[go: up one dir, main page]

RU2006113941A - Лечение невропатической боли агонистами рецептора 2 нейропептида ff - Google Patents

Лечение невропатической боли агонистами рецептора 2 нейропептида ff Download PDF

Info

Publication number
RU2006113941A
RU2006113941A RU2006113941/15A RU2006113941A RU2006113941A RU 2006113941 A RU2006113941 A RU 2006113941A RU 2006113941/15 A RU2006113941/15 A RU 2006113941/15A RU 2006113941 A RU2006113941 A RU 2006113941A RU 2006113941 A RU2006113941 A RU 2006113941A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
heteroaryl
branched
aryl
straight chain
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2006113941/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Одра Л. СКАЛЛИ (US)
Одра Л. СКАЛЛИ
Роберт Е. ДЭВИС (US)
Роберт Е. Дэвис
Кимберли Е. ВАНОВЕР (US)
Кимберли Е. ВАНОВЕР
Луис Роберто ГАРДЕЛЛ (US)
Луис Роберто ГАРДЕЛЛ
Джелвех ЛАМЕХ (US)
Джелвех ЛАМЕХ
Николас Майкл КЕЛЛИ (DK)
Николас Майкл КЕЛЛИ
Фабио БЕРТОДЗИ (DK)
Фабио БЕРТОДЗИ
Владимир ШЕРБУХИН (DK)
Владимир ШЕРБУХИН
Original Assignee
Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us)
Акадиа Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us), Акадиа Фармасьютикалз Инк. filed Critical Акадиа Фармасьютикалз Инк. (Us)
Publication of RU2006113941A publication Critical patent/RU2006113941A/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2842—Pain, e.g. neuropathic pain, psychogenic pain

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)

Claims (36)

1. Способ идентификации соединения, эффективного в лечении боли, предусматривающий контактирование указанного соединения с NPFF2-рецептором и определение того, связывается ли указанное соединение с указанным NPFF2-рецептором.
2. Способ скрининга соединений, способных влиять на одну или несколько активностей NPFF2-рецептора, предусматривающий стадии
а) контактирования рекомбинантной клетки с тест-соединением, где указанная рекомбинантная клетка содержит рекомбинантную нуклеиновую кислоту, экспрессирующую указанный NPFF2-рецептор, при условии, что указанная клетка не экспрессирует функциональный NPFF2-рецептор на основе эндогенной нуклеиновой кислоты, и
b) определения способности указанного тест-соединения влиять на одну или несколько активностей указанного NPFF2-рецептора и сравнения указанной способности со способностью указанного тест-соединения влиять на одну или несколько активностей NPFF2-рецептора в клетке, не содержащей указанной рекомбинантной нуклеиновой кислоты;
где указанная рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеиновую кислоту NPFF2-рецептора, выбранную из группы, состоящей из
а) нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1,
b) нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2,
с) ее производного, кодирующего указанный NPFF2-рецептор, где указанное производное кодирует рецептор, имеющий одну или несколько активностей указанного NPFF2-рецептора, и содержит по меньшей мере 20 смежных нуклеотидов, которые могут гибридизоваться в жестких условиях гибридизации с комплементом по меньшей мере из 20 смежных нуклеотидов последовательности SEQ ID NO:1.
3. Способ по п. 2, где указанная нуклеиновая кислота NPFF2-рецептора, которая кодирует аминокислотную последовательность производного SEQ ID NO:2, содержит по меньшей мере 20 смежных нуклеотидов, которые могут гибридизоваться в жестких условиях гибридизации с комплементом по меньшей мере из 20 смежных нуклеотидов, кодирующих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
4. Способ лечения острой и хронической боли любого типа, предусматривающий контактирование организма с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения, где указанное соединение активирует подтип NPFF2-рецептора.
5. Способ по п. 4, где боль ассоциирована с диабетом, вирусной инфекцией, синдромом раздраженного кишечника, ампутацией, раком или химическим повреждением.
6. Способ идентификации соединения, которое является агонистом NPFF2-рецептора, предусматривающий
контактирование указанного NPFF2-рецептора по меньшей мере с одним тест-соединением; и
определение любого увеличения уровня активности указанного NPFF2-рецептора, с тем, чтобы идентифицировать тест-соединение, которое является агонистом указанного NPFF2-рецептора.
7. Способ по п. 6, где идентифицированный агонист активирует NPFF2-, но не NPFF1-рецептор.
8. Способ по п. 6, где идентифицированный агонист является селективным в отношении NPFF2-рецептора.
9. Способ идентификации соединения, которое является агонистом NPFF2-рецептора, предусматривающий
культивирование клеток, которые экспрессируют NPFF2-рецептор;
инкубирование этих клеток или компонента, экстрагированного из этих клеток, по меньшей мере с одним тест-соединением; и
определение любого увеличения активности указанного NPFF2-рецептора, с тем, чтобы идентифицировать тест-соединение, которое является агонистом указанного NPFF2-рецептора.
10. Способ по п. 9, где клетки указанной стадии культивирования сверхэкспрессируют указанный NPFF2-рецептор.
11. Способ лечения боли, предусматривающий
контактирование индивида, страдающего от боли, с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы I или II,
посредством чего уменьшаются один или несколько симптомов боли;
где указанное соединение формулы I или II имеет следующую структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
12. Способ по п. 1, дополнительно предусматривающий стадию идентификации индивида, нуждающегося в лечении боли, перед стадией контактирования.
13. Способ по п. 11, где указанное соединение формулы I или II селективно активирует подтип NPFF2-рецептора.
14. Способ по п. 11, где боль ассоциирована с диабетом, вирусной инфекцией, синдромом раздраженного кишечника, ампутацией, раком, воспалением или химическим повреждением.
15. Способ по п. 11, где боль является невропатической болью.
16. Способ по п. 15, где у субъекта наблюдается гипералгезия.
17. Способ по п. 15, где у субъекта обнаруживается аллодиния.
18. Способ идентификации соединения, которое облегчает гипералгезию или аллодинию у субъекта, предусматривающий
обеспечение субъекта, страдающего от гипералгезии или аллодинии, по меньшей мере одним из соединений формулы I или II; и
определение того, уменьшает ли указанное по меньшей мере одно из соединений гипералгезию или аллодинию у субъекта;
где указанное соединение формулы I или II имеет следующую структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
19. Способ по п. 18, дополнительно предусматривающий стадию идентификации субъекта, страдающего от гипералгезии или аллодинии, перед стадией обеспечения (указанным по меньшей мере одним из соединений).
20. Способ по п. 18, где указанное по меньшей мере одно соединение является селективным в отношении NPFF2-рецептора, но не NPFF1-рецептора.
21. Способ по п. 18, где указанная гипералгезия является тепловой гипералгезией.
22. Способ по п. 18, где указанная аллодиния является тактильной аллодинией.
23. Способ идентификации соединения формулы I или II, которое является агонистом NPFF2-рецептора, предусматривающий
контактирование NPFF2-рецептора по меньшей мере с одним из соединений формулы I или II, и
определение любого увеличения уровня активности NPFF2-рецептора, с тем, чтобы идентифицировать соединение формулы I или II, которое является агонистом NPFF2-рецептора;
где указанное соединение формулы I или II имеет следующую структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
24. Способ идентификации соединения, которое является агонистом NPFF2-рецептора, предусматривающий
культивирование клеток, которые экспрессируют NPFF2-рецептор;
инкубирование этих клеток по меньшей мере с одним из соединений формулы I или II; и
определение любого увеличения активности этого NPFF2-рецептора, с тем, чтобы идентифицировать соединение формулы I или II, которое является агонистом NPFF-рецептора;
где указанное соединение формулы I или II имеет следующую структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
25. Способ по п. 24, где идентифицированный агонист активирует NPFF2-рецептор, но не NPFF1-рецептор.
26. Способ по п. 24, где идентифицированный агонист является селективным в отношении NPFF2-рецептора.
27. Способ идентификации соединения, которое является агонистом NPFF2-рецептора, предусматривающий
контактирование NPFF2-рецептора по меньшей мере с одним из соединений формулы I или II; и
определение того, связывается ли указанное соединение формулы I или II с указанным NPFF2-рецептором;
где указанное соединение формулы I или II имеет следующую структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
28. Способ по п. 21, где идентифицированное соединение формулы I или II является селективным в отношении NPFF2-рецептора.
29. Соединение формулы I или II
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или пролекарство,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила и С3-С10-циклоалкила;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, меющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, С3-С10-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, гидрокси, галогенированного простого эфира, нитро, амино, галогена, пергалогеналкила, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -ОС(=Z)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С10-алкила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкенила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С10-алкинила, необязательно замещенного арилом или гетероарилом, С3-С10-циклоалкила, С5-С10-циклоалкенила, арила и гетероарила; или
R2 и R3 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R3 и R4 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R4 и R5 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или
R5 и R6 и углероды, к которым они присоединены, образуют конденсированный арил, гетероарил, С5-С10-карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и
Q выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С5-С10-карбоциклического или гетероциклического кольца.
30. Соединение формулы III
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или пролекарство,
где Cy1 выбран из группы, состоящей из арила, конденсированного арила, гетероарила, конденсированного гетероарила, карбоциклила, циклоалкила, конденсированного гетероцикла и гетероцикла;
Cy2 выбран из группы, состоящей из арила, конденсированного арила, гетероарила, конденсированного гетероарила, карбоциклила, циклоалкила, конденсированного гетероцикла и гетероцикла;
каждый из R8 и R9 присутствуют 0-6 раз и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С8-алкила, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С8-алкенила, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С8-алкинила, необязательно замещенного, С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного конденсированного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного конденсированного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного конденсированного гетероцикла, галогеналкила, галогена, -CN, -NO2, -C(=Z)R7, -С(=Z)OR7, -С(=Z)N(R7)2, -N(R7)2, -N(R7)-С(=Z)R7, -N(R7)-С(=Z)N(R7)2, -N(R7)-S(=O)R7, -N(R7)-S(=О)2R7, -OR7, -ОС(=Z)R7, -SO3H, -S(=O)2N(R7)2, -S(=O)N(R7)2, -S(=O)2R7, -S(=O)R7 и -SR7,
где Z означает кислород или серу; и где каждый из R7 имеет определяемое выше значение;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С1-С8-алкила, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С8-алкенила, необязательно замещенного, имеющего прямую цепь или разветвленного С2-С8-алкинила, необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила, арила, необязательно замещенного конденсированного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного конденсированного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного конденсированного гетероцикла;
Х либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из кислорода, серы, NR7, необязательно замещенного этилена, ацетилена,
где R7 имеет определяемое выше значение.
31. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование указанного субъекта с антагонистом NPFF1-рецептора, где указанный антагонист является соединением формулы I, II или III.
32. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование указанного субъекта со слабым частичным агонистом NPFF1-рецептора, где указанный слабый частичный агонист является соединением формулы I, II или III.
33. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование субъекта с комбинацией соединения формулы I, II или III, которое действует в качестве антагониста или частичного агониста в отношении NPFF1-рецептора, и другого соединения формулы I, II или III, которое действует в качестве полного агониста или частичного агониста NPFF2-рецептора.
34. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование субъекта с соединением формулы I, II или III, где это соединение действует как в качестве агониста NPFF2, так и антагониста NPFF1.
35. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование субъекта с соединением формулы I, II или III, где соединение действует в качестве как частичного агониста NPFF2, так и антагониста NPFF1.
36. Способ лечения невропатической или воспалительной боли у субъекта, предусматривающий контактирование субъекта с соединением формулы I, II или III, где соединение действует как в качестве частичного агониста NPFF2, так и частичного агониста NPFF1.
RU2006113941/15A 2003-09-25 2004-09-24 Лечение невропатической боли агонистами рецептора 2 нейропептида ff RU2006113941A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50613003P 2003-09-25 2003-09-25
US60/506,130 2003-09-25
US50800803P 2003-10-02 2003-10-02
US60/508,008 2003-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2006113941A true RU2006113941A (ru) 2007-10-27

Family

ID=34396293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006113941/15A RU2006113941A (ru) 2003-09-25 2004-09-24 Лечение невропатической боли агонистами рецептора 2 нейропептида ff

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20050136444A1 (ru)
EP (1) EP1687641A2 (ru)
JP (1) JP2007506435A (ru)
KR (1) KR20060088885A (ru)
AU (1) AU2004276812A1 (ru)
BR (1) BRPI0414622A (ru)
CA (1) CA2539753A1 (ru)
IL (1) IL174517A0 (ru)
MX (1) MXPA06003276A (ru)
RU (1) RU2006113941A (ru)
WO (1) WO2005031000A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005010241D1 (de) * 2004-05-24 2008-11-20 Univ Muenchen L Maximilians Identizifierung von antiprionwirkstoffen mittels screening mit hohem durchsatz auf sift-basis
US8450368B2 (en) * 2006-07-24 2013-05-28 University Of Maryland, Baltimore Heme oxygenase inhibitors, screening methods for heme oxygenase inhibitors and methods of use of heme oxygenase inhibitors for antimicrobial therapy
ES2573253T3 (es) 2006-09-20 2016-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Métodos para el suministro de anestésicos volátiles para anestesia regional y/o alivio del dolor
JP5789100B2 (ja) 2008-01-22 2015-10-07 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 抽出溶媒を含む、局部的な麻酔および／または疼痛低減のための揮発性麻酔薬組成物
RU2012106467A (ru) * 2009-07-31 2013-09-10 Анамар Аб Соединения для лечения воспаления
GB201300435D0 (en) * 2013-01-10 2013-02-27 Medical Res Council Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases
CN105579432A (zh) * 2013-05-01 2016-05-11 尼奥酷里私人有限公司 治疗感染的化合物和方法
CN106488907B (zh) 2014-07-02 2021-01-29 英费列特斯生命科学公司 O-烷基-苯亚甲基胍衍生物及其治疗与错误折叠蛋白质累积有关疾病的治疗用途
ES2812800T3 (es) 2014-07-02 2021-03-18 Inflectis Bioscience Nuevos usos terapéuticos de derivados de la bencilidenguanidina para el tratamiento de proteopatías
SG11201708246TA (en) * 2015-04-08 2017-11-29 Medical Res Council Inhibitors and their uses
US20180230105A1 (en) 2017-01-13 2018-08-16 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
CA3049464A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Research Triangle Institute Proline-based neuropeptide ff receptor modulators
WO2019215470A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of guanabenz or derivates thereof for the treatment of type i ifn-dependent pathologies
US20240293343A1 (en) 2023-02-13 2024-09-05 Inflectis Bioscience Benzylideneaminoguanidine derivatives as NR2B-selective NMDA receptor antagonists and their therapeutic applications

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5707798A (en) * 1993-07-13 1998-01-13 Novo Nordisk A/S Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
CA2233584A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-11 Smithkline Beecham Corporation 7tm receptor hlwar77
US6262246B1 (en) * 1998-09-25 2001-07-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding mammalian neuropeptides FF (NPFF) receptors and uses thereof
US20030139431A1 (en) * 2001-09-24 2003-07-24 Kawakami Joel K. Guanidines which are agonist/antagonist ligands for neuropeptide FF (NPFF) receptors
US20030176314A1 (en) * 2001-09-24 2003-09-18 Forray Carlos C. Compounds for the treatment of pain
US20050244896A1 (en) * 2002-04-02 2005-11-03 Stefan Golz Diagnostics and therapeutics for diseases associated with neuropeptide ff receptor 2 (npff2)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1687641A2 (en) 2006-08-09
JP2007506435A (ja) 2007-03-22
WO2005031000A2 (en) 2005-04-07
CA2539753A1 (en) 2005-04-07
US20050136444A1 (en) 2005-06-23
AU2004276812A1 (en) 2005-04-07
BRPI0414622A (pt) 2006-11-07
WO2005031000A3 (en) 2005-07-14
KR20060088885A (ko) 2006-08-07
IL174517A0 (en) 2006-08-01
MXPA06003276A (es) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006113941A (ru) Лечение невропатической боли агонистами рецептора 2 нейропептида ff
ES2537806T3 (es) Método para la secreción y producción de alto nivel de proteína
US10557171B2 (en) Methods for the treatment of kidney fibrosis
JPWO2008111464A1 (ja) スプライシング異常を指標とする抗ガン剤の作用検定方法
RU2641891C2 (ru) Азоловые производные бензола
JP2013513596A5 (ru)
Vasques-Novoa et al. MicroRNA-155 amplifies nitric oxide/cGMP signaling and impairs vascular angiotensin II reactivity in septic shock
WO2004017997A1 (ja) 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法
ES2345993T3 (es) Metodo para el tratamiento con bucindolol basado en direccionamiento genetico.
Tamaki et al. Downregulation of ZnT8 expression in pancreatic β-cells of diabetic mice
FR2959228A1 (fr) Nucleotides modifies
Kelly et al. Pulmonary arterial hypertension: emerging principles of precision medicine across basic science to clinical practice
Bertucci et al. Thiourea-catalyzed aminolysis of N-acyl homoserine lactones
US20240103014A1 (en) Inspection Method Enabling Specific Diagnosis of Pathological State of Diabetic Nephropathy at Early Stage
Harding et al. Lack of microsomal prostaglandin E synthase-1 reduces cardiac function following angiotensin II infusion
ITRM20120060A1 (it) Peptidi in grado di dissociare lo eterodimero mdm2/mdm4 e loro uso nel trattamento del cancro.
JP2009505633A5 (ru)
US11474098B2 (en) Drug target for preventing pathologic calcium overload in cardiomyocytes and methods of screening for same
EP4501930A1 (en) Aromatic ring compound and use thereof
JP2009541487A5 (ru)
US11512357B2 (en) Gamma herpesvirus circular RNA
JP2008263851A (ja) 熱射病の治療ターゲット
US20030229906A1 (en) Methods and compositions for the treatment of disorders of HIV infection
Schmid et al. Macroenzyme creatine kinase (CK) type 2 in HIV-infected patients is significantly associated with TDF and consists of ubiquitous mitochondrial CK
Kuzmenkina et al. L-Type Ca2+ Channels and Cardiac Arrhythmias

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20071023