RU2045958C1 - Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия - Google Patents
Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2045958C1 RU2045958C1 RU94010496/14A RU94010496A RU2045958C1 RU 2045958 C1 RU2045958 C1 RU 2045958C1 RU 94010496/14 A RU94010496/14 A RU 94010496/14A RU 94010496 A RU94010496 A RU 94010496A RU 2045958 C1 RU2045958 C1 RU 2045958C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nootropic
- pro
- heptapeptide
- semax
- drug
- Prior art date
Links
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 9
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 claims abstract description 43
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108700019404 Pro-Gly-Pro- ACTH (4-7) Proteins 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- CLFHFIGNDKHDPG-MPJXNKHJSA-N (4s)-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-6-amino-1-[[(2s)-1-(8-aminooctylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfonylbutanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCS(=O)(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCCCCCCN)C1=CN=CN1 CLFHFIGNDKHDPG-MPJXNKHJSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 108010018544 ebiratide Proteins 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 229950003546 ebiratide Drugs 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- -1 aliphatic diamine Chemical class 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N phenamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CLUQWSRYSHBBDD-DYXFYOPSSA-N (4s)-4-[(2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl)amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]- Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CLUQWSRYSHBBDD-DYXFYOPSSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010091893 Cosyntropin Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010068773 Mechanical urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000006559 Vertebrobasilar insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000000409 dermatographia Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000020157 familial dermatographia Diseases 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000008016 pathologic nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010254 physiological adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000010332 selective attention Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000037046 slow wave activity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003093 somatogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002782 sympathoadrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Использование: в области медицины. Сущность изобретения: предложено применение гептапептида Met Glu His Phe Pro Gly - Pro в качестве ноотропного средства. Предложен новый состав ноотропного средства, содержащий активное вещество в виде указанного гептапептида (0,95 1,05 г/л), консервант в виде нипагина ( 0,95 1,05 г/л ) и вода дистиллированная остальное. Состав высокоэффективен в низких дозах и прост в применении: используется в виде капель в нос. 2 с. п. ф лы. 1 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к разработке и применению нового ноотропного средства. Может быть использовано для лечения интеллектуально-мнестических расстройств в неврологической клинике при сосудистых поражениях мозга, астеноневротических состояний различного генеза, в том числе после воздействия ионизирующего излучения, при хронических прогрессирующих заболеваниях нервной системы, для лечения и реабилитации больных, перенесших нейрохирургические операции и черепномозговую травму, в анестезиологии для предупреждения и лечения постнаркозных мнестических расстройств, а также для повышения адаптационно-приспособительских возможностей здорового человека в экстремальных условиях (например, операторы в наиболее ответственные периоды работы, при аварийных ситуациях, спортсмены).
Актуальность разработки препарата определяется общей тенденцией к постарению населения, увеличению распространенности ишемических нарушений мозгового кровообращения и сосудистой деменции в большинстве экономически развитых стран мира и крайней недостаточностью в современной медицине эффективных ноотропных лекарственных средств.
Практическая возможность разработки обусловлена не только способностью ноотропов коррегировать неврологический дефицит при сосудистых, инфекционных, наследственных и других заболеваниях нервной системы, но и повышать общую активность, трудовую и социальную адаптацию больных, снижая экономические потери от их временной нетрудоспособности, инвалидизации. Актуальность проблемы связана также со способностью ноотропов расширять границы физиологической адаптации здорового человека, занятого наиболее сложными, ответственными и напряженными видами трудовой деятельности, повышать устойчивость организма к экстремальным ситуациям, увеличивать творческую активность человека в пожилом и старческом возрасте.
Известно средство пирацетам (ноотропил) основной представитель групп ноотропных препаратов, наибольшая эффективность которого подтверждена в ряде клинических и экспериментальных исследований [1]
Однако клинический эффект указанного средства проявляется только в относительно высоких дозах; при лечении хронических состояний терапевтическое действие отмечается, как правило, только через 2-3 недели от начала лечения, которое к тому же может быть длительным по времени (до 6 мес.); при применении пирацетама у некоторых больных возникают диспептические явления, обострение коронарной недостаточности; препарат противопоказан при острой почечной недостаточности.
Однако клинический эффект указанного средства проявляется только в относительно высоких дозах; при лечении хронических состояний терапевтическое действие отмечается, как правило, только через 2-3 недели от начала лечения, которое к тому же может быть длительным по времени (до 6 мес.); при применении пирацетама у некоторых больных возникают диспептические явления, обострение коронарной недостаточности; препарат противопоказан при острой почечной недостаточности.
Известен пептидный препарат эбиратид, обладающий активностью ноотропа. (G. Weimer, et al. Neurochemical effect of the synthetic ACTH (4-9) analog Hoe 427 (Ebiratid) in rat brain Peptides, 9(5), 1081-1087 (1988) (2).
К недостаткам этого средства следует отнести: быструю потерю биологической активности за счет ферментативной деградации (продолжительность действия 1 ч); узкий диапазон доз (1-10 мкг/кг, более высокие дозы не эффективны); наличие неприродных аминокислот в составе структуры данного средства, а также алифатического диамина, способных привести к неблагоприятным последствиям.
Известен гептапептид общей формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro в качестве стимулятора памяти пролонгированного действия (Патент СССР N 939440, кл. С 07 С 103/52, 1981).
Met Glu His Phe Pro Gly Pro в качестве стимулятора памяти пролонгированного действия (Патент СССР N 939440, кл. С 07 С 103/52, 1981).
Однако возможность использования его в качестве лекарственного ноотропного средства не описана.
Известен лекарственный состав ноотропного средства в виде 22%-ного или 33%-ного раствора пирацетама в дистиллированной воде.
Однако концентрация активного компонента в данном составе высока, применяется он в качестве раствора внутрь или раствора для инъекций, причем в высоких дозах, требует длительного применения и противопоказан при острой почечной недостаточности.
Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является обнаpужение широкого спектра лечебного действия известного стимулятора памяти, выявление возможности его использования в низких дозах в качестве ноотропного средства, получение удобной к применению лекарственной формы без нежелательного побочного действия и с хорошей переносимостью.
Достигается это тем, что известный гептапептид общей формулы:
Met Glu His Phe Pro Gly Pro применяют в качестве ноотропного средства.
Met Glu His Phe Pro Gly Pro применяют в качестве ноотропного средства.
В лекарственном составе ноотропного средства, содержащем активное вещество и воду дистиллированную, в качестве активного вещества содержится гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro и дополнительно консервирующее вещество нипагин при следующем соотношении компонентов, г/л:
Гептапептид Met-Glu-His-
Phe-Pro-Gly-Pro 0,95 1,05
Нипагин 0,95 1,05
Вода дистиллированная Остальное.
Гептапептид Met-Glu-His-
Phe-Pro-Gly-Pro 0,95 1,05
Нипагин 0,95 1,05
Вода дистиллированная Остальное.
Установлено, что гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, известный как стимулятор памяти животных, обладает широким спектром действия, и при этом не оказывает нежелательных побочных эффектов, активен в низких дозах, удобен в применении за счет использования лекарственной формы в виде капель в нос. Лекарственной форме присвоено название "Семакс".
На чертеже представлены результаты изменения показателей поведенческой активности белых крыс в тесте открытого поля под действием известного и нового ноотропов.
П р и м е р 1. Действие гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на поведенческие эффекты в эксперименте.
а). В опытах на белых крысах (самцы) массой 200 г изучали уровень ориентировочно-исследовательской деятельности животных методом двойной посадки в "открытом поле". "Открытое поле" представляло собой арену диаметром 80 см, расчерченную на сектора. Во время опыта крысу сажали в центр арены, визуально оценивали двигательную активность (по числу пройденных сегментов), вертикальную активность (число подъемов на задние лапы), число касаний морды лапами (умывания) и число дефекаций.
Величина горизонтальной и вертикальной двигательной активности служит главным образом показателем ориентировочной реакции. Резкое снижение двигательной активности может служить также показателем страха, так как большинству крыс при испуге свойственна реакция затаивания. Кроме того, при испуге возрастает число дефекаций. Число умываний может служить критерием для оценки эмоциональности животных. При помощи метода "открытого поля" можно также оценивать степень запоминания животными экспериментальной ситуации. Для этого крыс помещали в арену дважды: в первый раз на две минуты и второй раз через семь суток, также на две минуты. Чем выше величина двигательной активности во время второго нахождения крыс в арене, отражающая величину ориентировочно-исследовательской реакции, тем, следовательно, хуже крыса запоминала ситуацию опыта во время своего первого пребывания в "открытом поле". Регистрировали величину пробега, число выходов в центр, число стоек, умываний и дефекаций за 2 мин пребывания крыс в поле в бесстрессорных условиях. В опытной и контрольной группах было по 12 животных.
Контрольным животным за 15 мин до первой посадки внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, а опытным гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в дозе 0,015 мг/кг.
Результаты опытов представлены в таблице.
Из данных таблицы следует, что у контрольных животных через 7 дней ориентировочно-исследовательская реакция остается прежней они снова достаточно активно обследуют экспериментальную арену. Опытные крысы, получавшие гептапептид, обследуют арену только в первые 30-45 с пребывания в ней, затем их двигательная активность резко снижается. Горизонтальная компонента двигательной активности снижена на 31% (р<0,05). Таким образом, введение гептапептида в дозе 0,015 мг/кг достоверно влияет на показатели ориентировочно-исследовательской деятельности животных, улучшая их реакцию на экспериментальную обстановку.
б) Влияние гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на коррекцию фармакологически вызванных нарушений в поведении животных.
В опытах на белых крысах (самцы) массой 200 г исследовали влияние гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на поведение животных после изменения функционального состояния катехоламинергических систем мозга введением галоперидола (0,05 мг/кг за 15 мин до теста), апоморфина (1 мг/кг за 3 мин), фенамина (1 мг/кг за 30 мин). Затем половине опытных групп вводили гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (0,015 мг/кг за 5 мин до теста).
Уровень ориентировочно-исследовательской деятельности оценивали методом двойной посадки в "открытое поле". Крыс помещали в арену "открытого поля" на две минуты дважды, второй раз через 7 дней после первого эксперимента. Результаты представлены на чертеже.
Показано, что собственно галоперидол и апоморфин угнетают ориентировочно-исследовательскую деятельность экспериментальных животных в открытом поле при первой посадке (уменьшение горизонтальной и вертикальной составляющих активности на 30-50%). Дополнительное введение гептапептида не оказывало существенного влияния на данные эффекты. При второй посадке выявлено, что у животных, получавших галоперидол и апоморфин, отсутствует нормальное угасание ориентировочной реакции. На этом фоне гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro оказывает нормализующее действие, уменьшая величину двигательной активности.
Фенамин при первой посадке стимулирует ориентировочно-исследовательскую деятельность, а также груминг (стереотипия). Гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro отчетливо противодействует этим эффектам. При повторном помещении в открытое поле животные данной группы не отличались от контрольных.
Таким образом, гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro положительно и достоверно влияет на ориентировочно-исследовательскую деятельность животных, коррегируя фармакологически вызванные нарушения в их поведении, т.е. оптимизирует мозговые функции, обеспечивая лучшую адаптацию организма к окружающей среде.
П р и м е р 2. Препарат Семакс ноотропное лекарственное средство для клинического применения. Исследовано ноотропное действие семакса у 303 человек в 5 лечебных учреждениях: НИИ неврологии РАМН, Центре вегетативной патологии МЗ РФ, Московской медицинской Академии им. И.М.Сеченова, Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, Институте мозга человека РАН.
Цель исследования оценить эффективность влияния семакса на интеллектуально-мнестические расстройства, динамику психических процессов у больных с различными видами нарушений мозговой деятельности и группы здоровых лиц операторской профессии.
На основании проведенных клинических испытаний семакса были сделаны следующие выводы.
Препарат может быть использован для интраназального клинического применения в качестве ноотропного средства в условиях стационара и поликлиники для лечения интеллектуально-мнестических нарушений, астенических расстройств у неврологических больных с цереброваскулярной патологией и хроническими заболеваниями нервной системы.
Семакс может быть рекомендован в качестве ноотропного средства для широкого клинического применения в лечении и реабилитации больных, перенесших нейрохирургические операции и черепномозговую травму. Он достоверно улучшает кратковременную и отсроченную память, зрительную память, психический темп после анестезии калипсолом, что позволяет рекомендовать его применение в хирургии и анестезиологии в раннем послеоперационном периоде для профилактики и лечения постнаркозных мнестических расстройств.
В психиатрической клинике целесообразно использовать семакс в качестве ноотропного препарата в дозе до 5000 мкг в сутки для лечения и реабилитации больных с астено-невротической симптоматикой и органическим поражением головного мозга после воздействия ионизирующего излучения.
Препарат не влияет на экономичность работы кардиореспираторной системы, не устраняет дисфункцию вегетативной нервной системы, в связи с чем монотерапия семаксом у больных с выраженным астено-невротическим синдромом с наличием ипохондрических проявлений и выраженной вегетативной дистонией с вегетативными кризами неэффективна. Возможно применение семакса в комплексной терапии астено-невротических состояний и вегетативной дистонии (без вегетативных кризов).
Семакс усиливает целенаправленную мотивацию, избирательное внимание, резервные возможности функциональных систем организма при умственных и физических перегрузках, что позволяет рекомендовать его в качестве ноотропного средства для коррекции нервно-психического утомления и повышения адаптивно-приспособительских возможностей лицам операторских профессий в наиболее ответственные периоды работы и при аварийных ситуациях.
П р и м е р 1. Больной К. 42 года, военнослужащий. Находился на обследовании и лечении в психосоматическом отделении клиники психиатрии ВМедА им. С. М. Кирова с 12.04.93 по 26.05.93 г. по поводу затянувшегося астено-невротического состояния смешанного генеза (соматогенного и радиационного) со стойкими клиническими проявлениями. Из анамнеза: родился в семье вторым ребенком. Наследственность психопатологически не отягощена. Рос и развивался без особенностей, от сверстников в развитии не отставал. В школу пошел с 7 лет, учился хорошо, после окончания 10 классов поступил в военное училище. Учеба давалась легко, успешно закончил обучение, женился и до конца 1986 года проходил службу на различных должностях, всегда характеризовался положительно. В 1986-1987 годах участвовал в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В этот период чувствовал незначительное першение в горле, незначительную утомляемость, слабость, повышенную потливость, легкое головокружение. Ухудшение состояния здоровья впервые после Чернобыля стал отмечать через полтора года, когда стали нарастать явления повышенной утомляемости, слабости после незначительных физических нагрузок, нарушился процесс засыпания, появились головные боли, стал отмечать подъемы артериального давления. Вначале лечился амбулаторно, принимал гипотензивные средства, снотворные, но эффекта от проводимого лечения не отмечал. Постепенно нарастали явления слабости, повышенной истощаемости, стал раздражительным на работе, участились конфликты с женой и детьми. Последние полтора года отмечает стойкое снижение потенции, выпадение волос, снижение веса на 12 кг, постоянные головные боли, нарушения памяти на текущие события, нарушения процесса засыпания и глубины сна, раннее пробуждение, неустойчивое настроение, боли в желудке после приема пищи, тяжесть в правом подреберье. Обследовался в клинике ВПТ ВМед им. С.М.Кирова, в связи с преобладанием в клинической картине заболевания астено-невротической симптоматики был переведен в психосоматическое отделение клиники психиатрии.
При поступлении и в последующем без признаков продуктивной психотической симптоматики. Контакту доступен, подробно описывает анамнез жизни и заболевания. Речь тихая, словарный запас соответствует полученному образованию и интеллекту. На лице выражение печали, стойко фиксирован на своем состоянии, обеспокоен нарастанием симптоматики и отсутствием эффекта от проводимого лечения. Эмоционально лабилен, на лице "игра вазомоторов", легко реагирует снижением настроения на темы, касающиеся перспективы своего состояния здоровья. Память на текущие события снижена, постоянно обращается к записной книжке. Вял, астенизирован, истощен, малопродуктивен. Свое заболевание связывает с воздействием ионизирующего излучения при ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В процессе обследования выявлена сниженная способность к запоминанию, увеличение времени на решение арифметических задач, низкий объем внимания, высокий уровень невротизации, подъемы профиля по шкале депрессии и ипохондрии, низкий уровень социальной адаптированности. Исследование ЭЭГ свидетельствовало о незначительном преобладании медленноволновой активности в лобных отведениях. На фоне проведения комплексной терапии и приема Семакса в дозе 5000 мкг в сутки в течение 7 дней у больного отмечалась отчетливая динамика состояния: стал активнее, исчезла вялость, снизилась психическая и физическая утомляемость, улучшились настроение, внимание, память, умственная работоспособность, но оставались головные боли, которые уменьшились после проведения транскраниальной электроаналгезии. Далее ЭЭГ свидетельствовали об увеличении А-ритма в затылочных отведениях, уменьшении выраженности Д- и Т-ритма в лобных отведениях. Применение препарата Семакс не сопровождалось какими-либо побочными действиями.
П р и м е р 2. Больная П. 44 г, находилась в НИИ неврологии РАМН на лечении с 02.04. по 10.06.1992 г. Диагноз: шейный остеохондроз, вертебробазилярная недостаточность со стволовыми кризами по гипер- и гипотоническому типу. Недостаточность кровотока в обеих позвоночных артериях, вегетососудистая дистония по смешанному типу с симпатоадреналовыми кризами, астеноневротический синдром у больной из семьи, отягощенной по гену хореи Гентингтона. Жалобы при поступлении на периодические головные боли, головокружение, иногда пошатывание при ходьбе, иногда нечеткость координации в руках, подавленное настроение, ухудшение внимания, памяти.
Анамнез заболевания: считает себя больной около 3-х лет, когда появились головные боли, иногда затруднения речи (трудно подбирать слова), периодически возникающие головокружения, последнее время появилась суетливость, нарушение координации в руках, иногда пошатывание при ходьбе. Кроме того, стала эмоционально лабильной, настроение, внимание, память снижены, сон нарушен. Семейный анамнез: хореей Гентингтона болел отец, тетка по линии матери, две родные сестры.
Данные объективного обследования: АД 100/60 мм рт.ст. пульс 48 ударов в минуту. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок. Небольшая сглаженность правой носогубной складки. Непостоянные подергивания в дистальных отделах рук и ног, сухожильные рефлексы оживлены, Д=S. Патологических рефлексов нет. В позе Ромберга небольшое пошатывание в стороны. Координаторные пробы выполняет не всегда точно. Яркий разлитой стойкий дермографизм. Гипергидроз. Эмоционально лабильна, склонность к депрессивным реакциям. Консультация психиатра: астенодепрессивный синдром сложного генеза с обсессивными включениями. ЭЭГ: альфа активность представлена в виде единичных волн, умеренные диффузные изменения ЭЭГ по типу десинхронизации ритмов с признаками дисфункции срединно-стволовых структур. Рентгенограмма шейного отдела позвоночника: остеохондроз С5-С7 позвонков. Рентгеноскопия грудной клетки без патологии. УЗДГ сосудов головы: дефицит кровообращения в обеих внутренних сонных артериях, асимметрия кровотока в обеих позвоночных артериях (слева 46 м/с, справа 10-12 м/с) с дисциркуляцией по обеим позвоночным артериям.
Проведено лечение: семакс серии 1.08.90 14 дней. Больной начато лечение на фоне депрессии в связи с тяжелой болезнью племянника. Больная плачет, плохо спит ночью. В конце лечения отмечено улучшение состояния: настроение стало ровнее, сон нормализовался, исчезла головная боль, стала активной, несколько уменьшился и гиперкинез. По заключению психолога отмечены после проведения курса лечения семаксом существенное улучшение слухоречевой памяти, увеличение концентрации внимания.
На фоне применения препарата Семакс побочные явления или осложнения не наблюдались.
П р и м е р 3. Больная Ш. 52 г находилась в НИИ неврологии РАМН с 08.06.92 по 21.06.02 с диагнозом: начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга. При поступлении жалобы на быструю утомляемость, снижение бытовой памяти, рассеянность, снижение работоспособности, нарушение сна. При нейропсихологическом обследовании отмечено снижение концентрации внимания, ассоциативной, ситуационной памяти, снижение скорости реакции на предъявляемые звуковые, световые стимулы. После 2-х недельного курса лечения семаксом отмечена положительная динамика состояния больной. Улучшилось самочувствие, стала более активной, собранной, улучшился сон. При объективном психофизическом обследовании отмечено улучшение всех видов памяти, увеличение скорости реакции и концентрации внимания.
Таким образом, экспериментальные исследования и курсовое лечение больных семаксом с положительным терапевтическим эффектом позволяют предложить его в качестве ноотропного лекарственного средства в широкую лечебную практику.
Семакс является нетоксичным, удобным для применения в клинической практике благодаря хорошей переносимости, отсутствию побочных действий, удобной лекарственной форме (капли в нос).
Сравнение семакса с лучшими ноотропными (пирацетамноотропил) и зарубежным пептидным аналогом (эбиратид) выявило его существенные преимущества.
Сравнение активности семакса и пирацетама показало, что эффективная доза семакса (0,015-0,050 мг/кг) существенно (в 6000 раз) ниже, чем для пирацетама (100-300 мг/кг).
Преимущество семакса заключается также и в том, что он состоит из природных, встречающихся в организме аминокислот и быстро метаболизируется. В связи с особенностями естественного метаболизма природных аминокислот, входящих в состав семакса, при его распаде не могут образовываться токсичные продукты, что также выгодно отличает его от пирацетама, который выводится почками, не метаболизируясь, и противопоказан при острой почечной недостаточности. Семакс не токсичен: если для пирацетама минимальная летальная доза около 10 г/кг, т. е. в 100 раз превышает эффективную, то для семакса не удалось обнаружить существенных нарушений в состоянии животных и не было летальных исходов при увеличении действующей дозы в 200 раз (до 10 мг/кг).
Сравнение семакса с пептидным аналогом эбиратидом показало, что семакс лишен свойственных эбиратиду недостатков. Для семакса характерно однонаправленное действие в широком диапазоне доз без побочных эффектов; в 24 и более раз пролонгирование времени действия по сравнению с известными нейропептидами; отсутствие в его составе неприродных Д-аминоакислот и алифатического диамина, способных привести к неблагоприятным последствиям.
Приведенные результаты клинических испытаний получены с использованием состава, содержащего 0,95-1,05 гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, 0,95-1,05 нипагина, вода дистиллированная остальное.
Показана оптимальность указанной концентрации гептапептида и нипагина в составе и нецелесообразность выхода за указанные пределы. Испытано 7 известных стабилизаторов и показана оптимальность нипагина.
Установлено, что разовая доза нового состава в пересчете на гептапептид Met-Glu-Gis-Phe-Pro-Gly-Pro составляет 3-30 мкг/кг (200-2000 мкг/человека массой тела 70 кг); суточная доза: 7-70 мкг/кг (500-5000 мкг/человека). Препарат рекомендуется принимать в течение 3-5 дней, 2-3 раза в день с интервалом 4-5 ч. Курс лечения в течение 3-5 дней ежедневно. При необходимости курс лечения можно продлить до 14 дней.
Препарат вводится с помощью пипетки в объемах, не превышающих 2-3 капли в каждую ноздрю (из расчета 1 капля 50 мкг активного вещества).
Claims (2)
1. Применение гептапептида формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
в качестве ноотропного средства.
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
в качестве ноотропного средства.
2. Фармацевтическая композиция ноотропного действия, содержащая активное вещество и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит гептапептид формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
и дополнительно консервирующее вещество нипагин при следующем соотношении компонентов, г/л:
Гептапептид указанной формулы 0,95 1,06
Нипагин 0,95 1,05
Дистиллированная вода Остальное
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
и дополнительно консервирующее вещество нипагин при следующем соотношении компонентов, г/л:
Гептапептид указанной формулы 0,95 1,06
Нипагин 0,95 1,05
Дистиллированная вода Остальное
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94010496/14A RU2045958C1 (ru) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94010496/14A RU2045958C1 (ru) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2045958C1 true RU2045958C1 (ru) | 1995-10-20 |
| RU94010496A RU94010496A (ru) | 1997-05-10 |
Family
ID=20153986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94010496/14A RU2045958C1 (ru) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2045958C1 (ru) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2131743C1 (ru) * | 1998-04-27 | 1999-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Гексапептид, обладающий активностью стимулятора памяти |
| RU2155065C1 (ru) * | 1999-04-23 | 2000-08-27 | Институт молекулярной генетики РАН | Анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия |
| RU2157258C1 (ru) * | 1999-03-16 | 2000-10-10 | Институт молекулярной генетики РАН | Средство и способ лечения невритов зрительного нерва воспалительной, токсико-аллергической, сосудистой этиологии и атрофии зрительного нерва |
| RU2206573C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами |
| RU2241487C1 (ru) * | 2003-05-22 | 2004-12-10 | Государственное учреждение Институт молекулярной генетики РАН | Способ лечения расстройства нервной системы у детей младшего возраста и фармацевтическая композиция |
| RU2251429C2 (ru) * | 2002-12-30 | 2005-05-10 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Фармацевтическая композиция для лечения ишемического инсульта и способ лечения |
| RU2384343C2 (ru) * | 2008-02-27 | 2010-03-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" (ЗАО "ИНПЦ "Пептоген") | Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью альцгеймера |
| DE202010008608U1 (de) | 2010-09-22 | 2010-11-25 | Obshchestvo S Ogranichennoj Otvetstvennost'yu "Mediko-Pharmacevticheskoe Predpriyatie "Vatros" | Die pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2011034464A1 (ru) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение |
| RU2425670C1 (ru) * | 2010-08-16 | 2011-08-10 | Градстейн Инвестментс Лимитед | Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность |
| RU2638270C2 (ru) * | 2016-05-19 | 2017-12-12 | Объединенный Институт Ядерных Исследований | Способ профилактики нарушений психоневрологического статуса при острой лучевой болезни в эксперименте |
-
1994
- 1994-03-28 RU RU94010496/14A patent/RU2045958C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Авторское свидетельство СССР N 939440, кл. C 07C103/52, опублик.1981. * |
| 2. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. /Под ред. Николаевой и др. М., Астрафармсервис, 1993, с.450. * |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2131743C1 (ru) * | 1998-04-27 | 1999-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Гексапептид, обладающий активностью стимулятора памяти |
| RU2157258C1 (ru) * | 1999-03-16 | 2000-10-10 | Институт молекулярной генетики РАН | Средство и способ лечения невритов зрительного нерва воспалительной, токсико-аллергической, сосудистой этиологии и атрофии зрительного нерва |
| RU2155065C1 (ru) * | 1999-04-23 | 2000-08-27 | Институт молекулярной генетики РАН | Анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия |
| RU2206573C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами |
| RU2251429C2 (ru) * | 2002-12-30 | 2005-05-10 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Фармацевтическая композиция для лечения ишемического инсульта и способ лечения |
| RU2241487C1 (ru) * | 2003-05-22 | 2004-12-10 | Государственное учреждение Институт молекулярной генетики РАН | Способ лечения расстройства нервной системы у детей младшего возраста и фармацевтическая композиция |
| RU2384343C2 (ru) * | 2008-02-27 | 2010-03-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" (ЗАО "ИНПЦ "Пептоген") | Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью альцгеймера |
| WO2011034464A1 (ru) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение |
| RU2431496C2 (ru) * | 2009-09-15 | 2011-10-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение |
| EA019359B1 (ru) * | 2009-09-15 | 2014-03-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы и ее применение |
| RU2425670C1 (ru) * | 2010-08-16 | 2011-08-10 | Градстейн Инвестментс Лимитед | Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность |
| DE202010008608U1 (de) | 2010-09-22 | 2010-11-25 | Obshchestvo S Ogranichennoj Otvetstvennost'yu "Mediko-Pharmacevticheskoe Predpriyatie "Vatros" | Die pharmazeutische Zusammensetzung |
| RU2638270C2 (ru) * | 2016-05-19 | 2017-12-12 | Объединенный Институт Ядерных Исследований | Способ профилактики нарушений психоневрологического статуса при острой лучевой болезни в эксперименте |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94010496A (ru) | 1997-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Miller | Symbiosis between laboratory and clinic | |
| RU2045958C1 (ru) | Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия | |
| Parkes et al. | Narcolepsy and cataplexy. Clinical features, treatment and cerebrospinal fluid findings | |
| Kl⊘ ve | Activation, arousal, and neuropshychological rehabilitation | |
| Williams | The new biology of sleep | |
| Grant | Psychopharmacology in childhood emotional and mental disorders | |
| ES2206400T3 (es) | Utilizacion de modafinilo para la preparacion de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatias. | |
| RU2464976C1 (ru) | Способ лечения пациентов в вегетативном состоянии | |
| Appenzeller et al. | Introduction to Clinical Aspects of the Autonomic Nervous System: Volume 2 | |
| Chandler | Psychogenic catatonia with elevated creatine kinase and autonomic hyperactivity | |
| SU1600775A1 (ru) | Способ лечени ишемического церебрального инсульта в остром периоде | |
| RU2788894C1 (ru) | Способ лечения абстинентных психозов у лиц с зависимостью от седативных и снотворных средств, относящихся к группе синтетических агонистов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, бутиролактона и 1,4-бутандиола | |
| Preston et al. | Temporal lobe epilepsy: A clinical study of 47 cases | |
| FRANK | A critical evaluation of carbon dioxide oxygen inhalation therapy in mental disorders | |
| Weiss | The clinical use and dangers of hypnotics | |
| RU2219929C1 (ru) | Способ лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием | |
| Bowman | Modern treatment of schizophrenia | |
| RU2019174C1 (ru) | Способ лечения гиперкинезов у детей | |
| RU2026071C1 (ru) | Способ лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде | |
| Brunner-Orne | The role of a general hospital in the treatment and rehabilitation of alcoholics | |
| RU2211030C1 (ru) | Способ диагностики патологического влечения к алкоголю и опиатам | |
| UA142648U (uk) | Спосіб корекції і вторинної профілактики постінтоксикаційних мнестичних порушень у алкогользалежних осіб | |
| RU2157681C2 (ru) | Способ лечения неспецифических астеноневротических состояний у лиц группы риска, имеющих контакт с солями тяжелых металлов и металлосодержащих пестицидов | |
| Ladkat et al. | COMPARATIVE CLINICAL STUDY OF SIDDHARTHAKA GHRITA AND LASHUNADI GHRITA IN THE MANAGEMENT OF KAPHAJA UNMADA WSR TO MAJOR DEPRESSIVE DISORDER | |
| Aring | Vascular headache |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20051021 |