RU2005114004A - Одноцепочечные рекомбинантные т-клеточные рецепторы - Google Patents
Одноцепочечные рекомбинантные т-клеточные рецепторы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2005114004A RU2005114004A RU2005114004/13A RU2005114004A RU2005114004A RU 2005114004 A RU2005114004 A RU 2005114004A RU 2005114004/13 A RU2005114004/13 A RU 2005114004/13A RU 2005114004 A RU2005114004 A RU 2005114004A RU 2005114004 A RU2005114004 A RU 2005114004A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tcr
- sctcr
- extracellular
- sequence
- constant
- Prior art date
Links
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 title claims 44
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title claims 44
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 9
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 claims 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 101000662909 Homo sapiens T cell receptor beta constant 1 Proteins 0.000 claims 6
- 102100037272 T cell receptor beta constant 1 Human genes 0.000 claims 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 6
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 claims 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 5
- 101000662902 Homo sapiens T cell receptor beta constant 2 Proteins 0.000 claims 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102100037298 T cell receptor beta constant 2 Human genes 0.000 claims 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (37)
1. Одноцепочечный Т-клеточный рецептор (scTCR), содержащий α сегмент, образованный последовательностью вариабельной области α цепи TCR, соединенной с N-концом внеклеточной последовательности константной области а цепи TCR, β сегмент, образованный последовательностью вариабельной области β цепи TCR, соединенной с N-концом внеклеточной последовательности константной области β цепи TCR, и линкерную последовательность, связывающую С конец α сегмента с N концом β сегмента, или наоборот, при этом внеклеточные последовательности константных областей α и β сегментов связаны дисульфидной связью, протяженность линкерной последовательности и положение дисульфидной связи таковы, что последовательности вариабельных областей α и β сегментов имеют практические такую же взаимную ориентацию, что и в нативных αβ Т-клеточных рецепторах.
2. scTCR по п.1, отличающийся тем, что дисульфидная связь, связывающая внеклеточные последовательности константных областей α и β сегментов представляет собой такую дисульфидную связь, которая не эквивалентна связям в нативных αβ Т-клеточных рецепторах.
3. scTCR по пп.1 или 2, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает аминокислотные остатки в субпоследовательностях α и β сегментов, соответствующих последовательностям внеклеточных константных Ig доменов α и β цепей TCR.
4. scTCR по п.3, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает аминокислотные остатки, являющиеся заменами цистеиновых остатков, причем расстояние между β углеродными атомами этих замен в соответствующих последовательностях внеклеточных константных Ig доменов α и β цепей TCR составляет менее 0,6 нм.
5. scTCR по п.3, отличающийся тем, что внеклеточная последовательность константной области, имеющаяся в а сегменте, включает последовательность, соответствующую внеклеточному константному Ig домену α цепи TCR, и/или внеклеточная последовательность константной области, имеющаяся в β сегментах, включает последовательность, соответствующую внеклеточному константному Ig домену β цепи TCR.
6. scTCR по п.1, отличающийся тем, что (а) α сегмент представляет собой вариабельную область α цепи TCR, соединенную с N концом внеклеточного домена константной области α цепи TCR; и/или (б) β сегмент представляет собой вариабельную область β цепи TCR, соединенную с N концом внеклеточного домена константной области β цепи TCR.
7. scTCR no п.1, отличающийся тем, что внеклеточные последовательности константных областей, имеющиеся в α и β сегментах, соответствуют константным областям α и β цепей нативного TCR, усеченным по их С-концам таким образом, что цистеиновые остатки, которые образуют межцепную нативную дисульфидную связь TCR, исключаются.
8. scTCR по п.1, отличающийся тем, что внеклеточные последовательности константных областей, имеющиеся в α и β сегментах, соответствуют константным областям α и β цепей нативного TCR, в которых цистеиновые остатки, которые образуют нативную межцепную дисульфидную связь, заменяются на другой аминокислотный остаток.
9. scTCR по п.8, отличающийся тем, что указанные цистеиновые остатки заменяются на серин или аланин.
10. scTCR по п.1, отличающийся тем, что линкерная последовательность имеет формулу - Р- АА- Р-, где Р обозначает пролин, а АА обозначает аминокислотную последовательность, в которой аминокислоты представляют собой глицин и серин.
11. scTCR по п.1, отличающийся тем, что линкерная последовательность связывает С конец α домена с N концом β домена.
12. scTCR по п.11, отличающийся тем, что линкерная последовательность состоит из 26 аминокислот-41 аминокислоты.
13. scTCR по п.11, отличающийся тем, что линкерная последовательность состоит из 29, 30, 31 или 32 аминокислот.
14. scTCR по п.11, отличающийся тем, что линкерная последовательность состоит из 33, 34, 35 или 36 аминокислот.
15. scTCR по п.11, отличающийся тем, что линкерная последовательность представляет собой - PGGG- (SGGGG)5- P-, где Р обозначает пролин, G обозначает глицин и S обозначает серин.
16. scTCR по п.11, отличающийся тем, что линкерная последовательность представляет собой - PGGG- (SGGGG)6- P-, где Р обозначает пролин, G обозначает глицин и S обозначает серин.
17. scTCR по п.1, в котором отсутствует неспаренный цистеиновый остаток, имеющийся в β цепи нативного TCR.
18. scTCR по п.1, отличающийся тем, что внеклеточная последовательность константного домена α сегмента включает последовательность, соответствующую TRAC*01, а β сегмент включает последовательность, соответствующую TRBC1*01 или TRBC2*01, и указанная ненативная дисульфидная связь находится между заменившими цистеиновые остатки Thr 48 экзона 1 TRAC*01 и Ser 57 экзона 1 TRBC1*01 или TRBC2*01.
19. scTCR по п.1, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает заменившие цистеиновые остатки Thr 45 экзона 1 TRAC*01 и Ser 77 экзона 1 TRBC1*01 илиТРВС2*01.
20. scTCR по п.1, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает заменившие цистеиновые остатки Tyr 10 экзона 1 TRAC*01 и Ser 17 экзона 1 TRBC1*01 илиТРВС2*01.
21. scTCR по п.1, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает заменившие цистеиновые остатки Thr 45 экзона 1 TRAC*01 и Asp 59 экзона 1 TRBC1*01 илиТКВС2*01.
22. scTCR по п.1, отличающийся тем, что дисульфидная связь связывает заменившие цистеиновые остатки Ser 15 экзона 1 TRAC*01 и Glu 15 экзона 1 TRBC1*01 илиТКВС2*01.
23. scTCR по п.1, отличающийся тем, что последовательности вариабельной области α и β цепей TCR, имеющиеся в α и β сегментах, вместе соответствуют функциональному вариабельному домену первого TCR, а внеклеточные последовательности константных областей α и β цепей TCR, имеющиеся в сегментах α и β, соответствуют внеклеточным последовательностям константного домена второго TCR, причем первый и второй TCR относятся к одному виду.
24. scTCR по п.1, отличающийся тем, что последовательности вариабельной области α и β цепей, имеющиеся в α и β сегментах, вместе соответствуют функциональному вариабельному домену первого TCR, а внеклеточные последовательности константных областей α и β цепей TCR, имеющиеся в сегментах α и β, соответствуют внеклеточным последовательностям константного домена второго TCR, причем первый и второй TCR относятся к разным видам.
25. scTCR по п.24, отличающийся тем, что последовательности вариабельной области α и β цепей TCR, имеющиеся в α и β сегментах, вместе соответствуют функциональному вариабельному домену человеческого TCR, а внеклеточные последовательности константных областей α и β цепей TCR, имеющиеся в сегментах α и β, соответствуют внеклеточным последовательностям константного домена мышиного TCR.
26. scTCR по п.1, отличающийся тем, что этот TCR связывается с МНС-пептидным комплексом.
27. scTCR по п.25, отличающийся тем, что этот TCR связывается с комплексом CD1-антиген.
28. scTCR по п.1, отличающийся тем, что этот TCR связывается с суперантигеном или с комплексом пептид- МНС/суперантиген.
29. Поливалентный комплекс Т-клеточного рецептора (TCR), содержащий множество TCR по любому из пп.1-28.
30. scTCR по п.1 или комплекс по п.29, который связывается ковалентной связью с терапевтическим агентом.
31. scTCR по п.1, связанный с частицей или гранулой (сферой, бусиной).
32. Композиция, содержащая scTCR по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Способ детектирования лиганда TCR, выбранного из МНС- пептидных комплексов, комплексов С1-антиген, суперантигенов и комплексов МНС-пептид/суперантиген, заключающийся в получении scTCR по любому из пп.1-29, контактировании scTCR с лигандом TCR; и в детектировании связывания scTCR с лигандом.
34. Способ идентификации ингибитора взаимодействия между scTCR по любому из пп.1-28, и лигандом TCR, выбранным из МНС-пептидных комплексов, комлексов С1-антиген, суперантигенов и комплексов МНС-пептид/суперантиген, заключающийся в контактировании scTCR с лигандом, партнером scTCR по связыванию, в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, и в определении, уменьшается ли связывание scTCR с scTCR лигандом в присутствии тестируемого соединения, причем такое уменьшение принимают как идентификацию ингибитора.
35. Способ идентификации потенциального ингибитора взаимодействия между scTCR по любому из пп.1-28, или по нескольким пунктам, и лигандом TCR, выбранным из МНС-пептидных комплексов, комлексов С1-антиген, суперантигенов и комплексов МНС-пептид/суперантиген, заключающийся в контактировании scTCR или лиганда-партнера scTCR по связыванию, с тестируемым соединением, и в определении, связывается ли тестируемое соединение с scTCR и/или с TCR лигандом, причем такое связывание принимают как идентификацию потенциального ингибитора.
36. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность, кодирующую scTCR по любому из пп.1-28, или последовательность, комплементарную ей.
37. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.36.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0223399A GB0223399D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-10-09 | Receptors |
| GB0223399.7 | 2002-10-09 | ||
| GB0302604.4 | 2003-02-05 | ||
| GB0302604A GB0302604D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Receptors |
| GB0304064.9 | 2003-02-22 | ||
| US47578403P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
| US60/475,784 | 2003-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005114004A true RU2005114004A (ru) | 2005-12-10 |
| RU2355703C2 RU2355703C2 (ru) | 2009-05-20 |
Family
ID=35868598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005114004/13A RU2355703C2 (ru) | 2002-10-09 | 2003-10-03 | Одноцепочечные рекомбинантные т-клеточные рецепторы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2355703C2 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX338775B (es) * | 2009-06-04 | 2016-05-02 | Novartis Ag | Metodos para identificacion de sitios para conjugacion de igg. |
| RU2645256C2 (ru) * | 2013-06-26 | 2018-02-19 | Гуандун Сянсюэ Лайф Сайенсис, Лтд. | Высокостабильный т-клеточный рецептор и способ его получения и применения |
| US11982672B2 (en) | 2014-03-05 | 2024-05-14 | Autolus Limited | Methods |
| EP3241561B1 (en) * | 2014-03-05 | 2025-04-30 | Autolus Limited | Conjugated antibody or bispecific t-cell engager which selectively binds either tcr beta constant region 1 (trbc1) or trbc2 |
| SG11201808751SA (en) | 2016-04-08 | 2018-11-29 | Adaptimmune Ltd | T cell receptors |
| EP4389898A3 (en) | 2016-04-08 | 2024-09-04 | Adaptimmune Ltd | T cell receptors |
| GB201709203D0 (en) | 2017-06-09 | 2017-07-26 | Autolus Ltd | Antigen-binding domain |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055481A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-08 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith |
-
2003
- 2003-10-03 RU RU2005114004/13A patent/RU2355703C2/ru active IP Right Revival
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2355703C2 (ru) | 2009-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6265375B1 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| AU711100B2 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs | |
| US6407059B1 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| JP2006502741A5 (ru) | ||
| KR101948463B1 (ko) | Tfpi 저해제 및 사용 방법 | |
| JP2017534676A5 (ru) | ||
| CA2516702A1 (en) | Modified t cell receptor linked by disulphide bond between constant domain cysteine residues | |
| JP2006525790A5 (ru) | ||
| CA2457652A1 (en) | Soluble t cell receptor | |
| EA200201121A1 (ru) | Модуляторы рецепторов паратироидного гормона и родственного паратироидному гормону белка | |
| AU2013235741C1 (en) | TFPI inhibitors and methods of use | |
| Rodius et al. | The talin rod IBS2 α-helix interacts with the β3 integrin cytoplasmic tail membrane-proximal helix by establishing charge complementary salt bridges | |
| JP2017518748A5 (ru) | ||
| RU2005114004A (ru) | Одноцепочечные рекомбинантные т-клеточные рецепторы | |
| Lindgren et al. | A GLP‐1 receptor agonist conjugated to an albumin‐binding domain for extended half‐life | |
| Hossain et al. | Challenges in the design of insulin and relaxin/insulin-like peptide mimetics | |
| Mollica et al. | Synthesis and biological activity of the first cyclic biphalin analogues | |
| Lee et al. | Design and synthesis of novel hydrazide-linked bifunctional peptides as δ/μ opioid receptor agonists and CCK-1/CCK-2 receptor antagonists | |
| Kawabata et al. | Peptide-based immunoadsorbents: Molecular grafting of IgG–Fc-binding epitopes of Protein A onto a de novo-designed helix-loop-helix peptide | |
| RU2001127439A (ru) | Пептиды из последовательности Т-вируса и моноспецифические антитела, связывающиеся с ТТ-вирусом | |
| US7772363B2 (en) | Two helix binders | |
| Johnson et al. | Identification of an antigenic epitope and receptor binding domain of human C5a. | |
| JPWO2023234416A5 (ru) | ||
| Tiefenbrunn et al. | Alternative chemistries for the synthesis of thrombospondin‐1 type 1 repeats | |
| RU2005117971A (ru) | Экспонирование т-клеточных рецепторов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091004 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110810 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140423 |