RU2007106847A - Способы получения производных изотиазола - Google Patents
Способы получения производных изотиазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2007106847A RU2007106847A RU2007106847/04A RU2007106847A RU2007106847A RU 2007106847 A RU2007106847 A RU 2007106847A RU 2007106847/04 A RU2007106847/04 A RU 2007106847/04A RU 2007106847 A RU2007106847 A RU 2007106847A RU 2007106847 A RU2007106847 A RU 2007106847A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aryl
- groups
- isothiazole
- carboxylic acid
- ureido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 137
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 85
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 50
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 43
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 28
- -1 4-chloro-2,6-difluorobenzyloxy Chemical group 0.000 claims 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 25
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 23
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 21
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 17
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 150000008071 10-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 7
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- YELIYGBMHIGZIN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NSC=1 YELIYGBMHIGZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 5
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 3
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- WVHXBHFWYRJNKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 WVHXBHFWYRJNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NSC=1 PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQMFJMRCBGOLED-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CC(O)C(O)C2)=C1C(N)=O ZQMFJMRCBGOLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRIBVKFHFTZOCK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CC(O)CC2)=C1C(N)=O GRIBVKFHFTZOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKCLDWBEDQOPTO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2C(CCC2)CO)=C1C(N)=O WKCLDWBEDQOPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBOVSMWBPQOYMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O RBOVSMWBPQOYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGVUZSYKCBQTGT-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F JGVUZSYKCBQTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIMZMNAVSSZUFG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[6-(dimethylamino)hexylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F QIMZMNAVSSZUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O QYQQDBQNTUOFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O DYTGJDKRYVLILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDWLAZKXPUAJLU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCC(O)CCN2CCCC2)=C1C(N)=O RDWLAZKXPUAJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAAIVUBEOYDTPN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCCCC2)=C1C(N)=O KAAIVUBEOYDTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=NS1 ARMSUXIOUXKTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVJSWBMFVKGXAE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F GVJSWBMFVKGXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOZFIMSVPMYVSF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F KOZFIMSVPMYVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKFAKRUHYQWJEV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O OKFAKRUHYQWJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFCXEWPMPAOGBM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2)F)=NS1 HFCXEWPMPAOGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMLIAESKGXHWSE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[5-(propan-2-ylamino)pentylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=CC=C(C)C=C1F AMLIAESKGXHWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFICIQKWQFJJMF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(Cl)=C1F QFICIQKWQFJJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCYLBNPHRUPOIC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HCYLBNPHRUPOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBXSXEHSIOGYRN-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)=NS1 WBXSXEHSIOGYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJXPORIRXYJDLD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)O)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 PJXPORIRXYJDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQZGCMLNUGONKK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)=NS1 CQZGCMLNUGONKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PINKTXRKCALTEU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-methylsulfonyl-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(=C(COC2=NSC(=C2C(=O)O)S(=O)(=O)C)C(=C1)F)F PINKTXRKCALTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRBQHUZGHXBQOI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-imidazol-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1C=CN=C1 CRBQHUZGHXBQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRXZENYHAZGPBF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 YRXZENYHAZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKGBEPBSPHYERX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCC(O)CCN1CCCC1 NKGBEPBSPHYERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTTAOQYDSTXYLK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)=NS1 YTTAOQYDSTXYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNBYFZPZEQJLQT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CC2CC1CN2CCCNC(=O)NC(=C1C(N)=O)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1F RNBYFZPZEQJLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIUJTZYQXXWNQU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1F GIUJTZYQXXWNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGACOKVBPWMCTI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO ZGACOKVBPWMCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVBLJLMYGYPZBD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-imidazol-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1C=CN=C1 AVBLJLMYGYPZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBASJCBTQBVBOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 KBASJCBTQBVBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYYQETQHPXRWLV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 NYYQETQHPXRWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)=NS1 ZDEFKACGJVBKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHELHOUQIKLLQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CC(O)C(O)C1 ZHELHOUQIKLLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGXJAGGCMLMDSU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCCC1CO DGXJAGGCMLMDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPNJGUBDUYTZLI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO ZPNJGUBDUYTZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCFPJFILHKCMHU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F FCFPJFILHKCMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHPQEIYESRJTIC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[4-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5H-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C=CC=2F)F)C(C(=O)N)(Cl)C1NC(=O)NCCCCN1CCCCC1CO RHPQEIYESRJTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O AHTAYKWZFAVPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNLQTLDEFBVYHM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C1C(N)=O PNLQTLDEFBVYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZKSAVFKXZDXTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCC(O)CCN2CCCC2)=C1C(N)=O JZKSAVFKXZDXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBHHELBRBWBBTD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCC(O)CN2CCCCC2)=C1C(N)=O RBHHELBRBWBBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 SKYJJHBJQTTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 OPKHOMGGMCLBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXMYZVYEMXHCFL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WXMYZVYEMXHCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLGQTFMQIQJIND-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(methylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCNC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F ZLGQTFMQIQJIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFLMPWLAMMMPBH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(propan-2-ylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCNC(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F UFLMPWLAMMMPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCNC(=O)NC1=C(C(N)=O)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=NS1 KGIWZLJPRFBUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WREMRCJTCVCTHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(diethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CC)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WREMRCJTCVCTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYNDSKDUQMPEHX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(C)C)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F NYNDSKDUQMPEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDAIJKBHLXPZJR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN2CCN(CCO)CC2)=C1C(N)=O DDAIJKBHLXPZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUSUZAPDAOMLRF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC(F)=C1COC1=NSC(NC(=O)NCCCCN(CCO)CCO)=C1C(N)=O YUSUZAPDAOMLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIDLRYFBKWDNJD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F YIDLRYFBKWDNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INTFUGIOGWXMCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=NS1)OCC1=C(C=C(C=C1F)Br)F)C(=O)O INTFUGIOGWXMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAHVXADNKOJZBW-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1(C(=NSC1NC(=O)NCCCCN1C(CCCC1)CO)OCC1=C(C(=CC=C1F)F)F)Cl Chemical compound COC(=O)C1(C(=NSC1NC(=O)NCCCCN1C(CCCC1)CO)OCC1=C(C(=CC=C1F)F)F)Cl PAHVXADNKOJZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHLJAQHSXZDKJE-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)C=1C(=NSC1NC(=O)NCCCCN1CCCC1)OCC1=C(C=C(C=C1F)Br)F Chemical class Cl.COC(=O)C=1C(=NSC1NC(=O)NCCCCN1CCCC1)OCC1=C(C=C(C=C1F)Br)F NHLJAQHSXZDKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- CPIXYAJJCRHOTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(C)=C(F)C=2)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCC(O)C1 CPIXYAJJCRHOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFHHYJAARHLEQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(C)=C(F)C=2)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO DFHHYJAARHLEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTUHZIDTFFCXMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=CC(F)=C(C)C=C1F VTUHZIDTFFCXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVCMMPDTVZXUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,5-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[6-(dimethylamino)hexylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(C)=C(F)C=2)F)=N1 ZVCMMPDTVZXUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCHPYVGLOSGUFS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F LCHPYVGLOSGUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXGILVIQYAUXGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical class N=1SC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F JXGILVIQYAUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQFULOUGRNYPIT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCC(O)CCN1CCCC1 DQFULOUGRNYPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQHSCARNYXPEOM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCC(O)CN1CCCCC1 NQHSCARNYXPEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJPLLECZPVMAMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCC2N(CCC2)C)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C=C1F VJPLLECZPVMAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLAJKDDQOYZOGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=N1 ZLAJKDDQOYZOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KATXTTBIQUKLAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=N1 KATXTTBIQUKLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMEXDFWCAWIBTI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2CCN(C)CC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=CC=C(C)C=C1F ZMEXDFWCAWIBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOTNUPAPIGHNCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-fluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[5-(propan-2-ylamino)pentylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCCNC(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2)F)=N1 AOTNUPAPIGHNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCZJCNBNQPPCNR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-chloro-2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=C(Cl)C(C)=CC=2F)F)=N1 LCZJCNBNQPPCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYVKQFFUPQPZHS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 BYVKQFFUPQPZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKJDKGOQFHPDBN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCN1CCN(C)CC1 MKJDKGOQFHPDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTDIVWICRATCPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCN1CCN(C)CC1 FTDIVWICRATCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBRJZYJMHZZQKY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-methylsulfonyl-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical group S1C(S(C)(=O)=O)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)=N1 QBRJZYJMHZZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPHZWLFRYRNFAD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-imidazol-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1C=CN=C1 XPHZWLFRYRNFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCBXWYPSNANGJD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HCBXWYPSNANGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUHWVZGKCZLWSS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCC(O)CCN1CCCC1 KUHWVZGKCZLWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJCZOKIWFZIQHM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCC1CCCN1C WJCZOKIWFZIQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMOWTAFJPWGZTO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1F WMOWTAFJPWGZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHGVRYRMYBWQDU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,3,6-trifluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO JHGVRYRMYBWQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHHJPDMWHWCATJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-imidazol-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1C=CN=C1 SHHJPDMWHWCATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXWAWKZUTJKCAD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical class S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 OXWAWKZUTJKCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRUSUNCJFHQWCM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical class S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCC1CCCN1C SRUSUNCJFHQWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFFNYFYEOAVTIK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical class S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCN1CCN(C)CC1 OFFNYFYEOAVTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDFJVRHIASMJTB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CC(O)C(O)C1 WDFJVRHIASMJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWUFOSZUVFTSQA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCCC1CO DWUFOSZUVFTSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPXGXRLEXKZTST-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1CO CPXGXRLEXKZTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBHIUHQOVYWQAS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Cl)C=C1F MBHIUHQOVYWQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCBHXFKLYDJABR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-pyrrolidin-1-ylpropylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2CCCC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F SCBHXFKLYDJABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVUJQFCRESAPAB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F CVUJQFCRESAPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBUKUTDXZLGLJK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3-hydroxy-5-pyrrolidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCC(O)CCN1CCCC1 VBUKUTDXZLGLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXHHPBXWGZXXEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(4-hydroxy-5-piperidin-1-ylpentyl)carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCC(O)CN1CCCCC1 NXHHPBXWGZXXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHTZXRSRZJZJLU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCC2N(CCC2)C)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F MHTZXRSRZJZJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPOPLJUAAZYGCR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCN2CCN(C)CC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F GPOPLJUAAZYGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGTJIZCUMVPCGO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(dimethylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=N1 DGTJIZCUMVPCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYRHDUCNMMIWGW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(methylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCNC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F YYRHDUCNMMIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTFFWTVCFNCGMC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(propan-2-ylamino)propylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCNC(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=N1 CTFFWTVCFNCGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWLBVCSXBCWFEN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N=1SC(NC(=O)NCCCCN2CCN(C)CC2)=C(C(=O)OC)C=1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F WWLBVCSXBCWFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTLGSPVHFRXHEH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-(diethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)NCCCCN(CC)CC)SN=C1OCC1=C(F)C=C(C)C(F)=C1F JTLGSPVHFRXHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZGXQPTZUGIFPW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-(dimethylamino)butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCN(C)C)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=N1 HZGXQPTZUGIFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOTDBMKGWFIDSD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butylcarbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)NCCCCN1CCN(CCO)CC1 HOTDBMKGWFIDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGHGACOUHZYJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]butylcarbamoylamino]-3-[(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)NCCCCN(CCO)CCO)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=CC(C)=CC=2F)F)=N1 UGGHGACOUHZYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLEFCSJAIHQAAR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[3-aminopropyl(methyl)carbamoyl]amino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)N(C)CCCN)=C(C(=O)OC)C(OCC=2C(=C(F)C(C)=CC=2F)F)=N1 ZLEFCSJAIHQAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYTHHHJAZPUVJA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[3-hydroxy-5-(propan-2-ylamino)pentyl]carbamoylamino]-3-[(2,3,6-trifluoro-4-methylphenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(=NSC1NC(=O)NCCC(CCNC(C)C)O)OCC1=C(C(=C(C=C1F)C)F)F XYTHHHJAZPUVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGKURLCJVMTUAH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-1,2-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)SN=C1OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F KGKURLCJVMTUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Claims (15)
1. Способ получения соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата; где
R1 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -C(O)(C1-C10 алкил), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH2)t(C6-C10 арил) или -C(O)(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R1 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R1, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R2 выбран из списка заместителей, приведенных в определении R1, -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR5, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R2 необязательно замещены 1-3 группами R4;
или R1 и R2 можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R1 и R2, необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R6)-, где указанный -N(R6)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R1 и R2 взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R6 указанного -N(R6)-, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R3 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси; и
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
включающему в себя реакцию соединения формулы II
где R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп; и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы I.
2. Способ по п.1, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:
амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
соли соляной кислоты амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты амида;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2)3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3)6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
амида 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемых солей, пролекарственных средств, гидратов и сольватов указанных соединений.
3. Способ получения соединения формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где
R1 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -C(O)(C1-C10 алкил), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH2)t(C6-C10 арил) или -C(O)(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R1 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R1, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R2 выбран из списка заместителей, приведенных в определении R1, -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR5, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R2 необязательно замещены 1-3 группами R4;
или R1 и R2 можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R1 и R2, необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R6)-, где указанный -N(R6)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R1 и R2 взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R6 указанного -N(R6)-, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R3 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси;
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп; включающему в себя (1) реакцию соединения формулы IV
где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше для формулы II, с источником карбонила, с добавленным основанием или без него, и затем добавление соединения формулы III
HNR1R2 III
где R1 и R2 являются такими, как определено выше для формулы II, в растворителе с получением соединения формулы II или (2) реакцию соединения формулы III с источником карбонила, с добавленным основанием или без него; и затем добавление соединения формулы IV в растворителе с получением соединения формулы II.
4. Способ по п.3, где соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из:
метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил]уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
соли соляной кислоты метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил]уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо]изотиазол-4- карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
5. Способ по п.4, где соединение формулы II представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
6. Способ получения соединения формулы IV
или его фармацевтически приемлемая соль; где
R3 представляет собой C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси; и
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп;
включающему в себя реакцию соединения формулы V
где R3, R4, R5, R6, R7 и R8являются такими, как определено выше;
R9 представляет собой C1-C10 алкил, C6-C10 арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, где указанные арильные и гетероциклические группы R9 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R9 необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп; а n представляет собой 0, 1 или 2, с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV.
7. Способ по п.6, где соединение формулы IV представляет собой метиловый эфир 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
8. Способ получения соединения формулы V
или его фармацевтически приемлемой соли; где
R3 представляет собой C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси; и
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение) где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп;
R9 представляет собой C1-C10 алкил, C6-C10 арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, где указанные арильные и гетероциклические группы R9 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R9 необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп; и
n представляет собой 0, 1 или 2;
включающему в себя реакцию соединения формулы VII
где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше, с соединением формулы VI
R3X VI
где R3 является таким, как определено выше, а X представляет собой галоген, гидроксил, сложный эфир C1-C4 алкилсульфоната, сложный эфир арилсульфоната или имидат, в присутствии кислоты, основания или R'3P и R"OC(O)N=NC(O)OR", где каждый R' и R" независимо представляет собой C1-C4 алкил или первый C6-C10 арил и где указанные алкильные и арильные группы R' и R" необязательно замещены C1-C10 алкилом, C2-C10 алкенилом, C2-C10 алкинилом, нитро, трифторметилом, трифторметокси, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арилом), -SO2(CH2)t(C6-C10 арилом), -S(CH2)t(C6-C10 арилом), -O(CH2)t(C6-C10 арилом), -(CH2)t(4-10-членным гетероциклическим соединением) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; указанная C1-C10 алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; указанные -(CH2)t(C6-C10 арильные), -SO2(CH2)t(C6-C10 арильные), -S(CH2)t(C6-C10 арильные), -O(CH2)t(C6-C10 арильные), -(CH2)t(4-10-членные гетероциклические) группы необязательно связаны со второй C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5, где R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше с тем условием, что R5, R6 и R7 не могут представлять собой H, в растворителе, с получением соединения формулы V.
9. Способ по п.8, где соединение формулы V представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты.
10. Соединение формулы IIa
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -C(O)(C1-C10 алкил), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH2)t(C6-C10 арил) или -C(O)(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R1 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R1, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R2 выбран из списка заместителей, приведенных в определении R1, -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR5, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R2 необязательно замещены 1-3 группами R4;
или R1 и R2 можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R1 и R2, необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R6)-, где указанный -N(R6)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R1 и R2 взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R6 указанного -N(R6)-, необязательно замещены 1-3 группами R4;
R3 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси;
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; и
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп с тем условием, что R8 не является этилом, когда одновременно R1 представляет собой H, R2 представляет собой пирролидин-1-илбутил и R3 представляет собой C1-C3 алкил.
11. Соединение формулы IIa по п.10, представляющее собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
12. Соединение формулы IVa
или его фармацевтически приемлемая соль; где
R3 представляет собой H, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR8C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероарильные группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси;
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил; и
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп с тем условием, что R8 не является этилом, когда R3 представляет собой C1-C3 алкил.
13. Соединение формулы IVa по п.12, представляющее собой метиловый эфир 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.
14. Соединение формулы Va
или его фармацевтически приемлемая соль; где
R3 представляет собой C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, -(CH2)t(C6-C10 арил) или -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R3 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH2)t- указанных выше групп R3 необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5, и указанные выше группы R3 необязательно замещены 1-5 группами R4;
каждый R4 независимо выбран из галогена, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 арила), -SO2(CH2)t(C6-C10 арила), -S(CH2)t(C6-C10 арила), -O(CH2)t(C6-C10 арила), -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R4 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R4 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR5 и заместителей, перечисленных в определении R5;
каждый R5 независимо выбран из H, C1-C10 алкила, -(CH2)t(C6-C10 арила) и -(CH2)t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R6)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R5 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R5, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси;
каждый R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой H, C1-C10 алкил, -C(O)(C1-C10 алкил), -C(O)(C6-C10 арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C1-C10 алкил); -C(O)O(C6-C10 арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R8 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R8 необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп;
R9 представляет собой C1-C10 алкил, C6-C10 арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, арил и гетероциклические группы R9 необязательно связаны с C6-C10 арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R9 необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила и нитрогрупп; и
n представляет собой 1 или 2.
15. Соединение формулы Va по п.14, представляющее собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60454204P | 2004-08-26 | 2004-08-26 | |
| US60/604,542 | 2004-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007106847A true RU2007106847A (ru) | 2008-08-27 |
| RU2349588C2 RU2349588C2 (ru) | 2009-03-20 |
Family
ID=36000502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007106847/04A RU2349588C2 (ru) | 2004-08-26 | 2005-08-02 | Способы получения производных изотиазола |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8884025B2 (ru) |
| EP (1) | EP1784183B1 (ru) |
| JP (2) | JP5100390B2 (ru) |
| KR (1) | KR100893977B1 (ru) |
| CN (1) | CN101043888B (ru) |
| AR (1) | AR050613A1 (ru) |
| AT (1) | ATE542533T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005280451B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0514667A (ru) |
| CA (1) | CA2578023C (ru) |
| DK (1) | DK1784183T3 (ru) |
| ES (1) | ES2378994T3 (ru) |
| IL (1) | IL181063A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007002246A (ru) |
| NO (1) | NO20071319L (ru) |
| PL (1) | PL1784183T3 (ru) |
| PT (1) | PT1784183E (ru) |
| RU (1) | RU2349588C2 (ru) |
| TW (1) | TWI361688B (ru) |
| WO (1) | WO2006026034A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200701016B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1784183B1 (en) | 2004-08-26 | 2012-01-25 | Pfizer Inc. | Processes for the preparation of isothiazole derivatives |
| WO2013101954A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Allergan, Inc. | 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors |
| CN103833665B (zh) * | 2014-02-24 | 2015-09-23 | 杰达维（上海）医药科技发展有限公司 | 一种新的合成异噻唑的方法 |
| US9353093B2 (en) | 2014-10-07 | 2016-05-31 | Allergan, Inc. | Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors |
| US9403803B2 (en) | 2014-10-08 | 2016-08-02 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors |
| US9371314B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-21 | Allergan, Inc. | Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
| US9359336B2 (en) | 2014-10-09 | 2016-06-07 | Allergan, Inc. | Heterocycle-substituted pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors |
| AU2023416218A1 (en) * | 2022-12-28 | 2025-07-10 | Beyang Therapeutics Co., Ltd. | Protein tyrosine kinase inhibitor and medical use thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2408234A1 (de) * | 1974-02-21 | 1975-09-04 | Celamerck Gmbh & Co Kg | Isothiazolylharnstoffe |
| US4059433A (en) * | 1976-06-18 | 1977-11-22 | Fmc Corporation | 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides |
| IL72093A0 (en) * | 1983-06-20 | 1984-10-31 | Lilly Co Eli | N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives |
| UA60365C2 (ru) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего |
| HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
| GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| JP4511352B2 (ja) * | 2002-07-25 | 2010-07-28 | ファイザー・インク | 抗癌薬として有用なイソチアゾール誘導体 |
| US20060035954A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Sharma Padam N | Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors |
| EP1784183B1 (en) | 2004-08-26 | 2012-01-25 | Pfizer Inc. | Processes for the preparation of isothiazole derivatives |
-
2005
- 2005-08-02 EP EP05778840A patent/EP1784183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-02 BR BRPI0514667-4A patent/BRPI0514667A/pt active Search and Examination
- 2005-08-02 KR KR1020077004371A patent/KR100893977B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-02 PL PL05778840T patent/PL1784183T3/pl unknown
- 2005-08-02 JP JP2007537876A patent/JP5100390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-02 RU RU2007106847/04A patent/RU2349588C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-02 MX MX2007002246A patent/MX2007002246A/es active IP Right Grant
- 2005-08-02 AU AU2005280451A patent/AU2005280451B2/en not_active Ceased
- 2005-08-02 WO PCT/US2005/027398 patent/WO2006026034A2/en not_active Ceased
- 2005-08-02 US US11/574,046 patent/US8884025B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-02 ES ES05778840T patent/ES2378994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-02 AT AT05778840T patent/ATE542533T1/de active
- 2005-08-02 DK DK05778840.8T patent/DK1784183T3/da active
- 2005-08-02 CN CN2005800284337A patent/CN101043888B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-02 PT PT05778840T patent/PT1784183E/pt unknown
- 2005-08-02 CA CA2578023A patent/CA2578023C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-22 TW TW094128618A patent/TWI361688B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 AR ARP050103539A patent/AR050613A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-30 IL IL181063A patent/IL181063A0/en unknown
- 2007-02-02 ZA ZA200701016A patent/ZA200701016B/xx unknown
- 2007-03-09 NO NO20071319A patent/NO20071319L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-30 JP JP2012079463A patent/JP5498524B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-10 US US14/537,093 patent/US9371298B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2375363C2 (ru) | Пирролотриазиновые производные анилина, полезные в качестве ингибиторов киназы | |
| RU2310648C2 (ru) | 5-замещенные пиразиновые или пиридиновые активаторы глюкокиназы | |
| JP2009524670A5 (ru) | ||
| JP5731479B2 (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤としてのレゾルシノール誘導体 | |
| JP2009511490A5 (ru) | ||
| JP2006524222A5 (ru) | ||
| JP2005508960A5 (ru) | ||
| JP2013542213A5 (ru) | ||
| JP2010516635A5 (ru) | ||
| SI2961736T1 (en) | Histone demethylase inhibitors | |
| JP2005514398A5 (ru) | ||
| JP2005508967A5 (ru) | ||
| RU2006101890A (ru) | Производные тиазолилпиперидина в качестве ингибиторов мпб | |
| JP2012504608A5 (ru) | ||
| RU2394028C2 (ru) | Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы | |
| EP1476443A2 (en) | Process for preparing indolinone derivatives | |
| RU2010137115A (ru) | Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов | |
| CA2989722A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy | |
| RU2007106847A (ru) | Способы получения производных изотиазола | |
| JP2010536821A5 (ru) | ||
| RU2010113358A (ru) | Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов | |
| RU2009102270A (ru) | Производные тиазолилмочевины в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы | |
| RU2013139352A (ru) | Аминозамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств | |
| RU2472781C2 (ru) | Новые соединения 707 и их применение | |
| JP2008539183A (ja) | オキサゾールおよびチアゾール化合物ならびにｐｇｅ２介在障害の治療におけるそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180803 |