RU2043994C1 - Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения - Google Patents
Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2043994C1 RU2043994C1 SU915010693A SU5010693A RU2043994C1 RU 2043994 C1 RU2043994 C1 RU 2043994C1 SU 915010693 A SU915010693 A SU 915010693A SU 5010693 A SU5010693 A SU 5010693A RU 2043994 C1 RU2043994 C1 RU 2043994C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glutathione
- alkyl esters
- isopropyl
- glutathio
- production
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 title description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 claims abstract description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 17
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- -1 glutathione monoalkyl ether Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GZFOMNDCXQBAAX-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GZFOMNDCXQBAAX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- NTPSKNNMOTUUDP-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC(C)C Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC(C)C NTPSKNNMOTUUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Использование: в медицине как вещества, обладающие гепатопротекторной активностью. Сущность изобретения: дисульфиды L-глутамил L - цистеинилглициналкиловые (низшие) эфиры получают путем окисления воздухом, перекисью водорода, йодом в водной среде солей-2-глутамил- L цистеинилглициналкиловых (низших) эфиров. 2 с.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым окисленным производным глутатиона, в частности к окисленным глутатионалкиловым эфирам и к способу их получения.
Известно, что глутатионалкиловые эфиры (восстановленные) превосходят глутатион в отношении способности перемещаться в живых организмах, например в отношении попадания их в печень и почки, и что после такого переноса они подвергаются гидролизу с образованием глутатиона.
Авторы изобретения провели работу по поиску производных глутатиона, которые удовлетворительно абсорбировались бы тканями, а также обладали бы достаточной стабильностью. В результате этой работы ими было установлено, что путем окисления моноалкиловых эфиров глутатиона, осуществляемого простым способом, а именно с помощью воздуха, перекиси водорода или иода, могут быть получены окисленные глутатионалкиловые эфиры, обладающие высокой стабильностью и высокой фармацевтической активностью. Эти исследования далее были сконцентрированы и в конечном счете привели к созданию изобретения.
Изобретение, таким образом, относится к окисленным глутатионалкиловым эфирам формулы I
(I) в которой R означает низший алкил, к способу их получения.
(I) в которой R означает низший алкил, к способу их получения.
В изобретении низший алкил предпочтительно означает алкил с 1-10 атомами углерода. Это может быть любой прямой, разветвленный или циклический алкил, выбранный из указанной предпочтительной группы, а также алкил, представляющий собой комбинацию указанных алкилов.
Примерами предпочтительных низших алкилов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, бензил и т.п.
Способ получения заявляемых соединений заключается в следующем.
Вначале глутатион в спиртовой среде и в присутствии кислоты переводят в кислую соль моноэфира глутатиона формулы II
NH2-
H2CH2CO-NH-
NH-CH2-COOR
(II) Эту соль нейтрализуют затем щелочью и в полученный нейтральный водный раствор для окисления моноэфира глутатиона вводят воздух или добавляют к нему при интенсивном перемешивании по каплям перекись водорода или спиртовой раствор иода. Указанной кислой солью моноэфира глутатиона может быть, например, гидрохлорид, сульфат или п-толуолсульфонат, хотя изобретение и не ограничивается только этими солями. Указанные реакции легко могут быть осуществлены простыми способами и полученный в результате реакционный раствор может быть подвергнут хроматографии для очистки или перекристаллизации для получения целевого соединения.
NH2-
(II) Эту соль нейтрализуют затем щелочью и в полученный нейтральный водный раствор для окисления моноэфира глутатиона вводят воздух или добавляют к нему при интенсивном перемешивании по каплям перекись водорода или спиртовой раствор иода. Указанной кислой солью моноэфира глутатиона может быть, например, гидрохлорид, сульфат или п-толуолсульфонат, хотя изобретение и не ограничивается только этими солями. Указанные реакции легко могут быть осуществлены простыми способами и полученный в результате реакционный раствор может быть подвергнут хроматографии для очистки или перекристаллизации для получения целевого соединения.
Соединения в соответствии с изобретением способны подавлять повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, аламин-аминотрансферазы и т.д. Они эффективно предотвращают начало острых и хронических заболеваний печени. Благодаря этому они могут использоваться для профилактики и лечения острых и хронических гепатитов. Кроме того, они в успехом могут использоваться и для лечения других заболеваний печени, вызываемых лекарствами, например, ацетаминофеном. И, наконец, весьма вероятно, что их можно использовать для предотвращения прогресса и лечения катаракты.
Соединения в соответствии с изобретением могут вводиться в организм как орально, так и парентерально. Фармацевтические композиции на их основе могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, гранул, порошков или капсул, жидких препаратов, например глазных капель, или в любой другой форме известными способами, в зависимости от природы заболевания и подлежащего лечению органа. Такие препараты могут содержать обычно используемые в таких случаях компоненты, такие как связующие, диспергаторы, загустители, дезинтеграторы, агенты, способствующие резоpбции, вкусовые добавки, буферирующие агенты, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, консерванты, эмульгаторы, изотонирующие добавки и добавки для установления нужного рН. Доза активного компонента обычно может находиться в пределах, например, примерно 1-1000 мг/день для взрослых для инъекций и примерно 10-2000 мг/дозу (при приеме несколько раз в день) для взрослых в случае орального приема, хотя она может и меняться в зависимости от природы и тяжести заболевания, возраста и веса пациента, формы препарата и т.п.
Фармацевтические композиции для лечения заболеваний печени, содержащие в качестве активного компонента соединение в соответствии с изобретением, могут содержать одно, два или более заявляемых соединений в соответствующей комбинации. Кроме того, они могут содержать и другие компоненты, обладающие такой же или отличной терапевтической активностью, причем выбор этих компонентов обусловлен тем, чтобы они не подавляли активности заявляемых соединений.
П р и м е р 1. Дисульфид σ L-глутамил-L-цистеинилглицинизопропилового эфира (окисленный глутаионизопропиловый эфир).
Способ А.
10 г. сульфата σ-L-глутамил-L-цистеинилглицинизопропилового эфира (сульфат GSH-изопропилового эфира) суспендируют в 200 мл воды. Полученную суспензию нейтрализуют путем постепенного добавления к ней 3,0 г карбоната кальция. В результате GSH-изопропиловый эфир выделяется в свободном виде и растворяется, а сульфат кальция выпадает в осадок. Смесь затем фильтруют и к фильтрату при охлаждении добавляют по каплям 14 мл 5%-ной перекиси водорода. После перемешивания в течение 3 ч, реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре не выше 40оС. К концентрату добавляют ацетонитрил и выпадающие кристаллы отфильтровывают, получая в результате 6 г сырых кристаллов.
Эти сырые кристаллы подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (колонка: УМС ODS 120A S-50; элюент: смесь ацетонитрила и воды в соотношении 1: 4) и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила и затем перекристаллизовывают из водно-ацетонитрильной смеси, получая в результате 2,5 г бесцветной аморфной кристаллической массы.
Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,26 (н-бутанол/уксусная кислота/вода 4/1/1). [α]D 20 -82,7о (с 1, Н2О).
Результаты элементного анализа из расчета на формулу С26Н44О12N6S2 . 2H2O
Рассчитано, C 42,61; H 6,60; N 11,47.
Рассчитано, C 42,61; H 6,60; N 11,47.
Найдено, C 42,84; H 6,50; N 11,52
Cпособ В.
Cпособ В.
Раствор GSH-изопропилового эфира получают таким же образом, как и в случае способа А, используя в качестве исходного материала 10 г сульфата GSH-изопропилового эфира. К этому раствору добавляют по каплям двухпроцентный раствор иода в метаноле при комнатной температуре, до тех пор, пока цвет раствора не становится светло-желтым. Смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 40оС и затем нейтрализуют карбонатом кальция. Выпадающие в осадок неорганические кристаллы отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. К концентрату добавляют ацетонитрил и выпадающие кристаллы отфильтровывают, получая в результате 5 г сырого продукта. Сырые кристаллы подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии таким же образом, как и в случае способа А, получая в результате 1,9 г очищенного продукта.
Способ С.
Раствор GSH-изопропилового эфира получают таким же образом, как и в случае способа А, используя в качестве исходного материала 10 г сульфата GSН-изопропилового эфира. Через полученный раствор при комнатной температуре и интенсивном перемешивании в течение 24 ч пропускают воздух. Смесь затем обрабатывают таким же образом, как и в случае способа А, получая в результате 2,3 г очищенного продукта.
П р и м е р 2. Дисульфид σ-L-глутамил-L-цистеинилглицинэтилового эфира (окисленный глутатионэтиловый эфир).
Процесс проводят таким же образом, как и в случае способа А в примере 1, используя в качестве исходных материалов 10 г гидрохлорида σ -L-глутамил-L-цистеинилглицинэтилового эфира и 3,0 г карбоната кальция. Окисление осуществляют с помощью 5%-ной перекиси водорода. Для очистки используют аналогичные колонку (УМС DDS 120А S-50) и элюент (ацетонитрил/вода 7/43). Полученные кристаллы перекристаллизовывают из водно-ацетонитрильной смеси, получая в результате 1,5 г бесцветной аморфной кристаллической массы.
Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,16 (н-бутанол/уксусная кислота/вода 4/1/1); [ α]D 20 -89,7о (с 1, Н2О).
Результаты элементного анализа из расчета на формулу С24Н40О12N6S2 . 2H2O
Рассчитано, C 40,90; H 6,29; N 11,92
Найдено, С 40,62; Н 6,41; N 11,61
Фармакологические испытания.
Рассчитано, C 40,90; H 6,29; N 11,92
Найдено, С 40,62; Н 6,41; N 11,61
Фармакологические испытания.
Методика.
Самцов крыс породы Wistar массой примерно 180 г не кормили в течение 24 ч, после чего вводили им орально через канюлю соответственно 87-349 мг окисленного глутатионизопропилового эфира (в дальнейшем называемого также "GSSG-изопропил"), представляющего собой одно из соединений в соответствии с изобретением, 102 мг восстановленного глутатионизопропилового эфира х 1/2 Н2SO4 x 1/2 H2O (87 мг восстановленного глутатионизопропилового эфира, называемого далее также "GSH-изопропил") или 5%-ный раствор гумиарабика (для сравнения). Через час животным вводили внутрибрюшинно 400 мг/кг ацетаминофена, соединения, вызывающего заболевания печени. Еще через 24 ч крыс анестезировали пентобарбиталом, собирали кровь из брюшной аорты и определяли содержание в ней S-аспартатаминотрансферазы и S-аламинаминотрансферазы для сравнения подавляющего действия на заболевание печени GSSG-изопропила и GSH- изопропила.
В результате было показано (см.таблицу), что увеличение содержания в крови S-аспартатаминотрансферазы и S-аламинаминотрансферазы существенно подавляется (в зависимости от величины дозы) при введении животным 87-349 мг/кг GSSG-изопропила. Показано также, что введение 102 мг/кг GSH-изопропилсульфата существенно тормозит увеличение содержания в крови S-аспартатаминотрансферазы и S-аламинаминотрансферазы и что введение 87 мг/кг GSSG-изопропила в этом плане практически эквивалентно 102 мг/кг GSH-изопропилсульфата.
Влияние GSSG-изопропила и GSH-изопропила на вызываемое ацетаминофеном заболевание печени у крыс показано в таблице.
В приведенной таблице все приведенные значения представляют собой средние значения ± стандартное отклонение (n 4-8). Цифры в квадратных скобках представляют собой молярную дозу (ммоль/кг) испытуемых соединений. Цифры в круглых скобках представляют собой процент торможения. Существенное различие по сравнению с 5%-ным раствором гумиарабика: x1: p < 0,05; x2: p < 0,01.
Примеры композиции
П р и м е р 1. Таблетки для орального введения, мг:
Окисленный глутатионизо- пропиловый эфир 100 Лактоза 80 Крахмал 17 Стеарат магния 3
Из указанных компонентов получают таблетки обычным способом. Такие таблетки могут также содержать сахар.
П р и м е р 1. Таблетки для орального введения, мг:
Окисленный глутатионизо- пропиловый эфир 100 Лактоза 80 Крахмал 17 Стеарат магния 3
Из указанных компонентов получают таблетки обычным способом. Такие таблетки могут также содержать сахар.
П р и м е р 2. Препарат для
инъекций, г:
Окисленный глутатионизо- пропиловый эфир 1,0 Хлорид натрия 0,7
Дистиллированная вода для инъекций 100 мл.
инъекций, г:
Окисленный глутатионизо- пропиловый эфир 1,0 Хлорид натрия 0,7
Дистиллированная вода для инъекций 100 мл.
Перечисленные компоненты смешивают и стерилизуют путем фильтрации. По 2 мл фильтрата заливают в асептических условиях в стеклянные пузырьки, которые затем герметизируют термическим способом, получая в результате препарат для инъекций.
П р и м е р 3. Глазные капли, г: Окисленный глутатионизо- пропиловый эфир 1,0 Борная кислота 0,7 Метил-п-оксибензоат 0,02 Хлорбутанол 0,3
10%-ный водный раствор В нужном
гидроксида натрия количестве
до рН 6,0
Стерильная очищенная
вода До 100 мл
Перечисленные компоненты перемешивают до образования раствора обычным образом. Полученный раствор стерилизуют путем фильтрации и разливают в стерильные пузырьки.
10%-ный водный раствор В нужном
гидроксида натрия количестве
до рН 6,0
Стерильная очищенная
вода До 100 мл
Перечисленные компоненты перемешивают до образования раствора обычным образом. Полученный раствор стерилизуют путем фильтрации и разливают в стерильные пузырьки.
Claims (2)
1. Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа формулы 1
где R низший алкил.
где R низший алкил.
2. Способ получения глутатионалкиловых эфиров окисленного типа формулы 1
где R низший алкил,
отличающийся тем, что глутатионмоноалкиловый эфир формулы II
где R низший алкил,
окисляют воздухом, перекисью водорода или йода в воде или в водном растворе.
где R низший алкил,
отличающийся тем, что глутатионмоноалкиловый эфир формулы II
где R низший алкил,
окисляют воздухом, перекисью водорода или йода в воде или в водном растворе.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP416855/1990 | 1990-12-28 | ||
| JP2416855A JP2921124B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | 酸化型グルタチオンアルキルエステル |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2043994C1 true RU2043994C1 (ru) | 1995-09-20 |
Family
ID=18525041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915010693A RU2043994C1 (ru) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223488A (ru) |
| EP (1) | EP0497001B1 (ru) |
| JP (1) | JP2921124B2 (ru) |
| KR (1) | KR0178794B1 (ru) |
| AT (1) | ATE150764T1 (ru) |
| CA (1) | CA2057734C (ru) |
| DE (1) | DE69125360T2 (ru) |
| ES (1) | ES2099125T3 (ru) |
| RU (1) | RU2043994C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144374C1 (ru) * | 1998-11-23 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток |
| RU2692065C1 (ru) * | 2018-04-05 | 2019-06-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Глутатионаммониевые соли o,o-диорганилдитиофосфорных кислот, обладающие антиоксидантной и противоопухолевой активностью |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09124509A (ja) * | 1995-10-27 | 1997-05-13 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 肝炎治療剤 |
| US6251857B1 (en) | 1995-12-14 | 2001-06-26 | Novelos Therapeutics, Inc. | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
| ATE214936T1 (de) * | 1995-12-14 | 2002-04-15 | Novelos Therapeutics Inc | Oxidiertes glutathion als mittel zur verbesserung der endogenen produktion von cytokinen und haematopoietischen faktoren |
| AU2874199A (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-06 | Dovetail Technologies, Inc. | Novel disulfides and thiol compounds |
| US20070142267A1 (en) | 1998-11-23 | 2007-06-21 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
| US7172905B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-02-06 | The University Of Chicago | Polypeptide immobilization |
| EP2500729A1 (en) * | 2002-07-05 | 2012-09-19 | The University of Chicago | Characterization of biochips containing self-assembled monolayers |
| US7080671B2 (en) * | 2002-12-17 | 2006-07-25 | Paraphase, Inc. | Replacement vehicle fuel intake device |
| US6941707B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-09-13 | Certainteed Corporation | Vented soffit panel |
| US20110064828A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Novelos Therapeutics, Incorporated | Treatment of metastatic tumors and other conditions |
| US20130245198A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Ralf Mruk | Pneumatic tire |
| US20130245199A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Ralf Mruk | Functionalized elastomer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879370A (en) * | 1983-12-02 | 1989-11-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Glutathione delivery system |
| FR2579461B1 (fr) * | 1985-03-28 | 1988-08-26 | Strasbourg Universite L Pasteu | Amides de l'acide para-methoxycinnamique et de l'acide urocanique utilises comme filtres solaires; procedes d'obtention, compositions dermo-pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et applications |
-
1990
- 1990-12-28 JP JP2416855A patent/JP2921124B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-16 CA CA002057734A patent/CA2057734C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-23 EP EP91122167A patent/EP0497001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 AT AT91122167T patent/ATE150764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 ES ES91122167T patent/ES2099125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 DE DE69125360T patent/DE69125360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 KR KR1019910024588A patent/KR0178794B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 US US07/813,722 patent/US5223488A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 RU SU915010693A patent/RU2043994C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Якубке Х.О., и Ешкайте Х. Аминокислоты, петиды, белки. М.: Мир, 1985, с.87, 204. * |
| 2. Rajinder N. Puri, Alton Meisfer "Transfort of glutathione, as $$$ glutamylcysteinylglycyl ester, into liver and Kiducy" Por. Natl. Acad. Sci. USA, 80, стр.5258-5260, 1983. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144374C1 (ru) * | 1998-11-23 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток |
| RU2692065C1 (ru) * | 2018-04-05 | 2019-06-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Глутатионаммониевые соли o,o-диорганилдитиофосфорных кислот, обладающие антиоксидантной и противоопухолевой активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2921124B2 (ja) | 1999-07-19 |
| EP0497001A2 (en) | 1992-08-05 |
| CA2057734C (en) | 1997-12-02 |
| KR920012110A (ko) | 1992-07-25 |
| CA2057734A1 (en) | 1992-06-29 |
| EP0497001A3 (en) | 1993-06-23 |
| EP0497001B1 (en) | 1997-03-26 |
| ATE150764T1 (de) | 1997-04-15 |
| US5223488A (en) | 1993-06-29 |
| ES2099125T3 (es) | 1997-05-16 |
| DE69125360T2 (de) | 1997-10-23 |
| JPH04230698A (ja) | 1992-08-19 |
| KR0178794B1 (ko) | 1999-04-01 |
| DE69125360D1 (de) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
| KR970002905B1 (ko) | S-저급지방산 글루타티온 유도체 | |
| JP2919867B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| KR0145412B1 (ko) | 항염증성 조성물, 항알레르기성 조성물 또는 이들 혼합 성질의 조성물 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| JP2919870B2 (ja) | 肝障害抑制剤 | |
| US4076815A (en) | Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith | |
| PT99463A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de triazoloisoindolinona | |
| FI100970B (fi) | Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi | |
| KR0168459B1 (ko) | 백내장 억제 조성물 | |
| RU2026288C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА | |
| US3862061A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0198508B1 (en) | L-phosphoserine salts, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| EP0254167B1 (en) | 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido(3,2-a)-phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| KR940010294B1 (ko) | 신규한 피롤리딘유도체 | |
| KR830002567B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| HU209245B (en) | Process for producing new cimetidine derivatives, as well as new gastric acid secretion inhibiting and gastrocytoprotective pharmaceuitcal compositions | |
| CA2240173A1 (en) | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient | |
| CS210383B1 (cs) | Léčivo virových infekcí | |
| HK34095A (en) | Use of 2-oxo-imidazolidine derivatives in the treatment of kidney diseases | |
| EP0454459A2 (en) | Sulfonylalkanoic acid amide derivatives | |
| JPS63162681A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法 |