RS96904A - Ugljen monoksid kao biomarker i terapijsko sredstvo - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu ugljen monoksida (CO) kao biomarkera i terapijskog sredstva za oboljenja srca, pluća jetre, slezine, mozga, kože i bubrega, kao i za druga stanja ili bolesti uključujući, na primer, astmu, emfizem, bronhitis, respiratorni distres sindrom odraslih, sepsu, cističnu fibrozu, pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, idiopatske bolesti pluća, druga oboljenja pluća uključujući primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, kancere, uključujući kancer pluća, laringsa i ždrela, artritis, zarastanje rane, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, perifernu vaskularnu bolest i plućne vaskularne bolesti sa formiranjem tromba, kao što je plućna embolija. CO može da obezbedi anti-inflamatorno dejstvo kod pacijenata koji pate od oksidativnog stresa i drugih stanja, posebno onih u koje spadaju sepsa i septički šok. Dodatno, CO može biti uptorebljen kao biomarker ili terapijsko sredstvo za smanjenje respiratornog distresa kod pacijenata kojima su transplantirana pluća i za smanjenje ili inhibiciju oksidativnog stresa i inflamacije kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji.

Description

UGLJEN MONOKSID KAO BIOMARKERI TERAPIJSKO SREDSTVO

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu ugljen monoksida (CO) kao biomarkera i terapijskog sredstva za oboljenja srca, pluća, jetre, slezine, mozga, kože i bubrega, kao i za druga stanja ili bolesti uključujući, na primer, astmu, emfizem, bronhitis, respiratorni distres sindrom odraslih, sepsu, cističnu fibrozu, pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, idiopatske bolesti pluća, druga oboljenja pluća uključujući primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, kancere, uključujući kancer pluća, laringsa i ždrela, artritis, zarastanje rane, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, perifernu vaskularnu bolest i plućnu vaskularnu bolest sa formiranjem tromba, kao što je plućna embolija. CO može da se upotrebi kako bi se obezbedilo anti-inflamatorno dejstvo kod pacijenata koji boluju od oksidativnog stresa i drugih stanja, posebno onih u koje spadaju sepsa i septički šok. Dodatno, CO može biti upotrebljen pri skladištenju organa pre transplantacije. Dodatno, CO može biti upotrebljen kao biomarker ili terapijsko sredstvo za smanjenje respiratornog distresa kod pacijenata kojima su transplantirana pluća, kako bi se smanjio ili inhibirao oksidativni stres, inflamacija ili odbacivanje presadaka kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji.

Stanje tehnike

Hem oksigenaza (HO) katalizuje prvi korak razgradnje hema, od Čega zavisi brzina reakcije, kojom se dobijaju ekvimolarne količine biliverdina Ka, ugljen monoksida (CO) i gvožđa (Choi et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 : 9 - 19; i Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37 : 517 - 554). Postoje tri izoforme HO; HO-1 je veoma inducibilna, dok su HO-2 i HO-3 konstitutivno eksprimirane (Choi et al., navedeno gore; Maines, navedeno gore; i McCoubrev et al., E. J. Bioch. 247 : 725 - 732). Iako je hem glavni supstrat za HO-1, različita sredstva koja se razlikuju od hema, uključujući teške metale, citokine, hormone, endotoksin i proteine toplotnog šoka, takođe predstavljaju jake induktore ekspresije HO-1 (Choi et al., navedeno gore; Maines, navedeno gore; i Tenhunen et al., J. Lab. Clin. Med. 75 : 410 - 421). Ova raznolikost induktora HO-1 obezbeđuje dalju podršku pretpostavci da HO-1, pored svoje uloge u degradaciji hema, takođe može da ima vitalnu funkciju u održavanju ćelijske homeostaze. Dalje, HO-1 je snažno indukovana od strane različitih sredstava koja izazivaju oksidativni stres, uključujući vodonik peroksid, sredstva koja smanjuju količinu glutationa, UV radijaciju, endotoksin i hiperoksiju (Choi et al, navedeno gore; Maines, navedeno gore; i Keyse et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 99 - 103). Jedna interpretacija ovog nalaza jeste da HO-1 može da služi kao ključni biološki molekul u adaptaciji i/ili odbrani od oksidativnog stresa (Choi et al., navedeno gore; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 10393 - 10398; Otterbein et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13 : 595 - 601; Poss et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 : 10925 - 10930; Vile et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 : 2607 - 2610; Abraham et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 : 6798 - 6802; i Vile & Tvrrell, J. Biol. Chem. 268 : 14678 - 14681). Naša laboratorija, kao i druge, pokazala je da indukcija endogene HO-1 obezbeđujein vivoiin vitrozaštitu od oksidativnog stresa koji je udružen sa hiperoksijom i ozledom tkiva indukovanom lipopolisaharidom (Lee et al, navedeno gore; Otterbein et al., navedeno gore; i Tavlor et al., Am. J. Phvsiol. 18 : L582 - L591). Takođe smo pokazali da egzogena primena HO-1 putem transfera gena može da obezbedi zaštitu od ozlede oksidativnim stresom i da izazove toleranciju na hiperoksični stres (Ottebein et al, Am. J. resp. Crit. Care Med. 157 : A565 (apstrakt)).

Ugljen monokisd (CO) je gasoviti molekul sa poznatom toksičnošću i letalnošću na žive organizme (Haldane, Biochem. J. 21 : 1068 - 1075; i Chance et al., 1970, Ann. NY Acad Sci. 174 : 193 - 204). Međutim, nasuprot ove poznate paradigme o toksičnosti CO, javilo se obnovljeno interseovanje poslednjih godina za ulogu CO kao regulatronog molekula u ćelijskim i biološkim procesima, što je zasnovano na nekoliko ključnih zapažanja. Ćelije sisara poseduju sposobnost da stvaraju endogeni CO primarno iz hema katalitičkim dejstvom enzima hem oksigenaze (HO) (Choi et al., navedeno gore; i Maines, navedeno gore). Ukupna ćelijska proizvodnja CO se primarno ostvaruje putem degradacije hema pomoću HO (Marilena, Biochem. Mol. Med. 61 : 136 - 142; i Vermaet al., 1993, Science 259 : 381 - 384).

Štaviše, CO, slično gasovitom molekulu azot oksida, ima važne uloge kao medijator neuronskoj transmisiji (Verma et al, navedeno gore; i Xhuo et al., Science 260 : 1946 - 1950) i u regulaciji vazomotornog tonusa (Morita & Kourembanas, 1995, J. Clin. Invest. 96 : 2676 - 2682; Morita et al., 1995 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 : 1479; i Goda et al., 1998, J. Clin. Inv. 101 : 604 - 12). Druge publikacije koje se odnose na biološka dejstva CO obuhvataju Pinsky et al, US patent br. 6,316,403; Sato et al., J. Immunol. 166 : 4185 - 4194 (2001); Fujita et al., Nat. Med. 7 (5) : 598 - 604 (2001); Nachar et al., High Altitude Medicine & Biology 2 : 377 - 385 (2001); Vassalli et al., Crit. Care Med. 29 : 359 - 366 (2001); Otterbein et al., A. J. Phvsiol. Lung Cell Mol. Phvsiol. 276 : L688 - L694 (1999); cardel et al, Brit. J. Pharmacol. 124 : 1065 - 1068 (1998); Otterbein et al., Nat. Med. 6 (4) : 422 - 428 (2000); i Otterbein et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Phvsiol. 279 : L1029 - 1037 (2000)).

Septički šok i sindrom sepse, koji nastaju usled prekomerne stimulacije imunih ćelija, posebno monocita i makrofaga, ostaju jedan od vodećih uzroka smrti kod hospitalizovanih pacijenata (Parillo et al., Ann. Intern. Med. 113 : 991 - 992 (1992)). Patofiziološke alteracije koje se primećuju u sepsi često nisu uzrokovane samim infektivnim organizmima, već pre nekontrolisanom proizvodnjom proinflamatornih citokina i hemokina uključujući TNF-ct, IL-1 i MIP-1, koji izazivaju regrutaciju leukocita, propustljivost kapilara i konačno učestvuju u letalnom ishodu kod sepse (Beutler et al., 232 : 977 - 980 (1986); Netea et al., Immunology

94 : 340 - 344 (1998); i Wolpe et al, J. exp. Med. 167 : 570 - 581 (1988)). Lipopolisaharid (LPS), koji je konstituent ćelijskog zida gram-negativnih bakterija, predstavlja vodeći urok sepse i kada se eksperimentalno primeni na makrofage ili kod miševa, imitira inflamatorni odgovor koji se javlja kod sepse. Nakon primene LPS, javlja se brzo, mada prolazno povećanje nivoa ovih proinflamatornih medijatora, čija se ekspresija nakon toga snižava dejstvom brojnih anti-inflamatornih citokina, uključujući interleukin - 10 (IL-10) i interleukin

- 4 (IL-4), koji inhibiraju sintezu proinflamatornih citokina i hemokina (J. Exp. Med. 177 : 1205 - 1208 (1993)). LPS se inicijalno vezuje za CD14 i zvonasti receptor (TLR) 2 (ili 4) na površini ćelije (Yang et al., Nature 395 : 284 - 288 (1998); i Chow et al., J. Biol. Chem. 274 : 10689 - 10692 (1999)), a zatim je pokazano da aktivira puteve u koje je uključen mitogenom aktivirana protein (MAP) kinaza, uključujući p38, 042/p44 ERK i JNK (MAP) kinaze (Liu et al., J. Immunol. 153 : 2642 - 2652 (1994); Hambleton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 2274 - 2778 (1996); Han et al., J. Biol. Chem. 268 : 25009 - 25014 (1993); Han et al, Science 265 : 808 - 811 (1994); Sanghera et al., J. Immunol. 156 : 4457 - 4465 (1996); i Raingeaud et al, J. Biol. Chem. 270 : 7420 - 7426 (1995)). Odnos između aktivacije ovih signalnih

molekula, smanjenja ekspresije citokina i fiziološke funkcije predstavlja područje aktivnog istraživanja.

Vlada Sjedinjenih Američkih Država je obezbedila podršku istraživanju koje je dovelo do predmetnog pronalaska, sa jednim ili više odobrenja NIH, pod brojevima HL60234, AI42365 i HL55330. Shodno tome, Vlada zadržava određena prava u pogledu predmetnog pronalaska.

Suština pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje nove farmaceutske preparate za primenu kod pacijenata koji pate od posledica oksidativnog stresa, pri čemu preparati sadrže efikasne koncentracije ugljen monoksida u gasovitoj smeši koja sadrži kiseonik i opciono azot u gasovitom stanju (kao i druge opcione gasovite komponente u manjoj količini). Dodatno rešenje prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak odlaganja pojave, inhibicije ili ublažavanja posledica oksidativnog stresa, što podrazumeva dopremanje terapeutskog gasa koji sadrži ugljen monoksid u količini i tokom vremena koji su efikasni u usporavanju pojave, inhibiciji ili ublažavanju posledica oksidativnog stresa kod pacijenta. Neočekivano, otkriveno je da dopremanje terapeutskog gasa koji sadrži niske koncentracije (tj. koncentracije u opsegu od oko 1 ppb (part per billion - deo na milijardu) do oko 3000 ppm (poželjno iznad 0,1 ppm u okviru ovog opsega), poželjno od oko 1 ppm do oko 2800 ppm, poželjnije od oko 25 ppm do oko 750 ppm, još poželjnije od oko 50 ppm do oko 500 ppm, npr oko 250 ppm) ugljen monoksida predstavlja izuzetno efikasan postupak odlaganja nastanka, inhibicije ili ispoljavanja suprotnih dejstava posledica oksidativnog stresa kod pacijenta. Ovo je neočekivani rezultat. Ovde treba napomenuti da u postupku prema predmetnom pronalasku, ponekad može biti upotrebljena količina ugljen monoksida u gasovitom terapuetskom preparatu iznad 0,3%, u zavisnosti od stanja ili oboljenja koje se leči.

U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje korišćenje gasovitog ugljen monoksida u postupku dobijanja medikamenta koji se koristi u lečenju pacijenta koji boluje ili koji poseduje rizik za razvoj emfizema, bronhitisa, cistične fibroze, pneumonije, intersticijalne bolesti pluća, zarastanje rana, artritisa, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti.

U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje korišćenje gasovitog ugljen monoksida u dobijanju medikamenta koji se koristi u lečenju pacijenta koji boluje od ili koji poseduje rizik od nastanka lokalizovanog zapaljenja bubrega, slezine i/ili kože.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za korišćenje ugljen monoksida kao biomarkera u procenjivanju da li pacijent pati od oksidativnog stresa ili od brojnih stanja ili oboljenja koja nastaju zbog ili koja dovode do oksidativnog stresa, kao što su, na primer, astma, emfizem, respiratorni distres sindrom odraslih, sepsa, cistična fibroza, pneumonija, intersticijalna bolest pluća, idiopatska bolest pluća, druge plućne bolesti, uključujući primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, kancere, uključujući kancer pluća, grla i ždrela, artritis, zarastanje rana, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, perifernu vaskularnu bolest i i plućnu vaskularnu bolest sa formiranjem tromba, kao što je, između ostalih, plućna embolija. Postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata detekciju ugljen monoksida u pacijentovom dahu, radi utvrđivanja da li u izdahnutom vazduhu postoje detektibilni nivoi ugljen monoksida. Ukoliko se u izdahnutom vazduhu nalaze detektibilni nivoi ugljen monoksida, kod pacijenta može da se dijagnostikuje oksidativni stres ili postojanje rizika od nastanka oksidativnog stresa. Manifestacije oksidativnog stresa mogu biti u obliku jednog ili više gore navedenih stanja ili oboljenja. Moguće je preduzeti odgovarajuće terapeutske korake nakon postavljanja takve dijagnoze, kako bi se ublažilo ili lečilo stanje koje je odgovorno za nastanak oksidativnog stresa kod pacijenta. U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata merenje ugljen monoksida u vazduhu koji pacijent izdahne, pri čemu količina ugljen monoksida u izdahnutom vazduhu od najmanje 1 ppm ukazuje da pacijent poseduje rizik od razvoja sepse ili septičkog šoka.

Drugo rešenje predmetnog pronalaska se odnosi na nalaz đa kod određenih pacijenata primena ugljen monoksida u efikasnim količinama može da se koristi za indukciju HO-1 i da tako spreči ili ograniči posledice oksidativnog stresa kod pacijenta, posebno onog koji je izazvan hiperoksijom ili sepsom. Naznačeno je daje HO-1 uključen u održavanju homeostaze u ćelijama pacijenta.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku se odnosi na korišćenje ugljen monoksida za odlaganje nastaka ili inhibiciju ili ublažavanje efekata oksidativnog stresa koji se javlja kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji, posebno pacijenata podvrgnutih transplantaciji organa, posebno, ali bez ograničenja, pacijenata podvrgnutih transplantaciji pluća.

Drugo rešenje prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak inhibicije proizvodnje proinflamatornih citokina, kao što su TNF-a, IL-lp, IL-6 i MIP-1(3, kao i na pospešivanje proizvodnje (ekspresije) anti-inflamatornih citokina IL-10 i IL-4 kod pacijenta, pri čemu postupak podrazumeva primenu kod pacijenta efikasne količine CO.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak za očuvanje organa ili tkiva za transplantaciju, koji obuhvata dodavanje zaštitne efikasne količine ili koncentracije ugljen monoksida u podlogu u kojoj se organi ili tkiva čuvaju. U ovom rešenju prema predmetnom pronalasku, korišćenje ugljen monoksida u efikasnim količinama smanjuje, inhibira ili poboljšava stvaranje reaktivnih kiseoničnih jedinjenja u organu ili tkivu koje se čuva, te se tako produžava period tokom koga organi za transplantaciju mogu efikasno da se čuvaju, a da ne trpe posledice oksidativnog stresa. U jednom rešenju, postupak obuhvata obezbeđivanje podloge koja sadrži ugljen monoksid i čuvanje organa u podlozi u kojoj je ugljen monoksid prisutan u količini koja je dovoljna da poboljša stabilnost skladištenja organa.

Drugo rešenje prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak za sprečavanje nastanka ili smanjenje verovatnoće oštećenja izazvanog oksidativnim stresom koji je udružen sa hiperoksijom kod pacijenata, a koji podrazumeva primenu efikasne količine ugljen monoksida kod hiperoksičnog pacijenta.

Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste poseduju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima, kojima je ovaj pronalazak namenjen. Iako su odgovarajući postupci i materijali namenjeni praksi ili ispitivanju predmetnog pronalaska opisani u tekstu koji sledi, mogu se koristiti postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani i koji su dobro poznati u struci. Sve publikacije, patentne prijave, patenti i druge reference koje su ovde spomenute, u potpunosti su inkorporirane po referenci. U slučaju konflikta, predmetna specifikacija, uključujući definicije, ima prednost. Dodatno, materijali, postupci i primeri su isključivo ilustrativni i ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.

Detaljanopis pronalaska

Sledeće definicije se koriste u opisu predmetnog pronalaska.

Pojam "ugljen monoksid" (ili "CO"), kao što se ovde koristi, označava molekulski oblik CO u gasovitom stanju, komprimovan u tečnost ili rastvoren u vodenom rastvoru. Pojmovi "preparat sa ugljen monoksidom" ili "farmaceutski preparat koji sadrži ugljen monoksid" se koriste u predmetnoj specifikaciji da opišu gasoviti ili tečni preparat koji sadrži CO, koji može biti primenjen kod pacijenta i/ili na organ. Iskusni stručnjak zna koji je oblik farmaceutskog preparata, npr. gasoviti, tečni ili gasoviti i tečni, poželjan u datom rešenju.

Pojmovi "efikasna količina" i "efikasan u lečenju", kao što se ovde koriste, označavaju primenu one količine ili koncentracije CO koja se koristi tokom određenog vremenskog perioda, uključujući akutnu ili hroničnu primenu, kao i periodičnu ili kontinuiranu primenu, koja je efikasna u kontekstu izazivanja željenog dejstva ili fiziološkog ishoda. Za gasove, efikasne količine CO se generalno nalaze u opsegu od oko 0,0000001% do oko 0,3% (maseni procenti), npr. od 0,0001% do oko 0,25% (maseni procenti), poželjno najmanje od oko 0,001%, na primer, najmanje 0,005%, 0,010%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,08%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,22% ili 0,24% (maseni procenti) CO. Poželjni su opsezi od, npr. 0,001% do oko 0,24%, oko 0,005% do oko 0,22%, oko 0,005% do oko 0,05%, oko 0,010% do oko 0,20%, oko 0,02% do oko 0,15%, oko 0,025% do oko 0,10%, ili oko 0,03% do oko 0,08%o, ili oko 0,4% do oko 0,06%. Za tečne rastvore CO, efikasne količine se generalno nalaze u opsegu od oko 0,0001 do oko 0,0044 g CO/lOOg tečnosti, na primer, najmanje 0,0001, 0,0002, 0,0004, 0,0006, 0,0008, 0,0010, 0,0013, 0,0014, 0,0015, 0,0016, 0,0018, 0,0020, 0,0021, 0,0022, 0,0024, 0,0026, 0,0028, 0,0030, 0,0032, 0,0035, 0,0037, 0,0040 ili 0,0042 g CO/100 g tečnog rastvora. Poželjne količine obuhvataju, na primer, od oko 0,0010 do oko 0,0030 g CO/100 g tečnosti, od oko 0,0015 do oko 0,0026 g CO/100 g tečnosti ili od oko 0,0018 do oko 0,0024 g CO/100 g tečnosti. Efikasna količina ugljen monoksida u kontekstu smanjenja proizvodnje ili dejstva inflamatornih citokina može biti, na primer; količina koja je dovoljna za inhibiciju proizvodnje i/ili dejstva, između ostalih, TNF-a, IL-1, IL-6 i MIP-1. Alternativno, to može biti količina koja je dovoljna da indukuje ili poveća proizvodnju anti-inflamatornih citokina, kao što je, između ostalih, IL-10. U kontekstu pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji, efikasna količina ugljen monoksida je ona količina koja se primenjuje kod pacijenta koji se podvrgava transplantaciji koja smanjuje verovatnoću odbacivanja putem neželjene imunološke reakcije. U kontekstu očuvanja uskladištenih organa koji treba da se iskoriste u transplantaciji, efikasna količina ugljen monoksida može biti ona količina koja se dodaje, na primer, koja se propušta u vidu mehurića kroz podlogu u kojoj se organi za transplantaciju čuvaju, u cilju poboljšanja očuvanja organa i smanjenja verovatnoće da organ bude izložen određenom stepenu oksidativnog oštećenja. Iskusni stručnjak shvata da se mogu primeniti i doze koje izlaze iz navedenih opsega, što zavisi od datog rešenja.

Pojam "pacijent" se koristi u predmetnoj specifikaciji da opiše životinju, čoveka ili organizam koji nije ljudski, za koga je obezbeđen tretman prema postupcima predmetnog pronalaska. Predmetnim pronalaskom su jasno obuhvaćene primene u veterinarskoj medicini. Navedeni pojam obuhvata, bez ograničenja, sisare, na primer, ljude, druge primate, svinje, glodare, kao što su miševi i pacovi, zečeve, zamorce, hrčke, krave, konje, mačke, pse, ovce i koze.

Pojam "tretirati/tretman" se ovde koristi da opiše odlaganje pojave, inhibiciju ili ublažavanje efekata stanja, kao što su, na primer, emfizem, bronhitis, artritis, cistična fibroza, pneumonija, intersticijalna bolest pluća, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, ili zapaljenje bubrega, slezine ili kože. U slučaju zarastanja rana, ovaj pojam označava pospešivanje zarastanja rane, npr. pospešivanje zarastanja rane na koži. Pojedinci za koje se smatra da poseduju rizik za razvoj nekog od stanja koje je ovde opisano, mogu imati posebnu korist od predmetnog pronalaska, primamo zato što profilaktički tretman može početi pre pojave bilo koakvog znaka patološkog stanja. Iskusni stručnjak zna da se određivanje postojanja rizika od nastanka ovde opisanih stanja kod pacijenata može postići korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci, npr. postavljanjem dijagnoze od strane lekara.

Pojam "biomarker" se ovde koristi da opiše ugljen monoksid koji je prisutan u dahu pacijenta u malim, detektabilnim količinama, a koji predstavlja dokaz da pacijent poseduje rizik od, ili se nalazi u ranoj fazi, ili trpi posledice oksidativnog stresa i da poseduje rizik ili boluje od jednog ili više stanja ili bolesti koje nastaju kao posledica ili koje mogu dovesti do pojave oksidativnog stress. Količina ugljen monokisda u dahu pacijenta koja može da posluži kao biomarker može biti već koncentracija od 0,001 ppm, ali je generalno najmanje oko 0,1 ppm.

Pobijani e gasovi tih preparata

CO preparat može biti gasoviti CO preparat. Komprimovani gas ili gas pod pritiskom koji se može koristiti u postupcima prema predmetnom pronalasku može da se pribavi posredstvom bilo kog komercijalnog izvora, kao i u bilo kom tipu suda koji služi za skladištenje komprimovanog gasa. Na primer, komprimovani gas ili gas pod pritiskom može da se pribavi od bilo kog izvora kpji proizvodi komprimovane gasove, kao što je kiseonik, za medicinske primene. Gas pod pritiskom, uključujući CO koji se koristi u postupcima prema predmetnom pronalasku, može da se pribavi u obliku u kome se svi gasovi (npr. CO, He, NO, CO2, O2, N2), koji su poželjni u konačnom obliku preparata, nalaze u istom sudu. Opciono, postupci prema predmetnom pronalasku mogu da se sprovedu korišćenjem više sudova koji sadrže pojedinačne gasove. Na primer, može biti obezbeđen jedan sud koji sadrži CO, sa ili bez drugih gasova, čiji sadržaj može opciono da se meša sa sobnim vazduhom ili sa sadržajem drugih sudova, na primer, sudova koji sadrže kiseonik, azot, ugljen dioksid, komprimovani vazduh ili bilo koji drugi pogodni gas ili smešu gasova.

Gasoviti preparati koji se primenjuju na pacijentu prema predmetnom pronalasku tipično sadrže od 0% do 79% azota (maseni procenti), od oko 21% do oko 100%> kiseonika (maseni procenti) i od oko 0,0000001%) do oko 0,3%> (maseni procenti) CO (što odgovara od oko 1 ppb ili 0,001 ppm do oko 3000 ppm). Poželjno, količina azota u gasovitom preparatu je oko 79% (maseni procenti), količina kiseonika je oko 21%> (maseni procenti), a količina CO je od oko 0,0001%) do oko 0,25% (maseni'procenti), poželjno najmanje oko 0,001%, na primer, najmanje oko 0,005%, 0,010%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,08%, 0,10%, 0,15%), 0,20%), 0,22%) ili 0, 24% (maseni procenti). Poželjna količina se nalazi u opsegu od oko 0,005% do oko 0,24%, od oko 0,01% do oko 0,22% i od oko 0,08% do oko 0,20%

(maseni procenti). Primećeno je da gasoviti CO preparati koji poseduju koncentraciju CO veću od 0,3%) (kao što je konc. od l%o ili veća) mogu da se koriste tokom kratkog perioda (npr. jedan ili dva udana), u zavisnosti od rešenja.

Gasoviti CO preparat može da se koristi za stvaranje atmosfere koja sadrži CO gas. Atmosfera koja sadrži odgovarajuće nivoe CO gasa može da se formira, na primer, obezbeđivanjem suda koji sadrži gas pod pritiskom u kome se nalazi CO i otpuštanjem gasa pod pritiskom iz suda u komoru ili određeni prostor, kako bi nastala atmosfera koja sadrži CO gas unutar komore ili određenog prostora. Alternativno, gasovi mogu da se otpuštaju u aparat koji se završava maskom za disanje ili tubusom za disanje, čime se na taj način stvara atmosfera koja sadrži CO gas u maski ili tubusu za disanje, što obezbeđuje da pacijent bude jedina osoba u prostoriji koja je izložena značajnim nivoima CO.

Nivoi CO u atmosferi mogu da se mere ili prate korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci. Navedeni postupci obuhvataju elektrohemijsku detekciju, gasnu hromatografiju, određivanje radioaktivnosti izotopa, infracrvenu apsorpciju, kolorimetriju i elektrohemijske postupke koji se zasnivaju na selektivnim membranama (videti, na primer, Sunderman et al, Clin. Chem. 28 : 2026 - 2032, 1982; Ingi et al. Neuron 16 : 835 - 842, 1996). Sub-ppm nivoi CO mogu da se detektuju, na primer, gasnom hromatografijom i merenjem radioaktivnosti radioizotopa. Dalje, u struci je poznato da nivoi CO u sub-ppm opsegu mogu da se mere u biološkom tkivu senzorom za gas koji radi u srednjem infracrvenom delu spektra (videt, na primer, Morimoto et al, Am, J. Phvsiol. Heart Circ. Phvsiol. 280 : H482 - H488, 2001). CO senzori i uređaji za detekciju gasa su široko dostupni kod brojnih komercijalnih izvora.

Pobijanje tečnih preparata sa ugljen monoksidom

CO preparat takođe može biti tečni CO preparat. Tečni CO preparat može da se dobije bilo kojim postupkom koji je poznat u struci kojim se gasovi čine rastvorljivim u tečnostima. Na primer, tečnost može da se postavi u takozvani "CO2inkubator" i da se izloži kontinuiranom protoku CO, poželjno onom koji je balansiran ugljen dioksidom, sve dok se ne postigne željena koncentracija CO u tečnosti. Drugi primer je propuštanje CO gasa u vidu mehurića direktno kroz tečnost sve do postizanja željene koncentracije CO. Količina CO koja može da se rastvori u datom vodenom rastvoru se povećava sa snižavanjem temperature. Još jedan primer je da odgovarajuća tečnost može da se propušta kroz cev koja dozvoljava gasnu difuziju, pri čemu se cev dovodi u atmosferu koja sadrži CO (na primer, korišćenjem uređaja kao što je membrana ekstrakorporalnog oksigenatora). CO difunduje u tečnost, kako bi nastao tečni CO preparat.

U jednom rešenju, tečnost može biti bilo koja tečnost koja je poznata stručnjacima i koja je pogodna za primenu kod pacijenata (videti, na primer, Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). Generalno, tečnost može biti vodeni rastvor. Primeri odgovarajućih rastvora obuhvataju fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS - Phosphate Buffered Saline), Celsior™, Perfadex™, Collins-ov rastvor, rastvor citrata i rastvor Univerziteta u Viskonsinu (Universitv of Wisconsin solution - UWS)

(Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford University Press (1994)).

Svaka pogodna tečnost može biti zasićena do odgovarajuće koncentracije CO putem uređaja za difuziju gasova. Alternativno, mogu se koristiti prethodno napravljeni rastvori koji su prošli kontrolu kvaliteta o posedovanju odgovarajućih nivoa CO. Precizna kontrola doze može da se postigne merenjima membranom koja je propusna za gas, a koja je nepropusna za tečnost i koja je povezana sa analizatorom za CO. Rastvori mogu biti zasićeni do željenih efikasnih koncentracija koje se održavaju na ovim nivoima.

Tretman pacijenata preparatima ugljen monoksida

Pacijent može biti tretiran CO preparatom primenom bilo kog postupka koji je poznat u struci za primenu gasova i/ili tečnosti kod pacijenata. CO preparati mogu da se primenjuju kod pacijenta kod koga je dijagnostikovan ili za koga je procenjeno da postoji rizik od razvoja emfizema, bronhitisa, artritisa, cistične fibroze, pneumonije, intersticijalne bolesti pluća, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, ili zapaljenja bubrega, slezine ili kože; ili da bi se pospešilo zarastanje rane, npr. da bi se pospešilo zarastanje rane na koži koja nije povezana sa hirurškom intervencijom. Predmetni pronalazak obuhvata sistemsku primenu tečnih ili gasovitih CO preparata kod pacijenata (na primer, inhalacijom i/ili ingestijom), kao i topijsku primenu preparata na plućima pacijenta (inhalacijom ili endotrahealnom primenom), na zglobovima (npr. infuzijom ili transdermalnom primenom), na koži (npr. injekcijom ili primenom preparata na površinu kože), kao i na drugim organima (npr. ingestijom, insuflacijom i/ili unošenjem u abdominalnu duplju).

Sistemska primena ugljen monoksida

Gasoviti CO preparati mogu da se sistemski primene kod pacijenta. Gasoviti CO preparati se tipično primenjuju inhalacijom kroz usta ili nosne hodnike do pluća, gde CO može da ispolji svoje dejstvo direktno ili da se brzo apsorbuje u cirkulaciju pacijenta. Koncentracija aktivnog jedinjenja (CO) koja se koristi u terapijskom gasovitom preparatu zavisi od brzine apsorpcije, distribucije, inaktivacije i ekskrecije (generalno, putem respiracije) CO, kao i od drugih činilaca koji su poznati stručnjacima. Treba dalje primetiti da kod svakog subjekta, tokom vremena, specifični dozni režimi treba da budu podešeni shodno individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili koja nadgleda primenu preparata, a takođe treba primetiti da su ovde navedeni opsezi koncentracija isključivo ilustrativne prirode i da ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite ili primenu preparata prema predmetnom pronalasku. Obimom zaštite predmetnog pronalaska su obuhvaćene akutna, subakutna i hronična primena CO, što zavisi, na primer, od ozbiljnosti ili trajanja patološkog stanja kod pacijenta. CO može da se primeni kod pacijenta tokom vremena (uključujući i neograničeno dugu primenu) koje je dovoljno za lečenje stanja i za ispoljavanje željenog farmakološkog ili biološkog dejstva.

Slede primeri nekih od postupaka i uređaja koji se mogu koristiti za primenu gasovitih preparata CO kod pacijenata.

Respiratori

CO za medicinske primene (koncentracije mogu da variraju) može da se naruči pomešan sa vazduhom ili drugim gasom koji sadrži kiseonik u standardnom rezervoaru za komprimovani gas (npr. smeša 21% O2i 79% N2). Gas je nereaktivan, a koncentracije koje su potrebne za postupke prema predmetnom pronalasku se nalaze dosta ispod granice zapaljivosti (10% u vazduhu). U bolničkom okruženju, gas se obično primenjuje uz krevet pacijenta, gde se mesa sa kiseonikom ili sobnim vazduhom, u posudi za mešanje, do postizanja željene koncentracije izražene u ppm (delovi na milion). Pacijent inhalira gasnu smešu putem respiratora, kod koga je brzina protoka podešena u odnosu na komfor i potrebe pacijenta. Ovo se određuje na osnovu grafikona plućnih funkcija (tj. frekfence disanja, zapremine udaha i izdaha itd.). Na sistemu za primenu se mogu dizajnirati sigurnosni mehanizmi koji bi sprečili da pacijent nepotrebno primi veću količinu CO od željene. Nivo CO koji pacijent prima može se pratiti posmatranjem: (1) karboksihemoglobina (COHb), koji se određuje u venskoj krvi i (2) izdahnutog CO koji se prikuplja na sporednom portu respiratora. Izlaganje CO može da se podesi na osnovu zdravstvenog stanja pacijenta i na osnovu drugih pokazatelja. Ukoliko je potrebno, CO može biti istisnut iz organizma pacijenta primenom inhalacije sa 100% O2. CO se ne metaboliše; stoga, količina koja se udahne će na kraju biti potpuno izdahnuta, izuzev veoma malog procenta koji se prevede u CO2. CO može da se meša u bilo kom odnosu sa 02, kako bi se obezbedila terapijska primena CO bez posledičnih hipoksičnih stanja.

Maska za lice i šator za inhalaciju

Gasovita smeša koja sadrži CO može da se pripremi kao što je gore navedeno kako bi se omogućila pasivna inhalacija od strane pacijenta koji koristi masku za lice ili šator za inhalaciju. Koncentracija koja se inhalira može da se menja i može biti istisnuta iz organizma pacijenta prostim prebacivanjem na 100% O2. Praćenje nivoa CO može da se izvede na ili blizu maske ili šatora uz sigurnosni mehanizam koji sprečava da suviše velika koncentracija CO bude inhalirana.

Prenosivi inhalator

Komprimovani CO može da se upakuje u prenosivi uređaj za inhalaciju i da bude inhaliran u odmerenoj dozi, na primer, kako bi se obezbedio intermitentni tretman kod recipijenta koji se ne nalazi u bolničkim uslovima. U kontejnere mogu biti uskladištene različite koncentracije CO. Uređaj može biti jednostavan, u obliku malog rezervoara (npr. nosivosti ispod 5 kg) sa odgovarajuće razblaženim CO, sa ventilom za otvaranje/zatvaranje i sa cevkom iz koje pacijent uzima udah CO prema standardnom režimu ili po potrebi.

Intravensha veštačka pluća

Veštačka pluća (uređaj u vidu katetera za izmenu gasova u krvi) koji je dizajniran za dopremanje O2i uklanjanje CO2, može biti upotrebljen za dopremanje CO. Kada je implantiran, kateter se nalazi u jednoj od većih vena i sposoban je za dopremanje CO u datim koncentracijama sistemski ili lokalno. Dopremanje može biti lokalno dopremanje visokih koncentracija CO tokom kratkog perioda na mestu izvođenja intervencije, npr. u blizini slezine ili bubrega (ova visoka koncentracija brzo biva razblažena u cirkulaciji) ili tokom dužeg perioda u nižoj koncentraciji (videti, na primer, Hattler et al., Artif. Organs 18 (11) : 806 - 812 (1994); i Golob et al, ASAIO J„ 47 (5): 432 - 437 (2001)).

Komora sa normalnim pritiskom

U određenim slučajevima, poželjno je da se čitav pacijent izloži dejstvu CO. Pacijent treba da se nalazi unutar hermetički zatvorene komore u koju je ubačen CO (u koncentraciji koja ne ugrožava pacijenta, ili u koncentraciji koja nosi prihvatljiv rizik, bez rizika da posmatrači budu izloženi dejstvu gasa). Nakon okončanja izloženosti, komora može biti isprana vazduhom (npr. 21% 02, 79% N2), a uzorci mogu biti analizirani primenom CO analizatora, kako bi se osiguralo da CO nije ostao u komori pre nego se pacijent izvede iz sistema za izlaganje.

Tečni preparati

Predmetni pronalazak dalje obuhvata stvaranje tečnih CO preparata za sistemsku primenu kod pacijenta, npr. oralno i/ili injekcijom, npr. intravenski, intra-arterijski, intraperitonealno i/ili subkutano.

Topijski tretman organa ugljen monoksidom

Alternativno, ili kao dodatak, CO preparati mogu da se primene direktno na organe, npr. na kožu, slezinu, pluća i/ili bubrege. Gasoviti preparati mogu da se primene direktno na unutrašnju i/ili spoljašnju površinu tela pacijenta, kako bi se tretirali organi pacijenta. Gasoviti preparat može da se primeni na unutrašnje organe pacijenta primenom bilo kog postupka koji je poznat u struci za insuflaciju gasova u telo pacijenta. Na primer, gasovi, kao ugljen dioksid, se često insufliraju u abdominalnu duplju pacijenta, kako bi olakšali izvođenje laparoskopskih procedura (videti, na primer, Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). Iskusni stručnjak zna da se slične procedure mogu primeniti za dopremanje CO preparata direktno do unutrašnjeg organa pacijenta. Koža i zglobovi koje ona prekriva mogu da se tretiraju topijski gasovitim preparatom, na primer, izlaganjem zahvaćene kože gasovitom preparatu u komori sa normalnim pritiskom (opisano gore) i/ili ubacivanjem CO preparata direktno u kožu.

Vodeni CO preparati takođe mogu da se primene topijski na organe pacijenta. Vodeni oblici preparata mogu da se primene korišćenjem bilo kog postupka koji je poznat u struci za primenu tečnosti kod pacijenta. Kao i u slučaju gasovitih preparata, vodeni preparati mogu da se primene direktno u unutrašnjosti i/ili spolja na telo pacijenta. Na primer, vodeni oblik preparata može da se primeni oralno, na primer, tako što pacijent proguta enkapsuliranu ili ne-enkapsuliranu dozu vodenog CO preparata. U drugom primeru, tečnosti, na primer, fiziološki rastvor koji sadrži rastvoreni CO, može da se injektira u u abdominalnu duplju pacijenta tokom laparoskopskih procedura. Alternativno, ili kao dodatak, može se izvestiin situizlaganje organa, npr. bubrega i slezine, primenom bilo kog postupka.koji je poznat u struci, npr.in situispiranjem organa tečnim preparatom ugljen monoksida (videti Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). Koža može da se tretira topijski tečnim preparatom, npr. injektiranjem tečnog preparata u kožu. Drugi primer je da koža koja prekriva zglobove može da se tretira topijski primenom tečnog preparata direktno na površinu kože, npr. prelivanjem ili nanošenjem u vidu spreja tečnosti na kožu i/ili potapanjem kože u tečni preparat.

Poremećaji i stanja

Gasoviti ugljen monoksid može da se upotrebi pri dobijanju medikamenta koji se koristi u lečenju stanja ili oboljenja kao što su astma, emfizem, bronhitis, respiratorni distres sindrom odraslih, sepsa, cistična fibroza, pneumonija, intersticijalna bolest pluća, idiopatske bolesti pluća, druga oboljenja pluća uključujući primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, kancere, uključujući kancer pluća, grla i ždrela, artritis, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, perifernu vaskularnu bolest i plućne vaskulame bolesti sa formiranjem tromba, kao što je plućna embolija; kao i u lečenju pacijenta koji pati od ili koji poseduje rizik za razvoj lokalizovanog zapaljenja organa, npr. bubrega, slezine i/ili kože. Predmetni pronalazak takođe može da se upotrebi da pospeši zarastanje rana, npr. zarastanje rana na koži. Od posebnog je interesa lečenje rana koje nisu izazvane hirurškom intervencijom.

Predmetni pronalazak takođe može da se koristi za odlaganje pojave ili ublažavanje efekata oksidativnog stresa kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji, posebno kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji organa, posebno kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji pluća. CO preparati takođe mogu da se koriste za lečenje inflamatornih stanja pluća ili inflamacije koja se javlja sekundarno u sklopu sepse ili odbacivanja transplantata kod pacijenata. Iako nije potkrepljeno bilo kakvom teorijom, smatra se da CO u niskim dozama deluje kao anti-inflamatorno sredstvo tako što inhibira proizvodnju i/ili efekte proinflamatornih citokina, kao što su TNF-a, IL-1, IL-6, MIP-1 i/ili tako što indukuje ili pospešuje dejstvo anti-inflamatornih citokina IL-4 i IL-10.

Pojam "oksidativni stres" se koristi da opiše stanje koje nastaje kao posledica izuzetno velike proizvodnje reaktivnih jedinjenja sa kiseonikom, koje endogeni antioksidansi nemogu da neutrališu. Oksidativni stres može da dovede do trajnog oštećenja tkiva, koje nastaje usled dejstva reaktivnih jedinjenja sa kiseonikom na tkivo. Fiziološke manifestacije oksidativnog stresa imaju oblik ili se javljaju tokom različitih stanja ili oboljenja kao što su astma, emfizem, bronhitis, respiratorni distres sindrom odraslih, sepsa ili septički šok, cistična fibroza, pneumonija, intersticijalna bolest pluća, idiopatske bolesti pluća, druga oboljenja pluća uključujući primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, kancer pluća i plućne vaskularne bolesti sa formiranjem tromba, kao što je plućna embolija, kao i bilo koja druga bolest pluća.

Pojam "sepsa" se koristi da opiše prisustvo različitih organizama koji izazivaju gnojenje, kao i drugih patogenih organizama ili njihovih toksina (generalno, lipopolisaharida ili ćelijskih zidova bakterija sa LPS) u krvi. Sepsa često vodi oksidativnom stresu u onim tkivima koja su izložena patogenima ili njihovim toksinima. Sepsa se često manifestuje proizvodnjom proinflamatornih citokina, kao što su TNF-a, IL-1, IL-6 i MIP-1, čija se proizvodnja smanjuje ili prestaje nakon primene efikasnih količina ugljen monoksida.

Predmetni pronalazak može da se koristi u lečenju inflamacije. Pojam "inflamacija" se koristi da opiše fundamentalni patološki proces koji se sastoji iz dinamičkog kompleksa ćelijskih i histoloških reakcija, koje se javljaju u zahvaćenim krvnim sudovima i okolnim tkivima, kao odgovor na ozledu ili abdominalnu stimulaciju izazvanu fizičkim, hemijskim ili biološkim sredstvom, uključujući lokalne reakcije i rezultujuće morfološke promene, razaranje ili uklanjanje materijala koji izaziva povredu i uključujući odgovore koji vode popravci i izlečenju. Pojam obuhvata različite tipove inflamacije, kao što su akutna, alergijska, alterativna (degenerativna), atrofička, kataralna (najčešće u respiratornom traktu), krupozna, fibrinopurulentna, fibrinozna, imuna, hiperplastična ili proliferativna, subakutna, serozna i serofibrinozna inflamacija. Postupcima prema predmetnom pronalasku se poželjno leci inflamacija koja je lokalizovana u jetri, srcu, koži (npr. dermatitis, inflamacija usled bakterijske, gljivične ili virusne infekcije i/ili alergijskih ili autoimunih reakcija), slezini, mozgu, bubregu (npr. bakterijski pijelonefritis, intersticijalni nefritis i/ili glomerulonefritis) i respiratornom traktu, posebno na plućima, a koja je udružena sa sepsom ili septičkim šokom.

Pojam "kancer" se koristi kao opšti pojam da opiše bilo koji od različitih tipova neoplazmi, od kojih najveći broj vrši invaziju na okolna tkiva, može da metastazira na nekoliko mesta i često se vraća nakon pokušaja odstranjenja i izaziva smrt pacijenta, ako se ne leči adekvatno. Kanceri koji mogu da se leče korišćenjem preparata i postupaka prema predmetnom pronalasku obuhvataju, između ostalih, na primer, kancer želuca, debelog creva, rektuma, jetre, pankreasa, pluća, dojke, grlića materice, jajnika, prostate, testisa, mokraćne bešike, bubrega, mozga/CNS-a, glave i vrata, ždrela, Hočkinovu bolest, ne-Hočkin leukemije, melanom kože, različite sarkome, kancer pluća malih ćelija, horiokarcinom, kancer usne duplje/ždrela, jednjaka, laringsa, melanom, kancer bubrega i limfom.

Predmetni pronalazak može da se koristi za lečenje stanja ili oboljenja koja zahvataju respiratorni sistem, npr. emfizema, bronhitisa, cistične fibroze, pmneumonije i intersticijalne bolesti pluća. Pojam "emfizem" se ovde koristi da označi bolest pluća koja se karakteriše proširenjem alveola. U ovom stanju, zidovi alveola su uništeni, što vodi gubitku strukturne podrške bronhiola i njihovom kolapsu u toku izdisanja (videt, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17. izdanje, Odeljak 6, Poglavlje 68). Pojam "bronhitis" označava bolest pluća koja se karakteriše inflamacijom traheobronhijalnog stabla. Bronhitis može da nastane nakon infekcija, npr. virusnih infekcija, npr. nakon obične prehlade; ili nakon bakterijskih infekcija, ili nakon izlaganja nekom iritansu (videti, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 6, Poglavlje 69). Pojam "cistična fibroza" označava genetsku bolest egzokrinih žlezda. Ovo oboljenje primarno zahvata gastrointestinalni trakt i respiratorni sistem, a obično se karakteriše hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 19, Poglavlje 267). Pojam "pneumonija" označava bolest pluća koja zahvata parenhim i obuhvata, npr. bakterijsku, virusnu i aspiracionu pneumoniju (videti, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 6, Poglavlje 73). Pojam "intersticijalna bolest pluća" označava grupu plućnih bolesti nepoznate etiologije, koje.se karakterišu difuznim patološkim promenama koje obično obuhvataju interalveolarno intersticijalno tkivo (videti, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 6, Poglavlje 78).

Kao što se ovde koristi, pojam "artritis" označava stanje koje se karakteriše inflamacijom zglobova i obuhvata, na primer, reumatoidni artritis (RA) (hronični inflamatorni poliartritis koji obično vodi razaranju zglobova), artritis izazvan psorijazom (inflamatorni artritis koji je udružen as psorijazom), ankilozirajući spondilitis (inflamacija osovinskog skeleta i velikih perifernih zglobova) i ankilozu (nepokretnost ili fuzija zgloba) (videti, npr. The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 5, Poglavlje 50; Odeljak 5, Poglavlje 51; Odeljak 5, Poglavlje 51; i Odeljak 9, Poglavlje 108, respektivno).

Pojam "Parkinsonova bolest" se odnosi na "idiopatski, sporo progresivni, degenerativni poremećaj CNS, koje se karakteriše sporim i umanjenim pokretima, rigidnošću mišića, tremom u miru i posturalnom nestabilnošću" (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17. izdanje, Odeljak 14, Poglavlje 179). Pojam "Alchajmerova bolest" označava oboljenje koje se karakteriše "progresivnim, nepovratnim gubitkom kognitivne funkcije, udruženim sa nagomilavanjem senilnih plakova u moždanoj kori i subkortikalnoj sivoj masi, koji takođe sadrže |3-amiloid i neurofibrilarne petlje koje se sastoje od tau-proteina" (The Merck Manual of Diagnosis and Therapv, 17. izdanje, Odeljak 14, Poglavlje 171).

Prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste niske doze CO za indukciju HO-1 kod pacijenata, sprečavajući nastanak ili ograničavajući oksidativni stres, posebno oksidativni stres koji je izazvan hiperoksijom ili sepsom. Pretpostavlja se da inducibilna HO-1 održava homeostazu u ćelijama pacijenta.

Tretman organa i tkiva u cilju pospešivanja stabilnosti čuvanja

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na korišćenje CO kao konzervansa pri čuvanju organa ili tkiva koja se koriste pri transplantaciji. Neočekivani rezultat predstavlja nalaz da ubacivanje malih doza CO u podlogu u kojoj se čuvaju organi koji treba da budu transplantirani značajno smanjuje verovatnoću oksidativnog oštećenja organa tokom čuvanja i značajno povećava vreme čuvanja tokom koga organi koji treba da budu transplantirani mogu bezbedno da se čuvaju, a da ne pretrpe nepovratno oksidativno oštećenje. Stoga, u jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, efikasna količina CO se u vidu mehurića propušta kroz podlogu pre, ili poželjno nakon postavljanja organa u podlogu, ili kratko vreme nakon toga. CO takođe može da se koristi da poveća stabilnost čuvanja organa koji se već neko vreme čuvaju podlozi, ali u ovom slučaju, oksidativno oštećenje je možda već postalo nepovratno, što ograničava željeni efekat.

Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za povećanje stabilnosti čuvanja organa ili tkiva. Stabilnost čuvanja se povećava izlaganjem organa ili tkiva tečnim i/ili gasovitim CO preparatima. Izlaganje organa ili tkiva gasovitim CO preparatima može da se izvede u bilo kojoj komori ili prostoru koji je pogodan za stvaranje atmosfere u kojoj se nalaze odgovarajući nivoi gasovitog CO. Takve komore obuhvataju, na primer, inkubatore, kao i komore koje su napravljene za prihvatanje organa u rastvoru za konzervaciju. Drugi primer je da odgovarajuća komora može biti komora u kojoj su gasovi prisutni isključivo u unutrašnjoj atmosferi komore, tako da se koncentracija CO može uspostaviti i održavati na datom nivou i sa datim stepenom čistoće gasa, npr. to je hermetički zatvorena komora. Na primer, može se koristiti CO2inkubator za izlaganje organa CO preparatu, pri čemu se obezbeđuje kontinuirani tok gasovitog CO iz posude koja sadrži gas.

Kada se govori0tečnim CO preparatima, izlaganje se može izvesti u bilo kojoj komori ili prostoru koji poseduje zapreminu dovoljnu da se potopi organ ili tkivo, u potpunosti ili delimično, u preparat sa CO. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, organ može biti izložen preparatu sa CO njegovim postavljanjem u bilo koji odgovarajući kontejner, tako da organ može biti ispiran i na taj način izložen kontinuiranom toku preparata sa CO. U drugom rešenju, organ biva perfundovan preparatom sa CO. Pojam "perfuzija" je u struci poznati pojam koji se odnosi na prolazak tečnosti, npr. preparata sa CO, kroz krvne sudove organa ili tkiva. Postupci perfuzije organaex vivoiin situsu dobro poznati u struci. Organ može biti perfundovan preparatom sa COex vivo,na primer, korišćenjem mašine za kontinuiranu hipotermičku perfuziju (videti Oxford Textbook of Surgerv, Morris & Malt, urednici, Oxford Universitv Press (1994)). Opciono, organ može biti perfundovan rastvorom za ispiranje, npr. UW rastvorom bez ugljen monoksida, pre perfuzije sa CO preparatom, kako bi se uklonila krv donora iz organa. Ovaj postupak može da se koristi kako bi se izbegla kompeticija hemoglobina donora za ugljen monoksid. Kao druga opcija, rastvor za ispiranje može biti CO preparat. Kao još jedan primer, odgovarajuća tečnost može biti propuštena kroz cev kroz koju je moguća difuzija gasova i koja prolazi kroz atmosferu koja sadrži ugljen monoksid (npr. u komori, kao što je to slučaj sa membranom ekstrakorporalnog oksigenatora), kako bi se dobio tečni CO preparat, koji zatim može biti propušten kroz organ (npr. perfundovan kroz organ povezivanjem cevi sa organom).

U drugom primeru, organ može biti postavljen, npr, potopljen u podlogu ili rastvor koji ne sadrži ugljen monoksid, a zatim postavljen u komoru u kojoj ta podloga ili rastvor može biti preveden u CO preparat putem izlaganja atmosferi koja sadrži CO, kao što je ovde opisano. U još jednom primeru, organ može da bude potopljen u tečnost koja ne sadrži ugljen monoksid, a da se kroz nju ugljen monoksid propušta u vidu mehurića.

Predmetni pronalazak obuhvata bilo koji ili sve postupke koji su gore navedeni za izlaganje organa tečnim CO preparatima, npr. obuhvata ispiranje, potapanje ili perfuziju, koji mogu da se koriste u datoj proceduri, npr. koji se koriste u jednoj od procedura za pospešivanje stabilnosti čuvanja nekog organa ili tkiva.

Ugljen monoksid kao dijagnostičko sredstvo

Kao dodatak korišćenju CO kao terapijskog sredstva, određivanje nivoa CO može biti koristan dijagnostički postupak, npr. biomarker, pri određivanju da li pacijent pati od oksidativnog stresa ili da li poseduje stanje ili oboljenje u kome CO ima određenu ulogu, npr. u sepsi ili septičkom šoku. Generalno, pacijent za koga se sumnja da pati od oksidativnog stresa ili da poseduje rizik za razvoj oksidativnog stresa, biva ispitan kako bi se ustanovilo da li u izdahnutom vazduhu mogu da se merenjem odrede detektibilni nivoi CO. Ukoliko se primete detektibilni nivoi CO (tj. količina ugljen monoksida od najmanje 0,01 ppm u dahu pacijenta), ordinirajući lekar ili osoba koja vodi brigu o pacijentu, može da primeni terapijske doze CO u cilju lečenja oksidativnog stresa ili jednog ili više stanja ili oboljenja koja nastaju kao posledica ili koja dovode do pojave oksidativnog stresa.

U jednom rešenju, izdannuti vazduh pacijenta se analizira na prisustvo CO. Sadržaj CO u dahu pacijenta se meri putem senzora za CO (na primer, korišćenjem Logan LR2000 aparata), koji je dovoljno osetljiv da detektuje CO u opsegu koncentracija od 0 do oko 1000 ppm (sa senzitivnošću od 1 ppb). U ovom postupku, pacijenti polako izdišu od nivoa funkcionalnog FVC u analizator daha sa konstantnim tokom (5 - 6 l/m) tokom intervala od 20 - 30 sekundi. Beleže se dva uspešna snimanja, a njihova srednja vrednost se koristi za proračunavanje. Nivo CO u okolini se beleži pre svakog udaha, kako bi se odredile kontrolne ili osnovne vrednosti. Iako bilo koje povećanje nivoa CO u odnosu na osnovnu vrednost može da ukazuje na već razvijeno stanje ili stanje u početnom stadij umu oksidativnog stresa, količina CO od najmanje 1 ppm obezbeđuje jasnu indikaciju da se pacijent nalazi ili da će razviti oksidativni stres.

Opisana su brojna rešenja predmetnog pronalaska. U svakom slučaju, treba razumeti da je moguće napraviti različite modifikacije bez odstupanja od duha i obima zaštite predmetnog pronalaska. Shodno tome, druga rešenja su obuhvaćena obimom zaštite definisanom patentnim zahtevima koji slede.

Claims (16)

1. Upotreba ugljen monoksida u pripremanju leka za lečenje pacijenta koji pati ili je izložen riziku od pojave bar jednog poremećaja izabranog iz grupe koju čine: emfizem, bronhitis, cistična fibroza, upala pluća, intersticijalna bolest pluća, zarastanje rane, artritis, Parkinsonova bolest i Alchajmerova bolest; ili za pospešivanje zarastanja rane kod pacijenta.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je emfizem.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je bronhitis.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je cistična fmroza.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je upala pluća.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je intersticijalna bolest pluća.

7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je artritis.

8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je Parkinsonova bolest.

9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti poremećaj je Alchajmerova bolest

10. Posupak prema zahtevu 1, naznačen time što se ugljen monoksid u gasnom stanju koristi za pripremanje leka koji se koristi za pospešivanje zarastanja rane kod pacijenta.

11. Upotreba ugljen monoksida u gasnom stanju za pripremanje leka koji se koristi za lečenje pacijenta koji pati ili je izložen riziku od lokalnog zapaljenja bar jednog organa izabranog iz grupe koju čine: bubrezi, slezina i koža.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što pomenuti organ je bubreg.

13. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što pomenuti organ je slezina.

14. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što pomenuti organ je koža.

15. Postupak za poboljšanje stabilnosti pri skladištenju organa u medijumu, naznačen time što obuhvata: obezbeđivanje medijuma koji sadrži ugljen monoksid; i skladištenje organa u medijumu, pri čemu je ugljen monoksid prisutan u medijumu u količini koja je dovoljna da poboljša stabilnost organa pri skladištenju.

16. Postupak za određivanje da li je pacijent izložen riziku od nastanka sepse ili septičkog šoka, naznačen time što obuhvata: merenje količine ugljen monoksida u vazduhu koji izdahne pacijent, pri čemu količina ugljen monoksida od najmanje oko 1 ppm u izdahnutom vazduhu predstavlja indikaciju daje pacijent izložen riziku od nastanka sepse ili septičkog šoka.