[go: up one dir, main page]

RS93604A - Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze - Google Patents

Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze

Info

Publication number
RS93604A
RS93604A YUP-936/04A YUP93604A RS93604A RS 93604 A RS93604 A RS 93604A YU P93604 A YUP93604 A YU P93604A RS 93604 A RS93604 A RS 93604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
propionamide
methanesulfonyl
cyclopentyl
chloro
Prior art date
Application number
YUP-936/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Wendy Lea Corbett
Joseph Samuel Grimsby
Nancy Ellen Haynes
Robert Francis Kester
Paige Erin Mahaney
Jagdish Kumar Racha
Ramakanth Sarabu
Ka Wang
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of RS93604A publication Critical patent/RS93604A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (I), u kojoj formula (II) predstavlja supstituisanu grupu, oksa-cikloalkil grupu, ili tia-cikloalkil grupu, su aktivatori glukokinaze korisni u lečenju dijabetesa tipa II.

Description

SUPSTITUISANI FENILACETAMIDI I NJIHOVA PRIMENA KAO
AKTIVATORI GLUKOKINAZE
[0001]Glukokinaza (GK) je jedna od četiri heksokinaze koje su nađene u sisarima [Colowick, S.P., uThe Enzimes(Enzimi), vol. 9 (P. Boyer, editor) Academic Press, New York, NY, strane 1-48, 1973]. Heksokinaze katalizuju prvi stupanj u metabolizmu glukoze, tj., konverziju glukoze u glukoza-6-fosfat. Glukokinaza ima ograničenu distribuciju u ćelijama, principijelno je nađena u pankreasnim P~ćelijama i jetrinim parenhimalnim ćelijama. Pored toga, GK je enzim koji kontroliše brzinu reakcije za metabolizam glukoze u ova dva tipa ćelija za koje je poznato da igraju kritične uloge u homeostazi glukoze u ćelom telu [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. i Ruderman, N.B. uJoslin' s Diabetes(C.R. Khan i G.C. Wier, editori), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, SAD, strane 97-115, 1994]. Koncentracija glukoze pri kojoj GK pokazuje polumaksimalnu aktivnost je približno 8 mM. Ostale tri heksokinaze su zasićene sa glukozom pri mnogo nižim koncentracijama (<1 mM). Otuda fluks glukoze raste preko putanje (mehanizma) GK kada raste koncentracija glukoze u krvi od nivoa pošćenja (5 mM) do nivoa posle obroka (« 10-15 mM) čemu sledi jelo koje sadrži ugljeni hidrat
[Printz, R.G., Magnuson, M.A. i Granner, D.K. uAnn. Rev. Nutritionvol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier i D.B. McCormick, editori), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, SAD, strane 463-496, 1993]. Pre desetak godina ovi nalazi su doprineli hipotezi da GK funkcioniše kao glukozni senzor u (3-ćelijama i hepatocitima (Meglasson, M.D. and Matschinskv, F.M.Amer. J. Physiol.246(1984) E1-E13). Proučavanja u transgenskim životinjama koja su izvršena u prošlim godinama, potvrdila su da GK zaista igra kritičnu ulogu u homeostazi glukoze u ćelom telu. Životinje koje ne ekspresuju GK umiru u toku nekoliko dana od rođenja sa ozbiljnim dijabetesom dok su životinje koje prekomerno ekspresuju GK poboljšale toleranciju prema glukozi (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. etal., Cell 83(1995) 69-78; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. etal., FASEB J. 10
(1996) 1213-1218). Povećanje izlaganja glukoze je kuplovano (povezano) preko GK u p-ćelijama sa povećanim lučenjem insulina i u hepatocitima sa povećanim deponovanjem glikogena i možda sa smanjenom proizvodnjom glukoze.
[0002]Nalaz da je nastup zrelosti dijabetesa tipa II mladih (M0DY-2) prouzrokovan gubitkom funkcijskih mutacija u GK genu sugeriše da GK takođe funkcioniše kao glukozni senzor u ljudima (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. etal., Biochem. J.309(1995) 167-173). Dodatni dokazi koji podržavaju važnu ulogu za GK u regulaciji metabolizma glukoze u ljudima dati su identifikacijom pacijenata koji ekspresuju mutantnu formu GK sa povećanom enzimskom aktivnošću. Ovi pacijenti pokazuju hipoglikemiju gladovanja povezanu sa neodgovarajuće povišenim nivoom plazma insulina (Glaser, B., Kesavan, P., Hevman, M. etal., New England J. Med.338(1998) 226-230). Iako nisu nađene mutacije GK gena u većini pacijenata sa dijabetesom tipa II, jedinjenja koja aktiviraju GK i time povećavaju osetljivost sistema GK senzora biće još uvek korisni (primenljivi) u lečenju hiperglikemije koja je karakteristična za sve dijabetese tipa II. Aktivatori glukokinaze će povećati fluks metabolizma glukoze u p-ćelijama i hepatocitima, koji će biti kuplovan (povezan) sa povećanim lučenjem insulina. Takvi agensi bi bili korisni (primenljivi) za lečenje dijabetesa tipa II.
[0003] Ovaj pronalazak daje jedinjenje, koje obuhvata amid formule:
u kojoj
R1 i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik,
halogen, amino, hidroksiamino, cijan, nitro, niži alkil, -0R<5>,
perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil, niži alkil-sulfinil ili sulfonamido,
R<3>označava neračvasti alkil-niz sa 4-5 C-atoma ili neračvasti heteroalkil-niz sa 3-4 C-atoma plus jedan atom kiseonika ili atom sumpora pri čemu ovaj niz, u kombinaciji sa atomom ugljenika za koji je vezan, formira petočlani ili šestočlani prsten, i
kada ovaj niz ne sadrži heteroatome,
jedan ugljenični član ovog niza je supstituisan sa jednom vrstom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, okso-grupe, hidroksi-imino-grupe, metoksi-imino-grupe, halogena, metoksi-grupe i acetoksi-grupe ili
jedan ugljenični član ovog niza je disupstituisan sa jednom hidroksi-grupom i jednim nižim alkilom ili je disupstituisan sa halogenom,
kada ovaj niz sadrži 0 heteroatom,
niz je nesupstituisan i
kada ovaj niz sadrži S heteroatom,
niz je nesupstituisan ili je S heteroatomski član ovog niza supstituisan okso-grupom,
R<4>označava
nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, perfluor-nižeg alkila, amido-oksima ili
n je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži
alkil,
R<6>označava niži alkil i
R<7>označava vodonik ili niži alkil,
* obeležava (označava) asimetrični atom ugljenika,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0004] Nađeno je da jedinjenja formule I aktiviraju glukokinazuin vitro.Aktivatori glukokinaze su primenljivi za povišenje sekrecije insulina u lečenju dijabetesa tipa II.
[0005] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku smešu koja obuhvata jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na primenu takvih jedinjenja kao terapeutski aktivnih supstanci kao i na njihovu primenu za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu dijabetesa tipa II. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobivanje jedinjenja formule I. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za profilaktički ili terapeutski tretman dijabetesa tipa II, koji obuhvata davanje jedinjenja formule I ljudskom biću ili životinji.
[0006] Detaljnije, ovaj pronalazak daje jedinjenje, koje obuhvata amid formule:
u kojoj
R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik,
halogen, amino, hidroksiamino, cijan, nitro, niži alkil, -0R<5>,
perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil, niži alkil-sulfinil ili sulfonamido;
R<3>označava neračvasti alkil-niz sa 4-5 C-atoma ili neračvasti heteroalkil-niz sa 3-4 C-atoma plus jedan atom kiseonika ili sumpora, pri čemu ovaj niz, u kombinaciji sa atomom ugljenika za koji je vezan, formira petočlani ili šestočlani prsten, i
kada ovaj niz ne sadrži heteroatome,
jedan ugljenični član ovog niza je supstituisan sa jednom vrstom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, okso-grupe, hidroksi-imino-grupe, metoksi-imino-grupe, halogena, metoksi-grupe i acetoksi-grupe ili
jedan ugljenični član ovog niza je disupstituisan sa jednom hidroksi-grupom i jednim nižim alkilom ili je disupstituisan sa halogenom,
kada ovaj niz sadrži 0 heteroatom,
ovaj niz je nesupstituisan i
kada ovaj niz sadrži S heteroatom,
ovaj niz je nesupstituisan ili je S heteroatomski član ovog niza supstituisan okso-grupom,
R4 označava
nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, perfluor-nižeg alkila, amido-oksima ili
n je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži alkil,
R<6>označava niži alkil i
R<7>označava vodonik ili niži alkil,
* obeležava (označava) atom ugljenika koji je asimetričan u svim ili većini jedinjenja formule I,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] U jedinjenju formule I znak «<*>» ilustruje atome ugljenika koji su asimetrični u većini ili svim vrstama formule I. Jedinjenje formule I može biti prisutno kao racemat ili u izolovanim«R»ili «S» konfiguracijama na prikazanim asimetričnim ugljenicima. Pogodniji su" R"enantiomeri.
[0008] Kao što se upotrebljava u ovoj prijavi, termin "niži alkil" uključuje oba tipa, pravolančane i račvaste alkil-grupe koje imaju 1-7 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, pogodno metil i etil. Kao što se ovde upotrebljava, termin «halogen ili halo», ukoliko nije drugačije rečeno, označava sva četiri halogena, tj., fluor, hlor, brom i jod. Kao što se ovde upotrebljava, "perfluor-niži alkil" označava bilo koju nižu alkil-grupu pri čemu su svi atomi vodonika ove niže alkil-grupe supstituisani ili zamenjeni fluorom. Između pogodnih perfluor-nižih alkil-grupa su trifluormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, itd., pri čemu je naročito pogodan trifluormetil.
[0009] Kao što se ovde upotrebljava, termin "aril" označava aril mononuklearne aromatične ugljovodonične grupe, kao što su fenil, tolil, itd. koje mogu biti nesupstituisane ili supstituisane u jednom ili više položaja sa halogenskim, nitro-, nižim alkil- ili nižim alkoksi-supstituentima i polinuklearne aril-grupe, kao što su naftil, antril i fenantril, koje mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više gore pomenutih grupa. Pogodne aril-grupe su supstituisane i nesupstituisane mononuklearne aril-grupe, naročito fenil. Kao što se ovde upotrebljava, termin "niži alkoksi" uključuje oba tipa, pravolančane i račvaste alkoksi-grupe koje imaju 1-7 atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, pogodno metoksi i etoksi. Termin "arilalkil" označava alkil-grupu, pogodno nižu alkil-grupu, u kojoj jedan od atoma vodonika može biti zamenjen aril-grupom. Primeri arilalkil-grupa su benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 4-hlorbenzil, 4-metoksibenzil i slično.
[0010]Kao što se ovde upotrebljava, termin "niža alkanska kiselina" označava niže alkanske kiseline koje sadrže 2-7 atoma ugljenika kao što su propionska kiselina, sirćetna kiselina i slično. Termin "niži alkanoil" označava monovalentne alkanoil-grupe koje imaju 2-7 atoma ugljenika kao što su propionil, acetil i slično. Termin "aroične kiseline" označava arilalkanske kiseline gde je aril definisan kao što je gore dato i alkanska kiselina sadrži 1-6 atoma ugljenika. Termin "aroil" označava aroične kiseline pri čemu je termin aril definisan kao što je gore dato, pri čemu je uklonjen vodonik iz COOH vrste. Između pogodnih aroil-grupa je benzoil.
[0011]Za vreme toka sintetičkih reakcija, različite funkcionalne grupe, kao što su grupe slobodne karboksilne kiseline ili hidroksi-grupe mogu biti zaštićene preko uobičajenih estarskih ili etarskih zaštitnih grupa koje se mogu hidrolizovati. Kao što se ovde upotrebljava, termin "estarske ili etarske zaštitne grupe koje se mogu hidrolizovati" označava bilo koju estarsku ili etarsku grupu koja se uobičajeno primenjuje za zaštitu karboksilnih kiselina ili alkohola i koja se može hidrolizovati dajući odgovarajuću karboksilnu ili hidroksilnu grupu. Primeri estarskih grupa koje su primenljive za ove svrhe su one grupe u kojima su acil-vrste izvedene iz niže alkanske, aril-niže alkanske ili niže alkan-dikarboksilne kiseline. Između aktiviranih kiselina koje se mogu koristiti da se formiraju takve grupe su anhidridi kiselina, halogenidi kiselina, pogodno hloridi kiselina ili bromidi kiselina, koji su izvedeni iz aril ili nižih alkanskih kiselina. Primeri pogodnih anhidrida su anhidridi izvedeni iz monokarboksilnih kiselina kao što je acetanhidrid (anhidrid sirćetne kiseline), anhidrid benzoeve kiseline i anhidridi nižih alkan-dikarboksilnih kiselina, npr., anhidid ćilibarne kiseline kao i hlor-formijati (formati), npr., pogodni su trihlormetil-hlor-format (formijat) ili etilhlor-format. Pogodne etarske zaštitne grupe za alkohole su, na primer, tetrahidropiranil-etri kao što su 4-metoksi-5,6-dihidroksi-2H-piranil-etri. Drugi su aroilmetil-etri kao što su benzil-, benzhidril- ili tritil-etri ili a-niži alkoksi-niži alkil-etri, na primer, metoksimetil-etri ili alilni etri ili alkil-silil-etri kao što je trimetilsilil-etar.
[0012] Termin "grupa koja štiti amino-grupu" označava bilo koju uobičajenu zaštitnu grupu koja štiti amino-grupu koja se može odcepiti dajući slobodnu amino-grupu. Pogodne zaštitne grupe su uobičajene zaštitne grupe koje štite amino-grupu koje se koriste u sintezi peptida. Naročito su pogodne one grupe koje štite amino-grupu koje se mogu odcepiti pod blagim kiselim uslovima od oko pH 2-3. Naročito pogodne grupe koje štite amino-grupu uključuju terc-butoksikarbonil (terc-butil-karbamat)
(BOC), karbobenziloksi (benzil-karbamat) (CBZ) i 9-fluoreniImetoksi-karboni1 (9-fluorenilmetil-karbamat)
(FMOC) .
[0013]Heteroaromatični prsten koji je defnisan sa R<4>može biti nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji ima 1-3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota ili sumpora i koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu iz amidne grupe. Ovaj heteroaromatični prsten sadrži prvi azotni heteroatom koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, i ako su prisutni, drugi heteroatomi mogu biti sumpor, kiseonik ili azot. Takvi heteroaromatični prstenovi uključuju, na primer, piridazinil, izoksazolil, izotiazolil i pirazolil. Između pogodnih heteroaromatičnih prstenova su piridinil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, oksazolil i imidazolil. Ovi heteroaromatični prstenovi koji sačinjavaju (konstituišu) R<4>su vezani preko atoma ugljenika iz prstena za amidnu grupu tako da formiraju amide formule I. Ovaj atom ugljenika iz prstena ovog heteroaromatičnog prstena koji je vezan preko amidne veze tako da formira jedinjenje formule I ne može da sadrži bilo koji supstituent.
[0014]Kada R<4>označava nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, pogodni prstenovi su oni koji sadrže azotni heteroatom koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena i drugi heteroatom koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena ili koji je susedan pomenutom prvom heteroatomu. Pogodni petočlani heteroaromatični prstenovi sadrže 2 ili 3 heteroatoma pri čemu su naročito pogodni tiazolil, imidazolil, oksazolil i tiadiazolil. Kada je heteroaromatični prsten šestočlano heteroaromatično jedinjenje, prsten je vezan pomoću ugljenika iz prstena za prikazanu aminsku grupu, pri čemu je jedan azotni heteroatom susedan ovom vezivnom atomu ugljenika iz prstena. Pogodni šestočlani heteroaromatični prstenovi uključuju, na primer, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil i triazinil.
[0015] Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje bilo koju so sa oba tipa, sa neorganskim ili organskim farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, para-toluensulfonska kiselina i slično. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" takođe uključuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu baznu so, kao što su aminske soli, trialkilaminske soli i slično. Takve soli sasvim lako mogu formirati oni koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike uz primenu standardnih tehnika.
[0016] Petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je formiran kombinacijom R<3>i atoma ugljenika iz R3 koji je vezan za njega, što se kasnije ovde referiše kao -CH< R<3>, je polarna grupa. Ovaj petočlani ili šestočlani prsten se može sastojati od svih atoma ugljenika ili sadrži jedan heteroatom odabran između kiseonika ili sumpora. Ako ovaj petočlani ili šestočlani prsten sadrži heteroatom, svi atomi ugljenika u prstenu će biti zasićeni atomima vodonika. Ako je heteroatom S, tada je ovaj S atom opciono supstituisan sa okso-grupom. Ako ovaj petočlani ili šestočlani prsten ne sadrži heteroatome, jedan ugljenični član niza je supstituisan sa vrstom odabranom iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, okso-grupe, hidroksi-imino-grupe, metoksi-imino-grupe, halogena, metoksi-grupe i acetoksi-grupe ili je jedan ugljenični član ovog niza disupstituisan sa jednom hidroksi-grupom i jednim nižim alkilom ili je disupstituisan sa halogenom. Takvi petočlani ili šestočlani prstenovi uključuju tetrahidrofurane, tetrahidropirane, tetrahidro-tiopirane, 1-okso-tetrahidro-l-tiopirane, keto-cikloalkile, hidroksi-cikloalkile, metoksi-cikloalkile, hidroksi-imino-cikloalkile, metoksi-imino-cikloalkile, halogen-cikloalkile i dihalogen-cikloalkile.
[0017] Prema jednom oličenju ovog pronalaska, koje se zove jedinjenje I-A,
R1 označava vodonik, halogen ili perfluor-niži alkil, R2 označava halogen ili niži alkilsulfonil,
R3 je definisan kao što je gore dato,
R<4>označava nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od sumpora ili azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od položaja susednog gore pomenutom vezivnom atomu ugljenika sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi-grupe, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, perfluor-nižeg alkila, amido-oksima, ili
n je 0, 1, 2, 3 ili 4, i
R<6>označava niži alkil i
R<7>označava vodonik ili niži alkil,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] U drugim pogodnim oličenjima jedinjenja I-A, R<4>označava -CO-NH-R<6>i R<3>označava jedan od sledećih nizova: a) niz od 3 C-atoma i jednog atoma kiseonika, b) niz od 3 C-atoma i jednog atoma sumpora, c) niz od 4 C-atoma, d) niz od 4 C-atoma i jednog atoma kiseonika, e) niz od 4 C-atoma i jednog atoma sumpora ili f) niz od 5 C-atoma. Grupe -CH< R<3>opciono dalje mogu biti supstituisane kao što je gore definisano. [0019] U još drugim pogodnim oličenjima jedinjenja I-A,R<4>označava nesupstituisan tiazolil i R<3>označava jedan od sledećih nizova: a) niz od 3 C-atoma i jednog atoma kiseonika, b) niz od 3 C-atoma i jednog atoma sumpora, c) niz od 4 C-atoma, d) niz od 4 C-atoma i jednog atoma kiseonika, e) niz od 4 C-atoma i jednog atoma sumpora ili f) niz od 5 C-atoma. Grupe -CH< R<3>opciono dalje mogu biti supstituisane kao što je gore definisano.
[0020]U daljim pogodnim oličenjima jedinjenja I-A, R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan pirazinil i R<3>označava jedan od sledećih nizova: a) niz od 3 C-atoma i jednog atoma kiseonika, b) niz od 3 C-atoma i jednog atoma sumpora, c) niz od 4 C-atoma, d) niz od 4 C-atoma i jednog atoma kiseonika, e) niz od 4 C-atoma i jednog atoma sumpora ili f) niz od 5 C-atoma. Grupe -CH< R<3>opciono dalje mogu biti supstituisane kao što je gore definisano.
[0021]U još daljim pogodnim oličenjima jedinjenja I-A, R<4>označava supstituisan piridinil i R<3>označava jedan od sledećih nizova: a) niz od 3 C-atoma i jednog atoma kiseonika, b) niz od 3 C-atoma i jednog atoma sumpora, c) niz od 4 C-atoma, d) niz od 4 C-atoma i jednog atoma kiseonika, e) niz od 4 C-atoma i jednog atoma sumpora ili f) niz od 5 C-atoma. Grupe -CH< R<3>opciono dalje mogu biti supstituisane kao što je gore definisano.
[0022]U drugom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u kojoj R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen kao što je hlor, perfluor-niži alkil kao što je trifluormetil, ili niži alkilsulfonil kao što je metilsulfonil, R<3>označava neračvasti alkil-niz sa 4-5 C-atoma ili neračvasti heteroalkil-niz sa 3-4 C-atoma plus jedan atom kiseonika ili sumpora, pri čemu ovaj niz, u kombinaciji sa atomom ugljenika za koji je vezan, formira petočlani ili šestočlani prsten i (1) kada ovaj niz ne sadrži heteroatome, jedan ugljenični član ovog niza je supstituisan sa jednom vrstom odabranom iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, okso-grupe, hidroksi-imino-grupe, metoksi-imino-grupe, halogena kao što je fluor, metoksi-grupe i acetoksi-grupe, ili je jedan ugljenični član ovog niza disupstituisan sa jednom hidroksi-grupom i jednim nižim alkilom kao što je metil ili je disupstituisan sa halogenom kao što je fluor, (2) kada ovaj niz sadrži 0 heteroatom, ovaj niz je nesupstituisan i (3) kada ovaj niz sadrži S heteroatom, ovaj niz je nesupstituisan ili je S heteroatomski član ovog niza supstituisan okso-grupom, R<4>označava -C(0)NHR<6>ili nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od sumpora i azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila kao što je metil, halogena kao što je hlor i brom, cijan-grupe, amido-oksima, ili -(CH2) n-0R7 ili -(CH2)n-C(0)OR<7>, n je 0 ili 1, R<6>označava niži alkil kao što je metil, R<7>označava vodonik ili niži alkil kao što je metil,<*>označava atom ugljenika koji je asimetričan u svim ili većini jedinjenja formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0023] Pogodno,R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen kao što je hlor, perfluor-niži alkil kao što je trifluormetil, ili niži alkilsulfonil kao što je metilsulfonil. Pogodnije, R<1>označava vodonik, halogen kao što je hlor ili perfluor-niži alkil kao što je trifluormetil, i R<2>označava halogen kao što je hlor, ili niži alkilsulfonil kao što je metilsulfonil.
[0024]Pogodni petočlani ili šestočlani prstenovi koji su formirani kombinacijom R<3>i atoma ugljenika supstituenta R<3>koji je vezan za njega su tetrahidrofuranil kao što su tetrahidrofuran-2-il i tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiranil kao što su tetrahidropiran-2-il i tetrahidropiran-3-il, tetrahidro-tiopiranil kao što sutetrahidro-tiopiran-3( R)-ili 1-okso-heksahidro-lA,4-tiopiran-3 { R)-il,i cikloalkil kao što su ciklopentil, 2-hidroksi-ciklopentil, 3-hidroksi-ciklopentil, 4-hidroksi-ciklopentil, 2-okso-ciklopentil, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-ciklopentil, 2-hidroksi-imino-ciklopentil, 3-hidroksi-imino-ciklopentil, 4-hidroksi-imino-ciklopentil, 2-metoksi-imino-ciklopentil, 3-metoksi-imino-ciklopentil, 4-metoksi-imino-ciklopentil, 2-fluor-ciklopentil, 3-metoksi-ciklopentil, 3-acetoksi-ciklopentil, 2,2-difluor-ciklopentil, 3,3-difluor-ciklopentil, 3-hidroksi-3-metil-ciklopentil.
[0025]U jednom pogodnom oličenju, R<4>označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od sumpora i azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten mono-supstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila kao što je metil, halogena kao što je hlor ili brom, cijan-grupe, amido-oksima, ili -(CH2) n_0R7 ili - (CH2)n_C(0)OR<7>. U drugom pogodnom oličenju R<4>označava označava grupu -C(0)NHR<6>, pri čemu R<6>označava niži alkil kao što je metil.
[0026] Najpogodniji petočlani ili šestočlani heteroaromatični prstenovi R<4>su tiazolil, kao što je tiazol-2-il, pirazinil, kao što je pirazin-2-il, i piridinil, kao što je piridin-2-il. Ovi pomenuti petočlani ili šestočlani heteroaromatični prstenovi opciono mogu biti mono-supstituisani u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila kao što je metil, halogena kao što je hlor ili brom, cijan-grupe, amido-oksima, -(CH2) n_0R7 i _(CH2)n-C(0)0R<7>, pri čemu n iznosi 0 ili 1 i R<7>označava vodonik ili niži alkil kao što je metil.
[0027] U drugom pogodnom oličenju, R<5>označava vodonik, niži alkil kao što je metil ili per-fluor-niži alkil kao štoje trifluormetil.
[0028] U drugom pogodnom oličenju, R<6>označava niži alkil kao što je metil.
[0029] U drugom pogodnom oličenju, R<7>označava vodonik ili niži alkil kao što je metil.
[0030] U drugom pogodnom oličenju, n je 0 ili 1.
[0031]Pogodna jedinjenja prema ovom pronalasku su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil) - propioni1]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il) - propionil]-3-metil-urea,
1- [2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2{ R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
3- (2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil ) -i\7-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
3-(3-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil) -A7-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
3- [2-(3,4-dihlor-fenil)-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar sirćetne kiseline,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksiimino-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3, 4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksiimino-ciklopentil)-N- tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)- N-tiazol-2-il-propionamid,
2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il) - N-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-AJ-tiazol-2-il-propionamid,
2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-W-tiazol-2-il-propionamid,
metil-estar 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionilamino]-nikotinske kiseline,
6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il) -propionilamino]-nikotinska kiselina,
N- (5-hidroksimetil-piridin-2-il)-2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-
piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-
piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-
piridin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N- (5-metil-piridin-2-il)-propionamid,
2- (3-hlor-4-metansulf onil-fenil) - A7-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2( R)-il)-propionamid,
2- (4-metansulfonil-3-trif luormetil-f enil) -A7-pirazin-2-H-3- (tetrahidro-furan-2 (jR) -il) -propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-W-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-i1-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(( S)-3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-({ R)-3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-okso-ciklopentil)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-imino-ciklopentil) -A/-pirazin-2-i 1 -propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-metoksi-imino-ciklopentil) -A7-pirazin-2-il-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-AT-pirazin-2-i 1-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil) -A/-pirazin-2-il-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-ciklopentil) -Af-pirazin-2-i 1 -propionamid,
2- (4-metansulf onil-3-trif luormetil-f enil) -A7-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionamid,
2- (3-hlor-4-metansul foni 1-f enil) -A/-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-[ 5-( N-hidroksikarbamimidoil)-pirazin-2-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,
2- ( 3-hlor-4-metansulf onil-fenil) -A/-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-2(R)-il)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil) -W-pirazin-2-il-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-metil-
pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-cikloheksil)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) -A/-pirazin-2-il-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il) -2 (i?) - (3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N-(5-metil-pirazin-2-il)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-metoksi-imino-cikloheksil) -A/-pirazin-2-i 1 -propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-metoksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0032] Pogodnija jedinjenja prema ovom pronalasku su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -A7-[5- (N-hidroksi-karbamimidoil)-pirazin-2-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil) -Af-pirazin-2-il-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid, 2 (i?) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (i?) -3-okso-ciklopentil ) -AJ-pirazin-2-il-propionamid,N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (3-okso-ciklopentil)-propionamid,N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil) -AJ-pirazin-2-il-propionamid,N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid,N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (4-okso-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-
pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0033] Najpogodnija jedinjenja prema ovom pronalasku su2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-({ R)-3-okso-ciklopentil )-N-pirazin-2-il-propionamid ili2( R)-( 3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid i opciono njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] Jedinjenje formule I može se dobiti polazeći od jedinjenja formule V i radeći prema sledećoj reakcionoj shemi: pri čemu su R<1>, R<2>, R3,R4iR<6>definisani kao što je gore dato.
[0035] Karboksilne kiseline ili njihovi niži alkil-estri formula V i VI u kojima jedan od R<1>i R<2>označava vodonik, nitro, merkapto, metiltio, trifluormetiltio, metilsulfonil, amino, fluor, hlor, brom, jod, hidroksi, metoksi, trifluormetoksi, metil, trifluormetil i karboksi, a drugi od R<1>i R2 označava vodonik su komercijalno raspoloživi. U slučajevima gde su raspoložive samo karboksilne kiseline, i ako je potrebno za dalju hemijsku modifikaciju da se proizvedu željene supstitucije na R<1>i R<2>, ove karboksilne kiseline se mogu pretvoriti u odgovarajuće estre nižih alkil-alkohola uz primenu uobičajenih postupaka esterifikacije.
[0036]Sve dole navedene reakcije se trebaju vršiti na nižim alkil-estrima karboksilnih kiselina formula VI ili VIII ili se mogu vršiti na samim karboksilnim kiselinama formula V ili IX.
[0037]Jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava amino mogu se pretvoriti u druge supstituente bilo pre ili posle pretvaranja u jedinjenja formule I. Sa tog aspekta, amino-grupe se mogu diazotovati dajući odgovarajuće diazonijum-jedinjenje, koje sein situmože reagovati sa željenim nižim alkil-tiolom ili perfluor-nižim alkil-tiolom(viđeti,na primer, Baleja, J.D.,Synth. Comm.14(1984) 215; Giam, G.S.; Kikukawa, K., J.Chem. Soc, Chem. Comm.1980,756; Kau, D. ; Krushniski, J.H.; Robertson, D.W.,J. Labelled Compd. Rad.22(1985) 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H.,Buli. Chem. Soc. Jpn.53(1980) 2023; Baker, B.R.et al., J. Org. Chem.17
(1952) 164) dajući odgovarajuća jedinjenja formule V u kojima jedan od ovih supstituenata označava niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio a drugi je vodonik. Ako se to želi, ova niži alkil-tio- ili perfluor-niži alkil-tio- j edin j enj a se zatim oksidacijom mogu pretvoriti u odgovarajuća niži alkilsulfonil- ili perfluor-niži-alkilsulfonil-supstituisana jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenata do sulfona. S druge strane, ova niži alkil-tio-jedinjenja takođe se oksidacijom mogu pretvoriti u odgovarajuća niži alkilsulfinil-jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenata do sulfoksida.
[0038]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava vodonik a drugi označava sulfonamido, merkapto-supstituent se može oksidovati do grupe -SO3H koja se zatim može pretvoriti u -S02C1, koja se zatim sa svoje strane reaguje sa amonijakom formirajući sulfonamidni supstituent -SO2-NH2.
[0039]Ako se žele proizvesti jedinjenja sa nižim alkil- ili perfluor-nižim alkil-grupama jedinjenja formule V, kao polazni materijali se mogu primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću alkil-grupu( videti,na primer, Katayama, T.; Umeno, M.,Chem. Lett.1991,2073; Reddy, G.S.; Tam.,Organometallics3 (1984) 630; Novak, J. ; Salemink, C.A.,Synthesis7 (1983) 597; Eapen, K.C.; Dua, S.S.; Tamboroski, C,J. Org. Chem.49(1984) 478; Chen, Q. , -Y. ; Duan, J. -X.,J. Chem. Soc, Chem. Comm.1993,1389; Clark, J.H.; McClinton, M.A.; Jone, C.W. ; Landon, P.; Bishop, D.; Blade, R.J.,Tetrahedron Lett.1989,2133; Powell, R.L.; Heaton, C.A., SAD patent 5113013).
[0040]Za jedinjenja formule V u kojima jedan ili obaR<1>iR<2>označavaju hidroksiamino, kao polazni materijal se mogu primeniti odgovarajuća nitro-jedinjenja koja se mogu pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja u kojima R<1>i/ili R<2>označavaju hidroksiamino-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja nitro-grupe u odgovarajuće aromatično hidroksi-amino-jedinjenje.
[0041]Karboksilne kiseline ili estri formula V ili VI u kojima oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju hlor, fluor, hidroksi i metoksi su komercijalno raspoloživi. Karboksilna kiselina formule V u kojoj R<1>označava trifluormetil i R<2>označava fluor, i karboksilna kiselina formule V u kojoj R<1>označava nitro i R<2>označava hlor takođe su komercijalno raspoložive. U slučajevima, u kojima su komercijalno raspoložive samo karboksilne kiseline, one se mogu pretvoriti u odgovarajuće estre nižih alkil-alkohola uz primenu bilo kojeg uobičajenog postupka esterifikacije.
[0042]Da se proizvede jedinjenje formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju nitro-grupu, kao polazni materijal se može primeniti 3,4-dinitrotoluen. Ovo jedinjenje se može pretvoriti u odgovarajuću 3,4-dinitrofenil-sirćetnu kiselinu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja aril-metil-grupe u odgovarajuću aril-sirćetnu kiselinu{ videti,na primer, Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fisher, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M.,Synthesis1991,871). Kao što je gore opisano, jedinjenja formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju amino-grupu mogu se dobiti iz odgovarajućih dinitro-jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja nitro-grupe do amina.
[0043]Da se preko reakcije diazotovanja proizvede odgovarajuće jedinjenje formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju jod ili brom, kao polazni materijal se može primeniti jedinjenje formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju aminske grupe. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja amino-grupe u jodnu ili bromnu grupu(viđeti,na primer, Lucas, H.J.; Kennedv, E.R.Org. Synth. Coll. Vol. II1943,351).
[0044]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj oba supstituentaR<1>iR<2>označavaju niži alkil-tio-ili perfluor-niži alkil-tio-grupe, kao polazni materijal se može primeniti jedinjenje formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju amino-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja aril-amino-grupe u aril-niži alkil-tio- ili u perfluor-niži alkil-tio-grupu. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj R<1>i R<2>označavaju niži alkilsulfonil ili perfluor-niži alkilsulfonil, kao polazni materijal se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj R<1>i R<2>označavaju niži alkil-tio- ili perfluor-niži alkil-tio-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenata do sulfona. S druge strane, ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj R<1>i R<2>označavaju niži alkilsulfinil, kao polazni materijal se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj R<1>i R<2>označavaju niži alkil-tio-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenata do sulfoksida.
[0045]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj su oba supstituenta R<1>i R<2>supstituisana sa nižim alkil- ili perfluor-nižim alkil-grupama, kao polazni materijali se mogu primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću niži alkil- ili u perfluor-niži alkil-grupu.
[0046]Karboksilne kiseline koje odgovaraju jedinjenjima formule V u kojima jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi označava halogen su poznate iz literatuire{ videtiza 4-hlor-3-nitrofenil-sirćetnu kiselinu: Tadavuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U., Mitsuhiro, S. Japanski patent JP 71-99504,Chemical Absrtracts80:59716; videti za 4-nitro-3-hlorfenilsirćetnu kiselinu: Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Roussi, G.J. Org. Chem.60(1995) 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J.Tetrahedren Lett.36(1995) 1279). Ove karboksilne kiseline se mogu pretvoriti u odgovarajuće niže alkil-estre uz primenu bilo kojih uobičajenih postupaka esterifikacije. Tako, ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio, kao polazni materijal se može upotrebiti odgovarajuće jedinjenje u kojem jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi označava hlor. U ovoj reakciji se može primeniti bilo koji uobičajeni postupak nukleofilne zamene aromatične hlorne grupe sa niži alkil-tio- ili pr-fluor-niži alkil-tio-grupom( videti,na primer, Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H.J. Chem. Res.-- S1985(6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I.Chem. Lett.1988,1393, Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A.,Synthesis1993,194; Sutter, M.; Kunz, W. SAD patent 5169951). Kada su jedanput na raspolaganju jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>iR<2>označava nitro a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio, ona se mogu pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi označava niži alkil-sulfonil ili per-fluor-niži alkil-sulfonil uz primenu uobičajenih oksidacionih postupaka. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava amino a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio, kao polazni materijal se može primeniti odgovarajuće jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>iR<2>označava nitro a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja aromatične nitro-grupe u amin. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>iR<2>označava niži alkil-tio a drugi označava per-fluor-niži alkil-tio, kao polazni materijal se može primeniti odgovarajuće jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava amino a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak diazotovanja aromatične amino-grupe i njeno reagovanjein situsa željenim niži alkil-tiolom. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj j<e>dan od R<1>i R<2>označava niži alkil-sulfonil a drugi označava per-fluor-niži alkil-sulfonil, kao polazni materijali se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>i R označava nizi alkil-tio a drugi označava perfluor-niži alkil-tio. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja aromatične tio-grupe do odgovarajuće sulfonske grupe.
[0047]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u . kojoj jedan odR<1>iR<2>označava halogen a drugi označava niži alkil-tio ili per-fluor-niži alkil-tio, kao polazni materijali se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj jedan odR<1>iR<2>označava amino a drugi označava niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak diazotovanja aromatične amino-grupe i njenoin situpretvaranje u aromatični halogenid. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava halogen a drugi označava niži alkil-sulfonil ili per-fluor-niži alkil- sulfonil, kao polazni materijali se mogu primeniti odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj jedan odR<1>iR<2>označava halogen a drugi označava niži alkil-tio ili perfluor-niži alkil-tio. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja aromatične tio-grupe do odgovarajućeg sulfona.
[0048]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojoj jedan odR<1>i R<2>označava nitro a drugi označava amino, kao polazni materijal se može primeniti odgovarajuće jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava nitro a drugi označava hlor. Hlorni supstituent na fenil-prstenu se može pretvoriti u jodni supstituent{ videti,na primer, Bunnett, J.F.; Conner, R.M.;Org. Synth. Coll. Vol. V,1973,478; Clark, J.H.; Jones, C.W.J. Chem. Soc, Chem. Commun.1987,1409) koji se sa svoje strane može reagovati sa agensom za prenos azida tako da se formira odgovarajući azid(videti,na primer, Suzuki, H.; Mivoshi, K.; Shinoda, M.Buli. Chem. Soc. Jpn.53
(1980) 1765). Ovaj azid se zatim može redukovati na uobičajen način tako da se formira aminski supstituent. Redukcija azida se vrši pomoću uobičajeno primenjenih redukcionih agenasa za pretvaranje azida u amine( videti,na primer, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A.Syntheis,1987,48).
[0049]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u
kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju cijan-grupu, ovo jedinjenje se može proizvesti preko diazotovanja polazeći od jedinjenja u kojima oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju amino-grupu, na način kao što je gore opisano tako da se proizvrede diazonijum-so a zatim sledi reakcija sa agensom koji prenosi cijan-grupu. Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj jedanodR<1>i R<2>označava cijan-grupu a drugi nije cijan-grupa, kao polazni materijal se može primeniti jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>i R<2>označava nitro-grupu a drugi označava hlor. Primenjujući ovaj polazni materijal, nitro-grupa se prvo redukuje do amino-derivata. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja nitro-grupe do amina. Amino-grupa se zatim pretvara u cijan-grupu primenom diazotovanja tako da se proizvodi diazonijum-so čemu sledi reakcija sa agensom koji prenosi cijan-grupu. Halogen se zatim može pretvoriti u bilo koji drugi željeni supstituent R<1>iR<2>kao što je gore opisano.
[0050]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojoj jedan od R<1>ili R<2>označava -C(0)-OR<6>, ovo jedinjenje se može formirati iz odgovarajućeg jedinjenja u kojem jedan od R<1>ili R<2>označava amino-grupu pretvaranjem ove amino-grupe u diazonijum-so, reagovanjem ove diazonijum-soli sa halogenvodoničnom kiselinom tako da se formira odgovarajući halogenid, zatim formira Grinjarov reagens iz odgovarajućeg halogenida i konačno reaguje Grinjarov reagens sa izvorom karboksilata tako da se proizvede odgovarajuća kiselina koja se zatim može esterifikovati. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R2 označavaju -C(0)-OR<6>, ovo jedinjenje se može proizvesti kao što je gore opisano iz odgovarajućeg jedinjenja formule V u kojoj oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju amino-grupe. Na isti način, amino-grupe u jedinjenju formule V mogu se pretvoriti u odgovarajuće jedinjenje u kojem R<1>ili R<2>ili oba supstituenta R<1>i R<2>označavaju OR<5>prostim reagovanjem amino-grupe sa natrijum-nitratom u sumpornoj kiselini tako da se amino-grupa pretvori u hidroksi-grupu i potom, ako se to želi, hidroksi-grupa eterifikuje.
[0051]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojojR<1>označava vodonik i R<2>označava niži alkilsulfonil, kao polazni materijal se može primeniti poznata 4-merkaptofenil-sirćetna kiselina. Jedinjenje formule V u kojoj R<1>označava vodonik i R<2>označava merkapto može se alkilovati pomoću uobičajenih postupaka (na primer, sa alkil-halogenidom) do odgovarajućih niži alkil-tio-jedinjenja formule V. Ova niži alkil-tio-jedinjenja zatim se mogu oksidacijom pretvoriti u odgovarajuća niži alkilsulfonil-jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenta do odgovarajuće sulfonske grupe.
[0052]S druge strane, ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj R<1>označava trifluormetil i R<2>označava niži alkilsulfonil, kao polazni materijal se može primeniti poznata 4-fluor-3-(trifluormetil)-fenil-sirćetna kiselina. Da se ostvari ovo pretvaranje, u ovoj reakciji se može primeniti bilo koji uobičajeni postupak nukleofilne zamene (istiskivanja) aromatične fluorne grupe sa nižim alkil-tiolom{ videti,na primer, Boswell, G.E.; Licause, J.F.J. Org. Chem.1995,6592; Sheikh, Y. M. etal. J. Org. Chem.1982,44341; Brown, F.C.et al. J. Org. Chem.1961,4707). Kada su jedanput na rapolaganju jedinjenja formule V u kojoj R<1>označava trifluormetil i R<2>označava niži alkil-tio, ona se mogu pretvoriti u odgovarajuća jedinjenja formule V u kojoj R<1>označava trifluormetil i R<2>označava niži alkilsulfonil primenjujući uobičajene postupke oksidacije.
[0053]Ako se žele proizvesti jedinjenja formule V u kojoj R<1>označava halogen i R<2>označava niži alkilsulfonil, kao polazni materijal se takođe mogu primeniti poznati 2-halogentiofenoli. U ovom reakcionom nizu, merkapto-grupa se može alkilovati pomoću uobičajenih postupaka (na primer, sa nižim alkil-halogenidom) do odgovarajućih 2-halogen-l-niži alkil-tio-benzena. Ova jedinjenja se zatim mogu pretvoriti u odgovarajuće 3-halogen-4-(niži alkil-tio)-fenil-sirćetne kiseline. Prvo se 2-halogen-l-niži alkil-tio-benzeni aciluju sa (niži alkil)-oksalil-hloridom (kao što je metiloksalil-hlorid ili etiloksalil-hlorid) preko Friedel-Crafts-ovog acilovanja tako da se prozvede estar alfa-keto-karboksilne kiseline u položajuparau odnosu na nižu alkil-tio-funkcionalnu grupu. Ovaj estar alfa-keto-karboksilne kiseline se dalje hidrolizuje pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka tako da se estar alfa-keto-karboksilne kiseline pretvori u alfa-keto-karboksilnu kiselinu. Wolff-Kishner-ova redukcija dobivene alfa-keto-karboksilne kiseline će proizvesti jedinjenja formule V u kojoj R<1>označava halogen i R<2>označava niži alkil-tio{ videti,na primer, Levine, S.D.J. Med. Chem.1972,1029 za sličan reakcioni niz). Ova niži alkil-tio-jedinjenja se zatim oksidacijom mogu pretvoriti u odgovarajuća niži alkilsulfonil-jedinjenja formule V. Da se ostvari ovo pretvaranje, u ovoj reakciji se može primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenta do odgovarajuće sulfonske grupe.
[0054] Za reakciju alkilovanja uz primenu alkil-halogenida formule VII, karboksilne kiseline formule V se direktno mogu alkilovati ili prvo pretvoriti u odgovarajuće estre nižih alkil-alkohola formule VI primenjujući bilo koji uobičajeni postupak esterifikacije i zatim ovi alkiluju. U stupnju alkilovanja iz Reakcione sheme, alkil-halogenid formule VII se reaguje sa dianjonom formule V tako da se proizvede jedinjenje formule IX ili se reaguje sa anjonom formule VI da se proizvede jedinjenje formule VIII. Jedinjenja formule V i VI predstavljaju organsku kiselinu i derivat organske kiseline koji imaju alfa C-atom a jedinjenje formule VII je alkil-halogenid tako da se alkilovanje odigrava na alfa-C-atomu ove karboksilne kiseline. Ova reakcija se vrši pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Uopšte rečeno, u ovim reakcijama alkilovanja, alkil-halogenid se reaguje sa dianjonom sirćetne kiseline ili anjonom koji je generisan iz estra sirćetne kiseline. Ovaj anjon se može generisati uz primenu jake organske baze kao što je litijum-diizopropilamid ili n-butil-litijum kao i uz primenu drugih organskih litijumovih baza. U izvođenju ove reakcije se upotrebljavaju nisko ključajući etarski rastvarači kao što je tetrahidrofuran na niskim temperaturama, pogodno od -80°C do oko -10°C. Međutim, može se primeniti bilo koja temperatura od -80°C do sobne temperature. Ako je to potrebno, reakcije alkilovanja se mogu vršiti uz primenu triflatne alkilacione podjedinice umesto halogenske alkilacione podjedinice jedinjenja VII. Ove triflatne reakcije alkilovanja se mogu vršiti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti sintetičke organske hernije.
[0055] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojoj R<4>označava -CONH-R<6>i R6 označava niži alkil, metil-estar formule VIII se reaguje sa niži alkil-ureom tako da se proizvede jedinjenje formule I. Ova reakcija se vrši uz korišćenje bilo kojeg uobičajenog postupka reagovanja metil-estra sa niži alkil-ureom tako da se formira odgovarajući kondenzacioni proizvod. Potrebne alkil-uree su komercijalno raspoložive (na primer, metilurea, etilurea, n-propilurea, n-butilurea) ili su poznate u hemijskoj literaturi.
[0056] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojoj R<4>označava nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, jedinjenje formule VIII se može pretvoriti u jedinjenje formule IX pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka za pretvaranje estra karboksilne kiseline u kiselinu. Jedinjenje formule IX se zatim kondenzuje sa jedinjenjima formule X preko uobičajenog kuplovanja peptida tako da se proizvedu jedinjenja formule I. Da se ostvari ovo pretvaranje (konverzija), u izvođenju ove reakcije može se koristiti bilo koji uobičajeni postupak kondenzovanja primarnog amina sa karboksilnom kiselinom. S druge strane, jedinjenje formule VIII takođe se može kondenzovati sa jedinjenjem formule X preko uobičajenih postupaka za proizvodnju jedinjenja formule I. Da se ostvari ovo pretvaranje (konverzija), u izvođenju ove reakcije može se koristiti bilo koji uobičajeni postupak kondenzovanja primarnog amina sa estrom karboksilne kiseline.
[0057]Amino-heteroaromatična jedinjenje formule X su komercijalno raspoloživa ili su poznata u hemijskoj literaturi ili ih mogu proizvesti stručnjaci verzirani u ovoj oblasti tehnike primenjujući adaptacije standardnih sintetičkih transformacija koje su saopštene u hemijskoj literaturi. Na primer, heteroaromatici formule X, u kojima jedan od supstituenata označava - (CH2) nC00R7, gde je n = 1, 2, 3 ili 4 i R<7>označava vodonik ili niži alkil mogu se dobiti iz odgovarajučće karboksilne kiseline ~ (CH2) nCOOR7 (n = 0 i R<7>označava vodonik). Za pretvaranje niže karboksilne kiseline u njene više homologe može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak homologacije{ videti,na primer, Skeean, R.W.; Goel, O.P.Synthesis1990, 628), koji se sa svoje strane zatim mogu pretvoriti u odgovarajuće niže alkil-estre uz primenu uobičajenih postupaka esterifikacije. Ovi heteroaromatici formule X, u kojima jedan od supstituenata označava -(CH2) nC (=0)NHR7, gde je n = 0, 1, 2, 3 ili 4 i R<7>označava vodonik ili niži alkil mogu se sa svoje strane napraviti pomoću gore pomenutih karboksilnih kiselina. Da se ostvari ovo pretvaranje (konverzija), može se koristiti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja karboksilnih kiselina u odgovarajuće amide. Sa svoje strane, ovi niži alkil-amidi se mogu pretvoriti u odgovarajuće amine formule X, u kojoj jedan od supstituenata označava -(CH2)nNHR<7>, pomoću bilo kojeg postupka redukcije amida. Heteroaromatici formule X, u kojima jedan od supstituenata označava -(CH2)nOR<7>, gde je n = 1, 2, 3 ili 4 mogu se dobiti iz gore pomenutih odgovarajućih nižih alkil-estara. Ovi niži alkil-estri se mogu pretvoriti u odgovarajuće alkohole uz primenu uobičajenog postupka redukcije estra.
[0058]Pre izvršenja stupnja kondenzacije, takvi amini i alkoholi kao što su gore opisani bi se trebali selektivno zaštititi. Amino-grupa i alkoholna grupa mogu se zaštititi sa bilo kojom grupom koja se može ukloniti kiselinom. Posle stupnja kuplovanja, za dobivanje željenih jedinjenja formule I, iz aminskih i alkoholnih grupa se zatim uklanjanju zaštitne grupe.
[0059]Heteroaromatična jedinjenja formule X, u kojima jedan od supstituenata označava -C(0)C(0)0R<7>ili -C(0)0R<7>i R<7>označava niži alkil, mogu se dobiti iz odgovarajućeg halogenida. Za pretvaranje aromatičnog ili heteroaromatičnog halogenida u njegov niži estar okso-sirćetne kiseline ili derivat estra može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak acilovanja( videti,na primer, Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K.Tetrahedron Lett.28 (1987) 5895). S druge strane, ako se žele proizvesti jedinjenja sa nižim alkil- ili perfluor-nižim alkil-grupama jedinjenja formule X, kao polazne materije mogu se primeniti odgovarajuća halogen-supstituisana jedinjenja formule X. Da se ostvari ovo pretvaranje (konverzija), može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja aromatične halogenske grupe u odgovarajuću nižu alkil-grupu ili perfluor-nižu alkil-grupu.
[0060]Ako se želi proizvesti heteroaromatično jedinjenje formule X u kojoj jedan od supstituenata označava cijan-grupu ili jedinjenje formule I u kojoj je jedan od supstituenata na petočlanom ili šestočlanom heteroaromatičnom prstenu cijan-grupa, tada se kao polazna materija može upotrebiti odgovarajući halogenid (naročito bromid). Da se ostvari ovo pretvaranje, može se primeniti bilo koji uobičajen postupak pretvaranja halogenida u cijanid. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojoj je jedan od supstituenata na petočlanom ili šestočlanom heteroaromatičnom prstenu amidooksimska grupa, najbolje je da se formira ova funkcionalna grupa posle stupnja kondenzacije iz odgovarajuće cijan-grupe. Da se ostvari ovo pretvaranje, može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak formiranja amidooksima iz cijan-grupe.
[0061] Petočlani ili šestočlani prsten koji je formiran kombinacijom R<3>i atoma ugljenika za koji je vezanR<3>, koji se ovde kasnije referiše kao -CH<R<3>,je polarna grupa. Ovaj petočlani ili šestočlani prsten se može sastojati samo od atoma ugljenika ili može sadržati jedan heteroatom odabran od kiseonika ili sumpora.
[0062] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 2-tetrahidrofuran, kao alkil-halogenid za stupanj alkilovanja se može upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, 2-brom-metil-tetrahidrofuran. Da se ostvari ovo pretvaranje, može se primeniti bilo koji način alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Drugi hemijski način da se proizvede jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R<3>označava 2-tetrahidrofuran je iz komercijalno raspoloživog alkohola, (tetrahidro-furan-2-il)-metanola. Ovaj alkohol se može pretvoriti u jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje, može se primeniti bilo koji postupak pretvaranja alkohola u jodid. Sa svoje strane, ovaj alkil-jodid se može upotrebiti za stupanj alkilovanja kao što je gore opisano.
[0063]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava2( R)-tetrahidrofuran,može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal,( R) - ( + )-tetrahidrofuran-2-karboksilnakiselina. U ovom reakcionom nizu, kiselina se može redukovati do odgovarajućeg alkohola. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja karboksilne kiseline u alkohol. Za stupanj alkilovanja, dobiveni alkohol se zatim može pretvoriti u odgovarajući triflat. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u triflat i bilo koji uobičajeni način alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline sa alkil-triflatom.
[0064] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 3-tetrahidrofuran, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, tetrahidrofuran-3-metanol. U ovom reakcionom nizu, alkohol se prvo može pretvoriti u odgovarajući tozilat. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u tozilat. Zatim se dobiveni tozilat može pretvoriti u odgovarajući jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja tozilata u jodid. Sledeća reakcija alkilovanja se može vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
[0065] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 2-tetrahidropiran, kao alkil-halogenid za stupanj alkilovanja se može upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, 2-brom-metil-tetrahidropiran. Reakcija alkilovanja se zatim može vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog načina alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kisseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
[0066] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava3 ( R)-tetrahidrotiopiran,može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, 3,3'-tiodipropionat. U ovom reakcionom nizu, di-estar se može ciklizovati uz primenu baze. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak ciklizacije koji je potpomognut bazom. Rezultujući tiopiran se može redukovati enzimskim putem. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak hiralne redukcije. Rezultujući alkohol se može redukovati do odgovarajućeg ugljovodonika. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukcije alkohola. Preostali estar se zatim može redukovati do alkohola. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja estra u alkohol. Alkohol se zatim može pretvoriti u alkil-jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Reakcija alkilovanja se zatim može vršiti na bilo koji uobičajeni način alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
[0067] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 3-(1-okso-heksahidro-lA,<4->tiopiran-3( R)-il),polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži (JR) -tetrahidro-tiopiransku podjedinicu na -CH<R<3>. Ovaj tio-etar se može oksidovati do sulfoksida. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja alkil-tio-supstituenta do sulfoksida.
[0068] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 4-tetrahidropiran, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, (tetrahidropiran-4-il)-metanol. U ovom reakcionom nizu, alkohol se prvo može pretvoriti u odgovarajući tozilat. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u tozilat. Zatim se dobiveni tozilat može pretvoriti u odgovarajući jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Sledeća reakcija alkilovanja se može vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
[0069] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 2-hidroksi-ciklopentil, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, etil-estar 2-oksociklopentankarboksilne kiseline. U ovom reakcionom nizu, keton se prvo može redukovati u odgovarajući alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja ketona do akohola. Zatim se dobiveni alkohol može zaštititi uz primenu standardne zaštitne grupe za alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u zaštićeni alkohol. Estar se može redukovati do odgovarajućeg primarnog alkohola. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja estra do akohola. Dobiveni alkohol se može pretvoriti u jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Sledeća reakcija alkilovanja se može zatim vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Alternativno tome, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 2-okso-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 2-hidroksi-ciklopentil-podjedinicu na -CH< R<3>. Alkohol se može oksidovati do ketona. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak oksidovanja akohola do ketona.
Na analogan način:
(a) Željena 3-cikloheksil -CH<R<3>grupa se može dobiti iz etil-3-oksocikloheksan-l-karboksilata. (b) Željena 2-cikloheksil -CH<R<3>grupa se može dobiti iz 2-cikloheksanon-karboksilata.
[0070] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 2-hidroksi-imino-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 2-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u hidroksi-imino. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u hidroksi-imino. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 2-metoksi-imino-ciklopentil, polazni materijal takođe može biti oblika formule I koja sadrži 2-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u metoksi-imino. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u metoksi-imino.
[0071]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII u kojem -CH<R3 označava 2,2-difluor-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule VIII koja sadrži 2-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3.>Keton se zatim može pretvoriti u difluor. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u difluor.
[0072]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 3-hidroksi-ciklopentil, može se upotrebiti polazni materijal, 3-jodmetil-ciklopentanon(J. Org. Chem.46(1981) 2412-2414) . Keton se može redukovati u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja ketona do akohola. Zatim se dobiveni alkohol može zaštititi uz primenu standardne zaštitne grupe za alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u zaštićeni alkohol. Sledeća reakcija alkilovanja se može zatim vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Jedinjenje formule VIII se kondenzuje sa jedinjenjem formule X preko uobičajenih postupaka za dobivanje jedinjenja formule I. Da se ostvari ovo pretvaranje, u izvođenju ove reakcije, može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak kondenzovanja primarnog amina sa estrom karboksilne kiseline. Zaštitna grupa koja štiti alkohol se zatim može ukloniti. Pri tome se može primeniti bilo koji uobičajeni postupak za uklanjanje zaštitnih grupa koje štite alkohol.
[0073]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R<3>označava 3-metoksi-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 3-hidroksi-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Alkohol se može pretvoriti u metil-etar. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja akohola u metil-etar. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R<3>označava 3-acetoksi-ciklopentil, polazni materijal takođe može biti oblika formule I koja sadrži 3-hidroksi-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Alkohol se može pretvoriti u acetoksi-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja akohola u acetoksi.
[0074]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII u kojem -CH<R<3>označava 3-fluor-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule VIII koja sadrži 3-hidroksi-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Alkohol se može pretvoriti u fluor. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja akohola u fluor.
[0075]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 3-okso-ciklopentil, kao polazni materijal može se upotrebiti 3-jodmetil-ciklopentanon(J. Org. Chem.46(1981) 2412-2414). Keton se može zaštititi uz primenu standardne zaštitne grupe za keton. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u zaštićeni keton. Sledeća reakcija alkilovanja se može zatim vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Zaštitna grupa ketona se zatim može ukloniti. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak uklanjanja zaštitne grupe ketona. Ako se želi proizvesti jedinjenje u kojem je stereohemija na tački račvanja 3-okso-ciklopentil-prstena definisana kaoRiliS,polazni materijal može biti odgovarajuće hiralno zaštićen oblik 2- ciklopenten-l-ona. Ovaj materijal se zatim može pretvoriti u odgovarajuće zaštićen jodid uz primenu standardnih postupaka.
[0076] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 3-hidroksi-imino-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 3- okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se može pretvoriti u hidroksi-imino. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u hidroksi-imino. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 3-metoksi-imino-ciklopentil, polazni materijal takođe može biti oblika formule I koja sadrži 3-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u metoksi-imino. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u metoksi-imino.
[0077] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII u kojem -CH<R3 označava 3,3-difluor-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule VIII koja sadrži 3-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u difluor. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u difluor.
[0078] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 3-hidroksi-3-metil-ciklopentil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 3-okso-ciklopentil-podjedinicu na -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u 3-hidroksi-3-metil-jedinjenje pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka pretvaranja ketona u niži alkil-tercijarni alkohol.
[0079] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 4-okso-cikloheksil, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, etil-estar 4-cikloheksanonkarboksilne kiseline. Keton se može zaštititi uz primenu standardne zaštitne grupe za keton. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u zaštićeni keton. Dobiveni estar se zatim može redukovati u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja estra u alkohol. Alkohol se može pretvoriti u jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Sledeća reakcija alkilovanja se može zatim vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-C-atoma karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline. Zaštitna grupa ketona se zatim može ukloniti. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak uklanjanja zaštitne grupe ketona.
[0080]Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 4-hidroksi-imino-cikloheksil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 4-okso-cikloheksil-podjedinicu pri -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u hidroksi-imino-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u hidroksi-imino. S druge strane, ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 4-metoksi-imino-cikloheksil, polazni materijal takođe može biti oblika formule I koja sadrži 4-okso-cikloheksil-podjedinicu pri -CH<R<3>. Keton se zatim može pretvoriti u metoksi-imino-grupu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u metoksi-imino.
[0081] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule I u kojem -CH<R3 označava 4-hidroksi-cikloheksil, polazni materijal može biti oblika formule I koja sadrži 4-okso-cikloheksil-podjedinicu pri -CH<R<3.>Keton se zatim može redukovati u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja ketona u alkohol.
[0082] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VIII ili IX u kojem -CH<R3 označava 3-tetrahidropiran, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, dihidropiran-3-on. U ovom reakcionom nizu keton se može redukovati do alkohola. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja ketona. Alkohol se pretvara u mezilat. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u mezilat. Mezilat se zatim može zameniti cijan-grupom. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja mezilata u cijan-derivat. Dobiveno cijan-jedinjenje se zatim može pretvoriti u kiselinu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak hidrolize cijan-jedinjenja u kiselinu. Kiselina se može redukovati u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja kiseline do alkohola. Alkohol se zatim može pretvoriti u jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Reakcija alkilovanja se zatim može vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
Na analogan način:
(a) Željena 2-tetrahidrotiofuranska -CH<R<3>grupa se može dobiti iz 4-butirotiolaktona. (b) Željena 3-tetrahidrotiofuranska -CH<R<3>grupa se može dobiti iz tetrahidrofiofen-3-ona. (c) Željena 4-tetrahidrotiopiranska -CH<R<3>grupa se može dobiti iz tetrahidrotiopiran-4-ona.
[0083] Ako se želi proizvesti jedinjenje formule VITI ili IX u kojem -CH<R3 označava 2-tetrahidrotiopiran, može se upotrebiti komercijalno raspoloživ polazni materijal, etil-2-oksotian-3-karboksilat. U ovom reakcionom nizu, estar se može pretvoriti u kiselinu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja estra u kiselinu. Kiselina se može dekarboksilovati. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak dekarboksilacije. Keton se zatim može redukovati u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja ketona do alkohola. Alkohol se može pretvoriti u mezilat. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u mezilat. Mezilat se zatim može zameniti cijan-grupom. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja mezilata u cijan. Dobiveno cijan-jedinjenje se može pretvoriti u kiselinu. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak hidrolize cijan-jedinjenja u kiselinu. Kiselina se zatim redukuje u alkohol. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak redukovanja kiseline do alkohola. Alkohol se zatim može pretvoriti u jodid. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja alkohola u jodid. Reakcija alkilovanja se zatim može vršiti pomoću bilo kojeg uobičajenog načina alkilovanja alfa-atoma ugljenika karboksilne kiseline ili nižeg alkil-estra karboksilne kiseline.
[0084] Jedinjenje formule I ima asimetričan atom ugljenika preko kojeg su povezani grupa -CH2-CH<R3 i kiselinsko-amidni supstituenti. Prema ovom pronalasku, pogodna stereokonfiguracija ove grupe jeR.
[0085] Ako se želi proizvestiR-ili S-izomer jedinjenja formule I, ova jedinjenja se mogu izolovati kao željeni izomer pomoću uobičajenih hemijskih metoda. Pogodna hemijska metoda je primena pseudoefedrina kao hiralnog pomoćnog sredstva za asimetrično alkilovanje fenilsirćetnih kiselina formule V{ videti,na primer, referencu Myers, A.G.et al., J. Am. Chem. Soc.1997, 6496). Da se formiraju željene .R-kiseline formule IX, jedinjenja formule V se prvo pretvaraju u pseudoefedrinske amide uz primenulR, 2R-(-)-pseudoefedrina kao željenog enantiomera pseudoefedrina. Da se ostvari ovo pretvaranje može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak pretvaranja karboksilne kiseline u karboksamid. Pseudoefedrinski amidi mogu se podvrgnuti visoko diastereoselektivnim alkilovanjima sa alkil-halogenidima dajući a-supstituisane amidne proizvode koji odgovaraju formuli IX. Ovi visoko diastereomerno obogaćeni amidi mogu se pretvoriti u visoko enantiomerno obogaćene i?-karboksilne kiseline formule IX pomoću uobičajenih postupaka kiselinske hidrolize za pretvaranje karboksiamida u karboksilnu kiselinu. Ove R-karboksilne kiseline formule IX mogu se pretvoriti u .R-izomere formule I. U izvođenju ove reakcije, da se ostvari ovo pretvaranje, može se primeniti bilo koji uobičajeni postupak kondenzovanja primarnog amina sa karboksilnom kiselinom.
[0086] Drugi hemijski postupak da se proizvedeR-ili S-izomer jedinjenja formule I je da se reaguje jedinjenje formule IX sa optički aktivnom bazom. Da se izvrši ovo razlaganje može se primeniti bilo koja uobičajena optički aktivna baza. Među pogodnim optički aktivnim bazama su optički aktivne aminske baze kao što su alfa-metilbenzilamin, kinin, dehidroabietilamin i alfa-metilnaftilamin. U izvođenju ove reakcije, mogu se primeniti bilo koje uobičajene tehnike koje se upotrebljavaju u razlaganju organskih kiselina sa optički aktivnim organskim aminskim bazama. U stupnju razlaganja, jedinjenje formule IX se reaguje sa optički aktivnom bazom u inertnom organskom rastvaračkom medijumu da se proizvedu soli ovog optički aktivnog amina sa oba izomera, saR-i S-izomerom jedinjenja formule IX. U formiranju ovih soli nisu kritične temperature i pritisci i formiranje soli se može vršiti pri sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku.R-i S-soli se mogu razdvojiti pomoću bilo kojeg uobičajenog postupka kao što je frakciona kristalizacija. Posle kristalizacije, svaka od ovih soli se primenom hidrolize sa kiselinom može pretvoriti u respektivna (odnosna) jedinjenja formule IX u i?- i S-konfiguraciji. Između pogodnih kiselina su razblaženi vodeni rastvori kiselina, tj., od oko 0,001N do 2N vodenih rastvora kiselina, kao što su vodeni rastvor sumporne ili vodenih rastvor hlorovodonične kiseline. Konfiguracija jedinjenja formule IX koja se proizvodi pomoću ovog postupka razlaganja sprovodi se kroz celokupnu reakcionu shemu tako da se proizvedu željeniR-ili S-izomeri formule I.
[0087] Razlaganje racemata jedinjenja formule IX se takođe može postići preko formiranja odgovarajućih diastereomernih estara ili amida. Ovi diastereomerni estri ili amidi mogu se dobiti kuplovanjem karboksilnih kiselina formule IX sa hiralnim alkoholom ili hiralnim aminom. Ova reakcija se može vršiti uz primenu bilo kojeg uobičajenog postupka kuplovanja karboksilne kiseline sa hiralnim alkoholom ili hiralnim aminom. Odgovarajući diastereomeri jedinjenja formule IX zatim se mogu razdvojiti uz primenu bilo kojih uobičajenih metoda razdvajanja. Rezultujući čisti diastereomerni estri ili amidi se zatim mogu hidrolizovati tako da daju odgovarajuće čisteR-ili S-izomere. Reakcija hidrolize se može vršiti uz primenu uobičajenih poznatih metoda da se hidrolizuje estar ili amid bez racemizacije. Konačno, razdvajanjeR-i S-izomera se takođe može postići uz primenu enzimske estarske hidrolize bilo kojih nižih alkil-estara koji odgovaraju jedinjenju formule VIII(videti,na primer, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R.,Tetrahedron Lett.1989,7053), koja rezultuje u formiranju odgovarajuće hiralne kiseline i hiralnog estra. Ovaj estar i kiselina mogu se razdvojiti pomoću bilo koje uobičajene metode razdvajanja kiseline od estra. Konfiguracija formule VII koja se proizvodi pomoću ovog postupka razlaganja se sprovodi kroz celokupnu reakcionu shemu tako da se proizvedu željeniR-iliS-izomeri formule I.
[0088]Sva ova jedinjenja formule I koja uključuju jedinjenja navedena u primerima aktivirala su glukokinazuin vitropomoću postupka iz Primera A biološke aktivnosti. Na taj način, ona povišavaju fluks metabolizma glukoze, koji prouzrokuje povećanu sekreciju insulina. Otuda su jedinjenja formule I aktivatori glukokinaze koji su primenljivi za povećanje sekrecije insulina.
[0089]Sledeća jedinjenja su testirana i nađeno je da imaju izvanrednuin vivoaktivnost kao aktivatori glukokinaze kada se daju oralno prema probi koja je opisana u primeru B biološke aktivnosti:N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-[ 5-( N-hidroksikarbamimidoil)-pirazin-2-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-i1-propionamid,2 ( R) -(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[( R) -3-okso-ciklopentil] -A7-pirazin-2- il-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-okso-ciklopentil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid,
2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,
N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3- (4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid.
[0090] Na bazi njihove sposobnosti aktiviranja glukokinaze, jedinjenja gore date formule I mogu se primeniti kao lekovi za lečenje dijabetesa tipa II. Otuda su, kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule I takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za proizvodnju takvih lekova, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja, npr., kombinovanjem jedinjenja formule I sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili adjuvansom.
[0091] Ove farmaceutske smeše se mogu davati oralno,
na primer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim ili mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se takođe može vršiti i rektalno, na primer, uz primenu supozitorija; lokalno ili perkutano, na primer, uz primenu masti, krema, gelova ili rastvora; ili parenteralno, npr., intravenski, intramuskularno, potkožno, intratekalno ili transdermalno, uz primenu, na primer, rastvora koji se mogu ubrizgati injekcijom. Dalje, davanje se može vršiti podjezično ili kao aerosol, na primer, u obliku spreja. Za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja ili kapsula sa tvrdim želatinom, jedinjenja ovog pronalaska se mogu pomešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima. Primeri pogodnih ekscipijenata za tablete, dražeje ili kapsule sa tvrdim želatinom uključuju laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk ili stearinsku kiselinu ili njene soli. Pogodni ekscipijenti za primenu sa kapsulama sa mekim želatinom uključuju, na primer, biljna ulja, voskove, masti, polučvrste ili tečne poliole, itd.; međutim, prema prirodi ovih aktivnih sastojaka može biti slučaj da ekscipijent uopšte nije potreban za kapsule sa mekim želatinom. Za dobivanje rastvora i sirupa, ekscipijenti koji se mogu primeniti, uključuju, na primer, vodu, poliole, saharozu, invertni šećer i glukozu. Za rastvore koji se mogu ubrizgati injekcijom, ekscipijenti koji se mogu primeniti, uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerin i biljna ulja. Za supozitorije, i lokalnu ili perkutanu aplikaciju (primenu), ekscipijenti koji se mogu primeniti, uključuju, na primer, prirodna
ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskove, masti i polučvrste ili tečne poliole. Ove farmaceutske smeše takođe mogu sadržati i sredstva za čuvanje (konzervanse), sredstva za rastvaranje, sredstva za stabilizovanje, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Kao što je ranije pomenuto, ove farmaceutske smeše takođe mogu sadržati i druga tarepeutski dragocena sredstva. Preduslov je da svi adjuvansi koji su primenjeni u proizvodnji ovih preparata nisu toksični.
[0092] Pogodni oblici primene su intravensko, intramuskularno ili oralno davanje, najpogodnije je oralno davanje. Doziranja u kojima se daju jedinjenja formule I u efikasnim količinama zavise od prirode specifičnog aktivnog sastojka, starosti i zahteva pacijenta i načina primene (aplikacije). Uopšte u obzir dolaze doziranja od oko 1-100 mg/kg telesne težine na dan.
[0093] Ovaj pronalazak će se bolje razumeti iz sledećih primerra, koji su za svrhe ilustrovanja i ni u kojem slučaju nisu namenjeni da ograniče ovaj pronalazak koji je definisan u zahtevima koji slede nakon primera.
PRIMERI
Primer 1
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-propionil]—3-metil-urea
[0094]Rastvor trifenilfosfina (11,90 g, 45,41 mmol) i imidazola (6,18 g, 90,82 mmol) u metilen-hloridu (80 ml) koji je je ohlađen na 0°C polako je tretiran jodom (11,53 g, 45,41 mmol) čemu je sledilo ukapavanje rastvora (tetrahidrofuran-2-il)-metanola (4,0 ml, 41,28 mmol) u metilen-hloridu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C, a zatim je mešana u toku 4 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu pri 25°C. Dobivena čvrsta materija je ispirana pentanom (4 x 50 ml) i filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) silikagela. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 pentan/etar) je dala 2-jodmetil-tetrahidrofuran (2,09 g, 25%) u obliku bistre, bezbojne tečnosti: EI-HRMS m/e izračunato za C5H9JO (M<+>) 211,9698, nađeno 211,9708.
[0095]Rastvor (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (14,0 g, 0,07 mol) u metanolu (71 ml) je tretiran katalitičkom količinom koncentrovane sumporne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (15,0 g, kvantitativan prinos) u obliku bele čvrste materije: t.t. 30-32°C, EI-HRMS m/e izračunato za C9H8C1202(M<+>) 217,9901, nađeno 217,9907.
[0096]Rastvor diizopropilamina (0,59 ml, 4,51 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona i zatim tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (1,8 ml, 4,51 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta, posle čega je polako pomoću kanule dodat rastvor metil-estra (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (825 mg, 3,76 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinonu (1 ml). Svetao žuti rastvor je ostavljen da se meša na -78°C u toku 1 sat, a zatim je preko kanule dodat rastvor 2-jodmetil-tetrahidrofurana (798 mg, 3,76 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (0,5 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1 sat i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C, nakon čega je mešana u toku 14 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml) i potom ekstrahovana etil-acetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-propionske kiseline (501 mg, 44%) u obliku bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci4Hi6Cl203(M<+>) 302,0477, nađeno 302,0464.
[0097]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-propionske kiseline (617 mg, 2,04 mmol), metiluree (302 mg, 4,07 mmol) i rastvor magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 4,63 ml, 3,06 mmol) su zagrevani pri 100°C u toku 8 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, rastvorena u etil-acetatu (50 ml) i zatim filtrirana kroz tampon silikagela. Organski deo je zatim koncentrovan u vakuumu dajući sirov proizvod. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etil-acetat) je dala l-[2-(3,4-dihlor-fenil) -3-(tetrahidrofuran-2-il)-propionil]-3-metil-ureu u obliku bele čvrste materije: EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H18Cl2N203(M<+>) 344, 0694, nađeno 344, 0699.
Primer 2
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-N-tiazol-2-
il-propionamid
[0098]Rastvor sveže pripravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je sa (3,4-dihlor-fenil ) -sirćetnom kiselinom (696 mg, 3,39 mmol) u smeši
tetrahidrofurana/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -
pirimidinona (8,5 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na
-78°C u toku 45 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je tretirana rastvorom 2-brom-metil-tetrahidrofurana (672 mg, 4,07 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) - pirimidinonu (2 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u
toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem (ukapavanjem) zasićenog rastvora amonijum-hlorida. Višak rastvarača je uklonjen u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i potom tretiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline sve dok rastvor nije postao kiseo. Dobiveni rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata,
filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat sa glacijalnom sirćetnom kiselinom) je dala 2-(3, 4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-i1)-propionsku kiselinu (692,3 mg, 70,8%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 100-102°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C13H14CI2O3(M+H)<+>289,0399, nađeno 289,0404.
[0099] Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)-propionske kiseline (204,5 mg, 0,70 mmol), 2-aminotiazola (71 mg, 0,70 mmol) i benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfata (314 mg, 0,70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3,55 ml) tretiran je sa N,Af-diizopropiletilaminom (260 ul, 1,49 mmol). Smeša je mešana pod azotom pri 25°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala2-(3, 4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)- N-tiazol-propionamid (232,2 mg, 88,4%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 69-71°C; EI-HRMS m/e izračunato za CieHieClzNzOzS (M<+>) 370,0309, nađeno 370, 0309.
Primer 3
2-(4-Metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0100]Rastvor( R)-(+)-tetrahidrofuran-2-karboksilnekiseline (8,0 g, 68,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidro-furanu (100 ml) koji je je pod argonom ohlađen u ledenom kupatilu, ukapavanjem je tretiran sa boran-dimetil-sulfidom (19,6 ml, 207,0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena dase zagreje na 25°C i zatim mešana u toku 2 sata a potom ponovo ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem vode. Reakciona smeša je razblažena sa dopunskom vodom (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 75 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 25/75 heksani/etil-acetat) je dala{ R)-(tetrahidrofuran-2-il)-metanol(5,91 g, 84%) u obliku bezbojnog ulja: [a] 23589 = -16, 69° (c = 5,2, hloroform).
[0101]Rastvor{ R) - (tetrahidrofuran-2-il)-metanola(1,0 g, 9,8 mmol) u metilen-hloridu (35 ml) je ohlađen na
-78°C a zatim tretiran sa 2,6-lutidinom (1,71 ml, 14,7 mmol) a potom sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline (1,98 ml, 11,76 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 40 minuta i zatim razblažena sa heksanima (40 ml). Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom
natrijum-bikarbonata (1 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući( R)-(tetrahidrofuran-2-il)-metil-estar trifluormetansulfonske kiseline u obliku sirovog ulja.
[0102]Rastvor 4-(metiltio)-fenilsirćetne kiseline (6,91 g, 37,9 mmol) u metanolu (100 ml) je polako tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (1 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 19 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (200 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu dajući metil-estar (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (7,28 g, 98%) u obliku žute tečnosti koja je primenjena bez daljeg prečišćavanja: EI-HRMS m/e izračunato za C10H12O2S (M<+>) 196, 0558, nađeno 196, 0559.
[0103]Rastvor diizopropilamina (1,21 ml, 8,62 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (3,3 ml, 8,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (1,47 g, 7,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH)-pirimidinonom (3,34 ml). Reakciona smeša je dobila zlatnu boju i potom je ostavljena da se meša na -78°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom( R)-tetrahidrofuran-2-il-metil-estra trifluormetansulfonske kiseline (2,30 g, 9,8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (30 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (3 x 75 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijum-dioksid, 9/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (0,810 g, 39%) u obliku bledožutog ulja: [a] 23589 = -10, 87° (c = 0,46, hloroform) ; EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2o03S (M<+>) 280, 1133, nađeno 280,1130.
[0104]Rastvor metil-estra 2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (0,693 g, 2,47 mmol) u metanolu (10 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (4,01 ml, 4,94 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući čistu
2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il) -
propionsku kiselinu (0,653 g, 99%) u obliku žutog ulja koje je nakon stajanja kristalisalo: t.t. 105-107°C;
[a] 23589 = -14 , 93° (c = 0,75, hloroform) ; EI-HRMS m/e izračunato za Ci4Hi803S (M<+>) 266, 0976, nađeno 266,0976.
[0105]Rastvor 2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (0,075 g, 0,28 mmol), benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (0,186 g, 0,42 mmol) i 2-aminotiazola (0,042 g, 0,42 mmol) u metilenhloridu (10 ml) na 25°C je tretiran sa trietilaminom (0,12 ml, 0,84 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Rekciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 2/3 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R) -il) - N-tiazol-2-il-propionamid (0,068 g, 70%) u obliku bledožute pene: [a] 23589 = -32 , 91° (c = 0,24, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C17H20N2O2S2(M<+>) 348, 0966, nađeno 348, 0968.
[0106]Rastvor 2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2{ R)-il)-W-tiazol-2-il-propionamida
(0,061 g, 0,18 mmol) u mravljoj kiselini (0,20 ml, 5,25 mmol) je ohlađen na 0°C a zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (0,10 ml, 0,875 mmol). Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 5 minuta a zatim je zagrejan na 25°C i mešan na toj temperaturi u toku 1 sat. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C i zatim razorena sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-
bisulfita. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 2/3 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)- N- tiazol-2-il-propionamid
(0,062 g, 70%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -33, 0° (c = 0,20, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C17H20N2O/1S2 (M<+>) 380,0864, nađeno 380,0873.
Primer 4
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionamid
[0107]Rastvor aluminijum-trihlorida (54,9 g, 412 mmol) u hloroformu (180 ml) koji je pod argonom ohlađen na 0°C ukapavanjem je tretiran sa rastvorom metil-hlor-oksoacetata (24,3 ml, 264 mmol) u hloroformu (180 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana sa rastvorom 2-hlortioanizola (39,4 g, 247 mmol) u hloroformu (180 ml). Reakciona smeša je dobila crvenu boju. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana na toj temperaturi u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim polako sipana na led (700 ml). Dobivena žuta smeša je mešana 15 minuta a zatim filtrirana kroz celit da se uklone aluminij umove soli. Filtrat je zatim ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml). Organski slojevi su zatim osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (36,4 g, 60%) u obliku svetložutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C10H9CIO3S (M<+>) 243,9961, nađeno 243, 9958.
[0108]Rastvor metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetne kiseline (61,7 g, 252 mmol) u toluenu (120 ml) je zagrevan na 50°C. Ovaj zagrevan rastvor je zatim ukapavanjem, pomoću levka za ukapavanje, tretiran sa 3M vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (105 ml, 313 mmol), pazeći da se temperatura održava ispod 60°C. Posle završenog ukapavanja, reakciona smeša je mešana na 50°C u toku daljih 1,5 sati, pri čemu je počeo da se formira žuti talog. Posle ovog perioda je uklonjeno kupatilo za zagrevanje i topao rastvor je ukapavanjem tretiran sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (10,6 ml, 290 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim mešana na 25°C u toku 16 sati. Formirana čvrsta materija je odfiltrirana i zatim ispirana vodom (50 ml) i toluenom (50 ml). Ova čvrsta materija je prvo osušena usisavanjem na vakuumu u toku 1 sat a zatim osušena u eksikatoru pod visokim vakuumom dajući (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetnu kiselinu (57,22 g, 98%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 166°C (raspad.); FAB-HRMS m/e izračunato za C9H7CIO3S (M<+>) 252, 9702, nađeno 252,9700.
[0109]U reakcioni balon koji je snabdeven mehaničkom mešalicom sipan je hidrazin-hidrat (8,5 ml, 273 mmol;. Hidrazin-hidrat je ohlađen na -50°C a zatim u jednoj porciji tretiran sa (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-okso-sirćetnom kiselinom (12,6 g, 54,6 mmol). Proistekla je egzotermička reakcija koja je povisila temperaturu reakcione smeše. Dobivena bela mlečna smeša je zatim zagrejana do 80°C. Posle dostizanja temperature od 80°C, uklonjen je element za zagrevanje i reakciona smeša je zatim u jednoj porciji tretirana kalijum-hidroksidom (2,09 g, 31,7 mmol). Primećena je egzotermička reakcija. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C (sobnoj temperaturi) sve dok se reakciona temperatura nije spustila nazad na 80°C. Posle toga je dodata druga porcija kalijum-hidroksida (2,09 g, 31,7 mmol). Ponovo je primećena egzotermička reakcija i dobivena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi nazad na 80°C. Još jedanput je na 80°C dodata treća porcija kalijum-hidroksida (2,09 g, 31,7 mmol) u reakcionu smešu. Primećena je druga egzotermička reakcija i posle hlađenja nazad na 80°C, dodata je četvrta i poslednja porcija kalijum-hidroksida (2,09 g, 31,7 mmol) u reakcionu smešu. Posle tog vremena je dodat grejni element i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u toku 16 sati. Dobivena homogena reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim razblažena vodom (12 ml). Reakciona smeša je potom preneta u levak za odvajanje uz propiranje dodatnom vodom (12 ml) i dietiletrom (40 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je prenet u balon. Organski sloj je ekstrahovan vodom (2 x 15 ml). Vodeni slojevi su spojeni i tretirani heptanom (20 ml) i dobivena reakciona smeša je snažno mešana. Ovaj mešani rastvor je zatim ukapavanjem tretiran sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (26 ml) u toku 30 minuta uz održavanje temperature reakcione smeše ispod 50°C pomoću ledenog kupatila. Formirala se mutna suspenzija i ova suspenzija je mešana na 25°C u toku 3 sata. Formirana čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i zatim sukcesivno ispirana sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2x6 ml), heptanom (1 x 12 ml) i rastvorom heptan/dietiletar (15 ml, 4:1). Dobivena čvrsta materija je osušena pod visokim vakuumom dajući (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetnu kiselinu (10,48 g, 89%) u obliku beličaste čvrste materije: t.t. 105,6-108,4°C; EI-HRMS m/e izračunato za C9H9CIO2S (M<+>) 216,0012, nađeno 216,0022.
[0110]Rastvor (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (7,00 g, 32,30 mmol) u metanolu (150 ml) je polako tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (2,8 ml, 52,65 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (500 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana u vakuumu dajući metil-estar (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (7,41 g, 99,4%) u obliku svetložutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HnClO2S
(M<1>) 230,0168, nađeno 230,0166.
[0111]Rastvor[ R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanola(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 3, 0,418 g, 4,095 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2, 4, 6-kolidinom (830 jal, 6,3 mmol) a zatim anhidridom trifluormetansulfonske kiseline (830 |il, 4,91 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana pri
-78°C u toku 40 minuta a zatim razblažena sa heksanima (20 ml). Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom
natrijum-bikarbonata (1 x 10 ml) i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući( R)-tetrahidrofuran-2-il-metil-estartrifluorsulfonske kiseline u obliku sirovg ulja.
[0112]Rastvor diizopropilamina (0,55 ml, 3,94 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (1,51 ml, 3,78 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (0,72 g, 3,15 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3,5 ml) i1, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonom(1,2 ml). Reakciona smeša je dobila zlatnu boju i potom je ostavljena da se meša na -78°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom( R)-tetrahidrofuran-2-il-metil-estra trifluormetansulfonske kiseline (0,959 g, 4,10 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana u toku 52 sata. Reakciona smeša je zatim razorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (25 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 9/1 heksani/etil-acetat je eluiran do 85/15 heksana/etil-acetata) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2{ R)-il)-propionskekiseline (0,519 g, 52%) u obliku bledožutog ulja: [a] 23589 = -19, 02° (c = 0,51, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C15H19CIO3S (M<+>) 314,0743, nađeno 314,0743.
[0113]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (0,519 g, 1,65 mmol) u metanolu (7 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (40,7 ml,33,0 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 1,5 sati a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući čistu 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskukiselinu (0,495 g, 95,8%) u obliku svetložutog ulja koje je kristalisalo nakon stajanja: t.t. 93-96°C; [a] 23589 = -23, 70 (c = 0,46, hloroform) ; EI-HRMS m/e izračunato za C14Hi7C103S (M<+>) 300,0587, nađeno 300,0579.
[0114]Rastvor 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (60 mg, 0,2 mmol) u metilen-hloridu (5 ml) je tretiran saN, N-dimetil-formamidom (3 kapi) a zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (110 u.1, 0,22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim ostavljena da se zagreje na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (57 mg, 0,6 mmol) u tetrahidrof uranu (1 ml) i piridinu (65 [ il, 0,98 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 45 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (2 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 1/4 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-N-pirazin-2-il-3{ R)-(tetrahidrofuran-2-il)-propionamid (50 mg, 66,1%) u obliku bezbojne gume: [oc] 23589 = -43,33° (c = 0,45, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C18H2oClN302S (M<+>) 377,0965, nađeno 377, 0979.
[0115]Rastvor2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-pirazin-2-il-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionamida
(0,060 g, 0,16 mmol) u mravljoj kiselini (0,19 ml, 4,8 mmol) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (0,10 ml, 0,8 mmol). Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 30 minuta a zatim razoren sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana etil-ascetatom (2x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u metanolu (1 ml) i ukapavanjem tretiran rastvorom kalijum-permanganata (0,028 g, 0,176 mmol) u vodi (0,5 ml). Tamnosmeđi rastvor je mešan na 25°C u toku 30 minuta a zatim razblažen metanolom (10 ml). Reakciona smeša je filtrirana da se uklone čvrste materije i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 1/1 heksani/etil-acetat doHheksana/ etil-acetata) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidrofuran-2(fl)-il)-propionamid (44 mg, 67,1%) u obliku bezbojne
gume: izračunato za C18H20CIN3O2S (M<+>) 409, 0863, nađeno 409,0868.
Primer 5
2-(4-Metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionamid
[0116]Rastvor (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (4,90 g, 22,06 mmol) u metanolu (40 ml) je tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (7 kapi). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu (100 ml) i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (5,02 g, 96%) u obliku bezbojnog ulja.
[0117]Rastvor diizopropilamina (1,86 ml, 13,29 mmol)
u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) je ohlađen na - 78°C pod atmosferom argona i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (5,10 ml, 12,75 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana rastvorom metil-estra (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (2,51 g,
10,63 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinonu (6,5 ml). Reakciona smeša je dobila zlatnu boju i potom je ostavljena da se meša na -78°C u toku 1 sat. Posle tog vremena, reakciona smeša je tretirana rastvorom( R)-tetrahidrofuran-2-il-meti1-estra trifluormetansulfonske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 3, 3,23 g, 13,81 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (30 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (3 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 85/15 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (2,50 g, 39%) u obliku bezbojnog ulja: [a] 23589 = -18 , 62° (c = 0,29, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H2o03S (M+Na) + 343,0928, nađeno 343,0927.
[0118]Rastvor metil-estra 2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3- (tetrahidrofuran-2(i?)-il)-propionske kiseline (1,97 g, 6,15 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetil-formamidu (20 ml) pri 25°C pod argonom je pažljivo tretiran sa natrijum-tiometoksidom (0,680 g, 9,27 mmol) i zatim zagrevan na 100°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni A/VN-dimetil-formamid. Preostali ostatak je suspendovan u zasićenom vodenom rastvoru amonijum-hlorifda (100 ml) i dobivena suspenzija je ekstrahovana etil-acetatom (2 x 200 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je zatim rastvoren u metanolu (40 ml) i potom tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (20,60 ml, 16,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući ćistu 2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskukiselinu (1,71 g, 83%) u obliku svetložutog ulja: [a] 23589 = -23, 26° (c = 0,49, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C15H17F3O3S (M-H20)<+>316, 0744, nađeno 316,0749.
[0119]Rastvor 2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionskekiseline (67 mg, 0,20 mmol) u metilen-hloridu (5 ml) je tretiran saN, AT-dimetil-f ormamidom(3 kapi) a zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,11 ml, 0,22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (57 mg, 0,6 mmol) u tetrahidro-furanu (2ml) i piridinu (0,065 ml, 0,80 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metilsulfanil-3-trif luormetil-f enil) -A/-pirazin-2-il-3- (tetrahidrof uran-2 (i?)-il)-propionamid (51 mg, 61%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za Cig^c^^OsS (M<+>) 411, 1228, nađeno 411,1229.
[0120]Rastvor 2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil) -Af-pirazin-2-il-3- (tetrahidrofuran-2 ( R) -il) -
propionamida (0,054 mg, 0,13 mmol) u mravljoj kiselini (0,16 ml, 3,0 mmol) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (0,08 ml,
0,65 mmol). Dobiveni rastvor je mešan na 0°C u toku 30 minuta a zatim razoren sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u metanolu (1 ml) i ukapavanjem tretiran rastvorom kalijum-permanganata (0,023 g, 0,143 mmol) u vodi (0,5 ml). Tamnosmeđi rastvor je mešan na 25°C u toku 30 minuta a zatim razblažen metanolom (10 ml). Reakciona smeša je filtrirana da se uklone čvrste materije i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 7/3 heksani/etil-acetat do 1/1 heksana/etil-acetata) je dala 2- (4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3- (tetrahidrofuran-2( R)-il)-propionamid (33 mg, 57,3%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za C19H20F3N3O4S (M<+>) 443, 1127, nađeno 443, 1137.
Primer 6
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propionamid
[0121]Rastvor tetrahidro-3-furanmetanola (3,0 g, 29,4 mmol) u metilen-hloridu (45 ml) je tretiran pri 25°C sa 4-(dimetilamino)-piridinom (3,99 g, 32,31 mmol) ip-toluensulfonil-hloridom (5,60 g, 29,37 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša pri 25°C preko noći. Reakciona smeša je zatim preneta u levak za odvajanje i zatim sukcesivno ispirana sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala tetrahidrofuran-3-il-meti1-estar toluen-4-sulfonske kiseline (6,57 g, 97%) u obliku bezbojnog ulja: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci2H1604S(M+Na)<+>279, 0661, nađeno 279,0664.
[0122]Rastvor tetrahidrofuran-3-il-metil-estra toluen-4-sulfonske kiseline (6,50 g, 25,36 mmol), natrijum-jodida (11,02 g, 73,54 mmol) i acetona (200 ml) je zagrevan na 60°C u toku 16 sati. Dobivena suspenzija je zatim ohlađena na 10°C i potom filtrirana. Istaložene soli su isprane hladnim acetonom (50 ml). Filtrat i ispirotine su zatim koncentrovani u vakuumu do gustog mutijaga. U ovaj mutljag je dodat metilen-hlorid (100 ml) i talog je odfiltriran i ispiran metilen-hloridom (20 ml). Filtrat i ispirotine su zatim osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani kroz tampon silikagela i zatim koncentrovani u vakuumu dajući 3-jodmetil-tetrahidrofuran u obliku svetložutog ulja.
[0123]Rastvor diizopropilamina (0,84 ml, 5,98 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,29 ml, 5,72 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je polako tretirana rastvorom metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 4, 1,20 g, 5,20 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i 1,3-dimeti1-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinonu (0,75 ml). Svetložuti rastvor je ostavljen da se meša na -78°C u toku 1 sat, posle tog vremena je preko kanule dodat rastvor 3-jodmetil-tetrahidrofurana (2,21 g, 10,4 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (0,69 ml) i tetrahidrofuranu (5 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 48 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (30 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni i zatim sukcesivno ispirani sa 10%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (25 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijum-dioksid, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-
il)-propionske kiseline (663 mg, 41%) u obliku svetložutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C15H19CIO3S
(M<+>) 314,0743, nađeno 314,0729.
[0124]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propionske kiseline (663 mg, 2,11 mmol) u mravljoj kiselini (0,79 ml) i tetrahidrofuranu (2,89 ml) je ohlađen u ledenom kupatilu do 0°C a zatim je tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1,19 ml, 10,53 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim polako zagrejana na 25°C i potom mešana 16 sati na 25°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 0°C a zatim razorena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita. Dobiveni rastvor je ekstrahovan etil-acetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propionske kiseline (729 mg, 100%) u obliku bele voskaste čvrste materije: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci5H19C105S (M+Na) + 369,0534, nađeno 369,0536.
[0125]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidrof uran-3-il ) -propionske kiseline (729 mg, 2,10 mmol) u etanolu (20 ml) je tretiran sa rastvorom kalijum-hidroksida (694 mg, 10,51 mmol) u vodi (7 ml). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 3 sata a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni etanol. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobivena smeša je ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propionsku kiselinu (654 mg, 94%) u obliku bele pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C14H17CIO5S (M+Na)<+>355, 0377, nađeno 355, 0382.
[0126]Rastvor trifenilfosfina (118 mg, 0,45 mmol) u metilen-hloridu (5 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je A/-bromsukcinimidom (91 mg, 0,51 mmol). Posle potpunog rastvaranja, ohlađen, purpurno obojen rastvor je zatim tretiran sa 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propionskom kiselinom (100 mg, 0,30 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana u toku 20 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom je mešana još 30 minuta. Purpurno obojena reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-aminopirazinom (43 mg, 0,45 mmol) i piridinom (0,07 ml, 0,90 mmol) i potom mešana 16 sati na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 1,5/98,5 metilen-hlorid/metanol) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -N-pirazin-2-il-3- (tetrahidrofuran-3-il)-propionamid (46 mg, 37%) u obliku svetlonarandžaste pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C18H2oClN304S (M+H) + 410,0936, nađeno 410,0940.
Primer7
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-urea
[0127]Rastvor diizopropilamina (2,63 ml, 18,2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (120 ml) koji je ohlađen na
-78°C pod atmosferom argona je tretiran sa 2,OM rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (9,1 ml, 18,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta. Posle tog vremena je preko kanule dodat rastvor metil-estra (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 1, 3,62 g, 16,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(6 ml). Svetložuti rastvor je ostavljen da se meša na -78°C u toku 1 sat, posle tog vremena je preko kanule dodat rastvor 2-brom-metil-tetrahidropirana (2,5 ml, 19,8 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(4 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (30 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (4,68 g, 89%) u obliku
bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi8Cl203(M<+>) 316,0633, nađeno 316,0625.
[0128]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (374 mg, 1,19 mmol), metiluree (176 mg, 2,38 mmol) i rastvor magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,5 ml, 1,78 mmol) su zagrevani pri 100°C u toku 8 sati. U toku tog vremena, reakciona smeša je postala mutna u izgledu. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu (10 ml) i zatim filtriran kroz tampon silikagela. Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu dajući sirov proizvod. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etil-acetat do 60/40 heksani/etil-acetat) je dala diastereomerne parove l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-uree (76 mg, 19%) u obliku belih čvrstih materija: (1) prvi par diastereomera: t.t. 172,8-174,2°C; EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2oCl2N203(M<+>) 358, 0851, nađeno 358, 0848; (2) drugi par diastereomera: EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2oCl2N203(M<+>) 358,0851, nađeno 358,0848.
Primer 8
l-[2-(4-Metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-urea
[0129]Rastvor 4-(metansulfonil)-fenil-sirćetne kiseline (43,63 g, 0,204 mol) u metanolu (509 ml) je polako tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (2 ml). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 19 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je razblažen etilacetatom (800 ml). Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i zatim koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 4-(metansulfonil)fenil-sirćetne kiseline (45,42 g, 98%) u obliku žutog ulja koje je nakon stajanja u toku nekog vremena na 25°C očvrslo u krem-obojenu čvrstu materiju: t.t. 78-80°C; EI-HRMS m/e izračunato za Ci0Hi2O4S (M<+>) 228,0456, nađeno 228,0451.
[0130]Rastvor diizopropilamina (0,67 ml, 4,82 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) koji je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona je tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (1,93 ml, 4,82 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je tretirana sa rastvorom metil-estra 4-(metansulfonil)fenil-sirćetne kiseline (1,00 g, 4,38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(2 ml). Svetložuti rastvor je ostavljen da se meša na -78°C u toku 1 sat, posle tog vremena je preko kanule dodat rastvor 2-brom-metil-tetrahidropirana (0,67 ml, 5,26 mmol) u1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (157 mg, 11%) u obliku bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2205S (M<+>) 326, 1188, nađeno 326, 1189.
[0131]Rastvor metil-estra 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (175 mg, 0,23 mmol), metiluree (34 mg, 0,46 mmol) i rastvor magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,49 ml, 0,35 mmol) i metanol (0,5 ml) su zagrevani pri 100°C u toku 8 sati. U toku tog vremena, reakciona smeša je postala mutna u izgledu. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu (10 ml) i zatim filtriran kroz tampon silikagela. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 30/70 heksani/etil-acetat) je dala l-[2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-ureu (5 mg, 6%) u obliku bezbojnog ulja: FAB-HRMS m/e izračunato za Ci7H24N205S (M+H)<+>369, 1484, nađeno 369, 1495.
Primer 9
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid
[0132]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 7, 4,68 g, 14,75 mmol) u etanolu (150 ml) je tretiran sa rastvorom kalijum-hidroksida (1,66 g, 29,50 mmol) u vodi (16 ml) i reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml), koncentrovana u vakuumu da se ukloni etanol i zatim zakiseljena do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobivena smeša je ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 20 ml) i spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 metilen-hlorid/metanol plus 1% sirćetne kiseline) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (3,91 g, 87%) u obliku bistrog bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci4Hi6Cl203(M<+>) 302,04765, nađeno 302,0473.
[0133]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (81 mg, 0,27 mmol) uN, N-dimetil-formamidu (5 ml) je tretiran sa O-benzotriazol-1-il- N, N, N', N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfatom(112 mg, 0,29 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (0,14 ml, 0,80 mmol) i 2-aminotiazolom (40 mg, 0,40 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Rekciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat do 60/40 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3- (tetrahidropiran-2-il)-W-tiazol-2-il-propionamid (35 mg, 34%) u obliku svetložutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H18Cl2N202S (M<+>) 384, 0466, nađeno 384, 0468.
Primer 10
2( R)-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid
[0134]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 9, 2,56 g, 8,44 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) koji je ohlađen na -78°C je tretiran sa trietilaminom (1,30 ml, 9,65 mmol) a zatim trimetilacetil-hloridom (1,10 ml, 8,84 mmol). Dobiveni beli mutljag (mulj) je mešan na -78°C u toku 15 minuta a zatim na 0°C u toku 45 minuta. U odvojenom balonu, rastvor( S)-4-izopropil-2-oksazolidinona (1,04 g, 8,04 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) koji je ohlađen na -78°C je tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (3,4 ml, 8,44 mmol). Rastvor je mešan na -78°C u toku 10 minuta a zatim je ostavljen da se zagreje na 25°C, pri kojoj temperaturi je mešan još 10 dodatnih minuta. Posle tog vremena, prva reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78°C. Druga reakciona smeša je dodata preko kanule u prvu reakcionu smešu u toku perioda od 5 minuta. Spojene reakcione smeše su zatim mešane na -78°C u toku 15 minuta a zatim ostavljene da se zagreju na 25°C, pri kojoj temperaturi su mešane još 1,5 dodatnih sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bisulfita (25 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 30 ml) . Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 15 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 15 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, heksani do 80/20 heksani/etil-acetat) je dala dva proizvoda: (1) 3-[2(S)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-4(S)-izopropil-oksazolidin-2-on (506 mg, 15%) u obliku bistrog bezbojnog ulja i (2)3-[2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-4(S) -izopropil-oksazolidin-2-on (560 mg, 17%) u obliku bistrog bezbojnog ulja.
[0135]Rastvor 3-[2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-4(S) -izopropil-oksazolidin-2-ona (560 mg, 1,40 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) i vodi (10 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (0,7 ml) i litijum-hidroksidom (117 mg, 2,80 mmol) . Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat. Posle tog vremena, reakciona smeša je razorena sa vodenim rastvorom natrijum-sulfita (0,71 g, 5,6 mmol u 4 ml) a zatim dodavanjem 0,5N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (13 ml). Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (60 ml) i ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 20 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 5N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil-acetatom (4 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (203 mg, 48%) u obliku bistrog bezbojnog ulja.
[0136]Rastvor2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (80 mg, 0,26 mmol), benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfata (177 mg, 0,40 mmol) i 2-aminotiazola (40 mg, 0,40 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) na 25°C je tretiran sa trietilaminom (0,11 ml, 0,79 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 95/5 heksani/etil-acetat do 70/30 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)- N-tiazol-2-il-propionamid (57 mg, 57%) u obliku bele pene:
EI-HRMS m/e izračunato za C17H18C12N202S (M<+>) 384,066, nađeno 384,1467.Primer 11 2- (4-Metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-N- tiazol-2-il-propionamid
[0137]Rastvor metil-estra 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 8, 75 mg, 0,23 mmol) u etanolu (5 ml) je tretiran sa rastvorom kalijum-hidroksida (32 mg, 0,58 mmol) u vodi (1 ml). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni etanol i zatim zakiseljena do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je zatim ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, heksani do 60/40 heksani/etil-acetat plus '1% glacijalna sirasetna kiselina) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (60 mg, 85%) u obliku bele čvrste materije: FAB-HRMS m/e izračunato za Ci5H2o05S (M+H)<+>313,1109, nađeno 313,1111.
[0138]Rastvor 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (60 mg, 0,19 mmol), benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum-heksafluorfosfata (127 mg, 0,29 mmol) i 2-aminotiazola (28 mg, 0,29 mmol) u metilen-hloridu (5 ml) na 25°C je tretiran sa trietilaminom (0,08 ml, 0,58 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Rekciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 10 ml), IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 20/80 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid (54 mg, 71%) u obliku bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N204S2(M<+>) 394, 1021, nađeno 394, 1021.
Primer 12
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid
[0139]Rastvor (tetrahidropiran-2-il)-metanola (3,40
g, 29,36 mmol) u anhidrovanom metilen-hloridu (140 ml) i 2,6-lutidinu (5,23 ml, 45,02 mmol) je ohlađen na -78°C pod argonom i zatim tretiran sa anhidridom trifluormetan-
sulfonske kiseline (5,78 ml, 35,11 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1 sat i zatim razblažena sa heksanima (200 ml). Smeša je zatim ispirana sa 50%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (150 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući (tetrahidropiran-2-il)-metil-estar trifluormetansulfonske kiseline u obliku sirovog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanj a.
[0140]Rastvor diizopropilamina (7,04 ml, 49,97 mmol)
u anhidrovanom tetrahidrofuranu (140 ml) koji je ohlađen na -78°C pod argonom je tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (19,8 ml, 49,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana rastvorom (4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-sirćetne kiseline (5,00 g, 22,51 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2{ IH) -pirimidinonu(8,5 ml). Reakciona smeša je dobila zlatnu boju i ostavljena je da se meša na -78°C u toku 1 sat. Posle tog vremena reakciona smeša je tretirana rastvorom (tetrahidropiran-2-il)-metil-estra trifluormetansulfonske kiseline (7,26 g, 29,26 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml). Reakciona smeša je ostavljena je da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana još 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (100 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 pomoću IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 250 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija
(Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 3/7 heksani/etil-acetat do 1/10 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (5,20 g, 72%) u obliku žute gume: EI-HRMS m/e izračunato za C15H16F4O3(M+Na)<+>343, 0931, nađeno 343, 0928.
[0141]Rastvor 2-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (5,20 g, 16,24 mmol) u anhidrovanom N,A7-dimetilformamidu (90 ml) pod argonom je na 25°C pažljivo tretiran sa 95%-nim natrijum-hidridom (410 mg, 17,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim je tretirana natrijum-tiometoksidom (2,40 g, 32,48 mmol). Dobivena smeša je zagrevana na 100°C u toku 4,5 sati i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni NrAT-dimetil-formamid. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zatim zakiseljen do pH = 2 pomoću IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobiveni vodeni sloj je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 600 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 98/2 hloroform/metanol do 9/1 hloroform/metanol) je dala 2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (5,70 g, 100%) u obliku žute gume: EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9F303S (M+Na)<+>371, 0899, nađeno 371,0902.
[0142]Rastvor 2-(4-metilsulfanil-3-trifluormetil-fenil) -3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (348 mg, 1,0 mmol) u mravljoj kiselini (1,20 ml, 30 mmol) i tetrahidrofuranu (1,0 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1,34 ml, 10 mmol). Dobiveni rastvor je ostavljen da se zagreje na 25°C i potom mešan 24 sata na 25°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C, razorena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita i zatim ekstrahovana etil-ascetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući 2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionsku kiselinu (378 mg, 100%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za C16H19F3O5S (M+Na) + 403,0797, nađeno 403,0803.
[0143]Rastvor 2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil )-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionske kiseline (50 mg, 0,13 mmol) u metilen-hloridu (1 ml) je tretiran sa N,N-dimetil-formamidom (3 kapi) i zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,08 ml, 0,156 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminotiazola (28 mg, 0,27 mmol) u tetrahidro-furanu (1 ml) i 2,6-lutidinu (0,08 ml, 0,65 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 7/3 heksani/etil-acetat do 6/4 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-A7-tiazol-2-il-propionamid (37 mg, 61%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C19H21F3N2O4S2(M+H)<+>463,0968, nađeno 463,0974.
Primer 13
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlor-pirazin-2-
il)-3-(4-hidroksi-cikloheksil)-propionamid
[0144]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 61, 30,0 mg, 0,064 mmol) u metanolu (0,5 ml) tretiran je natrijum-bor-hidridom (6,03 mg, 0,16 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i razorena ukapavanjem vode. Reakciona smeša je zatim razblažena sa još vode (5 ml) i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni mutljag (mulj) je ekstrahovan etil-acetatom (3x5 ml) i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12S, silicijumdioksid, 3/7 heksani/etil-acetat) je dala2{ R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)- N- (5-hlor-pirazin-2-il)-3-(4-
hidroksi-cikloheksil)-propionamid (29,0 mg, 96,3%) u obliku svetložute pene: EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CI2N3O4S (M+H)<+>472, 0859, nađeno 472, 0866.
Primer 14
2-(4-Metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionamid
[0145]Rastvor 2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil) -3- (tetrahidropiran-2-il) -propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 12, 50 mg, 0,13 mmol) u metilen-hloridu (1 ml) je tretiran sa N,N-dimetil-formamidom (3 kapi) a zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2, OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,08 ml, 0,156 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (15 mg, 0,156 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i 2,6-lutidinu (0,02 ml, 0,157 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijum-dioksid, 7/3 heksani/etil-acetat do 1/1 heksani/etil-acetat) je dala 2- (4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3- (tetrahidropiran-2-il)-propionamid (13 mg, 22%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za C20H22F3N3O4S (M+Na)<+>480, 1175, nađeno 480, 1177.
Primer 15
Metil-estar 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3- (tetrahidropiran-2-il) -propionilaminoj-nikotinske
kiseline
[0146]Rastvor 6-aminonikotinske kiseline (4,0 g, 28,9 mmol), metanola (75 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (4 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobivena čvrsta materija je tretirana vodom (20 ml) i sa dovoljno natrijum-bikarbonata da se podesi pH na pH = 8. Rastvor je zatim ekstrahovan etil-acetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući metil-estar 6-aminonikotinske kiseline (3,12 g, 71%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C7H8N2O2(M<+>) 152,0586, nađeno 152,0586.
[0147]Rastvor 2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil) -3- (tetrahidropiran-2-il) -propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 12, 300 mg, 0,79 mmol) u metilen-hloridu (6 ml) je tretiran sa N,N-dimetil-formamidom (7 kapi) i zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,48 ml, 0,95 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom metil-estra 6-aminonikotinske kiseline (252 mg, 1,67 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i 2,6-lutidinu (0,48 ml, 3,95 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 7/3 heksani/etil-acetat do 1/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3- (tetrahidropiran-2-il) -propionilamino]-nikotinske kiseline (227 mg, 55%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C23H25F3N206S (M+H)<+>537,1277, nađeno 537, 1284 .
Primer 16
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahid.ropiran-2-il) -propionilaminoj-nikotinska kiselina
[0148]Rastvor metil-estra 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionilamino]-nikotinske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 15, 21 mg, 0,04 mmol) u metanolu (0,40 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (0,20 ml, 0,20 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je razblažena vodom i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni vodeni ostatak je zakiseljen do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionilamino]-nikotinsku kiselinu (15 mg, 75%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za C22H23F3O6S (M+H)<+>501,1302, nađeno 501,1305.
Primer 17
N-(5-Hidroksimetil-piridin-2-il)-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionamid
[0149]Rastvor metil-estra 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionilamino]-nikotinske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 15, 129 mg, 0,25 mmol) u dietil-etru (6 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa 1,0M rastvorom litijum-aluminijum-hidrida u dietil-etru (0,30 ml, 0,30 mmol). Narandžasto obojena reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem vode (10 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 8/2 heksani/etil-acetat) je dalaN- (5-hidroksimetil-piridin-2-il)-2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionamid (44 mg, 36%) u obliku krem obojene pene: EI-HRMS m/e izračunato za C22H25F3N2O5S (M+H)<+>487,1509, nađeno 487,1514.
Primer 18
2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -27-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-tiopiran-3 (2?) -il) -propionamid
[0150]Mutljag (mulj) metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 4, 1,00 g, 4,33 mmol) u mravljoj kiselini (6,54 ml, 92,30 mmol) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1,47 ml, 13,85 mmol). Dobiveni rastvor je ostavljen da se zagreje
?
na 25°C i potom mešan 15 sati na 25°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i proizvod je istaložen dodavanjem vode (100 ml). Čvrsta materija je odfiltrirana, ispirana vodom i osušena usisavanjem na vakuumu dajući čist metil-estar (3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (1,11 g, 97,5%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 54-57°C; EI-HRMS m/e izračunato za Ci0HuClO4S (M<+>) 262, 0066, nađeno 262, 0060.
[0151]Rastvor dimetil-3,3'-tiođipropionata (30,00 g, 144,0 mmol) u dimetil-etru etilenglikola (200 ml) pod azotom je tretiran sa natrijum-hidridom (7,00 g, 145,8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C i polako tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Rastvarač je zatim udaljen u vakuumu i dobiveni ostatak je razblažen vodom (500 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (2 x 300 ml). Spojeni organski ekstrakti su zatim sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 150 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 150 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija, koja je izvršena u dve šarže, (FLASH 40M, silicijumdioksid, 9/1 heksani/dietil-etar) je dala metil-estar 4-hidroksi-5, 6-dihidro-2lf-tiopiran-3-karboksilne kiseline (12,89 g, 51,4%) u obliku bezbojnog ulja.
[0152]Suspenzija hlebnog kvasca (Saf-ov instant kvasac, 30 g) u vodi (700 ml) je tretirana saharozom (142
g). Smeša je mešana na 25°C u toku 6 sati. Posle tog vremena je dodat metil-estar 4-hidroksi-5, 6-dihidro-2ff-tiopiran-3-karboksilne kiseline (4,06 g, 23,31 mmol). Dobivena suspenzija (mutljag) je mešana na 25°C u toku 22 sata a zatim je filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita. Filtrat je ekstrahovan etilacetatom (5 x 300 ml). Spojeni organski ekstrakti su zatim ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 150 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 3/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar4(S)-hidroksi-tetrahidro-tiopiran-3( R)-karboksilne kiseline (4,08 g, 99,3%) u obliku bezbojnog ulja: [a] 23589 = +37 , 76° (c = 2,9, metanol).
[0153]Rastvor metil-estra 4(S)-hidroksi-tetrahidro-tiopiran-3 ( R)-karboksilnekiseline (1,00 g, 5,674 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) pod argonom je tretiran sa 1, 1'-tiokarbonildiimidazolom (2,085 g, 11,35 mmol) i piridinom (6,88 ul, 8,511 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 sati a zatim razblažena etil-acetatom (100 ml). Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar4( S)-(imidazol-l-karbotioiloksi)-tetrahidro-tiopiran-3( R)-karboksilnekiseline (901 mg, 55,4%) u obliku bež obojenog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za CnHi4N203S2(M<+>) 286, 0446, nađeno 286, 0438.
[0154]Rastvor tributilkalaj-hidrida (1,702 ml, 6,292 mmol) u dioksanu (82,59 ml) je tretiran sa 2,2'-azobisizobutironitrilom (110,7 mg, 0,661 mmol). Dobivena reakciona smeša je je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim tretirana rastvorom metil-estra 4(S)-(imidazol-l-karbotioiloksi)-tetrahidro-tiopiran-3( R)-karboksilnekiseline (901 mg, 3,146 mmol) u dioksanu (3 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku dodatnih 30 minuta i zatim ohlađena u ledenom kupatilu. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dobiveni ostatak je suspendovan u acetonitrilu (100 ml) i zatim ispiran sa heksanima (3 x 30 ml). Dobiveni rastvor je koncentrovan u vakuumu, rastvoren u anhidrovanom tetrahidro-furanu (18,07 ml) pod argonom, ohlađen u ledenom kupatilu i zatim tretiran sa 1,0M rastvorom litijum-aluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (3,159 ml, 3,159 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta i zatim razorena dodavanjem etil-acetata (30 ml). Reakciona smeša je potom tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je zatim ispiran etil-acetatom (2 x 25 ml) i spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 7/3 heksani/etil-acetat) je dala{ R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanol(291 mg, 69,7%) u obliku bezbojnog ulja: [a] 23589 = -4 , 87° (c = 0,78, metanol); EI-HRMS m/e izračunato za C6Hi2OS (M<+>) 132, 0609, nađeno 132,0614.
[0155]Rastvor{ R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanola(180 mg, 1,36 mmol) u metilen-hloridu (16,82 ml) koji je ohlađen na -78°C tretiran je sa 2, 6-lutidinom (192,8 ul, 1,66 mmol) a zatim sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline (268, 0 (J.1, 1,63 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 10 minuta a zatim razblažena sa heksanima (20 ml). Smeša je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u acetonu (17 ml) i tretiran sa natrijum-jodidom (612,3 mg, 4,086 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 10 minuta a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je suspendovan u metilen-hloridu (25 ml). Ova smeša je ispirana vodom (1 x 15 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12S, silicijumdioksid, 97/3 heksani/etil-acetat) je dala3( R)-jodmetil-tetrahidro-tiopiran(139 mg, 42,2%) u obliku svetložutog ulja koje nije okarakterisano ali je odmah upotrebljeno za reakciju alkilovanja.
[0156]2, OM Rastvor litijum-diizopropilamida u smeši heptan/tetrahidro-furan/etilbenzen (564,0 ul, 1,128 mmol) i N, N,ATAJ'-tetrametil-etilendiamina (157,0 ul, 1,040 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 ml) koji su ohlađeni na -78°C pod argonom su tretirani sa metil-estrom (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (269,4 mg, 1,02 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1 sat a zatim zagrejana na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa rastvorom3{ R)-jodmetil-tetrahidro-tiopirana(71,00 mg, 0,293 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1 ml) i ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana još 19 sati. Reakciona smeša je zatim razorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (10 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 20 ml) i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 4/1 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionske kiseline (96 mg, 86,9%) u obliku bezbojnog ulja: [a] 23589 = +10 , 93° (c = 0,76, metanol); EI-HRMS m/e izračunato za Ci6H2iC104S2(M<+>) 376, 0570, nađeno 376, 0574.
[0157]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3{ R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionske
kiseline (247 mg, 0,655 mmol) u metanolu (4,75 ml) je tretiran sa 0,8M vodenim rastvorom litijum-hidroksida (7,27 ml, 5,895 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 1,5 sati a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Preostali vodeni sloj je zakiseljen do pH = 2 sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline a zatim ekstrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čistu2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3[ R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionsku kiselinu (227,0 mg, 95,5%) u obliku svetložute pene: [a] 23589 = +12, 21° (c = 0,79, metanol).
[0158]Rastvor2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3( R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionske kiseline (52 mg, 0,143 mmol) u metilen-hloridu (1 ml) je tretiran saN, N-dimetil-formamidom (0,1 ml) i zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (143 ul, 0,286 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, zatim ostavljena da se zagreje na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (27,2 mg, 0,286 mmol) u tetrahidrof uranu (1 ml) i piridinu (57,8 u.1, 0,715 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (2 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -AJ-pirazin-2-il-3 { R) - (tetrahidro-tiopiran-3-il) -propionamid (44 mg, 69,8%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za C19H22CIN3O3S2(M+H)<+>440, 0864, nađeno 440,0867.
Primer 19
2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (1-okso-heksahidro-lA,4-
tiopiran-3( R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamid
[0159]Mutljag (mulj) 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -A7-pirazin-2-il-3- (tetrahidro-tiopiran-3 ( R) -il) -
propionamida (koji je dobiven kao u primeru 18, 10,0 mg, 0,0227 mmol) u mravljoj kiselini (68,5 ul, 1,816 mmol) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (7,7 ul, 0,068 mmol). Dobiveni rastvor je mešan 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša je razorena dodavanjem 10%-nog vodenog rastvora natrijum-sulfita (1 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (2x5 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12S, silicijumdioksid, 93/7 hloroform/metanol) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(l-okso-heksahidro-lX<4->
tiopiran-3( R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamid(10,0 mg, 96,5%) u obliku bež obojene gume: EI-HRMS m/e izračunato za C19H22C1N304S2(M+Na)<+>478, 0632, nađeno 478, 0632.
Primer 20
2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -J7-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamid
[0160]Rastvor (tetrahidropiran-4-il)-metanola (1,0 g, 8,61 mmol, koji je dobiven prema W0 99/00385) u metilen-hloridu (30 ml) na 25°C je tretiran sa 4-(dimetilamino)-piridinom (1,17 g, 9,47 mmol) i p-toluensulfonil-hloridom (1,64 g, 8,61 mmol) i zatim ostavljen da se meša pri 25°C preko noći. Reakciona smeša je zatim preneta u levak za odvajanje i zatim sukcesivno ispirana sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (10 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala tetrahidropiran-4-il-metil-estar toluen-4-sulfonske kiseline (1,77 g, 76%) u obliku bezbojnog ulja.
[0161]Rastvor tetrahidropiran-4-il-metil-estra toluen-4-sulfonske kiseline (1,77 g, 6,55 mmol) i natrijum-jodida (2,85 g, 18,99 mmol) u acetonu (26 ml) je zagrevan na 60°C u toku 16 sati. Dobivena suspenzija je zatim ohlađena na 10°C i potom filtrirana. Istaložene soli su isprane hladnim acetonom (5 ml) i filtrat i ispirotine su zatim koncentrovani u vakuumu do gustog mutijaga (mulja). Ovaj mutljag je tretiran metilen-hloridom (10 ml). Dobiveni talog je uklonjen filtriranjem i zatim ispiran metilen-hloridom (10 ml). Filtrat i ispirotine su zatim osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani kroz tampon silikagela i zatim koncentrovani u vakuumu dajući 4-jodmetil-tetrahidropiran u obliku svetložutog ulja.
[0162]Rastvor diizopropilamina (0,33 ml, 2,38 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) koji je ohlađen na -78°C pod atmosferom argona je tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (0,95 ml, 2,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta a zatim je pomoću kanule polako dodat rastvor metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 4, 500 mg, 2,17 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H) -pirimidinonu (0,5 ml). Zelenkastožuti rastvor je ostavljen da se meša na -78°C u toku 1 sat. Posle tog vremena je preko kanule dodat rastvor 4-jodmetil-tetrahidropirana (588 mg, 2,60 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (0,5 ml). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (30 ml). Dobiveni rastvor je ekstrahovan etil-acetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani sa 10%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (2 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3- (tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (431 mg, 61%) u obliku žutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C16H2iC103S (M<+>) 328, 0900, nađeno 328, 0898.
[0163]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (200 mg, 0,61 mmol) u mravljoj kiselini (0,23 ml) i tetrahidrofuranu (0,5 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (0,35 ml, 3,04 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana na 25°C i potom mešana na toj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, razorena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 60/40 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (190 mg, 87%) u obliku bezbojnog ulja: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci6H2iC105S (M+Na)<+>383, 0690, nađeno 383,0692.
[0164]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil )-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (190 mg, 0,53 mmol) u etanolu (10 ml) je tretiran sa rastvorom kalijum-hidroksida (174 mg, 2,64 mmol) u vodi (4 ml). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 2,5 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni etanol i zatim zakiseljena do pH = 2 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobiveni rastvor je zatim ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionsku kiselinu (167 mg, 92%) u obliku bele pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci5H19Cl05S(M+Na)<+>369, 0534, nađeno 369,0536.
[0165]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (165 mg, 0,48 mmol) u metilen-hloridu (12 ml) iN,N-dimetil-formamidu(1 kap) je ohlađen na 0°C i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,27 ml, 0,55 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i potom koncentrovana u vakuumu dajući svetložuto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5 ml) i zatim tretirano sa rastvorom 2-aminopirazina (91 mg, 0,95 mmol) koji je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) i piridinu (0,19 ml, 2,4 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C u toku 16 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 25/75 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -A/-pirazin-2-il-3- (tetrahidropiran-4-il) - propionamid (100 mg, 50%) u obliku bele pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci9H22ClN304S (M+H)<+>424, 1093, nađeno 424,1095.
Primer 21
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid
[0166]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 20, 470 mg, 1,36 mmol) u metilen-hloridu (25 ml) iN,N-dimetil-formamidu(1 kap) je ohlađen na 0°C i zatim ukapavanjem tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,78 ml, 1,56 mmol) i potom mešan na 0°C u toku 30 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući svetložuto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 ml) i zatim tretirano sa rastvorom 2-amino-5-brompirazina (472 mg, 2,71 mmol, koji je dobiven prema referenciTetrahidrofuran44(1988) 2977-2983) u tetrahidrofuranu (20 ml) i piridinu (0,55 ml, 6,78 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C u toku 16 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 40/60 heksani/etil-acetat) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid (477 mg, 70%) u obliku žute pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C19H2iBrN304S (M+H)<+>502, 0198, nađeno 502,0205.
Primer 22
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-cijan-pirazin-2-
il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid
[0167]RastvorN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 21, 325 mg, 0,65 mmol) uN, A7-dimetil-f ormamidu(5 ml) je tretiran na 25°C sa kalijum-cijanidom (105 mg, 1,62 mmol), bakar(I)-jodidom (307 mg, 1,62 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladijumom(0) (22 mg, 0,02 mmol) i etrom 18-kruna-6 (25 mg, 0,09 mmol). Ova reakciona smeša je zatim pod argonom zagrevana na 150°C u toku 5 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C, koncentrovana u vakuumu do polovine svoje prvobitne zapremine a zatim je dodavan hloroform (40 ml) sve dok se nisu istaložile sve soli iz rastvora. Ove soli su uklonjene filtriranjem kroz tampon (kratku kolonu) celita i ispirane hloroformom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija
(FLASH 40S, silicijumdioksid, 30/70 heksani/etil-acetat)
je dala2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid (219 mg, 76%) u obliku bele pene: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C20H21CIN4O4S (M+H)<+>449, 1045, nađeno 449, 1046.
Primer 23
2- (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -N-[5- (N-hidroksi-
karbamimidoil)-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid
[0168]Rastvor2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 22, 151 mg, 0,34 mmol) u etanolu (2 ml) i vodi (1 ml) je tretiran sa hidroksilamin-hidrohloridom (28 mg, 0,40 mmol) i natrijum-karbonatom (35 mg, 0,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u toku 3 sata. Posle tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim ekstrahovana sa 10%-nom smešom metanol/hloroform (3 x 30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 20/80 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -A/-[5-(N-hidroksikarbamimidoil)-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid (110 mg, 68%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 137,2-14 0,5°C; (ES)+-HRMS m/e izračunato za C20H24CIN5O5S (M+H) + 482,12^60, nađeno 482, 1263.
Primer 24
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea
[0169]Rastvor etil-estra 2-okso-ciklopentan-karboksilne kiseline (10 g, 64,0 mmol) u etanolu (106,7 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 98%-nim natrijum-bor-hidridom (686 mg, 17,78 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je sipana u vodu (53 ml) i ekstrahovana dietil-etrom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala etil-estar 2-hidroksi-ciklopentankarboksilne kiseline (8,5 g, 83,9%) u obliku bistre tečnosti.
[0170]Rastvor etil-estra 2-hidroksi-ciklopentan-karboksilne kiseline (3,5 g, 22,12 mmol) u metilen-hloridu (147,5 ml) je tretiran sa 3,4-dihidro-2tf-piranom (3,03-ml, 33,1 mmol) i piridinijum-p-toluensulfonatom (556 mg, 2,21 mmol). Rastvor je mešan na 25°C u toku 5 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ispirana sa poluzasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 75 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija
(Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala etil-estar 2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentan-karboksilne kiseline (4,7 g, 87,9%) u obliku bistre tečnosti: EI-HRMS m/e izračunato za C13H22O4(M<+>) 242,1518, nađeno 242,1521.
[0171] Suspenzija (mutljag) litijum-aluminijum-hidrida (883 mg, 23,27 mmol) u tetrahidrofuranu (19,4 ml) je ohlađena na 0°C i zatim tretirana sa etil-estrom 2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentankarboksilne kiseline (4,7 g, 19,59 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 25°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je sipana na smešu led/voda. Ova smeša je filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita (metilen-hlorid kao eluens). Organski filtrat je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući [2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-metanol (3,25 g, 83,6%) u obliku bistre tečnosti: EI-HRMS m/e izračunato za C11H20O3(M<+>) 200, 1412, nađeno 200, 1412.
[0172] Rastvor trifenilfosfina (1,70 g, 6,49 mmol) i imidazola (884 mg, 12,98 mmol) u metilen-hloridu (8,32 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran jodom (1,64 g, 6,49 mmol). Nakon što je jod potpuno rastvoren, u reakcionu smešu je dodat rastvor [2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-metanola (1,0 g, 4,99 mmol) u metilen-hloridu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat a zatim na 25°C u toku 2 sata. Posle tog vremena, reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (1 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu na 25°C. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 heksani/etil-acetat ) je dala 2-(2-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropiran (1,17 g, 75,8%) u obliku bistre tečnosti: EI-HRMS m/e izračunato za CuH19J02(M<+>) 309, 0352, nađeno 309, 0348.
[0173] Rastvor sveže pripravljenog litijum-diizopropilamida (10,4 ml 0,31M skladišnog rastvora, 3,22 mmol) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa rastvorom metil-estra 3,4-dihlorfenil-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 1, 642 mg, 2,93 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (IH) - pirimidinon (7,33 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat rastvor 2-(2-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropirana (1,0 g, 3,22 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i mešana 16 sati na toj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razorena ukapavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Dobivena smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana metilenhloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-propionske kiseline (880 mg, 74,8%) u obliku bledožutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C20H26CI2O4(M<+>) 400,1208, nađeno 400,1203.
[0174]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) - ci kl opent i 1]-propionske kiseline (400 mg, 0,99 mmol) i metiluree (110,7 mg, 1,49 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,85 ml, 1,99 mmol) je zagrevan uz refluksovanje na 110°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 100% etil-acetat) je dala l-{2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionil}-3-metil-ureu (52 mg, 11,8%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 68-70°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C21H28CI2N2O4(M+H)<+>443,1504, nađeno 443,1499.
[0175]Rastvor l-{2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionil}-3-metil-uree (45 mg, 0,10 mmol) u etanolu (1,01 ml) je tretiran sa piridinijum-p-toluensulfonatom (2,5 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 55°C u toku 5 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 100% etil-acetat) je dala l-[2-(3, 4-dihlor-fenil) -3-(2-hidroksi-ciklopentil)-propionil]-3-me^il-ureu (30,4 mg, 83,4%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 62-64°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C16H2oCl2N203(M+H) + 359,0929, nađeno 359,0929.
Primer 25
2- (3,4-Dihlor-fenil)-3-(2^hidroksi-ciklopentil)-N—tiazol-2-il-propionamid
[0176]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 24, 2,3 g, 5,73 mmol) u etanolu (57,3 ml) je tretiran na 25°C sa piridinijum-p-toluensulfonatom (144 mg, 0,57 mmol). Dobiveni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (1,84 g, 100%) u obliku bistrog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci5Hi8Cl203(M+Na)<+>339, 0527, nađeno 339, 0528.
[0177]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (262,2 mg, 0,82 mmol) i 2-aminotiazola (165 mg, 1,65 mmol) u rastvoru magnetijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,60 ml, 1,81 mmol) je zagrevana na 100°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid (174 mg, 54,6%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 86-88°C; EI-HRMS m/e izračunato za C17Hi8Cl2N202S (M+Na)<+>407,0358, nađeno 407, 0361.
Primer 2 6
3-(2-Hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0178]Rastvor diizopropilamina (846 (0.1, 6, 04 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4,4 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,4 ml) je ohlađen na -78°C i zatim tretiran sa 2,5M rastvoromn-butil-litijuma u heksanima (2,4 ml, 6,04 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je tretirana rastvorom metil-estra (4-metansulfonil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 8, 1,06 mg, 4,64 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4,4 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,4 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se meša na
-78°C u toku 45 minuta a zatim je reakciona smeša tretirana rastvorom 2-(2-jodmetil-ciklopentiloksi)-
?
tetrahidropirana (koji je dobiven kao u primeru 24, 1,87 g, 6,04 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana na -78°C a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana 68 sati. Reakciona smeša je razorena vodom (100
ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 7/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi) - ci klopent i 1]-propionske kiseline (859,2 mg, 45%) u obliku svetložutog ulja: FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH3o06S (M+H)<+>411,1841, nađeno 411,1831.
[0179]2-Aminotiazol (314,3 mg, 3,14 mmol) i metil-estar 2- (4-metansulfonil-fenil) -3-[2- (tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-propionske kiseline (859,2 mg, 2,09 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 12 ml, 8,37 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita. Tampon (kratka kolona) celita je dobro ispiran etil-acetatom sve dok ispirotine pomoću tankoslojne hromatografije nisu pokazale odsustvo proizvoda. Filtrat je zatim ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 100 ml). Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 1/1 heksani/etil-acetat:) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ci klopent i l]-A/-tiazol-2-il - propionamid (377,4 mg, 38%) u obliku žutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C23H30N2O5S (M<+>) 478, 1596, nađeno 478,1604.
[0180]Rastvor 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-W-tiazol-2-i1-propionamida (350,8 mg, 0,73 mmol) u etanolu (7,3 ml) je tretiran sa piridinijum-p-toluensulfonatom (18,4 mg, 0,073 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku 4 sata. Posle tog vremena, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiven žuti ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i zatim ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 1/3 heksani/etil-acetat) je dala 3-(2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil )-A7-tiazol-2-il-propionamid (77,0 mg, 27%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 205-206°C; EI-HRMS m/e izračunato za C18H22N204S2(M<+>) 394, 1021, nađeno 394, 1018.
Primer 27
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea
[0181]Rastvor l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil )-propionil]-3-metil-uree (koja je dobivena kao u primeru 24, 28,1 mg, 0,07 mmol) u metilenhloridu (0,78 ml) je tretiran sa piridinijum-hlorhromatom (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 101 mg, 0,09 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 4 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz tampon celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 100% etil-acetat) je dala 1-[2- (3,4-dihlorfenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionil]-3-metil-ureu (21,9 mg, 78,4%) u obliku bele pene: t.t. 63-65°C; FAB-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi8Cl2N203(M+H) + 357,0773, nađeno 357,0780.
Primer 28
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-N-tiazol-2-
il-propionamid
[0182]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil )-AJ-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 25, 162,5 mg, 0,42 mmol) u metilen-hloridu (4,2 ml) je tretiran sa piridinijum-hlorhromatom (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 545 mg, 0,50 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 2 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz tampon celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija
(Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil) -N-tiazol-2-il-propionamid (64,8 mg, 40,1%) u obliku svetle smeđe (mrkožute) čvrste materije: t.t. 79-81°C; EI-HRMS m/e izračunato za Ci7Hi6Cl2N202S (M+H) + 383,0383, nađeno 383,0384.
Primer 29
2-(4-Metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil) - N-tiazol-2-il-propionamid
[0183]Rastvor 3-(2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 26, 72,4 mg, 0,184 mmol) u metilen-hloridu (1,8 ml) je tretiran sa piridinijum-hlorhromatom (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 237,3 mg, 0,22 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 3 sata, posle kojeg vremena je tankoslojna hromatografija ukazala na malu količinu 3-(2-hidroksi-ciklopentil) -2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida. Reakciona smeša je zatim tretirana sa dodatnom količinom piridinijum-hlorhromata (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 237,3 mg, 0,22 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša pri 25°C u toku 4 sata a zatim je filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita. Ovaj tampon (kratka kolona) celita je dobro ispiran sa etil-acetatom sve dok tankoslojna hromatografija nije ukazala na odsustvo produkta u ispirotinama. Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 3/7 heksani/etil-acetat) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N- tiazol-2-il-propionamid (10,2 mg, 14%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 228-230°C; EI-HRMS m/e izračunato za Ci8H2oN204S2(M<+>) 392, 0865, nađeno 392, 0871.
Primer 30
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid
[0184]Smeša (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koja je dobivena kao u primeru 4, 10,48 g, 48,4 mmol) i kalij um-karbonata (20,1 g, 145,1 mmol) u acetonu (65 ml) je ohlađena na -10°C. Dobiveni bledožuti mutljag (mulj) je zatim ukapavanjem tretiran sa trimetilacetil-hloridom (6,25 ml, 50,8 mmol) uz održavanje temperature ispod -10°C. Dobivena reakciona smeša je mešana na -10°C u toku 15 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 0°C, pri kojoj temperaturi je mešana još 10 dodatnih minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je ponovo ohlađena na
-10°C i zatim tretirana sa{ lR, 2R)-[-)pseudoefedrinom što je rezultovalo u egzotermičkoj reakciji. Reakciona smeša je mešana na -10°C u toku 10 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C, pri kojoj temperaturi je
mešana još 1 sat. Posle tog vremena, analiza pomoću tankoslojne hromatografije je pokazala da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je zatim razorena vodom (50 ml) i zatim ekstrahovana etil-acetatom (1 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani vodom (2 x 40 ml). Vodeni slojevi su spojeni i nazad ekstrahovani etil-acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prekristalisan iz etil-acetata (45 ml) i heksana (80 ml) dajući2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) - N-[ 2 ( R)-hidroksi-1{ R)-metil-2( R)-fenil-etil]-W-metil-acetamid(13,75 g, 78%) u obliku svetložute čvrste materije: t.t. 111,5-112,9°C; [a] 23589 = -97 , 2° (c = 0,104, hloroform); FAB-HRMS m/e izračunato za C19H22CINSO2(M+H)<+>364, 1138, nađeno 364,1142.
[0185]Rastvor 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (14,5 ml, 68,7 mmol) u tetrahidrofuranu (45,8 ml) je ohlađen na
-45°C i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (25,8 ml, 63,2 mmol). Dobiveni rastvor je mešan pri -45°C u toku 30 minuta. Zatim je reakcioni rastvor tretiran sa rastvorom 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) - N-[ 2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 (i?) -f enil-etil]-W-metil-acetamida (10,0 g, 27,48 mmol) u tetrahidrofuranu (45,86 ml). Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 30 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša<*>je ponovo ohlađena na -45°C i potom tretirana sa 2-(2-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropiranom (koji je dobiven kao u primeru 24, 12,8 g, 41,22 mmol) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH)-pirimidinonu(8,4 ml). Zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na 0°C
pri kojoj temperaturi je mešana u toku 3 sata. Reakciona smeša je potom razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml). Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil-acetatom (3 x 50ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani)
je dala2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[ 2 { R) -hidroksi-1( R) -metil-2 ( R) -fenil-etil]-W-metil-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionamid (10,6 g, 70,6%) u obliku žute pene: EI-HRMS m/e izračunato za C3oH40ClN04S (M+Na)<+>568,2259, nađeno 568,2262.
[0186]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[2( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 ( R) -f enil-et il]-N-metil-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionamida (1,04 g, 1,91 mmol) u etanolu (19,1 ml) je tretiran sa piridinijum-p-toluensulfonatom (48 mg, 0,19 mmol). Dobiveni rastvor je zagrevan na 55°C u toku 2 sata. Posle tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala2{ R)-(3-hlor-4-
metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)- N-[ 2 ( R) -
hidroksi-1 { R) -metil-2 ( R) -fenil-etil]-AT-metil-propionamid
(0,82 g, 93,0 %) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C25H32CINO3S (M+Na)<+>484, 1684, nađeno 484,1674.
[0187]Smeša2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-
hidroksi-ciklopentil]-A/-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 { R) -
f enil-etil]-2\7-metil-propionamida (3,63 g, 7,85 mmol),N-metilmorfolin-N-oksida (2,76 g, 23,5 mmol) i sprašenih molekulskih sita (7,85 g) u metilen-hloridu (15,7 ml) je tretirana na 25°C sa tetrapropilamonijum-per-rutenatom (276 mg, 0,78 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 20 minuta. Posle tog vremena je reakciona smeša filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) silikagela (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala2{ R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-W-metil-W-[l { R) -
metil-2-okso-2( R)-fenil-etil]-3-(2-okso-ciklopentil)-propionamid (2,75 g, 76,5 %) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C25H28CINO3S (M)<+>457, 1478, nađeno 457,1489.
[0188] Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-metil-N-[l{ R) -metil-2-okso-2 ( R)-fenil-etil]-3-(2-okso-ciklopentil)-propionamida (2,75 g, 6,0 mmol) u dioksanu (9,38 ml) je tretiran sa 18M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (9,38 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C, razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana rastvorom 90/10 metilen-hlorid/metanol (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidroavnog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metilšulfanil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionsku kiselinu (1,54 g, 82%) u obliku žutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C15H17CIO3S (M<+>) 312, 0587, nađeno 312, 0581.
[0189]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (683,2 mg, 2,18 mmol), mravlje kiseline (2,47 ml, 65,5 mmol) i vode (0,41 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1,11 ml, 10,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat. Posle tog vremena, reakciona smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita. Dobiveni rastvor je sipan u vodu (50 ml) i zatim ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući2{ R)-(3-hlor-4-metansulfinil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionsku kiselinu (724 mg, 100%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C15H17CIO4S (M+Na)<+>351,0428, nađeno 351,0433.
[0190]Rastvor kalijum-permanganata (101 mg, 0,64 mmol) u vodi (1,83 ml) je tretiran sa rastvorom2 ( R)-( 3-hlor-4-metansulfinil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (191,5 mg, 0,58 mmol) u metanolu (5,8 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 1 sat. Posle tog vremena, reakciona smeša je razblažena metanolom i zatim filtrirana kroz tampon celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i azeotropno destilovan sa acetonitrilom. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 metilen-hlorid/metanol sa glacijalnom sirćetnom kiselinom) je dala2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionsku
kiselinu (087 mg, 43 %) u obliku beličaste pene: EI-HRMS
?t
m/e izračunato za C15H17CIO5S (M-H20)<+>326, 0379, nađeno 326,0378.
[0191]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (125 mg, 0,36 mmol) u metilen-hloridu (3,62 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,20 ml, 0,39 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim na 25°C u toku 20 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa rastvorom 2-aminopirazina (76 mg, 0,80 mmol) i piridina (0,06 ml, 0,80 mmol) u tetrahidrofuranu (1,81 ml). Ovaj rastvor je mešan na 25<3>C u toku 1 sat. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etilacetat/heksani) je dala 2 (i?) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid (77,6 mg, 50,7 %) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C19H20CIN3O4S (M<+>) 421, 0863, nađeno 421,0868.
Primer 31
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid
[0192]Rastvor 2 (J?) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 30, 13,5 g, 0,03 mmol) u etanolu (0,32 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa natrijum-bor-hidridom (1,2 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 20 minuta. Posle tog vremena, reakciona smeša je razblažena vodom (25 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil-acetatom (3 x
30 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid (10,1 mg, 75,5%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H22ClN304S (M+Na) + 446,0912, nađeno 446,0916.
Primer 32
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid
[0193]Smeša2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil]-N-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 ( R) -
fenil-etil]-AJ-metil-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 30, 3, 63 g, 7,85 mmol), A7-metilmorfolin-N-oksida (7,37 g, 15,95 mmol) i sprašenih molekulskih sita (32 g)
u metilen-hloridu (63,8 ml) je tretirana na 0°C sa tetrapropilamonijum-per-rutenatom (1,12 g, 3,19 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat a zatim^na 25°C u toku 3 sata. Posle tog vremena je reakciona smeša filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) silikagela (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala2 ( R) - (3-hlor-4-metilsulf anil-f enil) -AJ-metil-N-[l ( R) -
metil-2-okso-2( R)-fenil-etil]-3-(2-okso-ciklopentil)-propionamid (5,03 g, 68,8 %) i2( R)-(3-hlor-4P-metilsulfonil-fenil) -A/-metil-AJ-[l ( R) -metil-2-okso-2 ( R) -
fenil-etil]-3-(2-okso-ciklopentil)-propionamid (1,29 g, 16,5 %) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C25H28CINO5S (M+Na)<+>512, 1269, nađeno 512,1273.
[0194] Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfonil-fenil)- N-metil-AI-[l ( R) -metil-2-okso-2 ( R) -fenil-etil]-3- (2-okso-ciklopentil)-propionamida (1,29 g, 2,63 mmol) u dioksanu (4,43 ml) je tretiran sa 18M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (4,43 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C, razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana rastvorom 90/10 metilen-hlorid/metanol (3 x 100 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metilsulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionsku kiselinu (563 g, 62,1%) u obliku svetle mrkožute pene. Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil ) -propionske kiseline (563 g, 1,6 mmol) u metilen-hloridu (16,4 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) i nekoliko kapiN, N-dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta a zatim na 25°C u toku 20 minuta. Reakciona smeša"je tretirana sa rastvorom 2-aminopirazina (342 mg, 3,60 mmol) i piridina (0,3 ml, 3,60 mmol) u tetrahidrofuranu (8,2 ml). Ovaj rastvor je mešan na 25°C u toku 18 sati. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u metilen-hloridu (100 ml) i ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 100 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (2-okso-ciklopentil) -AJ-pirazin-2-il-propionamid (198,8 mg, 28,9%) u obliku bistrog ulja.
[0195]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-A/-pirazin-2-il-propionamida (99,3 mg, 0,23 mmol) u piridinu (0,69 ml) i metanolu (0,69 ml) na
25°C je tretiran sa hidroksilamin-hidrohloridom (24,5 mg, 0,35 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 12 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etil-acetatu (75 ml) i sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etilacetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid (5,6 mg, 5,4 %) u obliku belog voska: (ES)"-HRMS m/e izračunato za C19H21CIN4O4S (M-H)~ 435, 0899, nađeno 435, 0902.
Primer 33
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-metoksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid
[0196]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 32, 99,5 mg, 0,23 mmol) u piridinu (0,69 ml) i metanolu (0,69 ml) na 25°C je tretiran sa metoksiamin-hidrohloridom (30 mg, 0,35 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 12 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u etil-acetatu (75 ml) i sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etilacetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-metoksi-imino-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid (92,7 mg, 87,2%) u obliku belog voska: t.t. 74-76°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN4O4S (M+Na)<+>473, 10121, nađeno 473, 10124.
Primer 34
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0197]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 25, 408,5 mg, 1,28 mmol), N-metil-morfolin-N-oksida (679 mg, 5,79 mmol) i sprašenih molekulskih sita (1,29 g) u metilen-hloridu (2,6 ml) pri 25°C je tretirana sa tetrapropilamonijum-per-rutenatom (45 mg, 0,12 mmol). Dobivena smeša je mešana 2 sata na 25°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz tampon celita (uz primenu etilacetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (278,2 mg, 68,5%) u obliku bistrog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C15Hi6Cl203(M<+>) 314, 0476, nađeno 314, 0476.
[0198]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (270 mg, 0,85 mmol) u metilen-hloridu (0,43 ml) je tretiran sa dietilaminosumpor-trifluoridom (0,17 ml, 1,28 mmol). Dobivena smeša je zagrevana 18 sati na 60°C. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i razblažena vodom (50 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan metilen-hloridom (3 x 30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)-propionske kiseline (278,2 mg, 68,5%) u obliku ulja svetle mrkožute (smeđe) boje: EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H16Cl2F202(M<+>) 336,0495, nađeno 336,0495.
[0199]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)-propionske kiseline (265 g, 0,73 mmol) i 2-aminotiazola (18 mg, 0,18 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,28 ml, 0,19 mmol) je zagrevana na 110°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid (8,3 mg, 23%) u obliku žutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C17H16F2CI2N2OS (M+H) + 405,0402, nađeno 405,0407.
Primer35
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionil]-3-metil-urea
[0200]Rastvor 3-jodmetil-ciklopentanona (12,84 g, 57,31 mmol, koji je dobiven prema referenciJ. Org. Chem.46(1981) 2412-2414) u metanolu (143 ml) je ohlađen na 0°C i zatim polako tretiran sa natrijum-borhidridom u prahu (2,38 g, 63,04 mmol). Dobivena smeša je mešana pri 0°C u toku 40 minuta a zatim polako razorena vodom (100 ml). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni vodeni ostatak je ekstrahovan dietil-etrom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncjentrovani u vakuumu. Fleš hromatograf i j a (Merckov silikagel 60, 70-230 meša, 100% metilen-hlorid) je dala 3-jodmetil-ciklopentanol (7,71 g, 59%) u obliku zelene tečnosti: EI-HRMS m/e izračunato za C6HnJO (M<+>) 225, 9855, nađeno 225,9856.
[0201]Rastvor 3-jodmetil-ciklopentanola (7,71 g, 34,10 mmol) u metilen-hloridu (171 ml) je tretiran sa 3,4-dihidro-2tf-piranom (4,7 ml, 51,16 mmol) i piridinijum-p-toluensulfonatom (857,1 mg, 3,41 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 200 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 19/1 petrol-etar/dietil-etar) je dala 2-(3-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropiran (7,91 g, 75%) u obliku žutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za CnHi9J02(M<+>) 310,0430, nađeno 310,0433.
[0202]Rastvor sveže pripravljenog litijum-diizopropilamida (23 ml 0,31M skladišnog rastvora, 7,13 mmol) koji je ohlađen na -78°C tretiran je sa metil-estrom (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 1, 1,42 g, 6,48 mmol) u smeši tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2{ IH) -pirimidinon
(16,15 ml, 3:1). Dobiveni rastvor je mešan na -78°C u toku 45 minuta. Zatim je dodat rastvor 2-(3-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropirana (2,21 g, 7,13 mmol) u1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem (ukapavanjem) zasićenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (1 x 10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš
hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentilj-propionske kiseline (2,12 g, 81,6%) u obliku bistrog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C20H26CI2O4(M+Na) + 423,1106, nađeno 423,1093.
[0203] Metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionske kiseline (1,60 g, 3,98 mmol) i metilurea (443 mg, 5,98 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 11,4 ml, 7,97 mmol) su zagrevani uz refluksovanje pri 100°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i filtrirana kroz tampon celita (uz primenu 100%-nog etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući sirov proizvod. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meeša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala l-{2-(3,4-dihlor-fenil) -3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-propionil}-3-metil-ureu (160,6 mg, 9,1%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 62-65°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C21H28CI2N2O4(M+Na)<+>465, 1324, nađeno 465, 1324.
[0204] Rastvor l-{2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ci klopent i l]-pr opi onil}-3-metil-uree (150,7 mg, 0,33 mmol) u etanolu (3,4 ml) je tretiran sa piridinijum-p-toluensulfonatom (8,54 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 60°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 80/20 metilen-hlorid/metanol) je dala l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionil]-3-metil-ureu (102,2 mg, 83,7%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 82-84°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C16H20CI2N2O3(M+H)<+>359,0929, nađeno 359,0936.
Primer 36
2- (3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid
[0205]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ci klopent i 1]-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 35, 1,03 g, 2,57 mmol) u metanolu (6,4 ml) tretiran je jonoizmenjivačkom smolom Amberlvst® 15 (77 mg). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati a zatim zagrevana na 45°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je jonoizmenjivačka smola odfiltrirana i dobro isprana etil-acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (807,7 mg, 99%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanj a.
[0206]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (25 mg, 0,08 mmol) i 2-aminotiazola (9,4 mg, 0,09 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,22 ml, 0,15 mmol) je zagrevana na 110°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25°C i potom filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita (uz primenu metilen-hlorida kao eluensa). Filtrat je ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 etil-acetat/heksani) je dala2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil) - N-tiazol-2-il-propionamid (16,4 mg, 54%) u obliku ulja svetlomrkožute boje: EI-HRMS m/e izračunato za C17H18Cl2N202S (M+H)<+>385, 0537, nađeno 385,0542.
Primer 37
3-(3-Hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0207]Rastvor diizopropilamina (810 ul, 5,78 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinonu (1,5 ml) koji je ohlađen na -78°C tretiran je sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (2,3 ml, 5,78 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta zatim je tretirana sa
rastvorom metil-estra (4-metansulfanil-fenil)-sirćetne
?
kiseline (koji je dobiven kao u primeru 8, 1,10 g, 4,82 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (1,5 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78°C u toku 1 sat a zatim je tretirana sa rastvorom 2-(3-
jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropirana (koji je dobiven kao u primeru 35, 1,94 g, 6,26 mmol)u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 10 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 3 dana. Reakciona smeša je razorena vodom (50 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je dalje razblažen vodom (100 ml) i zatim ekstrahovan etilacetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 7/3 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-propionske kiseline (1,07 g, 54%) u obliku žutog ulja: FAB-HRMS m/e izračunato za C2iH3o06S (M+H) + 411,1841, nađeno 411,1851.
[0208] 2-Aminotiazol (259 mg, 2,58 mmol) i metil-estar 2-(4-metansulfonil-fenil) -3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)-ciklopentil]-propionske kiseline (1,06 g, 2,58 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 14,76 ml, 10,32 mmol). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu do približno polovine prvobitne zapremine metanola. Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita. Tampon (kratka kolona) celita je dobro ispirana etil-acetatom sve dok ispirotine (pomoću tankoslojne hromatografije) nisu pokazale odsustvo proizvoda. Filtrat je zatim ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 1/2 heksani/etil-acetat) je dala 2- ( 4-metansulf onil-fenil) -3-[3- (tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-AJ-tiazol-2-il-propionamid (494 mg, 40%) u obliku žute pene: t.t. 68-70°C (pena do gela); FAB-HRMS m/e izračunato za C23H30N2O5S2(M+H)<+>479, 1674, nađeno 479,1666.
[0209] Rastvor 2- (4-metansulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-A/-tiazol-2-i 1-propionamida (450 mg, 0,94 mmol) u etanolu (9,4 ml) je tretiran sa piridinijum-p-toluensulfonatom (24 mg, 0,094 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana pri 60°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni žuti ostatak je razblažen etilacetatom (100 ml) i zatim ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 do 1/7 heksani/etil-acetat) je dala 3-(3-hidroksi-ciklopentil) -2- (4-metansulfonil-fenil) -.N-tiazol-2-il-propionamid (318 mg, 86%) u obliku bele pene: t.t. 69-72°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C18H22N2O4S2(M+H) + 395,1099, nađeno 395,1091.
Primer 38
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid
[0210]Rastvor 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (3,75 ml, 17,24 mmol) u sveže predestilovanom tetrahidrofuranu (50 ml) je polako tretiran sa 2,3M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (7,0 ml, 16,1 mmol) pri -45°C. Dobiveni reakcioni rastvor je mešan pri -40°C u toku 45 minuta a zatim polako preko kanule tretiran sa rastvorom
(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[ 2 ( R) -hidroksi-1( R)-metil-2 ( R)-fenil-etil]-7V-metil-acetamida (koji je dobiven kao u primeru 30, 2,5 g, 6,87 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Dobiven je žut rastvor i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 30 minuta. Ovaj reakcioni rastvor je ohlađen na -50°C i potom tretiran sa 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonom (5 ml) a zatim je ukapavanjem dodat rastvor 2-(3-jodmetil-ciklopentiloksi)-tetrahidropirana (koji je dobiven kao u primeru 35, 3,2 g, 10,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Posle završenog dodavanja, reakcioni rastvor je zagrejan na 0°C, na toj temperaturi mešan u toku 2 sata a zatim je zagrejan na 25°C i na toj temperaturi je mešan u toku još 2 dodatna sata. Reakcioni rastvor je razblažen metilen-hloridom (100 ml) i ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i zatim
koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 40-60% etil-acetat/heksani) je dala2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[ 2 { R) -
hidroksi-1 ( R) -metil-2 { R) -fenil-etil]-W-metil-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentilj-propionamid (3, 4 g, 90,7%) u obliku bele čvrste materije.
[0211] Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 (i?) -f enil-etil]-A/-metil-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi) -ciklopentil]-propionamida (0, 96 g, 1,758 mmol) u dioksanu (20 ml) je tretiran sa 9N vodenim rastvorom sumporne kiseline (1,5 ml). Dobiven reakcioni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 15 sati. U drugom balonu, rastvor2{ R)-(3-hlor-4-
metilsulfanil-fenil) - N-[ 2 { R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 ( R) -
f enil-et il]-A7-metil-3-[3- (tetrahidropiran-2-iloksi ) - ciklopentil]-propionamida (1 g, 1,83 mmol) u dioksanu (20 ml) i 9N vodenom rastvoru sumporne kiseline (1,5 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 7 sati. Ove dve reakcione smeše su spojene, razblažene metilen-hloridom (100 ml) i ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 8-10% metanol/metilenhlorid) je dala2{ R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil ) -propionsku kiselinu (496 mg, 43,9%) u obliku beličaste pene.
[0212] Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (350 mg, 1,11 mmol) u mravljoj kiselini (35 ml) je tretiran sa 30%-nim vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1 ml, 7,89 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 25°C preko noći. Rastvarač je isparen u vakuumu. Dobiveni ostatak je azeotropski tretiran sa toluenom da se ukloni voda i zatim ko-isparavan sa N, A7-dimetil-formamidom da se ukloni mravlja kiselina pri čemu je dobivena sirova 2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-formiloksi-ciklopentil)-propionska kiselina (430 mg,
103%) u obliku beličaste čvrste materije.
[0213]Rastvor2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-formiloksi-ciklopentil)-propionske kiseline (380 mg, 1,01 mmol) u toluenu (10 ml) na 0°C je tretiran saN, N-dimetil-formamidom (0,008 ml) a zatim sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,75 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C u toku 30 minuta a zatim na 25°C u toku 1,5 sati. Izgleda da se gusto ulje na dnu reakcionog suda nikada nije rastvorilo. Dodata je dopunska količina metilen-hlorida (10 ml) na 25°C a zatim N,N-dimetil-formamid (0,002 ml) a zatim 2,OM rastvor oksalil-hlorida (0,3 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku još 45 minuta a zatim je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i ohlađen na 0°C. Ovaj hladan rastvor je zatim preko kanule tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (142 mg, 1,5 mmol) i piridina (0,121 ml, 1,5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat a zatim razblažena metilen-hloridom (100 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IM vodenim rastvorom limunske
?
kiseline (2 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 100 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući3-[2{ R)-(3-hlor-4-
metansulfonil-fenil)-2-(pirazin-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar mravlje kiseline (375 mg, 82%) u obliku beličaste čvrste materije.
[0214]U rastvor3-[2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -2-(pirazin-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar mravlje kiseline (375 mg, 0,83 mmol) u metanolu (50 ml) pri 0°C u mehurima je uduvavan gasoviti amonijak u toku 15 minuta. Dobiven reakcioni rastvor je mešan na 0°C u toku 15 minuta. Rastvarač je udaljen u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 1-5% metanol/metilen-hlorid) je dala2 ( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid (260 mg, 62,5%) u obliku beličaste čvrste materije.
Primer 39
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil)-N-tiazol-2-i1-propionamid
[0215]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidrok.si-ciklopentil)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 36, 194,1 mg, 0,61 mmol), srebro-karbonata (320,6 mg, 1,16 mmol), srebro-tetrafluorborata (131,0 mg, 0,67 mmol) i jodmetana (metil-jodida) (72 ul, 1,16 mmol) u acetonitrilu (6,1 ml) je mešan pri 25°C u toku 48 sati. Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je potom filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita i tampon (kratka kolona) celita je dobro ispiran etil-acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 10% etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil)-propionske kiseline (68,8 mg, 34%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanj a.
[0216]Metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil ) -propionske kiseline (118,3 mg, 0,36 mmol) i 2-aminotiazol (35,8 mg, 0,36 mmol) su tretirani rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 2,6 ml, 1,79 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 30 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim filtrirana kroz celit. Tampon celita je pažljivo ispran etil-acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 40% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil)-W-tiazol-2-il-propionamid (9,6 mg, 7%) u obliku belog stakla: (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci8H2oCl2N202S (M+H)<+>399,0696, nađeno 399,0700.
Primer 40
3-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar sirćetne kiseline
[0217]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil )-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 36, 147,8 mg, 0,38 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (72 jal, 0,77 mmol) u piridinu (2 ml) i metilen-hloridu (1 ml) je mešan na 25°C u toku 20 sati. Dobivena reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Kako reakcija nije išla do kompletiranja, ostatak je ponovo rastvoren u piridinu (1,8 ml) i anhidridu sirćetne kiseline (1,4 ml, 14,84 mmol) i zatim mešan na 25°C u toku dodatnih 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim razblažena etil-acetatom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 50 ml), vodom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 35% etil-acetat/heksani) je dala 3-[2-(3,4-dihlor-fenil)-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar sirćetne kiseline (80,8 mg, 49%) u obliku bele čvrste materije: t.'t. 49-52°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C19H2oCl2N203S (M+H) + 427,0645, nađeno 427,0648.
Primer 41
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)-N-tiazol-2-
il-propionamid
[0218]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 36, 180 mg, 0,56 mmol) u metilen-hloridu (0,28 ml) je tretiran sa dietilaminosumpor-trifluoridom (0,11 ml, 0,85 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 18 sati. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (50 ml). Ovaj rastvor je ekstrahovan sa metilen-hloridom (3 x 30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50/50 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)-propionske kiseline (71,2mg, 39,3%) u obliku svetložutog ulja.
[0219]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)-propionske kiseline (70 mg, 0,24 mmol) i 2-aminotiazola (26,3 mg, 0,26 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,63 ml, 0,43 mmol) je zagrevana na 110°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na 25°C i potom koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid (2,3 mg, 2,7%) u obliku svetložutog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci7Hi7CI2N2OS (M+H)<+>387,0496, nađeno 387,0499.
Primer 42
l-[2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionil]-3-meti1-urea
[0220]Rastvor l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil )-propionil]-3-metil-uree (koja je dobivena kao u primeru 35, 60,5 mg, 0,17 mmol) u metilen-hloridu (1,68 ml) je tretiran sa piridinijum-hlorhromatom (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 218 mg, 0,20 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 4 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz tampon celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionil]-3-metil-ureu (45,8 mg, 76,1%) u obliku bele čvrste, materije: t.t. 70-74°C; FAB-HRMS m/e izračunato za -Ci6H18Cl2N203 (M+H) + 357, 0773, nađeno 357,0768.
Primer 43
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-N-tiazol-2-
il-propionamid
[0221]Rastvor 3-jodmetil-ciklopentanona (koji je dobiven kao u primeru 35, 23,47 g, 0,10 mmol), 1,3-propandiola (39,86 g, 0,52 mmol), trimetil-ortoformata (13,61 g, 0,1257 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline u benzenu (524 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C, razblažena vodom (1 litar) i ekstrahovana dietil-etrom (2 x 400 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 15% dietiletar/petrol-etar) je dala 2-jodmetil-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekan (18,77 g, 63%) u obliku žutog ulja.
[0222]Rastvor diizopropilamina (2,5 ml, 17,80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (26 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (7,1 ml, 17,80
mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta
?
a zatim ukapavanjem tretirana sa rastvorom metil-estra (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 1, 3,00 g, 13,69 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (26 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinonu (8 ml). Reakciona smeša je
dobila tamnožutu boju i zatim je ostavljena da se meša na -78°C u toku 10 minuta a zatim 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je potom ohlađena na -78°C i tada je ukapavanjem dodat rastvor 2-jodmetil-6,10-dioksa-spiro[4. 5]dekana (5,79 g, 20, 54 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (13 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinonu (8 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta i zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C, nakon čega je mešana u toku 20 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (100 ml) i potom koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 200 ml), vodom (200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (200 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 15% etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil) -3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-propionske kiseline (3,92 g, 77%) u obliku žutog ulja.
[0223]Metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-propionske kiseline (1,00 g, 2,68 mmol) je tretiran sa rastvorom magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 19 ml, 13,39 mmol). Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-aminotiazolom (348,7 mg, 3,48 mmol). Dobivena reakciona smeša je zatim zagrevana uz refluksovanje u toku 28 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i potom filtrirana kroz celit. Celit je pažljivo ispiran etil-acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 25-50% etil-acetat/heksani) je dala sirov 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-.N-tiazol-2-il-propionamid (768,5 mg) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanj a.
[0224]Rastvor sirovog 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (768,5 mg, 1,74 mmol) u tetrahidrofuranu (8,7 ml) i 5%-nom vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (3,9 ml) je mešan na 25°C u toku 64 sata. Dobiveni reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran i zatim razblažen sa etil-acetatom (100 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa 1%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml), vodom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50% etil-acetat/heksani) je dala2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid (481,9 mg, 47% preko dva stupnja) u obliku bele čvrste materije: t.t. 146-148°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci7H16Cl2N202S (M+H)<+>383, 0383, nađeno 383,0385.
Primer 44
2- (4-Metansulfonil-fenil) -3- (3-okso-ciklopentil) -27-
tiazol-2-il-propionamid
[0225]Rastvor 3-(3-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil)-W-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 37, 155 mg, 0,393 mmol) u metilen-hloridu (3 ml) je tretiran sa piridinijum-hlorhromatom (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 508 mg, 0,471 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 3 sata posle čega je tankoslojna hromatografija pokazala malu količinu 3-(3-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulf onil-fenil) -A/-tiazol-2-il-propionamida. Reakciona smeša je zatim tretirana sa dodatnom količinom piridinijum-hlorhromata (20 tež. %-ni u odnosu na bazni aluminijum-oksid, 127 mg, 0,118 mmol). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se meša pri 25°C u toku 1 sat a zatim je filtrirana kroz tampon celita. Tampon celita je dobro ispiran etil-acetatom sve dok ispirotine pomoću tankoslojne hromatografije nisu pokazale odsustvo proizvoda. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 1/3 heksani/etil-acetat do 100% etil-acetat) je dala 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid (46 mg, 30%) u obliku bele pene: t.t. 94-97°C; FAB-HRMS m/e izračunato za Ci8H2oN204S2(M+H)<+>393,0943, nađeno 393,0948.
Primer 45
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-Z7-pirazin-2-il -propionamid
[0226]Rastvor diizopropilamina (1,9 ml, 13,64 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (19,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(6,5 ml) je ohlađen na -78°C pod atmosferom azota i zatim tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (5,5 ml, 13,64 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 45 minuta a zatim je ukapavanjem tretirana sa rastvorom metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 4, 2,42 g, 10,49 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (19,5 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(6,5 ml). Reakciona smeša je dobila svetložutu boju. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78°C u toku 15 minuta a zatim 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je potom ohlađena na -78°C i tada je ukapavanjem dodat rastvor 2-jodmetil-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekana (koji je dobiven kao u primeru 43, 3,85 g, 13,64 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) i1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH)-pirimidinonu(3 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta i zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C, nakon čega je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je razblažen etil-acetatom (200 ml) i organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom litijum-hlorida (2 x 200 ml), vodom (200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (200 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i zatim koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 25% etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-propionske kiseline (2,27 g, 56%) u obliku žutog ulja. EI-HRMS m/e izračunato za C19H25CIO4S (M<+>) 384, 1162, nađeno 384,1181.
[0227]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-propionske kiseline (1,18 g, 3,07 mmol) u metilen-hloridu (8 ml) koji je ohlađen na 0°C polako je tretiran sa smešom 3-hlorperbenzoeve kiseline (čistoće oko 70%, 1,51 g u odnosu na 70%-nu kiselinu, 6,13 mmol) i natrijum-bikarbonata (1,03 g, 12,26 mmol) u metilen-hloridu (8 ml). Gusta reakciona smeša je razblažena sa metilen-hloridom (8 ml) i zatim ostavljena da se zagreje na 25°C pri kojoj temperaturi je mešana u toku 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa metilen-hloridom (200 ml) i vodom (200 ml). Organska faza je ohlađena na 0°C i zatim polako tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (200 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (100 ml), vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 50% etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(6,10-dioksa-spiro[4 . 5]dec-2-il)-propionske kiseline (1,22 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H25C106S (M<+>) 416, 1060, nađeno 416,1054.
[0228]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (6, 10-dioksa-spiro[4 .5]dec-2-il)-propionske kiseline (1,21 g, 2,90 mmol) u tetrahidrofuranu (14,5 ml) je tretiran sa 5%-nom vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (6,4 ml) i mešan na 25°C u toku 29 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Dobiveni vodeni ostatak je razblažen vodom (200 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 50% etil-acetat/heksani) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (1,03 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci6Hi9C105S (M<+>) 358, 0642, nađeno 358,0630.
[0229]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( 3-okso-ciklopentil ) -propionske kiseline (1,02 g, 2,84 mmol) u metanolu (7,1 ml) je tretiran sa IN vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (6,0 ml, 6,0 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni vodeni ostatak je razblažen vodom (100 ml) i zakiseljen do pH = 3 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobivena smeša je ekstrahovana etil-acetatom (2 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobivena žuta uljasta čvrsta materija je trljana sa smešom etil-acetat/petroletar dajući 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-okso-ciklopentil)-propionsku kiselinu (800,0 mg, 82%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 164-167°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C15H17CIO5S (M+H)<+>345, 0558,
nađeno 345,0561.
?
[0230]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (594,8 mg, 1,725 mmol) u metilen-hloridu (8,6 ml) i N,N-dimetil-formamidu (2 kapi) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa oksalil-hloridom (226 ul, 2,587 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta i zatim 2 sata na 25°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući crveno ulje. Ovo crveno ulje je rastvoreno u tetrahidrofuranu (4,03 ml), ohlađeno na 0°C i polako tretirano sa rastvorom 2-aminopirazina (246,1 mg, 2,587 mmol) i piridina (209 ul, 2,587 mmol) u tetrahidrofuranu (4,3 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 15 minuta a zatim 2 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razorena sa IN vodenim rastvorom limunske kiseline (20 ml) i potom ekstrahovana etil-acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 80% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil ) -N-pirazin-2-il-propionamid (207,3 mg, 28%) u obliku žute pene: t.t. 93-96°C (pena do gela); (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C19H20CIN3O4S (M+H)<+>422, 0936, nađeno 422,0938.
Primer 46
2( R)~(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid
[0231]Rastvor 2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 38, 60 mg, 0,142 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) je tretiran sa Dess-Martin-ovim perjodinanom (132,5 mg, 0,312 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa metilen-hloridom (10 ml) i ispirana sa IM vodenim rastvorom limunske kiseline (10 ml). Vrednost pH ovog vodenog sloja je podešena na 5. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan metilen-hloridom (20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 50-100% etil-acetat/heksani) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-okso-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid (45 mg, 75%) u obliku beličaste čvrste materije.
Primer 47
2( R) - (3-Hlor-4-metansulf onil-f enil) -3-[ ( S) -3-okso-ciklopentil]-N-pirazin-2-il-propionamid
Stupanj 1
[0232]*Rastvor(S, S)-hidrobenzoina(10,0 g, 46,7 mmol), piridinijum-p-toluensulfonata (1,4 g, 5,6 mmol), 2-ciklopenten-l-ona (20 ml, 238,7 mmol) i cikloheksana (200 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 4 sata sa Dean-Stark-ovom aparaturom za hvatanje vode kao destilata tako da se ukloni voda koja je formirana za vreme reakcije. Smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu u toku 20 minuta i nerastvorni delovi su odfiltrirani pomoću sredstva za filtriranje. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastorom kalijum-bikarbonata (2 x 25 ml) i vodom (2 x 25 ml) i zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Osušen rastvor je propušten kroz tampon (kratku kolonu) silikagela 60 (26 g silikagela 60, 230-400 meša). Tampon je dalje eluiran sa dodatnom količinom heksana (475 ml). Dobiveni rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući 2 (S) , 3 (S)-difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-6-en (10,55 g, 81%) u obliku bele čvrste materije.
Stupanj 2
[0235]Rastvor 1,2-dihloretana (85 ml) i dietil-cinka (6,5 ml, 63,4 mmol) koji je ohlađen na -15°C pod atmosferom azota je tretiran sa jodhlormetanom (8,9 ml, 122 mmol) uz primenu brizgalice (šprica za injekcije) takvom brzinom da se omogući da temperatura poraste do -7°C (u toku oko 5 minuta. Reakciona smeša je mešana uz hlađenje još 15 minuta pri -7°C do -13°C sve dok reakcija više nije egzotermička. Reakciona smeša je zatim mešana pri~0°C u toku 10 minuta, zatim ponovo ohlađena na -35°C. Posle toga je dodat (pomoću brizgalice u toku 10 minuta) rastvor 2(S),3(S)-difenil-1,4-dioksa-spiro[4 . 4]non-6-ena (8,5 g, 30,5 mmol) u 1,2-dihloretanu (51 ml). Za vreme ovog dodavanja je porasla reakciona temperatura na -26°C. Reakciona smeša je zatim mešana pri -26°C u toku 30 minuta. Posle toga, reakciona smeša je ponovo ohlađena na -35°C i ukapavanjem je dodat 10%-ni vodeni rastvor kalijum-bikarbonata (17 ml) uz održavanje temperature ispod -12°C. Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana na toj temperaturi u toku 1,5 sati.Tečnost je odekantovana, i beli ostatak u obliku paste je suspendovan sa terc-butil-metil-etrom (2 x 100 ml). Gornji bistri slojevi tečnosti su odekantovani i spojeni organski rastvor je sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom kalijum-bikarbonata (2 x 100 ml) i 20%-nim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 yx 100 ml) i potom osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je udaljen u vakuumu dajući1 ( R) , 5 (S) -biciklo[3 . 1. 0]heksan-2-spiro-2' -[4 (S) , 5 (S) -difenil-dioksolan] (8,91 g, 99%) u obliku bele čvrste materije. HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 220 nm, 0,5 cc/min, 80 min, mobilna faza 5 etanol/5 metanol/4 voda, Rtizomeral(fl),5(S)= 20,24 min; izomera1( S), 5( R)= 27,83 min) je pokazala čistoću od 87 površinskih % i 91% de.
Stupanj 3
[0234]Smeša 1 (j?) , 5 (S) -biciklo[3 .1. 0]heksan-2-spiro-2' -
[4 ( S) , 5 ( S) -difenil-dioksolana](2,51 g, 8,58 mmol) i anhidrovanog kalijum-karbonata (2,99 g, 21,6 mmol) u metilen-hloridu (25 ml) je ohlađena na -8°C pod azotom i zatim tretirana sa trimetil-silil-jodidom (1,52 ml, 10,7 mmol) uz primenu brizgalice (šprica za injekcije) u toku 7 minuta. Reakciona smeša je mešana 1 sat na -6°C do -8°C. Posle toga, u hladnu reakcionu smešu je dodat u toku 5 minuta 30%-ni vodeni rastvor natrijum-tiosulfata (25 ml, 30 mmol). Kada je prestala egzotermička reakcija, uklonjeno je kupatilo za hlađenje i reakcuiona smeša je mešana 1,5 sati na 25°C. Slojevi su razdvojeni i vodena faza jve ekstrahovana metilen-hloridom (25 ml) . Spojeni ekstrakti su ispirani vodom (2 x 25 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući sirov proizvod (3,34 g, 92,7%) u obliku bele čvrste materije. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 2% etil-etar/petrol-etar) je
dala7( R)-jodmetil-2(S),3(S)-difenil-1, 4-dioksa-spiro[4.4]nonan (2, 445 g, 67%) u obliku bele čvrste materij e.
Stupanj 4
[0235]Rastvor 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (3,18 ml, 15,05 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) koji je ohlađen na -20°C je tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (5,8 ml, 14,5 mekv) u toku 10 minuta takvom brzinom da se temperatura održava ispod -15°C. Reakciona smeša je mešana još 5 minuta. Hladna reakciona smeša je zatim pomoću šprica (brizgalice) u toku 8 minuta tretirana sa rastvorom 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-AT-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2-f enil-etil]-N-metil-acetamida (koji je dobiven kao u primeru 30, 2,77 g, 7,61 mmol) u tetrahidrofuranu (22 ml) (takvom brzinom da se temperatura održava ispod -15°C) . Reakciona smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje na -7°C u toku 20 minuta a zatim je u toku perioda od 6 minuta dodat rastvor7( R)-jodmetil-2(S),3(S)-difenil-1,4-dioksa-spiro[4 . 4]nonana (2,42 g, 5,76 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinona(1,7 ml, 14,1 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Za vreme ovog dodavanja je egzotermička reakcija povisila temperaturu reakcione smeše do -4°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 0°C pri kojoj temperaturi je mešana još 3 dodatna sata. Nakon toga je reakciona smeša sipana u smešu toluena (70 ml) i 20%-nog vodenog rastvora amonijum-hlorida (50 ml, 187 mmol) i zatim^snažno mešana. Organski sloj je odvojen i ponovo ispiran sa 20%-nim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml, 187 mmol). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-
{2 ( S) , 3 (S) -difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-7 (S) -il}-W-[2 (i?) -hidroksi-1 (i?) -metil-2-f enil-etil]-N-metil-propionamid (3,86 g) u obliku preteške smeđe polučvrste materije. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 1/1 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-( 3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-{2(S) , 3(S)-difenil-1,4-dioksa-spiro[4 . 4]non-7 (S) -il}-W-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2-fenil-etil]-i\7-metil-propionamid u obliku žute pene (2,28 g, 60,4%).
Stupanj 5
[0236]Smeša2 ( R) -(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-
{2 (S) , 3 (S) -difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 .4]non-7 (S) -il}-W-[2( R)-hidroksi-1( R)-metil-2-f enil-etil]-N-metil-propionamida (2,28 g, 3,47 mmol), 1,4-dioksana (4,56 ml)
i 9N vodenog rastvora sumporne kiseline (4,5 ml) je zagrevana uz refluksovanje u toku 18 sati. Posle tog vremena je reakciona smeša ohlađena na 5°C i zatim razblažena vodom (12 ml). Vodeni deo je odekantovan. Dobiveno viskozno ulje je rastvoreno u terc-butil-metil-etru (30 ml), ispirano vodom (3 x 10 ml) i osušeno iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Spojene vodene faze su povratno ekstrahovane etil-acetatom (20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani vodom (3 x 10 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući sirov proizvod (1,76 g) kao pretešku smeđu polučvrstu materiju. Ovaj materijal je prekristalisan u smeši 1:1 etil-acetat/heksani dajući2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-[(S) -3-okso-ciklopentil]-propionsku kiselinu (422,1 mg, 38,8%) u obliku beličaste čvrste materije. HPLC (tečna hromatografija sa visokim performansama) (Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 20-100% acetonitril/voda u toku 20 minuta, proba 20 minuta, 220
nm, 1 cc/min, Rt= 10,3 min) je pokazala čistoću od 98,5 površinskih % i HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 70% etanol/voda, 30 min proba, 230 nm, 0,5 cc/min, Rtizomera2(£),3(S)= 15,2 min; izomera2( R), 3( R)= 22,1 min) je pokazala 90% de.
Stupanj 6
[0237]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-[(S)-3-okso-ciklopentil]-propionske kiseline (189 mg, 0,598 mmol) i acetona (5 ml) koji je mešan na 25°C tretiran je sa 0,5M rastvorom dimetil-dioksirana u acetonu (26 ml, 1,3 mmol). Posle 1 sat, isparljivi delovi su uklonjeni u vakuumu dajući2( R)-(3-hlor-4-metansulf onil-f enil) -3-[ (S) -3-okso-ciklopentil]-propionsku kiselinu (172,2 mg, 83%) u obliku bele čvrste materije.
Stupanj 7
[0238]Smeša 2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[ ( S)-3-okso-ciklopentil]-propionskekiseline (544 mg, 1,58 mmol), metilen-hlorida (7 ml), toluena (5 ml) i katalitičke količine W,N-dimetil-formamida (10 p.1, 0,13 mmol) pod azotom je tretirana sa oksalil-hloridom (1,4 ml, 16,3 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat (razvijanje gasa). Posle tog vremena, reakciona smeša je delimično isparena u vakuumu pri 25°C da se ukloni višak oksalil-hlorida. Ostatak je isparen zajedno sa toluenom (2 x 4 ml) i koncentrovan u vakuumu do oko 4 ml. Dobiveni smeđi mutljag (mulj) je preko kanule u toku 15 minuta dodat<k>u smešu 2-aminopirazina (189 mg, 1,99 mmol), metilen-hlorida (4 ml) i piridina (170 ul, 2,1 mmol) koja je ohlađena na -10°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C, a zatim mešana na 25°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je razorena vodom (700 ul) a zatim sa IM vodenim rastvorom limunske kiseline (5 ml, 5 mmol). Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom (40 ml) i IM vodenim rastvorom limunske kiseline (20 ml), dobro promešana i faze su razdvojene. Organska faza je ispirana sa IM vodenim rastvorom limunske kiseline (3x5 ml). Spojene vodene faze su povratno ekstrahovane etil-acetatom (30 ml). Spojene organske faze su ispirane sa 10%-nim vodenim rastvorom kalijum-bikarbonata (3 x 25 ml), osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu dajući sirov proizvod (506,6 mg, 76%) u obliku smeđe pene. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, etil-acetat) je dala2{ R)-(3-hlor-4-metansulf onil-f enil) -3-[ ( S) -3-okso-ci klopent il]-N-pirazin-2-il-propionamid (442 mg, 66%) u obliku žutomrke pene. HPLC (tečna hromatografija sa visokim performansama)
(Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 20-100% acetonitril/voda u toku 20 minuta, proba 20 minuta, 220 nm, 1 cc/min, Rt= 7,7 min) je pokazala čistoću od 95,3 površinskih % i HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 5 etanol/5 metanol/4 voda, 60 min proba, 220 nm, 0,5 cc/min, Rtizomera 2(JR),3(S) = 25,2 min; izomera2(J?)f3(J?)= 39,2 min) je pokazala 90,5% de.
Primer 48
2 (R) - (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-[ (R) -3-okso-ciklopentil]-N-pirazin-2 -il-propionamid
[0239]2 ( R) -(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[ ( R) -3-okso-ciklopentil]-N-pirazin-2-il-propionamid je dobiven na sličan način kao2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[ (S) - 3-okso-ci klopent i l]-A/-pirazin-2-il-propionamid (primer 47) polazeći od( R, R)-hidrobenzoina(Z. -M. Wang, K.B. Sharpless,J. Org. Chem.59(1994) 8302).
Stupanj 1
[0240]2 ( R) , 3 ( R) -difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-6-enje slično dobiven iz 2-ciklopenten-l-ona i( R, R)-hidrobenzoina u toluenu sa prinosom od 91,5% u obliku bele čvrste materije.
Stupanj 2
[0241]1 (S) , 5 ( R) -biciklo[3 .1. 0]heksan-2-spiro-2' -
[4( R) , 5( R)-difenil-dioksolan]je slično dobiven iz
2( R) , 3( R)-difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-6-enasa
prinosom od 68% poosle kristalizacije iz pentana. HPLC (tečna hromatografija sa visokim performansama) (Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 5-100% acetonitril/voda + 0,1% trifluorsirćetne kiseline, Rt= 18,0 min) je pokazala čistoću od 96,5 površinskih %.
Stupanj 3
[0242]7 (S) -jodmetil-2( R),3( R)-difenil-1,4-dioksa-spiro[4.4]nonan je slično dobiven izl(S),5(f?)-biciklo[3.1. 0]heksan-2-spiro-2' -[4 ( R) , 5 ( R) -difenil-
dioksolana] pri 25°C sa prinosom od 71,7% u obliku bele čvrste materije.
Stupanj 4
[0243]2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-
{2 { R) , 3 ( R) -difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-7 ( R) -il}-N-
[2( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2-f enil-etil]-W-metil-propionamid je slično dobiven iz7(S)-jodmetil-2{ R),3( R)-difenil-1,4-dioksa-spiro[4 . 4]nonana sa prinosom od 65%.
Stupanj 5
[0244]2{ R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- 3-[{ R) -3-okso-ciklopentil]-propionska kiselina je slično dobivena iz2( R) -(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-{2{ R), 3{ R)-difenil-1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]non-7 ( R) -il}-N-[2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2-fenil-etil]-A7-metil-propionamidasa prinosom od 72% u obliku žute pene.
Stupanj 6
[0245]2 ( R) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-[(JR) -3-okso-ciklopentil]-propionska kiselina je slično dobivena iz2( R) -(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-[( R) -3-okso-ciklopentil]-propionske kiseline sa prinosom od 90% u obliku bele čvrste materije.
Stupanj 7
[0246]2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[ { R) -3-okso-ciklopentil]-N-pirazin-2-il-propionamid je slično dobiven iz2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-[ { R)-3-okso-ciklopentil]-propionske kiseline sa prinosom od 43% u
?
obliku bele pene. HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 5 etanol/5 metanol/4 voda, 60 min proba, 220 nm, 0,5 cc/min, Rtizomera2{ R), 3{ S) =25,4 min; izomera2{ R), 3{ R) =38,9 min) je pokazala čistoću od 95,9 površinskih % i
>99% de.
Primer 49
N-(5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionamid
[0247]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 45, 1,05 g, 3,04 mmol) i W,N-dimetil-formamida (5 kapi) u metilen-hloridu (10 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa oksalil-hloridom (0,39 ml, 4,57 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 sat a zatim na 25°C u toku još 1 sat. Rastvor je zatim koncentrovan u vakuumu i narandžasto-smeđ gel je rastvoren u metilen-hloridu (5 ml). Dobiveni rastvor je ukapavanjem preko levka za ukapavanje dodat pri 0°C u rastvor 2-amino-5-brompirazina (0,79 g, 4,57 mmol, koji je dobiven prema referenciTetrahedron44(1988) 2977-2983) u metilenhloridu (5 ml) i piridinu (0,37 ml, 4,57 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta a zatim na 25°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je razorena sa IN vodenim rastvorom limunske kiseline (10 ml) i potom mešana u toku 15 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa IN vodenim rastvorom limunske kiseline (50 ml) i etil-acetatom (75 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (50 ml), vodom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 50% etil-acetat/heksani) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionamid (0,622 g, 41%) u obliku žuto-narandžaste pene: t.t. 97-103°C (pena do gela); (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci9H19BrClN304S (M+H)<+>500, 0041, nađeno 500,0048.
Primer 50
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0248]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 43, 144,6 mg, 0,38 mmol) i hidroksilamin-hidrohlorida (39,7 mg, 0,57 mmol) u metanolu (1,1 ml) i piridinu (1,1 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen etil-acetatom (75 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (75 ml) , osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 70% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-N-tiazol-2-i1-propionamid
(138,9 mg, 92%) u obliku bele pene: t.t. 98-101°C (pena do gela); (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C17H17CI2N3O2S (M+H) + 398,0492, nađeno 398,0496.
Primer 51
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-Z7-pirazin-2-il-propionamid
[0249]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 45, 121,9 mg, 0,29 mmol) i hidroksilamin-hidrohlorida (30,4 mg, 0,43 mmol) u metanolu (0,85 ml) i piridinu (0,85 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (50 ml). Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 80-100% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)- N-pirazin-2-il-propionamid (68,8 mg, 55%) u obliku bele čvrste materije: t.t. 205-207°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C19H21CIN4O4S (M+H)<+>437, 1045, nađeno 437, 1048.
Primer 52
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid
[0250]RastvorN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 49, 190 mg, 0,38 mmol) i hidroksilamin-hidrohlorida (40 mg, 0,57 mmol) u metanolu (0,90 ml) i piridinu (0,90 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (50 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 75% etil-acetat/heksani) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil ) -propionamid (150 mg, 77%) u obliku žute pene: t.t. 100-106°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za Ci9H2oBrClN4CMS (M+H)<+>515,0150, nađeno 515,0154.
Primer 53
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0251]Rastvor 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil )-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 43, 159,9 mg, 0,41 mmol) i metoksiamin-hidrohlorida (52,3 mg, 0,62 mmol) u metanolu (1,2 ml) i piridinu (1,2 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 3,5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen etil-acetatom (75 ml), sukcesivno ispiran sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (75 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 50% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksiimino-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid (168,2 mg, 98%) u obliku bele pene: t.t. 69-72°C (pena do gela); (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C18H19CI2N3O2S (M+H)<+>412, 0648, nađeno 412,0652.
Primer 54
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid
[0252]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-A/-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 45, 73,5 mg, 0,17 mmol) i metoksiamin-hidrohlorida (21,8 mg, 0,26 mmol) u metanolu (512 ul) i i piridinu (512 ul) je zagrevan uz refluksovanje u toku 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 70% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-itf-pirazin-2-il-propionamid (61,2 mg, 78%) u obliku bele pene: t.t. 85-87°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C20H23C1N404S (M+H) + 451,1202, nađeno 451,1207.
Primer 55
17- (5-Brom-pirazin-2-il) -2- (3-hlor-4-metansulf onil-f enil) -
3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid
[0253]RastvorN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 49, 190 mg, 0,38 mmol) i metoksiamin-hidrohlorida (48 mg, 0,57 mmol) u metanolu (0,90 ml) i piridinu (0,90 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan etil-acetatom (50 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 50% etil-acetat/heksani) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid (61,2 mg, 78%) u obliku žute pene: t.t. 91-97°C; (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C20H22BrClN4O4S (M+H)<+>529, 0307, nađeno 529,0310.
Primer 5 6
2-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid
[0254]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propionske kiseline (koji je dobiven kao u primeru 36, 356,4 mg, 1,12 mmol), A/-metil-morfolin-A7-oksida (197 mg, 1,68 mmol) i sprašenih molekulskih sita (1,12 g) u metilen-hloridu (2,25 ml) je tretirana na 25°C sa tetrapropilamonijum-per-rutenatom (20 mg, 0,05 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta. Posle tog vremena je reakciona smeša filtrirana kroz tampon (kolonu) celita (uz primenu etil-acetata kao eluensa). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 75/25 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (261,3 mg, 73,8%) u obliku bistrog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci5H16Cl203(M+Na)<+>337,0370, nađeno 337, 0371.
[0255]Rastvor metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propionske kiseline (261,3 mg, 0,83 mmol) u u metilen-hloridu (0,41 ml) je tretiran sa
?
dietilaminosumpor-trifluoridom (0,16 ml, 1,24 mmol). Dobivena reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku 18 sati. Posle tog vremena je reakciona smeša ohlađena na 25°C i razblažena vodom (50 ml). Rastvor je ekstrahovan metilenhloridom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su
osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meša, 90/10 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil ) -propionske kiseline (79,4 mg, 28,4%) u obliku žutog ulja.
[0256]Smeša metil-estra 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil)-propionske kiseline (75 mg, 0,22 mmol) i 2-aminotiazola (27 mg, 0,26 mmol) u rastvoru magnezijum-metoksida u metanolu (7,4 tež. %, 0,63 ml, 0,44 mmol) je zagrevana pri 110°C u toku 18 sati. Posle tog vremena, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 230-400 meeša, 70/30 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3, 4-dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil)-N-tiazol-2-il-propionamid (44,2 mg, 49%) u obliku beličaste čvrste materije: t.t. 154-156°C; FAB-HRMS m/e izračunato za C^H^C^NzOS (M+H)<+>405, 0402, nađeno 405,0404.
Primer 57
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-
ciklopentil)-N-piraz in-2-il-propionamid
[0257]3, OM Rastvor metilmagnezijum-bromida u etru (2,53 ml, 7,509 mmol) koji je ohlađen na 0°C ukapavanjem je tretiran sa rastvorom 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (3-okso-ciklopentil) -A7-pirazin-2-il-propionamida (koji je dobiven kao u primeru 45, 0,10 g, 0,237 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Dobiveni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C, razoren sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (3 ml) i raspodeljen između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida (20 ml) i etil-acetata (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil-acetatom (25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 80% etil-acetat/heksani) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-3-metil-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid (37 mg, 35%) u obliku žute pene: t.t. 78-84°C (pena do gela); (ES)<+->HRMS m/e izračunato za C20H24CIN3O4S (M+H)<+>438,1249, nađeno 438,1254.
Primer 58
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-N-pirazin-2-il-propionamid
[0258]Rastvor etil-estra 4-cikloheksanon-karboksilne kiseline (5,00 g, 29,38 mmol) i etilenglikola (2,13 ml, 38,19 mmol) u toluenu (150 ml) je zagrevan uz refluksovanje u toku 1 sat u Dean-Stark-ovoj aparaturi za hvatanje destilata a zatim je tretiran monohidratom p-toluensulfonske kiseline (56,74 mg, 0,294 mmol). Reakcioni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku još 30 minuta, potom ohlađen na 25°C i koncentrovan u vakuumu. Dobiveno ulje je rastvoreno u etilacetatu (200 ml), dobiveni rastvor je ispiran vodom (2 x 50 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući čist etil-estar 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline (6,25 g, 99,3%) u obliku bezbojnog ulja.
[0259] Rastvor etil-estra 1,4-dioksa-spiro[4 . 5]dekan-8-karboksilne kiseline (2,00 g, 9,33 mmol) u tetrahidro-furanu (40 ml) koji je ohlađen na 0°C tretiran je sa 1,0M rastvorom litijum-aluminijum-hidrida u tetrahidrofuranu (10,0 ml, 10,0 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C i zatim razorena ukapavanjem etil-acetata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (25 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući čist (1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-metanol (1,60 g, 99,9%) u obliku bezbojnog ulja.
[0260] Rastvor (1, 4-dioksa-spiro[4 . 5]dec-8-il)-metanola (1,60 g, 9,29 mmol) u metilen-hloridu (50 ml) je tretiran sa 4-(dimetilamino)-piridinom (1,26 g, 10,22 mmol) i p-toluensulfonil-hloridom (1,86 g, 9,75 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 2 sata a zatim je ispirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveno ulje je rastvoreno u acetonu (30 ml) i tretirano natrijum-jodidom (4,73 g, 31,53 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, ohlađena na 25°C i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (50 ml), ispiran vodom (2 x 15 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 19/1 heksani/etil-acetat) je dala 8-jodmetil-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan (2,32 g, 88,6%) u obliku bezbojnog ulja.
[0261] Rastvor diizopropilamina (0,23 ml, 1,63 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5,0 ml) koji je ohlađen na -78°C pod azotom je tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (0,65 ml, 1,63 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim ukapavanjem tretirana sa rastvorom metil-estra (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koji je dobiven kao u primeru 4, 340 mg, 1,48 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3,0 ml) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinonu(1,0 ml). Reakciona smeša je dobila tamnu boju i potom je ostavljena da se meša na -78°C u toku 1 sat, posle čega je ukapavanjem dodat rastvor 8-jodmetil-l,4-dioksa-spiro[4 . 5]dekana (500 mg, 1,78 mmol) u maloj količini anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana na 25°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je razorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodeni ostatak je zakiseljen pomoći^ 10%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobiven vodeni rastvor je ekstrahovan etil-acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 8/2 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-
(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioksa-spiro[4 .5]dec-8-il)-propionske kiseline (315 mg, 55%) u obliku žutog viskoznog ulja: EI-HRMS m/e izračunato za C19H25CIO4S (M<+>) 384, 1162, nađeno 384, 1169.
[0262] Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) -3-(1,4-dioksa-spiro[4 . 5]dec-8-il)-propionske kiseline (746 mg, 1,93 mmol) u metilen-hloridu (22 ml) koji je ohlađen na 0°C ukapavanjem je tretiran sa prethodno izmešanim rastvorom 3-hlorperbenzoeve kiseline (čistoće 70%, 955 mg, 3,86 mmol) i natrijum-bikarbonata (652 mg, 7,72 mmol) u metilen-hloridu (11 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 4,5 sati, nakon čega je razblažena metilen-hloridom (100 ml) i ispirana vodom (100 ml). Organska faza je ohlađena na 0°C i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-sulfita (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (100 ml) i 50%-nim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 6/4 heksani/etil-acetat) je dala metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(1,4-dioksa-spiro[4 . 5]dec-8-il)-propionske kiseline (680 mg, 84%) u obliku bezbojne gume: EI-HRMS m/e izračunato za Ci9H25C106S (M+Na)<+>439,0953, nađeno 439,0957.
[0263] Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil^-S-(1,4-dioksa-spiro[4 . 5]dec-8-il)-propionske kiseline (667 mg, 1,60 mmol) u acetonu (15 ml) je tretiran sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1,8 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i
(50 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (100 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući čist metil-estar 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil ) -propionske kiseline (600 mg, 100%) u obliku bezbojne gume koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja: EI-HRMS m/e izračunato za Ci7H2iC105S (M+Na)<+>395,0690, nađeno 395,0692.
[0264]Rastvor metil-estra 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( 4-okso-cikloheksil ) -propionske kiseline (590, 1,58 mmol) u metanolu (7,0 ml) i vodi (3,0 ml) je tretiran sa litijum-hidroksidom (980 mg, 31,6 mmol). Reakciona smeša je mešana pri 25°C u toku 2 sata a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Preostali vodeni sloj je razblažen vodom (25 ml) i ispiran etil-acetatom (2 x 50 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 3 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i zatim koncentrovani u vakuumu dajući čistu 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionsku kiselinu (550 g, 97%) u obliku bezbojne gume; EI-HRMS m/e izračunato za C16Hi9C105S (M+Na)<+>381,0534, nađeno 381,0537.
[0265]Rastvor 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)- propionske kiseline (267 mg, 0,75 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) je tretiran saN, N-dimetil-formamidom (3 kapi) a zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,45 ml, 0,90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim koncentrovana u vakuumu da se udalje rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-aminopirazina (143 mg, 1,50 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i piridinu (0,30 ml, 3,75 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa IN vodenim rastvorom limunske kiseline (25 ml) i koncentrovana da se ukloni tetrahidrofuran. Preostali vodeni ostatak je zatim ekstrahovan sa 3/2 rastvorom hlorform/metanol (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 3/2 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-N-pirazin-2-il-propionamid (266 mg, 81%) u obliku beličaste pene: EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CIN3O4S (M+H)<+>436,1093, nađeno 436,1099.
Primer 59
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0266]'"Rastvor 2-( 3-hlor-4-metansulf onil-f enil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 58, 267 mg, 0,75 mmol) u metilen-hloridu (10 ml) tretiran je sa N,N-dimetil-formamidom (3 kapi) i zatim ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zatim tretirana sa 2,OM rastvorom oksalil-hlorida u metilen-hloridu (0,45 ml, 0,90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim je koncentrovana u vakuumu da se uklone rastvarači i višak oksalil-hlorida. Dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidro-furanu (10 ml) i ukapavanjem tretiran sa rastvorom 2-amino-5-brompirazina (261 mg, 1,50 mmol, koji je dobiven prema referenciTetrahedron44(1988) 2977-2983) u tetrahidrofuranu (10 ml) i piridinu (0,30 ml, 3,75 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa IN vodenim rastvorom limunske kiseline (25 ml) i potom koncentrovana da se ukloni tetrahidrofuran. Preostali vodeni ostatak je zatim ekstrahovan sa 3/2 rastvorom hloroform/metanol (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40M, silicijumdioksid, 35/65 heksani/etil-acetat) je dalaN-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)- propionamid (193 mg, 50%) u obliku žute pene: EI-HRMS m/e izračunato za C2oH2iBrClN304S (M+H) + 514,0198, nađeno 514,0200.
Primer 60
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0267]Smeša (3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-sirćetne kiseline (koja je dobivena kao u primeru 4, 10,48 g, 48,4 mmol) i kalijum-karbonata (20,1 g, 145,1 mmol) u acetonu (65 ml) je ohlađena na -10°C. Bledožuta suspenzija (mutljag) je zatim ukapavanjem tretirana sa trimetilacetil-hloridom (6,25 ml, 50,8 mmol) uz održavanje temperature ispod -10°C. Dobivena reakciona smeša je mešana na -10°C u toku 15 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 0°C i potom mešana u toku 10 minuta. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -10°C i zatim tretirana sa (li?, 2i?) -(-) -pseudoef edrinom (11,99 g, 72,5 mmol) pri čemu je došlo do egzotermičke reakcije. Reakciona smeša je mešana pri -10°C u toku 10 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana još 1 sat. Posle tog vremena, reakciona smeša je razorena vodom (50 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (1 x 100 ml). Organski sloj je ispiran vodom (2 x 40 ml). Vodeni slojevi su spojeni i nazad ekstrahovani etil-acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prekristalisan iz etil-acetata (45 ml) i heksana (80 ml) dajući 2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil) - N-[ 2 (i?) -hidroksi-1 (i?) -metil-2 (i?) -fenil-etil]-N-metil-acetamid (13,75 g, 78%) u obliku svetložute čvrste materije: t.t. 111, 5-112, 9°C; [a] 23589 = -97,2° (c = 0,104, hloroform); FAB-HRMS m/e izračunato za C19H22CINO2S (M+H)<+>364, 1138, nađeno 364, 1142.
[0268]v Rastvor 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (9,73 ml, 46,07 mmol) u tetrahidrofuranu (35 ml) je ohlađen na
-78°C i tretiran sa 2,5M rastvorom n-butil-litijuma u heksanima (18,00 ml, 45,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta i zatim polako tretirana
sa rastvorom2-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)- N-[ 2 ( R) -
hidroksi-1 ( R) -metil-2 ( R) -fenil-etil]-A/-metil-acetamida
(6,45 g, 17,72 mmol) u tetrahidrofuranu (35 ml) uz održavanje temperature ispod -65°C. Dobivena žuto-narandžasta reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 15 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 0°C pri kojoj temperaturi je zatim mešana još 20 minuta. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na -78°C i potom tretirana sa rastvorom 8-jodmetil-1,4-dioksa-spiro[4.4]dekana (koji je dobiven kao u primeru 58, 10,00 g, 35,4 mmol) u 1,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2( IH) - pirimidinonu (3 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C, pri kojoj temperaturi je mešana još 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil-acetatom (100 ml) i zatim ispirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (1 x 50 ml). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan etil-acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 50 ml), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni materijal je ponovo rastvoren u etil-acetatu. Ova organska faza je ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline (2 x 100 ml) i 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 100 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60, 70-230 meša, 2/3 heksani/etil-acetat, do 1/4 heksani/etil-acetat) je dala2[ R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioksa-spiro[4 . 4]dec-8-il)-N-[ 2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -metil-2 ( R) -f enil-etil]-W-metil-
propionamid (9,11 g, 99,0%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -79,49° (c = 0,39, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C28H36CINO4S (M+H)<+>518,2127, nađeno 518,2123.
[0269]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1, 4-dioksa-spiro[4 . 4]dec-8-il) - N-[ 2 ( R) -hidroksi-1 ( R) -
metil-2( R)-f enil-etilj-N-metil-propionamida(6,30 g, 12,16 mmol) u metilen-hloridu (70 ml) koji je ohlađen na 0°C ukapavanjem je tretiran sa prethodno izmešanim rastvorom 3-hlorperbenzoeve kiseline (čistoće 70%, 6,00 g, 24,32 mmol) i natrijum-bikarbonata (4,09 g, 48,64 mmol) u metilen-hloridu (70 ml) u toku perioda od 10 minuta. Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana u toku 2 sata. Reakciona smeša je razblažena metilen-hloridom (100 ml), ponovo ohlađena na 0°C i ukapavanjem tretirana sa dodatnom količinom rastvora 3-hlorperbenzoeve kiseline (čistoće 70%, 3,00 g, 12,16 mmol) i natrijum-bikarbonata (2,05 g, 24,32 mmol) u metilen-hloridu (35 ml). Dobivena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C i potom mešana u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (1 litar), ispirana vodom (1 x 500 ml), ohlađena na 0°C i zatim sukcesivno ispirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita (1 x 500 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 500 ml) i 50%-nim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 500 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobivena bela pena je zatim rastvorena u dioksanu (40 ml), tretirana sa 9N vodenim rastvorom sumporne kiseline (40 ml) i zagrevana na 105°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C pomoću ledenog kupatila i reakcioni proizvod je taložen dodavanjem vode (500 ml). Suspenzija je mešana na 0°C sve dok gornji sloj tečnosti iznad taloga, koji je u početku bio mutan, nije postao
bistar i dobio svetložutu boju. Čvrsta materija je odfiltrirana i osušena usisavanjem na vakuumu. Čvrst materijal je rastvoren u vrućoj glacijalnoj sirćetnoj kiselini (40 ml) i vruć rastvor je tretiran vodom (25 ml) da se inicira kristalizacija. Smeša je ostavljena da se ohladi na 25°C i zatim tretirana dodatnom količinom vode (50 ml). Posle mešanja u toku 1 sat na 25°C, čvrsta materija je sakupljena filtriranjem. Čvrsta materija je osušena u vakuum eksikatoru sa fosfor-pentoksidom dajući
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil ) -propionsku kiselinu (4,10 g, 94%) u obliku beličaste čvrste materije: t.t. 129-131°C; [a] 23589 = -42,22° (c = 0,36, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za CieHigClOsS (M+Na)<+>381,0534, nađeno 381, 0536.
[0270]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (200 mg, 0,56 mmol) i trifenilfosfina (195 mg, 0,73 mmol) u metilen-hloridu (4,0 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je u malim porcijama sa Af-bromsukcinimidom (128 mg, 0,73 mmol). Posle završenog dodavanja A7-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlo-narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-amino-5-brompirazinom (200 mg, 1,12 mmol, koji je dobiven prema referenciTetrahedron44(1988) 2977-2983) i 2,6-lutidinom (0,28 ml, 2,24 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (25 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, 65/35 heksani/etilacetat do 4/6 heksani/etilacetat) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid (120 mg, 42%) u obliku beličaste pene: [<x] 23589=-24,6° (c = 0,50, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C2oH2iBrClN304S (M+Na)<+>536, 0017, nađeno 536,0022.
Primer 61
2 (JR) - (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) - N- (5-hlor-pirazin-2-
il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0271]Rastvor 2-aminopirazina (23,86 g, 0,2509 mol) u metilen-hloridu (420 ml) je ohlađen na 0°C i zatim tretiran sa A/-hlorsukcinimidom (33,50 g, 0,2509 mol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 24 sata. Dobivena tamna reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metilen-hlorid. Vodeni sloj je kontinualno ekstrahovan sa etilacetatom sve dok se proizvod više nije nalazio u vodenom sloju što je određeno pomoću tankoslojne hroamtografije. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (Merck-ov silikagel 60,
70-230 meša, 25% etil-acetat/heksani) je dala 2-amino-5-?
hlorpirazin (2,66 g, 8,2%) u obliku žute čvrste materije: t.t. 126-128°C; EI-HRMS m/e izračunato za C4H4CIN3(M<+>) 129,0094, nađeno 129,0090.
[0272]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 60, 200 mg, 0,56 mmol) i trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) u metilen-hloridu (4,0 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je u malim porcijama sa AJ-bromsukcinimidom (128 mg, 0,73 mmol). Posle završenog dodavanja N-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlo-narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-amino-5-hlorpirazinom (145 mg, 1,12 mmol) i 2,6-lutidinom (0,28 ml, 2,24 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (25 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 13/7 heksani/etilacetat do 2/3 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid (137 mg, 52%) u obliku svetložute pene: [a] 23589 = -27, 35°
(c = 0,49, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C20H21CI2N3O4S (M+H)<+>470, 0703, nađeno 470,0705.
Primer 62
2( R) - (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-pirazin-2-
il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0273]Smeša 5-metilpirazin-2-karboksilne kiseline (2,76 g, 20 mmol) i oksalil-hlorida (1,83 ml, 2,66 g, 21 mmol) u metilen-hloridu (40) je tretirana saN, N-dimetil-formamidom (0,5 ml) i zatim mešana na 25°C u toku 1 sat. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući uljastu čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je rastvorena u acetonu (120 ml) na 0°C i zatim je ukapavanjem dodat rastvor natrijum-azida (1,03 g, 20 mmol) u vodi (50 ml). Posle završenog dodavanja, mešanje je nastavljeno na 0°C u toku 30 minuta. Smeša je zatim sipana u ledenu vodu (100 ml) i ekstrahovana metilen-hloridom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom (1 x 100 ml), smešom zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida (1:1, 1 x 100 ml) i potom osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući 5-metil-pirazin-2-karbonil-azid (1,46 g, 45%) u obliku mrkožute čvrste materije. 5-Metil-pirazin-2-karbonil-azid (500 mg, 3,07 mmol) je kombinovan sa benzil-alkoholom (0,63 ml, 663 mg, 6,14 mmol) na 25°C. Smeša je zatim polako zagrejana na uljanom kupatilu do 90°C nakon čega se snažno razvijao gas. Ova temperatura uljanog kupatila je održavana sve dok nije prestalo razvijanje gasa. Temperatura uljanog kupatila je povišena na 120°C i mešanje je nastavljeno u toku 10 minuta pri toj temperaturi. Smeša je ohlađena i trljana sa smešom dietiletar/heksani (1:4) dajući fenil-estar (5-
metilpirazin-2-il)-karbaminske kiseline (438 mg, 58%) u
?
obliku žute čvrste materije. Ovaj fenil-estar (5-metilpirazin-2-il)-karbaminske kiseline (500 mg, 2,2 mmol) i 10%-ni paladijum na uglju (212 mg) su pomešani u etanolu (30 ml). Reakcioni sud je isplahnut vodonikom i smeša je mešana na 25°C u toku 1 sat pod vodonikom (1 atm,
0,10 MPa). Višak vodonika je evakuisan iz reakcionog suda i smeša je filtrirana kroz tampon (kratku kolonu) celita. Koncentrovanje filtrata u vakuumu je dalo 2-amino-5-metilpirazin (183 mg, 76%) u obliku mrkožute čvrste materije koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
[0274]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 60, 263 mg, 0,73 mmol) i trifenilfosfina (250 mg, 0,95 mmol) u metilen-hloridu (5,0 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je u malim porcijama sa N-bromsukcinimidom (167 mg, 0,95 mmol). Posle završenog dodavanja A7-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlo-narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-amino-5-metilpirazinom (160 mg, 1,46 mmol) i 2,6-lutidinom (0,36 ml, 2,92 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (25 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 65/35 heksani/etilacetat do 3/7 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid (158 mg, 48%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -41, 52° (c = 0, 33, ^hloroform) ; EI-HRMS m/e izračunato za C20H21CI2N3O4S (M+H)<+>450,1249, nađeno 450,1253.
Primer 63
2 (i?) - (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) - N- (5-hlor-piridin-2-
il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0275]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 60, 300 mg, 0,84 mmol) i trifenilfosfina (288 mg, 1,09 mmol) u metilen-hloridu (6,0 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je u malim porcijama sa N-bromsukcinimidom (192 mg, 1,09 mmol). Posle završenog dodavanja N-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlo-narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-amino-5-hlorpiridinom (220 mg, 1,68 mmol) i 2,6-lutidinom (0,42 ml, 3,36 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (25 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 4OS, silicijum-dioksid, 65/35 heksani/etilacetat do 1/1 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) - N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid (265 mg, 67%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -35, 71° (c = 0,35, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C21H22CI2N2O4S (M+H)<+>469,0750, nađeno 469,0754.
Primer 64
2( R)~(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-metil-piridin-2-
il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid
[0276]Rastvor2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionske kiseline (koja je dobivena kao u primeru 60, 300 mg, 0,84 mmol) i trifenilfosfina (288 mg, 1,09 mmol) u metilen-hloridu (6,0 ml) koji je je ohlađen na 0°C tretiran je u malim porcijama sa N-bromsukcinimidom (192 mg, 1,09 mmol). Posle završenog dodavanja 7V-bromsukcinimida, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C u toku 30 minuta. Svetlo-narandžasta reakciona smeša je zatim tretirana sa 2-amino-5-pikolinom (182 mg, 1,68 mmol) i 2,6-lutidinom (0,42 ml, 3,36 mmol). Dobivena reakciona smeša je mešana 4 sata na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen-hloridom (25 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (1 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijum-dioksid, 65/35 heksani/etilacetat do 4/6 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid (231 mg, 61%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -26, 22° (c = 0,45, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C22H25CIN2O4S (M+H)<+>449,1297, nađeno 449,1302.
Primer 65
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) -N-pirazin-2-il-propionamid
[0277]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (19 mg, 0,27 mmol) u metanolu (0,5 ml) i piridinu (0,5 ml) je tretiran sa 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil )-AT-pirazin-2-il-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 58, 80 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 35/65 heksani/etil-acetat do 1/1 heksani/etil-acetat) je dala 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-N-pirazin-2-il-propionamid (65 mg, 80%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C20H23CIN4O4S (M+H)<+>451,1202, nađeno 451,1206.
Primer 66
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid
[0278]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (13 mg, 0,18 mmol) u metanolu (0,5 ml) i piridinu (0,5 ml) je tretiran saN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 59, 62 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, gradijent eluensa 3/7 heksani/etil-acetat do 8/2 heksani/etil-acetat) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid (51 mg, 80%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22BrClN404S (M+H)<+>529, 0307, nađeno 529,0308.
Primer 67
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid
[0279]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (7,0 mg, 0,099 mmol) u metanolu (0,2 ml) i 2,6-lutidinu (0,2 ml)
je tretiran saN- (5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 60, 34 mg, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, gradijent eluensa 65/35 heksani/etil-acetat do 2/3 heksani/etil-acetat) je dala
N- (5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid (30 mg, 85,8%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -21, 43° (c = 0,35, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C2oH22BrClN404S (M+H)<+>529,0307, nađeno 529,0314.
Primer 68
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlor-pirazin-2-
il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid
[0280]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (7,0 mg, 0,099 mmol) u metanolu (0,2 ml) i 2,6-lutidinu (0,2 ml)
je tretiran sa2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 61, 31 mg, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12S, silicijumdioksid, gradijent eluensa 13/7 heksani/etil-acetat do 2/3 heksani/etil-acetat) je dala
2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-pirazin-2-
il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid (30 mg, 93,7%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -23, 24° (c = 0,37, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C20H22CI2N4O4S (M+H) + 485,0812, nađeno 485,0822.
Primer 69
2( R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N- (5-metil-pirazin-2-il)-propionamid
[0281]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (17,0 mg, 0,24 mmol) u metanolu (0,5 ml) i 2,6-lutidinu (0,5 ml) je tretiran sa2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 62, 34 mg, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim je koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, gradijent eluensa 65/35 heksani/etil-acetat do etil-acetata) je dala 2(1?)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil )- N- (5-metil-pirazin-2-il)-propionamid(75 mg, 100%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -30, 0° (c = 0,32, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C2iH2sClN404S (M+H) + 465,1358, nađeno 465,1365.
Primer 70
2 (JR) - (3-Hlor-4-metansulfonil-fenil) - N- (5-hlor-piridin-2-
il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid
[0282]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (26,0 mg, 0,36 mmol) u metanolu (0,7 ml) i 2,6-lutidinu (0,7 ml) je tretiran sa2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 63, 114 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim je koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, gradijent eluensa 65/35 heksani/etil-acetat do 2/8 heksani/etil-acetat) je dala2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlor-piridin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid (105 mg, 90%) u obliku belog praha: [a] 235B9 = -23, 03° (c = 0,33, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C2iH23Cl2N304S (M+H) + 484,0859, nađeno 484,0862.Primer 71 2(R)-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N- (5-metil-piridin-2-il)-propionamid
[0283]Rastvor hidroksilamin-hidrohlorida (26,0 mg, 0,36 mmol) u metanolu (0,7 ml) i 2,6-lutidinu (0,7 ml) je tretiran sa2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 64, 105 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u toku 30 minuta a zatim je koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 40S, silicijumdioksid, gradijent eluensa 65/35 heksani/etil-acetat do 2/8 heksani/etil-acetat) je dala 2(R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil )- N- (5-metil-piridin-2-il)-propionamid(67 mg, 63%) u obliku bele pene: [a] 23589 = -7 , 84° (c = 0,37, hloroform); EI-HRMS m/e izračunato za C22H26C1N304S (M+H) + 464,1406, nađeno 464,1409.
Primer72
2-(3-Hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-metoksi-imino-cikloheksil) -J7-pirazin-2-il-propionamid
[0284]Rastvor metoksilamin-hidrohlorida (23 mg, 0,27 mmol) u metanolu (0,5 ml) i piridinu (0,5 ml) je tretiran sa 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil ) -N-pirazin-2-il-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 58, 80 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, 35/65 heksani/etil-acetat) je dala 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- ( 4-metoksi-imino-cikloheksil) -AJ-pirazin-2-il-propionamid (68 mg, 81%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C21H25CIN4O4S (M+H)<+>465, 1358, nađeno 465,1364.
Primer73
N- (5-Brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-metoksi-imino-cikloheksil)-propionamid
[0285]Rastvor metoksilamin-hidrohlorida (16 mg, 0,18 mmol) u metanolu (0,5 ml) i piridinu (0,5 ml) je tretiran saN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-okso-cikloheksil)-propionamidom (koji je dobiven kao u primeru 59, 62 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata, ohlađena na 25°C i koncentrovana u vakuumu da se ukloni metanol. Dobiveni ostatak je suspendovan u etil-acetatu (10 ml), dobivena suspenzija je ispirana vodom (1x5 ml), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Biotage hromatografija (FLASH 12M, silicijumdioksid, gradijent eluensa 7/3 heksani/etil-acetat do 4/6 heksani/etil-acetat) je dalaN- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-metoksi-imino-cikloheksil)-propionamid (51 mg, 80%) u obliku bele pene: EI-HRMS m/e izračunato za C2iH24BrClN404S (M+H)<+>543, 0463, nađeno 543,0464.
Primeri za biološku aktivnost
Primer A: Aktivnost glukokinazein vitro
[0286]Proba ( analiza) za glukokinazu:Glukokinaza (GK) je analizirana kuplovanjem produkcije glukoza-6-fosfata za generaciju NADH sa glukoza-6-fosfat-dehidrogenazom (G6PDH, 0,75-1 k-jedinica/mg; Boehringer Mannheim, Indianopolis, IN, SAD) izLeuconostoc mesenteroideskao enzimom za kuplovanje (Shema 2).
[0287]Rekombinantna GKl iz ljudske jetre je ekspresovana uE. colikao fuzioni protein glutation S-transferaze (GST-GK) [Liang etal.,1995] i prečišćena hromatografijom preko afinitivne kolone glutation-sefaroze 4B uz primenu postupka koji je dao proizvođač
(Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ, SAD). Ranija proučavanja su pokazala da su enzimske osobine nativnih GK i GST-GK u suštini identične (Liang etal.,1995; Neet etal.,1990).
[0288]Proba (analiza) je izvođena na 25°C u ploči za kulturu tkiva sa ravnim dnom sa 96 udubljenja firme Costai* (Cambridge, MA, SAD) sa finalnom inkubacionom zapreminom od 120 ul. Inkubaciona smeša je sadržala: 25 mM pufera Hepes (pH, 7,1), 25 mM KC1, 5 mM D-glukoze, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 uM sorbitol-6-f osf ata, 1 mM ditiotreitola, testiran lek ili 10% DMSO, 1,8 jedinica/ml G6PDH i GK (videti dole). Svi organski reagensi su bili > 98%-no čisti i poticali iz firme Boehringer Mannheim sa izuzetkom D-glukoze i Hepesa koji su bili iz firme Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, SAD. Testirana jedinjenja su rastvorena u DMSO i dodata inkubacionoj smeši bez GST-GK u zapremini od 12 ul dajući finalnu DMSO koncentraciju od 10%. Ova mešavina je predinkubirana u temperaturski kontrolisanoj komori spektrofotometra tipa SPECTRAmax 250 sa mikropločom (Molecular Devices Corporation, Sunnvvale, CA, SAD) u toku 10 minuta da se omogući postizanje temperaturske ravnoteže i zatim je reakcija započeta dodavanjem 20 ul
GST-GK.
[0289]Posle dodavanja enzima, povećanje optičke gustine (OD) na 340 nm je praćeno (kontrolisano) u toku inkubacionog perioda od 10 minuta kao mera aktivnosti GK. Dodato je dovoljno GST-GK da se proizvede povećanje OD34ood 0,08 do 0,1 jedinica u toku inkubacionog perioda od 10 minuta u udubljenjima koja sadrže 10% DMSO, ali koja ne sadrže testirano jedinjenje. Preliminarni eksperimenti su utvrdili da je reakcija GK linearna u toku ovog perioda vremena čak i u prisustvu aktivatora koji su proizveli petostruko povećanje aktivnosti GK. Aktivnost GK u kontrolnim udubljenjima je poređena sa aktivnošću u udubljenjima koja sadrže testirane GK aktivatore i izračunata je koncentracija aktivatora koja je proizvela 50%-no povećanje aktivnosti GK, tj . , SCi,5. Sva jedinjenja formule I koja su opisana u primerima za sintezu imala su vrednost SCi,5 manju ili jednaku 30 uM.
Reference:
[0290]Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., and Matschinsky, F.M. "Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (M0DY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme",Biochem. J.309(1995) 167-173.
[0291]Neet, K., Keenan, R.P. and Tippett, P.S., "Observation of a kinetic slow transition in monomeric glukokinase",Biochemistry.29(1990) 770-777.
Primer B: Aktivnost glukokinaze invivo
Protokol sortiranja aktivatora glukokinaze in vivo
[0292]Miševima C57B1/6J je oralno kljukanjem doziran aktivator glukokinaze (GK) sa dozom od 50 mg/kg telesne težine čemu je sledio dvočasovni period gladovanja. Određivanja glukoze u krvi su izvršena pet puta za vreme šestočasovnog perioda proučavanuja posle davanja doze.
[0289]Miševi (n=6) su izmereni težinski i postili su (gladovali su) u toku perioda od dva sata pre oralnog tretmana. GK aktivatori su formulisani pri 6,7 6 mg/ml u prenosniku gelucir (ethanol:gelucir 44/14 : PEG 400 q.s. 4:66:30 zapr./tež./zapr.). Miševima je oralno dozirano 7,5 jal formulacije na gram telesne težine što odgovara dozi od 50 mg/kg. Neposredno pre doziranja, pročitani su preddozni (vreme nula) sadržaji glukoze u krvi odsecanjem malog dela repa ovih životinja (~1 mm) i sakupljanjem 15 ul krvi u hepariniziranu kapilarnu cevčicu (epruvetu) za analizu. Posle davanja aktivatora glukokinaze izvršena su dopunska čitanja sadržaja glukoze u krvi na 1, 2, 4 i 6 sati posle davanja doze iz iste rane na repu. Dobiveni rezultati su interpretirani poređenjem srednjih vrednosti sadržaja glukoze u krvi šest miševa koji su tretirani samo prenosnikom sa šest miševa koji su tretirani sa GK aktivatorom u toku perioda proučavanja od šest sati. Jedinjenja su smatrana aktivnim kada su pokazala statistički značajno (p < 0,05) smanjenje sadržaja glukoze u krvi u poređenju sa prenosnikom za dve uzastopne vremenske tačke ove analize.
Galenski primer A
[0294]Na uobičajen način su proizvedene tablete koje sadrže sledeće sastojke:
Galenski primer B
[0295]Na uobičajen način su proizvedene kapsule koje sadrže sledeće sastojke:

Claims (23)

1. Jedinjenje formule: u kojoj R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, amino, hidroksiamino, cijan, nitro, niži alkil, -0R<5>, perfluor-niži alkil, niži alkil-tio, perfluor-niži alkil-tio, niži alkil-sulfonil, perfluor-niži alkil-sulfonil, niži alkil-sulfinil ili sulfonamido, R<3>označava neračvasti alkil-niz sa 4-5 C-atoma ili neračvasti heteroalkil-niz sa 3-4 C-atoma plus jedan atom kiseonika ili sumpora pri čemu ovaj niz, u kombinaciji sa C-atomom za koji je vezan, formira petočlani ili šestočlani prsten, i kada ovaj niz ne sadrži heteroatome, jedan ugljenični član ovog niza je supstituisan sa jednom vrstom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, okso-grupe, hidroksi-imino- grupe, metoksi-imino-grupe, halogena, metoksi-grupe i acetoksi-grupe ili jedan ugljenični član ovog niza je disupstituisan sa jednom hidroksi-grupom i jednim nižim alkilom ili je disupstituisan sa halogenom, kada ovaj niz sadrži 0 heteroatom, niz je nesupstituisan i kada ovaj niz sadrži S heteroatom, niz je nesupstituisan ili je S heteroatomski član ovog niza supstituisan okso-grupom, R4 označava nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću C-atoma iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1-3 heteroatoma odabrana od sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom C-atomu iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten mono-supstituisan u položaju na C-atomu iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni C-atom iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, nitro-grupe, cijan-grupe, perfluor-nižeg alkila, amido-oksima ili n je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<5>označava vodonik, niži alkil ili perfluor-niži alkil, R<6>označava niži alkil i R<7>označava vodonik ili niži alkil, * obeležava (označava) atom ugljenika koji je asimetričan u svim ili većini jedinjenja formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, per-fluor-niži alkil ili niži alkil-sulfonil.
3. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-2, naznačeno time, što R1 označava vodonik, halogen ili per-fluor-niži alkil.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što R2 označava halogen ili niži alkil-sulf onil .
5. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačeno time, što su kombinacija R3 i C-atoma za koji je R3 vezan ustvari tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil ili cikloalkil, koji su opciono supstituisani kao što je definisano u zahtevu 1.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačeno time, što su kombinacija R3 i C-atoma za koji je R3 vezan ustvari tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, ciklopentil, 2-hidroksi-ciklopentil, 3-hidroksi-ciklopentil, 4-hidroksi-ciklopentil, 2-okso-ciklopentil, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-ciklopentil, 2-hidroksi-imino-ciklopentil, 3-hidroksi-imino-ciklopentil, 4-hidroksi-imino-ciklopentil, 2-metoksi-imino-ciklopentil, 3-metoksi-imino-ciklopentil, 4-metoksi-imino-ciklopentil, 2-fluorciklopentil, 3-metoksi-ciklopentil, 3-acetoksi-ciklopentil, 2,2-difluor-ciklopentil, 3,3-difluor-ciklopentil ili 3-hidroksi-3-metil-ciklopentil.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačeno time, što R<4>označava -C(0)NHR<6>ili nesupstituisan ili mono-supstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji je pomoću atoma ugljenika iz prstena vezan za prikazanu aminsku grupu, pri čemu ovaj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od sumpora ili azota, pri čemu je jedan heteroatom azot koji je susedan vezivnom atomu ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten mono-supstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena, cijan-grupe, amido-oksima, -(CH2)n-OR<7>ili -(CH2)n-C(0)OR<7.>
8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačeno time, što R<4>označava tiazolil, pirazinil ili piridinil, koji je opciono mono-supstituisan u položaju na atomu ugljenika iz prstena različitom od susednog položaja u odnosu na pomenuti vezivni atom ugljenika iz prstena sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od metila, hlora, broma, cijan-grupe, amido-oksima, -(CH2)n-OR<7>i -(CH2)n-C(0)OR<7.>
9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-8, naznačeno time, što R<5>označava vodonik, metil ili trifluormetil.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačeno time, što R<6>označava metil.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-10, naznačeno time, što R<7>označava vodonik ili metil.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-11, naznačeno time, što n iznosi 0 ili 1.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-12, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propioni 1]-3 -met il-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil) - propioni 1]-3-me t il-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)-propioni1]-3-metil-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)-propioni 1]-3 -me t il-urea, l-[2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)-propioni l]-3 -me t il-urea, l-[2-(3, 4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-met il-urea,
1- [2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
2- (3, 4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)- N-tiazol-2-i1-propionamid, 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidrofuran-2[ R) -il) -Zv/-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3, 4-dihlor-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-i1-propionamid,
3- (2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-i1-propionamid,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-i1-propionamid,
3- (3-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-metansulfonil-fenil) -A7-tiazol-2-il-propionamid,
2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid,
3- [2-(3,4-dihlor-fenil)-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-ciklopentil-estar sirćetne kiseline,2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid, 2- (4-metansulfonil-fenil) -3- (3-okso-ciklopentil) -A7-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3-fluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid, 2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil) -N-tiazol-2-il-propionamid, 2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil) -N-tiazol-2-il-propionamid,2- (3,4-dihlor-fenil)-3-(2,2-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(3,3-difluor-ciklopentil)- N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(3,4-dihlor-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)- N-tiazol-2-il-propionamid,2 (i?) - (3, 4-dihlor-fenil) -3- (tetrahidro-piran-2-il) - N-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-metansulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-Af-tiazol-2-il-propionamid, 2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, metil-estar 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil) -3- (tetrahidropiran-2-il) -propionilamino]-nikotinske kiseline, 6-[2-(4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidropiran-2-il) -propionilamino]-nikotinska kiselina, N-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-2- (4-metilsulfonil-3-trifluormetil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlor-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-metil-piridin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlor-piridin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2( R)-il)-propionamid, 2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2( R)-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,2[ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil ) -N-pirazin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -Z\7-pirazin-2-il-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-((S)-3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(( R)-3-okso-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionamid, N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-okso-ciklopentil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-hidroksi-imino-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(2-metoksi-imino-ciklopentil)-A7-pirazin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil) -W-pirazin-2-il-propionamid, N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil) -N-pirazin-2-il-propionarnid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-3-me til-ci klopent il) -I\7-pirazin-2-il-propionamid, 2-(4-metansulfonil-3-trifluormetil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-2-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -A7-[5- (N-hidroksi-karbamimidoil)-pirazin-2-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-A7-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-tiopiran-2(R)-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(1-okso-heksahidro-lX.4-tiopiran-2 (R) -il) -AJ-pirazin-2-il-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil) -N-pirazin-2-i1-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)~ N-(5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2 (i?) - (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) - N- (5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-cikloheksil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) -N-pirazin-2-il-propionamid, N-(5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil) - N- (5-metil-pirazin-2-il)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-metoksi-imino-cikloheksil) -W-pirazin-2-il-propionamid, J\7- (5-brom-pirazin-2-il) -2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-metoksi-imino-cikloheksil)-propionamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-12, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih j edinj enj a:N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-cijan-pirazin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid, 2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -W-[5- (W-hidroksi-karbamimidoil)-pirazin-2-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-hidroksi-ciklopentil) -AJ-pirazin-2-il-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-okso-ciklopentil) -i\7-pirazin-2-il-propionamid,2 ( R) -(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-({ R)-3-okso-ciklopentil) -I\J-pirazin-2-il-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3- (3-okso-ciklopentil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-hidroksi-imino-ciklopentil)-propionamid, 2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(3-metoksi-imino-ciklopentil) -A7-pirazin-2-il-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(3-metoksi-imino-ciklopentil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N-(5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid,2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-okso-cikloheksil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il) -2- (3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid, N- (5-brom-pirazin-2-il)-2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid,2( R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil)- N- (5-hlorpirazin-2-il)-3-(4-hidroksi-imino-cikloheksil)-propionamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-12, naznačeno time, što je2{ R)-(3-hlor-4-metansulfonil-fenil) -3-({ R)-3-okso-ciklopentil)-N-pirazin-2-il-propionamid.
16. Farmaceutska smeša koja obuhvata jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1-15 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.
17. Postupak za proizvodnju farmaceutske smeše iz zahteva 16 koji obuhvata kombinovanje jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-15 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili adjuvansom.
18. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.
19. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za lečenje ili profilaksu dijabetesa tipa II.
20. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu dijabetesa tipa II.
21. Postupak za profilaktički ili terapeutski tretman dijabetesa tipa II, naznačen time, što obuhvata davanje jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-15 ljudskom biću ili životinji.
22. Postupak za dobivanje jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15, naznačen time, što obuhvata: a) reagovanje jedinjenja formule VIII u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>iR<6>definisani kao što je dato u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule X tako da se proizvede jedinjenje formule I u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i<*>definisani kao što je dato u zahtevu 1, b) reagovanje jedinjenja formule IX u kojoj suR<1>,R<2>iR<3>definisani kao što je dato u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule X tako da se proizvede jedinjenje formule I u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i<*>definisani kao što je dato u zahtevu 1.
23. Jedinjenje koje je dobiveno pomoću postupaka prema zahtevu 22.
YUP-936/04A 2002-04-26 2003-04-14 Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze RS93604A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37616102P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/EP2003/003844 WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-04-14 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS93604A true RS93604A (sr) 2007-02-05

Family

ID=29420328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-936/04A RS93604A (sr) 2002-04-26 2003-04-14 Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7105671B2 (sr)
EP (1) EP1501815B1 (sr)
JP (1) JP4091600B2 (sr)
KR (1) KR100669587B1 (sr)
CN (1) CN1329386C (sr)
AR (1) AR039665A1 (sr)
AT (1) ATE346056T1 (sr)
AU (1) AU2003232204B8 (sr)
BR (1) BR0309546A (sr)
CA (1) CA2482346C (sr)
DE (1) DE60309856T2 (sr)
DK (1) DK1501815T3 (sr)
EA (1) EA011297B1 (sr)
EC (1) ECSP045382A (sr)
ES (1) ES2276097T3 (sr)
GT (1) GT200300096A (sr)
HR (1) HRP20040953A2 (sr)
IL (1) IL164780A (sr)
MA (1) MA27113A1 (sr)
MX (1) MXPA04010605A (sr)
MY (1) MY135222A (sr)
NO (1) NO20044534L (sr)
NZ (1) NZ535706A (sr)
PA (1) PA8572301A1 (sr)
PE (1) PE20040451A1 (sr)
PL (1) PL373701A1 (sr)
PT (1) PT1501815E (sr)
RS (1) RS93604A (sr)
TN (1) TNSN04211A1 (sr)
TW (1) TWI281917B (sr)
UA (1) UA80427C2 (sr)
UY (1) UY27787A1 (sr)
WO (1) WO2003095438A1 (sr)
ZA (1) ZA200407986B (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04115996U (ja) * 1991-03-28 1992-10-15 東洋運搬機株式会社 ボートリフタ
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
HK1079788A1 (zh) * 2002-10-03 2006-04-13 Novartis Ag 适用於治疗2型糖尿病的作为葡萄糖激酶活化剂的取代的(噻唑-2-基)-酰胺或磺胺
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
JP2007523142A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
EP1735322B1 (en) 2004-04-02 2011-09-14 Novartis AG Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful for the treatment of type 2 diabetes
WO2005095417A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 Novartis Ag Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
CN100567276C (zh) * 2004-04-21 2009-12-09 普罗西迪恩有限公司 三（环）取代的酰胺类化合物
BRPI0510163A (pt) * 2004-04-21 2007-10-02 Prosidion Ltd compostos de amidas tri(ciclo)-substituìdas
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
KR100890695B1 (ko) * 2004-08-12 2009-03-26 프로시디온 리미티드 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도
KR101346902B1 (ko) 2005-07-09 2014-01-02 아스트라제네카 아베 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
WO2007007886A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof
CA2621227A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
BRPI0617207A2 (pt) 2005-09-29 2011-07-19 Sanofi Aventis derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
EP1943238A1 (en) 2005-10-24 2008-07-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Preparation of cyclic, ketalized ketones by favorskii rearrangement and the use thereof for the preparation of glucokinase activator 70
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007115968A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a glucokinase activator
WO2007115967A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline isopropanol solvate of glucokinase activator
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP5386350B2 (ja) 2006-05-31 2014-01-15 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤としての、インダゾールおよびイソインドール誘導体
CA2838448A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
JP2009544648A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化剤としてのピラゾール類
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
CL2007003061A1 (es) 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
US7902248B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
WO2008074694A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystallization of glucokinase activators
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
WO2008080824A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aromatic sulfonated ketals
WO2008080822A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Epimerization methodologies for recovering stereo isomers in high yield and purity
WO2008084872A1 (ja) 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ヒドラゾン誘導体
BRPI0808267A2 (pt) * 2007-03-07 2014-07-22 Kyorin Phamaceutical Co., Ltd "composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)".
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
ES2446932T3 (es) * 2007-10-08 2014-03-10 Advinus Therapeutics Private Limited Derivados de acetamida como activadores de glucoquinasa, su procedimiento y aplicaciones en medicina
KR20100113518A (ko) 2008-01-18 2010-10-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 페닐아세트아미드 유도체
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
PL2275414T3 (pl) * 2008-04-28 2016-01-29 Kyorin Seiyaku Kk Pochodne cyklopentyloakryloamidu
US20110021570A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
AU2011235212B2 (en) 2010-03-31 2014-07-31 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
CN113912586B (zh) 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
EP3684761A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Basf Se Substituted trifluoromethyloxadiazoles for combating phytopathogenic fungi

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (sr) 1910-05-01 1912-07-13
US3431301A (en) * 1966-03-24 1969-03-04 Hoffmann La Roche Process for producing methylhydrazine derivatives
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
ES419319A1 (es) 1973-10-04 1976-03-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 3-benzoilfenilalcanoicos.
GB8909574D0 (en) * 1989-04-26 1989-06-14 Ici Plc Chemical process
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
DE69322118T2 (de) 1992-04-17 1999-05-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Amino-Thiazolderivate und ihre Anwendung als Fungizide
US5556859A (en) * 1994-12-22 1996-09-17 Dowelanco N-(4-pyrimidinyl)amide pesticides
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
SI1169312T1 (en) * 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
CA2416229C (en) * 2000-07-20 2007-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
GT200300096A (es) 2004-01-15
PA8572301A1 (es) 2004-05-26
CA2482346A1 (en) 2003-11-20
JP2005535589A (ja) 2005-11-24
CN1649859A (zh) 2005-08-03
ZA200407986B (en) 2005-10-18
AR039665A1 (es) 2005-03-02
ECSP045382A (es) 2005-01-03
KR20040104633A (ko) 2004-12-10
DE60309856T2 (de) 2007-06-14
PL373701A1 (en) 2005-09-05
WO2003095438A9 (en) 2004-12-23
JP4091600B2 (ja) 2008-05-28
MXPA04010605A (es) 2004-12-13
US20060178429A1 (en) 2006-08-10
MA27113A1 (fr) 2004-12-20
DK1501815T3 (da) 2007-04-02
CA2482346C (en) 2010-03-09
MY135222A (en) 2008-02-29
US7105671B2 (en) 2006-09-12
US20030225283A1 (en) 2003-12-04
IL164780A0 (en) 2005-12-18
EA011297B1 (ru) 2009-02-27
NO20044534L (no) 2004-12-22
ES2276097T3 (es) 2007-06-16
KR100669587B1 (ko) 2007-01-15
HRP20040953A2 (en) 2005-06-30
ATE346056T1 (de) 2006-12-15
HK1078088A1 (en) 2006-03-03
AU2003232204B8 (en) 2009-07-30
UY27787A1 (es) 2003-10-31
TWI281917B (en) 2007-06-01
US7259166B2 (en) 2007-08-21
EA200401398A1 (ru) 2005-06-30
TNSN04211A1 (fr) 2007-03-12
DE60309856D1 (de) 2007-01-04
UA80427C2 (en) 2007-09-25
PE20040451A1 (es) 2004-07-21
EP1501815A1 (en) 2005-02-02
AU2003232204A1 (en) 2003-11-11
IL164780A (en) 2009-05-04
NZ535706A (en) 2007-08-31
AU2003232204B2 (en) 2006-09-14
BR0309546A (pt) 2005-02-15
TW200402418A (en) 2004-02-16
CN1329386C (zh) 2007-08-01
PT1501815E (pt) 2007-01-31
EP1501815B1 (en) 2006-11-22
WO2003095438A1 (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS93604A (sr) Supstituisani fenilacetamidi i njihova primena kao aktivatori glukokinaze
KR100502032B1 (ko) 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제
KR100556323B1 (ko) 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6528543B1 (en) Urea derivatives
DE60106599T2 (de) Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
AU2001287600A1 (en) Alpha-acyl and Alpha-heteroatom-substituted Benzene Acetamide Glucokinase Activators
AU2003292229A1 (en) 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
HK1078088B (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators