RU2004117171A

RU2004117171A - Гидразоно-малонитрилы

Info

Publication number: RU2004117171A
Application number: RU2004117171/04A
Authority: RU
Inventors: Ханс-Михаэль ЭГГЕНВАЙЛЕР (DE); Ханс-Михаэль Эггенвайлер; Михаэль ВОЛЬФ (DE); Михаэль Вольф; Норберт БАЙЕР (DE); Норберт Байер; Пьер ШЕЛЛИНГ (DE); Пьер ШЕЛЛИНГ; Томас ЭРИНГ (DE); Томас ЭРИНГ
Original assignee: Мерк Патент ГмбХ (DE); Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2006-01-10
Also published as: US20060270676A1; JP2005511595A; MY129491A; WO2003039548A1; US20040261190A1; AU2002363368B2; ES2268157T3; BR0213683A; PL369738A1; CA2465746A1; KR20050035177A; HUP0401747A3; HUP0401747A2; CA2465746C; EP1441730B1; AR040629A1; KR100898894B1; RU2302412C2; US7544684B2; US7141572B2

Claims

1. Соединения формулы I

в которой R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, OR⁵, -SR⁵, -SOR⁵,-SO₂R⁵ или Hal;

R¹ и R² вместе также представляют собой -ОСН₂О- или -ОСН₂СН₂О-;

R³, R^3'в каждом случае независимо один от другого представляют собой Н, R⁵, ОН, OR⁵, NH₂, NHR⁵, NAA', NHCOR⁵, NHCOOR⁵, Hal, COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ или CONR⁵A';

R⁴ представляет собой CN или

R⁵ представляет собой А или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 С-атомов, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl, или -(СН₂)_n-Ar;

А, А' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой алкил, имеющий от 1 до 10 С-атомов или представляют собой алкенил, имеющий от 2 до 8 С-атомов, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl,

А и А' вместе представляют собой также циклоалкил или циклоалкилен, имеющий от 3 до 7 С-атомов, где одна группа СН₂ может быть заменена О, NH, NA, NCOA или NCOOA,

Ar представляет собой фенил;

n равно 0, 1 или 2;

Hal представляет собой F, Cl, Br или I, и

их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения в соответствии с п.1,

где R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

3. Соединения в соответствии с п.1,

где R¹, R² в каждом случае независимо один от другого представляют собой ОА, А, OAr или Hal;

R³ представляет собой Н, Hal или ОА,

4. Соединения в соответствии с п.1,

где R¹, R²в каждом случае независимо один от другого представляют собой ОА, А, OAr или Hal;

R³ представляет собой Н, Hal или ОА;

R⁵ представляет собой А,

5. Соединения в соответствии с п.1,

R³ представляет собой Н, Hal или ОА;

R⁵ представляет собой А;

А представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 С-атомов,

6. Соединения в соответствии с п.1,

R³представляет собой Н, Hal или ОА;

R⁵представляет собой А;

А представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 С-атомов;

Ar представляет собой фенил,

7. Соединение формулы I в соответствии с п.1, выбранное из группы

2-[(3-хлор-4-{1-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(4-{1-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(3-фтор-4-{1-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(4-{1-[3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(4-{1-[3-(3,4-дифторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

[(4-{1-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}-3-фторфенил)гидразоно]-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетонитрил;

2-[(4-{1-[3-(4-этилфенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(4-{1-[3-(3-пропокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-метаноил}фенил)гидразоно]малонитрил;

2-[(4-{1-[3-(3-изопропокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]метаноил}фенил)гидразоно]малонитрила,

8. Соединения формулы I в соответствии с одним или более пп.1-7 в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV.

9. Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой циано их солей и сольватов, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R^3'имеют такие значения, как указано в п.1 формулы, подвергают реакции с малодинитрилом, или

b) в соединении формулы I радикал R⁴превращают в другой радикал R⁴путем превращения цианогруппы в группу тетразола, и/или основное соединение формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой.

10. Лекарственное средство, содержащее, по крайней мере, одно соединение формулы I в соответствии с одним или более пп.1-7 и/или фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.

11. Применение соединений формулы I в соответствии с одним или более пп.1-7 и/или физиологически приемлемых солей или сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного изоферментом PDE4 в его роли регулятора активации и дегрануляции эозинофилов человека.

12. Применение в соответствии с п.11 соединений формулы I в соответствии с одним или более пп.1-7 и/или физиологически приемлемых солей или сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний, астмы, хронического бронхита, атонического дерматита, псориаза и других кожных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных расстройств, таких, как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, сахарный диабет или язвенный колит, остеопороз, реакции отторжения трансплантата, кахексия, рост опухолей или опухолевые метастазы, сепсис, расстройства памяти, атеросклероз и СПИД.

13. Применение в соответствии с п.11 соединений формулы I, как определено в одном или более пп.1-7 для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения одного или более заболеваний, выбранных из группы заболеваний, расстройств или состояний, включающей астмы любого типа, этиологии или патогенеза; или астмы, которая выбирается из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной астмы, опосредованной IgE; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; собственно астмы; эндогенной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; экзогенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестной или неясной этиологии; неатопической астмы; бронхиальной астмы; эмфизематозной астмы; астмы, индуцированной тренировками; профессиональной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; начальной астмы; астматического синдрома новорожденных; хронического или острого сужения бронхов; хронического бронхита, незначительной обструкции воздушных путей; и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний воздушных путей любого типа, этиологии, или патогенеза; обструктивного или воспалительного заболевания воздушных путей, которое выбирают из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного легочного заболевания (COPD); CODP, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, которая с ними ассоциируется; CODP, которое характеризуется необратимой, прогрессивной обструкцией воздушных путей; респираторного ди стресс-синдрома взрослых (ARDS); обострения гиперреактивности, являющейся результатом другой лекарственной терапии; пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза, или пневмокониоза, который выбран из группы, которая состоит из алюминоза или заболевания рабочих алюминиевой промышленности; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы вследствии вдыхания асбеста; халикоза или заболевания, связанного с вдыханием кремния; птилоза, вызванного вдыханием пыли перьев страусов; сидероза, вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или заболевания шлифовщиков; биссиноза или астмы на основе вдыхания хлопковой пыли; и стеатитового пневмокониоза; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхита, выбранного из группы, которая состоит из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахидного бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; продуктивного бронхита; бронхита стафилококковой и стрептококковой этиологии; и везикулярного бронхита; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхоэктаза, выбранного из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; осумкованого бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; пузырного бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза; и фолликулярного бронхоэктаза; сезонного аллергического ринита; или ринита, длящегося круглый год; или синуситов любого типа, этиологии, или патогенеза; или синусита, выбираемого из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита; этмоидального, фронтального, максиллярного, или сфеноидного синусита; ревматоидного артрита различного типа, этиологии, или патогенеза; или ревматоидного артрита, выбираемого из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лайма; пролиферативного артрита; псориатического артрита; и вертебрального артрита; подагры, лихорадки и боли, ассоциированных с воспалением; расстройств, связанных с эозинофилами, различного типа, этиологии или патогенеза; или расстройств, связанных с эозинофилами, которое выбирают из группы, которая состоит из эозинофилии; легочной инфильтрационной эозинофилии; синдрома Лоффиера; хронической эозинофильной пневмонии; тропической легочной эозионофилии; бронхопневмонического аспергиллеза; аспергиллемы; эозинофильной гранулемы; аллергического гранулематозного ангиита или синдрома Чарг-Страусса; нодозного полиартрита (PAN); и системного некротизирующего васкулита; атопического дерматита; или аллергического дерматита; аллергической или атопической экземы; крапивницы любого типа, этиологии, или патогенеза; или крапивницы, выбранной из группы, состоящей из иммуно-опосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы, индуцированной уртикарогенным материалом; крапивницы, индуцированной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангиоэдемы; холинергической крапивницы; холодовой крапивницы в аутосомальной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы; папулезной детской крапивницы; конъюнктивита любой этиологии, или патогенеза; или конъюнктивита, выбранного из группы, состоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого контагиозного конъюнктивита, аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита; хронического катарального конъюнктивита; гнойного конъюнктивита; весеннего конъюнктивита; увеита любого типа, этиологии, или патогенеза; или увеита, выбранного из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; воспаления радужной оболочки глаза; циклита; иридоциклита; гранулематозного увеита; негранулематозного увеита; факоантигенного увеита; заднего увеита; хориоидита; и хориоретинита; псориаза; рассеянного склероза различного типа, этиологии, или патогенеза; или рассеянного склероза, выбранного из группы, состоящей из первичного прогрессивного рассеянного склероза; и рецидивирующего ремитирующего рассеянного склероза; аутоиммунных/воспалительных заболеваний различного типа, этиологии, или патогенеза; или аутоиммунного/воспалительного заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических расстройств; гемолитической анемии; апластической анемии; анемии, связанной с эритропенией; идиопатической тромбоцитопенической багряницы; системной эритематозной волчанки; полихондрита; склеродермы; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой псевдопаралитической миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического спру; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтальмопатии; заболевания Грейва; саркоидоза; альвеолита; хронического гиперсенситивного пневмонита;первичного биллиарного цирроза; ювенильного диабета или сахарного диабета типа 1; переднего увеита; гранулематозного или заднего увеита; сухого кератоконъюнктивита; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального легочного фиброза или интерстициального легочного фиброза; идиопатического легочного фиброза; фиброза желчного или мочевого пузыря; псориатического артрита; гломерулонефрита с нефротическим синдромом или без нефротического синдрома; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных заболеваний кожи; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листоподобной пузырчатки; и простой пузырчатки; предотвращения отторжения аллогенного трансплантата после трансплантации органов; воспалительного заболевания кишечника (IBD) различного типа, этиологии, или патогенеза; или воспалительного заболевания кишечника, выбранного из группы, которая включает язвенный колит (UC); коллагеновый колит; полипозный колит; трансмуральный колит; болезнь Крона (CD); септического шока различной этиологии, или патогенеза; или септического шока, выбранного из группы, которая состоит из почечной недостаточности; острой почечной недостаточности; кахексии; малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; сердечной кахексии; кахексии надпочечников или болезни Аддисона; раковой кахексии; кахексии как следствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); повреждения печени; легочной гипертензии; легочной гипертензии, индуцированной гипоксией; заболеваний, связанных с потерей костной ткани; первичного остеопороза, вторичного остеопороза; расстройств центральной нервной системы различного типа, этиологии или патогенеза; или расстройства центральной нервной системы, выбираемых из группы, включающей депрессию, болезнь Паркинсона; нарушения обучения и памяти; поздней дискинезии; фармзависимости; артериосклеротической деменции; деменции, которая сопровождает хорею Хантингтона, заболевание Вилсона, паралич стариков и травматические атрофии; инфекций, в частности, инфекций вирусами, где указанные вирусы увеличивают продукцию TNF-α в своем хозяине, или где указанные вирусы являются чувствительными к повышению уровня TNF-α в своем хозяине, так, что их репликация или другие жизненные функции подвергаются губительному воздействию, включая вирус, который выбран из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловируса, CMV; вируса гриппа; аденовирусов; вируса герпеса, включая вирус ветряной оспы и вирус обычного герпеса; дрожжевых и грибковых инфекций, где указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к повышению продукции TNF-α или к инициации продукции TNF-α в своих хозяевах, например, грибковых менингитов; в частности, когда вводятся в соединении с другими лекарственными средствами, выбираемыми для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь, полимиксины, например, полимиксин В; имидазолы, например, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоназол; триазолы, например, флуканазол и итраназол; и амфотерицины, например, амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В; ишемическо-реперфузионных повреждений; аутоиммунного диабета; ретинального аутоиммунитета; заболеваний почек и уретры; урогенитальных и гастроинтестинальных заболеваний; заболеваний простаты.

14. Применение в соответствии с пп.11, 12 или 13 соединения формулы I, как определено в пп.1-7, для приготовления лекарственного средства для лечения (1) воспалительных заболеваний и состояний, включающих общее воспаление, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеартрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона; (2) респираторных заболеваний и состояний, включающих асму, острый респираторный дистресс синдром, хроническое воспалительное заболевание легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз; (3) инфекционных заболеваний и состояний, включающих сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грамм-негативными микроорганизмами, токсический шоковый синдром, лихорадку и миалгию, вызванную бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, грипп; (4) иммунных заболеваний и состояний, включающих аутоиммунный диабет, системную эритематозную волчанку, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение трансплантата, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит; и (5) других заболеваний и состояний, включающих: заболевания рассасывания костей; реперфузионые повреждения; кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественным образованиям; кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или СПИД-ассоциированный комплекс (ARC); образование келоидов; образование рубцовой ткани; сахарный диабет типа 1; лейкемию.

15. Применение по п.11 соединения формулы I, как определено в пп.1-7, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний миокарда.

16. Применение в соответствии с п.15 соединения формулы I, как определено в пп.1-7, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний миокарда, где указанные заболевания миокарда демонстрируют воспалительные и иммунологические характеристики.

17. Применение в соответствии с п.15 соединения формулы I, как определено в пп.1-7, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания коронарной артерии, обратимой или необратимой миокардиальной ишемии/реперфузионного повреждения, острой или хронической сердечной недостаточности и рестеноза, включая рестеноз "в стент" и рестеноз "стент-в-стент".

18. Комбинация соединения, как определено в пп.1-7, вместе с одним или более веществами, выбранными из группы, включающей следующие:

а) ингибиторы биосинтеза лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) и антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), выбранные из группы, состоящей из зилейтона; АВТ-761; фенлейтона; тепоксалина; Абботт-79175; Абботт-85761; N-(5-замещенных)тиофен-2-алкилсульфонамидов; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразонов; Зенека ZD-2138; SB-210661; пиридинил-замещенного 2-цианонафталинового соединения L 739,010; 2-цианохинолинового соединения L-746,530; индоловых и хинолиновых соединений МК-591, МК-886 и BAY × 1005;

(b) антагонисты лейкотриеновых рецепторов LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄, выбранные из группы, состоящей из фенотиазин-3-онового соединения L-651,392; амидинового соединения CGS-25019c; бензоксазоламинового соединения онтазоласта; бензолкарбоксимидамидного соединения BIIL 284/260; соединений зафирлукаста, аблукаста, монтелукаста, пранлукаста, верлукаста (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаста (CGP 4571 А) и BAY × 7195;

(c) ингибиторы PDE IV;

(d) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO); и антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP);

(e) двойственные ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) и антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF);

(f) антагонисты лейкотриена (LTRA): LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄;

(g) антагонисты антигистаминового рецептора H₁, цетиризин, лоратидин, дезиоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин;

(h) антагонисты гастропротективного рецептора H₂;

(i) симпатомиметические агенты вазоконстрикторного агониста адренорецепторов α₁- и α₂-, которые назначаются перорально или местно для использования против отеков, включая пропилгекседрин, фенилеприн, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, гидрохлорид нафазолина, гидрохлорид оксиметазолина, гидрохлорид тетрагидрозолина, гидрохлорид ксилометазолина и гидрохлорид этилнорепинефрина;

(j) один или более агонистов адренорецепторов α₁ и α₂ в комбинации с одним или более ингибиторами 5-липоксигеназы (5-LO), как указано в (а) выше;

(k) антихолинергические агенты, ипратропиум бромид; тиотропиум бромид; окситропиум бромид; пирензепин и телензипин;

(I) агонисты адренорецепторов β₁-β₂, выбранные из группы, которая состоит из этапротеренола, изопротеренола, изопреналина, альбутерола, сальбутамола, формотерола, сальметерола, тербуталина, орципреналина, битолтерол мезилата и пирбутерола;

(m) теофиллин и аминофиллин;

(n) хромогликат натрия;

(о) антагонисты мускаринового рецептора (M1, M2 и М3);

(р) ингибиторы COX-1 (NSAID); и NSAID оксида азота;

(q) селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиб;

(r) миметики инсулинподобного фактора роста типа 1 (IGF-1);

(s) циклезонид;

(t) вдыхаемые глюкокортикоиды с уменьшенными побочными эффектами, выбранные из группы, включающей преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолон, ацетонид, беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат и мометазон фуроат;

(u) ингибиторы триптазы;

(v) антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF);

(w) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных агентов;

(х) IPL 576;

(у) агенты фактора некроза опухоли (TNFα), выбранные из группы, состоящей из этанерцепта, инфликсимаба и D2E7;

(z) DMARD, выбранный из группы, состоящей из лефлуномида;

(аа) TCR пептиды;

(bb) ингибиторы ферментов превращения интерлейкина (ICE);

(cc) IMPDH ингибиторы;

(dd) ингибиторы адгезионных молекул, включая VLA-4 антагонисты;

(ее) катепсины;

(ff) ингибиторы МАР-киназы;

(gg) ингибиторы глюкоза-6 фосфат дегидрогеназы;

(hh) антагонисты кининовых рецепторов B₁ и В₂;

(ii) золото в форме ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами;

(jj) иммуносупрессивные агенты, выбранные из группы, включающей циклоспорин, азатиоприн и метотрексат;

(kk) антиподагрические агенты, выбранные из группы, включающей колхицин;

(ll) ингибиторы ксантиноксидазы, выбранные из группы, включающей аллопуринол;

(mm) агенты, имеющие урикозурическое действие, выбранные из группы, включающей пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон;

(nn) антинеопластические агенты, выбранные из группы, включающей винбластин и винкристин;

(оо) средства, стимулирующие секрецию гормона роста;

(рр) ингибиторы матриксных металлопротеаз (ММР), выбранные из группы, включающей стромелизины, коллагеназы, желатиназы, аггреканазы, коллагеназу-1 (ММР-1), коллагеназу-2 (ММР-8), коллагеназу-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10) и стромелизин-3 (ММР-11);

(qq) трансформирующий фактор роста (TGFβ);

(rr) тромбоцитарный фактор роста (PDGF);

(ss) фактор роста фибробластов, выбранный из группы, состоящей из основного фактора роста фибробластов (bFGF);

(tt) колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF);

(uu) капсаицин;

(vv) антагонисты ташикининовых рецепторов NK₁ и NK₃, выбранные из группы, состоящей из NKP-608C; SB233412 (талнетант); и D-4418;

(ww) ингибиторы эластазы, выбранные из группы, состоящей из UT-77 и ZD-0892; и

(хх) агонисты аденозинового рецептора А2а.

19. Лекарственное средство, содержащее, по крайней мере, одно соединение формулы I в соответствии с одним или более пп.1-7 и/или его фармацевтчиески приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, по крайней мере, один другой активный лекарственный ингредиент.

20. Комплект (набор) отдельных пакетов

(a) эффективного количества соединения формулы I в соответствии с одним или более пп.1-15 и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и

(b) эффективное количество другого лекарственного активного ингредиента.

21. Промежуточные соединения формулы I-I

в которой R¹, R²в каждом случае независимо друг от друга представляют собой H, ОН, ORS, -SRS, -SOR⁵, -SO²R⁵ или Hal;

R¹и R₂ вместе также представляют собой -ОСН₂О- или -ОСН₂СН₂О-;

R³, R^3'в каждом случае независимо друг от друга представляют собой R⁵, ОН, OR⁵, NH₂, NHR⁵, NAA', NHCOR⁵, NHCOOR⁵, Hal, COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ или CONR⁵A';

R⁵представляет собой А или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов С, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl, или -(СН₂)_n-Ar;

Х представляет собой NO₂ или NH₂;

А, А' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой алкил, имеющий от 1 до 10 атомов С или представляет собой алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов С, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl,

А и А' вместе представляют собой циклоалкил или циклоалкилен, имеющий от 3 до 7 атомов С, где одна СН₂-группа может быть заменена О, NH, NA, NCOA или NCOOA, Ar представляет собой фенил;

n равен 0, 1 или 2;

Hal представляет собой F, Cl, Br или I и их соли.