KR830002567B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 고혈압 치료제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
n은 0,1 또는 2이며,
m은 0,1 또는 2이다.
단 m+n은 1 또는 2이어야 한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 또는 아황산염, 인산염 또는 산인산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 타르레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 사카레이트 및 P-톨루엔설포네이트 염과 같은 약학적으로 무독한 음이온을 함유한 무독성 산부염을 형성하는 산으로부터 형성된 염이다.
본 발명 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 퀴나졸린을 다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이의 관능성 유도체(예 : 산클로라이드 또는 브로마이드, 활성화된 에스테르) 또는 구조식(Ⅲ)화합물의 혼합무수물로 아실화하여 제조할 수 있다.
산클로라이드 또는 브로마이드는 통상의 방법 즉 유리산을 각기 티오닐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 제조한다. 바람직하게 활성화된 에스테르는 유리산을 N-하이드록시석신 이미드와 탈수제(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드) 존재하여 반응시키는 통상적인 방법에 따라 제조되는 석신이미도 및 프탈이미도 에스테르이다.
적합한 혼합무수물은 다음 구조식(Ⅳ)을 갖는다.
상기 구조식에서
Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹, 바람직하기는 t-부틸그룹이다.
무수물은 유리산을 적합한 탄소수 2 내지 4의 알카노일 클로라이드(예 : 피발로일 클로라이드)와 트리에틸아민과 같은 염기존재하에 반응시키는 통상의 방법으로 제조한다.
유리산 형태(Ⅲ)를 사용할 경우 반응은 일반적으로 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수제 존재하여 수행한다. 바람직하게는 일반식(Ⅲ)의 산클로라이드가 사용된다.
산클로라이드를 사용하는 전형적인 방법에서는 적합한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중의 산클로라이드 용액을 적합한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중의 피페라지노 퀴나졸린의 현탁액에 적가하는데 첨가하는 동안 반응혼합물을 냉각시킨다. 2 내지 3시간 동안 실온에서 교반해 준 후 얻어진 고체잔사를 여과해내고 탄산나트륨용액 및 클로로포름에 분배시킨다. 클로로포름층을 진공하에 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름, 그 다음에 클로로포름-메탄올로 차례로 용출시킨 후에 적합한 획분을 합하고 진공하에 증발시킨 다음 잔사를 에틸아세테이므로 제결정시켜 순수한 생성물을 수득한다.
구조식(Ⅱ)의 피페라지노 퀴나졸린 및 구조식(Ⅲ)의 산은 공지된 화합물이며 공지된 기술과 유사한 방법에 따라 제조된다. 산(Ⅲ)을 제조하는 적합한 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : Arch Pharm.(Weinheim) 1966,269,931 ; J. Med Chem 1963,6,315 J. Med, Chem., 1968,11,844]
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 유리염기를 적합한 산과 불활성 유기용매중에 반응시키고, 여과하여 침전된 염을 모으는, 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 필요한 경우 생성물을 재결정화하여 정제한다.
본 발명 화합물의 항고혈압 작용은 의식이 있는 본태성 고혈압 증세가 있는 쥐와 의식이 있는 신성 고혈압이 있는 개에게 체중 kg당 5mg을 경구 투여할 경우 혈압강하에서 나타났다.
본 발명 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로는 투여경로 및 표준적인 약제방법에 따라 선택되는 약학적 담체와 혼합하여 투여한다. 예를들면 본 화합물은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유시킨 정제형태로 또는 화합물 단독 또는 부형제와 혼합한 캡슐형테 또는 방향제 또는 착색제를 함유시킨 엘릭서 또는 현탁액 형태로 하여 경구 투여할 수 있다. 본 화합물은 근육내, 정맥내 또는 피하주사와 같은 비경구로 투여할 수도 있다. 비경구투여에는 등장성 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 용질을 함유시킨 멸균한 수용성 용액형태가 가장 많이 사용된다.
따라서 본 발명은 또한 구조식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 산부가염을 약학적으로 무독한 희석제 또는 담체를 함유시킨 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물은 고혈압 치료를 위해 인체에 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며 성인환자 체중 70kg당 1일 대략 1 내지 20mg 범위내의 복용량을 경구투여 하는데 상기 복용량을 1회 또는 3회에 나누어 투여한다. 정맥내 투여량은 1일 경구 투여량의 약 1/5 내지 1/10이다. 그러므로 성인환자의 정제 또는 캡술형태의 경구 투여량은 대략 유효화합물 1 내지 20mg이 된다.
이 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 바와 같이 치료받게 될 환자의 체중 및 상태 투여경로에 따라 투여량을 조절하는 것이 필요하다.
더욱이 본 발명은 상술한 바와 같이 고혈압 증세를 가진 인체 및 동물에 구조식(Ⅰ)화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 산부가염 또는 약학적 조성물의 고혈압 치료효과를 나타내는 량을 투여함을 특징으로 하는 치료방법을 제공한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이다. 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
4-아미노-2-[4-(크로만-2-카보닐)피페라지노]-6,7-디메톡시퀴나졸린의 제조
무수 메틸렌 클로라이드 20ml에 크로만-2-카보닐클로라이드 1.13g을 녹인 용액을 무수메틸렌 클로라이드 30ml에 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라지노 퀴나졸린 1.38g을 가한 현탁액에 얼음욕에서 냉각시키면서 적가한다. 반응혼합물을 실온(20℃)에서 하루밤 교반하여 얻어진 고체 생성물을 모으고 1N의 수용성 탄산나트륨 30ml 및 클로로포름 220ml로 처리한다. 클로로포름층을 진공하에 증발시키고 얻어진 잔사 2.5g을 실리카겔 100g 상에서 클로로포름 200ml 및 클로로포름-메탄올 800ml(97.5 : 25)를 사용하여 차례로 용출시켜 코로마토그라피한다. 적합한 획분을 모으고 진공하에 증발시킨 후 잔사를 에틸아세테이트로 재 결정하여 4-아미노-2-[4-(크로만-2-카보닐)피페라지노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 0.625g을 수득한다.
용점 : 165 내지 167°
분석치(%) : C24H27N5O4
계산치 : C 64.1, H 6.1, N 15.6
실측치 : C 64.0, H 6.1, N 15.4
[실시예 2]
크로마토그라피에 의한 정제 후 얻어지는 생성물을 클로로포름으로 처리하고 에테르성 염화수소를 가하여 염산염을 형성시키는 것 외에는 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라지노 퀴나졸린 및 2,3-디하이드로벤조[b] 푸란-2-카보닐 클로라이드로부터 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2,3-디하이드로벤조[b] 푸란-2-카보닐)피페라지노] 퀴나졸린 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 수득한다.
융점 : 280 내지 280.5°
분석치(%) : C23H25N5O4·HCl·1/2H2O
계산치 : C 57.4, H 5.7, N 14.6
실측치 : C 57.5, H 5.5, N 15.5
[실시예 3]
실시예 2에 유사한 방법에 따라 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라지노 퀴나졸린 및 이소크로만-1-카보닐 클로라이드로부터 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(이소크로만-1-카보닐)피페라지노] 퀴나졸린 하이드로클로라이드 하이드 레이트를 제조한다.
융점 : 281 내지 282°
분석치(%) : C24H27O5O4·HCl·H2O
계산치 : C 57.2, H 6.0, N 14.0
실측치 : C 57.2, H 5.6, N 14.2
상기 실시예에서 사용된 산클로라이드는 상응하는 유리산을 티오닐 클로라이드와 통상적인 방법에 따라 반응시켜 제조한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 퀴나졸린을 다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산 또는 이의 관능성 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.상기 구조식에서 R은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, n은 0,1 또는 2이고, m은 0,1 또는 2이다.단 m+n은 1또는 2이어야 한다.
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