. Технология такого состава довольно "капризна", т. к. более высокие концентрации этилового спирта и пропиленгликоля могут привести к высаливанию редкосшитого акрилового полимера. По этой же причине полимер может применяться в виде аминосоли, но не может вводиться в виде натриевой, калиевой, аммонийной соли.
Целью изобретения является создание состава, включающего ортофен (диклофенак натрия), с повышенной противовоспалительной активностью. Достижение поставленной цели оказалось возможным лишь при найденном способе получения (второй объект изобретения) новой противовоспалительной композиции, включающей дополнительно бензилбензоат и не требующей использования таких органических расворителей, как низшие спирты и гликоли.
Согласно изобретению противовоспалительный состав содержит, мас. % : Ортофен 1,0-5,0 Бензилбензоат 5,0-20,0 Редкосшитый акриловый сополимер 1,0-3,0 Твин 80 0,5-3,0 Нипагин 0,05-0,1 Нипазол 0,01-0,03 Нейтрализующий агент: едкий натр, едкое кали, бикарбонат натрия, аммиак, моно-ди- три(этил)-этанол- амины и др. до рН 5,0-7,5 Вода дистиллированная до 100,0
Оценивая функциональное назначение ингредиентов, входящих в заявляемый состав, необходимо выделить два главных момента: компоненты, ответственные за целевую противовоспалительную активность, - ортофен и бензилбензоат, а также компоненты, обеспечивающие необходимые физико-химические и потребительские свойства состава. Структурообразователь - редкосшитый акриловый сополимер обеспечивает требуемые реологические (консистентные) характеристики, вмете с поверхностно-активным веществом Твином 80 эмульгирует и солюбилизирует масляную фазу (бензилбензоат), кроме того, Твин 80 стабилизирует ортофен, нейтрилизацией полимера различными нейтрализирующими агентами достигают необходимого значения рН композиции. Консерванты (нипагин и нипазол) обеспечивают микробиологическую стабильность состава.
Оценивая функциональное назначение ингредиентов, входящих в заявляемый состав, необходимо выделить два главных момента: компоненты, ответственные за целевую противовоспалительную активность, - ортофен и бензилбензоат, а также компоненты, обеспечивающие необходимые физико-химические и потребительские свойства состава. Структурообразователь - редкосшитый акриловый сополимер обеспечивает требуемые реологические (консистентные) характеристики, вмете с поверхностно-активным веществом Твином 80 эмульгирует и солюбилизирует масляную фазу (бензилбензоат), кроме того, Твин 80 стабилизирует ортофен, нейтрилизацией полимера различными нейтрализирующими агентами достигают необходимого значения рН композиции. Консерванты (нипагин и нипазол) обеспечивают микробиологическую стабильность состава.
Заявляемый состав и прототип содержат в качестве лекарственного вещества ортофен (диклофенак натрия), а в качестве структурообразователя - редкосшитый акриловый сополимер (например, карбопол 940). Для создания необходимого значения рН в состав вводят нейтрализующие агенты (органические основания, например, триэтаноламин). Заявляемый состав отличается тем, чо повышение противовоспалительной активности ортофена достигается не растворением лекарственного вещества в спирте (прототип), а путем включения определенным образом в состав бензилбензоата, применяемого для лечения чесотки (1), а также солюбилизацией в Твине 80.
Как уже оговаривалось, другим объектом изобретения является способ получения заявляемой композиции. Способ состоит в том, что готовят 2-10% -ный водный раствор ортофена, содержащий нипагин и Твин 80 в количестве до мас. 2% последнего, который смешивают с водной дисперсией редкосшитого акрилового сополимера, нейтрализованной органическим или неорганическим основанием, таким как моно-ди или триэтаноламином до рН 5-7,5, и к полученной массе добавляют при перемешивании бензилбензоат с добавкой растворенного в нем нипазола. Все процессы, связанные с постадийным растворением, осуществляют при нагревании в пределах 60-70оС. При получении раствора ортофена при температуре ниже 60оС происходит выпадение осадка, не позволяющее дальнейшее проведение методики в нужном направлении, а при повышении температуры за пределы 70оС нарушается эмульгирующая способность Твина 80. Такая же температура необходима для растворения нипазола в бензилбензоате.
Как видно из приведенного материала, изменение методики приготовления заявляемого состава не позволяет в достаточной мере достичь поставленной цели, получить композицию стабильную, обладающую повышенной противовоспалительной активностью.
П р и м е р 1. Противовоспалительный состав, содержащий в качестве лекарственного вещества ортофен при граничных и средних значениях (мас. % ), и его противовоспалительная активность: Ортофен 0,5 1,0 3,0 5/0 Бензилбензоат 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Нейтрализующие агенты до рН 5 или 7,5 Твин 80 1,0 Нипагин 0,08 Нипазол 0,02 Вода дистиллированная до 100,0
Сравнительное исследование противовоспалительных составов, содержащих 0,5, 0,1, 3,0 и 5,0% ортофена, приведено на морских свинках с использованием методики эритемы кожи, вызванной ультрафиолетовым облучением (УФ-эритема по Swingle и соавт. , 1971). Результаты исследований представлены в табл. 1.
Сравнительное исследование противовоспалительных составов, содержащих 0,5, 0,1, 3,0 и 5,0% ортофена, приведено на морских свинках с использованием методики эритемы кожи, вызванной ультрафиолетовым облучением (УФ-эритема по Swingle и соавт. , 1971). Результаты исследований представлены в табл. 1.
Анализ табл. 1 показывает, что состав, содержащий 0,5% ортофена, практически не уменьшает выраженности эритемы и отека кожи у морских свинок при УФ-облучении. Отчетливый противовоспалительный эффект оказывают составы, содержащие более 1% ортофена. Введение в состав 5% ортофена для оказания противовоспалительного эффекта оптимально и дальнейшее повышение ортофена в составе не целесообразно.
П р и м е р 2. Противовоспалительный состав, содержащий граничные и средние значения бензилбензоата, мас. % : Ортофен 3,0 Бензилбензоата 0,0 5,0 10,0 20/0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Твин 80 1,0 нейтрализующие агенты до рН 5 или 7,5 нипагин 0,08 нипазол 0,02 вода дистиллированная до 100,0
Результаты представлены в табл. 2. Анализ представленных в табл. 2 данных свидетельствует о том, что противовоспалительная активность заявляемого состава усиливается при введении в него уже 5% бензилбензоата. Увеличение содержания бензилбензоата в составе более 20% нежелательно, т. к. потребует введения в состав дополнительных количеств стабилизаторов. Повышение же противо-воспалительной активности состава будет при этом незначительно.
Результаты представлены в табл. 2. Анализ представленных в табл. 2 данных свидетельствует о том, что противовоспалительная активность заявляемого состава усиливается при введении в него уже 5% бензилбензоата. Увеличение содержания бензилбензоата в составе более 20% нежелательно, т. к. потребует введения в состав дополнительных количеств стабилизаторов. Повышение же противо-воспалительной активности состава будет при этом незначительно.
П р и м е р 3. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с противовоспалительными свойствами специально приготовленных аналогов (составов I и II) и прототипом (состав III), содержащих 3% ортофена и приготовленных на основе редкосшитых акриловых сополимеров, мас. % : Состав аналог I Ортофен 3,0 Глицерин 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Триэтаноламин до рН 7,2 Нипагин 0,08 Вода дистиллированная до 100,0 Состав аналог II Ортофен 3,0 Вазелиновое масло 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Твин 80 1/0 Триэтаноламин до рН 7,2 Нипагин 0,08 Нипозол 0/02 Вода дистиллированная до 100,0 Прототип III а) б) Ортофен 3,0 Ментол 0,5 Этиловый спирт 95% 30,0 Пропиленгликоль 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Трэтаноламин до рН 7,2 Диизопропаноламин до рН 7,2 Вода дистиллированная до 100,0 Заявляемый состав IV. Смотри пример I/ содержание ортофена 3 % / бензилбензолата 10 % .
Местное сравнительно противовоспалительное действие составов изучали на двух моделях:
- на морских свинках-альбиносах массой 300-350 г с использованием метода эритемы кожи, вызванной УФ-облучением (Swingle, 1971),
- на крысах самцах массой 120-140 г при термическом и химическом ожоге задних конечностей.
- на морских свинках-альбиносах массой 300-350 г с использованием метода эритемы кожи, вызванной УФ-облучением (Swingle, 1971),
- на крысах самцах массой 120-140 г при термическом и химическом ожоге задних конечностей.
Исследования противовоспалительной активности заявляемого состава в сравнении с составами аналогами и пототипом при равном 3% содержании ортофена показывают, что заявляемый состав достоверно (p< <0,05) превосходит по силе противоэритематозного действия составы сравнения. Вместе с тем не было установлено статистически значимых различий в противоотечном действии. На моделях химического и термического ожогового поражения показано, что заявляемый состав, содержащий дополнительно бензилбензоат, оказывает более выраженный противовоспалительный эффект.
П р и м е р 4. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с составами, приготовленными на мазевых основах, широко применяемыми в практической медицине (мас. % ). Исследования проведены на модели УФ-облучения кожи морских свинок. Состав сравнения I Состав сравнения II Ортофен 3,0 Ортофен 3,0 Пентол 5,0 Глицерин 5,0 Стеариновая к-та 7,0 Пропиленгликоль 6,0 Пропиленгликоль 6,0 Поливинилпропирролидон 1,5 Ланолин 10,0 Натрия КМЦ 5,0 Вазелин 45,0 Нипагин 0,025 Вода Вода дистиллированная до 100,0 дистиллированная до 100,0
Заявляемые составы III и IV описаны в примере I. Состав III содержит 3% ортофена, а состав IV содержит 1% ортофена.
Заявляемые составы III и IV описаны в примере I. Состав III содержит 3% ортофена, а состав IV содержит 1% ортофена.
Представленные в табл. 4 данные показывают, что по силе противовоспалительного действия заявляемый состав значительно превосходит составы сравнения при одинаковом содержании в них ортофена (3% ) и оказыавет равное им действие при содержании в составе 1% ортофена.
П р и м е р 5. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с импортными нестероидными средствами, применяемым в практической медицине: 5% мазь бутадиона ("Гедеон Рихтер", ВНР) и 10% мазь индометацина ("Фармахим", НРБ). Результаты приведены в табл. 5.
При УФ-облучении кожи у морских свинок заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата в течение первых трех часов практически не отличается по силе противовоспалительного действия от 5% мази бутадиона и 10% мази индометацина, эффект угнетения эритемы по сравнению с контролем составляет 50-75% (p< 0,05). Однако к 4 ч противовоспалительное действие заявляемого состава 82±4% ) значительно более выражено, чем эффект мази индометацина (54±9% ) и бутадиона (32±7% ), а к 5 ч заявляемый состав оказывает отчетливый противовоспалительный эффект (58±13), в то время как действие мазей индометацина и бутадиона уже прекращается.
На модели острого каррагенинового воспаления лапы у крыс (Winter, 1962) заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата, превосходит по силе противовоспалительного действия 5% мазь бутадиона приблизительно в 2 раза, а 10% мазь индометацина в 1,3-1,5 раза (табл. 5).
Угнетение отечной реакции в течение 5 часового измерения составляет для мази бутадиона 34-49% , индометацина 46-66% , заявляемого состава 67-91% (p <0,05).
Удалось также провести сопоставление заявляемого мазевого состава на основе ортофена (диклофенак натрия) с недавно выпущенной за рубежом гелевой лекарственной формой диэтиламмониевой соли диклофенакаэмульгелем вольтарена. В результате проведенного испытания четко видно (см. табл. 6), что по силе противовоспалительного действия предлагаемый состав значительно превосходит 1% эмульгель. Кроме того, в эксперименте было установлено, что заявляемый состав превосходит эмульгель и по продолжительности противовоспалительного действия (заявляемый состав действует не менее 5 ч, в то время как эмульгель вольтарена - 3-4 ч).
П р и м е р 6. Способ получения заявляемого противовоспалительного состава на примере состава содержащего 3% ортофена.
В 50 г воды дистиллированной, нагретой до 80-90оС, растворяют 0,08 г нипагина, раствор охлаждают до 60-70oС, прибавляют 1,0 г Твина 80. В полученной смеси растворяют 3,0 г ортофена (раствор А).
В 20 г воды дистиллированной диспергируют 2,0 редкосшитого акрилового сополимера (САК). Полеченную дисперсию полимера с рН 3,0 нейтрализуют 14 мл 25% водного раствора NaOH до получения системы с рН 5,0 (раствор Б). 0,02 г нипазола растворяют в 10,0 г бензилбензоата, нагретых до 65-70оС (раствор В). В смесителе, снабженном мешалкой или с помощью роторно-пульсационого аппарата (РПА), смешивают растворы А и Б в течение 20-30 мин. В полученной смеси эмульгируют раствор В в течение 30 мин до получения эмульсионной системы, представляющей собой однородную мазь белого с кремоватым оттенком цвета с ароматическим запахом бензилбензоата рН 6,7.
Составы, содержащие другие соотношения ингредиентов согласно формуле изобретения, выполняются аналогично.
Заявляемый способ получения противовоспалительного состава позволяет получать композиции, обладающие повышенной противовоспалительной активностью, по сравнению со способами, описанными в аналогах и прототипе. Введение ортофена в заявляемый состав в другой последовательности операций приводит к снижению протвовоспалительной активности, что иллюстрирует табл. 7.
Способ I - введение ортофена в готовую эмульсионную основу.
Способ II - введение ортофена в состав в виде дисперсии в масляной фазе.
Способ III - введение ортофена в состав в виде диспесии в водной фазе.
Исследования противовоспалительной активности заявляемого состава, полученного по заявляемому и другим способам, показывают, что активность состава, несмотря на равноценное содержание ортофена (3% ), выше в случае приготовления состава по заявляемому способу.
Проведенное фармакологическое исследование заявляемого состава в сравнении с прототипом , а также с лекарственными средствами, применяемыми в практической медицине на различных экспериментальных моделях острой воспалительной реакции (УФ-эритема у морских свинок, каррагениновый отек лапы у крыс, химический и термический ожог лапы у крыс) показало, что по силе противовоспалительного действия заявляемый состав не уступает или в 1,3-1,5 раза превосходит 10% мазь индометацина и приблизительно в два раза эффективнее 5% мази бутадиона. В экспериментах с УФ-облучением заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата, превосходит исследованные мази бутадиона и индометацина по продолжительности противовоспалительного действия.
Таким образом, использование заявляемого состава позволит повысить противовоспалительную активность ортофена, а также продолжительность его действия. Кроме того, промышленный выпуск заявляемого состава позволит отказаться от импорта нестероидных противовоспалительных мазей. (56) 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1984, т. 1, с. 392.
2. Заявка Японии 58-26815, опубл. 17.02.83 г.
3. Takira et al "J. Pharm. Sci" 1984, 73, N 5, p. 676-681.
4. Заявка Японии 57-35509, опублик. 126.02.82 г.
5. Патент Японии 4393076, опублик. 12.07.83 г.
6. Патент США 4543251, кл. 434-81, 1983.
Claims (1)
1. Противовоспалительный состав, содержащий ортофен, редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализующий агент и воду, отличающийся тем, что, с целью повышения местной противовоспалительной активности, он дополнительно содержит бензилбензоат, твин 80, нипагин, нипазол, а в качестве нейтрализующего агента - агент, выбранный из группы неорганического или органического основания, такого как моно- ди- или триэтаноламин, при следующем соотношении компонентов, мас. % :
Ортофен 1,0 - 5,0
Бензилбензоат 5,0 - 20,0
Редкосшитый акриловый сополимер 1,0 - 3,0
Твин 80 0,50 - 3,0
Нипагин 0,05 - 0,1
Нипазол 0,01 - 0,03
Нейтрализующий агент, выбранный из группы неорганического или органического основания, такого как моно-, ди- или триэтаноламин До pH 5,0 - 7,5
Вода Остальное
2. Способ получения противовоспалительного состава, включающий растворение ортофена, приготовление состава, содержащего сополимер и нейтрализующий агент с последующим их смешением, отличающийся тем, что, с целью повышения противовоспалительной активности, ортофен растворяют в воде, содержащей Твин 80 и нипагин, полученный раствор смешивают с предварительно приготовленным составом, содержащим редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализованный неорганическим или органическим основанием до PH 5 - 7,5, с последующим добавлением бензилбензоата с растворенным в нем нипазолом, процесс осуществляют при 60 - 70 oС.
Ортофен 1,0 - 5,0
Бензилбензоат 5,0 - 20,0
Редкосшитый акриловый сополимер 1,0 - 3,0
Твин 80 0,50 - 3,0
Нипагин 0,05 - 0,1
Нипазол 0,01 - 0,03
Нейтрализующий агент, выбранный из группы неорганического или органического основания, такого как моно-, ди- или триэтаноламин До pH 5,0 - 7,5
Вода Остальное
2. Способ получения противовоспалительного состава, включающий растворение ортофена, приготовление состава, содержащего сополимер и нейтрализующий агент с последующим их смешением, отличающийся тем, что, с целью повышения противовоспалительной активности, ортофен растворяют в воде, содержащей Твин 80 и нипагин, полученный раствор смешивают с предварительно приготовленным составом, содержащим редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализованный неорганическим или органическим основанием до PH 5 - 7,5, с последующим добавлением бензилбензоата с растворенным в нем нипазолом, процесс осуществляют при 60 - 70 oС.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4692970/14A RU2008002C1 (ru) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Противовоспалительный состав и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4692970/14A RU2008002C1 (ru) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Противовоспалительный состав и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008002C1 true RU2008002C1 (ru) | 1994-02-28 |
Family
ID=21448359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4692970/14A RU2008002C1 (ru) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Противовоспалительный состав и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2008002C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2191002C1 (ru) * | 2001-06-25 | 2002-10-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Противочесоточное лекарственное средство |
| RU2314802C2 (ru) * | 2000-09-01 | 2008-01-20 | Новартис Консьюмер Хелс С.А. | Лечение ожогов |
| RU2353349C2 (ru) * | 2007-04-18 | 2009-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтические технологии" | Средство для лечения болезней суставов |
| RU2381804C1 (ru) * | 2008-06-10 | 2010-02-20 | Центр Селекции Пчел Академии Наук Республики Башкортостан | Мазь для лечения ожоговых заболеваний с альбумином и экстрактом прополиса |
-
1989
- 1989-03-23 RU SU4692970/14A patent/RU2008002C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2314802C2 (ru) * | 2000-09-01 | 2008-01-20 | Новартис Консьюмер Хелс С.А. | Лечение ожогов |
| RU2191002C1 (ru) * | 2001-06-25 | 2002-10-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Противочесоточное лекарственное средство |
| RU2353349C2 (ru) * | 2007-04-18 | 2009-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтические технологии" | Средство для лечения болезней суставов |
| RU2381804C1 (ru) * | 2008-06-10 | 2010-02-20 | Центр Селекции Пчел Академии Наук Республики Башкортостан | Мазь для лечения ожоговых заболеваний с альбумином и экстрактом прополиса |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1219217A (en) | Antiinflammatory analgesic gelled ointments | |
| JP4154621B2 (ja) | トラニラスト含有外用製剤及びその製造方法 | |
| RU2181285C2 (ru) | Гелевая система нимесулида для местного применения и способ ее получения (варианты) | |
| AU2019203449B2 (en) | Topical diclofenac sodium compositions | |
| EP0072462A2 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| JPH0338250B2 (ru) | ||
| JPH0463852B2 (ru) | ||
| RU2008002C1 (ru) | Противовоспалительный состав и способ его получения | |
| JPH057370B2 (ru) | ||
| EA029402B1 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей и способ его получения | |
| KR101894891B1 (ko) | 흡수가 증가된 덱시부프로펜 에멀젼 함유 겔 제형 | |
| TR2021007476A2 (tr) | Kas gevşeti̇ci̇ ajanlar i̇le kombi̇nasyon hali̇nde i̇ndometazi̇n i̇çeren topi̇kal bi̇leşi̇mler | |
| EA018384B1 (ru) | Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения | |
| KR20240029152A (ko) | 가려움증 치료제에 쓰일 수 있는 프로피온산계 비스테로이드성 약물을 유효성분으로 함유하는 외용 겔 제제의 제조법 | |
| JPH05117141A (ja) | 副腎エキス含有消炎鎮痛ゲル剤 | |
| KR20190101140A (ko) | 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 필름 형성 약제학적 조성물 | |
| JPS61165325A (ja) | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 | |
| CA2244679C (en) | Tranilast-containing preparation for external application and method of producing the same | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| TR2021018637A2 (tr) | Uzun etki̇li̇ lokal anestezi̇k krem, jel ve sprey formülasyonu | |
| KR20200004277A (ko) | 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 필름 형성 약제학적 조성물 | |
| IL100595A (en) | Pharmaceutical preparation for topical application comprising a clonixinate salt | |
| JPH08283161A (ja) | 鎮痛用外用剤 | |
| NO179063B (no) | Legemiddel inneholdende lysinclonixinat for topisk anvendelse | |
| CA2058817A1 (en) | Pharmaceutical preparation for topical application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050324 |