RU2007164C1

RU2007164C1 - Process for preparing drug having antitumor, antifungal and antiviral activity

Info

Publication number: RU2007164C1
Authority: RU
Inventors: Виктор Владимирович Кешелава; Валентин Дмитриевич Солодовник; Фернандес Вильяфанье Отилио; Арсе Поррес Мануэль
Original assignee: Виктор Владимирович Кешелава; Валентин Дмитриевич Солодовник; Фернандес Вильяфанье Отилио; Арсе Поррес Мануэль
Priority date: 1990-10-09
Filing date: 1990-10-09
Publication date: 1994-02-15

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: peroxide of benzoyl and dibenzoyl is dissolved in an/apricot oil, lanolin or mixtures thereof at 40-80 C. An urotropin solution is added to ethanol and prepared by heating to 40-78 C and stirred, and the resulting mixture is cooled. EFFECT: improved stability of the final product. 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии, для лечения кожных заболеваний, ожогов и в косметологии. The invention relates to medicine and can be used in oncology, for the treatment of skin diseases, burns and in cosmetology.

Известны способы получения лекарственных композиций путем смешения тонко измельченных лекарственных веществ, например рифампицина, с мазевой основой, в качестве которой используют вазелин, ланолин или их смесь. Known methods for producing medicinal compositions by mixing finely ground medicinal substances, for example rifampicin, with an ointment base, which is used as petrolatum, lanolin or a mixture thereof.

Известны также способы получения составов с противовирусной активностью, по которым активный компонент - перекись бензоила (ПБ) растворяют в масле или смеси полиэтиленгликоля-200 и твина-80 в качестве среды для внутривенного введения. There are also known methods for preparing compositions with antiviral activity, in which the active component benzoyl peroxide (PB) is dissolved in oil or a mixture of polyethylene glycol-200 and tween-80 as an intravenous medium.

Известный способ получения составов с противоопухолевой активностью заключается в растворении (диспергировании) 1-4% дибензоила (ДБ) в масле какао или этилолеате. A known method of obtaining compositions with antitumor activity is the dissolution (dispersion) of 1-4% dibenzoyl (DB) in cocoa butter or ethyl oleate.

Известен также способ получения противовирусной, противогрибковой и противоопухолевой лекарственной композиции, в соответствии с которым активные компоненты - ПБ (0,5-2% ) и ДБ (1-4% ) растворяют в масляной основе (масле какао, этилолеате, полиэтиленгликоле-200, твине-80 или их смеси) при нагревании до 80^оС, поскольку в используемых для масляной основы компонентах активные компоненты - ДБ и ПБ при обычной температуре практически не растворимы, а при 80^оС растворимы в суммарном количестве не более, чем на 5% , что не позволяет получить композицию с более высоким содержанием действующего вещества и большей активностью.There is also known a method of obtaining an antiviral, antifungal and antitumor drug composition, in accordance with which the active components - PB (0.5-2%) and DB (1-4%) are dissolved in an oil base (cocoa butter, ethyl oleate, polyethylene glycol-200, Tween-80 or mixtures thereof) with heating to 80 ° ^C, as used for the base oil components of the active components - DB and PB at ordinary temperature is practically insoluble, and at 80 ° ^C are soluble in a total amount of not more than 5% that does not allow to obtain a composition with its high content of active substance and greater activity.

Этот способ по техническому решению наиболее близок к предлагаемому способу и выбран за прототип. This method according to the technical solution is closest to the proposed method and is selected as a prototype.

Введение сильного окислителя (перекиси бензоила) в масле с окисляющимися этиленовыми связями приводит к тому, что лекарственная композиция оказывается мало стабильной и теряет свою активность при хранении в обычных условиях. The introduction of a strong oxidizing agent (benzoyl peroxide) in an oil with oxidizing ethylene bonds leads to the fact that the drug composition is not very stable and loses its activity during storage under ordinary conditions.

Известный способ не может обеспечить возможность введения в композицию в эффективном состоянии в растворе или в высоко диспергированном виде гидрофильных добавок, обеспечивающих повышение стабильности активных компонентов. The known method cannot provide the possibility of introducing into the composition in an effective state in solution or in a highly dispersed form of hydrophilic additives, which increase the stability of the active components.

Целью изобретения является повышение стабильности конечного продукта. The aim of the invention is to increase the stability of the final product.

Поставленная цель достигается тем, что перекись бензоила и дибензоила растворяют при 40-80^оС в абрикосовом масле, ланолине или их смеси, отдельно в этаноле растворяют при 40-78^оС уротропин, полученный раствор прибавляют горячим к нагретому до 40-80^оС раствору активных компонентов - перекиси бензоила и дибензоила, смесь перемешивают до получения однородной массы и охлаждают при перемешивании.The goal is achieved in that the benzoyl peroxide and dibenzoyl peroxide are dissolved at 40-80 ^C. apricot oil, lanolin or mixtures thereof, separately dissolved in ethanol at 40-78 ^{° C} methenamine, the resulting solution was added to the hot heated to 40-80 ^C. a solution of the active components - benzoyl and dibenzoyl peroxide, the mixture is stirred until a homogeneous mass and cooled with stirring.

В указанных условиях растворения из изученного широкого ряда масел (эвкалиптовое, подсолнечное, оливковое, облепиховое и др. ) только абpикосовое в температурном интервале 40-80^оС способно растворять до 11% активных компонентов, что обеспечивает получение композиции с более высоким содержанием активные компоненты в смеси абрикосового масла с ланолином и другими маслами.Under these conditions the dissolution of a wide range studied oils (eucalyptus, sunflower, olive, sea buckthorn, etc.). Abpikosovoe only in the temperature range 40-80 ^{° C} is able to dissolve up to 11% of active ingredients that provides a composition with a higher content of active ingredients in mixtures of apricot oil with lanolin and other oils.

Однако растворить уротропин в абрикосовом или ином масле ни при обычной температуре, ни при нагревании не удается. However, it is not possible to dissolve urotropin in apricot or other oil at ordinary temperature or during heating.

Для обеспечения введения уротропина и обеспечения получения композиции с эффективными содержанием и степенью диспергированности как уротропина, так и активных компонентов, уротропин растворяют при кипячении в этаноле, и растворы объединяют горячими при перемешивании, что приводит к получению гомогенной композиции. To ensure the introduction of urotropine and to provide a composition with an effective content and degree of dispersion of both urotropin and active components, urotropin is dissolved by boiling in ethanol, and the solutions are combined hot with stirring, which leads to a homogeneous composition.

П р и м е р 1. В 20 мас. % абрикосового масла растворяют при 75-80^оС последовательно 7 мас. % дибензоила (ДБ) и 4 мас. % перекиси бензоила (ПБ) в течение 10-20 мин при перемешивании и добавляют 63,9 мас. % нагретого до 75-80^оС ланолина и перемешивают. В колбе с обратным холодильником растворяют при кипячении 0,1 мас. % уротропина, полученный раствор прибавляют горячим к раствору ПБ и ДБ при 75-80^оС, перемешивают до получения однородной массы и охлаждают при перемешивании до 15-25^оС в течение 10-20 мин.PRI me R 1. In 20 wt. % apricot oil is dissolved at 75-80 ^about With sequentially 7 wt. % dibenzoyl (DB) and 4 wt. % benzoyl peroxide (PB) for 10-20 minutes with stirring and add 63.9 wt. % heated to 75-80 ^about With lanolin and mix. In a flask with a reflux condenser, 0.1 wt. % Hexamine and the resulting solution added to a hot solution of BOP and DB at 75-80 ^{° C,} stirred until homogeneous and cooled with stirring to 15-25 ^{° C} for 10-20 min.

П р и м е р 2. Композицию готовят как описано в примере 1 из 7 мас. % ПБ, 1 мас. % ДБ, 82 мас. % абрикосового масла, 0,5 мас. % уротропина и 9,5 мас. % этанола, осуществляя все стадии растворения и смешения при 60^оС.PRI me R 2. The composition is prepared as described in example 1 of 7 wt. % PB, 1 wt. % DB, 82 wt. % apricot oil, 0.5 wt. % urotropine and 9.5 wt. % ethanol, carrying out all stages of dissolution and mixing at 60 ^about C.

П р и м е р 3. Композицию готовят как в примере 1 из 1 мас. % ПБ, 5,95 мас. % ДБ, 30 мас. % абрикосового масла, 62 мас. % ланолина, 0,05 мас. % уротропина и 1 мас. % этанола, осуществляя все стадии растворения и смешения при 40^оС.PRI me R 3. The composition is prepared as in example 1 of 1 wt. % PB, 5.95 wt. % DB, 30 wt. % apricot oil, 62 wt. % lanolin, 0.05 wt. % urotropine and 1 wt. % ethanol, carrying out all stages of dissolution and mixing at 40 ^about C.

П р и м е р 4 (контроль). Композицию готовят как в примере 1 из 4 мас. % ПБ, 7 мас. % ДБ, 20 мас. % абрикосового масла, 64 мас. % ланолина и 5 мас. % этанола, осуществляя все стадии при 80^оС.PRI me R 4 (control). The composition is prepared as in example 1 of 4 wt. % PB, 7 wt. % DB, 20 wt. % apricot oil, 64 wt. % lanolin and 5 wt. % ethanol, carrying out all stages at 80 ^about C.

П р и м е р 5 (контроль). Композицию готовят как в примере 1 из 1,5 мас. % ПБ, 3 мас. % ДБ, 84,9 мас. % ланолина, 0,1 мас. % уротропина и 5 мас. % этанола, осуществляя все стадии при 78^оС.PRI me R 5 (control). The composition is prepared as in example 1 of 1.5 wt. % PB, 3 wt. % DB, 84.9 wt. % lanolin, 0.1 wt. % urotropine and 5 wt. % ethanol, carrying out all stages at 78 ^about C.

П р и м е р 6 (контроль). В 94,5 мас. % масла какао последовательно растворяют при перемешивании и 78-80^оС 4 мас. % ДБ, 1,5 мас. % ПБ и 0,1 мас. % уротропина и охлаждают.PRI me R 6 (control). In 94.5 wt. % cocoa butter is successively dissolved with stirring and 78-80 ^about 4 wt. % DB, 1.5 wt. % PB and 0.1 wt. % urotropine and cool.

П р и м е р 7 (контроль). Композицию готовят как в примере 6, но без стадии растворения уротропина, используя вместо раствора уротропина только этанол. Способ аналогичен способу-прототипу. PRI me R 7 (control). The composition is prepared as in example 6, but without the stage of dissolution of urotropin, using ethanol instead of a solution of urotropine. The method is similar to the prototype method.

Композиции, полученные по способам, описанным в примерах 1-7, приготовленные одновременно, хранили при температуре 20±1^оС в течение 1 года в герметично закрытых флаконах, после чего была определена их биологическая активность в отношении подавления роста грамположитель- ных, грамотрицательных тест-микробов и грибов. Определение проводили в соответствие с Государственной фармакопеей 10-го издания (ГД-Х, с. 945-948), методом диффузии в агар с тест-микроорганизмами. Результаты определения приведены в таблице.The compositions obtained by the methods described in Examples 1-7, prepared at the same time kept at a temperature of 20 ± 1 ^{° C} for 1 year in a sealed vial and then was picked their biological activity of suppressing the growth grampolozhitel- GOVERNMENTAL, gram test - microbes and fungi. The determination was carried out in accordance with the State Pharmacopoeia of the 10th edition (GD-X, p. 945-948), by diffusion into agar with test microorganisms. The determination results are shown in the table.

Непосредственно после приготовления композиций только композиция, полученная в примере 4 не уступала по активности композициям, полученным по примерам 1-3, поскольку по способам, описанным в примерах 1-4, возможно ввести большее количество активных компонентов, чем способом, описанным в известных примерах, благодаря растворению их в абрикосовом масле по предлагаемому способу. Immediately after preparing the compositions, only the composition obtained in example 4 was not inferior in activity to the compositions obtained in examples 1-3, because by the methods described in examples 1-4, it is possible to introduce more active components than by the method described in the known examples, due to their dissolution in apricot oil by the proposed method.

После 1 года хранения активность композиций, полученных по способу, описанному в примерах 4-7, существенно снизилась по сравнению с композициями, полученными по способу примеров 1-3, причем меньше других композиций, полученных в контрольных примерах, снизила активность композиция примера 5 по сравнению с способом примеров 1-3, что обусловлено осуществлением стадии с внедрением раствора уротропина. After 1 year of storage, the activity of the compositions obtained by the method described in examples 4-7, decreased significantly compared with the compositions obtained by the method of examples 1-3, and less than other compositions obtained in the control examples, decreased the activity of the composition of example 5 in comparison with the method of examples 1-3, which is due to the implementation of the stage with the introduction of a solution of urotropine.

Результаты определения биологической активности подтверждают возможность повышения активности композиций, полученных путем растворения активных компонентов в абрикосовом масле (примеры 1-3) и растворения уротропина в горячем этаноле (примеры 1-3 и 5). The results of determining the biological activity confirm the possibility of increasing the activity of the compositions obtained by dissolving the active components in apricot oil (examples 1-3) and dissolving urotropine in hot ethanol (examples 1-3 and 5).

Положительный эффект предложения заключается в повышении стабильности конечного продукта. (56) Патент США N 3991211, кл. А 61 К 31/12, 1976. The positive effect of the proposal is to increase the stability of the final product. (56) U.S. Patent No. 3991211, CL A 61 K 31/12, 1976.

Claims

METHOD FOR PRODUCING AN MEDICINE POSSESSING ANTITUMOR, ANTIFUNGIC, ANTIVIRAL ACTIVITY by dissolving dibenzoyl and benzoyl peroxide in a base, characterized in that, in order to increase the stability of the final product, they use base oil or base oil as a base, or a solution heated to 40 - 80 ^o C, add urotropin, dissolved by heating to 40 - 78 ^o C in ethanol, followed by stirring the mixture until smooth and cooling with stirring.