RU2006134636A - Система для доставки опиоидов - Google Patents

Abstract

1. Опиоидная композиция для применения в способе обеспечения анальгезии у пациента, при этом избегая токсичности; указанный способ включает непрерывную ингаляцию композиции с использованием устройства для легочной доставки лекарственного средства для создания анальгезии, и прекращение ингаляции, когда достигается удовлетворительная анальгезия, или при возникновении побочного эффекта; причем указанное устройство для легочной доставки лекарственного средства приспособлено для осаждения частиц композиции в легких с эффективной скоростью; причем указанная композиция включает эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и, по меньшей мере, одного опиоида с длительным эффектом, и фармацевтически приемлемый носитель, причем концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что во время ингаляции анальгезия достигается до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходит до возникновения токсичности, и таким образом, что максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигает токсических уровней, посредством чего возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.2. Композиция по п.1, где концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что максимальная концентрация опиоидов в плазме при возникновении побочного эффекта составляет не менее чем 66% максимальной концентрации опиоидов в плазме, предпочтительно не менее чем 80% максимальной общей концентрации опиоидов в плазме.3. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, оди

Claims (68)

1. Опиоидная композиция для применения в способе обеспечения анальгезии у пациента, при этом избегая токсичности; указанный способ включает непрерывную ингаляцию композиции с использованием устройства для легочной доставки лекарственного средства для создания анальгезии, и прекращение ингаляции, когда достигается удовлетворительная анальгезия, или при возникновении побочного эффекта; причем указанное устройство для легочной доставки лекарственного средства приспособлено для осаждения частиц композиции в легких с эффективной скоростью; причем указанная композиция включает эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и, по меньшей мере, одного опиоида с длительным эффектом, и фармацевтически приемлемый носитель, причем концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что во время ингаляции анальгезия достигается до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходит до возникновения токсичности, и таким образом, что максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигает токсических уровней, посредством чего возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

2. Композиция по п.1, где концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что максимальная концентрация опиоидов в плазме при возникновении побочного эффекта составляет не менее чем 66% максимальной концентрации опиоидов в плазме, предпочтительно не менее чем 80% максимальной общей концентрации опиоидов в плазме.

3. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, один опиоид с быстрым началом действия выбран из фентанила, алфентанила, суфентанила или ремифентанила, предпочтительно фентанила или алфентанила.

4. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, один опиоид с длительным эффектом выбран из морфина, морфин-6-глюкуронида, метадона, гидроморфона, меперидина, опиоида, инкапсулированного в биологически совместимый носитель, который задерживает высвобождение лекарственного средства на легочной поверхности, и липосомально инкапсулированного опиоида, предпочтительно морфина или липосомально инкапсулированного фентанила, более предпочтительно липосомально инкапсулированного фентанила.

5. Композиция по п.1, где опиоиды в композиции состоят из свободного фентанила и липосомально инкапсулированного фентанила.

6. Опиоидная композиция по п.5, где общая концентрация опиоидов составляет от 250 до 1500 мкг/мл.

7. Композиция по п.6, где отношение концентрации свободного фентанила к липосомально инкапсулированному фентанилу составляет примерно 2:3.

8. Опиоидная композиция по п.6 или 7, содержащая свободный фентанил в концентрации от 100 до 400 мкг/мл.

9. Опиоидная композиция по п.6 или 7, содержащая липосомально инкапсулированный фентанил в концентрации от 250 до 750 мкг/мл.

10. Опиоидная композиция по п.6 или 7, где общая концентрация опиоидов составляет примерно 500 мкг/мл, концентрация свободного фентанила составляет примерно 200 мкг/мл, а концентрация липосомально инкапсулированного фентанила составляет примерно 300 мкг/мл.

11. Композиция по любому из пп.1-5, содержащая два или более различных опиоидов, исключая композицию, в которой двумя опиоидами являются только свободный фентанил и липосомально инкапсулированный фентанил.

12. Композиция по любому из пп.1-7, где опиоиды в композиции состоят из алфентанила и морфина.

13. Композиция по п.12, содержащая алфентанил в концентрации от 300 до 6700 мкг/мл.

14. Композиция по п.12, содержащая морфин в концентрации от 650 до 13350 мкг/мл.

15. Способ введения опиоидной композиции для обеспечения анальгезии у пациента, при этом избегая токсичности, включающий стадии: непрерывной ингаляции композиции, используя устройство для легочной доставки лекарственного средства, приспособленное для доставки частиц композиции в легкие с эффективной скоростью для создания анальгезии; и прекращение ингаляции, когда достигается удовлетворительная анальгезия, или при возникновении побочного эффекта; где композиция включает эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и фармацевтически приемлемый носитель; причем концентрация, тип каждого опиоида и эффективная скорость доставки частиц выбраны таким образом, чтобы во время ингаляции анальгезия достигалась до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходило до возникновения токсичности, и таким образом, чтобы максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигала токсических уровней, посредством чего возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

16. Способ по п.15, где композиция подается устройством для легочной доставки лекарственного средства при среднемассовом аэродинамическом диаметре от 1 до 5 мкм, предпочтительно от 1,5 до 2 мкм.

17. Способ по п.15, где концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что максимальная общая концентрация опиоида в плазме при возникновении побочного эффекта составляет не менее чем 66%, предпочтительно не менее чем 80% максимальной концентрации опиоидов в плазме.

18. Способ по п.15, где, по меньшей мере, один опиоид с быстрым началом действия выбран из фентанила, алфентанила, суфентанила и ремифентанила, предпочтительн, фентанила или алфентанила.

19. Способ по любому из пп.15-18, кроме того, включающий эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с длительным эффектом для обеспечения продолжительного облегчения, где концентрация и тип каждого опиоида в композиции выбраны таким образом, чтобы во время ингаляции анальгезия достигалась до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходило до возникновения токсичности, и таким образом, чтобы максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигала токсических уровней, посредством чего возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

20. Способ по п.19, где, по меньшей мере, один опиоид с длительным эффектом выбран из морфина, морфин-6-глюкуронида, метадона, гидроморфона, меперидина, опиоида, инкапсулированного в биологически совместимый носитель, который задерживает высвобождение лекарственного средства на легочной поверхности, и липосомально инкапсулированного опиоида, предпочтительно морфина или липосомально инкапсулированного фентанила, более предпочтительно, липосомально инкапсулированного фентанила.

21. Способ по п.19, где опиоиды в композиции состоят из свободного фентанила и липосомально инкапсулированного фентанила.

22. Способ по п.21, где отношение концентрации свободного фентанила к липосомально инкапсулированному фентанилу составляет от 1:5 до 2:1, предпочтительно примерно 2:3.

23. Способ по п.21 или 22, где общая концентрация опиоидов составляет от 250 до 1500 мкг/мл.

24. Способ по п.21, где композиция содержит свободный фентанил в концентрации от 100 до 400 мкг/мл.

25. Способ по п.21, где композиция содержит липосомально инкапсулированный фентанил в концентрации от 250 до 750 мкг/мл.

26. Способ по п.24 или 25, где общая концентрация опиоидов составляет примерно 500 мкг/мл, концентрация свободного фентанила составляет примерно 200 мкг/мл и концентрация липосомально инкапсулированного фентанила составляет примерно 300 мкг/мл.

27. Способ по любому из пп.21, 22, 24 или 25, где от 4 до 50 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 20 мкг/мин, предпочтительнее примерно 15 мкг/мин свободного фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

28. Способ по любому из пп.21, 22, 24 или 25, где от 5 до 150 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 90 мкг/мин, предпочтительнее от 15 до 60 мкг/мин, еще предпочтительнее от 20 до 45 мкг/мин липосомально инкапсулированного фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

29. Способ по любому из пп.15, 18 или 20, где от 5 до 100 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 40 мкг/мин, предпочтительнее от 30 до 35 мкг/мин общего количества опиоидов осаждаются в легких во время ингаляции.

30. Способ по любому из пп.15, 18 или 20, где композиция включает два или более различных опиоидов, исключая композицию, в которой двумя опиоидами являются только свободный фентанил и липосомально инкапсулированный фентанил.

31. Способ по п.30, где опиоиды в композиции состоят из алфентанила и морфина.

32. Способ по п.31, где композиция содержит алфентанил в концентрации от 300 до 6700 мкг/мл.

33. Способ по п.31 или 32, где от 100 до 500 мкг/мин, предпочтительно примерно 250 мкг/мин алфентанила осаждается в легких во время ингаляции.

34. Способ по п.31 или 32, где композиция содержит морфин в концентрации от 650 до 13350 мкг/мл.

35. Способ по п.31 или 32, где от 100 до 2000 мкг/мин, предпочтительно от 200 до 1000 мкг/мин, предпочтительнее примерно 500 мкг/мин морфина осаждается в легких во время ингаляции.

36. Способ по любому из пп.15-18, 20-22, 24, 25, где введение происходит за 50-500 ингаляций.

37. Применение побочного эффекта опиоидов в предотвращении токсичности опиоидов.

38. Устройство для легочной доставки лекарственного средства, содержащее опиоидную композицию для создания анальгезии у пациента, причем указанное устройство включает контейнер, содержащий композицию по любому из пп.1-14; выпускной канал, соединенный с контейнером; средство, соединенное с контейнером, для подачи частиц указанной композиции через указанный выпускной канал и в легкие посредством приведения в действие усилием находящегося в сознании пациента и с эффективной скоростью, посредством чего во время ингаляции анальгезия достигается до возникновения побочного эффекта опиоида, а возникновение указанного побочного эффекта происходит до возникновения токсичности, и таким образом, что максимальная концентрация опиоида в плазме не достигает токсических уровней, посредством чего, возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

39. Устройство для легочной доставки лекарственного средства, содержащее опиоидную композицию для создания анальгезии у пациента, причем указанное устройство включает контейнер, содержащий композицию, включающую эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия, и фармацевтически приемлемый носитель; выпускной канал, соединенный с контейнером; средство, соединенное с контейнером, для подачи частиц указанной композиции через указанный выпускной канал и в легкие, причем указанное средство требует для приведения в действие усилия находящегося в сознании пациента; где концентрация, тип каждого опиоида и эффективная скорость доставки частиц выбраны таким образом, чтобы во время ингаляции анальгезия достигалась до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходило до возникновения токсичности, и таким образом, чтобы максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигала токсических уровней, посредством чего, возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

40. Устройство по п.38 или 39, кроме того, включающее средство регулирования скорости доставки для ограничения скорости, с которой подается композиция до уровня ниже выбранного порога.

41. Устройство по п.38 или 39, в котором указанный выпускной канал включает фенестрацию, которая должна герметизироваться губами пациента для подачи композиции.

42. Устройство по п.38 или 39, в котором указанное средство для подачи приводится в действие дыханием.

43. Устройство по п.38 или 39, в котором указанные частицы имеют среднемассовый аэродинамический диаметр от 1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 3 мкм, предпочтительнее от 1,5 до 2 мкм.

44. Устройство по п.40, в котором указанное средство для подачи частиц подает от 0,2 до 1% композиции на ингаляцию.

45. Устройство по п.39, в котором концентрация и тип каждого опиоида выбраны таким образом, что максимальная общая концентрация опиоидов в плазме при возникновении побочного эффекта составляет не менее чем 66%, предпочтительно не менее чем 80% максимальной общей концентрации опиоидов в плазме.

46. Устройство по п.39, в котором, по меньшей мере, один опиоид с быстрым началом действия выбран из фентанила, алфентанила, суфентанила и ремифентанила, предпочтительно, фентанила и алфентанила.

47. Устройство по любому из пп.39, 44-46, кроме того, включающее эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с длительным эффектом для обеспечения продолжительного облегчения, где концентрация и тип каждого опиоида в композиции выбраны таким образом, чтобы во время ингаляции анальгезия достигалась до возникновения указанного побочного эффекта, а возникновение указанного побочного эффекта происходило до возникновения токсичности, и таким образом, чтобы максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигала токсических уровней, посредством чего возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности.

48. Устройство по п.47, в котором, по меньшей мере, один опиоид с продолжительным эффектом выбран из морфина, морфин-6-глюкуронида, метадона, гидроморфона, меперидина, опиоида, инкапсулированного в биологически совместимый носитель, который задерживает высвобождение лекарственного средства на легочной поверхности, и липосомально инкапсулированного опиоида, предпочтительно морфина или липосомально инкапсулированного фентанила, предпочтительнее липосомально инкапсулированного фентанила.

49. Устройство по п.47, в котором опиоиды в композиции состоят из свободного фентанила и липосомально инкапсулированного фентанила.

50. Устройство по п.49, в котором отношение концентрации свободного фентанила к липосомально инкапсулированному фентанилу составляет от 1:5 до 2:1, предпочтительно примерно 2:3.

51. Устройство по любому из пп.38, 39, 48, 49, 50, в котором общая концентрация опиоидов составляет от 250 до 1500 мкг/мл.

52. Устройство по любому из пп.38, 39, 48, 49, 50, в котором композиция содержит свободный фентанил в концентрации от 100 до 400 мкг/мл.

53. Устройство по любому из пп.38, 39, 48, 49, 50, в котором композиция включает липосомально инкапсулированный фентанил в концентрации от 250 до 1500 мкг/мл.

54. Устройство по п.49 или 50, в котором общая концентрация опиоидов составляет примерно 500 мкг/мл, концентрация свободного фентанила составляет примерно 200 мкг/мл и концентрация липосомально инкапсулированного фентанила составляет примерно 300 мкг/мл.

55. Устройство по п.49 или 50, в котором от 4 до 50 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 20 мкг/мин, предпочтительнее примерно 15 мкг/мин свободного фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

56. Устройство по п.49 или 50, в котором от 5 до 150 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 90 мкг/мин, предпочтительнее от 15 до 60 мкг/мин, еще предпочтительнее от 20 до 45 мкг/мин липосомально инкапсулированного фентанила осаждается в легких во время ингаляции.

57. Устройство по любому из пп.38, 39, 44-46, 48 или 49, в котором от 5 до 100 мкг/мин, предпочтительно от 10 до 40 мкг/мин, предпочтительнее от 30 до 35 мкг/мин общего количества опиоидов осаждается в легких во время ингаляции.

58. Устройство по любому из пп.38, 39, 44-46, в котором композиция содержит два или более различных опиоидов, исключая композицию, в которой двумя опиоидами являются только свободный фентанил и липосомально инкапсулированный фентанил.

59. Устройство по п.58, в котором опиоиды в композиции состоят из алфентанила и морфина.

60. Устройство по п.59, в котором композиция содержит алфентанил в концентрации от 300 до 6700 мкг/мл.

61. Устройство по п.59, в котором от 100 до 500 мкг/мин, предпочтительно, примерно 250 мкг/мин алфентанила осаждается в легких во время ингаляции.

62. Устройство по п.59, в котором композиция содержит морфин в концентрации от 650 до 13350 мкг/мл.

63. Устройство по любому из пп.59-62, в котором от 100 до 2000 мкг/мин, предпочтительно от 200 до 1000 мкг/мин, предпочтительнее примерно 500 мкг/мин морфина осаждается в легких во время ингаляции.

64. Набор для введения опиоидов, включающий устройство для легочной доставки лекарственного средства по любому из пп.38-63; и инструкции по использованию указанного устройства, включающему стадии непрерывной ингаляции композиции с использованием указанного устройства и прекращения ингаляции, когда достигается удовлетворительная анальгезия, или при возникновении побочного эффекта.

65. Набор для введения опиоидов, включающий композицию, включающую эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с быстрым началом действия и фармацевтически приемлемый носитель; устройство для легочной доставки лекарственного средства, включающее контейнер, выпускной канал, соединенный с контейнером, средство, соединенное с контейнером, для подачи частиц композиции, содержащейся в нем, через указанный выпускной канал и в легкие посредством приведения в действие усилием находящегося в сознании пациента и с эффективной скоростью, посредством чего во время ингаляции анальгезия достигается до возникновения побочного эффекта опиоидов, а возникновение указанного побочного эффекта происходит до возникновения токсичности, и таким образом, что максимальная общая концентрация опиоидов в плазме не достигает токсических уровней, посредством чего, возникновение указанного побочного эффекта может использоваться пациентом для прекращения ингаляции во избежание токсичности; и инструкции по использованию указанного устройства, включающему стадии заполнения контейнера композицией, непрерывной ингаляции композиции с использованием указанного устройства, и прекращения ингаляции, когда достигается удовлетворительная анальгезия, или при возникновении побочного эффекта.

66. Набор для введения опиоидов по п.65, в котором указанная композиция включает эффективное количество, по меньшей мере, одного опиоида с длительным эффектом.

67. Опиоидная композиция для применения в способе обеспечения анальгезии у пациента, включающая 150-250 мкг/мл свободного фентанила; 200-400 мкг/мл липосомально инкапсулированного фентанила и фармацевтически приемлемый носитель.

68. Опиоидная композиция для применения в способе обеспечения анальгезии у пациента легочным путем введения, включающая два или более различных опиоида, исключая композицию, в которой двумя опиоидами являются только свободный фентанил и липосомально инкапсулированный фентанил; фармацевтически приемлемый носитель.