RS66361B1 - Kompozicije koje sadrže 5-metoksi-n,n-dimetiltriptamin (5-meo-dmt) za upotrebu u lečenјu mentalnih poremećaja - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na poboljšane postupke lečenja mentalnih poremećaja, odnosno velikog depresivnog poremećaja, koji obuhvataju administriranje terapeutski efikasne količine 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) pacijentu kome je to potrebno. 5-MeO-DMT se administrira intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

Stanje tehnike

[0002] Halucinogeni su hemijska jedinjenja, od kojih se neka nalaze u prirod, a neka su sintetička, a koja su definisana njihovom sposobnošću da posle konzumiranja kod ljudi indukuju senzorne distorzije, kao što su promene u auditornoj i vizuelnoj percepciji, kao i promene raspoloženja i kognicije. Izraz halucinogen obuhvata prilično široku grupu psihoaktivnih molekula sa različitim načinima delovanja. Neki mentalni poremećaji su predloženi kao u principu podložni lečenju psihoaktivnim molekulima.

[0003] Dokument BARSUGLIA J P ET AL: „A case report SPECT study and theoretical rationale for the sequential administration of ibogaine and 5-MeO-DMT in the treatment of alcohol use disorder”, EVENT-RELATED DYNAMICS OF BRAIN OSCILLATIONS;

[PROGRESS IN BRAIN RESEARCH. ISSN 0079-6123], ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 242, 1. januar 2018. (2018-01-01), strane 121-158, predstavlja slučaj 31-godišnjeg muškog vojnog veterana sa umerenim poremećajem zloupotrebe alkohola koji je tražio lečenje koje je koristilo sekvencijalni protokol sa ibogain hidrohloridom (1550mg, 17,9mg/kg) prvog dana, nakon čega je sledio upareni 5-MeO-DMT (izvor bufotoksina 50 mg, procenjeni sadržaj 5-MeO-DMT, 5 mg) 3. dana.

[0004] Dokument CARHART-HARRIS R L ET AL: „Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up”, PSYCHOPHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, BERLIN, DE, vol.235, br. 2, 8. novembar 2017. (2017-11-08), strane 399-408, stavlja na uvid upotrebu psilocibina, fosfatnog derivata DMT-a, za lečenje depresije rezistentne na tretman kod pacijenata, u dve oralne doze psilocibina (10 i 25 mg), u razmaku od 7 dana, zajedno sa psihološkom podrškom.

Kratak opis pronalaska

[0005] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Upućivanje na postupke lečenja u detaljnom opisu pronalaska u ovoj prijavi treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja kod pacijenta kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, pri čemu je 5-MeO-DMT administriran intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

[0007] Poremećaj se može dijagnostikovati u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koji je objavilo Američko udruženje psihijatara. Na primer, pacijent može da pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje rezultat Montgomeri-Osbergove skale za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili rezultat po Hamiltonovoj skali za depresiju (HAM-D) od 17 ili više. Dalje se smatra da pacijent može da pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje rezultat Montgomeri-Osbergove skale za procenu depresije (MADRS) od 35 ili više ili rezultat po Hamiltonovoj skali za depresiju (HAM-D) od 25 ili više. Pacijentu se može dijagnostikovati oblik velikog depresivnog poremećaja koji je otporan na lečenje.

[0008] Dalje, pacijent može da pati od suicidalnih misli, posebno od suicidalnih misli sa namerom da deluje. Pacijent čak može da bude u neposrednoj opasnosti od samoubistva.

[0009] U kontekstu predmetnog pronalaska, 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

[0010] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se administrirati u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva. Može se administrirati doza od oko 1 mg do oko 10 mg 5-MeO-DMT ili ekvimolarna količina farmaceutski prihvatljive soli.

[0011] 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu administrirati u količini prve doze za prvo davanje; a zatim se administrirati u nula do šest narednih davanja; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodne osim ukoliko pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0012] Interval između dva administriranja ne sme da bude kraći od 1 sat i ne duži od 24 sata, a poželjno može da bude oko 2 do 4 sata.

[0013] Pojava vrhunca psihodeličnog iskustva može se identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) revidirane skale od 30 stavki Upitnika o mističnom iskustvu (MEQ30) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzija Okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC) ili se poželjno identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ) od najmanje 75.

[0014] Lečenje, kao što je gore navedeno, sa 5-MeO-DMT ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli dovodi do kliničkog odgovora. Odgovor se može oceniti najmanje ocenom „znatno poboljšan” u rezultatu Opšteg kliničkog utiska – poboljšanja (CGI-I) ili rezultatu Opšteg utiska pacijenta – poboljšanja (PGI-I), pri čemu se poboljšanje poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0015] Klinički odgovor, kako je procenjen najmanje rezultatom „znatno poboljšan” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultatu, poželjno je da traje do najmanje 6 dana, poželjnije najmanje 14 dana, a posebno najmanje 28 dana, nakon poslednje administracije 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0016] Klinički odgovor se, takođe, može proceniti poboljšanjem od najmanje 50% MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administriranja 5-MeO-DMT. Ovaj odgovor se poželjno javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, remisija simptoma depresije, kako se procenjuje MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, poželjno se javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] Klinički odgovor, procenjen na osnovu poboljšanja od najmanje 50% MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre lečenja, poželjno traje najmanje do 6 dana, poželjnije najmanje do 14 dana, posebno najmanje do 28 dana, nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0018] Poželjno, postoji klinički odgovor, koji se procenjuje na osnovu poboljšanja od najmanje 75% MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana, poželjnije takođe i 14. dana, a posebno i 28. dana posle poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dodatno poželjno, pacijent je u remisiji depresivnih simptoma, što se procenjuje MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, 7. dana, poželjno takođe i 14. dana, a posebno i 28. dana, posle poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Detaljan opis pronalaska

[0019] Halucinogeni uključuju, na primer, kanabinoid tetrahidrokanabinol (THC) koji deluje na kanabinoidne receptore, entaktogen 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA, „Ekstazi”) koji deluje na Trag amin-asocirani receptor 1 (TAAR1) i vezikularni transporter monoamina 2 (VMAT2), i disocijativnu anestetski ketamin koji deluje kao antagonist receptora N-metil-D-aspartata (NMDA).

[0020] Sledeća grupa halucinogena obuhvata jedinjenja koja se vezuju za 5-hidroksitriptaminske (5-HT) receptore, ili serotoninske receptore (opisano je 7 porodica 5-HT1 do 5-HT7 sa 14 podtipova), kao što je dietilamid lizerginske kiseline (LSD), psilocibin i N,N-dimetiltriptamin (DMT). Ova poslednja grupa serotonergičkih sredstava se često naziva „klasični halucinogeni” ili „psihodelici”, što naglašava njihovu dominantnu sposobnost da izazovu kvalitativno izmenjena stanja svesti kao što su euforija, trans, transcendencija vremena i prostora, duhovna iskustva, rastvaranje (dezintegracija) sopstvenih granica, ili čak iskustva bliske smrti, dok su drugi efekti kao što su sedacija, narkoza ili prekomerna stimulacija samo minimalni.

[0021] Hemijski, serotonergički psihodelici su ili fenilalkilamini ili indolamini, pri čemu je klasa indolamina podeljena na dve podgrupe, ergoline i triptamine, pri čemu su poslednji izvedeni iz triptamina koji ima sledeću formulu:

Triptamin

[0022] Različiti serotonergički psihodelici imaju različit afinitet vezivanja i potencijal aktivacije za različite receptore serotonina, posebno 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2C, a njihova aktivnost se, takođe, može modulisati interakcijom sa drugim ciljevima kao što su transporteri monoamina i trag amin-asocirani receptori.

[0023] Prirodni psihodelici, kao što je triptamin DMT, koji se nalazi u južnoameričkom žbunu Psychotria viridis, ili triptamin psilocibin, koji se nalazi u preko 200 vrsta pečuraka, ili fenilalkilamin meskalin, koji se nalazi u kaktusu pejot na američkom jugozapadu i u severnom Meksiku, vekovima su koristile domorodačke kulture u ritualnim ili sociokulturnim kontekstima i u kontekstu verskih sakramenata. Dok je nespecifičan potencijal „isceljenja” pripisivan upotrebi prirodnih psihodelika u tim okruženjima, istraživanja koja su više naučna o njihovoj potencijalnoj terapijskoj primeni za definisane entitete bolesti nisu sprovođena sve do otkrića sintetičkog ergolina LSD-a 1943. godine.

[0024] Ta rana klinička iskustva iz 1950-ih i 1960-ih bila su metodološki još uvek relativno slaba, ali su ohrabrujući podaci npr. prijavljeni u programu lečenja alkoholizma, gde su pacijenti koji su primali LSD zajedno sa psihoterapijom imali veće stope apstinencije ili poboljšanja od pacijenata koji su primali samo psihoterapiju (Jensen SE, QJ Stud Alcohol.1962; 23:315-20), ili zapažanja kod pacijenata sa poremećajem osobina ličnosti ili anksioznošću kod kojih je primena LSD-a kao pomoć uz psihoterapiju dala rezultat „znatno poboljšanog” ili „poboljšanog” kod preko 90% pacijenata (MacLean JR et al., QJ Stud Alcohol.1961; 22:34-45), ili kod lečenja pacijenata koji pate od terminalnog stanja raka, gde je kod oko dve trećine pacijenata koji su primali LSD tretman primećeno poboljšanje u različitim stepenima (Pahnke WN et al., Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Urednici: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, Njujork/London 1969, str. 33-42).

[0025] Sa novim saznanjima o serotoninskom sistemu i njegovoj ulozi u funkcionisanju mozga, istraživači su sve više precizirali molekularnu aktivnost psihodeličnih lekova. Međutim, manje je jasno kako se ta aktivnost pretočila u njihove uočene terapeutske efekte kod mentalnih poremećaja. Predložena su dva glavna koncepta: Prvi koncept je skovan kao „psiholitička terapija” i naglašava sposobnost psihodelika datih u malim dozama da olakšaju popuštanje psiholoških odbrambenih mehanizama, što u kombinaciji sa psihoterapijom omogućava dubok introspektivan uvid i oživljavanje traume i posledičnu katarzu. Osnovni mehanizam koji se razmatra u psiholitičkom pristupu je stoga bio aktiviranje i produbljivanje pratećeg psihoterapijskog procesa, koji je zahtevao više sesija lekova i terapije. Drugi koncept je skovan kao „psihodelična terapija” i naglašava sposobnost psihodelika datih u visokim pojedinačnim dozama da izazovu takozvani „vrhunci psihodeličnog iskustva”. Iskustva vrhunca pretežno karakteriše gubitak rasuđivanja o vremenu i prostoru i rastvaranje (dezintegracija) granica ega, što često kulminira iskustvom blaženog stanja i osećanjem celovitosti i harmoničnog postojanja u kosmičkom jedinstvu. Osnovni mehanizam razmatran u psihodeličnom pristupu je stoga bio stvaranje jedinstvenog, preplavljujućeg iskustva sa intuitivnom percepcijom psihološke integracije i harmonije i naknadnim samopoboljšanjima i povećanom radošću u životu i osećajem unutrašnjeg mira.

[0026] Dok su naučna istraživanja o upotrebi psihodelika za lečenje mentalnih poremećaja cvetala 1960-ih, takođe je došlo do brzog rasta rekreativne upotrebe ovih supstanci, a uskoro su psihodelici prikazani u medijima kao veoma opasne droge za zloupotrebu. Uočena opasnost po društveni poredak dovela je do usvajanja Zakona o kontrolisanim supstancama Sjedinjenih Država iz 1970. godine, prema kojem su LSD i drugi psihodelici stavljeni u najrestriktivniju kategoriju Lista 1, koja sadrži lekove za koje se smatra da nemaju medicinsku upotrebu i imaju veliki potencijal za zloupotrebu (narkomaniju). Veoma mali napredak je postignut u pogledu moguće terapeutske upotrebe psihodeličnih lekova u narednih 30 godina.

[0027] Tek nedavno se ponovo pojavilo interesovanje za oblast psihodelične terapije. Na primer, u randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju koje je upoređivalo veoma nisku pojedinačnu dozu psilocibina nalik placebu sa visokom pojedinačnom dozom kod 51 pacijenta sa rakom koji su ispoljavali anksioznost i/ili simptome promene raspoloženja, visoka doza je izazvala veliko smanjenje u kliničkim i samoprocenjenim merenjima depresije, anksioznosti ili poremećaja raspoloženja i povećanje kod merenja kvaliteta života pet nedelja nakon tretmana, a ovi efekti su se zadržavali 6 meseci (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol.

2016; 30(12):1181-1197). U drugom randomizovanom, dvostruko slepom, unakrsnom ispitivanju jedne doze psilocibina sa niacinom kao komparatorom kod 29 pacijenata sa rakom koji su ispoljavali anksioznost i depresiju, psilocibin je proizveo trenutna i značajna poboljšanja anksioznosti i depresije i doveo do smanjenja demoralizacije i beznađa i poboljšao kvalitet života, sa trajnim efektima nakon 6,5 meseci praćenja (Ross Set al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180). Dalja pozitivna iskustva sa psilocibinom nastala su u otvorenoj jednostrukoj studiji izvodljivosti u kojoj je 20 pacijenata sa depresijom otpornom na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) primilo nisku dozu i visoku dozu psilocibina u razmaku od sedam dana, i u ovom ispitivanju, simptomi depresije su značajno smanjeni u odnosu na početnu vrednost jednu i pet nedelja nakon tretmana (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry. 2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL et al., Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Psilocibin se, takođe, pokazao obećavajućim u lečenju opsesivnokompulsivnog poremećaja (Moreno FA et al., J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1735-40) i alkoholizma (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99) i zavisnosti od duvana (Johnson MW et al., J Psychopharmacol.2014; 28(11):983-92; Johnson MW et al., Am J Drug Alcohol Abuse. 2017; 43(1):55-60). Dalje, za serotonergički psihodelični LSD, dvostruko slepa, randomizovana, aktivno placebom kontrolisana pilot studija na 12 pacijenata sa anksioznošću povezanom sa bolestima opasnim po život, prijavila je značajne efekte kod merenja anksioznosti nakon dva meseca praćenja (Gasser P et al., J Nerv Ment Dis. 2014; 202(7):513-20). Takođe, za šamanski napitak ajavaska, koji sadrži psihoaktivno sredstvo DMT zajedno sa inhibitorima monoaminske oksidaze (MAO) harminom, harmalinom i tetrahidroharminom, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje jedne sesije doziranja kod 35 pacijenata velikom depresijom otpornom na lečenje (kako je specifično definisano u ispitivanju) pokazala je brz antidepresivni efekat u poređenju sa placebom (Palhano-Fontes F et al., bioRxiv 103531.2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531).

[0028] Pronalazač smatra da ovi rezultati pokazuju da administriranje određenih serotonergičkih psihodelika može da predstavlja obećavajući pristup u lečenju različitih mentalnih poremećaja. Međutim, u ovom trenutku tek treba da se sprovedu studije efikasnosti i bezbednosti koje su u skladu sa regulatornim standardima i nijedan psihodelični lek nije odobrila nijedna regulatorna agencija. Dalje, iz trenutno dostupnih podataka vidljivo je da nijedan od testiranih lekova neće postići remisiju kod svih pacijenata, da neki pacijenti mogu izgubiti odgovor nakon postizanja remisije i da testirani lekovi i dalje imaju relevantna neželjena dejstva. Takođe, akutni psihodelični efekti nakon oralnog doziranja psihodelika koji se trenutno predlažu za terapijsku upotrebu traju nekoliko sati, što je nezgodno za pacijenta i davaoca terapije i što predstavlja značajno ograničenje u njihovoj praktičnoj upotrebi. Na primer, u studiji psilocibina kod depresije otporne na lečenje (kako je posebno definisano u studiji) koju su objavili Carhart-Harris et al. 9 od 20 pacijenata imalo je odgovor u 5. nedelji, ali su 3 ponovo imala recidiv do 6. meseca, sa često prijavljenim neželjenim efektima anksioznosti, glavobolje i mučnine, i zahtevima za praćenjem najmanje 7 sati nakon administriranja leka, na osnovu trajanja akutni psihodeličnih efekata psilocibina od približno 5 do 6 sati (Carhart-Harris RL et al., Lancet Psychiatry.2016; 3(7):619-27; Carhart-Harris RL et al, Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408). Dodatno, ne samo kraće trajanje psihodeličnih efekata, već i brži početak kliničkog odgovora u poređenju sa trenutno dostupnim tretmanima i psihodelicima koji se trenutno proučavaju bili bi korisni. Dalje, iako se sugeriše da su neki mentalni poremećaji u principu podložni lečenju psihodelicima, ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti. Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije, kao i režime doziranja i puteve administriranja za takve terapije koji su efikasniji (tj., (a) veći procenat pacijenata koji imaju klinički odgovor, b) veći prosečni klinički odgovor, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovor) od prethodno opisanih terapija. Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije, kao i režime doziranja i puteve administriranja za takve terapije koje imaju bolji bezbednosni profil i/ili se bolje tolerišu od prethodno opisanih terapija. Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije, kao i režime doziranja i puteve administriranja za takve terapije koji su pogodniji. Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za poboljšane psihoaktivne terapije, kao i režime doziranja i puteve administriranja za takve terapije koji su povezani sa višim stopama pristajanja pacijenata (uključujući veće stope početka lečenja) od prethodno opisanih terapija. I još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti koji imaju koristi od takvih poboljšanih psihoaktivnih terapija.

[0029] Trenutno dostupna lečenja za mentalne poremećaje, posebno za veliki depresivni poremećaj, perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci su nezadovoljavajući zbog često ograničenog ili odgovora na lečenje koji nije trajni, kasnog početka odgovora, neželjenih dejstava koji ograničavaju dugotrajnu primenu leka i nezgodnih režima doziranja koji često ograničavaju saglasnost pacijenta.

[0030] Nedavno objavljene kliničke studije koje su koristile serotonergičke psihodelične lekove kao što su LSD, psilocibin i DMT (koristeći šamanski napitak ajavaska) za neke od tih mentalnih poremećaja sugerišu da bi ta jedinjenja mogla da predstavljaju alternativu trenutno dostupnim tretmanima. Međutim, čak i na te lekove i dalje neće svi pacijenti reagovati, neki pacijenti će vremenom izgubiti odgovor i javiće se specifična neželjena dejstva. Dalje, akutni psihoaktivni efekti do sada testiranih jedinjenja zasnovanih na trenutnim režimima doziranja i putevima administracije traju nekoliko sati nakon administriranja, što je značajan problem implementacije i pogodnosti. Takođe, početak kliničkog odgovora sa tim jedinjenjima nije dovoljno brz, npr. za lečenje veoma simptomatskih pacijenata ili za pacijente sa aktivnim suicidalnim mislima sa namerom da deluju, uključujući pacijente koji su u neposrednom riziku od samoubistva. Konačno, dok se pokazalo da su neke indikacije u principu pogodne za lečenje tim serotonergičkim psihodeličnim sredstvima, ostaje da se identifikuju specifični entiteti bolesti i specifične podgrupe entiteta bolesti.

[0031] Tehnički problem koji treba rešiti predmetnim pronalaskom je stoga u širem smislu da obezbedi poboljšanu psihoaktivnu terapiju zasnovanu na primeni serotonergičkog psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem. Tehnički problem dalje obuhvata identifikaciju specifičnih mentalnih poremećaja i podgrupa mentalnih poremećaja koji su podložni lečenju takvom poboljšanom terapijom.

[0032] Iako se veruje da većina serotonergičkih psihodelika posreduje svoje psihoaktivne efekte prvenstveno preko 5-HT2A receptora, drugi receptori takođe igraju ulogu i kompletna farmakologija je prilično složena. Pošto, pored toga, ne postoji jasna korelacija između različitih mentalnih stanja i specifičnih 5-HT receptorskih sistema, nije lako predvideti koji će profil afiniteta specifičnog receptora psihodelika obezbediti optimalne terapeutske efekte.

[0033] Pronalazač je prepoznao da pojava vrhunca psihodeličnog iskustva tokom akutne faze nakon administriranja određenog psihodelika pokreće njegovu terapijsku korist, bilo u uzročnoj vezi ili barem kao surogat marker ponašanja (surogat bihejvioralni marker) za osnovni nepoznati terapijski mehanizam.

[0034] Pronalazač smatra da je relevantnost vrste i intenziteta psihodeličkih iskustava npr. podržano studijom o depresiji i anksioznosti kod pacijenata sa rakom opasnim po život, gde je Griffiths i dr. prijavio je da je rezultat mističnog iskustva neposredno nakon sesije posle administriranja psilocibina pokazao značajnu povezanost sa različitim merama terapijskog ishoda 5 nedelja kasnije (Griffiths RR et al., J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197). Takođe, u uporedivoj studiji kod pacijenata sa rakom sa anksioznošću i depresijom koju su predstavili Ross i dr. stavljeno je na uvid javnosti je da je intenzitet subjektivnog mističnog iskustva tokom izlaganja leku značajno posredovao (npr. ukazujući na uzročnost) kliničku korist (Ross S et al., J Psychopharmacol.2016; 30(12):1165-1180). U proučavanju psilocibina u depresiji otpornoj na lečenje (kako je posebno definisano u studiji), otkriveno je da je Okeanski osećaj (OBN) (koji deli karakteristike sa iskustvima mističnog tipa, npr. iskustvima jedinstva i blaženog stanja) znatno više predviđa smanjene simptome depresije u odnosu na generičke vizuelne i auditorne perceptivne efekate psilocibina (Roseman Let al., Front Pharmacol. 2018; 8:974). Dalje, u studiji psilocibina kod zavisnosti od alkohola od strane Bogenschutz i dr. otkriveno je da je intenzitet efekata u prvoj sesiji psilocibina snažno predviđao promenu kod konzumacije pića tokom nedelja 5-8 (Bogenschutz MP et al., J Psychopharmacol. 2015; 29(3):289-99). Takođe, u studiji o zavisnosti od duvana Johnson i dr. otkriveno je da su oni koji nisu pušili šest meseci imali znatno veći rezultat kod merenja mističnog iskustva izazvanog psilocibinom u poređenju sa onima koji su imali recidiv (Johnson MW et al., J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92; Garcia-Romeu A, Curr Drug Abuse Rev.

2014;7(3):157-64). Slična zapažanja su već bila napravljena u ranim danima psihodeličkih istraživanja, gde je npr. kod pacijenata sa zavisnošću od alkohola koji su bili na terapiji LSD-om prijavljeno je da je „50% ovih ljudi promenjeno [to jest, prestaju da piju ili im je stanje znatno poboljšano]... Kao opšte pravilo... oni koji nisu imaju transcendentalno iskustvo, nastavljaju da piju, međutim, veliki deo onih koji su ga imali su se promenili” (citirani u: Unger SM, Psychiatry.1963; 26:111-25). U stvari, ta rana iskustva su podstakla koncept „psihodelične terapije” o kome se ranije raspravljalo.

[0035] Pronalazač veruje da se istaknuta uloga vrste i intenziteta akutnog psihodeličnog iskustva za dugotrajno kliničko poboljšanje u tako širokom spektru mentalnih stanja može objasniti nedavnim zapažanjima u vezi sa funkcionalnom povezanošću (FC) ljudskog mozga preko tzv. mreže u mirovanju (RSN). Pokazalo se da su te RSN odgovorne za različite aspekte složenih kognitivnih funkcija i otkriveno je da ove mreže povezanosti mogu biti poremećene kod mentalnih poremećaja, posebno kod velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, kao i kod pacijenata sa suicidalnim mislima koje mogu biti komorbidne sa tim bolestima.

[0036] Pronalazač veruje da je poremećaj normalne hijerarhijske arhitekture RSN-a konačni zajednički put tih bolesti, što takođe može objasniti zašto se mnoge od uključenih bolesti mogu pojaviti kod istog pacijenta u isto vreme. Pronalazač smatra da dalji dokazi da a) administriranje psihodelika kao što su psilocibin, LSD i DMT može dovesti do smanjene povezanosti unutar specifičnih RSN-ova (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.2017; 7(1):13187; Palhano-Fontes F et al., PLoS One.2015; 10(2):e0118143; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci USA.2016; 113(17):4853-8), da b) ovo smanjeno povezivanje korelira sa ocenama vrhunaca iskustava (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.2017;7(1):13187; Carhart-Harris RL et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113(17):4853-8), i da se c) nakon doživljaja vrhunca može uočiti povećana reorganizacija (ili normalizacija) specifične RSN aktivnosti (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.

2017; 7(1):13187), što d) korelira sa odgovorom na lečenje (Carhart-Harris RL et al., Sci Rep.

2017; 7(1):13187), objašnjava zapažanja da je vrsta i intenzitet akutnog psihodeličnog iskustva u korelaciji sa terapijskim ishodom.

[0037] Pronalazač je prepoznao da je pojava iskustva vrhunca važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam terapeutske efikasnosti psihodeličnog leka. Stoga, pronalazač je prepoznao da će postizanje iskustva vrhunca brže, kod većeg broja pacijenata, i sa boljom reproduktivnošću kod pojedinačnog pacijenta, u poređenju sa prethodno testiranim psihodeličnim sredstvima i njihovim režimima doziranja i putevima administriranja, dovesti do boljeg terapijskog profila.

[0038] Pronalazač je identifikovao 5-MeO-DMT (videti formulu u daljem tekstu) kao serotonergički psihodelik sa većom sklonošću da izazove iskustva vrhunca od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, a pronalazač je, takođe, prepoznao da iskustva vrhunca pod 5-MeO-DMT češće uključuje rastvaranje (dezintegrisanje) granica ega i iskustva blaženog stanja i/ili jedinstva. Pronalazač je, takođe, prepoznao da 5-MeO-DMT može da izazove iskustva vrhunca brže od serotonergičkih psihodelika koji su prethodno proučavani za lečenje mentalnih poremećaja, i da je trajanje psihodeličnog iskustva kraće. Pronalazač smatra da su te karakteristike 5-MeO-DMT povezane sa poboljšanim terapijskim profilom i da se mogu objasniti specifičnim promenama aktivnosti RSN kod lečenja sa 5-MeO-DMT.

[0039] Pronalazak se odnosi na 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja kod pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj (MDD) u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, pri čemu se 5-MeO-DMT primenjuje intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

[0040] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci. Upotreba terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju takvih poremećaja uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa takvim poremećajem i suicidalnim mislima. To posebno uključuje upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT kod pacijenata sa oblikom takvog poremećaja koji je otporan na lečenje, uključujući upotrebu kod pacijenata sa suicidalnim mislima. Poznato je da su sva ta stanja povezana sa poremećenom aktivnošću RSN-a, a pronalazač je prepoznao da ih to čini pogodnim za lečenje sa 5-MeO-DMT.

[0041] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, pri čemu se klinički odgovor postiže brzo nakon administriranja 5-MeO-DMT.

[0042] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasnih količina 5-MeO-DMT u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, pri čemu klinički odgovor traje duže vreme nakon administracija 5-MeO-DMT.

[0043] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na nove režime doziranja i puteve administriranja 5-MeO-DMT za upotrebu u lečenju mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivnokompulsivnog poremećaja, poremećaja ishrane i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci, čiji novi režim doziranja i načini administriranja omogućavaju postizanje iskustva vrhunca kod velikog broja pacijenata i sa dobrom ponovljivošću kod istog pacijenta. Osim što omogućavaju visoku stopu iskustva vrhunca i posledično poboljšane terapeutske efekte, ovi novi režimi doziranja i putevi administriranja istovremeno smanjuju rizik od predoziranja što poboljšava bezbednosni profil. Takvi poboljšani režimi doziranja se oslanjaju na primenu sve većih doza 5-MeO-DMT kod istog pacijenta pri narednim primenama istog dana ili direktno narednih dana. Ovakvi poboljšani putevi administriranja se oslanjaju na intravenozno, intramuskularno ili subkutano davanje 5-MeO-DMT.

[0044] Kroz svaki od ovih aspekata, a posebno kombinacijom ovih aspekata, pronalazak rešava probleme 1) obezbeđivanja poboljšane psihoaktivne terapije zasnovane na primeni psihodelika kod pacijenta sa mentalnim poremećajem i 2) identifikovanja specifičnih mentalnih poremećaja i specifičnih podgrupa mentalnih poremećaja pogodnih za lečenje takvom poboljšanom terapijom.

[0045] Činjenica da 5-MeO-DMT ima poboljšane terapeutske efekte uprkos kratkom trajanju akutnih psihodeličnih efekata (5 do 20 minuta nakon intravenozne injekcije u poređenju sa nekoliko sati za npr. oralni psilocibin i oralni LSD) je iznenađujuća, ali u stvari ovo kratko trajanje dejstva, i odsustvo relevantne tolerancije (tj. odsustvo smanjenih ili nikakvih psihodeličnih efekata nakon ponovnog administriranja), predstavlja osnovu za omogućavanje novog režima doziranja sa čestim ponovnim administriranjima (kao što je više od jednom dnevno ili dnevno), koja su dizajnirane da povećaju stopu pojavljivanja iskustava vrhunca, čime se povećava terapeutska korist. Takva ponovljena administriranja u kratkom vremenu, takođe, omogućavaju intraindividualnu optimizaciju doze koja smanjuje rizik od predoziranja, što inače može dovesti do somatskih neželjenih dejstava, kao što je serotoninski sindrom, negativne psihičke reakcije, kao što su flešbekovi iskustva u kasnijim vremenskim tačkama, ili na manje značajna psihodelična iskustva sa malo ili nimalo sećanja na izmenjeno stanje (tzv. „belo slepilo”). Dalje, početak sa niskom dozom omogućava upoznavanje pacijenta sa psihodeličnim iskustvom uopšte i omogućava pripremu za pojavu intenzivnijih simptoma pri većim dozama, što će pozitivno uticati na iskustvo pri tim većim dozama. Takođe, mogućnost da se započne lečenje niskom dozom povećaće prihvatanje terapijskog pristupa od strane pacijenata i poboljšati sveukupne stope usklađenosti na nivou populacije pacijenata.

[0046] Česta ponovna primena serotonergičkog psihodelika sa ciljem povećanja stope i prilagođavanja reproduktivnosti iskustava vrhunca i poboljšanja terapeutskog efekta, smanjenja neželjenih dejstava i poboljšanja stope usklađenosti nije razmatrana u prethodnom stanju tehnike, i u stvari oni možda nisu ni mogući sa trenutno testiranim režimima administriranja za druge psihodelike, zbog kasnog početka i dugog trajanja psihodeličnih efekata primećenih sa njihovim trenutnim režimima doziranja i načinima administriranja i zbog brzog razvoja tolerancije (tj. smanjenih psihodeličnih efekata ili njihovog odsustva nakon ponovne administriranja) koji može trajati nekoliko dana. Do sada opisani režimi doziranja za psihodelične lekove koji se koriste u terapijskom kontekstu ili su podrazumevali samo jednokratnu primenu ili ponovljena administriranja tek nakon nekoliko dana, i samo su razmatrali oralnu primenu. Stoga, ovi trenutno primenjeni režimi doziranja i putevi administriranja ne dozvoljavaju pouzdano postizanje iskustva vrhunca i ne nude dodatne prednosti kao što je gore opisano.

[0047] Intravenozna, intramuskularna ili subkutana administracija 5-MeO-DMT omogućava visoku bioraspoloživost i nisku varijabilnost u bioraspoloživosti između pacijenata i između ponovnih administriranja kod istog pacijenta, i stoga omogućava visoku stopu i visoku ponovljivost iskustava vrhunca. Takođe, intravenozno, intramuskularno ili subkutano administriranje će barem neki pacijenti smatrati pogodnijim i bolje će ga podnositi u poređenju sa administriranjem putem inhalacije ili intranazalne insuflacije, a intravenozno, intramuskularno ili subkutano administriranje će barem neki lekari preferirati zbog lakšeg korišćenja. Dalje, intravenozno, intramuskularno ili subkutano administriranje izbegava izlaganje lekara ili negovatelja 5-MeO-DMT-u, do čega može doći kada se administrira putem inhalacije.

[0048] 5-MeO-DMT je prirodni serotonergički psihodelični triptamin koji deluje kao agonist 5-HT1A i 5-HT2A receptora.5-MeO-DMT je prvo izolovan iz kore Dictyoloma incanescens, ali se nalazi i u drugim biljkama, a identifikovan je kao glavni aktivni sastojak u otrovu žabekrastače Bufo alvarius . Pored toga, 5-MeO-DMT se sintetiše u humanoj epifizi i mrežnjači, a pronađen je u ljudskim telesnim tečnostima uključujući urin, krv i cerebrospinalnu tečnost.5-MeO-DMT se uglavnom inaktivira putem deaminacionog puta posredovanog monoaminskom oksidazom A, i O-demetilovan je enzimom citokroma P4502D6 (CYP2D6) da bi se proizveo aktivni metabolit, bufotenin. Bufotenin se vezuje za 5-HT2A receptor sa mnogo većim afinitetom nego sam 5-MeO-DMT.

[0049] 5-MeO-DMT i kompozicije koje sadrže 5-MeO-DMT, pored drugih aktivnih komponenti, do sada su se koristile samo u ritualnom ili rekreativnom kontekstu ((erowid.org/chemicals/5meo_dmt/ 5meo_dmt_dose.shtml i erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_effects.shtml, pristupljeno 1. marta 2018). Nedavna internet anketa koja je imala za cilj da ispita obrasce upotrebe, motivacije za konzumaciju, subjektivne efekte i potencijalne koristi i posledice povezane sa upotrebom 5-MeO-DMT i kompozicija koje sadrže 5-MeO-DMT pored drugih aktivnih sastojaka, opisuje da većina ispitanika sa psihijatrijskim stanjima koja su sami prijavili, uključujući anksioznost, depresiju, probleme sa upotrebom supstanci i posttraumatski stresni poremećaj, primetili su poboljšanja kod simptoma povezanih sa tim poremećajima (Davis AK et al., J Psychopharmacol. jul 2018; 32(7):779-792). Međutim, kako napominju autori, „ova studija je poprečnog preseka, nedostajala je validirana mera psihijatrijskih simptoma i procena prethodnog psihijatrijskog lečenja, uključivala je mnoge korisnike polisupstanci, što ograničava bilo kakve uzročne zaključke u vezi između upotrebe 5-MeO -DMT i poboljšanja simptoma, a samim tim i asocijacije psihijatrijskih beneficija ostaju opservacijske”.

[0050] Primena 5-MeO-DMT zajedno sa MAO inhibitorom dovodi do pojačanog i produženog efekta leka, ali takođe može dovesti do veće toksičnosti. Najčešće opisani načini administriranja 5-MeO-DMT u ritualnom ili rekreativnom kontekstu su udisanje dima ili pare ili intranazalna insuflacija, ali su opisani i drugi putevi kao što su intravenozna, rektalna ili oralna primena, sa time da je apsorpcija preko poslednjeg puta ograničena značajnim efektom prvog prolaza, verovatno brzim delovanjem MAO enzima u crevima i jetri.

Pogodni efekti pronalaska

[0051] Pogodni efekti pronalaska, u poređenju sa trenutnim standardom nege u odgovarajućoj indikaciji, uključuju, ali nisu ograničeni na: a) veći procenat pacijenata koji imaju klinički odgovor, b) veći prosečni klinički odgovor, c) raniji početak kliničkog odgovora, d) trajniji klinički odgovor, e) sličan ili bolji klinički odgovor sa manje ili različitim nuspojavama i stoga poboljšanom usklađenošću, i f) sličan ili bolji klinički odgovor sa pogodnijim terapijskim režimom sa manjim administriranjem lekova i samim tim poboljšanom usklađenošću. U poređenju sa prethodno proučavanim psihodelicima, pronalazak može dodatno da obezbedi, na primer, g) sličan ili bolji klinički odgovor sa kraćim trajanjem akutnih psihoaktivnih efekata nakon doziranja i samim tim poboljšanom pogodnošću i usklađenošću, h) poboljšan režim doziranja i način administriranja sa većom sklonošću i boljom ponovljivošću postizanja vrhunca psihodeličnog iskustva, uz izbegavanje nepotrebnih visokih doza i povezanih neželjenih dejstava, i sa boljom podnošljivopću, a samim tim i poboljšanom usklađenošću. Dalje je primećeno da se povoljni efekti posebno postižu kod pacijenata rezistentnih na lečenje, kako je ovde definisano.

Definicije

[0052] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „5-MeO-DMT” se odnosi na slobodnu bazu 5-MeO-DMT. Smatra se da će se obično koristiti farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT. Primer takve soli je hidrohlorid. Odgovarajuća masena količina soli koja treba da se administrira može se izračunati iz masene količine slobodne baze, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0053] Kao što se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, „pacijent” koji se leči je čovek kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom. Dijagnoza može, na primer, biti u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koje je objavila Američko udruženje psihijatara kao što je da pati od mentalnog poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani ili zloupotrebe psihoaktivnih supstanci. Dijagnozu će postaviti lekar ili psiholog. Nije dovoljno da sam čovek smatra da pati od nekog od poremećaja.

[0054] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, „suicidalne misli” se odnose na razmišljanje, razmatranje ili planiranje samoubistva. Prisustvo suicidalnih misli kod pacijenta će dijagnostikovati lekar ili psiholog, korišćenjem utvrđenih protokola i postupakaza dijagnostikovanje suicidalnosti. Generalno nije dovoljno da sam pacijent smatra da pati od suicidalnih misli. U nekim situacijama, pacijent koji ima suicidalne misli biće u neposrednoj opasnosti da izvrši samoubistvo ili će se smatrati da ima „nameru da deluje”.

[0055] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi „tretman” i „lečenje” će uključivati upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuju davanje jedinjenja i postupke prema predmetnom pronalasku za ublažavanje znakova i/ili simptoma ili eliminisanje bolesti, stanja ili poremećaja.

[0056] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „terapeutski efikasna količina” označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka koji izaziva biološki ili klinički odgovor kod čoveka koji očekuje istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje znakova i/ili simptoma bolesti, stanja ili poremećaja koji se leče.

[0057] „Klinički odgovor” uključuje, ali nije ograničen na, poboljšanja na skalama ocenjivanja kao što su Opšti klinički utisak – skala ozbiljnosti (CGI-S), Opšti utisak pacijenta – skala ozbiljnosti (PGI-S), Opšti klinički utisak –skala poboljšanja (CGI-I) ili Opšti utisak pacijenta – skala poboljšanja (PGI-I) i dalje uključuje, ali nije ograničeno na, krajnje tačke kao što je Montgomeri-Osbergova skala za ispitivanje depresije (MADRS) ili Hamiltonova skala za depresiju (HAM-D) od 17 stavki za veliki depresivni poremećaj i perzistentni depresivni poremećaj, simptome anksioznosti, npr. mereno Bekov inventar anksioznosti (BAI), Hamiltonovom skalom anksioznosti (HAM-A) ili Upitnik za merenje stanja anksioznosti (STAI) za anksiozni poremećaj, skalom posttraumatskog stresnog poremećaja koju primenjuje kliničar (CAPS) za posttraumatski stresni poremećaj, Jejl-Braun opsesivno-kompulsivna skala modifikovana za telesni dismorfni poremećaj (BDD-IBOCS) za telesni dismorfni poremećaj, Jejl-Braun opsesivno-kompulsivna skala (I-BOCS) za opsesivno-kompulsivni poremećaj, povećanje telesne težine za anoreksiju nervozu, učestalost epizoda preteranog pražnjenja za bulimiju nervozu, učestalost epizoda prejedanja za poremećaj prejedanja, skale za ocenjivanje trajanja apstinencije ili smanjenu zloupotrebu psihoaktivnih supstanci kod zloupotrebe psihoaktivnih supstanci i suicidalnosti kao što je skala za ocenu ozbiljnosti samoubistva (C-SSRS) ili stavka o suicidalnim mislima MADRS-a za suicidalne misli ili opšti klinički utisak – ozbiljnost suicidalnosti – revidirana (CGI-SS-R) skala ( CGI-SS-R je izveden iz CGI-S i ima ocenu 0 = normalno, uopšte nije suidican; 1 = upitno suicidan; 2= blago suicidan; 3 = umereno suicidan; 4 = izraženo suicidan; 5 = teško suicidan; 6 = Ekstremno suicidan). Prilikom procene kliničkog odgovora u ranoj vremenskoj tački nakon administriranja leka (npr.2 sata) na osnovu krajnjih tačaka koje su razvijene za duži period ispitivanja (npr. normalno 7 dana za MADRS), racionalna modifikacija takve krajnje tačke (npr. promena MADRS tačke na 2 sata i nastavak na stavku spavanja koja je zabeležena na početku pre administriranja leka).

[0058] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „administriranje” (ili „primena”) će značiti uvođenje količine, koja može biti unapred određena količina, aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka u pacijenta preko bilo kojim putem. Aktivno jedinjenje se primenjuje intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

[0059] Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi „doza” i „doziranje” i „količina doze” označavaće količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka koji se daje pacijentu u pojedinačnoj primeni. Izraz „režim doziranja” (ili „režim primene/davanja”) će označavati definisani niz jednog ili više pojedinačnih administriranja.

Aspekti pronalaska

[0060] Predmetni pronalazak je usmeren na poboljšane postupke za lečenje velikog depresivnog poremećaja, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na poboljšane postupke za lečenje mentalnih poremećaja, posebno velikog depresivnog poremećaja, perzistentnog depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, telesnog dismorfnog poremećaja, opsesivnokompulsivnog poremećaja, poremećaja u ishrani i zloupotrebe psihoaktivnih supstanci koje obuhvataju davanje pacijentu kako je ovde definisano terapeutski efikasne količine 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Lečenje ovih poremećaja uključuje, ali nije ograničeno na, upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa takvim poremećajem i suicidalnim mislima. Lečenje ovih poremećaja posebno uključuje upotrebu 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod pacijenata kako je ovde definisano sa oblikom datog poremećaja koji je otporan na lečenje. Kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, „otporan na lečenje” je definisano za veliki depresivni poremećaj i perzistentni depresivni poremećaj kao bez adekvatnog poboljšanja na najmanje dva adekvatna kursa farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije, za anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj i opsesivnokompulsivni poremećaj kao bez adekvatnog poboljšanja za najmanje jedan adekvatan kurs farmakološke terapije i najmanje jedan adekvatni kurs psihoterapije, a za poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci kao bez adekvatnog poboljšanja nakon najmanje jednog adekvatnog kursa psihoterapije sa ili bez farmakološke terapije. Da li je poboljšanje adekvatno procenjuje se u smislu kliničkog odgovora i da li je terapijski kurs adekvatan procenjuje se u smislu režima, doze, trajanja i usklađenosti. Adekvatnost procenjuje i dokumentuje lekar ili psiholog na osnovu definisanog skupa kriterijuma i nije dovoljno da sam pacijent smatra da prethodni terapijski kurs nije bio adekvatan ili da nije adekvatno delovao. Adekvatnost se može proceniti retrospektivno i prospektivno.

[0061] Lečenje pacijenata sa anksioznim poremećajem uključuje, ali nije ograničeno na, pacijente sa paničnim poremećajem, fobičnim anksioznim poremećajima, socijalnim anksioznim poremećajem i generalizovanim anksioznim poremećajem. Lečenje pacijenata sa poremećajem u ishrani uključuje, ali nije ograničeno na anoreksiju nervozu, bulimiju nervozu i poremećaj prejedanja. Lečenje pacijenata sa zloupotrebom supstanci uključuje, ali nije ograničeno na, pacijente sa poremećajima povezanim sa alkoholom, poremećajima povezanim sa opioidima, sa sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim poremećajima, poremećajima povezanim sa kokainom, drugim poremećajima povezanim sa stimulansima i zavisnošću od nikotina.

[0062] Poremećaji koji se poželjno leče prema pronalasku su veliki depresivni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj i anoreksija nervoza uključujući njihove oblike otporne na lečenje. Poremećaj koji se leči prema pronalasku je veliki depresivni poremećaj uključujući njegov oblik otporan na lečenje, i uključujući pacijente sa velikim depresivnim poremećajem koji imaju suicidalne misli. U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pacijentu, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulsivnim poremećajem, poremećajem ishrane i zloupotrebom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidalnim mislima, u rasponu je od oko 1 mg do oko 10 mg, ili bilo kojoj količini u tom rasponu. Korisne specifične količine su npr. oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg i oko 10 mg. Podrazumeva se da se farmaceutski prihvatljiva so 5-MeO-DMT poželjno koristi u ovoj realizaciji, i da odgovarajuće masene količine soli koje treba davati mogu da se izračunaju iz navedenih masenih količina slobodne baze, pod pretpostavkom da se ekvimolarne količine koriste.

[0063] Imajte na umu da u ovoj specifikaciji, kada su navedeni rasponi, kao što je „oko 1 mg do oko 10 mg”, pronalazač razmatra sve diskretne vrednosti unutar tog raspona, od kojih su neke posebno pomenute, ali sve nisu – jednostavno u svrhu sažetosti.

[0064] U poželjnim realizacijama, poboljšani postupci za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, upornim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulsivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i zloupotrebom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidalnim mislima, terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvata pojavu kliničkog odgovora najkasnije oko 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT.

[0065] U poželjnim realizacijama, poboljšani postupci za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, upornim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulsivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i zloupotrebom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidalnim mislima, terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT, obuhvata postojanost kliničkog odgovora, uključujući klinički odgovor koji se javio najkasnije oko 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT, do najmanje oko 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT, poželjno do najmanje oko 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT.

[0066] U poželjnim realizacijama, poboljšani postupci za lečenje pacijenta, kako je ovde definisano, sa mentalnim poremećajem, posebno velikim depresivnim poremećajem, perzistentnim depresivnim poremećajem, anksioznim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem, telesnim dismorfnim poremećajem, opsesivno-kompulsivnim poremećajem, poremećajem u ishrani i zloupotrebom psihoaktivnih supstanci, uključujući oblik ovih poremećaja otporan na lečenje, uključujući ove poremećaje povezane sa suicidalnim mislima, terapeutski efikasnom količinom 5-MeO-DMT obuhvata primenu više od jedne doze 5-MeO-DMT.

[0067] U poželjnoj realizaciji, pacijentu se daje više od jedne doze 5-MeO-DMT u jednom ili više blokova tretmana, pri čemu se svaki blok sastoji od 2 do 7 administracija, sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sati između svake administracije unutar svakog bloka tretmana, i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0068] U još poželjnijoj realizaciji, više od jedne doze 5-MeO-DMT se daje pacijentu u jednom ili više blokova tretmana, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 administriranja, sa oko 24 sata između svakog administriranja u okviru svakog bloka tretmana i ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0069] U najpoželjnijoj realizaciji više od jedne doze 5-MeO-DMT se daje pacijentu u jednom ili više blokova tretmana, pri čemu se svaki blok sastoji od 1 do 3 administriranja, sa oko 2 do 4 sata između svakog administriranja u okviru svakog bloka tretmana, a ne manje od oko 6 dana između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana.

[0070] U jednom aspektu, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom od administriranja i u svakom od blokova tretmana je konstantna za tog pojedinačnog pacijenta i bira se od oko 1 mg do oko 10 mg.

[0071] U poželjnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana iz od oko 1 mg do oko 2 mg za prvu administraciju unutar svakog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakim sledećim administriranjem u okviru svakog bloka tretmana sve dok što je ranije dostignuto od 10 mg ili su data sva administriranja u okviru tog bloka tretmana.

[0072] U još poželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 1 mg do oko 2 mg za prvu administraciju unutar svakog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakim sledećim administriranjem u okviru svakog bloka tretmana sve dok se ne dostigne ranije pomenuti nivo od 10 mg ili dok se ne daju sva administriranja u okviru tog bloka tretmana ili dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva ili dok nadzorni lekar ne odluči da je davanje daljih povećanih doza neprikladno na osnovu uočenih neželjenih dejstava.

[0073] Za varijante pri čemu se količina doze povećava za sledeću administraciju, količina doze za sledeću administraciju se određuje dodavanjem oko 0,25 mg do oko 3 mg, poželjno oko 0,5 mg do oko 3 mg, količini doze prethodnog administriranja. Na primer, ako je količina doze prvog administriranja bila 1 mg i povećanje količine doze je 3 mg, osim ako nije dostignut jedan od prethodno navedenih kriterijuma za zaustavljanje, tada će količina doze drugog administriranja biti 4 mg. Poželjno, količina doze za treće administriranje će biti 7 mg.

[0074] U poželjnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličkog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je lekar koji nadgleda je odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg.

[0075] U daljoj poželjnoi realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 1 mg do oko 2 mg za prvo administriranje prvog bloka tretmana, a zatim se povećava sa svakim sledećim administriranjem unutar tog prvog blok tretmana dok se ne dostigne ranije pomenuti nivo od 10 mg ili dok se ne daju sve administracije u okviru tog bloka tretmana ili dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva ili dok nadzorni lekar ne odluči da dalju dozu povećanja su neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku tretmana koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administriranja unutar tih narednih blokova tretmana. Na primer, ako je najveća doza u prvom bloku tretmana bila 8 mg jer je pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva pri toj dozi, onda će doza za sve naredne blokove tretmana i administriranja unutar tih narednih blokova tretmana biti 8 mg.

[0076] U najpoželjnijoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvo administriranje prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je lekar koji nadzire odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje prvog bloka tretmana i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje prvog bloka tretmana, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku tretmana koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administriranja u okviru tih naknadnih blokova tretmana. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje u prvom bloku tretmana su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg.

[0077] Podrazumeva se da se farmaceutski prihvatljiva so 5-MeO-DMT poželjno koristi u svim gornjim režimima doziranja, i da se odgovarajuće masene količine soli koje treba davati mogu da se izračunaju iz navedenih masenih količina slobodne baze, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine.

[0078] Prema pronalasku, 5-MeO-DMT se poželjno ne primenjuje zajedno sa MAO inhibitorom.

[0079] Pojava „vrhunca psihodeličnog iskustva” kod pacijenta može se identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i nemogućnost da se stanje opiše (neizrecivost)) revidiranog Upitnika o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015; 29(11):1182-90; Stavke za ocenjivanje su prikazane u Primeru 4).

[0080] Pojava „vrhunca psihodeličnog iskustva” kod pacijenta takođe se može identifikovati postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg dimenzije rezultata Okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC) (kao što je opisano u Roseman L et al., Front Pharmacol.2018; 8:974).

[0081] Pojava „vrhunca psihodeličnog iskustva” kod pacijenta takođe se može identifikovati postizanjem rezultata od najmanje 75 u ukupnom rezultatu Upitnika o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ), koji usredsređuje odgovore koje je pacijent postigao od 0 do 100 za sledeća tri pitanja: 1. Koliko je iskustvo bilo intenzivno; 2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu; 3. Koliko je to iskustvo bilo duboko (tj. duboko i značajno)?

[0082] Terapeutski efikasna količina 5-MeO-DMT se primenjuje intravenozno, intramuskularno ili subkutano. Administracija preko ovih puteva može osigurati brz početak akcije. Najpoželjniji način administriranja je primena intramuskularnim putem, tj. intramuskularnom injekcijom.

[0083] 5-MeO-DMT se poželjno može koristiti kao farmaceutski prihvatljiva so u obliku formulacije za primenu putem injekcije, primeri ekscipijenasa i nosača za takve formulacije su poznati u tehnici.

[0084] Pacijent može dobiti i psihoterapeutske intervencije.

[0085] Prema pronalasku, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od oblika velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent takođe može da pati od suicidalnih misli sa namerom da deluje, i može se smatrati da je izložen neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pacijentu, kako je ovde definisano, sa velikim depresivnim poremećajem, je u opsegu od oko 1 mg do oko 10 mg, i primenjuje se intramuskularnom primenom u oblik formulacije za primenu na bazi farmaceutski prihvatljive soli 5-MeO-DMT, čija se težinska količina može izračunati iz navedenih težinskih količina slobodnu bazu 5-MeO-DMT, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. Korisne specifične količine 5-MeO-DMT u ovoj specifičnoj realizaciji su, na primer, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg i oko 10 mg.

[0086] U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administriranja 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor kako je procenjeno na najmanje rezultat „znatno poboljšanog” u CGI-I ili PGI-I rezultatima, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT.

[0087] U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, remisija simptoma depresije procenjena prema MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manjim od 7, javlja se najkasnije oko 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT .

[0088] U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, klinički odgovor procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre administriranja 5-MeO-DMT, ili klinički odgovor ocenjen kao najmanje rezultat „znatno poboljšanog” u CGI-I ili PGI-I rezultatu, uključujući klinički odgovor koji se javio najkasnije oko 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT, traje do najmanje oko 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT, poželjno do najmanje oko 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT, poželjnije do najmanje oko 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO- DMT.

[0089] Prema pronalasku, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvo administriranje prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje prvog bloka tretmana i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje prvog bloka tretmana, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku tretmana koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administracije u okviru tih naknadnih blokova tretmana. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje u prvom bloku tretmana su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administriranja u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje intramuskularnom primenom u obliku formulacije za administriranje zasnovane na farmaceutski prihvatljivoj soli 5-MeO-DMT, čija težina se može izračunati iz navedenih težinskih količina slobodnu bazu 5-MeO-DMT, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i nemogućnost da se stanje opiše (neizrecivost)) Revidirani upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) ukupnog rezultata od najmanje 75.

[0090] Prema pronalasku, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje u prvom bloku tretmana su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administracije unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje intramuskularnom primenom u obliku formulacije za administriranje zasnovane na farmaceutski prihvatljivoj soli 5-MeO-DMT, čija težina se može izračunati iz navedenih težinskih količina slobodnu bazu 5-MeO-DMT, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psychopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) ukupnog rezultata od najmanje 75.

[0091] U specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji pacijent može da pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje, i može se smatrati da je u neposrednom riziku od samoubistva. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvo administriranje prvog bloka tretmana, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje prvog bloka tretmana i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje prvog bloka tretmana, pri čemu se najveća doza u tom prvom bloku tretmana koristi kao doza za sve naredne blokove tretmana i administracije u okviru tih naknadnih blokova tretmana. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje u prvom bloku tretmana su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, interval između svake administriranja u okviru prvog bloka tretmana je oko 3 sata. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje intramuskularnom primenom u obliku formulacije za administriranje zasnovane na farmaceutski prihvatljivoj soli 5-MeO-DMT, čija težina se može izračunati iz navedenih težinskih količina slobodnu bazu 5-MeO-DMT, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psichopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) ukupnog rezultata od najmanje 75.

[0092] U sledećoj specifičnoj realizaciji, bolest koja se leči je veliki depresivni poremećaj otporan na lečenje. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, količina doze 5-MeO-DMT koja se daje pojedinačnom pacijentu u svakom bloku tretmana je odabrana od oko 1 mg do oko 3 mg za prvu administraciju, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva u okviru tog bloka tretmana ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu uočenih neželjenih dejstava, do doze odabrane od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje i od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje. Korisne specifične količine za prvo, drugo i treće administriranje u prvom bloku tretmana su npr. oko 2 mg, oko 5 mg i oko 8 mg. U ovoj istoj specifičnoj varijanti, interval između svake administracije unutar svakog bloka tretmana je oko 3 sata, a interval između kraja jednog bloka tretmana i početka sledećeg bloka tretmana je oko 6 dana. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, 5-MeO-DMT se primenjuje intramuskularno u obliku formulacije za administriranje zasnovane na farmaceutski prihvatljivoj soli 5-MeO-DMT, čija težina se može izračunati iz navedenih težinskih količina slobodnu bazu 5-MeO-DMT, pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. U ovoj istoj specifičnoj realizaciji, pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se identifikuje kroz postizanje najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mističko, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) Revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (kao što je opisano u Barrett FS, J Psichopharmacol. 2015;29(11):1182-90) ili postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) ukupan rezultat od najmanje 75.

Realizacije

[0093] Specifične realizacije predmetnog pronalaska su date u daljem teksu.

[0094] Naglašava se da realizacije i tvrdnje koje opisuju da se klinički odgovor a) javlja najkasnije u određenom vremenskom periodu, b) traje do najmanje određene vremenske tačke, ili c) bude prisutan u određenoj vremenskoj tački „nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli”, uključuju, kroz zavisnosti od drugih realizacija i zahteva, kao što su realizacije i zahtevi gde a) „poslednje administriranje” je zapravo prva primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) „poslednje administriranje” je zapravo primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde pacijent doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, što može biti prva primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali može biti i kasnije primena 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višoj dozi od prve administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Realizacije koja se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja

[0095]

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja kod pacijenta kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenim medicinskim praksa.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koje je objavila Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za procenu depresije (HAM-D) sa 17 stavki od 17 ili više.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, pri čemu pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više.

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 5, pri čemu pacijent pati od suicidalnih misli.

7. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 6, pri čemu pacijent pati od suicidalnih ideja sa namerom da deluje.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 7, pri čemu je pacijent u neposrednom riziku od samoubistva.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 8, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 9, pri čemu se primenjuje doza od oko 1 mg do oko 10 mg 5-MeO-DMT, ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 9, pri čemu se administriraju doze od oko 2 mg; ili od oko 5 mg; ili od oko 8 mg, ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

12. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 10, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so administriraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administriraju u nula do šest narednih administriranja; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodne administriranja osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

13. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 12, pri čemu se 5-MeO-DMT primenjuje u dozi od oko 1 mg do oko 3 mg za prvo administriranje, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje, a zatim povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 7 mg do oko 9 mg za treće administriranje, ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, pri čemu je prva doza 5-MeO-DMT oko 2 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 5 mg, i treća doza 5-MeO-DMT je oko 8 mg; ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli administriraju umesto 5-MeO-DMT.

15. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 12 do 14, pri čemu interval između dve administriranja nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

16. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 9 do 15, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i neizrecivost) 30 stavki revidiranog Upitnik o mističnom iskustvu (MEQ30) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata na dimenziji okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC) ili se identifikuje postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) Ukupan rezultat od najmanje 75.

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 16, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) od najmanje 75.

18. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju putem intramuskularne injekcije.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 18, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u kliničkom globalnom utisku – poboljšanje (CGI-I) rezultat ili rezultat globalnog utiska pacijenta – poboljšanje (PGI-I), javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

20. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 19, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultat, traje do najmanje 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 20, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultat, traje do najmanje 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

22. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 21, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultat, traje do najmanje 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

23. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu se klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu se remisija simptoma depresije, procenjena MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom jednakim ili manje od 7, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje najmanje 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 25, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 26, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, 7. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje najmanje 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

29. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 28, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultat pre tretmana, 14. dana posle poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultat jednak ili manji od 7, 14. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom prethodnog do tretmana, traje najmanje 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

32. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 31, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, u poređenju sa odgovarajućim rezultat pre tretmana, 28. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 32, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, 28. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 33, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u jednom ili više blokova tretmana.

35. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u varijanti 34, pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

36. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 34 do 35, pri čemu prvi blok tretmana uključuje davanje 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 18.

37. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 34 do 36, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vrhunsko iskustvo, sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svakog administriranja.

38. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 34 do 37, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa najmanje oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svake administriranja unutar svake blok tretmana.

39. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 34 ili 38, pri čemu drugi i svaki naredni blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako se primenjuje tokom prvog bloka tretmana.

40. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 33, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so ordiniraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svaka sledeća primena koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i nemogućnost da se stanje opiše (neizrecivost)) revidirane skale od 30 stavki Upitnika o mističnom iskustvu (MEQ30) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzija okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC); pri čemu interval između dva administriranja u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je administrirano tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

41. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 33, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so ordiniraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) od najmanje 75; pri čemu interval između dva administriranja u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu administriranje najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

[0096] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima.

Realizacije koja se odnose na lečenje velikog depresivnog poremećaja sa suicidalnim mislima sa namerom ili sa neposrednim rizikom od samoubistva.

[0097]

1. 5-Metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja kod pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenim medicinskim praksama, i koji takođe ima suicidalne ideje sa namerom ili ima neposredan rizik od samoubistva, kao što je dijagnostikovan od strane licenciranog stručnjaka u skladu sa prihvaćenim medicinskim praksama, pri čemu se 5-MeO-DMT primenjuje intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1, pri čemu se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koje je objavila Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja kao što je naznačeno Montgomeri-Osbergovom skalom za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za depresiju (HAM-D) sa 17 stavki od 17 ili više i smatra se umereno samoubilačkim, izrazito samoubilačkim, teško samoubilačkim ili ekstremno samoubilačkim na osnovu skale opšteg kliničkog utiska – ozbiljnosti suicidalnosti – revidirane (CGI-SS-R).

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 3, pri čemu pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više i smatra se izrazito samoubilačkim, teško samoubilačkim ili ekstremno samoubilačkim na osnovu opšteg kliničkog utiska – ozbiljnosti suicidalnosti – revidirane (CGI-SS-R) skala.

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otporan na lečenje.

6. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 5, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so daju u dozi ili u režimu doziranja koji uzrokuje da pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

7. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 6, pri čemu se primenjuje doza od oko 1 mg do oko 10 mg 5-MeO-DMT, ili pri čemu se primenjuju ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

8. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 6, pri čemu je doza od oko 2 mg; ili od oko 5 mg; ili od oko 8 mg se primenjuje, ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

9. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 7, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova so administriraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administriraju u nula do šest narednih primena; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodnog administriranja osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

10. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 9, pri čemu se 5-MeO-DMT primenjuje u dozi od oko 1 mg do oko 3 mg za prvo administriranje, a zatim se povećava, osim ako je pacijent već doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 4 mg do oko 6 mg za drugo administriranje, i zatim povećava, osim ako pacijent već nije doživeo vrhunac psihodeličnog iskustva, do doze od oko 17 mg do oko 9 mg za treće administriranje, ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli primenjuju umesto 5-MeO-DMT.

11. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 10, gde je prva doza 5-MeO-DMT oko 2 mg, druga doza 5-MeO-DMT je oko 5 mg, i treća doza 5-MeO-DMT je oko 8 mg; ili pri čemu se ekvimolarne količine farmaceutski prihvatljive soli daju umesto 5-MeO-DMT.

12. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 9 do 11, pri čemu interval između dve administriranja nije manji od 1 sat i ne duži od 24 sata, kao što je oko 2 do 4 sata.

13. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 6 do 12, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i nemogućnost da se stanje opiše (neizrecivost)) 30 stavki revidiranog Upitnika o mističnom iskustvu (MEQ30) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata na dimenziji okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC) ili se identifikuje postizanjem u Upitniku o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) ukupnog rezultata od najmanje 75.

14. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 13, pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) od najmanje 75.

15. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju putem intramuskularne injekcije.

16. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 15, pri čemu je klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u opštem kliničkom utisku - poboljšanje (CGI-I ) ili opštem utisku pacijenta – poboljšanje (PGI-I), javlja se najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

17. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 16, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultatu, traje do najmanje 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

18. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 17, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultatu, traje do najmanje 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

19. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 18, pri čemu klinički odgovor, procenjen najmanje ocenom „znatno poboljšanog” u CGI-I rezultatu ili PGI-I rezultatu, traje do najmanje 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

20. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 19, pri čemu se klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenja od najmanje jednog nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 20, pri čemu se remisija simptoma depresije i suicidalnih ideja, procenjena MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, i rezultatom nimalo samoubilački ili upitno samoubilački na CGI-SS-R skali, javlja najkasnije oko 2 sata nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

22. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 21, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenja od najmanje jednog nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 6 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

23. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 22, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenjem najmanje dva nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 7. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

24. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 23, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije i suicidalnih misli, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, i rezultatom nimalo samoubilački ili upitno samoubilački na CGI-SS-R skali, 7. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 24, pri čemu je klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenjem od najmanje jedan nivo na CGI-SS-R skali, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje najmanje 14 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

26. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 25, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenje najmanje dva nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 14. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 26, pri čemu je pacijent u remisiji simptoma depresije i suicidalnih ideja, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, i rezultatom nimalo samoubilački ili upitno samoubilački na CGI-SS-R skali, 14. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 27, pri čemu klinički odgovor, procenjen na osnovu najmanje 50% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenjem od najmanje jedan nivo na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, traje do najmanje 28 dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

29. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 28, pri čemu postoji klinički odgovor, procenjen od najmanje 75% poboljšanja MADRS ili HAM-D rezultata, i smanjenje najmanje dva nivoa na skali CGI-SS-R, u poređenju sa odgovarajućim rezultatom pre tretmana, 28. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

30. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 29, pri čemu je pacijent u remisiji depresivnih simptoma i suicidalnih ideja, što je procenjeno MADRS rezultatom jednakim ili manjim od 10, ili HAM-D rezultatom koji je jednak ili manji od 7, i rezultatom nimalo samoubilački ili upitno samoubilački na CGI-SSR skali, 28. dana nakon poslednjeg administriranja 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

31. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 30, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira u jednom ili više blokova tretmana.

32. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u varijanti 31, pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje najmanje oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

33. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 31 do 32, pri čemu prvi blok tretmana uključuje davanje 5-MeO-DMT ili njegove soli kao što je definisano u realizacijama 9 do 18.

34. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 31 do 33, pri čemu prvi blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija doze pri kojoj je pacijent doživeo vrhunsko iskustvo, sa ne manje od oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svakog administriranja.

35. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 31 do 34, pri čemu svaki blok tretmana uključuje 1 do 7 administracija sa najmanje oko 1 sat i ne više od oko 24 sata između svakog administriranja unutar svake blok tretmana.

36. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 31 ili 35, pri čemu drugi i svaki naredni blok tretmana uključuje jednu ili više administracija najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako se primenjuje tokom prvog bloka tretmana.

37. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizaciji 1 do 30, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so administriraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se administriraju u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od četiri podskale (mistično, pozitivno raspoloženje, transcendencija vremena i prostora i nemogućnost da se stanje opiše (neizrecivost)) revidirane skale od 30 stavki Upitnika o mističnom iskustvu (MEQ30) ili se identifikuje postizanjem najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata dimenzije okeanskog osećanja (OBN) Upitnika o izmenjenim stanjima svesti (ASC); pri čemu interval između dva administriranja u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

38. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u realizacijama 1 do 30, pri čemu se 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju u dva ili više blokova tretmana; pri čemu se u prvom bloku tretmana 5-MeO-DMT ili njegova so ordiniraju u količini prve doze za prvo administriranje; i 5-MeO-DMT ili njegova so se primenjuje u prvom bloku tretmana u nula do šest narednih primena; pri čemu svako sledeće administriranje koristi dozu veću od prethodne administracije osim ako pacijent doživi vrhunac psihodeličnog iskustva; pri čemu se pojava vrhunca psihodeličnog iskustva identifikuje postizanjem ukupnog rezultata Upitnika o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ) od najmanje 75; pri čemu interval između dva administriranja u prvom bloku tretmana nije manji od oko 1 sat i ne duži od oko 24 sata; pri čemu drugi i svaki sledeći blok tretmana uključuje jednokratnu primenu najveće doze 5-MeO-DMT ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je primenjeno tokom prvog bloka tretmana; pri čemu se sledeći blok tretmana primenjuje ne manje od oko 6 dana nakon prethodnog bloka tretmana.

Primeri

[0098] Sledeći primeri su navedeni da bi pomogli u razumevanju pronalaska.

Primer 1 (Referentni primer)

Primer 1A - Primena 5-MeO-DMT inhalacijom

Volcano Medic sistem za isparavanje

[0099] 5-MeO-DMT aerosol je generisan isparavanjem leka pomoću sistema za isparavanje Volcano Medic (Storz & Bickel, Nemačka). Uređaj se sastoji od generatora toplog vazduha i odvojivog balona ventila iz kojeg pacijent udiše aerosol. Generator toplog vazduha može da generiše temperaturu koja se može podesiti između oko 40°C do oko 210°C, sa protokom vazduha od oko 12 litara u minuti. Centralni deo uređaja je dozna kapsula na koju se nanose relevantne doze 5-MeO-DMT u rastvoru etanola i koja se zatim unosi u komoru za punjenje uređaja, pri čemu se zagreva preko vrelog vazduha. Kapsule za doziranje sadrže mali disk napravljen od čvrsto upakovane žičane mreže od nerđajućeg čelika (naziva se jastučić za kapanje ili tečni jastučić). Dno i poklopac kapsula za doziranje imaju rupe, omogućavajući protok vazduha kroz kapsule za doziranje. Kapsule za doziranje i jastučić za kapanje imaju sledeće karakteristike, na osnovu merenja 10 kapsula za uzorke:

Primer 1A, Tabela 1. Karakteristike kapsula za doziranje i jastučića za kapanje.

[0100]

[0101] Sva merenja pokazuju srednju vrednost i standardnu devijaciju za merenja 10 kapsula, osim prečnika rupa na poklopcu i postolju, koji se zasniva na 40 merenja preko 2 kapsule i za prečnik žice od nerđajućeg čelika u podlozi za kapanje, koji se zasniva na 40 merenja na različitim lokacijama.

Generisanje i administriranje 5-MeO-DMT aerosola

[0102] Korak 1: Osnovni rastvor slobodne baze 5-MeO-DMT u 100% etanolu se priprema u volumetrijskoj tikvici, tako da je sadržana ciljna doza slobodne baze 5-MeO-DMT koja se daje dobrovoljcu ili pacijentu putem inhalacije u zapremini rastvora od 200 µl. Uobičajene ciljne doze su od 1 mg do 25 mg 5-MeO-DMT. Npr. za ciljnu dozu od 18 mg 5-MeO-DMT, 90 mg 5-MeO-DMT će biti rastvoreno u 100% etanolu za konačnu zapreminu rastvora od 1 ml. Alikvoti osnovnog rastvora se zatim mogu čuvati u bočicama do dalje upotrebe.

[0103] Korak 2: 200 µl rastvora se prebacuje u kapsulu za doziranje koja sadrži jastučić za kapanje (Storz & Bickel, Nemačka), a zatim se kapsula za doziranje zatvara poklopcem.

[0104] Korak 3: Kapsula za doziranje napunjena rastvorom etanola 5-MeO-DMT se prenosi u komoru za punjenje prvog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan na temperaturi podešenoj na 55°C. Zatim se protok vazduha u isparivaču uključuje na 60 sekundi sa unapred podešenom brzinom od oko 12 l/min. Zagrejani vazduh će strujati kroz kapsulu za doziranje, dozvoljavajući etanolu da ispari, a ciljna doza 5-MeO DMT ostaje u kapsuli, kao tanak sloj koji pokriva žičanu mrežu od nerđajućeg čelika. Tačna priprema kapsule za doziranje može se potvrditi demonstriranjem da je konačno povećanje težine kapsule u poređenju sa težinom prazne kapsule približno jednako ciljnoj dozi 5-MeO-DMT.

[0105] Korak 4: Pripremljena kapsula za doziranje se uklanja iz komore za punjenje. Zatim se prenosi u komoru za punjenje drugog Volcano Medic isparivača, koji je prethodno zagrejan sa temperaturom postavljenom na 210°C i protokom vazduha uključenim najmanje 5 minuta, a zatim isključen neposredno pre transfera. Balon za inhalaciju sa ventilom (Storz & Bickel, Nemačka) je montiran na utičnicu komore za punjenje, komora za punjenje je čvrsto zatvorena i odmah nakon toga se uključuje strujanje vazduha na tačno 15 sekundi pri unapred podešenoj brzini protoka od oko 12 l/min, a zatim isključen. Ovo će omogućiti da se puna doza 5-MeO-DMT rasprši i rasporedi u približno 3 litra vazduha u balonu za inhalaciju. Tačna aerosolizacija 5-MeO-DMT-a može se potvrditi demonstriranjem da se težina kapsule vratila na svoju početnu težinu.

[0106] Korak 5: Balon se zatim odvaja od komore za punjenje, koja automatski zatvara ventil. Nakon pričvršćivanja usnika na balon, aerosol je spreman za trenutnu primenu volonteru ili pacijentu.

[0107] Korak 6: Da bi se pripremio za primenu, od pacijenta se traži da u početku izvrši 1-2 duboka udisaja sa punim izdisajima, završavajući ovu sekvencu dubokim izdahom. Zatim, sa usnikom čvrsto prislonjenim na usne, puna i potpuna zapremina inhalacionog balona se udahne u jednom udisaju, zadržavajući dah 10 (±2,5) sekundi, nakon čega sledi normalan izdah. Nakon završetka postupka inhalacije, pacijentu će biti naloženo da legne.

Primer 1B. Priprema polaznog materijala

[0108] 5-MeO-DMT (2.0 g) je rastvoren u MTBE (4 mL, 2.0 zapremine) na 35 do 40°C pre nego što je hlađen na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta nije primećena kristalizacija, pa je temperatura šarže smanjena na 7 do 12°C tokom 30 minuta. Posle mešanja na 7 do 12°C tokom 10 minuta došlo je do kristalizacije. Šarža je zatim filtrirana nakon 1 sata mešanja na 7 do 12°C. Posle ispiranja sa MTBE (1 mL, 0,5 zapremine), na 7 do 12°C, šarža je osušena pod vakuumom 3,5 sata da bi se dobila bledo narandžasta čvrsta supstanca u 1,02 g (50% oporavak). Izolovana čvrsta supstanca je analizirana na čistoću pomoću HPLC. Utvrđeno je da je čistoća 99,74 % površine.

[0109] Tabela u daljem tekstu prikazuje profil nečistoća izolovanog materijala.

Primer 1B, Tabela 1. Profil nečistoća izolovanog materijala.

[0110]

[0111] Rezultati analize su pokazali da je ukupna čistoća materijala povećana i da su nečistoće na RRT 1,18 i na RRT 1,24 pročišćene na ispod 0,10%. Nečistoća na RRT 2,38 je, takođe, smanjena na ispod ciljne vrednosti od NMT 0,10%.

[0112] Analiza uzorka rastvaračem pokazala je nivo MTBE od 17 ppm u odnosu na očekivanu granicu od NMT 5000 ppm.

Primer 2 (Referentni primer)

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT primenjenog inhalacijom kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje

Dizajn studije:

[0113] Urađeno je kliničko ispitivanje u kome je slobodna baza 5-MeO-DMT (čistoća ne manja od 99%) primenjena kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (TRD) otpornim na lečenje. Ciljevi studije su bili da se proceni bezbednost i podnošljivost, psihodelični efekti zavisni od doze i efekti na različite mere depresije jednodnevnog doziranja 5-MeO-DMT. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Pacijenti regrutovani za ispitivanje morali su da se upoznaju sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje - Peto izdanje (DSM-5) dijagnostičkim kriterijumima za jednu epizodu ili rekurentni veliki depresivni poremećaj, i morao je biti otporan na lečenje, oba aspekta prema proceni psihijatra ili registrovanog psihologa. Pacijenti koji su koristili bilo koji psihoaktivni lek ili supstancu (kao što su lekovi protiv depresije) morali su da prestanu da uzimaju takav lek ili supstancu i morali su da prate period ispiranja pre administriranja 5-MeO-DMT. Na dan administriranja, pojedinačna doza od 12 mg 5-MeO-DMT je primenjena pacijentima putem jedne inhalacije kao što je opisano u Primeru 1A. Pacijenti su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon administriranja, sa dodatnim kontrolnim posetama 1 dan i 7 dana nakon doziranja. Različite mere u vezi sa bezbednošću (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, elektrokardiogram (EKG), skala disocijativnih stanja koju primenjuje kliničar (CADSS), test psihomotorne budnosti (PVT), test zamene cifara simbola (DSST)), mere intenzitet psihodeličnih efekata (npr. Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ), Upitnik o izmenjenim stanjima svesti (ASC), Upitnik o mističnom iskustvu (MEQ30), subjektivni opis psihodeličnog iskustva), mere težine depresije (Montgomeri-Osbergova skala za procenu depresije (MADRS), pacijentov opšti utisak o ozbiljnosti (PGI-S), Pacijentov opšti utisak poboljšanja skala (PGI-I)), a dodatne psihološke mere (npr. Skala za procenu ozbiljnosti samoubistva Kolumbija (C-SSRS), Kratka psihijatrijska skala procene (BPRS)) su beležene u različitim vremenskim tačkama. Psihološka podrška preko psihologa i/ili psihijatra bila je dostupna pacijentima tokom čitave studije, ali nije primenjena specifična psihoterapija, niti su obezbeđeni dodatni psihoaktivni lekovi.

Karakteristike pacijenata:

[0114] U studiju su regrutovana dva pacijenta sa velikim depresivnim poremećajem koji je dijagnostikovao psihijatar prema DSM-5 dijagnostičkim kriterijumima (Primer 2, Tabela 1). Pacijenti su smatrani otpornim na lečenje jer nisu pokazali adekvatno poboljšanje na najmanje dva adekvatna kursa farmakološke terapije u trenutnoj epizodi depresije.

Primer 2, Tabela 1. Karakteristike pacijenata

[0115]

Rezultati:

[0116] Pacijenti su završili sve planirane dane posete. Pacijenti su adekvatno izveli proceduru inhalacije i dobro su je tolerisali bez neželjenih događaja vezanih za inhalaciju. Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon udisanja. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je 16 minuta za pacijenta 1 i 40 minuta za pacijenta 2.

[0117] Osim privremenog, ne klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon administriranja 5-MeO-DMT, nije došlo do drugih značajnih promena u vitalnim parametrima. Procene EKG (3 sata nakon administriranja), bezbednosne laboratorijske analize (na 3 sata i 7 dana), CADSS (na 3 sata, 1 dan i 7 dana) i kognitivni testovi (PVT, DSST; 1 dan i 7 dana) bili neupadljivi. Nekoliko prijavljenih neželjenih događaja bili su blagi, kratkotrajni i spontano su se povukli do kraja studije (Primer 2, Tabela 2).

Primer 2, Tabela 2. Prijavljeni neželjeni događaji.

[0118]

[0119] Svi prijavljeni neželjeni događaji su bili blagi i spontano su se povukli do kraja studije.

[0120] Što se tiče intenziteta psihodeličnog iskustva, pacijent 1 je ispunio kriterijume za vrhunsko psihodeličko iskustvo na osnovu sva tri procenjena rezultata, dok je pacijent 2 ispunio kriterijume za MEQ30 i PPEQ, ali ne i za ASC (Primer 2, Tabela 3 ).

Primer 2, Tabela 3. Mere intenziteta psihodeličnih efekata

[0121]

[0122] Zapanjujuće, pacijenti su prijavili značajno poboljšanje simptoma depresije prema MADRS, PGI-S i PGI-I već u prvoj vremenskoj tački procene, 2 sata nakon administriranja leka, sa efektom koji se vremenom dalje produbljuje (Primer 2, Tabela 4). Pacijenti su takođe ispunili standardne kriterijume za MADRS odgovor (najmanje 50% poboljšanja u odnosu na početnu vrednost) i MADRS remisiju (MADRS ukupni rezultat jednak ili manji od 10), ocenjeni kao „Normalno, nimalo bolesni” na PGI-S i prijavili da su simptomi depresije su se „veoma poboljšali” ili „znatno poboljšali” na PGI-I u svim vremenskim tačkama procene nakon administriranja leka, što je veoma iznenađujući rezultat.

[0123] Pacijenti su takođe poboljšali svoje ocene o suicidalnosti nakon administriranja leka, kao što je procenjeno korišćenjem stavke o samoubilačkim mislima iz MADRS-a i C-SSRS stavki Suicidalne misli. Ostali opšti psihijatrijski simptomi prema proceni BPRS-a, na primer, somatska zabrinutost, anksioznost, krivica i napetost, takođe su se poboljšali nakon administriranja leka.

[0124] Važno je da su pacijent 1 i pacijent 2 imali veoma sličan intenzitet psihodeličnih efekata, koji su bili u korelaciji sa veoma sličnim antidepresivnim kliničkim odgovorom. Ovo zapažanje podržava da je pojava iskustva vrhunca važan mehanizam ili barem surogat marker ponašanja za osnovni mehanizam terapeutske efikasnosti 5-MEO-DMT.

Primer 2, Tabela 4. Skala simptoma na početku, 2 sata, 1 dan i 7 dana nakon administriranja 5-MeO-DMT.

[0125]

Rezime i zaključci:

[0126]

A. Jedna doza od 12 mg 5-MeO-DMT primenjena inhalacijom se dobro podnosi i izaziva zapanjujući i veoma značajan klinički odgovor kod pacijenata sa formalnom dijagnozom velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje. Takav značajan klinički odgovor kod pacijenata rezistentnih na terapiju čini verovatnim da se klinički odgovor javlja i kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni.

B. Klinički odgovor se javlja brzo u roku od 2 sata nakon administriranja 5-MeO-DMT. Ovako brz početak je neuobičajen i nije primećen kod konvencionalnih klasa antidepresiva, uključujući triciklične antidepresive, inhibitore monoamin oksidaze, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotoninanoradrenalina (SNRl) i druge, za koje je potrebno 4 do 6 nedelja da pokažu svoj efekat.

C. Pacijenti su doživeli kliničku remisiju u roku od 2 sata nakon jednokratne administriranja 5-MeO-DMT. Ovo je veoma superiorno u odnosu na bilo koju drugu odobrenu terapiju za veliki depresivni poremećaj, kao i na sve prethodno testirane psihodelične agense.

D. Klinički odgovor se dalje produbio tokom perioda praćenja od 7 dana, iako je 5-MeO-DMT dat samo jednom i više nije efikasno prisutan u telu tokom ovog vremenskog okvira (videti farmakokinetičke podatke u Primeru 3 ispod). Ovo zapažanje podržava superiorni klinički profil 5-MeO-DMT i omogućava pogodne intervale administriranja. Sve konvencionalne klase antidepresiva su oralni lekovi za hroničnu svakodnevnu primenu.

E. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno je uticalo i na krajnje tačke koje procenjuju suicidalne misli, podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa suicidalnim mislima, uključujući pacijente sa aktivnom samoubilačkom idejom sa namerom da deluju, i uključujući pacijente koji su u neposrednoj blizini rizik od samoubistva.

F. Pored antidepresivnih efekata, pozitivno su uticale i krajnje tačke koje procenjuju druge psihijatrijske simptome (kao što su somatska zabrinutost, anksioznost, krivica i napetost), podržavajući upotrebu 5-MeO-DMT kod pacijenata sa drugim mentalnim oboljenjima.

G. Uočena je korelacija intenziteta akutnih psihodeličnih efekata nakon administriranja 5-MeO-DMT sa akutnim i dugotrajnim antidepresivnim efektima lečenja. Ovo pokazuje prednost da će postizanje iskustva vrhunca brže, kod većeg broja pacijenata i sa boljom ponovljivošću kod pojedinačnog pacijenta, dovesti do boljeg terapijskog profila. Zapažanje da se vršna psihodelična iskustva već mogu javiti sa niskim dozama 5-MeO-DMT kod nekih pacijenata (kao što je 6 mg, videti primer 3 ispod), dok su drugim pacijentima potrebne visoke doze (kao što je 18 mg, videti primer 3 ispod) podržava terapeutsku efikasnost širokog spektra doza 5-MeO-DMT i podržava koncept da kod pacijenata koji nisu postigli vrhunac iskustva nakon prve doze 5-MeO-DMT svaka sledeća primena treba da koristi dozu veću od prethodne dok pacijent ne doživi vrhunac psihodeličnog iskustva.

[0127] Svaki od gore pomenutih aspekata od A) do G) je neočekivan i medicinski veoma relevantan. Aspekti A) do G) pokazuju da 5-MeO-DMT ima značajno poboljšan profil efikasnosti u poređenju sa odobrenim farmakološkim terapijama za veliki depresivni poremećaj i sa svim prethodno testiranim psihodeličnim sredstvima, kada se koriste u skladu sa ovim pronalaskom. Zajedno sa kratkim trajanjem akutnih psihodeličnih efekata i povoljnim bezbednosnim profilom, ovi podaci pokazuju da je tehnički problem da se obezbedi poboljšana psihoaktivna terapija kod pacijenta sa teškim depresivnim poremećajem rešen ovim pronalaskom. Tehnički problem je takođe prihvatljivo rešen za perzistentni depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj u ishrani i zloupotrebu psihoaktivnih supstanci, na osnovu efekata 5-MeO-DMT na specifične psihijatrijske simptome uočene. u ovoj studiji.

Primer 3 (Referentni primer)

Kliničko ispitivanje 5-MeO-DMT primenjenog inhalacijom kod zdravih dobrovoljaca

Dizajn studije:

[0128] Izvršeno je kliničko ispitivanje u kojem je slobodna baza 5-MeO-DMT (čistoća ne manja od 99%) u različitim nivoima doze davana inhalacijom (kao što je opisano u Primeru 1) u jednom danu zdravim dobrovoljcima koji su ranije imali iskustva sa upotreba sintetičkih ili prirodnih psihodelika. Ispitivanje je pregledano i odobreno od strane relevantnog nacionalnog nadležnog organa i lokalnog medicinskog etičkog komiteta. Ispitivanje se sastojalo iz dva dela: Deo A, gde su primenjene pojedinačne doze 5-MeO-DMT doze od 2 mg, 6 mg, 12 mg i 18 mg; i Deo B, gde je primenjena početna količina doze 5-MeO-DMT od 6 mg, a zatim, osim ako je učesnik već iskusio vrhunac psihodeličnog iskustva na osnovu PPEQ-a ili je nadzorni lekar odlučio da su dalja povećanja doze neprikladna na osnovu na uočene neželjene efekte, davane su dalje količine doza od 12 mg i 18 mg sa oko 3 sata između svake administriranja. Učesnici u Delu A su primili samo jednu dozu i nije im bilo dozvoljeno da prime veće doze u kasnijim delovima Dela A i nije im bilo dozvoljeno da učestvuju u Delu B. Učesnici su pažljivo praćeni 3,5 sata nakon poslednje doze, uz dodatne posete za praćenje.1 dan i 7 dana nakon doziranja.

Različite mere vezane za bezbednost (npr. prijavljivanje neželjenih događaja, bezbednosne laboratorijske analize, vitalni znaci, EKG, CADSS, PVT, DSST, prospektivni memorijski zadatak (PMT)) kao i mere intenziteta psihodeličnih efekata (MEQ30, ASC, PPEQ , subjektivni opis psihodeličnog iskustva). Farmakokinetička analiza nivoa 5-MeO-DMT i bufotenina u plazmi je obavljena 1 sat i 3 sata nakon administriranja leka u delu A, i 3 sata nakon administriranja leka u delu B.

Karakteristike učesnika:

[0129] 18 učesnici su regrutovani u Deo A studije, a 4 učesnika su regrutovana u Deo B. 9 učesnika su bile žene i 13 učesnika su bili muškarci. Srednja starost je bila 29 godina (raspon: 19 do 42 godine). U delu A, 4 učesnika su primila 2 mg, 6 učesnika su primila 6 mg, 4 učesnika su primila 12 mg, a 4 učesnika su primila 18 mg 5-MeO-DMT. U delu B, 1 učesnik je primio 6 mg, 2 učesnika 6 mg, a zatim 12 mg, a jedan učesnik je primio 6 mg, 12 mg, a zatim 18 mg 5-MeO-DMT.

Rezultati:

[0130] Svi učesnici su završili sve planirane dane posete. U delu A, proceduru inhalacije je adekvatno izvelo 14 od 18 učesnika, dok su 2 učesnika izvela 2 sekvence inhalacije da bi udahnula ukupnu zapreminu inhalacije, a 2 učesnika su udahnula samo oko % ukupne inhalacione zapremine. U delu B, postupak inhalacije je adekvatno izveo 3 od 4 učesnika, dok je 1 učesnik izvršio adekvatnu inhalaciju na prvom nivou doze, ali je udahnuo samo oko % ukupne inhalacije na drugom nivou doze. Nisu prijavljeni neželjeni događaji u vezi sa inhalacijom.

[0131] Prvi psihodelični simptomi javili su se u roku od nekoliko sekundi nakon udisanja kod svih učesnika. Trajanje psihodeličnog iskustva prema proceni spoljnog posmatrača bilo je između 7 minuta i 30 minuta, očigledno bez trendova vezanih za dozu.

[0132] Osim privremenog, ne klinički relevantnog povećanja srčane frekvencije i krvnog pritiska ubrzo nakon administriranja 5-MeO-DMT, nije došlo do značajnih promena u vitalnim parametrima. Procena EKG-a, bezbednosnih laboratorijskih analiza, CADSS-a i kognitivnih testova (PVT, DSST, PMT) bila je neupadljiva.

[0133] Svi prijavljeni neželjeni događaji su bili blagi (osim jednog umerenog događaja) i svi su se spontano povukli do kraja studije (Primer 3, Tabela 1 za Deo A; Primer 3, Tabela 2 za Deo B). Iako je ukupni profil podnošljivosti 5-MeO-DMT bio veoma dobar, primećeno je da je grupa sa dozom od 18 mg u Delu A imala najveći broj neželjenih događaja, i da je ovo bila jedina dozna grupa u kojoj su se pojavile halucinacije i flešbekovi iskustva. su prijavljeni u vremenskim tačkama dana 1 i dana 7, respektivno. U Delu B, samo nekoliko neželjenih događaja je prijavljeno uprkos do tri administriranja 5-MeO-DMT u jednom danu, a u stvari nisu prijavljeni neželjeni događaji za dozu od 18 mg (koja je usledila nakon 6 mg i 12 mg doza).

Primer 3, tabela 1. Neželjeni događaji prijavljeni u delu A studije

[0134]

[0135] Prikazani su mogući povezani i verovatno povezani neželjeni događaji.<1>Ovaj događaj je bio umeren, svi ostali događaji su bili blage težine.

Primer 3, tabela 2. Neželjeni događaji prijavljeni u delu B studije.

[0136]

[0137] Prikazani su mogući povezani i verovatno povezani neželjeni događaji. Svi događaji su bili blagi po težini.

[0138] Što se tiče intenziteta psihodeličnog iskustva izmerenog PPEQ u delu A, primećen je trend vezan za dozu za pojedinačna PPEQ pitanja, za ukupan rezultat PPEQ i za deo pacijenata koji su postigli vrhunac psihodeličnog iskustva za nivoe doze od 2 mg, 6 mg i 12 mg. Međutim, za nivo doze od 18 mg, ovaj trend vezan za dozu nastavio se samo za pitanje gubitka kontrole (Primer 3, Tabela 3). Na osnovu subjektivnih opisa učesnika, otkriveno je da je psihodelično iskustvo za nivo doze od 18 mg bilo povezano sa veoma brzim početkom, ali samo nekoliko sećanja na izmenjeno stanje svesti kod nekih učesnika, što može objasniti ovo zapažanje (u linija sa takozvanim fenomenom „belo slepilo”. U delu B, gde su učesnici počeli sa količinom doze od 6 mg i primali dalje doze od 12 mg i 18 mg, ako nisu postigli vrhunac psihodeličnog iskustva pri nižoj dozi, primećeno je da je intenzitet psihodeličnog iskustva povećavao se sa povećanjem doze kod svih učesnika. Dalje, svi učesnici su bili u mogućnosti da postignu vrhunsko psihodelično iskustvo na svom maksimalnom individualnom nivou doze, koji je bio 6 mg za 1 učesnika, 12 mg za 2 učesnika i 18 mg za 1 učesnika. Na ovom maksimalnom individualnom nivou doze, rezultati za pojedinačna PPEQ pitanja i za PPEQ ukupan rezultat bili su viši nego u svim doznim grupama Dela A (Primer 3, Tabela 3). Nisu mogli biti identifikovani prediktori za maksimalnu individualnu dozu koja je bila potrebna za postizanje vrhunca psihodeličnog iskustva.

Primer 3, Tabela 3. Intenzitet psihodeličnih efekata izmeren sa PPEQ u delu A i delu B

[0139]

[0140] Prikazani su prosečni rezultati za sve učesnike u odgovarajućoj grupi. U delu A, učesnici su primili samo 1 dozu. U delu B, jedan učesnik je primio 6 mg, a zatim je imao PPE, dva učesnika su primila 6 mg, a zatim 12 mg, a zatim su imali PPE, a jedan učesnik je primio 6 mg, zatim 12 mg i zatim 18 mg, a zatim je imao PPE. PPEQ, Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva; PPE, vrhunac psihodeličnog iskustva.<1>Prikazani su podaci za najveću dozu za svakog učesnika.<2>Prikazan je deo učesnika koji su postigli PPEQ ukupan rezultat od najmanje 75.

[0141] Što se tiče nivoa 5-MeO-DMT u plazmi, otkriveno je da su za bilo koju dozu u Delu A nivoi u plazmi već bili veoma niski u vremenskoj tački od 1 sata, i da su nivoi u plazmi u Delu A i Delu B dostigli donji nivo kvantifikacije (LLOK) testa 5-MeO-DMT (0,014 ng/ml) u vremenskoj tački od 3 sata (Primer 3, Tabela 4). Što se tiče nivoa u plazmi metabolita bufotenina 5-MeO-DMT, minimalne količine ispod LLOK testa bufotenina (0,016 ng/ml) su primećene kod tri učesnika u vremenskoj tački od 1 sata, ali bufotenin nije bio detektovan kod svih drugi uzorci.

Primer 3, Tabela 4. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi 1 sat i 3 sata nakon administriranja leka

[0142]

[0143] Prikazana je medijana grupe (opseg od minimuma do maksimuma) nivoa 5-MeO-DMT u plazmi u ng/ml.

Rezime i zaključci:

[0144]

A. Testirani nivoi doze 5-MeO-DMT od 2 mg, 6 mg i 12 mg u delu A i individualna shema povećanja doze u delu B sa do tri administriranja 5-MeO-DMT u jednom danu su bili dobro tolerisani kod svih učesnika i samo nekoliko, uglavnom blagih i samo kratkotrajnih neželjenih događaja.

B. U delu A, početna merljiva psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 2 mg. Značajnija psihodelična iskustva i prvo vršno psihodeličko iskustvo desili su se na nivou doze od 6 mg. Još snažnija psihodelična iskustva su se desila na nivou doze od 12 mg, ali je ipak samo 2/4 učesnika postiglo vrhunac psihodeličnog iskustva. Davanje još veće doze od 18 mg neizabranoj grupi učesnika nije pokazalo dalje povećanje rezultata psihodeličnog iskustva i stope vrhunaca psihodeličkih iskustava, što je verovatno povezano sa fenomenom „belog slepila” kod nekih pacijenata pri ovoj visokoj dozi. Takođe, stope neželjenih događaja kada su date neizabranoj grupi bile su najveće u grupi od 18 mg iz dela A.

C. Individualni režim titracije kao što je primenjen u Delu B bio je superiorniji u odnosu na sve pojedinačne nivoe doze u Delu A sa višim prosečnim ocenama psihodeličnog iskustva, i 4/4 učesnika je postiglo vrhunac psihodeličnog iskustva pri pojedinačnoj najvišoj dozi. Jedan učesnik koji je dobio dozu do 18 mg u Delu B nije doživeo nikakve neželjene događaje, što opet potvrđuje da pojedinačna titracija ima superiorni terapeutski profil i izbegava nepotrebne visoke doze.

D. Nivoi 5-MeO-DMT u plazmi su već veoma niski jedan sat nakon administriranja, a jedva merljivi nakon 3 sata. Nivoi 5-MeO-DMT metabolita bufotenina u plazmi jedva se mogu detektovati u vremenskoj tački od 1 sata, a nedetektljivi nakon 3 sata. Ovi farmakokinetički podaci su dobro usklađeni sa kratkim trajanjem psihodeličnih efekata nakon administriranja 5-MeO-DMT.

[0145] U zaključku, proučavane količine doze između 2 mg i 18 mg primenjene inhalacijom mogle su da izazovu psihodelična iskustva, a količine doze od 6 mg, 12 mg i 18 mg 5-MeO-DMT primenjene inhalacijom mogle su da izazovu vrhunac psihodeličnog stanja. iskustva kod zdravih učesnika. Pošto Primer 2 čini verovatnim da su vrhunska psihodelična iskustva povezana sa terapijskom dobrom kod pacijenata sa dijagnozom velikog depresivnog poremećaja i drugih mentalnih bolesti, može se predvideti da se doza kreće između 4 mg i 20 mg, posebno između 6 mg i 18 mg. 5-MeO-DMT koji se primenjuje putem inhalacije su terapeutski efikasne količine. Individualizovani režim titracije, kao što je primenjeno u delu B, pruža veću šansu za postizanje vrhunca psihodeličnog iskustva zajedno sa superiornom podnošljivošću, i stoga pruža superiorni terapeutski profil u poređenju sa primenom jedne fiksne doze.

Primer 4 (Referentni primer)

Revidirani upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) (Barrett FS, J Psychopharmacol. novembar 2015; 29(11):1182-90)

[0146] Sledeći upitnik se primenjuje u situacijama kada je potrebno kvantifikovati akutno psihodeličko iskustvo nakon tretmana sa 5-MeO-DMT. Na kraju relevantnih sesija tretmana, pacijentu se daje papirni formular i traži se da oceni stepen do kojeg je u bilo kom trenutku tokom te sesije doživeo bilo koji od fenomena navedenih u nastavku koristeći dole navedenu skalu. MEQ30 se zatim izračunava i pojava vrhunca psihodeličnog iskustva se zatim procenjuje kako je opisano u uputstvima za bodovanje.

Skala:

0 - nijedan; nikako

1 - tako mali ne može odlučiti

2 - neznatno

3 - umereno

4 - jako (po stepenu ekvivalentan bilo kom drugom jakom iskustvu)

5 - ekstremno (više nego bilo koji drugi put u mom životu i jači od 4)

Fenomeni:

1. Gubitak uobičajenog osećaja za vreme.

2. Iskustvo zadivljenosti.

3. Osećaj da se iskustvo ne može adekvatno opisati rečima.

4. Sticanje pronicljivog znanja doživljenog na intuitivnom nivou.

5. Osećaj da je doživljena večnost ili beskonačnost.

6. Iskustvo jedinstva ili jedinstva sa objektima i/ili osobama koje se opažaju u vašem okruženju.

7. Gubitak uobičajenog osećaja za prostor.

8. Osećanja nežnosti i nežnosti.

9. Izvesnost susreta sa krajnjom realnošću (u smislu da možete „znati” i „videti” šta je zaista stvarno u nekom trenutku tokom vašeg iskustva.

10. Osećaj da ne možete da opravdate iskustvo tako što ćete ga opisati rečima.

11. Gubitak uobičajene svesti o tome pri čemu se neko nalazio.

12. Osećaj mira i spokoja.

13. Osjećaj da ste „izvan” vremena, izvan prošlosti i budućnosti.

14. Sloboda od ograničenja ličnog ja i osećanje jedinstva ili veze sa onim što se osećalo kao veće od ličnog ja.

15. Osećaj da ste na duhovnoj visini.

16. Iskustvo čistog bića i čiste svesti (izvan sveta čulnih utisaka).

17. Iskustvo ekstaze.

18. Iskustvo uvida da je „sve Jedno”.

19. Biti u carstvu bez prostornih granica.

20. Iskustvo jedinstva u odnosu na „unutrašnji svet” iznutra.

21. Osećaj poštovanja.

22. Iskustvo bezvremenosti.

23. Ubeđeni kada se osvrnemo na iskustvo, naišlo se na tu krajnju realnost (tj. da je pacijent ili proband „znao” i „video” šta je zaista stvarno).

24. Osećajući da je doživljeno nešto duboko sveto i sveto.

25. Svest o životu ili živom prisustvu u svim stvarima.

26. Iskustvo spajanja ličnog sopstva u jednu veću celinu.

27. Osjećaj strahopoštovanja ili strahopoštovanja.

28. Iskustvo jedinstva sa krajnjom stvarnošću.

29. Osećaj da bi bilo teško preneti sopstveno iskustvo drugima koji nisu imali slična iskustva.

30. Osećanja radosti.

Uputstva za bodovanje:

[0147] Ocena za svaku pojedinačnu podskalu se izračunava izračunavanjem prosečne ocene (sa skale od 0 do 5) za fenomene koji pripadaju subskali kao što je navedeno u nastavku.

[0148] Ukupan rezultat MEQ30 se izračunava uzimanjem prosečnog odgovora na sve pojave. Smatra se da su pacijenti ili ispitanici sa rezultatom ≥60% maksimalnog mogućeg rezultata na svakoj od četiri podskale MEQ30 doživeli „vrhunac psihodeličnog iskustva”.

Primer 5 (Referentni primer)

Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ)

[0149] Upitnik o vrhuncu psihodeličnog iskustva (PPEQ) je razvio pronalazač kao poboljšanu alternativu dimenziji okeanske bezgraničnosti ASC i MEQ30 kako bi se omogućila jednostavnija i brža procena intenziteta psihodeličnog iskustva. PPEQ se sastoji od tri pitanja, a sva se boduju od 0 do 100 označavanjem vizuelne analogne skale između 0 i 100 mm: 1. Koliko je iskustvo bilo intenzivno?

2. U kojoj meri ste izgubili kontrolu?

3. Koliko je to iskustvo bilo duboko (tj. duboko i značajno)?

[0150] PPEQTotal Score je prosek ocena tri pitanja. „Vrhunac psihodeličnog iskustva” se identifikuje kroz postizanje PPEQ ukupnog rezultata od najmanje 75. Statistički značajna korelacija između PPEQ Total Score i dimenzije okeanske bezgraničnosti ASC, odnosno MEQ30 Total Score, primećena je u skupu podataka opisano u Primeru 3.

Primer 6

Efikasnost 5-MeO-DMT u velikom depresivnom poremećaju - Proročanski primer kliničkog ispitivanja

[0151] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa placebom u poboljšanju simptoma velikog depresivnog poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0152] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima.

[0153] Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su da učesnik 1) mora da ispuni Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje - Peto izdanjena (DSM-5) dijagnostičkim kriterijumima za veliki depresivni poremećaj, bez psihotičnih karakteristika, i 2) moralo je da ima neadekvatan odgovor na najmanje 2 antidepresiva, od kojih je bar jedan u trenutnoj epizodi depresije. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija za 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenasa koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0154] Faza lečenja: Studija je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija koja poredi primenu 5-MeO-DMT sa primenom placeba. Oba jedinjenja se daju intramuskularnom injekcijom. 5-MeO-DMT će biti obezbeđen u obliku njegove hidrohloridne soli i formulacije za intramuskularnu injekciju. Podrazumeva se da se količine doze za 5-MeO-DMT pomenute u nastavku odnose na težinsku količinu slobodne baze i da se količine doze za hidrohloridnu so 5-MeO-DMT mogu izračunati pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (ukupni rezultat na Montgomeri Osbergovoj skali za procenu depresije (MADRS)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni procenjivač koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Treće, pacijent će biti obavešten o primeni putem intramuskularne injekcije. Četvrto, prva doza ispitivanog leka (5-MeO-DMT ili placebo) biće primenjena intramuskularnom injekcijom. Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 2 mg 5-MeO-DMT ili placeba. Nakon injekcije, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon intramuskularne administriranja. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon intramuskularne administriranja 5-MeO-DMT je oko 45 do 60 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) i Upitnik o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ). U slučaju da dođe do vrhunca psihodeličnog iskustva (definisanog kao najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEQ ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali u najranije dva sati nakon poslednje doze. Ako nije došlo do vrhunca psihodeličnog iskustva, viša doza 5-MeO-DMT ili placeba, sada 5 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 8 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0155] Faza procene: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta.

Primarna krajnja tačka studije će biti promena sa početne vrednosti na dan 7 u ukupnom rezultatu MADRS. Ključne sekundarne krajnje tačke biće održivi odgovor u ukupnom rezultatu MADRS (50% smanjenje u odnosu na početnu liniju u ukupnom rezultatu MADRS) 28. dana i promena u odnosu na početnu liniju u brzom inventaru simptoma depresije od 16 stavki – samoizvještaj (KIDS-SR16) na dan 7 i 28. Dalje procene efikasnosti uključuju postizanje remisije, definisanu kao ukupni MADRS rezultat <=10, Hamiltonova skala za procenu depresije (HAM-D), klinički globalni utisak - ozbiljnost (CGI-S) i globalni utisak pacijenta -ozbiljnost (PGI-S) i skala od 7 stavki generalizovanog anksioznog poremećaja (GAD- 7). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača koji je slep za dodeljenu grupu tretmana.

[0156] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijenti i lekari će biti oslepljeni u vezi sa povezivanjem grupe za lečenje nakon 28-dnevne posete, ali daljih mesečnih kontrolnih poseta sa evaluacijama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom slepe faze biće izvedena. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu MADRS na primarnoj krajnjoj tački biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveću dozu datu u slepoj fazi, sa prvim ponovnim -tretman 28. dana.

[0157] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne vrednosti do dana 7 u ukupnom rezultatu MADRS za aktivnu 5-MeO-DMT ruku u poređenju sa placebom, kao što je definisano u planu statističke analize studija. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 7 (Referentni primer)

Efikasnost 5-MeO-DMT kod anksioznog poremećaja - primer kliničkog ispitivanja

[0158] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poređenju sa aktivnom kontrolom u poboljšanju simptoma anksioznih poremećaja. Ova prva studija će biti sprovedena kod pacijenata sa anksioznim poremećajima otpornim na lečenje, ali ovo ne treba razumeti da 5-MeO-DMT nema efikasnost i da se ne može koristiti kod nelečenih pacijenata sa anksioznim poremećajima. Studija se sastoji od faze skrininga, randomizovane, aktivno kontrolisane, faze lečenja, faze evaluacije, prelaza učesnika u drugu grupu studije, a zatim još jedne aktivno kontrolisane faze lečenja i faze evaluacije, i faze praćenja. sa opcionim otvorenim ponovnim tretmanom.

[0159] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su: učesnik 1) mora da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za socijalni anksiozni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj i/ili panični poremećaj i 2) mora da nije uspeo da postigne remisiju sa najmanje jednim adekvatnim prethodnim anksiolitičkim lekom (npr. selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina) što znači najmanje 8 nedelja pri terapijskom doziranju, uključujući najmanje 4 nedelje stabilnog doziranja i mora da nije uspeo da postigne remisiju prethodnom kognitivno bihejvioralnom terapijom ili je morao odbiti trenutnu kognitivno bihejvioralnu terapiju. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5- MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija za 5-MeO-DMT ili midazolam ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulacijama ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0160] Faza lečenja: Studija je randomizovana, aktivno kontrolisana studija koja poredi primenu 5-MeO-DMT sa primenom midazolama. 5-MeO-DMT se daje putem intravenozne injekcije. 5-MeO-DMT će biti obezbeđen u obliku njegove hidrohloridne soli i formulacije za intravenozno injekciju. Podrazumeva se da se količine doze za 5-MeO-DMT pomenute u nastavku odnose na težinsku količinu slobodne baze i da se količine doze za hidrohloridnu so 5-MeO-DMT mogu izračunati pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. Midazolam se daje putem intravenozne infuzije. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru. Prvo, pacijentovu podobnost za studiju će ponovo potvrditi odgovorni lekar studije, koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku (Hamiltonova skala anksioznosti (HAM-A)) i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će obaviti obučeni procenjivač koji je slep za dodeljenu grupu lečenja. Treće, ispitivani lek će se primenjivati, kao intravenozna injekcija, u početnoj dozi od 1 mg, a Midazolam putem intravenozne infuzije tokom 40 minuta u dozi od 0,045 mg/kg Midazolama. Nakon administriranja ispitivanog leka, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača.

[0161] Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma u grupi sa 5-MeO-DMT pojaviti u roku od nekoliko sekundi nakon administriranja injekcije 5-MeO-DMT. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon administriranja 5-MeO-DMT je 5 do 20 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku u obe grupe, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) i Upitnik o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ). Grupa midazolama sada može da se otpusti, ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Grupa 5-MeO-DMT takođe može biti otpuštena u slučaju da je došlo do vrhunca psihodeličnog iskustva (definisanog kao najmanje 60% maksimalno mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEQ ukupan rezultat od 75) , ali najranije dva sata nakon poslednje doze. Ako nije došlo do vrhunca psihodeličnog iskustva, veća doza 5-MeO-DMT, sada 2 mg, biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu. Treća doza, sada 3 mg, može se dati nakon još 3-časovnog intervala, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i ako se nisu javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0162] Faza procene: Pacijent će imati naknadne posete 1, 7, 14 i 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena od početne vrednosti do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A. Ključne sekundarne krajnje tačke biće promena sa osnovne vrednosti na dan 1, 7, 14 i 28 u kliničkom globalnom utisku – poboljšanje (CGI-I) i globalnom utisku pacijenta – poboljšanje (PGI-I). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača koji je slep za dodeljenu grupu tretmana.

[0163] Unakrsna i druga faza evaluacije: Pacijenti će preći na drugu grupu ispitivanja 28. dana, a pacijenti će dobiti tretman druge studijske grupe i evaluaciju kao što je gore opisano.

[0164] Faza praćenja i opciono otvoreno ponovno lečenje: Pacijenti i lekari neće biti zaslepljeni u pogledu povezanosti sa grupom za lečenje nakon 56-dnevne posete, ali daljih mesečnih kontrolnih poseta sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom početna faza će biti izvedena. Pacijenti koji su postigli najmanje 50% smanjenje ukupnog rezultata HAM-A u odnosu na početnu vrednost na primarnoj krajnjoj tački (ili nakon ukrštanja na dan 56) biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći najveća doza data u slepoj fazi.

[0165] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako se može otkriti značajna razlika za promenu od početne vrednosti do 28. dana u ukupnom rezultatu HAM-A za aktivni 5-MeODMT krak u poređenju sa midazolamom, kao što je definisano u statističkim podacima. plan analize studije. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Primer 8 (Referentni primer)

Efikasnost 5-MeO-DMT kod anoreksije nervoze - primer kliničkog ispitivanja

[0166] Svrha ove studije je da proceni efikasnost 5-MeO-DMT u poboljšanju simptoma anoreksije nervoze. Studija se sastoji od faze skrininga, faze lečenja, faze evaluacije i faze praćenja sa opcionim ponovnim tretmanom.

[0167] Faza skrininga: Psihijatar će pregledati pacijente na osnovu sveobuhvatnog skupa kriterijuma za uključivanje i isključenje. Pacijenti će takođe biti detaljno informisani o procedurama ispitivanja, efektima i potencijalnim neželjenim efektima leka i drugim potencijalnim rizicima. Pacijenti će potvrditi svoju spremnost da učestvuju u studiji potpisivanjem obrasca za saglasnost. Ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su: učesnik 1) mora da ispunjava DSM-5 dijagnostičke kriterijume za anoreksiju nervozu, 2) mora da ima indeks telesne mase manji od 19 kg/m2 i veći od 14 kg/m2 i 3) mora da ima trajanje bolesti od najmanje 5 godina. Ključni kriterijumi isključenja su 1) pacijent ili član uže porodice sa trenutnom ili prethodnom DSM-5 dijagnozom psihotičnog poremećaja, 2) pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci u prethodnoj godini, 3) bilo koja prethodna (rekreativna) upotreba 5-MeO-DMT, 4) prethodno učešće u bilo kojoj kliničkoj studiji sa bilo kojim drugim halucinogenom, 5) poznate alergije ili preosetljivost ili bilo koja druga kontraindikacija za 5-MeO-DMT ili bilo koji od ekscipijenata koji se koriste u formulaciji ispitivanog leka, 6) trenutni tretman inhibitorom monoamin oksidaze kao što je izokarboksazid, fenelzin, selegilin ili tranilcipromin, i 7) pozitivan test na trudnoću, nedostatak odgovarajuće kontracepcije.

[0168] Faza lečenja: Studija je studija sa jednom rukom. 5-MeO-DMT se daje intramuskularnom injekcijom. 5-MeO-DMT će biti obezbeđen u obliku njegove hidrohloridne soli i formulacije za intramuskularnu injekciju. Podrazumeva se da se količine doze za 5-MeO-DMT pomenute u nastavku odnose na težinsku količinu slobodne baze i da se količine doze za hidrohloridnu so 5-MeO-DMT mogu izračunati pod pretpostavkom da se koriste ekvimolarne količine. Pacijenti će biti primljeni na mesto ispitivanja ujutru prvog dana lečenja. Prvo, odgovorni lekar studije će ponovo potvrditi podobnost pacijenta za studiju. Drugo, osnovne procene za primarnu krajnju tačku i sve relevantne sekundarne krajnje tačke će izvršiti obučeni ocenjivač. Treće, pacijent će biti obavešten o primeni ispitivanog leka putem intramuskularne injekcije. Četvrto, prva doza ispitivanog leka će biti primenjena pod nadzorom odgovornog lekara u studiji. Početna doza koja se primenjuje u ovoj studiji je 2 mg 5-MeO-DMT. Nakon administriranja, pacijent će ležati u udobnom položaju i bezbednom okruženju (npr. na dušeku na podu) i biće pod nadzorom lekara studije i drugog obučenog posmatrača. Očekuje se da će se pojava psihodeličnih simptoma pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon intramuskularne administriranja. Normalno trajanje akutnih psihodeličnih simptoma nakon intramuskularne administriranja 5-MeO-DMT je oko 45 do 60 minuta. Nakon što se subjektivni simptomi povuku, intenzitet subjektivnog iskustva će se proceniti procenom odgovora na revidirani Upitnik o mističnom iskustvu od 30 stavki (MEQ30) i Upitnik o vrhunskom psihodeličnom iskustvu (PPEQ. U slučaju najvećeg psihodeličnog iskustva (definisano u najmanje 60% maksimalnog mogućeg rezultata u svakoj od 4 podskale MEQ30 ili najmanje PPEQ ukupan rezultat od 75), pacijent može biti otpušten, ali najranije tri sata nakon poslednje doze, ako se ne dogodi vrhunac psihodeličnog iskustva, veća doza 5-MeO-DMT, sada 5 mg. , biće primenjena 3 sata nakon prve doze prema istom postupku kao i za prvu dozu, sada 8 mg, može se dati posle druge 3-časovni interval, ako nije postignut vrhunac psihodeličnog iskustva i nisu se javili nepodnošljivi neželjeni efekti sa bilo kojom od prethodnih doza.

[0169] Faza procene: Pacijent će imati naknadne posete 7, 14, 28 i 56 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka. Procene efikasnosti i bezbednosti biće obavljene u svakoj od ovih poseta. Primarna krajnja tačka studije biće promena indeksa telesne mase pacijenta od početne vrednosti do 56. dana. Ključne sekundarne krajnje tačke će biti promena od početne do 56. dana na skali inventara poremećaja u ishrani (EDI) i promena od početne do 56. dana u ukupnom rezultatu MADRS. Dalje procene efikasnosti uključuju klinički globalni utisak – ozbiljnost (CGI-S) i globalni utisak pacijenta – ozbiljnost (PGI-S). Sve krajnje tačke će biti procenjene u svakoj vremenskoj tački od strane obučenog ocenjivača.

[0170] Faza praćenja i opciono ponovno lečenje: Posle 56-dnevne posete biće obavljene sledeće mesečne posete sa procenama efikasnosti i bezbednosti sličnim evaluacijama tokom početne faze. Pacijenti koji su postigli povećanje BMI za najmanje 1 poen u odnosu na početnu vrednost na primarnoj krajnjoj tački biće podobni za tromesečni ponovni tretman sa 5-MeO-DMT koristeći isti raspored povećanja kao i za prvi tretman, sa prvim ponovni tretman 56. dana.

[0171] Analiza: Tretman će se smatrati efikasnim ako je prosečna promena BMI 56. dana značajno veća od 0,5 kg/m<2>. Analiza sekundarnih krajnjih tačaka može pružiti dodatne dokaze o kliničkoj efikasnosti.

Literatura/reference:

Barrett FS, Validation of the revised Mystical Experience Questionnaire in experimental sessions with psilocybin. JPsychopharmacol. 2015; 29(11):1182-90

Bogenschutz MP et al., Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: a proof-ofconcept study. J Psychopharmacol.2015; 29(3):289-99

Carhart-Harris et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up.Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(2):399-408

Carhart-Harris RL et al., Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. Proc Natl Acad Sci USA.2016; 113(17):4853-8

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep.2017;7(1):13187

Carhart-Harris RL et al., Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry.2016; 3(7):619-27

Davis AK et al., The epidemiology of 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) use: Benefits, consequences, patterns of use, subjective effects, and reasons for consumption. J Psychopharmacol. 2018 Jul;32(7):779-792

Garcia-Romeu A, Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev.2014;7(3):157-64

Gasser P et al., Safety and efficacy of lysergic acid diethylamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. J Nerv Ment Dis. 2014; 202(7):513-20 Griffiths RR et al., Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181-1197)

Jensen SE, A treatment program for alcoholics in a mental hospital. QJ Stud Alcohol. 1962; 23:315-20

Johnson MW et al., Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. Am J Drug Alcohol Abuse.2017; 43(1):55-60

Johnson MW et al., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol. 2014; 28(11):983-92

MacLean JR et al., The use of LSD-25 in the treatment of alcoholism and other psychiatric problems. Q J Stud Alcohol. 1961; 22:34-45

Moreno et al., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry.2006; 67(11):1735-40

Pahnke WN et al., LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. In: Psychedelic drugs. Proceedings of a Hahnemann Medical College and Hospital Symposium. Editors: Richard E. Hicks, Paul Jay Fink, Van Buren O. Hammett. Grune & Stratton, New York/London 1969, pp.33-42

Palhano-Fontes F et al., Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatmentresistant depression: a randomised placebo-controlled trial. bioRxiv 103531. 2017; doi: https://doi.org/10.1101/103531

Palhano-Fontes F et al., The psychedelic state induced by ayahuasca modulates the activity and connectivity of the default mode network. PLoS One. 2015;10(2):e0118143

Roseman Let al., Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. Front Pharmacol.2018; 8:974

Ross S et al., Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1165-1180

Unger SM, Mescaline, LSD, Psilocybin, and Personality Change. Psychiatry. 1963; 26:111-25 https://erowid.org/chemicals/5meo_dmt/5meo_dmt_dose.shtml , accessed March 1, 2018. https://erowid.org/chemicals/5meodmt/5meo dmt effects.shtml , accessed March 1, 2018

Claims (5)

Patentni zahtevi

1. 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju velikog depresivnog poremećaja kod pacijenata kome je licencirani stručnjak dijagnostikovao veliki depresivni poremećaj u skladu sa prihvaćenom medicinskom praksom, pri čemu 5-MeO-DMT je administriran intravenozno, intramuskularno ili subkutano.

2. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se poremećaj dijagnostikuje u skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje – peto izdanje (DSM-5) koji je objavilo Američko udruženje psihijatara.

3. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu pacijent pati od umerenog ili teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje Montgomeri-Osbergova skala za procenu depresije (MADRS) od 20 ili više ili po Hamiltonovoj skali za depresiju (HAM-D) sa 17 stavki, sa rezultatom od 17 ili više.

4. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu pacijent pati od teškog velikog depresivnog poremećaja na šta ukazuje MADRS rezultat od 35 ili više ili HAM-D rezultat od 25 ili više .

5. 5-MeO-DMT ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevima 1 do 4, pri čemu je pacijentu dijagnostikovan oblik velikog depresivnog poremećaja otpornog na lečenje.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd