RU2006122519A - Лечение злокачественных глиом ингибиторами тфр-бэта - Google Patents

Claims (29)

1. Способ лечения злокачественной глиомы у млекопитающего субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества молекул, которые специфически связываются с рецептором ТФРβ-R1 киназы.

2. Способ по п.1, где указанная глиома выбрана из группы, состоящей из астроцитом, эпендимом, олигодендроглиом, смешанных глиом, олигодендроглиом и глиом зрительного нерва.

3. Способ по п.2, где глиома представляет собой астроцитому.

4. Способ по п.3, где указанная астроцитома представляет собой глиальную миобластому.

5. Способ по п.1, где указанное млекопитающее является человеком.

6. Способ по п.5, где указанный человек является взрослым.

7. Способ по п.6, где указанный человек является ребенком.

8. Способ по п.1, где указанная молекула является непептидной небольшой молекулой.

9. Способ по п.1, где указанная молекула дополнительно ингибирует биологическую активность, опосредованную р38 киназой.

10. Способ по п.1, где указанная молекула предпочтительно ингибирует биологическую активность, опосредованную ТФРβ-R1 киназой, относительно биологической активности, опосредованной р38 киназой.

11. Способ по п.1, где указанная молекула представляет собой соединение формулы (1):

и его фармацевтически приемлемые соли и формы пролекарства,

где R³ представляет собой немешающий заместитель;

каждый Z представляет собой CR² или N, где не более двух положений Z в кольце A представляют собой N, и где два соседние положения Z в кольце A не могут представлять собой N;

каждый R² независимо представляет собой немешающий заместитель;

L представляет собой связующую группу;

n равно 0 или 1; и

Ar' представляет собой остаток циклической алифатической, циклической гетероалифатической, ароматической или гетероароматической группы, необязательно замещенной 1-3 немешающими заместителями, или его фармацевтически приемлемую соль или форму пролекарства.

12. Способ по п.11, где указанное соединение представляет собой производное хиназолина.

13. Способ по п.11, где Z³ представляет собой N; и Z⁵-Z⁸ представляют собой CR².

14. Способ по п.11, где Z³ представляет собой N; и, по меньшей мере, один из Z⁵-Z⁸ представляет собой азот.

15. Способ по п.11, где R³ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.

16. Способ по п.11, где R³ выбран из группы, состоящей из 2-, 4-, 5-, 2,4- и 2,5-замещенных фенильных групп.

17. Способ по п.11, где R³ замещен по крайней мере одним алкилом(1-6С), алкокси(1-6C) или галогеном.

18. Способ по п.11, где указанное соединение формулы (1) представляет собой [4-(3-метил)пиридил]-6-хлор-2-фторфенилпиридин, или его фармацевтически приемлемую соль или форму пролекарства.

19. Способ по п.1, где указанная молекула представляет собой соединение формулы (4)

где Ar представляет собой необязательно замещенную ароматическую или необязательно замещенную гетероароматическую группу, содержащую 5-12 членов в цикле, где указанная гетероароматическая группа содержит один или несколько O, S и/или N, при условии, что необязательно замещенная группа Ar не представляет собой

где R⁵ представляет собой H, алкил(1-6С), алкенил(2-6С), алкинил(2-6С), ароматическую или гетероароматическую группу, содержащую 5-11 членов в цикле;

X представляет собой NR¹, O или S;

R¹ представляет собой H, алкил(1-8С), алкенил(2-8С) или алкинил(2-8С);

Z представляет собой N или CR⁴;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой H или немешающий заместитель;

каждый R² независимо представляет собой немешающий заместитель; и

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

или его фармацевтически приемлемую соль или форму пролекарства.

20. Способ по п.19, где, если n>2 и заместители R² расположены по соседству, они могут быть соединены вместе, образуя 5-7-членный неароматический, гетероароматический или ароматический цикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, где каждый гетероатом может независимо представлять собой O, N или S.

21. Способ по п.1, где указанная молекула представляет собой соединение формулы (5)

где каждый из Z⁵, Z⁶, Z⁷ и Z⁸ представляет собой N или CH, и где один или два Z⁵, Z⁶, Z⁷ и Z⁸ представляет собой N и где два соседние положения Z не могут быть N;

m и n независимо каждое равно 0-3;

R¹ представляет собой галоген, алкил, алкокси или галогеналкил, и где две соседние группы R¹ могут быть соединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего 5-6 членов;

R² представляет собой немешающий заместитель; и

R³ представляет собой H или CH₃,

или его фармацевтически приемлемую соль или форму пролекарства.

22. Способ реверсии опосредованного ТФР-β действия на ген, ассоциированный со злокачественной глиомой, включающий контактирование клетки, включающей указанный ген, с непептидной небольшой молекулой-ингибитором ТФР-β, которая специфически связывается с киназой рецептора ТФРβ-R1, присутствующей в указанной клетке.

23. Способ по п.22, где указанная клетка ассоциирована с глиобластомой.

24. Способ по п.22, где указанный ген экспрессируется на высоком уровне в указанной клетке.

25. Способ по п.22, где указанный ген экспрессируется на низком уровне в указанной клетке.

26. Способ по п.22, где указанный ингибитор реверсирует ТФР-β-опосредованное действие на экспрессию двух или более генов.

27. Способ по п.22, где указанный ингибитор реверсирует ТФР-β-опосредованное действие на экспрессию разнообразных генов, связанных с глиобластомой.

28. Способ по п.22, где указанный ген или гены выбран/выбраны из группы, состоящей из ТФР-β₁, ТФР-β₂, ТФР-β₃, ТФР-β RI, ТФР-β RII, Smad2, Smad3, Smad4, IL-10, CD95, IL-6, I1-1, ИФР-1, VEGF, MMP, COX-2, TIPM, PAI-1, TNFα, IL-11, EG и FGF.

29. Способ по п.22, где указанный ингибитор дополнительно блокирует биологическую активность, опосредованную Smad белками, p38 и TAK1.