RU2003102612A

RU2003102612A - N-окиси в качестве пролекарств производных 4-фенилпиридина, являющихся натагонистами рецептора nk-1

Info

Publication number: RU2003102612A
Application number: RU2003102612/04A
Authority: RU
Inventors: Торстен Хоффманн; Зония Мария ПОЛИ; Патрик Шнидер; Эндрью ШЛЕЙТ
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2004-08-20

Claims

1. Соединения общей формулы

где R означает водород, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген или трифторметил;

R¹ означает водород или галоген, или R и R¹ могут вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, означать -СН=СН-СН=СН-;

R² и R^2’ означают независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкоксигруппу или циангруппу, или R² и R^2’ могут вместе означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или (низш.)алкоксигруппы;

R³, R^3’ означают независимо друг от друга водород, низший алкил или циклоалкил;

R⁴, R^4’ означают независимо друг от друга -(CH₂)_mOR⁶ или низший алкил, или R⁴ и R^4’ образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический третичный амин в виде группы

R⁵ означает водород, гидроксил, низший алкил, -(низш.)алкоксигруппу, -(CH₂)_mOH, -COOR³, -CON(R³)₂, -N(R³)СО-низший алкил или -C(O)R³;

R⁶ означает водород, низший алкил или фенил;

Х означает -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -(CH₂)_mO- или -O(СН₂)_m-;

n = 0, 1, 2, 3 или 4;

m = 1, 2 или 3,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, где Х означает -C(O)N(R⁶)- и R⁶ означает метил.

3. Соединение по п.2, которое означает

трет-бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 5’-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4’-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновой кислоты,

(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид моногидрат,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ⁶-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,

N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-o-толилникотинамид,

N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-о-толилникотинамид,

N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-o-толилникотинамид,

N-(2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,

N-(5-хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-o-толилникотинамид,

N-(2-хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид,

N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-о-толилникотинамид,

N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-о-толилникотинамид,

N-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,

N-(1,4-диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид или

5’-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4’-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-4-карбоновая кислота.

4. Соединение по п.1, где Х означает -N(R⁶)C(O)- и R⁶ означает водород или метил.

5. Соединение по п.4, которое означает

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4’-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4’-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиридинил-5’ил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,

(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[б-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]ацетамид,

2-(3,5-диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид или

2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[б-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]ацетамид.

6. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений формулы I, как заявлено по любому из пп.1-5, и фармацевтически приемлемые наполнители.

7. Лекарственное средство по п.6 для лечения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1.

8. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, включающий окисление соединения формулы

подходящим окислителем с образованием соединения формулы

где заместители имеют значения, приведенные в п.1,

и если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

9. Соединение формулы I по любому из пп.1-5, получено ли оно способом по п.8 или любым эквивалентным способом.

10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 для лечения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1.

11. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственных средств, содержащих одно или несколько соединений формулы I, для лечения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1.

12. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 в качестве пролекарства исходного соединения формулы

где обозначения приводятся в п.1.

13. Изобретение, как оно описано выше.