MXPA03000366A - N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina. - Google Patents
N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.Info
- Publication number
- MXPA03000366A MXPA03000366A MXPA03000366A MXPA03000366A MXPA03000366A MX PA03000366 A MXPA03000366 A MX PA03000366A MX PA03000366 A MXPA03000366 A MX PA03000366A MX PA03000366 A MXPA03000366 A MX PA03000366A MX PA03000366 A MXPA03000366 A MX PA03000366A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- methyl
- tolyl
- oxy
- lower alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title description 34
- 150000005362 4-phenylpyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 7
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OB(O)O HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2,2,2-trifluoroethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)C1=CC=CC=C1 IRICHAOGAOFEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1 FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCl)=C(OC)C2=C1 HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1N XVPCAVONYGWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRGQGVLSLNMLG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CCl UWRGQGVLSLNMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- GXMHAZCHUPKETI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1C GXMHAZCHUPKETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEYOMDZKXMQLCF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 DEYOMDZKXMQLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 101100063435 Caenorhabditis elegans din-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 241001385887 Tachys Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=CC=[C-]1 LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEKUQRWTOSZOR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1CCNC1 KOEKUQRWTOSZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzyl bromide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(CBr)C(F)=C1F XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)(C)C DANUJARGWMPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I). (ver formula I) en donde R es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o trifluorometilo; R1 es hidrogeno o halogeno; o R y R1 pueden estar juntos con los atomos de carbono del anillo a los que estan unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente uno del otro hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R3, R3' son independientemente uno del otro hidrogeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR6 o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el atomo de N al que estan unidos una amina terciaria ciclica del grupo (II),(ver formula II) R5 es hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2 )mOH, -COOR3, -CON (R3)2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(O)R3; R6 es hidrogeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- o -O(CH2)m,-; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y m es 1, 2 o 3; y a sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos compuestos se pueden usar como profarmacos para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el receptor NK1.
Description
N-OXIDOS COMO PROFARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NKl DE DERIVADOS DE 4-FENIL-PIRIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a N-óxidos de compuestos de fórmula general
en dcnde P es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hal.cgeno o rif luurometilo; R1 ep hidrógeno o h^locreno; o K y P~ pueden estar juntes con ios tomos do carbono del anillo a los qje están unidos -CH=CH-CH=CH-; P" v P' son independientemente uno del otro hidrógeno, h lóqei.o, tnfluor omeL _? 1 o, alcoxi inferior o ciano; o R'" y PJ' pueden estar juntos -C?I=CH-Ch-^CH- , sustituidos opcionalmente por uno o dos «uos tuyentes seleccionados de alquilo inferior o alroxi inferior; FJ , F son inde endien ement uno del otro hidrógeno, alquilo nferior o cic^oa 1 quii ;. ; R ?'"'' son independientemente uno del otro - (CH ) mcX c alguilo
REF. 144178
inferior; o R y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria ciciica del grupo s R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior,
-(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R3) , -N (R3) CO-alquilo inferior o
-C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -(CH2)m0- o -0(CH2)m-; n es O, 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 , 2 ó 3 ; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos N-óxidos de la presente invención tienen una actividad m vi tro sobre el receptor NKl y/o se pueden usar como profármacos de compuestos de fórmula
los cuales son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . No obstante, la ventaja de un pro-fármaco reside en
sus propiedades físicas, tales como una mayor solubilidad en agua para la administración parenteral comparada con la del fármaco original, o una mayor absorción del tracto digestivo, o una mayor estabilidad del fármaco para una conservación a largo plazo. Los compuestos de fórmula II tienen una solubilidad en agua limitada, no permitiendo asi las inyecciones de bolus. Por consiguiente fue de gran utilidad el descubrimiento de nuevos derivados del compuesto de fórmula II para conseguir estos compuestos apropiados para la aplicación parenteral e intramuscular. Se ha demostrado que los N-óxidos de compuestos de fórmula I cumplen todos los requerimientos para un buen profármaco. Un profármaco es en la mayoria de los casos un derivado inactivo farmacológicamente de una molécula de fármaco original que requiere transformación enzimática o espontánea dentro del cuerpo de modo que libere el fármaco activo, y que tenga mejores propiedades de distribución que la molécula de fármaco opr .al. Se ha demostrado que una molécula con configuración estructural óptima y propiedades fisico-quimicas para producir la respuesta terapéutica deseada en su sitio objetivo no tiene necesariamente la mejor forma molecular y propiedades para su distribución a su punto final de acción. Normalmente, tan sólo una fracción pequeña de las
dosis administradas alcanzan la región objetivo y por lo tanto muchos agentes interaccionan con lugares que no son objetivos también, una distribución ineficiente puede resultar en efectos co-laterales no deseables. El hecho de estas diferencias en el transporte y en las caracteristicas del efecto m situ para muchas moléculas de fármaco es la razón básica para la derivación química bio-reversible de fármacos, esto es, la formación de profármacos es un método mediante el cual se puede obtener una mejora sustancial en la eficacia total del fármaco. Los profármacos se diseñan para superar los problemas farmacéuticos y/o farmacocinéticos asociados con la molécula de fármaco original que podria de otro modo limitar la utilidad clínica del fármaco. En los últimos años se han explotado muchos tipos de derivados bio-reversibles para la utilización en el diseño de pro-fármacos. La utilización de esteres como un tipo de profármaco para los fármacos que contienen una función carboxilo o hidroxilo es la más popular. Además otros bien conocidos son los pro-fármacos derivados de péptidos, 4-imidazol?dinonas y similares, descritos en Drugs of the Fu t ure , 1 991 , 1 6 (5) , 443-458 o N-oxidos, descritos por ejemplo en US 5.691.336. Tal como se mencionó antes, los compuestos de fórmula II son antagonistas del receptor de neuroquimna. Las
acciones centrales y periféricas de la taquiqumina sustancia P en mamíferos se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedades de inflamación intestinal asi como la mediación del reflejo emético y la modulación del sistema nervioso central (SNC) trastornos tales como el mal de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) . La evidencia de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina en dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, mal de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la eliminación de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tales como edema causada por lesión termal, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiper-reactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares revisadas en "Tachy inin Receptor and Tachykmm Receptor Antagomsts", J. Auton. Pharmar-ol., 13, 23-93, 1993. Además, los antagonistas del receptor de
Neuroquinina 1 se han desarrollado para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en particular la sustancia P. Ejemplos de condiciones en que la sustancia P ha estado implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798) . Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento de cinetosis y para el tratamiento de vómito inducido. Ademas, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 se ha descrito la reducción de la emesis inducida por cis-platmo mediante un antagonista selectivo del receptor de neuroqu?nma-1. La utilidad de los antagonistas del receptor de neuroquinma 1 para el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria se describe adicionalmente en
Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) y Eur. J. Pharmacol.,
38 (3) , 297-303, (1999) . Además, US 5,972,938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicosomático o psicoinmunológico mediante la administración de un receptor de taquiqumma, tal como el antagonista del receptor NK-1. Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que contienen éstos y su elaboración asi como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido anteriormente o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la administración de antagonistas del receptor NK-1. Un episodio depresivo mayor se ha definido como un periodo de al menos dos semanas durante las cuales, la mayoria del dia o casi el dia completo, existe un modo depresivo o la pérdida de interés y placer en todas, o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión se usan solos o en combinación. Tal como se usa aqui, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-
butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido anteriormente, y que están unidos via un átomo de oxigeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "cicloalquilo" denota un grupo carbociclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término "amina terciaria cíclica" denota, por ejemplo, ??rrol?dm-1-?lo, piperidin-1-?lo, piperazin-1-ilo, morfolm-4-?lo o 1 , 1-d oxo-t?omorfol?n-4-ilo . Ejemplos preferidos son los compuestos, en que X es -C(0)N(R6)-, en donde R6 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos : Éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3 , 5-b?s-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-o-tol?l-p?r?dm-2-?l}-4-ox?-??peraz?n-1-carboxilico, Éster etílico del ácido 5' - [ ( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -meta 1-carbamo?l] -4'-o-tol?l-l-ox?-3,4,5, 6-tet ah?dro-2H-[l,2']b?p?r?d?n?l-4-carboxil?co, (R?) -6- [3- (acetil-metil-ammo) -1-oxo-p?rrol?din-l-il] -N- (3, 5-
bis-t p flúor ome til-bencil) -N-met i 1-4 -o-tolil -ni cotinamida,
N- (3, 5-b?s-tnfluorometil-benc?l) -N-metil-6- ( 4-ox?-morf ol?n-4-il) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (3, 5-b?s-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-4-oxi-t?omorfol?n-4-?l) -N-metil-4-o-tol?l-nicotinamida, N- (3, 5-b?s-trifluorometil-bencil) -6- ( 4-f orm?l-1-ox?-p?perazm- 1-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N-metil-N- (2-metil-naftalen-l-ilmetil) -6- (4-oxi-morfolin-4-íl) -4-o-tol?l-n?cotmam?da, N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolin-4-?l) -N-naftalen-l-?lmet?l-4-o-tolil-nicotinamida, N- (2-metox?-naftalen-l-ilmet?l) -N-met?l-6- ( -ox?-morf olm-4-íl) -4-o-tol? 1-n?cot nam?da, N- (2-metox?-bencil) -N-met?l-6- (4-ox?-morf olm-4-?l) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (5-cloro-2-metox?-benc?l) -N-met?l-6- ( 4-ox?-morf ol?n-4-il ) -4-o-tolil-nicotmamida, N- (2-cloro-5-metox?-benc?l) -N-met ?l-6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-nicotinamida, N-met?l-6- ( -oxi-morf ol?n-4-?l ) -N-pentaf luorof en?lmet?l-4-o-tolil-nicotmamida, N-met?l-6- ( 4-ox?-morf olm-4-?l) -N-naf talen-2-?lmet?l-4-o-tolil-mcotm amida,
N- [2-metox?-5- (5-tr?fluorometíl-tetrazol- 1-il ) -bencí1] -N-met?l-6- (4-ox?-morfolin-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotinam?da, N- (1, 4-d?metoxi-naftalen-2-?lmetil) -N-metil-6- ( 4-ox?-morfolin- 4-11) -4-o-tolil-n?cotinam?da o Ácido 5' - [ (3, 5-b?s-tpfluorometil-benc?l) -metil-carbamoil ] -4' -o-tol?l-l-oxi-3, ,5, 6-tet rah?dro-2H- [ 1 , 2' ] bipiridiml-4-carboxilico . También se prefieren compuestos, en que X es -N(R6)- CO-, en donde R6 es hidrógeno o metilo. Ejemplos de tales compuestos son: 2- (3, 5-bis-tpfluorometil-fen?l) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin- 4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b? s-tpfluorometíl-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil ) -6- (4-ox?-morfol?n-4-?l) -p?rid?n-3-?l] -N-met íl-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil) -N- [6- (4-ox?-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-pipdm-3-?l] -isobut iramida, 2- (3, 5-bis-tpfluoromet?l-fen?l) -N- [4' - ( 2 -cloro- f eml ) -1-oxi- 3,4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?pd?n?l-5' -íl ] -N-met il-ísobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luorometil-f eml) -N- ( 6-oxi-d?met?lamino-4-o-tol?l-p?pdm-3-?l) -N-met íl -isobut ir amida, 2- (3, 5-b?s-tpf luoromet íl-fenil) -N- [4- (2 -clor o- fenil) -6-oxi-d?met?lamino-p?r?din-3-?l] -isobutiramida,
2- (3, 5-bis-tr?fluoromet?l-fen?l) -N-l- ( 4-h drox?-l-oxi-4 ' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] b?pipdm?l-5' -il) -N-met i 1-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luoromet il-f enil) -N-{ 6- [ (2-h?drox?-et?l) -1-ox?-metí l-amino] -4-o-tolil-p?r?din-3-?l } -N-metil-isobutiramida , (R) -2- (3, 5-bis-tr?lfuoromet?l-fenil) -N- [6- ( 3-hidroxi-l-ox?-p?rrol?dm-1-il) -4-o-tolil-p?pdm-3-?l ] -N-met il -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?f luorometil-f enil) -N-metil-N- [6- (4-ox?-morf olin-4-?l) -4-o-tol?l-p?pdin-3-?l] -acet amida, 2- (3, 5-d?metox?-fen?l) -N-metíl-N- [6- (4-ox?-morfolm-4-?l) -4-o-tol?l-pir?dm-3-?l] -acetamida o 2- (3-fluoro-5-tpfluorometíl-fenil) -N-metíl-N- [6- (4-oxi-morfol?n-4-?l ) -4-o-tolil-p?pdm-3-?l] -acetamida. Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, cuyos procesos comprenden a) oxidación de un compuesto de fórmula
con un agente oxidante adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula
en donde los substituyentes tienen el significado dado anteriormente, y si se desea, se puede convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable. De acuerdo con este procedimiento, se puede preparar un compuesto de fórmula I, por ejemplo, como sigue: A una solución de 10 mmol de un compuesto de fórmula general II en 50 ml de un solvente apropiado tal como dielorometano se añadió ba o enfriamiento con hielo una solución de 10 mmol de un reactivo oxidante adecuado tal como ácido 3-cloroperbenzoico en 50 ml de un solvente apropiado tal como dielorometano. Se continuó agitando por un tiempo apropiado (normalmente de 1 h a 24 h) a 0°C y el progreso de la reacción se puede seguir por cromatografía de capa delgada. En los casos en que la formación del producto es muy lenta, la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente se pudieron aislar los productos
de fórmula general I mediante cromatografía instantánea en un rendimiento de 15% a 85%. La purificación adicional de los productos cristalinos se puede obtener por cristalización con un solvente apropiado. Para esta transformación se pueden usar otros agentes oxidantes en lugar de ácido 3-cloroperbenzo?co . Los reactivos oxidantes son familiares a cualquier persona experta en la técnica tal como dimetildioxirano en acetona, peróxido de hidrógeno en acido acético o peroximoncsulfato de potasio en un solvente adecuado tal co o agua. La formación de sal se efectúa a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per se y que son familiares para cualquier persona experta en la técnica. No tan sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos entran en consideración. Clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succmatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de tales sales. Los siguientes esquemas de reacción 1-8 describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos, conocidos en la técnica, por ejemplo de acuerdo con métodos,
descritos en EP 99103504.9. En los esquemas de reacción se han usado las siguientes abreviaciones: PivCl cloruro de pivaloilo THF tetrahidrofurano TMEDA N, N,N' ,N' -tetrametilen diamina DIPEA N-etildiisopropil amina KHMDS hexametildisilazida de potasio Esquema de reacción 1
La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente
Esquema de reacción 2
La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente ,
Esquema de reacción 3
l o OSfO^C^CH y la definición de los otros substituyentes se ha dado anteriormente Esquema de reacción 4
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente , Esquema de reacción 5
Z es Cl, Br, I o -OS (O) 2C6H4CH3 y la definición de los otros substituyentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 6
Z es Cl, Br, -OS (O) 2C6H4CH3 y la definición de los otros
substituyentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 7
R1' es el grupo -C(0)R3 y la definición de los substituyentes remanentes se ha dado anteriormente. Esquema de reacción 8
XXXIII HSO.
La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente . Tal como se mencionó antes, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición aceptables farmacéuticamente se pueden usar como profármacos de los compuestos originales de fórmula II, que poseen propiedades farmacológicas apreciadas. Estos compuestos son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . Adiclonalmente, por añadidura, algunos N-óxidos de fórmula I tienen una buena afinidad para los receptores NKl. Para algunos compuestos preferidos los valores pKi están en el intervalo de 8.3 a 8.7. Estos compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas a continuación.
Ensayo de unión (ín vitro) La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor NKi se evaluó en receptores NKX humanos en células CHO infectadas con el receptor NKi humano (usando el sistema de expresión de virus Semliki) y marcadas radioactivamente con [ HJsustancia P (concentración final 0.6 nM) . Los ensayos de unión se llevaron a cabo en tampon HEPE? (50 mM, pH 7.4) conteniendo BSA (0.04%), leupeptma (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) y
fosforamidon (2 µM) . Los ensayos de unión consisten de 250 µl de suspensión de membrana (1.25 x 10 células/tubo de ensayo), 0.125 µl de tampón de agente desplazante y 125 µl de [3H] sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente después de dicho tiempo los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente bajo vacio a través de filtros GF/C pre-tratados durante 60 min con PEÍ (0.3%) con 2 lavados x 2 ml con tampón HEPES (50 mM, pH 7.4). La radioactividad retenida por los filtros se midió con un contador de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos 2 experimentos separados. La evidencia, que los compuestos de fórmula I se pueden usar como profármacos de sus compuestos originales de fórmula II se muestra de acuerdo con la descripción dada a continuación . La conversión de los profarmacos N-óxidos a los correspondientes compuestos originales se debe a un mecanismo de reducción y hay algunas evidencias de la literatura que reacciones similares ocurren m vivo y están catalizadas probablemente por hemoglobina, de aqui se toma la decisión de realizar el estudio tanto de la estabilidad en plasma como
sangre. La presencia de un oxidante en la solución de trabajo deberla ayudar a la prevención de la reducción de los N-óxidos . Conversión en plasma : 10 µLs de una solución de 100 µg/mL de DMSO del pro-fármaco se añadieron a 1 mL de plasma para obtener una concentración final de 1 µg/mL. La incubación se realizó a 37°C y se tomaron 8 alícuotas a diferentes tiempos durante 30 rain. Estas alícuotas se trataron con 3 volúmenes de MeOH frió que contiene H202 (concentración final 10% v/v) y se centrifugó a 3500 g durante 20 min a 10°C. El sobrenadante se usó directamente para determinar los niveles del fármaco por CL-EM-EM (cromatografía CLAR de fase inversa en columna X-Terra MS C18 3.5 µM 2.1 x 30 mm Aguas a 40°C, usando un gradiente de polaridad MeOH/Ac . Form. 1% 20/80/MeOH; tiempo de corrido; 3.0 min; Vol. de iny. : 10 µL; Flujo: 0.2 µL/mín y detección EM/EM en un espectrómetro PE ?ciex API-2000 EM/EM; fuente iónica: Turbospray; modo de ionización: ESP+). Conversi ón en sangre fresca : El mismo procedimiento se usó para los estudios de estabilidad en sangre, aún cuando haya que tener mucho más cuidado tras el tratamiento con H202. Es tabi l idad de la mues tra (pla sma y sangre) : La mezcla final se preparó primero (plasma o sangre tratada con 3 volúmenes de MeOH frió que contiene H702 - 10% v/v - y
centrifugado a 3500 g durante 20 min a 10°C) y luego se incubó a 37 °C en dos tubos; el profármaco o el fármaco entonces se incubaron y finalmente su concentración se determinó por CL-EM-EM como se describe anteriormente. El método usado para parar la reacción tanto en plasma como en sangre se encontró que es suficientemente fiable para realizar los estudios al menos cuando el análisis se realizó inmediatamente después de las incubaciones. La vida media obtenida para la conversión de profármaco a fármaco en plasma se muestra en la tabla siguiente (la preparación de la muestra de plasma se encontró que es critica para la determinación exacta de los valores para t?2) :
La estabilidad en sangre es más baja (t?/2 < 30 min) y fue imposible la determinación de un valor preciso de t?/2. No obstante se puede concluir que no hay diferencias en las especies mayoptapas con respecto a la estabilidad en sangre
y que los profármacos se conviertan a los fármacos deseados con alto rendimiento proporción. (>90%) De acuerdo con las pruebas, los compuestos de fórmula I pueden funcionar como pro-fármacos de sus compuestos originales de fórmula II. Los compuestos de fórmula I asi como sus sales de adición de ácido útiles farmacéuticamente se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, también realizarse rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido útiles farmacéuticamente se pueden procesar con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras y blandas. La lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc. se pueden usar como excipientes, por ejemplo
para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los excipientes apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc. Excipientes apropiados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa etc. Excipientes apropiados para las soluciones inyectables son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc. Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-liquidos o líquidos etc. Además, las preparaciones f rmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener sustancias apreciadas terapéuticamente. La dosis puede variar dentro de amplios limites y deberá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración oral seria apropiada la dosis diaria de
alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, aunque el limite superior anterior podrá ser excedido cuando sea necesario. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius. La preparación de compuestos de fórmula I, partiendo con compuestos de fórmula II, se describe genéricamente en la descripción. Este procedimiento de oxidación es siempre el último paso para obtener los N-óxidos de los compuestos de fórmula I. Una descripción detallada de este último paso se describe específicamente en los ejemplos siguientes 1, 2 y 13. La N-oxidación de los compuestos remanentes 3 a 12 y 14 a 29 se describe genéricamente de acuerdo con la descripción mencionada anteriormente.
Ejemplo 1 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l] -isobutiramida
a) 4-(5-n?tro-2-p?r?d?l) -morfolma A una solución de 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridma en 150 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota
a gota 27 ml (315 mmol) de morfolina en 10 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se re-disolvió en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución ÍN de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar 27.3 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. Punto de fusión 142-143°C.
b) 2, 2-d?met?l-N- ( 6-morfolin-4-?l-p?r?d?n-3-?l ) -propionamida A una solución de 27.3 g (126 mmol) de 4- ( 5-nitro-2-piridil) -morfolma en 600 ml de metanol se añadieron 2.5 g de IO de paladio sobre carbón activado. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación (temperatura ambiente hasta aproximadamente 45°C, 1 bar) hasta que se recogió la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3 h) . El catalizador se separó por filtración y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó al vacio para dar 22.6 g de un aceite violeta que consistía aproximadamente de 95% del derivado de anilina deseado de acuerdo con el análisis de cromatografía de capa delgada. Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 240
ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietilico. Tras enfriar a 0°C, se añadieron 26 ml (189 mmol) de trietilamina en una porción. Se continuó agitando mientras se añadió gota a gota 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo en un periodo de 10 min. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante Ih a temperatura ambiente. Entonces, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se suspendió en 200 ml de solución ÍN de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de dielorometano, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La cristalización del residuo sólido a partir de acetato de etilo/hexano 1:8 produjo 28.6 g (86%) del compuesto del titulo como cristales de color blanco. EM m/e (%) : 264 (M+H+, 100) .
c) N- (4-yodo-6-morfol?n-4-?l-p?ridin-3-il) -2, 2-dimetíl-propionamida Una solución de 28.4 g (108 mmol) de 2 , 2-d?metil-N- (6-morfol?n-4-?l-p?pd?n-3-?l) -propionamida y 49 ml (324 mmol) de N,N, N' ,N' -tetrametiletilendiamma bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta -78°C. Al cabo de lh, se añadieron gota a gota 202 ml (324 mmol) de una solución 1.6 N de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reacción se dejó calentar a -35°C toda la noche.
Tras enfriar de nuevo a -78°C, se añadieron gota a gota 37 g (146 mmol) de yodo disuelto en 60 ml de tetrahidrofurano durante 15 rain. El baño de hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y se añadió una solución de 90 g (363 mol) de tiosulfato sódico pentahidratado en 250 ml de agua durante 10 min, cuando la temperatura de la mezcla alcanzó los 0°C. Entonces, se añadieron 1000 ml de éter dietilico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de dielorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 15.6 g (37%) del compuesto del titulo como un aceite de color marrón pálido que se cristalizó una vez que alcanzó la temperatura ambiente. EM m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2, 2-d?met?l-N- ( 6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l ) -propionamida Una mezcla de 3.50 g (9.0 mmol) de N-(4-yodo-6-morfol?n-4-il-p?r?d?n-3-?l) -2, 2-d?metil-prop?onamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solución 2N de carbonato de sodio, 312 mg
(0.27 mmol) de tetraquis (tpfemlfosfina) paladio ( 0) y 1.34 g
(9.9 mmol) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo argón a 80°C durante 12 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la fase
acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea produjo 3.23 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como una espuma blanca. EM m/e (%) : 354 (M+H+, 100) .
e) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina Una suspensión de 2.93 g (8.28 mmol) de 2,2-dimetil-N- (6-morfolin-4-?l-4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida en 80 ml de solución 3N de ácido clorhídrico y 5 ml de 1-propanol se calentó a 90-95°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietilico y se filtró sobre celita. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó a pH 7-8 mediante adición de solución al 28% de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar 2.31 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como una espuma blanca . EM m/e (%) : 269 (M+, 100) .
f ) metil- (6-morfol?n-4-il-4-o-tol l-p?r?din-3-il) -amina Una solución de 2.24 g (8.3 mmol) de 6-morfol?n-4-il-4-o-tolil-piridin-3-?lamina en 17 ml de trimetil ortoformiato y 3 gotas de ácido tpfluoroacético se calentó durante 2 h a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacio durante 30 min. El aceite residual se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo a 630 mg (16.6 mmol) de hidruro de aluminio-litio en 20 ml de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó durante Ih a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C otra vez y se acidificó (pH 1-2) mediante la adición de solución al 28% de ácido clorhídrico. Tras agitación durante 5 min, se añadió solución al 28% de hidróxido de sodio para alcanzar pH 10. La solución se filtro sobre celita, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea para dar 1.56 g (66%) del compuesto del titulo como una espuma blanca. EM m/e (%) : 283 (M+, 100) .
g) 2- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-raorfol n-4-?l-4-o-tol?l-p?pd?n-3-il) -isobutiramida Una solución de 1.46 g (5.15 mmol) de met?l-(6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l) -amina y 1.32 ml (7.73 mmol) de N-etildusopropilamma en 15 ml de diclorometano se
enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 1.8 g (5.67 mmol) de cloruro de 2- ( 3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil ) -2-metil-propionilo . La mezcla de reacción se calentó a 35-40cC durante 3h, se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se agitó con 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dielorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 2.9 g (cuantitativa) del compuesto del titulo como cristales blancos. Punto de fusión 131-132°C.
hj_^ 2- ( 3, 5-b?s-tr?fluorometíl-fenil) -N-metil-N- [6- (4-oxi-mo fol?n-4-?l)-4-o-tol?l-p?r?d?n-3-?l] -isobutiramida A una solución de 5.0 g (8.84 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfol?n-4-?l-4-o-tolil-p?pdm-3-?l) - sobutiramida en 50 ml de dielorometano se añadió bajo enfriamiento con hielo una solución de 2.18 g
(8.84 mmol) de ácido 3-cloroperbenzo?co (aproximadamente 70%) en 35 ml de dielorometano. Tras agitar durante lh a 0°C, se añadieron lentamente 2.6 g (25.7 mmol) de tpetilamma . La mezcla de reacción se concentró a un volumen total de 10 mL y el residuo se purificó por cromatografía instantánea. El
material crudo se suspendió en 20 ml de éter dietilico, se filtró y se secó al vacio para dar 4.2 g (82%) del compuesto del titulo como cristales de color blanco. Punto de fusión 149-151°C (descomposición parcial). EM m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Ejemplo 2 2- (3, 5-bis-trifluorometíl-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-oxi-morfol?n-4-?l ) -p?r?dm-3-?l ] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como cristales de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 1 usando ácido 2-clorofenilbópco en lugar de ácido o-tolilbópco en la etapa d) . Punto de fusión 141-143°C (descomposición parcial), EM m/e (%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10) .
Ejemplo 3 2- ( 3 , 5-b?s-tpfluorometíl-fenil) -N- [6- ( 4-oxi-morfolin-4-il ) -4-o-tol?l-p?pd?n-3-?l] -isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de polvos blancos en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
Ejemplo 1 en las etapas a) a g) . La etapa f) se omitió. EM m/e (%) : 552 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4 2- (3, 5-bis-trifluoromet?l-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -l-oxi-3, 4,5, 6-tetrah?dro-2H- [ 1, 2 ' ] bip?pd?n?l-5' -íl] -N-metil-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de polvo de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando pipepdma en lugar de morfolina en la etapa a) y usando ácido 2-clorofenilbórico en lugar de ácido o-tolilbópco en la etapa d) . EM m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100). El N-oxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el E emplo 1.
Ejemplo 5 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N- ( 6-ox?-d?met?lam?no-4-o-tol?l-p?r?dm-3- l) -N-metíl-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de un
sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1, etapas a) a g) usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolina en la etapa a) . Punto de fusión 174-175°C. EM m/e (%) : 524 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 2- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-fenil) -N-[4-(2-cloro-fen?l)-6-ox?-dimet?lam?no-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
Ejemplo 1, etapas a) a g) usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolma en la etapa a) y usando ácido 2-clorofemlbópco en lugar de ácido o-tolilbórico en la etapa d) . Punto de fusión 162-163°C. EM m/e (%): 544 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-l- ( 4-hidroxi-l-oxi- ' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipiridinil-5' -il) -N-meti1-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 etapas a) a g) usando 4-hidroxipiperidina en lugar de morfolina en la etapa a) . EM m/e (%): 580 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{ 6- [ (2-hidroxi-etil) -1-oxi-metil-ammo] -4-o-tolil-pipdin-3-il } -N-metil-isobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando N-metiletanolamina en lugar de morfolina en la etapa a) . EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en
el Ejemplo 1.
E emplo 9 (R) -2- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-feml) -N- [6- ( 3-h?drox?-l-ox?-p?rrol?din-1-?l) -4-o-tol?l-piridin-3-?l ] -N-metilisobutiramida El compuesto original se obtuvo en forma de espuma de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 en las etapas a) a g) usando (R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de morfolma en la etapa a) . EM m/e (%) : 566 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el E emplo 1.
Ejemplo 10 2- (3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfolin-4-?l)-4-o-tolil-p?pd?n-3-?l] -acetamida A una solución de 300 mg (1.1 mmol) de ácido 3,5-bis (tpfluorometil) -fenilacético en 7 ml de N,N-dimeta lformamida se añadieron 185 mg (1.14 mmol) de 1,1'-carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de meti -( 6-morfol?n-4-?l-4-tol?l-p?pdm-3-il) -amina (como se
describe en el paso f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 90°C. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml ) , salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 506 mg (94%) del compuesto original en forma de espuma de color marrón pálido. EM m/e (%) : 538 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 11 2- (3, 5-d metox?-fenil) -N-metíl-N- [ 6- ( 4-ox?-morfol?n-4-il ) -4-o-tol?l-p?pdm-3-?l] -acetamida A una solución de 226 mg (1.15 mmol) de ácido 3,5-dimetoxi-fenilacetico en 7 ml de N, N-dimetilformamida se añadieron 244 mg (1.5 mmol) de 1, 1' -carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metll- ( 6-morfolin-4-il-4-tol?l-p?r?dm-3-?l) -amina (como se describe en la etapa f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 7h. Tras enfriar a temperatura
ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 347 mg (75%) del compuesto original en forma de espuma de color blanco. EM m/e (%) : 462 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 12 2- (3-fluoro-5-tpfluorometil-fenil) -N-metíl-N- [6- (4-ox?-morfol?n-4-?l)-4-o-tolil-p?r?d?n-3-?l] -acetamida A una solución de 266 mg (1.2 mmol) de ácido 3-fluoro-5-tpfluorometil-fenilacético en 7 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 195 mg (1.2 mmol) de 1,1'-carbonil-dumidazol y la solución se agitó durante 30 in a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metil- (6-morfol?n-4-?l-4-tolil-p?pdin-3-?l) -amina (como se describe en la etapa f) para la preparación del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 6h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml) , salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea produjo 432 mg (88%) del compuesto original en forma de espuma de color amarillo pálido. EM m/e (%) : 488 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 13 Éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-o-tolil-??pdin-2-íl } -4 -oxi-piperaz?n-1-carboxil ico
a) 6-cloro-N-met?l-4-o-tol?l-n?cot?nam?da A una solución de 3.41 g (20.0 mmol) de 6-cloro-N-metil-mcotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-tolil-magnesio en tetrahidrofurano a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, seguido de la adición gota a gota de 5.7 ml (100 mmol) de acido acético y una solución de 5.1 g (22 mmol) de 2,3-d?cloro-5, 6-d?c?ano-l, 4-benzoqumona en 18 ml de
tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico fue seguida de la dilución con 1 litro de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. La concentración produjo 5.44 g de un aceite de color marrón-rojo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 2.15 g (41.3%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM m/e (%): 260 (M+, 11), Punto de fusión 91-93°C.
b) éster terc-butllico del ácido 4- (5-metil-carbamonil-4-o-tolil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico Una mezcla de 8.31 g (31.9 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 6.53 g (35.0 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil piperazina, 16.7 ml (95.6 mmol) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina se calentó a reflujo durante toda la
noche. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se disolvió en dielorometano y se lavó con dos porciones de solución acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El secado con sulfato sódico y concentración produjo 10.7 g del producto crudo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 6.28 g (48.0%) del compuesto del titulo como sólido de color blancuzco . EM m/e (%) : 411 (M+H+, 100) .
c) éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?r?din-2-íl } -piperaz?n-1-carboxilico A una solución de 6.28 g (15.3 mmol) de éster terc-butilico del ácido 4- (5-met?lcarbamo?l-4-o-tol?l-piridin-2-íl ) -??perazm-1-carboxil?co en 250 ml de tetrahidrofurano se añadieron 20 ml de una solución 1 M (20 mmol) de hexametil-disilazida potásica en tetrahidrofurano a 0°C. Tras 30 min, se añadieron gota a gota 2.81 ml (15.3 mmol) de bromuro de 3,5-bis ( tpfluorometil ) bencilo . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La adición de agua y solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con
sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna instantánea produjo 6.89 g (70.8%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%): 637 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 14 Éster etílico del ácido 5' - [ ( 3, 5-b?s-trifluorometil-bencil ) -metil-carbamoil] -4'-o-tol?l-l-ox?-3,4,5, 6-tetrah?dro-2H-[1, ¿ ' ]b?p?pd? ?l-4-carboxil?co El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [ (3, 5-b?s-tr?fluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?pdin-2-?l} -piperaz?n-1-carboxilico (Ejemplo 13) usando isonipecotato de etilo en lugar de 1-terc-butox?carbon?l-p?peraz?na en la etapa b) y usando éster etílico del ácido 5' -met?lcarbamo?l-4 ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrah?dro-2H- [1, 2' ] b?p?pd?n?l-4-carboxil?co en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-rnet?lcarbamo?l-4-o-tol?l-p?pd?n-2-?l) -p?perazm-1-carboxil?co en la etapa c) . EM m/e (%) : 608 (M+H\ 100) .
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 15 (RS) -6- [3- (acetil-metil-amino) -1-oxo-pirrolidin-l-?l] -N- (3, 5-bis-tpfluorometll-bencil) -N-metil-4-o-tolil-n?cotinam?da El compuesto original se obtuvo en forma de solido de color amarillo pálido en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del ester terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?r?dm-2-il } -p?perazm-1-carboxilico (Ejemplo 13) usando (RS)-3- (acetil-metil-amino) -pirrolidina en lugar de 1-terc-butoxicarboml-piperazina en la etapa b) y usando (RS)-6-[3-acetíl-metíl-animo) -p?rrol?d?n-1-?l] -N-met?l-4-o-tol?l-nicotmamida en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- (5-met?lcarbamo l-4-o-tol?l-p?pdm-2-?l) -piperazm-1-carboxí1 ico en la etapa c) . EM m/e (%) : 593 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1. Ejemplo 16 Monohidrato de N- ( 3 , 5-b?s-tr?fluorometil-bencil ) -N-metil-6- (4-
oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-nicotinamida
a) 6-cloro-N-met?l-n?cotinamida A 50 g (317 mmol) de ácido 2-cloronicotinico se añadieron 230 ml (3.16 mol) de cloruro de tionilo a 0°C. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 2 h se eliminó el exceso de cloruro de tionilo mediante destilación. El residuo aceitoso de color marrón se disolvió en 250 ml de dielorometano. La solución se trató con gas de metilamina a 0°C hasta que no se observó más reacción exotérmica. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentración produjo 53.2 g (98%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM m/e (%) : 171 (M+H+, 15) .
b ) 6-cloro-N-met? l -4 -o-tol?l -n? cotmam?da A una solución de 3.41 g (20.0 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-to íl magnesio en tetrahidrofurano a 0CC. Tras completar la
adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, seguido de adición gota a gota de 5.7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5.1 g (22 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-d?ciano-l, 4-benzoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico se siguió de la dilución con 1 litro de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. La concentración produjo 5.44 g de un aceite de color marrón-rojo. La cromatografía de columna instantánea proporciono 2.15 g (41.3%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión 91-93°C. EM m/e (%) : 260 (M+, 11) .
c) N-met?l-6-morfolm-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da Una mezcla de 1.00 g (3.84 mmol) de 6-cloro-N-metil-
4-o-tolil-nicotmamida, 0.37 ml (4.22 mmol) de morfolina, 2.0 ml (12 mmol) de N-etildiisopropilamma y una cantidad catalítica de 4- (N, N-dimet lammo) -piridina se calentó a 100°C durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con dos porciones de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de dielorometano. El secado con sulfato sódico y concentración produjo 1.23 g del producto crudo. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 1.11 g (92.9%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color blancuzco. Punto de fusión 156-158°C. EM m/e (%) : 311 (M+, 64) .
d) N- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-bencil ) -N-met?l-6-morfol?n-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmamida A una solución de 0.27 g (0.87 mmol) de N-met?l-6-morfolin-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadió 1.12 ml de una solución 1 M (1.12 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a 0°C. Tras 30 min, se añadieron gota a gota 0.16 ml (0.87 mmol) de bromuro de 3, 5-b?s (trifluorometil ) bencilo y la mezcla de reacción se de ó calentar a temperatura ambiente toda la noche. El enfriamiento rápido con agua se siguió de la
extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna produjo 0.20 g (44%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%): 538 (M+H+, 100).
e) monohidrato de N- ( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -N-metil-6-(4-ox?-morfolín-4-il) -4-o-tolil-n?cotinam?da A una solución de 0.40 g (0.74 mmol) de N-(3,5-b?s-trifluorometil-bencil) -N-met?l-6-morfolm-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida en 4 ml de dielorometano se añadieron 0.17 g de ácido 3-cloroperbenzo?co (70%; 0.71 mmol) a 0°C. Tras 4h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con 3 porciones de solución saturada de carbonato sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dielorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna produjo 0.31 g (73%) del compuesto del titulo en forma de solido de color blanco. EM m/e (%): 534 (M+H+, 100). La cristalización de una porción de 100 mg a partir de una mezcla de t-butilmetil éter y ciclohexano proporcionó 90 mg del compuesto del titulo en forma de cristales de color
blanco. Punto de fusión 116-117°C.
E emplo 17 N- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil ) -6- (1, l-d?oxo-l?6-4-ox?-tiomorfolm-4-il) -N-metil-4-o-tol?l-nicotinamida
a) N- (3, 5-bis-tr?fluorometil-bencil) -N-met?l-6-t?omorfolin-4-?l-4-o-tol l-n?cotmamida El compuesto del titulo se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [ ( 3 , 5-b?s-trifluorometil-bencil ) -metíl-carbamoil] -4-o-tolil-p?pdin-2-il}-piperazin-l-carboxilico usando tiomorfolma en lugar de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina en la etapa b) y usando N-met?l-6-tiomorfolm-4-?l-4-o-tol?l-n?cotmam?da en lugar de éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-met?lcarbamo?l-4-o-tol?l-piridin-2-?l ) -p?perazm-1-carbox?l?co en la etapa c) . EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
b_) N- (3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil) -N-met?l-6- (1-oxo-l?4-tiomorf ol?n-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da A una solución de 1.24 g (2.24 mmol) de N-(3, 5-bis-
trifluoromet íl-bencil) -N-metil- 6-t íomorfolin-4-?l-4-o-tolí 1-nicotinamida (etapa a) ) en 25 ml de metanol se añadieron 689 mg (1.12 mmol) de Oxone® a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. El enfriamiento rápido con 5 ml de solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 40% se siguió de la adición de 6 ml de solución ÍN de hidróxido sódico para ajustar el pH a 7-8. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de dielorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 1.20 g del producto crudo. La cromatografía instantánea proporcionó 1.02 g (79.9%) del compuesto del título en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%) : 570 (M+H4, 100) .
c N- (3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -6- (1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolm-4- l ) -N-raet?l-4-o-tol?l-n cot?nara?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente (etapa b) ) usando N-(3,5-b s-tpfluoromet íl-bencil) -N-met 11-6- ( 1 -oxo-l?4-tiomorfol?n-4-íl ) -4-o-tol?l-n?cot?nam?da en lugar de N-(3,5-b?s-trifluorometíl-bencil ) -N-meti 1-6-tiomorfol -4-?l-4-o-tol?l-
mcotmamida. EM m/e (%) : 586 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 18 N- (3, 5-b?s-tpfluorometíl-bencil) -6- ( 4-formí1-1-oxi-piperaz -l-il) -N-met11-4 -o-tolil-nicot amida A una mezcla de 0.089 ml (1.1 mmol) de N,N-dimetilformamida y 38 mg (0.56 mmol) de imidazol se añadieron gota a gota 0.071 ml (0.56 mmol) de tpmetilclorosilano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadieron 0.10 g (0.19 mmol) de N- ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -N-met?l-6-piperaz - 1-11-4 -o-tolil-nicotmamida . El baño de hielo se eliminó y la mezcla se continuó agitando durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con una mezcla de 2 ml de solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y 4 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía de columna instantánea proporcionó 81 mg (82%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. NS m/e (%) : 565 (M+H+, 100) .
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 19 N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmetil) -6- (4-oxi-morfolm-4-íl) -4-o-tol?l-nicotmamida
a) N-met?l-6-morfolm-4-il-4-o-tolil-nicotmamida El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color blancuzco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del éster terc-butilico del ácido 4- { 5- [ ( 3, 5-bis-tpfluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4-o-tol?l-p?pdm-2-íl } -p?perazm-1-carboxílico (Ejemplo 13, etapa b) usando morfol a en lugar de 1-terc-butox?carboml-p?perazma . EM m/e (%) : 311 (M+, 63) .
b) N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmetí1 ) -6-morfolm-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la N- (3, 5-bis-tpflúoromet11-bencí1) -N-met?l-6-morfol?n-4 -il- -o-
tolil-nicotinamida (Ejemplo 16, etapa d) usando 1-cloromet?l-2-metilnaftaleno en lugar de bromuro de 3,5-b?s-trifluorometi1-bencilo . EM m/e (%) : 466 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del
Ejemplo 1.
Ejemplo 20 N-met?l-6- ( -ox?-morfolin-4-?l) -N-naftalen-l-ilmet?l-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de un aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmet?l) -6-morfolm-4-? 1-4-o-tol?l-n?cot?nam?da (Ejemplo 19) usando 1-clorometilnaftaleno en lugar de l-cloromet?l-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 452 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 21 N- (2-metox?-naftalen-1-?lmet?l ) -N-met?l-6- (4-ox?-morfol?n-4-
il) -4-o-tolil-n?cotinam?da El compuesto original se obtuvo en forma de un aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del N-metil-N- (2-met?l-naf alen-1-il-met?l ) -6-morfolm-4-?l-4-o-tol?l-nicotmam?da (Ejemplo 19) usando el éster 2-metoxi-naftalen-l-?l-metilico del ácido toluen-4-sulfónico en lugar de l-cloromet?l-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 482 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 22 N- (2-metox?-benc?l) -N-met?l-6- (4-ox?-raorfol?n-4-?l) -4-o-tol?l-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-?l-met l ) -6-morfolin-4-il-4-o-tol?l-n?cotmamida (Ejemplo 19) usando cloruro de 2-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) .
EM m/e (%) : 432 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 23 N- (5-cloro-2-metoxi-benc?l) -N-met?l-6- ( -oxi-morfolin-4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-ilmet?l ) -6-morfolin-4-?l-4-o-tolil-mcotinamida (Ejemplo 19) usando cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 466 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 24 N- (2-cloro-5-metox?-benc?l) -N-met?l-6-morfolm-4-il-4-o-tol?l-nicotmamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-ilmetil) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotinamida (Ejemplo 19) usando bromuro de 2-cloro-5-metoxi-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%): 466 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo 25 N-metil-6- (4-ox?-morfol?n-4-?l) -N-pentafluorofen?lmet?l-4-o-tolil-nicot amida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmet?l ) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotmamida (Ejemplo 19) usando bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluoro-bencilo en lugar de l-cloromet?l-2-met?lnaftaleno en la etapa bj . EM m/e (%): 492 (M+H+, 100). El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 26 N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolm-4-il ) -N-naftalen-2-?lmet?l-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-met?l-naftalen-l-?lmet?l ) -6-morfolm-4-il-4-o-tolil-mcotmamida (Ejemplo 19) usando 2-cloromet?l-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 452 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ej emplo 1.
Ejemplo 27 N- [2-metox?-5- ( 5-tr?fluoromet?l-tetrazol-1-il ) -bencil] -N-met?l-6- ( 4-ox?-morfolm-4-?l) -4-o-tol?l-n?cot?nam?da El compuesto original se obtuvo en forma de sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-met?l-naftalen-1-?lmet?l ) -6-morfol?n-4-?l-4-o-tolil-nicotmamida (Ejemplo 19) usando éster [2-metox?-5- (5-tpfluoromet?l-tetrazol-1-?l) -fenil] -metílico del ácido toluen-4-sulfón?co en lugar de l-cloromet?l-2-met lnaftaleno
en la etapa b) . EM m/e (%) : 568 (M+H+, 100; El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del
Ejemplo 1.
Ejemplo 28 N- (1, -dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -N-metil-6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida El compuesto original se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-metil-N- (2-metil-naftalen-1-ilmetil ) -6-morfolín-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 19) usando 2-clorometil-l, 4-dimetoxi-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en la etapa b) . EM m/e (%) : 512 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) en el Ejemplo 1.
Ejemplo 29 Ácido 5' - [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil ] -4 o-tolil-l-oxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] ipi idinil-4-carboxilico
Una mezcla de 200 mg (0.33 mmol) de éster etílico del ácido 5' -[( 3, 5-b?s-tpfluorometil-bencil ) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridmil-4-carboxilico (Ejemplo 14), 10 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Tras lavar con 2 porciones de acetato de etilo, la capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La extracción con diclorometano, secado con sulfato sódico y cromatografía de columna instantánea proporcionó 81 mg (42%) del compuesto original en forma de sólido de color blanco. EM m/e (%) : 580 (M+H+, 100) . El N-óxido se obtuvo de acuerdo con la etapa h) del Ejemplo 1.
Ejemplo A Los comprimidos de la siguiente composición se elaboraron mediante el método usual:
mg/comprimido Profármaco 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15
Celulosa microcpstalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso del comprimido 100
Ejemplo B Se elaboraron las cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Profármaco 10 Lactosa 155 Almidón de maiz 30 Talco 5 Peso del contenido de la cápsula 200 La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maiz se mezclaron primero en una mezcladora y entonces se pasaron a una máquina de trituración. La mezcla se volvió a introducir en la mezcladora, se añadió el talco y se agitó enérgicamente. La mezcla se introdujo mediante la máquina en cápsulas de gelatina duras.
Ejemplo C Se elaboraron los supositorios de la siguiente composición :
mg/supositorio Profármaco 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se fundió en un recipiente de vidrio o acero, se mezcló enérgicamente y se enfrió a 45°C. Una vez que se realizó esto, finalmente la sustancia activa en polvo se añadió a la mezcla y se agitó hasta que se dispersó totalmente. La mezcla se vertió en moldes de supositorios de tamaño adecuado, se dejó enfriar, los supositorios luego se removieron de los moldes y se empaquetaron individualmente en papel encerado o papel metálico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden estar juntos con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2 ' son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R3, R3' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica del grupo R es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R )2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)~, -(CH2)m0- o -0(CH2)ro-; n es O, 1 , 2, 3 ó 4; y m es 1 , 2 ó 3 ; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C(0)N(R6)- y R6 es metilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es Éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metll-carbamoil] -4-o-tolil-p?pdin-2-?l}-4-ox?-p?perazm-1-carbo il?co, Éster etílico del ácido 5' -[( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-l-oxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridini1- -carboxílico, (R?) -6- [3- (aceti1-metil-amino) -1-oxo-pirrolidin-l-il] -N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, monohidrato de N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metíl-6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4 -o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-4-oxi-tiomorfolin-4-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- ( 4-formil-1-oxi-piperazin- 1-il) -N-metil-4 -o-tolil-nicotinamida, N-metil-N- (2-met?l-naftalen-l-ilmetil) -6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6- ( 4 -oxi-morf olin-4-?l ) -N-naf talen-l-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 2-metsxi-naftalen-l-ilmetil ) -N-metil-6- ( 4 -oxi-morf olin-4 - 11 ) -4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 2-metoxi-bencil ) -N-metil-6- ( 4 -oxi-morf ol in-4-il ) -4 -o-tolil-nicotinamida , N- ( 5-cloro-2-metox?-bencil ) -N-metil-6- ( 4 -ox?-morf olin-4 -il ) -4 -o- t ol i 1 -ni cotí namida , N- ( 2 -clor o- 5 -met oxi -bencil ) -N-met il-?-morf olm-4 -il- -o-tolil-nicotinamida, N-metil-6- (4-ox?-morf olin-4-il) -N-pentaf luorof en?lmet?l-4-o-tolil -ni cotí namida, N-met?l-6- ( 4-oxi-morf olin-4-?l) -N-naf talen-2-?lmetil~4-o-tolil-mcotinamida, N- [2-metox?-5- ( 5-trif luorometil-tetrazol-1-?l ) -benc l] -N-metil-6- (4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-n?cotinam?da, N- (1, 4-dimetox?-naftalen-2-?lmetil) -N-metil-6- ( 4-oxi-morfolm- 4-?l) -4-o-tol?l-n?cotmam?da o Ácido 5' - [ (3, 5-b? s-trif luorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-l-oxi-3, 4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?ridmil-4-carboxilico .
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N(R6)C(0)-, y R6 es hidrógeno o metilo .
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es: 2- (3, 5-b?s-tpfluoromet?l-fen?l) -N-metil-N- [6- ( 4-oxi-morf olin- 4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobut iramida, 2- (3, 5-b?s-trifluorometi1-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil ) -6- (4-ox?-morfolin-4-?l) -p?pdm-3-?l] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-trifluorometíl-fenil) -N- [6- (4-ox?-morfol -4-?l) -4-o-tol?l-p?r?dm-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tr?fluorometíl-feníl) -N-[4'-(2-cloro-fen?l)-l-oxi~ 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] b?p?ridinil-5' -il] -N-met11-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-ox?-d metilammo-4-o-tol?l-p?ridm-3-il) -N-metíl-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil)-6-ox?-dimetilamino-p?ridin-3-?l] -isobutiramida, 2- (3, 5-b?s-tpfluoromet11-fenil) -N-l- ( 4-hidroxi-1-oxi-4 ' -o-t olí 1-3 , 4 , 5 , 6-tetrah?dro-2H- [ l , 2 ' ] b?p?pdinil-5' -11 ) -N-met íl-isobut ir amida , 2- ( 3 , 5-bis-tpf luorometil-fenil ) -N- { 6- [ (2-h?drox?-etil ) -1-oxi-metil-ammo ] -4-o-tol?l-p?ridin-3-?l } -N-met íl-isobutiramida , ( R ) -2- ( 3 , 5-bis-tplfuoromet?l-fen?l ) -N- [ 6- ( 3-h?drox?-l-oxi-p?rrol?d?n-1-il) -4-o-tolil-p?rid?n-3-il] -N-metil-ísobutiramida, 2- (3, 5-bis-tpfluorometíl-feml) -N-metíl-N- [6- ( -oxi-morfolm- 4-?l) -4-o-tol?l-p?pd?n-3-?l] -acetamida, 2- (3, 5-d?metox?-fen?l) -N-metíl-N- [ 6- ( 4-oxi-morfolin-4-il) -4-o-tol?l-p?r?din-3-?l ] -acetamida o 2- ( 3-fluoro-5-tpfluorometíl-fenil) -N-metil-N- [6- ( 4-ox?-morfol?n-4-?l) -4-o-tolil-p?r?dm-3-?l] -acetamida.
6. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
7. Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
8. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende oxidación de un compuesto de fórmula con un agente oxidante apropiado para dar un compuesto de fórmula en donde los substituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 y sí se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable .
9. Compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 8 o por un método equivalente.
10. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor NK-1.
11. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la elaboración de los medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor NK-1
12. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como profármaco para un compuesto original de fórmula en donde las definiciones se dan en la reivindicación 1 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o tpfluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden estar juntos con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, tpfluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior o alcoxi inferior; R , R son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; R4, R4' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR6 o alquilo inferior; o R4 y R4' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica del grupo ( II ) , R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R3)2, -N (R3) CO-alquilo inferior o -C(0)R3; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -(CH2)mO- o -0(CH2)m-; n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y m es 1, 2 ó 3; y a sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que estos compuestos se pueden usar como profármacos para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor NKl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00115287 | 2000-07-14 | ||
| PCT/EP2001/007850 WO2002006236A1 (en) | 2000-07-14 | 2001-07-09 | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA03000366A true MXPA03000366A (es) | 2003-05-27 |
Family
ID=8169262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA03000366A MXPA03000366A (es) | 2000-07-14 | 2001-07-09 | N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6593472B2 (es) |
| EP (1) | EP1303490B1 (es) |
| JP (1) | JP3950044B2 (es) |
| KR (1) | KR100501608B1 (es) |
| CN (1) | CN1178917C (es) |
| AR (1) | AR029717A1 (es) |
| AT (1) | ATE400556T1 (es) |
| AU (1) | AU7061901A (es) |
| BR (1) | BRPI0112475B8 (es) |
| CA (1) | CA2415890C (es) |
| CY (1) | CY1108557T1 (es) |
| CZ (1) | CZ303639B6 (es) |
| DE (1) | DE60134749D1 (es) |
| DK (1) | DK1303490T3 (es) |
| EC (1) | ECSP034431A (es) |
| EG (1) | EG24968A (es) |
| ES (1) | ES2309075T3 (es) |
| GT (1) | GT200100137A (es) |
| HR (1) | HRP20030003B1 (es) |
| HU (1) | HU230316B1 (es) |
| IL (2) | IL153834A0 (es) |
| JO (1) | JO2372B1 (es) |
| MA (1) | MA26929A1 (es) |
| ME (1) | ME01311B (es) |
| MX (1) | MXPA03000366A (es) |
| MY (1) | MY154976A (es) |
| NO (1) | NO324700B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523273A (es) |
| PA (1) | PA8522001A1 (es) |
| PE (1) | PE20020272A1 (es) |
| PL (1) | PL205207B1 (es) |
| PT (1) | PT1303490E (es) |
| RS (1) | RS50932B (es) |
| RU (1) | RU2266284C2 (es) |
| SI (1) | SI1303490T1 (es) |
| UY (1) | UY26839A1 (es) |
| WO (1) | WO2002006236A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200210207B (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1103545E (pt) * | 1999-11-29 | 2004-03-31 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida |
| RS50932B (sr) * | 2000-07-14 | 2010-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| DK1385577T3 (da) * | 2001-04-23 | 2006-08-21 | Hoffmann La Roche | Anvendelse af NK-1-receptorantagonister mod godartet prostatahyperplasi |
| JP4490421B2 (ja) * | 2003-07-03 | 2010-06-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト |
| CN1984891B (zh) | 2004-07-06 | 2012-08-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法 |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| EP2281556A1 (en) | 2005-02-25 | 2011-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tablets with improved drugs substance dispersibility |
| BRPI0609699A2 (pt) * | 2005-03-23 | 2010-04-20 | Hoffmann La Roche | metabolitos para antatonistas de nk-1 para êmese |
| JP2008280248A (ja) * | 2005-11-02 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| US8966414B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-02-24 | Cypress Semiconductor Corporation | Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements |
| US9858367B1 (en) * | 2009-08-31 | 2018-01-02 | Cypress Semiconductor Corporation | Integrated circuit including parametric analog elements |
| EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| RS53491B1 (sr) | 2009-11-18 | 2015-02-27 | Helsinn Healthcare Sa | Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja |
| PT2744497T (pt) | 2011-10-18 | 2016-07-18 | Helsinn Healthcare Sa | Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| AP2014007805A0 (en) | 2011-12-28 | 2014-07-31 | Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California | Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation |
| ES2852054T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina |
| AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| PE20151900A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| RU2673084C2 (ru) | 2013-11-08 | 2018-11-22 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное карбоксиметилпиперидина |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US10350098B2 (en) * | 2013-12-20 | 2019-07-16 | Volcano Corporation | Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment |
| WO2015120133A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| CN106588899B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-11-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| SG10201912511WA (en) | 2015-12-04 | 2020-02-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI752307B (zh) | 2016-05-12 | 2022-01-11 | 美商全球血液治療公司 | 新穎化合物及製造化合物之方法 |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| EA202090180A1 (ru) | 2017-06-30 | 2020-05-26 | Чейс Терапьютикс Корпорейшн | Композиции nk1-антагониста и способы лечения депрессии |
| US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
| US12479816B2 (en) | 2019-02-08 | 2025-11-25 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | 20-HETE formation inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56106286A (en) | 1980-01-28 | 1981-08-24 | Nippon Musical Instruments Mfg | Electronic musical instrument |
| EP0103545A3 (en) | 1982-09-13 | 1984-10-03 | Arc Technologies Systems, Ltd. | Electrode for arc furnaces |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100286412B1 (ko) | 1993-12-29 | 2001-04-16 | 더블유. 지. 콜 | 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19627431A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
| AR008789A1 (es) * | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| ES2226622T3 (es) | 1999-02-24 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
| WO2000050398A2 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
| BR0008494A (pt) * | 1999-02-24 | 2002-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de 3-fenilpiridina e seu uso como antagonista do receptor de nk-1 |
| PT1103545E (pt) * | 1999-11-29 | 2004-03-31 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida |
| RS50932B (sr) * | 2000-07-14 | 2010-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
-
2001
- 2001-07-09 RS YUP-6/03A patent/RS50932B/sr unknown
- 2001-07-09 CZ CZ20030428A patent/CZ303639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 JP JP2002512140A patent/JP3950044B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 DE DE60134749T patent/DE60134749D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 HU HU0301311A patent/HU230316B1/hu unknown
- 2001-07-09 DK DK01949475T patent/DK1303490T3/da active
- 2001-07-09 CA CA002415890A patent/CA2415890C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 WO PCT/EP2001/007850 patent/WO2002006236A1/en not_active Ceased
- 2001-07-09 IL IL15383401A patent/IL153834A0/xx unknown
- 2001-07-09 ES ES01949475T patent/ES2309075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 AT AT01949475T patent/ATE400556T1/de active
- 2001-07-09 PT PT01949475T patent/PT1303490E/pt unknown
- 2001-07-09 NZ NZ523273A patent/NZ523273A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 CN CNB018128246A patent/CN1178917C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 PL PL365684A patent/PL205207B1/pl unknown
- 2001-07-09 MX MXPA03000366A patent/MXPA03000366A/es active IP Right Grant
- 2001-07-09 SI SI200130848T patent/SI1303490T1/sl unknown
- 2001-07-09 AU AU7061901A patent/AU7061901A/xx active Pending
- 2001-07-09 RU RU2003102612/04A patent/RU2266284C2/ru active
- 2001-07-09 BR BRPI0112475A patent/BRPI0112475B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 KR KR10-2003-7000476A patent/KR100501608B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 HR HR20030003A patent/HRP20030003B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 ME MEP-2008-770A patent/ME01311B/me unknown
- 2001-07-09 EP EP01949475A patent/EP1303490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-10 JO JO2001106A patent/JO2372B1/en active
- 2001-07-11 EG EG2001070771A patent/EG24968A/xx active
- 2001-07-11 PA PA20018522001A patent/PA8522001A1/es unknown
- 2001-07-12 GT GT200100137A patent/GT200100137A/es unknown
- 2001-07-12 MY MYPI20013310A patent/MY154976A/en unknown
- 2001-07-12 US US09/904,059 patent/US6593472B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 PE PE2001000704A patent/PE20020272A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-13 UY UY26839A patent/UY26839A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 AR ARP010103335A patent/AR029717A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210207A patent/ZA200210207B/en unknown
-
2003
- 2003-01-07 US US10/337,543 patent/US6747026B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-07 IL IL153834A patent/IL153834A/en active IP Right Grant
- 2003-01-13 MA MA26997A patent/MA26929A1/fr unknown
- 2003-01-13 NO NO20030154A patent/NO324700B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 EC EC2003004431A patent/ECSP034431A/es unknown
- 2003-07-09 US US10/616,276 patent/US6897226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 US US10/645,895 patent/US6806370B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-07 CY CY20081101108T patent/CY1108557T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA03000366A (es) | N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina. | |
| JP3399900B2 (ja) | ４−フェニル−ピリジン誘導体 | |
| EP1309559B1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| US6576762B2 (en) | Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors | |
| AU2002212118A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists | |
| JP2005531520A (ja) | 置換２，３−ジフェニルピリジン類 | |
| AU2001282005A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| AU2001270619B2 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives | |
| AU2001270619A1 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |