RS91304A - Jedinjenja korisna u pripremanju kamptotekin derivata - Google Patents
Jedinjenja korisna u pripremanju kamptotekin derivataInfo
- Publication number
- RS91304A RS91304A YUP-913/04A YUP91304A RS91304A RS 91304 A RS91304 A RS 91304A YU P91304 A YUP91304 A YU P91304A RS 91304 A RS91304 A RS 91304A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- carboxylate
- bipiperidine
- amino
- propionylphenyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Obezbedjena su nova jedinjenja koja imaju formulu (I) i njihove soli, gde R1 je vodonik, alkil, aralkil, hidroksimetil, karboksimetil, aciloksimetil ili trialkilsilil grupa ili grupa -CH2NR3R4 gde N je atom azota koji ih povezuje i gde (a) R3 i R4 su nezavisno izabrani od vodonika i alkila, alkenila, hidroksialkila i alkoksialkil grupe; (b) R3 je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa, i R4 je -COR5 gde R5 je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa; ili (c) R3 i R4 uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani daju 3- do 7-clanu heterocikličnu grupu. Ova jedinjenja su korisni intermedijeri u postupku pripremanja kompotekin derivata uključujući irinotekan lek protiv kancera.
Description
JEDINJENJA KORISNA U PRIPREMANJU KAMPTOTEKIN DERIVATA
Prikazani pronalazak se odnosi na proizvodnju kamptotekin derivata terapeutski korisnih kao lekovi protiv kancera, naročito kamptotekin derivata irinotekana i njegovih soli. Određenije, pronalazak se odnosi na nove intermedijere i na postupak za pripremanje kamptotekin derivata preko tih intermedijera.
US patent br. 6,121,451 od Henegar & Sih, koji je ovde uključen kao referenca, opisuje postupak za pripremanje antineoplastičnog leka irinotekana, takođe poznatog kao 7-etil-10-hidroksikampotekin 10-[l,4'-bipiperidin]-r-karboksilata ili CPT-11 slobodne baze. U opisanim postupcima, jedinjenje tamo idetntifikovano kao 14CPT (I) prvo reaguje sa 1-(4-hidroksi-2-aminofenil)-l-propanonom (II) da bi nastalo intermedijerno jedinjenje (III), koje zatim reaguje sa 4-piperidinopiperidinkarbamil hloridom (IV) da bi se dobila CPT-11 slobodna baza (V) kao što je dole šematski prikazano.
U stanju tehike su poželjni alternativni materijali i postupci za pripremanje irinotekana i drugih terapeutski korisnih kamptotekin derivata.
Obezbeđena su nova jedinjnja koja imaju formulu (VI)
gde R<1>je vodonik, alkil, aralakil, hidroksimetil, karboksimetil, aciloksimetil ili trialkilsilil grupa ili grupa -CH^NR^4, gde Nje atomazota preko koga su vezani, a gde su R<3>i R<4>kao što je dole dato. Takođe su obezbeđene soli jedinjenja formule (IV) sa farmaceutski prihvatljivim anjonima.
Opcije za R<3>iR<4>su:
(a) R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od vodonika i alkil, alkenil, hidroksialkil i alkoksialkil grupa; (b) R<3>je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa i R<4>je -COR<5>gde R<5>je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa; ili (c) R<3>i R<4>uzeti zajedno sa N atomom kojim su vezani daju zasićenu 3-
do 7-članu heterocikličnu grupu. Jedinjenja prema pronalasku su korisni intermedijeri u postupku pripremanja kamptotekin derivata formule (VII)
gde R 1 je kao što je defmisano gore i R 2 je vodoni* k ili alki• l grupa, poželj*no vodonik.
U poželjnom izvođenju R je etil grupa i R je vodonik. Prema ovom izvođenju, novo jedinjenje formule (VI) je 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat, koji je koristan intermedijer u postupku pripremanja irinotekana (V) i njegovih soli, na primer hidrohloridne soli CPT-11. Prema tome prema još jednom izvođenju pronalaska, obezbeđeni postupak obuhvata stupanj reagovanja 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilata sa jedinjenjem gorenje formule (I) da nastao irino tečan.
U još jednom izvođenju pronalaska, postupak obezbeđuje pripremanje jedinjenja formule (VI). Ovaj postupak može biti ilustrovan s obzirom na jedinjenje formule (VI) gde R<1>je etil grupa,tj.4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidinil-l'-karboksilat. U ovom slučaju postupak se sastoji od stupnja reagovanja l-(4-hidroksi-2-aminofenil)-l-propanona (II) sa 4-piperidinopiperidinkarbamoil hloridom (IV) da bi nastao 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilat. Odgovarajućom modifikacijom jedinjenja (II) čovek iz struke će biti u stanju sa napravui druga jedinjenja formule (VI) prema pronalasku.
Tipično proizvod irinotekan ili CPT-11 je pripremljen u postupku koristeći 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat i sadržaće količinu tog jedinjenja koja se može detektovati. Prema tome, u još jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu irinotekana i/ili njegove soli i bar detektabilnu količinu 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karboksilata i/ili njegove soli. Njegovim prisutvom u količinama koje se mogu detektovati, 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat je korisan kao analitički marker za proizvod (a) postupaka koji uključuje to jedinjenje kao reagens ili (b) postupka koji uključuje kao reagense l-(4-hidroksi-2-aminofenil)-l-propanon i 4-piperidinopiperidinkarbamoil hlorid pod uslovima koji omogućavaju da ovi reagensi reaguju da bi nastao 4-amino-3-propinilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilat.
R<1>ujedinjenju formule (VI) prikazanog pronalaska je vodonik, alkil, aralkil, hidroksimetil, karboksimetil, aciloksimetil ili trialkilsilil,na pr.trimetilsilil grupa ili grupa -CH2NR<3>R<4>gde N je azotov atom za koji su vezani i gde (a) R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od vodonika i alkila, alkenila, hidroksialkila i alkoksialkil grupe; (b) R je vodnik ili alkil, alkenil, hidroksilalkil ili alkoksialkil grupa i R<4>je -COR<5>gde R<5>je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa; ili (c) R<3>i R<4>uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani daju 3- do 7-članu heterocikličnu grupu. Takođe su obezbeđenja jedinjenja formule (VI) sa farmaceutski prihvatljivim anj onima.
Alkil, alkenil, aralkil, acil i alkoksi grupe, ovde ukoliko nije drugačije definisano imaju 1-30, poželjno 1-18, poželjnije 1-6 ugljenikovih atoma. Naročito poželjna jedinjenja formule (VI), R<1>je Ci_4alkil, najpoželjnije etil grupa.
Jedinjenja gornje formule (VI) postoje u obliku slobodne baze i u različitim farmaceutski prihvatljivim oblicima su izvođenja prema ovom pronalasku.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (VI) uključuju bez ograničenja soli sledećih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, metansulfonske, fosforne, azotne, benzoeve, limunske, vinske, fumarne i maleinske kiseline i mono- i dikarboksilnih kiselina formule CH3-(CH2)n-COOH i HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0 do 4, na primer malonska kiselina. Naročito je poželjna hidrohloridna so.
U još jednom izvođenju pronalaska obezbeđen je postupak koji se sastoji iz stupnja reagovanja 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata
(jedinjenja formule (VI) gde R<1>je etil) ili njegove soli sa 14 CPT ((4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroksi-( 1 H)-pirano [3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)trion), jedinjenja gornje formule (I) da bi se dobio irinotekan ili njegova odgovarajuća so.
Ilustrativno ova reakcija može biti izvedena zagrevanjem zajedno 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karboksilata i 14CPT sa pogodnim rastvaračem na primer sirćetnom kiselinom. Proizvod reakcije zatim može biti prečišćen pogodnim hromatografskim postupcima i izolovan, na primer kristalizacijom iz odgovarajueg medijuma rastvrača. Ilustrativni primer postupka izvođenja ovog pronalska je obezbeđen dole u primeru 2.
Prema tome novo jedinjenje 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat ili njegova so su korisni intermedijeri u postupku dobijanja irinotekana ili njegove soli.
Opciono, irinotekan ili njegova so pripremljeni postupkom prema pronalasku mogu biti dalje obrađivani da bi se dobili drugi kamptotekin derivati postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, irinotekan pripremljen kao što je ovde opisano može biti podvrgnut hidrolizi u kiselom medijumu, na primer u prisustvu hlorovodonične kisleine, da bi se dobio 7-etil-10-hidroksikamptotekin.
U još jednom izvođenju pronalaska obezbeđen je postupak za pripremanje 4-amino-3 -propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata, koj i sadrže stupanj reagovanja l-(4-hidroksi-2-aminofenil)-l-propanona (II) sa 4-piperidinopiperidinkarbamil hloridom (IV).
Ova reakcija ilustrativno može biti izvedena mešanjem poznatih jedinjenja (II) i (IV) zajedno u pogodnom rastvaraču, na primer piridinu. Alternativno, sistem rastvarača sastoji se od metilen hlorida, tetrahidrofurana, acetonitrila ili slično, zajedno sa pogodnom bazom kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin mogu biti korišćeni kao medijum za reakciju. Proizvod reakcije može zatim biti podvrgnut stupnjevima izolacije i prečišćavanja, što je ilustrativno opisano dole u primeru 1 i da bi se dobio 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat.
U još jednom izovđenju pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija ili lekovita supstanca koja sadrži (a) irinotekan i/ili njegovu jednu ili više farmaceutski prihvatljivih soli u ukupnoj terapeutski efikasnoj količini i (b) 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat i/ili njegovu jednu ili više soli bar u količini koja se može detektovati. Pod 'terapeutski efiksanom' količinom irinotekana ili njegove soli misli se na količinu koja je korisna kao bar jedna doza za lečenje kancera. Pod količnom 'koja se može detektovati' 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karboksilata se misli na dovoljnu količinu da bi se dobila pozitivna idetifikacija, a ne neophodno kvantitet jedinjenja, bilo kojom pogodnom analitičkom tehnikom, na primer HPLC-om.
Poželjno prema ovom izvođenju, supstanca leka sadrži ne više od 5%, poželjnije oko 2.5% i najpoželjnije ne više od 1% težinski 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata. Prisustvo 4-amino-3 - propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilata u supstanci leka prema ovom izvođenju je korisno kao analitički marker, koji obezbeđuje dokaz, na primer da irinotekan koji je dobijen procesom (a) koji uključuje 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat kao reagens( na pr.gore opisani postupak i prikazan dole u primeru 2) ili (b) postupak koji uključuje kao reagense jedinejnja (II) i (IV) pod okolnostima koje omogućavaju da ova jedinjenja reaguju bi se dobio 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat.
PRIMERI
Sledeći primeri ilustruju aspekte prikazanog pronalska ali nisu osmišljeni kao njegovo ograničenje.
Primer 1: 4- Amino- 3- propionilfenil- 1, 4'- bipiperidin- 1 '- karboksilat
Rastvor 3.26 g (19.6 mmol) 2-amino-5-hidroksipropiofenona i 6.97 g (26.1 mmol) 4-piperidinopiperidinkarbamoil hlorid hidrohlorida u 35 ml piridina je mešan na sobnoj temperaturi u toku 13 sati. Piridin je zatim uparen i dodato je 20 ml vode i 120 ml etil acetata. Rezultujuća organska faza je odvojena i osušena iznad natrijum sulfata. Natrijum sulfat je uklonjen ceđenjem i dodato je 10 g silicijum dioksida-60 u filtrat, koji je mešan da bi se dobila suspenzija. Suspenzija je naneta na kolonu od 20 g silcijum dioksida-60 (230-400 mesh) i eluirana sa smešom 95:5 (v/v) metilen hlorid/metanol. Frakcije rezultujućeg proizvoda su spojene i uparene da bi se dobio ostatak, koji je zatim ponovo rastvoren u smeši 20 ml metilen hlorida i 50 ml heptana. Rezultujući rastvor je uparen i dobijeno je 6.22 g 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karboksilata kao žuto-zelene čvrste supstance, tačke topljenja 132.0-133.5°C.
<*>H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 7.46 (s, IH) 7.03 (d, IH, J=8.8 Hz), 6.64 (d, IH, J=8.8 Hz), 6.2 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.95 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.5-2.9 (m, 9H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.20 (t, 3H, J=7.6 Hz).
<13>C NMR (75.47 MHz, CDC13) 8 204.39, 155.88, 149.69, 142.2, 130.28, 124.84, 119.71, 119.16, 85.91, 64.38, 51.99, 45.72, 34.11, 29.78, 29.16, 27.62,26.18, 10.33.
IR (KBr) 3455, 3345, 2965, 2953, 2948, 2932, 2913, 2850, 2783, 2749, 1713, 1662, 1587, 1555, 1421, 1285, 1237, 1219, 1184, 1155, 1149, 1128, 793, 753.
Analiza izračunata za C20H29N3O3: C, 66.83; H, 8.13; N, 11.69. Nađeno: C, 66.46; H, 8.04; N, 11.58.
Primer 2: Irinotekan
Rastvor 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karbokilsata pripremljenog u primeru 1 (0.359 g, 1.0 mmol) i 14 CPT (jedinjenje gore formule (I)) (0.39 g, 1.5 mmol) u 10 ml sirćetne kiseline je zagrevano na 115°C u toku 22 sata. Rezultujuća smeša je destilovana pod vakumom i dobijen je crni polučvrst ostatak. Ostatak je rastvoren u smeši 95:5 (v/v) metil hlorid/metanol i hromatografisan na 20 g silicijum dioksida-60 (230-400 mesh), eluiranjem sa 95:5 (v/v) metilen hlorid/metanol (400 ml) i zatim 92.5:7.5 (v/v) metilen hlorid/metanol (600 ml). Rezultujuća frakcije proizvoda su spojene i uparene da bi se obezbedio ostatak, koji je zatim ponovo rastvoren u 20 ml metilen hlorida i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 ml). Rezultujuća organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena. Dodat je etanol i ostatak rastvora je koncentrovan do zapremine od 8 ml pre nego što je omogućena kristalizacija u toku noći. Čvrsta susptanca je proceđena i osušena . Čvrsta supstanca je proceđena i osušena da bi se dobilo 0.243 g irinotekana (CPT-11 slobodne baze) kao bledo žute čvrste supstance.
Gore dobijen irinotekan (0.216 g) je rastvoren u 2 ml vode i 0.43 ml IM HC1 uz zagrevanje na 60°C da bi se dobio žuti rastvor. Ovaj rastvor je proceđen vreo preko sprašenog aktivnog ugljenika (Darco™G-60). Filtrat je ohlađen i zasejan sa 5 mg irinotekan hidrohloridnih kristala i omogućena je kristalizacija u toku noći. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom (2x1 ml) i osušena isisavanjem pod vakumom da bi se dobilo 0.123 g irinotekan hidrohlorid trihidrata kao bledo žutih kristala koji imaju tačku topljenja 259.8°C.
Claims (14)
1. Jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je vodonik, alkil, aralkil, hidroksimetil, karboksimetil, aciloksimetil ili trialkilsilil grupa, ili grupa -CH2NR3R<4>, gde N je atom azota koji ih vezuje i gde (a) R<3>i R<4>su nezavisno izabarni od vodonika i alkila, alkenila, hidroksialkila i alkoksialkil grupa; (b) R<3>je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa i R<4>je -COR<5>gde R<5>je vodonik ili alkil, alkenil, hidroksialkil ili alkoksialkil grupa; ili (c) R<3>i R<4>uzeti zajedno sa atom azota za koji su vezani daju zasićenu 3- do 7-članu heterocikličnu grupu.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je etil grupa.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je u obliku slobodne baze 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je so 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilata sa kiselinom izabranom od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, metansulfonske, fosforne, azotne, benzoeve, limunske, vinske, fumarne i maleinske kiseline i mono i dikarboksilnih kiselina formula CH3-(CH2)n-COOH i HOOC-(CH2)n-COOH gde nje 0 do 4.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je hidrohloridna so 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata.
6. Postupak za pripremanje irinotekana ili njegove soli, što se sastoji od reagovanj a 4-amino-3 -propionilfenil-1,4'-bipiperidin-1 '-karboksilata ili njegove soli sa jedinjenjem koje ima formulu
7. Irinotekan ili njegova so pripremljeni postupkom prema zahtevu 6.
8. Postupak pripremanja 7-etil-10-hidroksikampotekina ili njegove soli, što se sastoji od prvog stupnja reagovanja 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilata ili njegove soli sa jedinjenjem koje ima formulu
da bi se dobio irinotekan ili njegova so i drugi stupanj hidrolizovanja irinotekana ili njegove soli u kiselom medijumu da bi se dobio 7-etil-10-hidroksikamptotekin ili njegova so.
9. 7-Etil-10-hidroksikamtotekin ili njegova so pripremljena postupkom prema zahtevu 8.
10. Postupak za pripremanje 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-r-karboksilata, koji se sastoji iz stupnja reagovanja l-(4-hidoksi-2-aminofenil)-l-propanona sa 4-piperidinopiperidinkarbamil hlorida.
11. Lekovita supstanca koja sadrži irinotekan i/ili bar jednu njegovu so u ukupnoj terapeutski efikasnoj količini i 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilata i/ili bar jednu njegovu so u količini koja se može detektovati.
12. Lekovita supstanca prema zahtevu 11, u kojoj 4-amino-3-propionilfenil-l,4'-bipiperidin-l'-karboksilat je prisutan u količini koja nije veća od oko 5 težinskih %.
13. Lekovita susptanca prema zahtevu 11, gde 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin-l'-karboksilat je prisutan u količini koja nije veća od oko 2.5 težinskih %.
14. Lekovita supstanca prema zahtevu 11, u kojoj 4-amino-3-propionilfenil-1,4'-bipiperidin- l'-karboksilat je prisutan u količini koja nije veća od oko 1 težinskih %.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37372702P | 2002-04-17 | 2002-04-17 | |
| PCT/US2003/011551 WO2003089413A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-04-16 | Pharmacia corporation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS91304A true RS91304A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=29251068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-913/04A RS91304A (sr) | 2002-04-17 | 2003-04-16 | Jedinjenja korisna u pripremanju kamptotekin derivata |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723729B2 (sr) |
| EP (1) | EP1501799A1 (sr) |
| JP (1) | JP3839813B2 (sr) |
| KR (1) | KR20050009293A (sr) |
| CN (1) | CN1646491A (sr) |
| AU (1) | AU2003224973A1 (sr) |
| BR (1) | BR0309284A (sr) |
| CA (1) | CA2482712A1 (sr) |
| IL (1) | IL164311A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA04009426A (sr) |
| PL (1) | PL371681A1 (sr) |
| RS (1) | RS91304A (sr) |
| RU (1) | RU2287527C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003089413A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200407821B (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050197355A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Henegar Kevin E. | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives |
| US20080182990A1 (en) * | 2004-08-09 | 2008-07-31 | Shilpa Medicare Limited | Process for the Preparation of Irinotecan Hydrochloride Trihydrate |
| WO2006082279A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Fermion Oy | Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin |
| PL1846371T3 (pl) | 2005-02-08 | 2014-01-31 | Fermion Oy | Sposób otrzymywania chlorku [1,4']-bipiperydynylo-1'-karbonylu lub jego chlorowodorku |
| CA2591074C (en) * | 2005-02-08 | 2015-01-20 | Fermion Oy | Preparation method |
| TWI375678B (en) * | 2005-06-09 | 2012-11-01 | Yakult Honsha Kk | A method of preparation of a tricyclic ketone |
| WO2008035377A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Shilpa Medicare Ltd. | Novel intermediates for the preparation of camptothecin analogues |
| US8546573B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-10-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate |
| WO2012032531A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis |
| EP2881396A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3682874D1 (de) * | 1985-10-21 | 1992-01-23 | Daiichi Seiyaku Co | Pyranoindolizinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US5952354A (en) * | 1993-07-21 | 1999-09-14 | American Home Products Corporation | Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
| IL117684A (en) * | 1995-04-07 | 2002-02-10 | Pharmacia & Upjohn Inc | Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds |
-
2003
- 2003-04-16 WO PCT/US2003/011551 patent/WO2003089413A1/en not_active Ceased
- 2003-04-16 CN CNA038083353A patent/CN1646491A/zh active Pending
- 2003-04-16 KR KR10-2004-7016524A patent/KR20050009293A/ko not_active Ceased
- 2003-04-16 RU RU2004130493/04A patent/RU2287527C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 RS YUP-913/04A patent/RS91304A/sr unknown
- 2003-04-16 EP EP03721671A patent/EP1501799A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-16 AU AU2003224973A patent/AU2003224973A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 BR BR0309284-4A patent/BR0309284A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 US US10/414,852 patent/US6723729B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 MX MXPA04009426A patent/MXPA04009426A/es unknown
- 2003-04-16 CA CA002482712A patent/CA2482712A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 JP JP2003586134A patent/JP3839813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 PL PL03371681A patent/PL371681A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-27 IL IL16431104A patent/IL164311A0/xx unknown
- 2004-09-28 ZA ZA200407821A patent/ZA200407821B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1501799A1 (en) | 2005-02-02 |
| BR0309284A (pt) | 2005-02-22 |
| JP2005523324A (ja) | 2005-08-04 |
| JP3839813B2 (ja) | 2006-11-01 |
| RU2287527C2 (ru) | 2006-11-20 |
| US6723729B2 (en) | 2004-04-20 |
| RU2004130493A (ru) | 2005-04-20 |
| KR20050009293A (ko) | 2005-01-24 |
| ZA200407821B (en) | 2005-06-29 |
| US20040048832A1 (en) | 2004-03-11 |
| AU2003224973A1 (en) | 2003-11-03 |
| IL164311A0 (en) | 2005-12-18 |
| PL371681A1 (en) | 2005-06-27 |
| MXPA04009426A (es) | 2005-01-25 |
| CA2482712A1 (en) | 2003-10-30 |
| CN1646491A (zh) | 2005-07-27 |
| WO2003089413A1 (en) | 2003-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3250554B1 (en) | A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form | |
| EP4206197A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| RS91304A (sr) | Jedinjenja korisna u pripremanju kamptotekin derivata | |
| AU728165B2 (en) | Process for the synthesis of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP | |
| Wang et al. | Synthesis and antitumor activity of 20-O-linked nitrogen-based camptothecin ester derivatives | |
| EP0161422A1 (en) | Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| AU650569B2 (en) | Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| JP4094710B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
| CA1117525A (en) | 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof | |
| CN111233750A (zh) | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| Fodor et al. | Preparation and ring transformation of isomeric β-lactam derivatives of bicyclic 1, 3-thiazines | |
| JPH0536433B2 (sr) | ||
| JP2003012670A (ja) | 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物 | |
| US20050197355A1 (en) | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0264232A1 (en) | 2-Azetidinone derivatives | |
| US20040054230A1 (en) | Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide a key intermediate of zolpidem | |
| JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| WO2011029896A1 (en) | Methods of preparation of muscarinic acetylcholine receptor antagonists | |
| JPH04187686A (ja) | インドロカルバゾール誘導体 | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein |