RU2007131099A

RU2007131099A - Соединения для использования в фармацевтике

Info

Publication number: RU2007131099A
Application number: RU2007131099/04A
Authority: RU
Inventors: Джейн Элизабет КАРРИ (GB); Джейн Элизабет КАРРИ; Джон Франсис ЛАЙОНС (GB); Джон Франсис ЛАЙОНС; Маттью Саймон СКВАЙРЕС (GB); Маттью Саймон СКВАЙРЕС; Нейл Томас ТОМПСОН (GB); Нейл Томас ТОМПСОН; Кайла Мерриом ТОМПСОН (GB); Кайла Мерриом ТОМПСОН; Пол Грэм УАЙАТТ (GB); Пол Грэм УАЙАТТ
Original assignee: Астекс Терапьютикс Лимитед (Gb); Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date: 2005-01-21
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2009-02-27
Also published as: RU2436575C2

Claims

1. Комбинация вспомогательного средства и соединения формулы (0):

или солей, или таутомеров, или N-оксидов или сольватов этого соединения;

где указанное вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента;

X представляет собой группу R¹-A-NR⁴- или 5- или 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

А представляет собой простую связь, SO₂, С=O, NR^g(C=O) или O(С=O), где R^g представляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную группой гидрокси или С_1-4алкокси;

Y представляет собой простую связь или алкиленовую цепь, длина которой составляет 1, 2, или 3 атома углерода;

R¹представляет собой водород; карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; или

С_1-8углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора), гидрокси, С_1-4оксизамещенных углеводородных групп, амино, моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, и карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и где 1 или 2 атома углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;

R² представляет собой водород; галоген; C_1-4алкокси (например, метокси); или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или С_1-4алкокси (например, метокси);

R³ выбирают из водорода и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; и

R⁴ представляет собой водород или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или C_1-4алкокси (например, метокси).

2. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (I⁰):

или соли, или таутомеры, или N-оксиды или сольваты этого соединения;

Х представляет собой группу R¹-A-NR⁴- или 5- или 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

А представляет собой простую связь, С=O, NR^g(С=O) или O(С=O), где R^g представляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную группой гидрокси или C_1-4алкокси;

R² представляет собой водород, галоген; C_1-4алкокси (например, метокси); или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или С_1-4алкокси (например, метокси);

R⁴ представляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или группой С_1-4алкокси (например, метокси).

3. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (I):

где указанное вспомогательное средство выбирают из моноклональных антител, алкилирующих агентов, средств против злокачественных новообразований, других ингибиторов циклинзависимой киназы и гормонов, агонистов гормонов, антагонистов гормонов или гормонмодулирующих агентов;

X представляет собой группу R¹-A-NR⁴-;

А представляет собой простую связь, С=O, NR^g(С=O) или O(С=O), где R^gпредставляет собой водород или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную группой гидрокси или C_1-4алкокси;

C_1-8углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора), гидрокси, С_1-4оксизамещенных углеводородных групп, амино, моно- или

ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, и карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и где 1 или 2 атома углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;

R² представляет собой водород, галоген; C_1-4алкокси (например, метокси); или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или C_1-4алкокси (например, метокси);

4. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (Ia):

X представляет собой группу R¹-A-NR⁴-;

А представляет собой простую связь, С=O, NR^g(C=O) или O(С=O), где R^g представляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную гидрокси или С_1-4алкокси;

R¹ представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; или C_1-8углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, С_1-4оксизамещенных углеводородных групп, амино, моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, и карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и где 1 или 2 атома углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;

R² представляет собой водород, галоген; C_1-4алкокси (например, метокси); или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или C_1-4алкокси (например, метокси);

R⁴ представляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или C_1-4алкокси (например, метокси).

5. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (Ib):

X представляет собой группу R¹-A-NR⁴-;

А представляет собой простую связь, С=O, NR^g(C=O) или O(С=O), где R^gпредставляет собой водород или С_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную гидрокси или C_1-4алкокси;

R¹представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; или C_1-8углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, C_1-4оксизамещенных углеводородных групп, амино, моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, и карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и где 1 или 2 атома углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;

R² представляет собой водород, галоген; С_1-4алкокси (например, метокси); или C_1-4углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), гидроксилом или C_1-4алкокси (например, метокси);

R³ выбирают карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; и

6. Комбинация по п.5, где А представляет собой С=O.

7. Комбинация по п.1, где R⁴ представляет собой водород.

8. Комбинация по п.1, где R² представляет собой водород или метил, предпочтительно, водород.

9. Комбинация по п.1, где Y представляет собой простую связь.

10. Комбинация по п.1, где R¹представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 членов, входящих в кольцо (например, от 5 до 10 членов, входящих в кольцо).

11. Комбинация по п.10, где карбоциклические и гетероциклические группы являются моноциклическими.

12. Комбинация по п.11, где моноциклические группы представляют собой арильные группы.

13. Комбинация по п.12, где арильная группа является замещенной или незамещенной фенильной группой.

14. Комбинация по п.10, где карбоциклические и гетероциклические группы являются замещенными одной или более (например, 1 или 2, или 3, или 4) группами-заместителями R¹⁰, которые выбирают из галогена, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо; группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь, О, СО, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c или NR^cSO₂; и R^b выбирают из водорода, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и C_1-8углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо и где один или более атомов углерода C_1-8углеводородной группы может быть необязательно замещенным фрагментом О, S, SO, SO₂, NR^c, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹ или Х¹C(Х²)Х¹;

R^c выбирают из водорода и С_1-4углеводородной группы;

Х¹ представляет собой О, S или NR^c и Х² представляет собой =O,=S или =NR^c.

15. Комбинация по п.14, где группы-заместители R¹⁰ выбирают из группы R^10а, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь, О, СО, Х³С(Х⁴), C(Х⁴)Х³, Х³C(Х⁴)Х³, S, SO, или SO₂, и R^b выбирают из водорода и С_1-8углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси и моноциклических неароматических карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо; где один или более атомов углерода C_1-8углеводородной группы может быть необязательно замещенным фрагментом О, S, SO, SO₂, Х³C(Х⁴), С(Х⁴)Х³ или Х³C(Х⁴)Х³; X³представляет собой О или S; и Х⁴ представляет собой =O или =S.

16. Комбинация по п.15, где указанные заместители выбирают из галогена, гидрокси, трифторметила, группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь или О, и R^b выбирают из водорода и С_1-4углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, галогена (предпочтительно фтора) и 5- и 6-членных насыщенных карбоциклических и гетероциклических групп.

17. Комбинация по п.13, где R¹ представляет собой фенильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 заместителя, расположенных в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положениях кольца.

18. Комбинация по п.17, где фенильная группа является

2-монозамещенной, 3-монозамещенной, 2,6-дизамещенной, 2,3-дизамещенной, 2,4-дизамещенной, 2,5-дизамещенной, 2,3,6-тризамещенной или 2,4,6-тризамещенной.

19. Комбинация по п.18, где фенильная группа является:

(i) монозамещенной в 2-положении, или дизамещенной в положениях 2- и 3-, или дизамещенной в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и R^a-R^b, где R^a представляет собой О, и R^b представляет собой С_1-4алкил; или

(ii) монозамещенной в 2-положении заместителем, выбранным из фтора; хлора; С_1-4алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; или дизамещенного в 2- и 5-положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метокси.

20. Комбинация по п.1, где А представляет собой СО, и R¹-СО- выбирают из групп, перечисленных в таблице 1, приведенной в тексте настоящей заявки, в особенности, выбирают из групп J, АВ, АН, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ и BS и более предпочтительно из групп AJ, AX, BQ, BS и BAI и предпочтительно из групп AJ и BQ.

21. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (II):

R¹, R², R³ и Y являются такими, как определено в п.1.

22. Комбинация по п.3 и 4, где R¹ выбирают из:

(i) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями (например, 1, 2 или 3), выбранными из фтора; хлора; гидрокси; 5- и 6-членных насыщенных гетероциклических групп, содержащих 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными одной или более С_1-4алкильными группами; С_1-4оксизамещенными углеводородными группами; и C_1-4углеводородными группами; где С_1-4углеводородные группы и C_1-4оксизамещенные углеводородные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, фтора, С_1-2алкокси, амино, моно и ди-С_1-4алкиламино, фенила, галогенфенила, насыщенных карбоциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо (более предпочтительно 4, 5 или 6 членов, входящих в кольцо, например, 5 или 6 членов, входящих в кольцо) или насыщенных гетероциклических групп, содержащих 5 или 6 членов, входящих в кольцо и содержащих до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N; или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина; или

(ii) моноциклической гетероарильной группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из О, S и N; или бициклической гетероарильной группы, содержащей один гетероатом, выбранный из О, S и N; каждая из указанных моноциклических и бициклических гетероарильных групп является необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; С_1-3оксизамещенных углеводородных групп; и С_1-3углеводородной группы, необязательно замещенной группой гидрокси, фтором, метокси или пяти- или шестичленной насыщенной карбоциклической или гетероциклической группой, содержащей до двух гетероатомов, выбранных из О, S и N;

(iii) замещенных или незамещенных циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо; и

(iv) С_1-4углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из фтора; гидрокси; С_1-4оксизамещенных углеводородных групп; амино; моно- или ди-С_1-4аминозамещенных углеводородных групп; и карбоциклических или гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 членов, входящих в кольцо, и где один из атомов углерода углеводородной группы может быть необязательно замещенным атомом или группой, выбранными из О, NH, SO и SO₂.

23. Комбинация по п.22, где R¹ выбирают из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и дополнительно, необязательно из 5-фтор-2-метоксифенила.

24. Комбинация по п.23, где R¹ выбирают из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.

25. Комбинация по п.1, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (IV):

R¹ и R² являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов;

необязательная вторая связь может находиться между атомами углерода, пронумерованными 1 и 2;

один из фрагментов U и Т выбирают из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; и другой из фрагментов U и Т выбирают из NR¹⁴, О, СН₂, CHR¹¹, С(R¹¹)₂, и С=O; r означает 0, 1, 2, 3 или 4; t означает 0, 1 или 2;

R¹¹ выбирают из водорода, галогена (в особенности фтора), С_1-3алкила (например, метила) и С_1-3алкокси (например, метокси);

R¹³ выбирают из водорода, NHR¹⁴, NOH, NOR¹⁴ и R^a-R^b;

R¹⁴ выбирают из водорода и R^d-R^b;

R^d выбирают из простой связи, СО, С(Х²)Х¹, SO₂ и SO₂NR^c;

R^a, R^b и R^c являются такими, как определено выше в тексте настоящей заявки; и

R¹⁵ выбирают из С_1-4насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных группой гидрокси, С_1-2алкокси, галогеном или моноциклических 5- или 6-членных карбоциклических или гетероциклических групп, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О.

26. Комбинация по п.25, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (IVa):

где один из фрагментов U и Т выбирают из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; и другой из фрагментов U и Т выбирают из СН₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂, и С=O; r означает 0, 1 или 2; t означает 0, 1 или 2;

R¹¹ выбирают из водорода и С_1-3алкила;

R¹³ выбирают из водорода и R^a-R^b;

R¹⁴ выбирают из водорода и R^d-R^b;

R¹⁵ выбирают из С_1-4насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных группой гидрокси, С_1-2алкокси, галогеном, или моноциклических 5- или 6-членных карбоциклических или гетероциклических групп; и

R¹, R², R^a, R^b и R^c являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.

27. Комбинация по п.26, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (Va):

R^14a выбирают из водорода, C_1-4алкила, необязательно замещенного фтором (например, из метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила и 2,2,2-трифторэтила), циклопропилметила, фенил-С_1-2алкила (например, бензила), С_1-4алкоксикарбонила (например, этоксикарбонила и трет-бутилоксикарбонила), фенил-С_1-2алкоксикарбонила (например, бензилоксикарбонила), C_1-2-алокси-C_1-2алкила (например, метоксиметила и метоксиэтила) и C_1-4алкилсульфонила (например, метансульфонила), где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, C_1-4алкокси, необязательно замещенного фтором, или C_1-2-алкокси и C_1-4алкила, необязательно замещенного фтором или группой C_1-2-алкокси;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой водород или метил, наиболее предпочтительно водород;

R¹¹ и r являются такими, как определено в п.26; и

R¹⁹ выбирают из фтора; хлора; C_1-4алкокси, необязательно замещенного фтором или С_1-2-алкокси; и C_1-4алкила, необязательно замещенного фтором или C_1-2-алкокси.

28. Композиция по п.27, где фенильное кольцо является дизамещенным в положениях 2- и 6- заместителями, выбранными из фтора, хлора и метокси.

29. Комбинация по п.25, где R¹¹ представляет собой водород.

30. Комбинация по п.25, где R^14a представляет собой водород или метил.

31. Комбинация по п.30, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (VIa):

где R²⁰ выбирают из водорода и метила;

R²¹ выбирают из фтора и хлора; и

R²² выбирают из фтора, хлора и метокси; или

один из R²¹ и R²² представляет собой водород, а другой выбирают из хлора, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси и бензилокси.

32. Комбинация по п.31, включающая вспомогательное средство и соединение формулы (VIb):

где R²⁰ выбирают из водорода и метила;

R^21a выбирают из фтора и хлора; и

R^22a выбирают из фтора, хлора и метокси.

33. Комбинация по п.32 где соединение формулы (VIb) выбирают из следующих соединений:

пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

(1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты; и

пиперидин-4-иламид 4-(2-фтор-6-метоксибензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

34. Комбинация по п.33, где соединение формулы (VIb) представляет собой пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

35. Комбинация по п.1, где соединение формулы (0) находится в виде соли.

36. Комбинация по п.34, где указанный пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, предпочтительно в виде аддитивной соли с кислотой.

37. Комбинация по п.36, где указанный пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, выбранной из аддитивных солей с кислотами, образованных с хлороводородной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой.

38. Комбинация по п.37, где указанная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты является солью, образованной с хлороводородной кислотой.

39. Комбинация по п.37, где указанная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты является солью, образованной с метансульфоновой кислотой.

40. Комбинация по п.36, где указанная соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты является солью, образованной с уксусной кислотой.

41. Комбинация по п.1, где вспомогательное средство и соединение формулы (0) являются физически ассоциированными.

42. Комбинация по п.41, где вспомогательное средство и соединение формулы (0) представлены следующим образом: (а) в виде смеси (например, в составе одной и той же единичной дозы); (б) химически/физико-химически связаны (например, посредством сшивания, агломерации молекул или связывания с общим фрагментом наполнителя); (в) химически/физико-химически совместно упакованы (например, расположены на поверхности жидкого наполнителя или внутри жидкого наполнителя, частиц (например, микрочастиц или наночастиц) или капель эмульсии); или (г) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены (например, как часть структуры единичной дозы).

43. Комбинация по п.1, где вспомогательное средство и соединение формулы (0) не являются физически ассоциированными.

44. Комбинация по п.43, где комбинация включает: (а) по меньшей мере один из двух или более компонентов комбинации вместе с инструкцией для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного компонента с образованием физической ассоциации с двумя или более компонентами; или (б) по меньшей мере один из двух или более компонентов вместе с инструкцией для комбинационной терапии с использованием двух или более компонентов; или (в) по меньшей мере один из двух или более компонентов вместе с инструкцией для введения пациенту, где другие компоненты уже были введены или вводятся пациенту; или (г) по меньшей мере один из двух или более компонентов в количестве или в форме, специально приспособленной для применения в комбинации с другим (другими) из двух или более компонентов.

45. Комбинация, как определено в любом из предшествующих пунктов, в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.

46. Комбинация по любому из предшествующих пп.1-44 для применения для облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего.

47. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего, указанный способ включает введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-44 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

48. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего, указанный способ включает введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-44 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

49. Комбинация по любому из пп.1-44 для применения при ингибировании роста опухоли у млекопитающего.

50. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, указанный способ включает введение млекопитающему эффективного ингибирующего рост опухоли количества комбинации по любому из пп.1-44.

51. Комбинация по любому из пп.1-44 для применения при ингибировании роста опухолевых клеток.

52. Способ ингибирования роста клеток опухоли, указанный способ включает контактирование опухолевых клеток с комбинацией по любому из пп.1-44, введенной млекопитающему в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

53. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп.1-44 и фармацевтически приемлемый носитель.

54. Комбинация по любому из пп.1-44 для применения в медицине.

55. Применение комбинации по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения для любого заболевании или состояния, описанного в тексте настоящей заявки.

56. Способ лечения или профилактики любого заболевания или состояния, описанного в тексте настоящей заявки, указанный способ включает введение пациенту (например, пациенту, нуждающемуся в этом) комбинации по любому из пп.1-44.

57. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевании или состояния, описанного в тексте настоящей заявки, указанный способ включает введение пациенту (например, пациенту, нуждающемуся в этом) комбинации по любому из пп.1-44.

58. Способ диагностики и лечения злокачественного новообразования у пациента-млекопитающего, указанный способ включает (i) скрининг пациента для определения того, относится ли злокачественное новообразование, которому подвержен или может быть подвержен пациент к числу таких, которые восприимчивы к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы, и вспомогательного средства; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, осуществляют введение пациенту комбинации по любому из пп.1-44, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

59. Применение комбинации по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования у пациента, в результате скрининга которого обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения злокачественного новообразования, которое восприимчиво к лечению с использованием комбинации, как определено в любом из пп.1-44.

60. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение указанному пациенту комбинации по любому из пп.1-44 в количестве и в соответствии со схемой введения, которые терапевтически эффективны для лечения указанного злокачественного новообразования.

61. Способ профилактики, лечения или устранения симптомов злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, указанный способ включает введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-44.

62. Применение комбинации по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для применения при получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

63. Фармацевтическая упаковка, набор или индивидуальная упаковка, включающая комбинацию по любому из пп.1-44.

64. Фармацевтическая упаковка, набор или индивидуальная упаковка для противоопухолевой терапии, включающие вспомогательное средство в дозированной форме и соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb) по любому из пп.1-40, также в дозированной форме (например, где дозированные формы упакованы вместе в общей внешней упаковке), причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

65. Способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, способ включает введение указанному животному эффективного количества вспомогательного средства последовательно, например, до или после, или одновременно с эффективным количеством соединения формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

66. Способ комбинационной терапии злокачественных новообразований у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества вспомогательного средства и терапевтически эффективного количества соединения формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

67. Соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44 для применения в комбинационной терапии вместе со вспомогательным средством, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

68. Соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44 для применения в комбинационной терапии вместе со вспомогательным средством для облегчения состояния или уменьшения проявлений состояния, включающего аномальный рост клеток или являющего следствием аномального роста клеток у млекопитающего, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

69. Соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44, для применения в комбинационной терапии вместе со вспомогательным средством для ингибирования роста опухоли у млекопитающего, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

70. Соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44 для применения в комбинационной терапии вместе со вспомогательным средством для профилактики, лечения или устранения симптомов злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, причем вспомогательное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

71. Соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44, для применения для ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием вспомогательного средства, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

72. Способ ускорения отклика или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием вспомогательного средства, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанный способ включает введение пациенту, в комбинации со вспомогательным средством, соединения формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44.

73. Применение комбинации по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для любого из медицинских применений, как определено в тексте настоящей заявки.

74. Вспомогательное средство, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, для применения в комбинационной терапии вместе с соединением формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44.

75. Соединение по п.74, где комбинационная терапия включает лечение, профилактику или любое терапевтическое применение, как определено в тексте настоящей заявки.

76. Применение вспомогательного средства, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, для получения лекарственного средства для применения при лечении или профилактике пациента, проходящего лечение соединением формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44.

77. Применение соединения формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-44, для получения лекарственного средства для применения при лечении или профилактике пациента, проходящего лечение вспомогательным средством, которое выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента.

78. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательное средство представляет собой антиандроген или антиэстроген.

79. Комбинация по п.78, где указанный антиандроген представляет собой ингибитор ароматазы (например, летрозол, анастрозол экземестан или аминоглутетимид).

80. Комбинация по п.78, где вспомогательное средство представляет собой антиандроген, выбранный из тамоксифена, фульвестрана, ралоксифена, торемифена, дролоксифена, летразола, анастразола, экземестана, бикалутамида, леупролида, мегестрол ацетата, аминоглутетимида и бексаротена.

81. Комбинация по п.78, где вспомогательное средство представляет собой аналог GnRH (рилизинг-фактора гонадотропина) (например, госерелин или леупролид).

82. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательное средство представляет собой моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности (или анти-CD антитело).

83. Комбинация по п.82, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности выбирают из CD20, CD22, CD33 и CD52.

84. Комбинация по п.82, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности выбирают из ритуксимаба, тоситумомаба и гемтузумаба.

85. Комбинация по п.82, где моноклональное антитело к антигенам клеточной поверхности включает полностью гуманизированные и химерные антитела.

86. Комбинация по любому из пп.1-44, где вспомогательный агент является алкилирующим агентом, выбраным из соединения иприта, соединения нитрозомочевины и бусульфана.

87. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является алкилирующим агентом, выбранным из ифосфамида и хлорамбуцила.

88. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является алкилирующим агентом, выбраным из кармустина и ломустина.

89. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является алкилирующим агентом, который представляет собой бусульфан.

90. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является ингибитором HDAC (ингибитор деацетилазы гистонов), который выбирают из TSA, SAHA, JNJ-16241199, LAQ-824, MGCD-0103 и PXD-101.

91. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент представляет собой ингибитор циклооксигеназы 2 (ингибитор СОХ-2), который выбирают из целекоксиба.

92. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является ингибитором метилирования ДНК, который представляет собой темозоломид.

93. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент является ингибитором протеазомы, который представляет собой бортезимиб.

94. Комбинация по любому п п.1-44, где вспомогательный агент это другое соединение, проявляющее активность в отношении циклинзависимой киназы (CDK), которое представляет собой одно или более соединение, предпочтительно, одно соединение, выбранное из группы соединений формулы (0), (I0), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa), (VIb), (VII) или (VIII) и соответствующих подгрупп.

95. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательный агент это дополнительное соединение, проявляющее активность в отношении циклинзависимой киназы (CDK), выбирают из селициклиба, алвоцидиба, 7-гидроксистауроспорина, JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 и AZD-5438.

96. Комбинация по п.95, где другое соединение, проявляющее активность в отношении циклинзависимой киназы (CDK), выбирают из JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 и AZD-5438.

97. Комбинация по п.96, где другой ингибитор циклинзависимой киназы (CDK) представляет собой JNJ-7706621.

98. Комбинация по любому пп.1-44, где вспомогательное средство выбирают из одного или более вспомогательных средств, описанных в тексте настоящей заявки.

99. Комбинация по одному из пп.1-44, где соединение формулы (0), (I⁰), (I), (Ia), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом 15 из пп.1-44, представляет собой соль метансульфоновой кислоты и пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

100. Комбинация по п.99, где указанная соль метансульфоновой кислоты и пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в кристаллическом состоянии.