[go: up one dir, main page]

RS66709B1 - (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i - Google Patents

(2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Info

Publication number
RS66709B1
RS66709B1 RS20250323A RSP20250323A RS66709B1 RS 66709 B1 RS66709 B1 RS 66709B1 RS 20250323 A RS20250323 A RS 20250323A RS P20250323 A RSP20250323 A RS P20250323A RS 66709 B1 RS66709 B1 RS 66709B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
benzoxazol
methyl
formula
Prior art date
Application number
RS20250323A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Roland LÖNN
Stephen Connolly
Steven Swallow
Staffan Po Karlsson
Carl-Johan Aurell
John Fritiof Pontén
Kevin James Doyle
De Poël Amanda Jane Van
Graham Peter Jones
David Wyn Watson
Jaqueline Anne Macritchie
Nicholas John Palmer
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52432834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66709(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS66709B1 publication Critical patent/RS66709B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Tehnička oblast se odnosi na određena jedinjenja (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli) koja inhibiraju aktivnost dipeptidil peptidaze 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), na njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji kliničkih stanja, uključujući respiratorne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), na njihovu upotrebu u terapiji, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, kao i na postupke za pripremu takvih jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Dipeptidil peptidaza 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), takođe poznata kao katepsin C, je lizozomalna cisteinska proteinaza koja pripada familiji papaina i ima molekulsku masu od 200 kDa. DPP1 su prvi otkrili Gutman i Fruton 1948. godine (J Biol Chem, 174, 851-858); međutim, cDNK humanog enzima je prvi put opisana 1995. godine (Paris et al.1995, FEBS Lett, 369, 326-330). DPP1 je jedini član familije papaina koji je funkcionalan kao tetramer, a sastoji se od četiri identične podjedinice. Svaka podjedinica se sastoji od N-terminalnog fragmenta, teškog lanca i lakog lanca (Dolenc et al.).1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631).
[0003] DPP1 se konstitutivno eksprimira u mnogim tkivima, sa najvišim nivoima u plućima, bubrezima, jetri i slezini. DPP1 katalizuje uklanjanje dipeptida sa N-terminalnog kraja polipeptidnih supstrata sa širokom specifičnošću. Najnoviji podaci ukazuju na to da, osim što je važan enzim u lizozomalnoj razgradnji proteina, DPP1 takođe funkcioniše kao ključni enzim u aktivaciji granulnih serinskih proteaza u citotoksičnim T limfocitima i prirodnim ćelijama ubica (granzimi A i B), mastocitima (himoza i triptaza) i neutrofilima (katepsin G, neutrofilna elastaza i proteinaza-3).
[0004] Mastociti se nalaze u mnogim tkivima, ali su prisutni u većem broju duž epitelnih slojeva tela, kao što su koža, respiratorni trakt i gastrointestinalni trakt. Kod ljudi su identifikovane dve vrste mastocita. T-tip, koji eksprimira samo triptazu, i MC-tip, koji eksprimira i triptazu i himazu. Kod ljudi, mastociti T tipa su locirani prvenstveno u alveolarnom tkivu i sluzokoži creva, dok su ćelije TC tipa predominantne u koži i vežnjači. Triptaza i himaza su važni medijatori alergijskih bolesti, učestvujući u procesima upale, bronhokonstrikcije i lučenja sluzi.
[0005] Neutrofili igraju ključnu ulogu u odbrani domaćina od invazivnih patogena. Oni se proizvode u koštanoj srži i u potpunosti sazrevaju pre nego što budu oslobođeni u cirkulaciju kako bi preuzeli svoju ulogu prve linije ćelijske odbrane. Proinflamatorni medijatori i hemotaktički atraktanti aktiviraju neutrofile i usmeravaju ih ka mestu infekcije, gde oni deluju tako što fagocitozom obuhvataju bakterije i napadaju ih arsenalom antibakterijskih jedinjenja, koristeći i oksidativne i neoksidativne mehanizme napada. Moćna serinska proteaza, neutrofilna elastaza, jedno je od antibakterijskih jedinjenja koja direktno učestvuju u uništavanju bakterija. Neutrofilna elastaza se oslobađa u fagolizozom koji okružuje mikroorganizam, gde ga zatim degradira. Neutrofilna elastaza može da napadne protein spoljašnje membrane OmpA kod gram-negativnih bakterija, što omogućava direktno uništavanje patogena razgradnjom njegove membrane, kao i pristup drugim antibakterijskim jedinjenjima. Pored toga, neutrofilna elastaza može imati ulogu u aktivaciji drugih antibakterijskih jedinjenja, pretvarajući ih iz neaktivnih propeptida u njihove aktivne oblike, kao što je slučaj sa katelicidinom.
[0006] Međutim, neutrofilna elastaza može takođe izazvati probleme svom domaćinu. To je jedan od najdestruktivnijih enzima u organizmu, sposoban da degradira proteine vanćelijskog matriksa (uključujući kolagene, proteoglikane, fibronektin, receptore trombocita, receptore komplementa, trombomodulin, plućni surfaktant i kadherine) i ključne plazma proteine (uključujući faktore koagulacije i komplementa, imunoglobuline, nekoliko proteaza i inhibitora proteaza). U fiziološkim uslovima, endogeni inhibitori proteaza, kao što je α1-antitripsin, strogo regulišu aktivnost neutrofilne elastaze. Međutim, na mestima upale, neutrofilna elastaza može izbeći regulaciju, a kada postane neregulisana, može indukovati oslobađanje proinflamatornih citokina, kao što su interleukin-6 i interleukin-8, što dovodi do akutnog oštećenja pluća. Takođe, može oslabiti odbranu domaćina od infekcije razgrađujući površinske receptore fagocita i opsonine. Njena negativna uloga ogleda se u njenom učešću u razaranju tkiva i inflamaciji koji su karakteristični za mnoge bolesti, uključujući nasledni emfizem, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, sindrom akutnog respiratornog distresa, ishemijsko-reperfuzione povrede i reumatoidni artritis.
[0007] Postoje snažni dokazi koji povezuju triptazu i himazu sa brojnim mastocitima posredovanim alergijskim, imunološkim i inflamatornim bolestima. Činjenica da i neutrofilna elastaza, katepsin G i proteinaza 3 igraju značajne uloge u ovim vrstama bolesti ukazuje na to da je DPP1 validna terapijska meta zbog svoje centralne uloge u aktivaciji ovih proteaza (Adkison et al.2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al.2004, J Immunol, 173, 7277-7281).
WO2004/110988 se odnosi na određene nitrilne derivate i njihovu upotrebu kao inhibitore DPP1.
WO2009/074829 se odnosi na peptidil nitrile i njihovu upotrebu kao inhibitore DPP1.
WO2010/128324 se odnosi na α-amino amid nitrile i njihovu upotrebu kao inhibitore DPP1.
WO2011/154677 se odnosi na supstituisana N-[1-cijano-2-(fenil)etil] 1-aminocikloalk-1-ilkarboksamid jedinjenja.
WO2012/119941 se odnosi na peptidil nitrilna jedinjenja i njihovu upotrebu kao inhibitore DPP1.
WO2013/041497 se odnosi na N-[1-cijano-2-(fenil)etil]-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksamid i njegovu upotrebu kao inhibitor DPP1.
WO2001/096285 i WO2003/048123 se odnose na β-amino amid nitrile koji ispoljavaju inhibitornu aktivnost na cisteinske proteaze.
[0008] Međutim, nije objavljeno nijedno amidno nitrilno jedinjenje koje sadrži β-amino kiselinu u obliku opisanih (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidnih jedinjenja. Sada smo otkrili da takva jedinjenja pokazuju snažnu aktivnost na DPP1 i/ili poseduju poželjne farmakološke osobine (na primer, smanjen rizik vezivanja za tkiva bogata elastinom, kao što je aorta).
SAŽETAK
[0009] Obezbeđena su jedinjenja koja su inhibitori dipeptidil peptidaze 1 (DPP1), njihova upotreba kao lekova i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, kako je navedeno u priloženim patentnim zahtevima.
[0010] Sve reference o metodama lečenja u narednim pasusima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema ovom pronalasku, koji se koriste u metodama lečenja ljudskog (ili životinjskog) organizma putem terapije (ili dijagnostike).
[0011] U skladu sa prvim aspektom, obezbeđeno je jedinjenje formule (I),
X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2;
Y je izabran iz grupe koju čine O ili S;
Q je izabran iz grupe koju čine CH ili N;
R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono jednim supstituentom izabranim iz OH, OC1-3alkila, N(C1-3alkil)2, ciklopropila ili tetrahidropirana;
R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3;
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
Objavljena jedinjenja su inhibitori DPP1. Shodno tome, ova jedinjenja mogu se koristiti kao lekovi, posebno za poremećaje, bolesti ili stanja koja odgovaraju na inhibiciju DPP1, a naročito za respiratorne bolesti, kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i astma.
[0012] U drugom aspektu, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač.
[0013] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, posebno u prevenciji ili lečenju respiratornih bolesti.
[0014] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju opstruktivne bolesti disajnih puteva.
[0015] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, posebno u prevenciji ili lečenju astme.
[0016] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u terapiji, posebno u prevenciji ili lečenju HOBP.
[0017] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju opstruktivne bolesti disajnih puteva, pri čemu opstruktivna bolest disajnih puteva obuhvata astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, astmu izazvanu fizičkim naporom, lekovima (uključujući aspirin i NSAIL) i prašinom, kako u intermitentnoj tako i u perzistentnoj formi, svih stepena težine, kao i druge uzroke hiperreaktivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazije; cističnu fibrozu; sarkoidozu; deficit alfa-1 antitripsina; farmerska pluća i srodne bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu kao komplikaciju antineoplastične terapije i hroničnih infekcija, uključujući tuberkulozu, aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitične i trombotične poremećaje vaskulature pluća i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekrecijskim stanjima disajnih puteva, kao i jatrogenog kašlja; akutni i hronični rinitis, uključujući medikamentozni i vazomotorni rinitis; perenijalni i sezonski alergijski rinitis, uključujući rhinitis nervosa (polenska groznica); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju, uključujući običnu prehladu i infekciju izazvanu respiratornim sincicijalnim virusom, influencom, koronavirusom (uključujući SARS) i adenovirusom; akutno oštećenje pluća; sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), kao i egzacerbacije bilo kojeg od navedenih oboljenja disajnih puteva, a posebno egzacerbacije svih tipova astme ili HOBP.
[0018] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju bronhiektazija.
[0019] U daljem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) za upotrebu u lečenju cistične fibroze.
[0020] Jedinjenja formule (I) koja su ovde navedena kao primeri imaju IC50vrednost manju od 100 nmol/L za DPP1 u testovima aktivnosti enzima, na primer Ispitivanje A1 ili Ispitivanje A2 opisana u nastavku. Jedinjenja formule (I) takođe pokazuju obećavajuće farmakološke profile odvajanjem željenih i neželjenih efekata in vivo.
KRATAK OPIS SLIKA
[0021]
Slika 1 prikazuje obrazac rendgendske difrakcije praha za primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik A.
Slika 2 prikazuje obrazac rendgendske difrakcije praha za primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik B.
Slika 3 prikazuje obrazac rendgendske difrakcije praha za primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik C.
Slika 4 prikazuje obrazac rendgendske difrakcije praha za primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, ksinafoatna so, oblik A.
Slika 5 prikazuje obrazac rendgendske difrakcije praha za primer 2: (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, R-mandelat so, oblik A.
DETALJNI OPIS
[0022] Ovaj detaljni opis ima za cilj da upozna druge stručnjake u ovoj oblasti sa obelodanjivanjem, njegovim principima i njegovom praktičnom primenom, kako bi drugi stručnjaci u ovoj oblasti mogli lako da primene obelodanjivanja.
[0023] U nastavku su navedene definicije različitih termina korišćenih u specifikaciji i patentnim zahtevima za opisivanje ovog obelodanjivanja.
[0024] Kako bi se izbegle nedoumice, treba razumeti da, kada je u ovoj specifikaciji grupa okarakterisana kao „prethodno definisana“, pomenuta grupa obuhvata prvu i najsveobuhvatniju definiciju, kao i svaku pojedinačnu i sve ostale definicije te grupe.
[0025] Kako bi se izbegle nedoumice, treba razumeti da u ovoj specifikaciji „C1-3“ označava ugljeničnu grupu sa 1, 2 ili 3 atoma ugljenika.
[0026] U ovoj specifikaciji, ukoliko nije drugačije navedeno, termin „alkil“ obuhvata alkil grupe sa ravnim i razgranatim lancem, i može biti, ali se ne ograničava na, metil, etil, n-propil ili i-propil.
[0027] U ovoj specifikaciji, ako nije drugačije naznačeno, termin „farmaceutski prihvatljivo“ se koristi da se funkcionalni ostatak (npr. so, dozni oblik ili ekscipijens) okarakteriše kao odgovarajući za upotrebu u skladu sa zdravim medicinskim rasuđivanjem. Uopšteno, farmaceutski prihvatljiv ostatak ima jednu ili više koristi koje nadmašuju bilo koje štetno dejstvo koje ostatak može imati. Štetna dejstva mogu da uključuju, na primer, prekomernu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i druge probleme i komplikacije.
[0028] Obelodanjena su jedinjenja formule (I) u kojima su R<1>-R<7>, X, Y i Q definisani kao u formuli (I).
[0029] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<1>je
R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil ili C1-3alkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>,
gde R<4>i R<5>zajedno sa azotom na koji su vezani formiraju azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten.
[0030] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<1>je
R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili C1-3alkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkil.
[0031] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<1>je
R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F ili C1-3alkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F ili CN;
[0032] U još daljem otelotvorenju, R<1>je izabran iz
1
X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2;
Y je izabran iz grupe koju čine O ili S;
Q je izabran iz grupe koju čine CH ili N;
R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropil ili tetrahidropiran;
R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3.
[0033] U još daljem otelotvorenju, R<1>je izabran iz
X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2;
Y je izabran iz grupe koju čine O ili S;
R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropil ili tetrahidropiran;
R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3.
[0034] U još daljem otelotvorenju, R<1>je izabran iz
X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2;
R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3.
[0035] U još daljem otelotvorenju, R<1>je izabran iz
X je O.
R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F;
R<7>je vodonik.
U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, Br, OSO2C1-3alkil ili C1-3alkil;
[0036] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili C1-3alkil;
[0037] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F ili C1-3alkil;
[0038] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alkil, CONH2ili SO2NR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>zajedno sa azotom na koji su vezani formiraju azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten.
[0039] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, CN ili SO2C1-3alkil.
[0040] U različitim jedinjenjima opisanim ovde, R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F ili CN.
[0041] U jednom otelotvorenju, R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono jednim supstituentom izabranim iz OH, OC1-
3alkila, N(C1-3alkil)2, ciklopropila ili tetrahidropirana.
[0042] U jednom otelotvorenju, R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan 1, 2 ili 3 F.
U još daljem otelotvorenju, R<6>je izabran iz grupe koju čine metil i etil.
[0043] U još daljem otelotvorenju, R<6>je metil.
[0044] U jednom otelotvorenju, R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3.
[0045] U daljem otelotvorenju, R<7>je vodonik.
[0046] Sledeća jedinjenja su ovde obelodanjena (sa komparativnim jedinjenjima označenim sa *):
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
1
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil} - 1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
4'-[(2S)-2-cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat*,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoksazol-5-il)fenil] etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil} -1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(3',4'-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2- [4-(6-cijanopiridin-3 -il)fenil] etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil} -1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(ciklopropilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[2-okso-3-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2-metoksietil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil] etil} -1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-karbamoil-3'-fluorobifenil-4-il)-1-cijanoetil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinoilin-7-il)fenil] etil} -1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[2-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
1
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-hloro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[2-okso-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il] etil} -1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(azetidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid*,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-fluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid*, (2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-benzotiazol-5-il)fenil]-1-cijanoetil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid* ili
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid,
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0047] Treba napomenuti da se bilo koje od ovih specifičnih jedinjenja može izuzeti iz bilo kog od ovde pomenutih otelotvorenja ovog obelodanjivanja.
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
[0048] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao farmaceutski proizvodi, posebno kao inhibitori aktivnosti dipeptidil peptidaze 1, i stoga se
1
mogu koristiti u lečenju opstruktivnih bolesti disajnih puteva, uključujući: astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, astmu izazvanu fizičkim naporom, lekovima (uključujući aspirin i NSAIL) i prašinom, kako u intermitentnoj tako i u perzistentnoj formi, svih stepena težine, kao i druge uzroke hiperreaktivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazije; cističnu fibrozu; sarkoidozu; deficit alfa-1 antitripsina; farmerska pluća i srodne bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu kao komplikaciju antineoplastične terapije i hroničnih infekcija, uključujući tuberkulozu, aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitične i trombotične poremećaje vaskulature pluća i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekrecijskim stanjima disajnih puteva, kao i jatrogenog kašlja; akutni i hronični rinitis, uključujući medikamentozni i vazomotorni rinitis; perenijalni i sezonski alergijski rinitis, uključujući rhinitis nervosa (polenska groznica); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju, uključujući običnu prehladu i infekciju izazvanu respiratornim sincicijalnim virusom, influencom, koronavirusom (uključujući SARS) i adenovirusom; akutno oštećenje pluća; sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), kao i egzacerbacije bilo kojeg od navedenih oboljenja disajnih puteva, a posebno egzacerbacije svih tipova astme ili HOBP.
[0049] Reference na metode lečenja terapijom u sledećim pasusima treba tumačiti kao reference na jedinjenja i farmaceutske kompozicije, kako je ovde obelodanjeno, za upotrebu u tim metodama.
[0050] Stoga je obezbeđeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je ranije definisano, za upotrebu u terapiji.
[0051] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je ranije definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u terapiji.
[0052] U kontekstu predmetne specifikacije, termin „terapija“ takođe uključuje „profilaksu“, ako nije specifično drugačije naznačeno. Termini „terapijski“ i „terapijski primenjen“ treba da se tumače u skladu sa tim.
1
[0053] Očekuje se da je profilaksa posebno relevantna u lečenju osoba koje su imale prethodne epizode, ili su na neki drugi način izložene povećanom riziku od bolesti ili stanja o kome se raspravlja. Osobe koje su izložene riziku od dobijanja konkretne bolesti ili stanja uopšteno uključuju one koje imaju porodičnu istoriju bolesti ili stanja, ili one koje su identifikovane uz pomoć genetičkog testiranja ili skrininga kao osobe koje su posebno sklone razvijanju pomenute bolesti ili stanja.
[0054] Konkretno, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u lečenju astme {kao što je bronhijalna, alergijska, urođena, spoljašnja ili astma uzrokovana prašinom, naročito hronična ili uporna astma (na primer, kasna astma ili hiperresponsivnost disajnih puteva)}, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili alergijskog rinitisa.
[0055] Takođe je obezbeđena metoda za lečenje, ili smanjivanje rizika, opstruktivne bolesti ili stanja disajnih puteva (na primer, astma ili HOBP) koja obuhvata primenu na pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je ovde prethodno definisano.
[0056] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je ranije definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju HOBP.
[0057] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je ranije definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju astme.
[0058] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je ranije definisano, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju alergijskog rinitisa.
[0059] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je ranije definisano, za upotrebu u lečenju alergijskog rinitisa.
[0060] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je ranije definisano, za upotrebu u lečenju HOBP.
1
[0061] U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je ranije definisano, za upotrebu u lečenju astme.
KOMBINOVANA TERAPIJA
[0062] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe mogu da se primenjuju sa drugim jedinjenjima koja se koriste za lečenje gorenavedenih stanja.
[0063] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinovanu terapiju u kojoj se jedinjenje ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i drugi aktivni sastojak primenjuju istovremeno, sekvencijalno ili u smeši, za lečenje jednog ili više gorenavedenih stanja. Takva kombinacija može da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više daljih aktivnih sastojaka.
[0064] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa agonistom glukokortikoidnih receptora (steroidnim ili nesteroidnim) kao što su triamcinolon, triamcinolon acetonid, prednizon, mometazon furoat, loteprednol etabonat, flutikazon propionat, flutikazon furoat, fluocinolon acetonid, deksametazon cipecilat, desizobutiril ciklezonid, klobetazol propionat, ciklezonid, butiksokort propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, alklometazon dipropionat, 2,2,2-trifluoro-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]oksi-2-(3-metoksifenil)-1-metiletil]acetamid, ili 3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propoksi]indazol-1-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid.
[0065] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa p38 antagonistom kao što je PH797804 (3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4,N-dimetil-benzamid), losmapimod, PF03715455 (1-[5-terc-butil-2-(3-hloro-4-hidroksifenil)pirazol-3-il]-3-[[2-[[3-[2-(2-hidroksietilsulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]sulfanil]fenil]metil]urea) ili N-ciklopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etoksi]fenil]ciklopropil]amino]-2-okso-pirazin-1-il]benzamid.
[0066] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE), kao što
1
je metilksantin uključujući teofilin i aminofilin, ili selektivni inhibitor izoenzima PDE (uključujući inhibitor PDE4 ili inhibitor izoforme PDE4D), kao što su tetomilast, roflumilast, oglemilast, ibudilast, GPD-1116 (3-benzil-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4-on), ronomilast, NVP ABE 171 (4-[8-(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)-1,7-naftiridin-6-il]benzojeva kiselina), RPL554 (2-[(2E)-9,10-dimetoksi-4-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)imino-6,7-dihidropirimid[6,1-a]izohinolin-3-il]etilurea), CHF5480 ((Z)-2-(3,5-dihloro-4-piridil)-1-(3,4-dimetoksifenil)vinil(2S)-2-(4-izobutilfenil)propanoat), ili GSK256066 (6-[3-(dimetilkarbamoil)fenil]sulfonil-4-(3-metoksianilino)-8-metil-hinolin-3-karboksamid).
[0067] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa modulatorom funkcije hemokinskih receptora, kao što je antagonist CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 ili CCR11 (za C-C familiju), na primer antagonist CCR1, CCR2B ili CCR5 receptora; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 ili CXCR5 (za C-X-C familiju), na primer antagonist CXCR2 ili CXCR3 receptora; ili CX3CR1 za C-X3-C familiju. Na primer, ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja sa PS-031291 (pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-[(4-hloro-benzil)-metilamid] 1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid]), CCX-354 (1-[4-(4-hloro-3-metoksi-fenil)piperazin-1-il]-2-[3-(1H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]etanon), vikrivirok, maravirok, cenikrivirok, navariksin (2-hidroksi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]-3,4-diokso-ciklobuten-1-il]amino]benzamid), SB656933 (1-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-3-(4-hloro-2-hidroksi-3-piperazin-1-ilsulfonil-fenil)urea), N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[(1R,2S)-2,3-dihidroksi-1-metil-propoksi]pirimidin-4-il]azetidin-1-sulfonamid, N-[6-[(1R,2S)-2,3-dihidroksi-1-metil-propoksi]-2-[(4-fluorofenil)metilsulfanil]pirimidin-4-il]-3-metil-azetidin-1-sulfonamid ili N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[[(1R,2R)-2,3-dihidroksi-1-metil-propil]amino]pirimidin-4-il]azetidin-1-sulfonamid.
[0068] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa inhibitorom biosinteze leukotriena, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom proteina za aktivaciju 5-lipoksigenaze (FLAP), kao što su TA270 (4-hidroksi-1-metil-3-oktiloksi-7-sinapinoilamino-2(1H)-hinolinon), PF-4191834 (2H-piran-4-karboksamid, tetrahidro-4-[3-[[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]tio]fenil]-), setileuton, CMI977 (1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-
2
fluorofenoksi)metil]tetrahidrofuran-2-il]but-3-inil]-1-hidroksi-urea), fiboflapon (3-[3-tercbutilsulfanil-1-[[4-(6-etoksi-3-piridil)fenil]metil]-5-[(5-metil-2-piridil)metoksi]indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoinska kiselina), GSK2190915 (1H-indol-2-propanoinska kiselina, 3-[(1,1-dimetiletil)tio]-1-[[4-(6-metoksi-3-piridinil)fenil]metil]-α,α-dimetil-5-[(2-piridinil)metoksi]-), likofelon, kviflapoon (3-[3-terc-butilsulfanil-1-[(4-hlorofenil)metil]-5-(2-hinolilmetoksi)indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoinska kiselina), veliflapoon ((2R)-2-ciklopentil-2-[4-(2-hinolilmetoksi)fenil]sirćetna kiselina), ABT080 (4,4-bis[4-(2-hinolilmetoksi)fenil]pentanoinska kiselina), zileuton, zafirlukast ili montelukast.
[0069] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa antagonistom CRTh2 ili antagonistom DP2, kao što su ACT129968 (2-[2-[(5-acetil-2-metoksi-fenil)metilsulfanil]-5-fluoro-benzimidazol-1-il]sirćetna kiselina), AMG853 (2-[4-[4-(terc-butilkarbamoil)-2-[(2-hloro-4-ciklopropilfenil)sulfonilamino]fenoksi]-5-hloro-2-fluoro-fenil]sirćetna kiselina), AM211 (2-[3-[2-[[benzilkarbamoil(etil)amino]metil]-4-(trifluorometil)fenil]-4-metoksifenil]sirćetna kiselina), 2-[4-acetamido-3-(4-hlorofenil)sulfanil-2-metil-indol-1-il]sirćetna kiselina, (2S)-2-[4-hloro-2-(2-hloro-4-etilsulfonil-fenoksi)fenoksi]propanoinska kiselina, 2-[4-hloro-2-[2-fluoro-4-(4-fluorofenil)sulfonil-fenil]fenoksi]sirćetna kiselina ili (2S)-2-[2-[3-hloro-4-(2,2-dimetilpirolidin-1-karbonil)fenil]-4-fluoro-fenoksi]propanoinska kiselina.
[0070] Ovo obelodanjivanje se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa antagonistom mijeloperoksidaze, kao što su resveratrol, piceatanol ili 1-(2-izopropoksietil)-2-tiokso-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-on.
[0071] U daljem aspektu ovog obelodanjivanja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija (na primer, za upotrebu kao lek za lečenje jedne od ovde navedenih bolesti ili stanja, kao što su HOBP, astma ili alergijski rinitis) koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i najmanje jedan aktivni sastojak izabran iz:
a) agonista toličnog receptora (kao što je TLR7 ili TLR9 agonist);
b) antagonista adenozina;
c) agonista glukokortikoidnih receptora (steroidni ili nesteroidni);
d) antagonista p38;
e) PDE4 antagonista;
f) modulatora funkcije hemokinskih receptora (kao što je antagonist CCR1, CCR2B, CCR5, CXCR2 ili CXCR3 receptora); ili
g) CRTh2 antagonista;
kao što je prethodno definisano.
[0072] U jednom primeru ovog obelodanjivanja, jedinjenje ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, primenjuje se istovremeno ili sekvencijalno sa jednim ili više daljih aktivnih sastojaka izabranih iz gore definisanih. Na primer, jedinjenje ovog obelodanjivanja, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, može se primenjivati istovremeno ili sekvencijalno sa daljom farmaceutskom kompozicijom za upotrebu kao lek za lečenje jedne od ovde navedenih bolesti ili stanja, kao što je stanje respiratornog trakta (npr. HOBP, astma ili alergijski rinitis). Navedena dodatna farmaceutska kompozicija može biti lek koji pacijent već koristi (npr. postojeći standardni lek ili lek uobičajene terapije), i sama može biti kompozicija koja sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz gore definisanih.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0073] Za prethodno navedene terapijske upotrebe, primenjene doze će varirati u zavisnosti od korišćenog jedinjenja, načina primene, željenog lečenja i naznačenog poremećaja. Na primer, dnevna doza jedinjenja ovog obelodanjivanja, ako se inhalira, može da se kreće u rasponu od 0,05 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg). Alternativno, ako se jedinjenje primenjuje oralno, tada dnevna doza jedinjenja ovog obelodanjivanja može da se kreće u rasponu od 0,01 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
[0074] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste samostalno, ali se uopšteno primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje/so (aktivni sastojak) formule (I) povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem. Uobičajene procedure za odabir i pripremu prikladnih farmaceutskih formulacija su opisane, na primer, u "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed.2002.
[0075] U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će, na primer, sadržati od 0,05 do 99 mas% (masenih procenata), poželjnije od 0,05 do 80 mas%, još poželjnije od 0,10 do 70 mas%, a još poželjnije od 0,10 do 50 mas% aktivnog sastojka, pri čemu su svi maseni procenti zasnovani na ukupnoj kompoziciji.
[0076] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde prethodno definisano, povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0077] Ovo obelodanjivanje dalje obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije ovog obelodanjivanja koji obuhvata mešanje jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kao što je ovde prethodno definisano, povezano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0078] Farmaceutske kompozicije se mogu primenjivati topikalno (npr. na kožu ili na pluća i/ili disajne puteve) u obliku, npr., krema, rastvora, suspenzija, heptafluoroalkanskih (HFA) aerosola i formulacija suvog praha, na primer, formulacija u inhalatoru poznatom kao Turbuhaler<®>; ili sistemski, npr. oralnom primenom u obliku tableta, kapsula, sirupa, praškova ili granula; ili parenteralnom primenom u obliku sterilnog rastvora, suspenzije ili emulzije za injekciju (uključujući intravensku, supkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju); ili rektalnom primenom u obliku supozitorija.
[0079] Za oralnu primenu, jedinjenje iz ovog obelodanjivanja može se pomešati sa adjuvansima, razblaživačima ili nosačima, kao što su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol; skrob, na primer, krompirova skrob, kukuruzni skrob ili amilopektin; derivati celuloze; veziva, na primer, želatin ili polivinilpirolidon; dezintegratori, na primer, derivati celuloze, i/ili lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, polietilen glikol, vosak i
2
parafin, a zatim komprimovati u tablete. Ukoliko su potrebne obložene tablete, jezgra, pripremljena kako je gore opisano, mogu se obložiti odgovarajućim polimerom rastvorenim ili dispergovanim u vodi ili lako isparljivim organskim rastvaračima. Alternativno, tableta može biti obložena koncentrovanim šećernim rastvorom koji može sadržati, na primer, arapsku gumu, želatin, talk i titan-dioksid.
[0080] Za pripremu mekih želatinskih kapsula, jedinjenje iz ovog obelodanjivanja može se pomešati, na primer, sa biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu sadržati granule jedinjenja uz upotrebu farmaceutskih ekscipijenasa sličnih onima navedenim za tablete. Takođe, tečne ili polučvrste formulacije jedinjenja iz ovog obelodanjivanja mogu se puniti u tvrde želatinske kapsule.
[0081] Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku sirupa, rastvora ili suspenzija. Na primer, rastvori mogu sadržati jedinjenje iz ovog obelodanjivanja, dok ostatak može činiti šećer i smeša etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Opciono, takvi tečni preparati mogu sadržati boje, arome, saharin i/ili karboksimetilcelulozu kao agens za zgušnjavanje. Pored toga, drugi ekscipijensi poznati stručnjacima u ovoj oblasti mogu se koristiti prilikom izrade formulacija za oralnu upotrebu.
PRIPREMA JEDINJENJA
[0082] Ovo obelodanjivanje dodatno obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I), kako je gore definisano.
OPŠTA PRIPREMA
[0083] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da jedinjenja predmetnog obelodanjivanja mogu biti pripremljena, na poznat način, u različitim varijantama. Sledeći putevi su samo ilustrativni primeri nekih metoda koje se mogu primeniti za sintezu jedinjenja formule (I).
[0084] Ovo obelodanjivanje dalje obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je gore definisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II),
u formuli (I), sa jedinjenjem formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), i opciono nakon toga sprovođenje jednog ili više sledećih postupaka:
● konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I)
● uklanjanje svih zaštitnih grupa
● formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
[0085] Postupak se pogodno izvodi u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i jednog ili više aktivirajućih agenasa kao što su EDCI, 2-piridinol-1-oksid ili T3P. Reakcija se pogodno izvodi u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na sobnoj temperaturi (25 °C).
[0086] Jedinjenje formule (II) može da se pripremi reakcijom jedinjenja formule (IV),
2
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa odgovarajućim reagensom za uklanjanje zaštitne grupe PG. Primer odgovarajućeg reagensa je mravlja kiselina.
[0087] Jedinjenja formule (IV) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (V),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), a Hal predstavlja halogen (npr. I ili Br), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim estrom,
gde je R<1>definisan kao u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na 75 °C.
[0088] Jedinjenja formule (V) se mogu pripremiti iz jedinjenja formule (VII),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), a Hal predstavlja halogen (npr. I ili Br), koristeći standardne procedure iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgesovim reagensom, ili sa reagensom kao što je T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u
2
rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20 °C do 100 °C, na primer na 0 °C.
[0089] Jedinjenja formule (VII) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (VIII),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), a Hal predstavlja halogen (npr. I ili Br), sa vodenim rastvorom amonijaka, koristeći standardne procedure iz literature za formiranje amida, na primer, u prisustvu baze kao što je N-etil-morfolin ili DiPEA i aktivirajućeg agensa kao što je TBTU ili T3P. Reakcija se pogodno izvodi u organskom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi u opsegu od -20 °C do 100 °C, na primer na 0 °C.
[0090] Jedinjenja formule (VIII) su ili komercijalno dostupna, poznata su iz literature (npr. iz Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503) ili se mogu pripremiti korišćenjem poznatih tehnika.
[0091] Dalje je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je gore definisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IX),
gde je R<1>definisan kao gore, a PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), koristeći standardne procedure iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgesovim reagensom ili sa reagensom kao što je T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20 °C do 100 °C, na primer na 25 °C, i
2
nakon toga reakciju sa odgovarajućim reagensom za uklanjanje zaštitne grupe PG. Primer odgovarajućeg reagensa je mravlja kiselina.
[0092] Jedinjenje formule (IX) se može pripremiti reakcijom jedinjenja formule (X), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil),
sa halidom formule (XI), gde je R<1>definisan kao u formuli (I),
R<1>- Br/I (XI),
u prisustvu katalizatora kao što je bis[bis(1,2-difenilfosfino)etan]paladijum(0), ili Pd(dppf)Cl2· DCM, i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na 80 °C.
[0093] Jedinjenje formule (X) se može pripremiti reakcijom jedinjenja formule (XII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil),
sa B2Pin2u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2 · DCM i sa ili bez 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena ili 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida, sa
2
odgovarajućom soli kao što je kalijum acetat, u rastvaraču kao što je DMSO na temperaturi u opsegu od 60 °C do 100 °C, na primer na 85 °C.
[0094] Jedinjenje formule (XII) se može pripremiti reakcijom jedinjenja formule (XIII),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i aktivirajućeg agensa kao što je EDCI, 2-piridinol-1-oksid ili T3P. Reakcija se pogodno izvodi u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na sobnoj temperaturi (25 °C).
[0095] Jedinjenja formule (XIII) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (XIV),
u kojoj je PG definisan kao u formuli (VII), sa vodenim rastvorom amonijaka, koristeći standardne procedure iz literature za formiranje amida, na primer, u prisustvu baze kao što je N-etil-morfolin ili DiPEA i aktivirajućeg agensa kao što je „uronijum“ reagens (na primer TBTU) ili T3P. Reakcija se pogodno izvodi u organskom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi u opsegu od -20 °C do 100 °C, na primer na 0 °C.
2
[0096] Jedinjenje formule (IX) se može pripremiti reakcijom jedinjenja formule (XII) gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim boronatnim estrom, u prisustvu katalizatora kao što je bis[bis(1,2-difenilfosfino)etan]paladijum(0) ili Pd(dppf)Cl2· DCM i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na 80 °C.
[0097] Dalje je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je gore definisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XV),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), sa jedinjenjem formule (VI) ili njegovim estrom, gde je R<1>definisan kao u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1 bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na 75 °C, i nakon toga reaguje sa odgovarajućim reagensom za uklanjanje zaštitne grupe PG. Primer odgovarajućeg reagensa je mravlja kiselina.
[0098] Jedinjenja formule (XV) se mogu pripremiti iz jedinjenja formule (XII) koristeći standardne procedure iz literature za dehidrataciju amida, na primer sa Burgesovim reagensom ili reagensom kao što je TBTU ili T3P sa ili bez baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM ili DMF na temperaturi u opsegu od -20 °C do 100 °C, na primer na 25 °C.
[0099] Dalje je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, kako je gore definisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XVI),
gde je R<1>definisan kao u formuli (I), sa jedinjenjem formule (III), pogodno izvedenu u prisustvu baze kao što je DiPEA ili TEA i jednog ili više aktivirajućih agenasa kao što su EDCI, 2-piridinol-1-oksid ili T3P, praćenu dehidratacionim reagensom kao što je T3P.
Reakcija se pogodno izvodi u organskom rastvaraču kao što je DMF ili DCM na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na sobnoj temperaturi (25 °C).
[0100] Jedinjenja formule (XVI) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjima formule (VI) ili njihovim estrom, gde je R<1>definisan kao u formuli (I), u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2· DCM ili 1,1 bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid i baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču kao što je smeša dioksana/vode ili smeša ACN/vode na temperaturi, na primer, u opsegu od 20 °C do 100 °C, posebno na 75 °C, praćena deprotekcijom PG.
[0101] Jedinjenje formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil), je ili komercijalno dostupno, ili se može pripremiti iz jedinjenja formule (XVII),
1
koristeći procedure iz literature za blagu hidrolizu estara (npr. iz Tetr. Lett., 2007, 48, 2497), na primer sa LiBr i bazom kao što je TEA, u rastvaraču kao što je smeša ACN/vode, na primer na 25 °C.
[0102] Jedinjenje formule (XVII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. tercbutoksikarbonil), može se pripremiti iz jedinjenja formule (XVIII),
koristeći redukcioni agens, na primer BH3-DMS, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi u opsegu od 0 do 40 °C, na primer na 25 °C.
[0103] Jedinjenje formule (XVIII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. tercbutoksikarbonil), može se pripremiti iz jedinjenja formule (XIX), koristeći biokatalitičku transformaciju za hemoselektivno formiranje laktama, na primer koristeći lipazu kao što je Novozym 435, u rastvaraču kao što je etar, npr. dioksan, na temperaturi u opsegu od 0 do 80 °C, na primer na 55 °C, praćeno uslovima za uvođenje zaštitne grupe PG.
[0104] Jedinjenje formule (XIX) može se pripremiti iz jedinjenja formule (XX),
2
gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), koristeći uslove za hidrogenaciju, na primer koristeći H2(g) i reagens kao što je paladijum dihidroksid na ugljeniku, u rastvaraču kao što je metanol ili dioksan, pod pritiskom od na primer 10 bara, na temperaturi u opsegu od 25 do 80 °C, na primer na 40 °C.
[0105] Jedinjenje formule (XX), gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može se pripremiti iz jedinjenja formule (XXI),
gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), koristeći uslove za Oksa-Mihaelovu reakciju, reagujući sa metil propinoatom, u prisustvu baze kao što je 4-metilmorfolin, u rastvaraču kao što je toluen, na temperaturi u opsegu od 0 do 100 °C, na primer na 25 °C.
[0106] Jedinjenje formule (XXI), gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može se pripremiti reakcijom diprotektovanog benzilamina (npr. dibenzilamin) sa (S)-metil oksiran-2-karboksilatom, u rastvaraču kao što je etanol, na temperaturi u opsegu od 0 do 78 °C, na primer na 70 °C.
[0107] Alternativno, jedinjenje formule (III),
gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. terc-butoksikarbonil) može se pripremiti oksidacijom jedinjenja formule (XXII),
na primer koristeći reagens kao što je TEMPO i natrijum hipohlorit, opciono u prisustvu soli kao što je natrijum bromid, u rastvaraču kao što je DCM/voda, i u prisustvu pufera kao što je NaHCO3i katalizatora faznog transfera kao što je tetrabutilamonijum bisulfat, na temperaturi u opsegu od 0 do 100 °C, na primer na 25 °C.
[0108] Jedinjenje formule (XXII), gde PG predstavlja zaštitnu grupu (npr. tercbutoksikarbonil) može se pripremiti iz jedinjenja formule (XXIII),
gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), reagujući sa bazom kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi u opsegu od 0 do 60 °C, na primer na 25 °C, praćeno interkonverzijom zaštitnih grupa PG, PG<1>i PG<2>, kako je definisano u formulama (XXII) i (XXIII).
[0109] Jedinjenje formule (XXIII), gde PG<1>i PG<2>predstavljaju zaštitne grupe (npr. benzil), može se pripremiti reakcijom zaštićenog 3-aminopropanola (npr. N-benzil-3-aminopropanol) sa (S)-2-((benziloksi)metil)oksiranom, u rastvaraču kao što je etanol ili propanol, na temperaturi u opsegu od 0 do 70 °C, na primer na 40 °C, praćeno reakcijom sirovog proizvoda sa metansulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je DiPEA, u rastvaraču kao što je DCM, na temperaturi u opsegu od -10 do 25 °C, na primer na -5 °C.
[0110] Jedinjenja formule (VI) ili njihov estar, (VIII), (XI) i (XIV) su ili komercijalno dostupna, poznata su iz literature ili se mogu pripremiti korišćenjem poznatih tehnika.
[0111] Stručnjacima u ovoj oblasti biće jasno da u postupcima ovog obelodanjivanja određene funkcionalne grupe kao što su hidroksilne ili amino grupe u reagensima mogu
4
zahtevati zaštitu zaštitnim grupama. Tako, priprema jedinjenja formule (I) može da uključuje, u odgovarajućoj fazi, uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.
[0112] Stručnjak će prepoznati da se u bilo kojoj fazi pripreme jedinjenja formule (I) mogu koristiti smeše izomera (npr. racemat) jedinjenja koja odgovaraju bilo kojoj od formula (II)-(V), (VII)-(X) i (XXII)-(XVI). U bilo kojoj etapi pripreme, pojedinačni stereoizomer može da se dobije putem izolovanja iz smeše izomera (npr. racemata) koristeći, na primer, hiralnu hromatografsku separaciju.
[0113] Protekcija i deprotekcija funkcionalnih grupa je opisana u "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley (2006) i "Protecting Groups", 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005).
[0114] Dalje otelotvorenje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0115] So jedinjenja formule (I) može biti korisna usled jednog ili više njenih hemijskih ili fizičkih svojstava, kao što su stabilnost na različitim temperaturama i vlažnosti, ili željena rastvorljivost u H2O, ulju ili drugom rastvaraču. U nekim slučajevima, so može da se koristi kao pomoć u izolovanju ili prečišćavanju jedinjenja. U nekim otelotvorenjima (naročito kada so treba da se primeni na životinji, npr. čoveku, ili je reagens koji se koristi u spravljanju jedinjenja ili soli koja treba da se primeni na životinji), so je farmaceutski prihvatljiva.
[0116] Kada je jedinjenje formule (I) dovoljno kiselo, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, so alkalnog metala, npr. Na ili K, so zemnoalkalnog metala, npr. Ca ili Mg, ili so organskog amina. Kada je jedinjenje formule (I) dovoljno bazno, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske ili organske kisele adicione soli.
[0117] Može biti više od jednog katjona ili anjona u zavisnosti od broja naelektrisanih funkcija i valentnosti katjona ili anjona.
[0118] Za pregled odgovarajućih soli, vidite Berge i sar. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 ili "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002.
[0119] Do transfera protona u soli dolazi između jedinjenja formule (I) i kontrajona soli. Međutim, u nekim slučajevima, transfer protona ne mora biti potpun, i stoga čvrsta supstanca nije prava so. U takvim slučajevima, jedinjenje formule (I) i „koformirajući“ molekuli u čvrstoj supstanci primarno interaguju putem nejonskih sila kao što je vodonična veza.
Prihvaćeno je da je transfer protona zapravo neprekidan, i može se menjati sa temperaturom, te je stoga trenutak u kome se so bolje može opisati kao kokristal donekle subjektivan.
[0120] Kada je kiseli ili bazni koformirajući molekul čvrsta supstanca na sobnoj temperaturi i ne postoji, ili postoji samo delimičan transfer između jedinjenja formule (I) i takvog kiselog ili baznog koformirajućeg molekula, može se dobiti kokristal koformirajućeg molekula i jedinjenja formule (I) pre nego so. Svi takvi kokristalni oblici jedinjenja formule (I) obuhvaćeni su ovim obelodanjivanjem.
[0121] Jedinjenja formule (I) mogu da formiraju smeše njegovih soli i kokristalnih oblika. Takođe treba razumeti da ovo obelodanjivanje obuhvata smeše soli/kokristala jedinjenja formule (I).
[0122] Soli i kokristali mogu da se okarakterišu koristeći dobro poznate tehnike, na primer rendgendsku difrakciju praha, rendgensku difrakciju pojedinačnog kristala (na primer, za procenu pozicije protona, dužine veza ili uglova veza), NMR u čvrstom stanju (na primer, za procenu hemijskih pomeranja C, N ili P) ili spektroskopske tehnike (za merenje, na primer, signala O-H, N-H ili COOH i pomeranja IR pika nastalog usled vodoničnih veza).
[0123] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku solvata, npr. hidrata, uključujući solvate farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I).
[0124] U daljem primeru, određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, pojedinačni dijastereomeri i dijastereomerne smeše. Treba razumeti da ovo obelodanjivanje obuhvata sve takve izomerne oblike. Određena jedinjenja formule (I) mogu takođe da sadrže veze (npr. veze ugljenik-ugljenik, veze ugljenik-azot poput amidnih veza), naznačeno time što je rotacija veze ograničena oko te konkretne veze, npr. ograničenje nastalo usled prisustva veze u prstenu ili dvostruke veze. Shodno tome, treba razumeti da ovo obelodanjivanje obuhvata sve takve izomere. Određena jedinjenja formule (I) takođe mogu da sadrže višestruke tautomerne oblike. Treba razumeti da ovo obelodanjivanje obuhvata sve takve tautomorne oblike. Stereoizomeri mogu da se razvoje koristeći uobičajene tehnike, npr. hromatografiju ili frakcionu kristalizaciju, ili se stereoizomeri mogu napraviti putem stereoselektivne sinteze.
[0125] U daljem otelotvorenju, jedinjenja formule (I) obuhvataju bilo koje sve izotopski obeležene (ili „radioobeležene“) derivate jedinjenja formule (I). Takav derivat je derivat jedinjenja formule (I), naznačeno time što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno može naći u prirodi. Primeri radionuklida koji mogu da budu obuhvaćeni uključuju<2>H (takođe se piše i kao „D“ za deuterijum).
[0126] U daljem primeru, jedinjenja formule (I) mogu takođe da se primenjuju u obliku proleka koji se razlaže u telu čoveka ili životinje da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Primeri prolekova uključuju in vivo hidrolizabilne estre jedinjenja formule (I).
[0127] In vivo hidrolizabilni (ili otcepljivi) estar jedinjenja formule (I) koji sadrži karboksilnu ili hidroksilnu grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se hidrolizuje u telu čoveka ili životinje kako bi se proizvela matična kiselina ili alkohol. Za primere derivata estarskih prolekova, videti: Curr. Drug. Metab.2003, 4, 461.
[0128] Brojni drugi oblici prolekova su poznati u oblasti. Za primere derivata prolekova vidite: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 i tamo navedene reference.
PRIMERI
[0129] Obelodanjivanje će sada biti dalje objašnjeno uz pomoć sledećih neograničavajućih primera.
(i) Ukoliko nije drugačije navedeno,<1>H NMR spektri su snimani na Bruker Avance III spektrometrima koji rade na jačini polja od 400, 500 ili 600 MHz. Kao referenca su korišćeni centralni pikovi hloroforma-d (CDCl3; δH7,27 ppm), dimetilsulfoksida-d6(d6-DMSO; δH2.50 ppm) ili metanola-d4(CD3OD; δH3,31 ppm).
(ii) MS spektri su snimljeni na Micromass ZQ pojedinačnom kvadropolnom LC-MS ili Quattro Micro LC-MS-MS, nakon analitičke HPLC, koristeći kolonu Phenomenex Luna 5µ C18 (2), 100 x 4,6 mm. (plus zaštitni kertridž), i gradijent ACN koji sadrži 0,1% mravlje kiseline u 0,1% vodene mravlje kiseline, ili kolonu Waters Xterra MS 5µ C18, 100 x 4,6 mm. (plus zaštitni kertridž), i gradijent ACN u 10 mM vodenom rastvoru amonijum hidrogen karbonata. Jonizacija je rutinski bila ESCI, opcija koja daje i ESI i APCI podatke iz jednog merenja. Alternativno, LC-MS eksperimenti su izvođeni koristeći Waters Acquity UPLC sistem kombinovan sa Waters Xevo Q-ToF masenim spektrometrom u ESI režimu. UPLC sistem je opremljen BEH C18 kolonom (1,7 µm, 2,1 × 50 mm) u kombinaciji sa 46 mM amonijum karbonatom/NH3puferom pri pH 10, i HSS C18 kolonom (1,8 µm, 2,1 × 50 mm) u kombinaciji sa 10 mM mravljom kiselinom, 1 mM amonijum formatnim puferom pri pH 3. Tamo gde su date vrednosti za m/z, uglavnom se prijavljuju samo joni koji ukazuju na matičnu masu, a navedeni maseni joni su pozitivni ili negativni maseni joni: [M]<+>, [M+H]<+>, [M-H]<->ili [M+2H-BOC]<+>.
(iii) Naslovna i podnaslovna jedinjenja iz primera i priprema su imenovana koristeći IUPAC program za imenovanje ACD/Name 2012 kompanije Acdlabs.
(iv) Ako nije drugačije navedeno, polazne supstance su komercijalno dostupne, i svi rastvarači i komercijalni reagensi su laboratorijskog kvaliteta i korišćeni su u stanju u kome su primljeni. Ako nije drugačije navedeno, operacije su obavljane na sobnoj temperaturi, tj. u opsegu od 17–28 °C i, kada je to prikladno, u atmosferi inertnog gasa kao što je azot.
(v) Rendgenska difrakciona analiza je obavljena u skladu sa standardnim metodama, koje se mogu naći npr. u Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
[0130] Uzorci su montirani na postolje od pločice monokristalnog silicijuma (SSC) i snimljena je rendgenska difrakcija praha pomoću PANalytical X'Pert PRO (refleksiona geometrija, talasna dužina rendgenskih zraka 1,5418 Å niklom filtrirano zračenje Cu, napon 45 kV, emisija filamenta 40 mA). Korišćena je automatska varijabilna divergencija i prorezi protiv rasipanja, i uzorci su rotirani tokom merenja. Uzorci su skenirani od 2–50 °2teta sa širinom koraka od 0,013° i vremenom brojanja od 116 do 233 sekunde, pomoću detektora PIXCEL (aktivna dužina 3,35 °2teta).
[0131] U struci je poznato da je moguće dobiti obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima jednu ili više grešaka merenja, u zavisnosti od uslova merenja (kao što je oprema, priprema uzorka ili upotrebljena mašina). Konkretno, opšte je poznato da intenziteti u obrascu rendgenske difrakcije praha mogu da variraju u zavisnosti od uslova merenja i pripreme uzorka. Na primer, stručnjaci za rendgensku difrakciju praha će shvatiti da relativni intenziteti pikova mogu da variraju u zavisnosti od orijentacije uzorka koji se podvrgava testu i vrste i podešavanja upotrebljenog instrumenta. Stručnjak će takođe shvatiti da na poziciju refleksija može da utiče precizna visina na kojoj uzorak naleže u difraktometru i nulta kalibracija difraktometra. Planarnost uzorka takođe može malo da utiče. Tako će stručnjak za ovu oblast proceniti da ovde prikazani podaci difrakcionog obrasca ne treba da se tumače kao apsolutni, i svaki kristalni oblik koji daje difrakcioni obrazac suštinski identičan onima koji su ovde objavljeni ulazi u obim predmetnog pronalaska (dodatne informacije vidite u Jenkins, R i Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996).
[0132] Generalno, greška merenja difrakcionog ugla kod rendgenskog difraktograma praha može aproksimativno biti plus ili minus 0,1° 2-teta, i takav stepen greške merenja treba uzeti u obzir kod razmatranja podataka rendgenske difrakcije praha. Nadalje, treba shvatiti da intenziteti mogu da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova i pripreme uzorka (npr. poželjne orijentacije). Sledeće definicije su ovde korišćene za relativni intenzitet (%): 81– 100%, vs (veoma snažan); 41–80%, str (snažan); 21–40%, med (srednji); 10–20%, w (slab); 1–9%, vw (veoma slab).
[0133] Korišćene su sledeće skraćenice:
ACN Acetonitril
4
PRIPREMA INTERMEDIJARNIH BORONAT ESTARA
Boronat estar 1
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0134] CDI (3,09 g, 19,0 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-4-hloro-6-metilfenola (2,5 g, 15,9 mmol) u THF (65 ml). Smeša je zagrevana na refluksu 2,5 sata pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i razblažena sa EtOAc (100 ml). Smeša je ispirana sekvencijalno sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakt je osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (2,89 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.37 (s, 3H).
ii) 5-hloro-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0135] Cezijum karbonat (2,65 g, 8,12 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1,50 g, 8,12 mmol) u DMF (100 ml). Nakon 20 minuta, metil jodid (0,61 ml, 9,84 mmol) je dodavan kap po kap i mešan na sobnoj temperaturi 2 sata pre sipanja u ledenu vodu (100 ml). Dobijeni smeđi talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj rerni da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (1,6 g, 100%).
[0136]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H) (jedan CH3ispod pika vode)
iii) 5-(5,5 -dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0137] Bis(neopentil glikolato)diboron (342 mg, 1,52 mmol) i kalijum acetat (198 mg, 2,02 mmol) dodati su rastvoru 5-hloro-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (200 mg, 1,01 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 15 minuta pre nego što su dodati XPhos (19 mg, 0,040 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (XPhos-Pd-G2, 16 mg, 0,020 mmol. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 20% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđe ulje (184 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronat estar 2
7-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoksalin-2(1H)-on
[0138] Bis(neopentil glikolato)diboron (1,42 mg, 6,30 mmol) i kalijum acetat (823 mg, 8,40 mmol) dodati su rastvoru 7-bromo-1-metilhinoksalin-2(1H)-ona (1,0 g, 4,2 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 30 minuta pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (171 mg, 0,21 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 sata. Nakon toga reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 30% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Trituracija sa dietil etrom dala je naslovno jedinjenje kao prljavobelu čvrstu supstancu (340 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.30 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
Boronat estar 3
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0139] Cezijum karbonat (1,79 g, 5,5 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1,07 g, 5,0 mmol) u DMF (10 ml). Etil jodid (0,44 ml, 5,5 mmol) je dodavan kap po kap i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i nastalo ulje je rastvoreno u EtOAc. Organski ekstrakt je ispiran sekvencijalno vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa smešom DCM : izo-heksan u odnosu 1 : 2, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,06 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 1.39 (t, 3H).
ii 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0140] Bis(neopentil glikolato)diboron (616 mg, 2,73 mmol) i kalijum acetat (487 mg, 4,96 mmol) dodati su rastvoru 5-bromo-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (600 mg, 2,48 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 30 minuta pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (101 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 20% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prljavobela čvrsta supstanca (338 mg, 57%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.79 (s, 4H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronat estar 4
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-hloro-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0141] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem 5-hloro-7-metil-1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona (Boronat estar 1, korak i) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (258 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
ii 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0142] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak iii) korišćenjem 5-hloro-3-etil-7-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu narandžaste čvrste supstance (285 mg; 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
4
Boronat estar 5
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-(2-oksopropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0143] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona i hloroacetona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (1,31 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
ii) 5-bromo-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0144] Metil magnezijum hlorid (1,62 ml, 4,87 mmol, 3 M rastvor u THF) je dodat u rastvor 5-bromo-3- (2-oksopropil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona (1,31 g, 4,87 mmol) u THF (20 ml) na 0°C uz mešanje. Nakon 1 sata dodat je dodatni metil magnezijum hlorid (0,81 ml, 2,43 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1 sat pre gašenja sa amonijum hloridom (zasićen vodeni rastvor). Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i slojevi su odvojeni. Organski ekstrakti su isprani sekvencijalno vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa EtOAc i izo-heksanom, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (428 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
iii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0145] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3- (2-hidroksi-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu narandžaste čvrste supstance (269 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.11-0.96 (m, 6H).
Boronat estar 6
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0146] CDI (2,38 g, 14,70 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-4-bromo-6-fluorofenola (2,5 g, 12,25 mmol) u THF (65 ml). Smeša je zagrevana na refluksu 2,5 sata pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i razblažena sa EtOAc (100 ml). Smeša je ispirana sekvencijalno sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Nastala tamnosmeđa čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom i izo-heksanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (2,01 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H).
ii) 5-bromo-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0147] Rastvor 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (2,01 g, 8,74 mmol) u DMF (30 ml) je dodavan kap po kap suspenziji natrijum hidrida (419 mg, 10,49 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u DMF (50 ml) na 0 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu 30 minuta, a zatim ponovo ohlađena na 0 °C. Metil jodid (653 µL) je dodavan kap po kap i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 18 sati, reakcija je pažljivo ugašena vodom i prebačena u levak za odvajanje. Smeša je ekstrahovana dietil etrom (x 3). Organski ekstrakti su ispirani sekvencijalno zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je trituriran sa dietil etrom i izoheksanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (1,38 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H).
iii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
4
[0148] Bis(neopentil glikolato)diboron (1,39 g, 6,17 mmol) i kalijum acetat (1,10 g, 11,20 mmol) dodati su rastvoru 5-bromo-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1,38 g, 5,60 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml). Reakciona smeša je degasirana azotom 15 minuta pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (229 mg, 0,28 mmol. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 20% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (1,16 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
Boronat estar 7
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on i) 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0149] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona (Boronatestar 6, korak i) i 2,2-difluoroetil trifluorometan sulfonata da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (2,49 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (tt, 1H), 4.16 (td, 2H).
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2,2-difluoroetil-2-metilpropil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0150] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3- (2,2-difluoroetil) -7-fluoro-1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (1,15 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.10 (tt, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
Boronat estar 8
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
4
i) 5-bromo-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0151] 2-dimetilaminoetil hlorid hidrohlorid (1,21 g, 8,41 mmol) je dodat u 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (1,80 g, 8,41 mmol) i kalijum karbonat (3,87 g, 28,0 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C tokom 3,5 sata pre hlađenja na sobnu temperaturu i sopanja u ledenu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u dietil etru, isprano vodom, osušeno (magnezijum sulfat), filtrirano i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđe ulje (1,63 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
ii_5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0152] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3- (2-(dimetilamino)etil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (1,15 g; 41%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronat estar 9
6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
i) 6-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0153] Bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorid (deokso-fluor, 44,25 ml, 22,12 mmol, 50% rastvor u THF) je dodavan kap po kap tokom 30 minuta suspenziji 6-bromoisatina (2,0 g, 8,75 mmol) u DCM (90 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Nakon 24 sata, reakcija je pažljivo ugašena zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (40 ml) na 0 °C. Slojevi su odvojeni, a organski ekstrakti su osušeni (hidrofobna frita/fazni separator) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 20% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasta
4
čvrsta supstanca (1,63 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), (jedan izmenljivi proton nije uočen).
ii) 6-bromo-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0154] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem6-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-onai metil jodida da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu narandžaste čvrste supstance (1,39 g, 82%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
iii) 6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0155] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 6-bromo-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onada bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (120 mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronat estar 10
3-(ciklopropilmetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-(ciklopropilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0156] Cezijum karbonat (1,79 g, 5,5 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1,07 g, 5,0 mmol) u DMF (10 ml). (Bromometil)ciklopropan (743 mg, 5,5 mmol) je dodavan kap po kap i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i nastalo ulje je rastvoreno u EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa smešom DCM : izo-heksan u odnosu 1 : 2 da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (918 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.69-0.54 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H).
4
ii) 3-(ciklopropilmetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0157] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3-(ciklopropilmetil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (520 mg, 62%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronat estar 11
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on i) 5-hloro-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
[0158] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak ii) korišćenjem 5-hloro-1,3-benzotiazol-2 (3H)-ona i 1-bromo-2-metoksietana da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (3,5 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
[0159] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak iii) korišćenjem 5-hloro-3- (2-metoksietil) -1,3-benzotiazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bledosmeđe boje (1,02 g, 64%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronat estar 12
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-isopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-isopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0160] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona i 2-jodopropana da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu
4
čvrste supstance bele boje (510 mg, 66%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-isopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0161] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3-izopropil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (132 mg, 19%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Boronat estar 13
6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0162] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem komercijalno dostupnog6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance smeđe boje (520 mg, 62%). Koristi se odmah bez daljeg prečišćavanja.
Boronat estar 14
7-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoilin-2(1H)-on
i) 7-bromohinoilin-2(1H)-on
[0163] Mešana smeša rastvora 7-bromo-2-hlorokinolina (5,0 g, 20,6 mmol) u 5 M vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (133 ml) i 1,4-dioksanu (14 ml) zagrevana je na refluksu 2 sata. Reakcija je ohlađena i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bezbojne čvrste supstance (4,3 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H).
ii) 7-bromo-1-metilhinoilin-2(1H)-on
[0164] Natrijum hidrid (320 mg, 7,98 mmol, 60% disperzija na mineralnom ulju) je dodat u rastvor 7-bromokinolin-2 (1H)-ona (1,5 g, 6,64 mmol) u bezvodnom THF na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota uz mešanje. Nakon 1 sata reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je metil jodid (1,88 g, 0,81 ml, 13,28 mmol) i reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Nakon 18 sati reakcija je oprezno ugašena vodom (1 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo kristalizovan iz DCM dodatkom izoheksana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (650 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H).
ii) 7-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoilin-2(1H)-on
[0165] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 2 počev od 7-bromo-1-metilkinolin-2(1H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bledoružičaste čvrste supstance (650 mg, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
Boronat estar 15
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0166] 4-(hlorometil)tetrahidro-2H-piran (500 mg, 3,7 mmol) je dodat u 5-bromo-2-benzoksazolinon (795 mg, 3,7 mmol) i cezijum karbonat (500 mg, 7,4 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 48 sata pre hlađenja na sobnu temperaturu i sopanja u ledenu vodu. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđe ulje (840 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H).
1
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0167] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 2 počev od 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste narandžaste supstance (440 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.04 (s, 6H) (jedan H ispod CHCl3pika).
Boronat estar 16
7-hloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 4-bromo-2-hloro-6-nitrofenol
[0168] 70% vodene azotne kiseline (11,5 ml, 190 mol) je polako dodato u rastvor 4-bromo-2-hlorofenola (20,0 g, 96,4 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste žute supstance (24,0 g). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) 2-amino-4-bromo-6-hlorofenol
[0169] Kalcijum hlorid (443 mg, 4 mmol) i gvožđe (11,16 g, 0,2 mol) dodati su rastvoru 4-bromo-2-hloro-6-nitrofenola (10,0 g) u etanolu (400 ml) i vodi (100 ml). Suspenzija je zagrevana na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen zasićenim rastvorom natrijum hlorida (500 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 500 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao crna čvrsta supstanca (4 g, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H).
iii) 5-bromo-7-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
2
[0170] CDI (4,0 g, 24,6 mmol) je dodat mešanom rastvoru 2-amino-4-bromo-6-hlorofenola (2,0 g, 9,0 mmol) u bezvodnom THF (50 ml). Smeša je zagrevana pod refluksom 2,5 sata pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran sa 2 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom, a zatim triturisiran sa metanolom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (0,8 g, 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
iv) 5-bromo-7-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0171] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak ii) počev od 5-bromo-7-hloro-1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona i zamene cezijum karbonata kalijum karbonatom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu smeđe čvrste supstance (700 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.40 (s, 3H).
v) 7-hloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0172] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 2 počev od 5-bromo-7-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (170 mg, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
Boronat estar 17
3-(2,2-difluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-hloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0173] Cezijum karbonat (3,83 g, 11,8 mmol) je dodat rastvoru 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1 g, 5,89 mmol) u DMF (20 ml), a zatim je kap po kap dodavan 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (1,38 g, 6,5 mmol), i nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon tog vremena, dodata je voda (60 ml) i nastali talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,25 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H).
ii) 3-(2,2-difluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0174] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak iii) korišćenjem 5-hloro-3- (2,2-difluoroetil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (670 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26-5.93 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
Boronat estar 18
3-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-hloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0175] Cezijum karbonat (3,83 g, 11,8 mmol), a zatim 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1,5 g, 6,5 mmol) dodati su rastvoru 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (1 g, 5,89 mmol) u DMF (20 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodata je voda (60 ml) i nastali talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,31 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (q, 2H).
ii) 3-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(5,5-dimetil-1,3,5-dioksaborinan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0176] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak iii) korišćenjem 5-hloro-3- (2,2,2-trifluoroetil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (670 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
4
Boronat estar 19
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
i) 5-hloro-3-metil-1,3-benztiazol- 2(3H)-on
[0177] Cezijum karbonat (17,5 g, 53,8 mmol) je dodat rastvoru 5-hloro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (5,0 g, 26,9 mmol) u DMF (70 ml). Nakon 20 minuta, metil jodid (2,51 ml, 40,4 mmol) je dodavan kap po kap. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre sipanja u ledenu vodu (300 ml). Dobijeni smeđi talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj rerni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (4,42 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.45 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-on
[0178] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak iii) korišćenjem 5-hloro-3-metil-1,3-benzotiazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance prljavobele boje (620 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
Boronat estar 20
6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
i) 2-((4-bromo-2-nitrofenil)tio)sirćetna kiselina
[0179] Kalijum karbonat (4,55 g, 33 mmol) i tioacetatna kiselina (1,15 ml, 16,5 mmol) su dodati sekvencijalno rastvoru 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (3,02 g, 15 mmol) u DMF (20 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je zakiseljen i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2,60 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.05 (s, 2H).
ii) 6-bromo-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
[0180] Gvožđe(II) sulfat heptahidrat (18,12 g, 65,17 mmol) u vodi (25 ml) je polako dodavan rastvoru amonijum hidroksida (26 ml) i 2-((4-bromo-2-nitrofenil)tio)sirćetne kiseline (2,6 g, 8,93 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, reakciona smeša je filtrirana kroz celit uz ispiranje amonijum hidroksidom i vodom. Filtrat je zakiseljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i nastali talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, osušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1,9 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.49 (s, 2H).
iii) 6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
[0181] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 1, korak ii) počev od 6-bromo-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-onada bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (1,16 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H).
iv) 6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on
[0182] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (655 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
Boronat estar 21
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
i) 5-bromo-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0183] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak i) korišćenjem 5-bromo-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (1,15 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksietil)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0184] Pripremljeno u skladu sa procedurom u Boronat estru 3, korak ii) korišćenjem 5-bromo-3-(2-metoksietil) -1,3-benzoksazol-2 (3H)-ona da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja. Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. (1,15 g, 85%).
Boronat estar 22
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0185]
[0187] Cezijum karbonat (19,21 g, 58,96 mmol) je dodat rastvoru 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (10 g, 58,96 mmol) u DMF (100 ml). Nakon 30 minuta, metil jodid (4,40 ml, 70,75 mmol) je dodavan kap po kap. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati pre sipanja u ledenu vodu (500 ml). Dobijeni beli talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj rerni iznad P2O5da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (9,92 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.34 (s, 3 H).
ii) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0188] Bis(neopentil glikolato)diboron (5,54 g, 24,5 mmol) i kalijum acetat (3,21 g, 32,7 mmol) dodati su rastvoru 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (3,0 g, 16,3 mmol) u 1,4-dioksanu (80 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 40 minuta pre nego što su dodati XPhos (311 mg, 0,65 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (XPhos-Pd-G2, 257 mg, 0,33 mmol).
Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 10% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (4,8 mg, >100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).
PRIPREMA INTERMEDIJARNIH GRADIVNIH BLOKOVA
Intermedijer 1
4'-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril
i) terc-butil [(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]karbamat
[0189] Kalijum karbonat (4,5 g, 36 mmol) je dodat suspenziji terc-butil N-[(1S)-1-cijano-2-(4-jodofenil)etil]karbamata (pripremljenog prema proceduri u WO2009/74829, str.47), (5,99 g, 16 mmol) i (4-cijanofenil)boronske kiseline (2,64 g, 18 mmol) u 1,4-dioksanu (60 ml) i vodi (8 ml). Suspenzija je mešana pod strujom azota 15 minuta pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (1,3 g). Reakciona smeša je zagrevana na 75 °C tokom 45 minuta pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je razblaženo sa EtOAc (200 ml), isprano vodom (100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo smeđe ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 20 - 30% EtOAc u izoheksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (5,9 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 7.96-7.81 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
ii) 4'-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril
[0190] terc-butil [(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]karbamat (5,4 g, 15,5 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (50 ml) i zagrevan na 50 °C tokom 15 minuta na prethodno zagrejanoj mešalici sa grejnom pločom. Rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen sa EtOAc (150 ml). Dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata dok smeša nije postala bazna (pH 8). EtOAc je odvojen i ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa EtOAc, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (2,88 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H) (dva izmenljiva protona nisu uočena).
Intermedijer 2
(2S)-2-amino-3-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]propannitril
i) terc-butil {(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamat
[0191]
[0192] 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (Boronat estar 22, 3,34g, 12,81 mmol) i(S)-terc-butil (1-cijano-2-(4-jodofenil)etil)karbamat (pripremljen prema proceduri u WO 2009/074829, str.47), 12,81 mmol rastvoreni su u 1,4-dioksanu (340 ml) i vodi (12 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 30 minuta pre dodavanja kalijum karbonata (2,66 g, 19,21 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (1,05 g, 1,28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1,5 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc (200 ml) i vodom (50 ml). Smeša je filtrirana kroz celit i slojevi su odvojeni. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i upareni.
Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa gradijentom od 0 - 40% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3,87, 77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ii) (2S)-2-amino-3-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]propannitril
[0193]
[0194] Mravlja kiselina (32 ml) je dodata terc-butil {(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamatu (3,87 g, 9,84 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 15 minuta na prethodno zagrejanoj mešalici sa grejnom pločom. Nakon tog vremena, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran zasićenim rastvorom hidrogen karbonata, osušen (kerdtridž za odvajanje faza) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 80 - 100% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,76 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.67 (s, 2H).
Intermedijer 3
(2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
[0195]
ziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ol
[0197] Rastvor N-benzilpropanolamina (3,3 g) i benzil(S)-(+)-glicidil etra (3,6 g) u etanolu (40 ml) je zagrevan na 40 °C tokom 18 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (6,8 g, 100%), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (m, 10H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 5H), 2.47 (m, 4H), 1.57 (m, 2H).
ii) (2S)-4-benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepan
[0198]
[0199] Natrijum hidrid (15,2 g, 0,38 mol, 60% disperzija u ulju) je postepeno dodavan mešanom rastvoru 3-{benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ola (50,0 g, 0,153 mol) u THF (2,5 l) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta pre postepenog dodavanja p-toluensulfonil imidazola (37,8 g, 0,17 mol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 4 sata pre hlađenja na 0 °C.
Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (70 ml). Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je raspodeljen između vode (400 ml) i EtOAc (400 ml). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan
1
pomoću EtOAc (2 x 400 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50% EtOAc u izoheksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (12,2 g, 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.20 (m, 10H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
iii) terc-butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0200]
[0201] Di-terc-butil dikarbonat (10,22 g, 47,1 mmol) i 20% paladijum na ugljeniku (16,5 g) dodati su rastvoru (2S)-4-benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepana (12,2 g, 39,2 mmol) u etanolu (250 ml) pod azotom. Reakciona smeša je mućkana pod atmosferom vodonika na 50 psi tokom 18 sati. Nakon tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz celit uz ispiranje metanolom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (11,16 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72-4.66 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.49-3.21 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
iv) (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
[0202] Natrijum bromid (1,46 g) i TEMPO (218 mg) dodati su rastvoru terc-butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (13,2 g, 46,6 mmol) u acetonu (730 ml) i zasićenom natrijum hidrogen karbonatu (218 ml) na 0 °C.1,3,5-trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-trion (23,9 g, 102,5 mmol) je postepeno dodavan i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 18 sati. Reakcija je ugašena dodatkom izopropanola (30 mL) i mešana je 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit uz ispiranje sa EtOAc. Filtrat je
2
uparen pod sniženim pritiskom, rastvoren u 1 M rastvoru natrijum karbonata (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 ml). Vodeni rastvor je zakiseljen sa 2M HCl (150 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 400 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (7,86 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.45-3.11 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (d, 9H).
Intermedijer 3 (1. alternativna sinteza)
(2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
i) Metil (2S)-3-(dibenzilamino)-2-hidroksipropanoat
[0203]
Pod atmosferom azota, (S)-metil oksiran-2-karboksilat (117 g, 1134 mmol) i dibenzilamin (226 g, 1123 mmol) su zagrevani na 70 °C preko noći.
[0204] Dodato je još (S)-metil oksiran-2-karboksilata (1,15 g, 11,2 mmol. Mešanje je nastavljeno na 80 °C tokom 5 sati. Smeša je zatim stavljena pod sniženi pritisak (0-10 mbar) preko noći na 50 °C.
[0205] Ovo je dalo željeni proizvod kao bledosmeđe viskozno ulje (342,7 g, 1145 mmol). Test prema<1>H NMR = 89% w/w, efektivni prinos 91%.
[0206]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 - 2.92 (m, 2H), 3.13 - 3.4 (s, širok, 1H), 3.49 (d, J=13.5, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (d, J=13.5, 2H), 4.21 (dd, J=4.3, 6.7, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 10H).
ii) Metil 3-{[(2S)-3-(dibenzilamino)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il]oksi}prop-2-enoat.
[0207]
[0208] Metil (2S)-3-(dibenzilamino)-2-hidroksipropanoat (342,7 g, 1018,8 mmol) je rastvoren u toluenu (200 ml). Dodat je 4-metilmorfolin (22,4 ml, 203,8 mmol) a zatim je polako dodavan metil propiolat (108,8 g, 1273,6 mmol) tokom 60 minuta. Temperatura reakcije je održavana u intervalu od 20 - 25 °C tokom ovog dodavanja hlađenjem u vodenom/ledenom kupatilu. Nakon 3 sata mešanja, smeša je koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao smeđe viskozno ulje (447,6 g, 1167 mmol, smeša Z/E izomera). Test prema<1>H NMR = 87% w/w, (uključujući i Z i E izomere).
[0209]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.9 - 3.02 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.41 (td, 1H), 4.86 (d, 0.08H), 5.20 (d, 0.92H), 6.33 (d, 0.08H), 7.16 - 7.34 (m, 11H), 7.43 (d, 0.92H).
[0210]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 51,13 (s), 52,30 (s), 54,64 (s), 58,92 (d, J= 5,6 Hz), 79,19 (s), 82,16 (s), 97,20 (s), 98,20 (s), 127,14 (s), 128,18 (d, J= 8,0 Hz), 128,88 (s), 138,54 (s), 138,88 (s), 156,76 (s), 161,01 (s), 167,59 (s), 169,04 (s).
iii) Metil (2S)-3-amino-2-(3-metoksi-3-oksopropoksi)propanoat
[0211]
4
[0212] Pd(OH)2, 20% na aktivnom uglju, 50% vode (11,17 g, 79,50 mmol) je sušen pod strujom azota preko noći. Zatim je suspendovan u 1,4-dioksanu (200 ml) i dodat rastvoru metil 3-{[(2S)-3-(dibenzilamino)-1-metoksi-1-oksopropan-2-il]oksi}prop-2-enoata (438 g, 994 mmol) rastvorenom u 1,4-dioksanu (3800 ml). Smeša je hidrogenizovana pod pritiskom vodonika od 10 bara na 30 °C preko noći. Temperatura je povećana na 40 °C i smeša je mešana još 2 dana. Smeša je filtrirana i isprana dioksanom (200 ml). Rastvor dioksana (4527 g) je zatim korišćen kao takav u sledećem koraku. Test = 4,6 % w/w, efektivni prinos 103%.
[0213]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (dd, J=6.7, 13.5, 1H), 3.00- 3.08 (dd, J=3.8, 13.5, 1H), 3.69 (s, 3H)3.72 - 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 - 3.98 (ddd, 3.7, 6.3, 13.5, 2H).
iv) Metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2-karboksilat
[0214]
[0215] U sirovi rastvor metil (2S)-3-amino-2-(3-metoksi-3-oksopropoksi)propanoata (204 g, 994 mmol) u dioksanu (4,2 l) dodat je Novozyme 435 (imobilizovan, 75 g). Smeša je mešana 2 dana na 45 °C. Dodato je još Novozyme 435 (imobilizovan, 25 g) i smeša je mešana još 2 dana. Temperatura je povećana na 55 °C i smeša je mešana 24 sata. Smeša je filtrirana kroz celitni filter i isprana sa MeOH, a zatim koncentrovana do čvrste supstance nalik sapunu (254 g). Ovo je dalje prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo 85,2 g (492 mmol) željenog proizvoda kao bezbojna čvrsta supstanca (> 90% w/w prema<1>H NMR).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98, (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.77 (3H,s), 3.69 (1H,m), 3.59 (2H,m), 2.83 (1H, ddd) i 2.63 (1H, dd).
v) 4-terc-butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat
[0216]
[0217] U smešu metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2-karboksilata (152,5 g, 863,0 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,11 g, 17,3 mmol) i THF (1200 ml) dodat je di-terc-butil dikarbonat (192 g, 863,0 mmol). Dobijena žuta suspenzija je zatim mešana na 30 °C tokom 20 sati. Dodato je još di-terc-butil dikarbonata (11,30 g, 51,8 mmol) i smeša je mešana na 30 °C dodatnih 20 sati. Smeša je koncentrovana skoro do suvoće na vodenom kupatilu od 37 °C. Dodat je MTBE (400 mL), a zatim je smeša ponovo koncentrovana skoro do suvoće. Ovaj postupak je ponovljen jednom kako bi se uklonio t-BuOH nastao u reakciji. Na kraju je dodat THF (300 ml), a zatim je smeša koncentrovana do žutog ulja koje se direktno koristi u sledećem koraku. Pretpostavlja se da je prinos kvantitativan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H); 2.77 (ddd, 1H, J = 16.1, 7.0, 1.9 Hz); 2.94 (ddd, 1H, J = 16.1, 9.3, 2.5 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.80 (ddd, 1H, J = 12.9, 9.1, 2.0 Hz); 3.91 (dd, 1H, J= 16.0, 7.2 Hz); 4.12-4.30 (m, 2H); 4.38 (dd, 1H, J = 16.0, 1.4 Hz).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 27.9, 42.3, 48.8, 52.6, 63.4, 77.5, 83.8, 152.1, 169.0, 172.6.
vi) 4-terc-butil 2-metil (2S)-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat
[0218]
[0219] U sirovu smešu 4-terc-butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilata (212,4 g, 777,2 mmol) u THF (2 l) iz prethodnog koraka je tokom 30 minuta dodavan rastvor BH3-DMS (118 g, 1554 mmol). Temperatura reakcije je održavana u intervalu od 20 - 23 °C tokom ovog dodavanja. Smeša je zatim mešana na 23 °C tokom 17 sati.
[0220] Smeša je sada polako prebačena u rastvor MeOH (1,5 l). Smeša je zatim pomešana sa sirovim materijalom dobijenim u eksperimentu manjeg obima (počevši od 23,6 g 4-terc-butil 2-metil (2S)-5-okso-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilata koristeći gore opisanu proceduru). Homogeni bistri rastvor je zatim mešan na 20 °C tokom 1 sata, a zatim koncentrovan skoro do suvoće. Dodat je MeOH (500 ml), a zatim je smeša koncentrovana skoro do suvoće, ponovljeno jednom. Zatim je dodat ACN (500 ml), a zatim je smeša koncentrovana skoro do suvoće, ponovljeno jednom. Sirovi proizvod (24% w/w, određeno prema<1>H NMR, benzilbenzoat kao interni standard) se zatim čuva kao rastvor u ACN (500 ml). Efektivni prinos = 71%.
[0221]<1>H NMR (400 MHz, MeOD, - 50:50 smeša rotamera): δ 1.51 (s, 9H); 1.84-1.93 (m, 2H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.42-3.56 (m, 1H); 3.70-3.81 (m, 5H); 4.02-4.12 (m, 2H); 4.36-4.41 (m, 1H).<13>C NMR (100.6 MHz, MeOD, - 50:50 smeša rotamera) δ 28.6, 31.0, 31.5, 47.8, 48.2, 51.0, 51.2, 52.6, 68.6, 68.7, 77.6, 77.8, 81.4, 81.6, 156.7, 156.9, 172.8, 172.9. vi) (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
[0222] LiBr (375 g, 4319 mmol) je dodat smeši ACN (700 ml), vode (30 ml), TEA (187 g, 1851 mmol) i vode (30 ml). Sa temperaturom reakcije od 30 °C, zatim je dodat 4-terc-butil 2-metil (2S)-1,4-oksazepan-2,4-dikarboksilat (160 g, 617 mmol) rastvoren u ACN (200 ml). Smeša je snažno mešana na 20 °C preko noći.
[0223] Većina ACN je uklonjena koncentrovanjem. Ostatku je dodat MTBE (500 ml). Žuti vodeni sloj je ispran sa MTBE (200 ml). Vodenom sloju je zatim dodat MTBE (400 ml), a zatim je zakiseljen do pH - 2 koristeći 2M rastvor KHSO4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 X 300 ml) i sakupljeni organski sloj je ispran vodom (100 ml), a zatim koncentrovan do bezbojne čvrste supstance (170 g, 80% w/w). Čvrsta supstanca je suspendovana u 30% MTBE u heptanu (600 ml) i smeša je zatim mešana preko noći.
[0224] Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa 25% MTBE u heptanu (100 ml), a zatim osušena pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ovo je dalo 140,1 g (571 mmol) željenog proizvoda, 93% w/w prema<1>H NMR, 99.7% ee prema HPLC.
[0225]<1>H NMR (400 MHz, MeOD, smeša 2 rotamera): δ 1.46 (s, 9H); 1.77-1.90 (m, 2H); 3.15-3.77 (m, 4H); 3.91-4.17 (m, 2H); 4.22-4.32 (m, 1H).<13>C NMR (100.6 MHz, MeOD, smeša 2 rotamera) δ 28.5, 28.6, 31.0, 31.3, 47.8, 47.9, 51.4, 68.6, 69.0, 77.7, 78.0, 81.4, 81.7, 156.8, 157.0, 174.0, 174.2.
Intermedijer 3
(2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
(2. alternativna sintheza)
i) 3-{benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propan-1-ol
[0226]
[0227] Reaktanti 3-(benzilamino)propan-1-ol, 1219 g (7,16 mol) i (S)-2-((benziloksi)metil)oksiran, 1200 g (7,16 mol) su rastvoreni odvojeno, u 2 x 3l 2-propanola i uvedeni odvojeno u inertni reaktor i zagrevani na 50 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je uparena na 60 °C, 110 mbar do ulja, 2,48 kg. Ulje je rastvoreno u toluenu, 1 l i upareno do suvoće. Prinos: 2,45 kg Test: -95% Efektivni prinos:-98%.
[0228]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 - 1.78 (m, 2H), 2.47 (dd, J=13.3, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 2.71-2.78 (ddd, 5.6, 7.7, 13.2, 1H), 3.31 - 3.45 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.67 - 3.74 (m, J=13.3, 3H), 3.93-3.99 (ddt, J=4.1,4.1,6.2, 8.3, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 - 7.36 (m, 10H). ii) 3-{benzil[(2S)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil]amino}propil metansulfonat
[0229] Diolni proizvod iz prethodnog eksperimenta, 147 g (446 mmol), rastvoren je u 400 ml DCM i ohlađen na -1 °C. DIPEA, 72,3 ml (446 mmol) je dodat u reaktor na -1 °C. Rastvor je ohlađen na -6 °C. Zatim je metan sulfonilhlorid 51,1 g (446 mmol) u 200 ml DCM dodavan kap po kap rastvoru diola na temperaturi od približno -6 °C do -2 °C tokom 1 sata. -6 °C do -2 °C tokom 1 sata. Nakon dodatka, smeša je mešana 30 minuta pre nego što je sipana u 400 ml leda. Izvršeno je odvajanje faza, dva puta ispiranje hladnom vodom, zatim ispiranje slanim rastvorom, dva puta, i uparavanje do ulja. Ulje je razblaženo sa DCM i ekstrahovano sa vodenim rastvorom natrijum sulfata, filtrirano i upareno do ulja, 176 g (97%), test 85%.
[0230]<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.87 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.49 (d,1H), 3.69 (d, 1H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 10H).
iii) (2S)-4-benzil-2-[(benziloksi)metil]-1,4-oksazepan
[0231]
[0232] Sirovi proizvod iz prethodnog eksperimenta, 169 g (približna analiza 85%, 143,65 g, 0,35 mol), rastvoren je u 300 ml suvog THF i polako (5 sati) dodavan NaH (1,4 ekv, 18,46 g, 0,423 mol) u 200 ml suvog THF u suvom reaktoru pod azotom na 25 °C (pasta natrijum hidrida je isprana heptanom pre početka dodavanja). Reakciona smeša je mešana preko noći na 25 °C. Sledećeg dana je u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi dodato 400 ml zasićenog vodenog rastvora bikarbonata. U početku se oslobađao gas. Izvršeno je odvajanje faza, vodena faza je odbačena. Organska faza je uparena do ulja. Ulje je rastvoreno u 400 ml izopropil acetata. Rastvor izopropil acetata je ispran sa 2 M NaOH (vodeni rastvor), 100 ml, zatim dva puta sa vodom (100 ml) i jednom sa slanim rastvorom. Uparavanje je dalo 136 g proizvoda, test 65% w/w. Procenjeni prinos: 88 g (81%) 0,28 mol.
Hromatografija: EtOAc/heptan 254 nm .
Izolovani prinos: 81,6g (0,26 mol, 74%)
[0233]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.46 - 2.5 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.76 (ddd, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H).
iv) (2S)-1,4-oksazepan-2-ilmetanol
[0234]
[0235] Proizvod iz prethodnog eksperimenta, 81,6 g (0,26 mol), rastvoren je u metanolu, 1l i prebačen u posudu za hidrogenaciju pod azotom. Katalizator, PdOH2(20%) 50% vlažan na aktivnom uglju, 10 g = 3 mol%, je suspendovan u etanolu i prebačen u reakcionu posudu pod azotom. Smeša je hidrogenizovana na 4,5 bara na sobnoj temperaturi tokom 72 sata.
Konverzija je bila približno 50% i dodato je 10 g novog katalizatora, a pritisak je podignut na 8 bara, temperatura je povećana sa sobne na 45 °C. Hidrogenacija je nastavljena preko noći. Konverzija je bila približno 96%. U reakcionu smešu je dodato 3 g katalizatora i hidrogenacija je nastavljena 6 sati. Postignuta je potpuna konverzija i reakciona smeša je filtrirana, a uzorak je uparen da bi se dobilo ulje.
[0236]<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.60-1.79 (m, 2H), 2.42 - 2.53 (dd,J=8.8, 14, 1H), 2.62-2.81 (dddd, J=4.2,7.3,13.5,49,2H), 2.81-2.89 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.24 - 3.37 (qd, J=5.6, 11.4, 11.4, 11.4, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.53 (td, J=3.9, 7.9, 7.8, 1H), 3.74-3.84 (dt, J=5.5, 5.5, 12.2, 1H).
v)terc-butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0237]
[0238] Proizvod iz prethodnog eksperimenta (približno 0,26 mol) u njegovom rastvoru metanola, približno 1,2 l nakon filtriranja katalizatora, tretiran je sa 54,3 g (0,25 mol) Bocanhidrida na sobnoj temperaturi. CO2(g) je počeo da se formira direktno. Reakcija je ostavljena preko noći uz mešanje pod azotom.
[0239] Reakciona smeša je uparena do suvoće da bi se dobila svetložuta tečnost, 59 g (98%).
[0240]<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 1.47 (s, 9H), 1.81-1.93 (qt, J=3.51, 3.51, 6.3, 6.3, 6.3, 2H), 3.03-3.16 (ddd, J=9.5, 14.4, 21.8, 1H), 3.29-3.32 (dt, J=1.6, 1.6, 3.3, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.07 (tq, 1H).
vi) (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina
[0241] terc-butil (2S)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 52,5g (test 85%, 40,7 g) je rastvoren u 300 ml DCM. TEMPO, 0,5 g je rastvoren u 100 ml DCM, tetrabutilamonijum hidrogensulfat, 3,88 g je rastvoren u 100 ml DCM.
[0242] Tri rastvora u DCM su prebačena u reaktor i dodato je 100 ml vode. 350 ml rastvora natrijum hipohlorita, 10-15%, je podešeno na pH približno 8-9 sa natrijum hidrogen karbonatom (tečnost čvrste supstance) (približno 100 ml). U gore navedeni puferovani rastvor je dodato 58 ml rastvora natrijum bromida, 0,5 M. Dobijeni vodeni rastvor je dodavan kap po kap na 0 °C u dvofazni sistem koji se sastojao od pomešanih rastvora u DCM i vode, uz snažno mešanje. Reakcija je oslobodila toplotu. Dodavanje se moglo pratiti promenom boje (žuto u bledo žuto) što je ukazivalo kada je oksidans potrošen. Nakon 10 minuta, omotač reaktora je podešen na -5 °C kako bi unutrašnja temperatura ostala na približno 10 °C.
Dodavanje je završeno za 45 minuta i reakciona smeša je ostavljena preko noći. Obrada: Na sobnoj temperaturi, prljavo bela reakciona smeša je podešena na pH približno 2-3 sa kalijum hidrogensulfatom, približno 40 g, i faze su odvojene, vodena faza je isprana sa DCM, 3 x 100 ml.
1
[0243] Dobijeni rastvor u DCM (800 ml) je uparen do ulja, približno 100 g. Ulje je rastvoreno u rastvoru bikarbonata, 400 ml, i ekstrahovano sa DCM, 2 x 75 ml. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH 2-3 sa kalijum hidrogen sulfatom, približno 35-40 g, i ekstrahovana sa DCM (5 x 75 ml). DCM je uparen da bi se dobilo 40,7 g belih kristala; prinos: 40,7 g , 85% prinosa na osnovu testa polaznog materijala. Proizvod je sadržao 10% vode.
[0244] Prečišćavanje: proizvod je suspendovan u 200 ml toluena i zagrevan na 60 °C gde se rastvorio. Približno 100 ml toluena je upareno i kiseli proizvod je počeo da kristališe na 60 °C. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Proizvod je odfiltriran i ispran toluenom.
Proizvod je osušen pod sniženim pritiskom.
[0245]<1>H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 2H), 3.23 (ddt, 1H), 3.33 - 3.78 (m, 3H), 3.95 - 4.38 (m, 3H), 9.91(s,lH).
Intermedijer 4
terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0246] (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 3, 7,9 g, 32,2 mmol) i (S)-2-amino-3-(4-jodofenil)propanamid (9,0 g, 32,2 mmol, pripremljen prema proceduri u WO 2009/074829, str.45) dodati su u T3P (25 g, 39,3 mmol, 50% rastvor u DMF) u DMF (200 ml). Dodat je TEA (25 ml, 180,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc i sukcesivno isprano sa 2 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao penušavo žuto ulje (13,1 g, 79%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
2
Intermedijer 5
terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4-jodofenil)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0247] Burgesov reagens (8,16 g, 34,27 mmol) je dodat rastvoru terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il] karbamoil} -1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 4, 8,86 g, 17,13 mmol) u DCM (740 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata nakon čega je prebačena u levak za odvajanje i isprana vodom. Organski ekstrakti su osušeni (kertridž za odvajanje faza) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 25% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo žuto ulje. Trituracija sa dietil etrom dala je naslovno jedinjenje kao prljavobelu čvrstu supstancu (6,05 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.22-3.92 (m, 3H), 3.70 (m, 0.5H), 3.54-3.20 (m, 2.5H), 3.09-2.89 (m, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
Intermedijer 6
terc-butil (2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-okso-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]etil] karbamoil]-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0248] Pin2B2(0,32 g, 1,26 mmol), kalijum acetat (0,28 g, 2,9 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (0,039 g, 5 mol%) dodati su mešanom rastvoru terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 4, 0,5 g, 0,97 mmol) u suvom DMSO (2,5 ml) pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom 5 sati i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (15 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušeni (magnezijum sulfat) i upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa EtOAc, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,3 g, 60%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 12H) (tri izmenljiva protona nisu uočena).
PRIMERI
Komparativni primeri su označeni sa *.
Primer 1*
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0249]
i)terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0250] 2-piridinol-1-oksid (0,155 g, 1,4 mmol), TEA (0,36 g, 3,6 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimide hidrohlorid (0,268 g, 1,4 mmol) su dodati rastvoru (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 3, 0,294 g, 1,2 mmol) u DCM (15 ml). Nakon 20 minuta je dodat 4'-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril (Intermedijer 1, 0,296 g, 1,2 mmol) i smeša je mešana 3 sata i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je zagrevana na 40 °C 4 sata pre nego što je dodata voda (15 ml). Nakon 10 minuta, DCM je osušen (kertridž za odvajanje faza) i uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,29 g, 52%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
ii) (2S)-N-[(1S)-1-cijano= 2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0251] Pripremljeno prema postupku u Metodi A, korak ii) koristeći terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etillkarbamoill-1,4-oksazepan-4-karboksilat da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 28%).
4
[0252]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70 (ddd, 1H) (1 izmenljivi protoni nisu uočeni).
[0253] LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR2,57 (min) m/z 375 (MH<+>).
Primer 2
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0254]
i) terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0255]
[0256] N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimide hidrohlorid (468 mg, 2.44 mmol) and 2-piridinol 1-oksid (271 mg, 2.44 mmol) su dodati rastvoru (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 3, 490 mg, 2,0 mmol) u DCM (15 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre dodavanja (2S)-2-amino-3
[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]propanonitrila (Intermedijer 2, 586 mg, 2,0 mmol) i DiPEA (1,79 ml, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati pre prebacivanja u levak za odvajanje. Smeša je isprana sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom. Organski ekstrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 60% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje (457 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.35-6.98 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 0.5H), 4.10-2.94 (m, 4.5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 10H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0257] terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-l,4-oksazepan-4-karboksilat (457 mg, 0,85 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (3 ml) i zagrevan na 50 °C 10 minuta na prethodno zagrejanoj mešalici sa grejnom pločom. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organski ekstrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena pena je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 5% metanolnog amonijaka (7 N) u DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca (230 mg, 64%).
[0258]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen).
[0259] LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR2,48 (min) m/z 375 (MH<+>).
Primer 2 (Alternativna metoda)
[0260] (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
i) 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0261]
[0262] Rastvoru 2-amino-4-hlorofenola (400 g, 2,79 mol) u 2-MeTHF (6 l) je pod N2atmosferom dodat CDI (497 g, 3,07 mol) (egzotermna reakcija 11,0 °C - 22,0 °C). Reakciona smeša je zagrevana do ključanja 1 sat. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, isprana sa 2 M HCl(vodeni rastvor) (6 l), 8% NaHCO3(vodeni rastvor) (6 l) i slanim rastvorom (3 l). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i uparen. Ovim je dobijen proizvod kao bledosmeđa čvrsta supstanca (456,1 g, 97% prinosa, LC čistoća >99%).
[0263]<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.5 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (m, 2H).
[0264] LCMS (5cm_ESCI, aq. formic acid_metanol) tR3,87 (min) m/z 169,8 (MH<+>).
ii) 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0265]
[0266] Rastvoru 5-hloro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (faza i) (1111,8 g, 6,56 mol) u DMF (4,12 l) dodat je Cs2CO3(2136,4 g, 6,56 mol) održavajući temperaturu između 0-5 °C. Zatim je polako dodat MeI (450 ml, 7,21 mol) održavajući temperaturu između 0-5 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Smeša je ohlađena na 0-5 °C i polako je dodata H2O (4,12 l). Reakciona smeša je zatim zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 15 minuta. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana vodom (4 x 980 ml). Filter kolač je sušen pod vakuumom na 55 °C preko noći (1149,9 g, 96% prinosa, LC čistoća >99%, H2O: (Karl Fischer) 0,1%).
[0267]<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H).
[0268] LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_metanol) tR4,13 (min) m/z 183,8 (M<+>).
iii) 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
[0269]
[0270] Rastvor 5-hloro-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (faza ii)) (350 g, 1,91 mol), B2pin2(581,0 g, 2,29 mol) i KOAc (561,3 g, 5,72 mol) je vakuumski degasiran i pročišćen sa N2(x3). Dodati su Pd(OAc)2(12,9 g, 57,2 mmol) i XPhos (54,6 g, 114 mmol) i smeša je vakuumski degasirana i pročišćena sa N2(x3). Smeša je zagrevana na 75 °C.
[0271] Uočena je velika egzotermna reakcija na ~70 °C koja je zagrejala smešu do ključanja (100 °C).
[0272] Reakciona smeša je mešana 1 sat bez zagrevanja. HPLC analiza je pokazala da je preostalo 2,5% polaznog materijala, pa je smeša zagrevana na 85 °C 1 sat. U ovoj fazi nije primećena dalja promena. Dodate su dodatne količine B2pin2(14,6 g, 57,2 mmol), KOAc (5,7 g, 57,2 mmol), Pd(OAc)2(12,9 g, 57,2 mmol) i XPhos (27,3 g, 57,2 mmol) i smeša je mešana 1 sat na 75 °C. HPLC analiza je pokazala da nije preostalo polaznog materijala. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz sloj celita (501 g) i kolač je ispran sa EtOAc (2240 ml). Filtrat je kombinovan sa još dve serije pripremljene na isti način (2 x 350 g) i uparen. To je dalo 1865,1 g proizvoda kao sivu čvrstu supstancu (97% prinos, 90,0% čistoće prema LC, 82±2% čistoće prema<1>H NMR (DMSO-d6) testu u odnosu na TCNB).
[0273]<1>H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
[0274] LCMS (5cm_ ESCI_aq. formic acid_metanol_) tR4,91 (min) m/z 276,1 (MH<+>).
iv) Nα-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamid
[0275]
[0276] U suspenziju 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona (faza iii)) (859 g, aktivno 700 g, 2,544 mol) i terc-butil (S)-1-karbamoil-2-(4-jodofenil)etilkarbamata (pripremljenoj prema postupku u WO 2009/074829 str.47), (903 g, 2,313 mol) u dioksanu (4,1 l) dodat je 2 M K2CO3(2,3 l). Suspenzija je vakuumski degasirana i pročišćena sa N2(x3). Dodat je Pd(dppf)Cl2·DCM (28,33 g, 0,0347 mol) i reakciona smeša je zagrevana na 75 °C 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (6,4 l). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći; čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana vodom (3x1 l). Proizvod je sušen na 45 °C 3 dana (1269,1 g, prinos 133% - prema<1>H NMR sadrži nečistoću povezanu sa pinakolom i dioksan, LC čistoća 94,3%, H2O: (Karl Fischer) 3,35%).
[0277]<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.34 (m, 7H), 7.04 (brs, 2H), 6.86 (d, 1H) 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H).
[0278] LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN) tR4,51 (min) m/z 312 (MH<+>).
v) 4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamid
[0279]
[0280] Veoma gustoj suspenziji Nα-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamida (faza iv)) (1269 g, aktivno 952 g , pretpostavljena 100% konverzija u fazi iv), 2,3138 mol) u DCM (2,1 l) pod N2, dodat je 4,1 M HCl kap po kap u dioksanu (2,7 l, 11,06 mol) tokom 1 sata, održavajući temperaturu na ~15 °C (suspenzija je postala mobilnija nakon dodavanja približno 0,5 l 4,1 M HCl u dioksanu). Nakon 2 sata, smeša je razblažena vodom (5,6 l) i mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita (500 g) da bi se uklonio nerastvoreni materijal -veoma sporo filtriranje; celit je proveren na prisustvo proizvoda pomoću LC. Sloj je ispran vodom (400 ml). Slojevi DCM/dioksan-voda su odvojeni. Vodeni sloj je ohlađen na -5 °C i polako je dodat 35% NH3(vodeni rastvor) (700 ml) da bi se postigao pH = 9-10. Suspenzija je mešana preko noći, zatim je proizvod odfiltriran i ispran vodom (3 x 400 ml). Proizvod je sušen na 45 °C in vacuo 2 dana (prljavobela čvrsta supstanca, 489,4 g, 68% prinosa u dve faze, 99,4% čistoće prema LC, >99% EP, 98±2% čistoće prema 1H NMR testu u odnosu na TCNB u DMSO, H2O: (Karl Fischer) 0,92%).
[0281]<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.30 (m, 7H), 6.98 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H) 1.86 (brs, 2H).
[0282] LCMS (5cm_ESI_Water_MeCN ) tR2,76 (min) m/z 312 (MH<+>).
vi) terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0284] Rastvoru 4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)-L-fenilalaninamida (faza v) (756 g, aktivno 733 g 2,354 mol) i (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilne kiseline (577 g, 2,354) (Intermedijer 3) u DMF (3l) je pod N2atmosferom dodat DiPEA (1230 ml, 7,062 mol). T3P u DMF (50% w/w, 1924 ml, 3,296 mol) je dodavan kap po kap tokom 1,5 sata, održavajući temperaturu < 25 °C. Nakon 30 minuta, provera završetka reakcije pomoću LC je pokazala da je reakcija kuplovanja završena. Zatim je dodat DiPEA (1230 ml, 7,062 mol) i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C. T3P u DMF (50% w/w, 3986 ml, 6,827 mol) je dodavan porcijama tokom 1 sata (nije primećena egzotermna reakcija). Reakciona smeša je mešana na 50 °C 4 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ohlađena na 10 °C, razblažena sa 2-MeTHF (4 l) i vodom (5,6 l, egzotermno). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću 2-MeTHF (2 x 4 l). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovim je dobijen proizvod kao bledosmeđa čvrsta supstanca u 98% prinosa (1242 g (aktivno 1205 g), korigovani prinos 98%, LC čistoća 98,4%,<1>H NMR test u odnosu na TCNB 97±2%, glavne nečistoće prema<1>H NMR: 2-MeTHF 1,9%, DMF 0,6%). vii) (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0285] Rastvor terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (faza vi) (1776 g, aktivno 1671 g, 3,210 mol) u mravljoj kiselini/vodi (4,2 l/440 ml) je mešan na Buchi uređaju na 35-37 °C pod sniženim pritiskom (300-500 mbar). Nakon 3 sata, provera završetka reakcije pomoću LCMS je pokazala 93,95% proizvoda i 0,5% polaznog materijala. Smeša je koncentrovana (4 sata) da bi se dobio uljani ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi (4,4 l) i ispran sa TBME (2,2 l). Vodeni sloj je snažno mešan i tretiran sa NH3(vodeni rastvor) (1,8 l) na < 25 °C da bi se postigao pH = 9-10. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana vodom (3 x 1 l). Filter kolač je sušen na 45 °C preko noći.
1
Ovim je dobijen proizvod kao bledosmeđa čvrsta supstanca (1498 g, aktivno 1333 g, LC 91,5%, 1H NMR test u odnosu na TCNB 89±2%, H2O: (Karl Fischer) 4,63%).
[0286] Sirovi proizvod je ponovo kristalizovan iz EtOH/H2O u dve serije (2 x 747 g).
[0287] Serija A: Sirovi proizvod (747 g) je rastvoren u EtOH (8 l) na ključanju pod N2atmosferom. Polako je dodata voda (1,6 l). Smeša je vruće filtrirana (65 °C) da bi se uklonile crne čestice (temperatura filtrata 50 °C) i zatim mešana na 40 °C preko noći. Suspenzija je ohlađena na 10 °C tokom 4 sata i držana na toj temperaturi 3 sata. Proizvod je odfiltriran i ispran sa EtOH/H2O (8:2, 3 x 500 ml), a zatim vodom (3 x 500 ml). Filter kolač je sušen na 45 °C preko noći (473 g, 97,7% čistoće prema LC, nivo Pd 71,4 ppm).
[0288] Serija B je dala 436 g proizvoda (95,8% čistoće prema LC, nivo Pd 65,8 ppm).
[0289] Tečnosti iz obe serije su kombinovane i koncentrovane do ~8 l. Tečnostii su ostavljene preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su odfiltrirane i isprane sa EtOH/H2O (8:2, 3 x 400 ml), a zatim vodom (3 x 400 ml). Proizvod je sušen na 45 °C preko noći. Ovim je dobijeno dodatnih 88 g proizvoda (LC čistoća 95,0%).
[0290] Proizvodi (LC čistoća smeše 95,69%) su ponovo kristalizovani iz EtOH/H2u dve serije (Serija C: 520 g, Serija D: 520 g).
[0291] Serija C: Sirovi proizvod (520 g) je rastvoren u EtOH (6,24 l) na ključanju pod N2atmosferom. Polako je dodata voda (1248 ml). Smeša je ostavljena da se ohladi na 40 °C (3 sata), zasejana sa 0,5 g naslovnog jedinjenja i mešana na 40 °C 10 sati. Smeša je zatim ohlađena na 26 °C tokom 7 sati. Dobijena suspenzija je ohlađena na 10 °C i mešana na toj temperaturi 6 sati. Proizvod je odfiltriran, ispran sa EtOH/vodom (8:2, 3 x 500 ml) i vodom (3 x 500 ml). Filter kolač je sušen na 45 °C 2 dana. Proizvod je dobijen kao siva čvrsta supstanca (418 g, prinos -56%, LCMS čistoća 97,5%, hiralna LC 100%,<1>H NMR (DMSO-d6) test u odnosu na TCNB 100±2%).
[0292] Serija D: 418 g, prinos -56%, LCMS čistoća 97,5%, hiralna LC 100%,<1>H NMR (DMSO-d6) test u odnosu na TCNB 100±2%.
2
[0293] Proizvod je pomešan sa materijalom iz reakcije intermedijarne skale izvedene na isti način i ponovo analiziran (968 g, LC čistoća 98,04%, hiralna LC 100%,<1>H NMR test u odnosu na TCNB 99±2%, 0,35% EtOH prema<1>H NMR, H2O: (Karl Fischer) 4,58%, Pd 57,6 ppm, XRPD (rendgenska difrakcija praha) oblik A.
Tabela 1. Pet pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik A
Tabela 2. Deset pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik A
Primer 2, priprema kristalnog oblika B
[0294] (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik A (5 g), pripremljen gore opisanim postupkom, je stavljen u reakcionu posudu. Dodat je aceton (35 ml) i smeša je zagrevana na 60-65 °C u grejnom bloku. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu isključivanjem grejnog bloka. Dobijena suspenzija je filtrirana, a filtrat je sušen u vakuumskoj rerni na 40 °C i ≤600 mbar preko noći. XRPD (rendgenska difrakcija praha), oblik B.
Tabela 3. Pet pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik B
Tabela 4. Deset pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik B
4
Primer 2, priprema kristalnog oblika C
[0295] (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil] etil} - 1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik A (50 mg), pripremljen gore opisanim postupkom, je stavljen u scintilacionu bočicu od 1,5 ml. Dodat je propan-2-ol (1 ml) i smeša je stavljena u orbitalni šejker opremljen grejnim blokom na 500 o/min i na približno 40 °C tokom 1 dana. Dobijena suspenzija je filtrirana, a filtrat je osušen. XRPD (rendgenska difrakcija praha, oblik C.
Tabela 5. Pet pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik C
Tabela 6. Deset pikova najvećeg intenziteta primera 2, oblik C
Primer 2, priprema ksinafoatne soli, kristalni oblik A
[0296] (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil} - 1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik A (100 mg), pripremljen gore opisanim postupkom, je stavljen u scintilacionu bočicu od 1,5 ml. Dodato je približno 48 mg 1-hidroksi-2-naftoične kiseline. Nakon toga je dodato 1,5 ml ACN i 0,03 ml vode, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 6 sati koristeći magnetnu mešalicu. Bočica je bila zatvorena tokom mešanja. Dobijena suspenzija je centrifugirana na 7500 obrtaja u minuti tokom 5 minuta, a supernatant je uklonjen Pasterovom pipetom. Vlažni čvrsti ostatak je sušen u vakuumskoj rerni na 30 °C i 30 mbar približno 60 sati. XRPD (rendgenska difrakcija praha), ksinafoatna oblika A.
Tabela 7. Pet pikova najvećeg intenziteta primera 2, ksinafoatna so kristalnog oblika A
Tabela 8. Deset pikova najvećeg intenziteta primera 2, ksinafoatna so kristalnog oblika A
Primer 2, priprema R-mandalatne soli, kristalni oblik A
[0297] (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil} - 1,4-oksazepan-2-karboksamid, oblik A (120 mg), pripremljen gore opisanim postupkom, je stavljen u scintilacionu bočicu od 1,5 ml. Dodato je oko 45 mg R-(-) -mandelične kiseline. Nakon toga je dodato 1,5 ml ACN i 0,04 mL vode, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 6 sati koristeći magnetnu mešalicu. Bočica je bila zatvorena tokom mešanja. Dobijena suspenzija je centrifugirana na 7500 obrtaja u minuti tokom 5 minuta, a supernatant je uklonjen Pasterovom pipetom. Vlažni čvrsti ostatak je sušen u vakuumskoj rerni na 30 °C i mbar približno 60 sati. XRPD (rendgenska difrakcija praha), R-mandelatna so oblika A.
Tabela 9. Pet pikova najvećeg intenziteta primera 2, R-mandelatna so kristalnog oblika A
Tabela 10. Deset pikova najvećeg intenziteta Primera 2, R-mandelatna so kristalnog oblika A
Primer 3 (Metoda A)
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0298]
i) terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0299] 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,7-dimetil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (Boronat estar 1, 154 mg, 0,56 mmol) i terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-(4jodofenil)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (Intermedijer 5, 266 mg, 0,53 mmol) su rastvoreni u ACN (13 ml) i vodi (0,5 ml). Dodat je kalijum karbonat (110 mg, 0,80 mmol) i reakciona smeša je degasirana 20 minuta pre dodavanja Pd(dppf)Cl2· DCM (43 mg, 0,053 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C 90 minuta. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem gradijentom od 0-80% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (242 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0300] terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (240 mg, 0,45 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (3 ml) i zagrevan na 50 °C 10 minuta na prethodno zagrejanoj mešalici sa grejnom pločom. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organski ekstrakt je osušen (kertridž za odvajanje faza) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 2% metanolnog amonijaka (7 N) u DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 27%).
[0301]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen).
[0302] LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR2,58 (min) m/z 435 (MH<+>).
Primer 4* (Metoda B)
4'-[(2S)-2-cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat
[0303]
i) terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-{3'-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0304] Suspenzija terc-butil (2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-okso-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]etil] karbamoil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata terc-butil 2-({(2S)-1-amino-1-okso-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propan-2-il}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (Intermedijer 6, 0,21 g, 0,4 mmol), (3-jodofenil) metansulfonata (0,13 g, 0,44 mmol) i kalijum karbonata (0,16 g, 1,2 mmol) u ACN (30 ml) i vodi (1,2 ml) je degasirana pod azotom 10 minuta. Dodat je Pd(dppf)Cl2· DCM · DCM kompleks (0,032 g, 10 mol%) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C 120 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je tretiran vodom (20 ml) i DCM (25 ml). DCM je osušen (kertridž za odvajanje faza) i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao tamnosmeđe staklo (0,24 g, >100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.43 (m, 5H), 7.35-7.19 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.20-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) (tri izmenljiva protona nisu uočena).
ii) terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-{ 3'-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0305] Burgesov reagens (0,11 g, 0,046 mmol) je dodat mešanom rastvoru terc-butil (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-{3'-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0,24 g) u DCM (20 ml). Nakon 3 dana je dodat dodatni reagens (0,11 g, 0,046 mmol) i mešanje je nastavljeno 6 sati. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći pre ispiranja vodom (20 ml). Organski ekstrakt je osušen (kertridž za odvajanje faza) i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 100% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno staklo (0,18 g, 83% u dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.49-2.85 (m, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51-1.35 (m, 9H), 1.33 (s, 1H) (jedan izmenljivi proton nije uočen).
iii) 4'-[(2S)-2-cijano-2-{[(2S)-1,4-oksazepan-2-ilkarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat
[0306] Rastvor terc-butil (2S)-2-{[(1S)-1-cijano-2-{3'-[(metilsulfonil)oksi]bifenil-4-il}etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0,18 g, 0,33 mmol) u mravljoj kiselini (3 ml) je zagrevan na 50 °C 15 minuta. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (20 ml) i mešan sa zasićenim natrijum bikarbonatom (30 ml). Slojevi su razdvojeni, a organski ekstrakt je osušen (kertridž za odvajanje faza) i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 2% 7 N metanolnog amonijaka u DCM. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo kristalizovana iz 1:1 diizopropil etra : EtOAc da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (50 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 3.07-2.81 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H) (dva izmenljiva protona nisu uočena).
[0307] LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN) tR2,75 (min) m/z 444 (MH<+>).
Primeri 5 - 33
[0308] Sledeća jedinjenja su pripremljena koristeći gore navedene metode i intermedijere:
1
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.75 (ddd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 451
4
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.59-6.29 (m, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.42 (td, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.85 (ddd, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 489
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.20 (dt, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.75 (ddd, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.89-1.78 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 478
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (dd, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 4H), 3.16 (d, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 455
Primer 15
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, 3H), 5.04 (q, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 3.03 (d, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.73 (s, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 439
Primer
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.58 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 4H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 5.09-4.99 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (ddd, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). m/z: 411
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.20 (dt, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.76 (ddd, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.25 (s, 1H). m/z: 455
Primer 27
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.28-5.95 (m, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.28-4.17 (m,
1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.75 (ddd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H),
3.00-2.82 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen).
Primer
(2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-{4-[2-okso-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamid
1 1
12
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 5.08-4.98 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.84 (ddd, 1H), 3.75-3.66
1
Primer 34*
Dijastereomerična smeša (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida i (2R)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida
[0309]
i) terc-butil 2-{[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0310] rac-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (248 mg, 1,01 mmol) i 4'-[(2S)-2-amino-2-cijanoetil]bifenil-4-karbonitril (Intermedijer 1, 1200 mg, 0,81 mmol) su dodati u T3P (700 mg, 50% rastvor u DMF) u DMF (2 ml). Dodat je TEA (640 µL, 4,54 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u EtOAc i sukcesivno isprano sa 2 M vodenom hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom natrijum hlorida. Organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. ii) Dijastereomerična smeša (2S)-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-
1 4
il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida i (2R)-N-L(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]-1,4-oksazepan-2-karboksamida
[0311] Pripremljeno prema postupku u Metodi A, korak ii) koristeći terc-butil 2-{[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (150 mg, 50% u dva koraka). Izolovano jedinjenje je bila smeša dva dijastereomera koji nisu odvojeni.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.64 (m, 4H), 7.59 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H) (jedan izmenljivi proton nije uočen). LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR2.58 (min) m/z 375 (MH<+>).
Primer 35
(2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0312]
i) terc-butil (2S)-2-{(2S)-1-amino-3-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]-1-oksopropan-2-il}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0313] 7-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1-metilhinoksalin-2(1H)-on (Boronat estar 2, 100 mg, 0,37 mmol) i terc-butil (2S)-2-{ [(2S)-1-amino-3-(4-jodofenil)-1-oksopropan-2-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (Intermedijer 4, 182 mg, 0,35 mmol) su rastvoreni u ACN (9 ml) i vodi (0,4 ml). Reakciona smeša je degasirana pod azotom 30 minuta pre dodavanja kalijum karbonata (73 mg, 0,53 mmol) i Pd(dppf)Cl2· DCM (29 mg,
1
0,035 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 8% metanola u EtOAc, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđe ulje (192 mg, 100%). Korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. ii) terc-butil (2S)-2-([(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0314] Burgesov reagena (167 mg, 0,70 mmol) je dodat rastvoru terc-butil (2S)-2-({(2S)-1-amino-3-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]-1-oksopropan-2-il}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (192 mg, 0,35 mmol) u DCM (15 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Nakon tog vremena, reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje i isprana vodom. Organski ekstrakti su osušeni (kertridž za odvajanje faza) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 65% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo žuto ulje. Trituracija sa dietil etrom je dala naslovno jedinjenje kao ulje (101 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
iii) (2S)-N-{(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oksazepan-2-karboksamid
[0315] terc-butil (2S)-2-({(1S)-1-cijano-2-[4-(4-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)fenil]etil}karbamoil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (101 mg, 0,19 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (2 ml) i zagrevan na 50 °C 10 minuta na prethodno zagrejanoj mešalici sa grejnom pločom. Nakon tog vremena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organski ekstrakt je propušten kroz hidrofobnu fritu/fazni separator i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0-2% metanolnog amonijaka (7 N) u DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (65 mg, 80%).
[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.22 (dt, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (dt, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.32 (dd,
1
1H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H) (dva izmenljiva protona nisu uočena). LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN) tR2.38 (min) m/z 432 (MH<+>).
Primer 36*
(2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksoheks-4-en-3-il]-1,4-oksazepan-2-karboksamid trifluoroacetat
[0317]
i) terc-butil (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksoheks-4-en-3-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0318]
[0319] HATU (2,33 g, 6,12 mmol) je dodat u (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilnu kiselinu (Intermedijer 3, 1,25 g, 5,10 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-okso-buten-1-il]amin trifluoroactetat (Intermedijer 6 u WO2012109415, 1,76 g, 5,10 mmol) i DiPEA (4,45 ml, 25,5 mmol) u DCM (25 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 ml) i sukcesivno isprana sa 0,1 M vodenim rastvorom HCl (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml) i zasićenim slanim rastvorom (100 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobio naslovni proizvod (1,50 g, 64%). LC-MS m/z 358 (M-Boc+H<+>). Uzorak sirovog proizvoda (190 mg, 0,42 mmol) je prečišćen preparativnom hiralnom HPLC na CHIRALPAK IC-3 koloni, eluiranjem izokratski sa 50%
1
EtOH u heksanu kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su uparene do suvoće da bi se dobio naslovni proizvod (180 mg, 95%) kao bezbojno ulje. LC-MS m/z 358 (M-Boc+H<+>).
[0320] TEA (2 ml, 26,0 mmol) je dodat u terc-butil (2S)-2-{[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oksoheks-4-en-3-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (180 mg, 0,39 mmol) u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom fleš hromatografijom (kolona C18), koristeći sve manje polarne smeše vode (koje sadrže 0,1% TFA) i MeCN kao eluente. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su osušene liofilizacijom da bi se dobio naslovni proizvod (100 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca.
[0321]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-9.10 (m, 2H), 8.30 (d,1H), 8.15 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.10-4.70 (m, 4H), 3.90-4.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). LCMS m/z 358 (MH<+>).
Primer 37*
(2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]-1,4-oksazepan-2-karboksamid trifluoroacetat
[0322]
i) terc-butil (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[0323]
1
[0324] HATU (465 mg, 1,22 mmol) je dodat u (2S)-4-(terc-butoksikarbonil)-1,4-oksazepan-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 3, 150 mg, 0,61 mmol), [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-okso-2-buten-1-il]amin trifluoroacetat (Intermedijer 13 u WO2012109415, 174 mg, 0,47 mmol) i DiPEA (0,427 ml, 2,45 mmol) u DMF (5,0 ml) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Reakciona smeša je uparena do suvoće i ponovo rastvorena u EtOAc (25 ml), i sukcesivno isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (4 x 20 ml), zasićenim slanim rastvorom (3 x 20 ml) i vodom (3 x 20 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobio sirovi naslovni proizvod (200 mg, 67%) kao žuto ulje. LC-MS m/z 486 (MH<+>). Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
[0325] TFA (0,635 ml, 8,24 mmol) je dodat u terc-butil (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oksohept-2-en-4-il]karbamoil}-1,4-oksazepan-4-karboksilat (200 mg, 0,41 mmol) u DCM (5,0 ml) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod smniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD kolona, 5µ silika, prečnik 19 mm, dužina 150 mm), koristeći sve manje polarne smeše vode (koje sadrže 0,5% TFA) i MeCN kao eluente.
Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su uparene do suva da bi se dobio naslovni proizvod (130 mg, 63%) kao žuta guma.
[0326] LC-MS m/z 386 (MH<+>).<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (1H, d), 7.10-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.75-6.90 (1H, m), 6.50 (1H, d), 4.60-4.80 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d) (dva izmenljiva protona nisu uočena).
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST
Ispitivanje A1: Fluorescentni test za rekombinantni humani (RH) DPP1
1
[0327] Aktivnost DPP1 je određena merenjem enzimskog oslobađanja aminometil kumarina (AMC) iz peptidnog supstrata (H-Gly-Arg-AMC), što dovodi do povećanja intenziteta fluorescencije na λex = 350 nm i λem = 450 nm. Test je izveden u crnim pločama sa 384 bunarčića u konačnoj zapremini od 50 µl na 22 °C. Uslovi testa su bili sledeći: 25 mM piperazinski pufer pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0,01% (v/v) Triton X-100; 100 µM H-Gly-Arg-AMC and rhDPP1 (-50 pM). Potencijalni inhibitori su napravljeni u DMSO a zatim razblaženi u testu kako bi se dobila konačna koncentracija koja ne prelazi 1% (v/v) DMSO. Testirana je serija od 10 tačaka sa polu-logaritamskim razblaženjima inhibitora (najviša koncentracija obično 10 µM) i pIC50vrednost je određena pomoću logističke jednačine sa 4 parametra u rutini nelinearnog prilagođavanja krive. Standardni inhibitor DPP1, 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (WO2010/128324, pr.3) je korišćen kao pozitivna kontrola u testu. Rutinski, inhibitori su pre-inkubirani sa rhDPP130-60 minuta pre dodavanja peptidnog supstrata da bi se reakcija pokrenula na dodatnih 60 minuta na 22 °C. Nakon toga, ploče su odmah očitane na fluorescentnom čitaču ploča koristeći gorenavedene emisione i ekscitacione talasne dužine [modifikovano iz Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 11 u nastavku (primeri 1-35).
Ispitivanje A2: Fluorescentni test za rekombinantni humani (RH) DPP1
[0328] Aktivnost DPP1 je određena merenjem enzimskog oslobađanja aminometil kumarina (AMC) iz peptidnog supstrata (H-Gly-Arg-AMC), što dovodi do povećanja intenziteta fluorescencije na λex = 350 nm i λem = 450 nm. Test je izveden u crnim pločama sa 384 bunarčića u konačnoj zapremini od 10 µl na sobnoj temperaturi. Uslovi za test obuhvatali su sledeće: 25 mM piperazinski pufer pH 5.0; 50 mM NaCl, 5 mM DTT; 0,005 (v/v) Triton X-100; 50 µM H-Gly-Arg-AMC i 96,4 pM rhDPP1. Potencijalni inhibitori su razblaženi u DMSO da bi se dobila 100 puta veća koncentracija od konačne koncentracije u testu.
Jedinjenja su testirana u 10 koncentracija sa polu-logaritamskim koracima razblaženja (najviša koncentracija obično 1 µM) i sa konačnom koncentracijom DMSO od 1% (v/v). Rutinski, inhibitori su pre-inkubirani sa rhDPP1 30 minuta pre dodavanja peptidnog supstrata da bi se reakcija pokrenula na dodatnih 30 minuta. Nakon inkubacije, ploče su očitane na
11
fluorescentnom čitaču ploča koristeći gorenavedene emisione i ekscitacione talasne dužine. pIC50vrednosti su određene pomoću logističke jednačine sa 4 parametra u rutini nelinearnog prilagođavanja krive (Smartfit, Genedata Screener<®>). Standardni inhibitor DPP1, 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (WO2010/128324, pr.3) je korišćen kao pozitivna kontrola, a 1% (v/v) DMSO je korišćen kao negativna kontrola u testu. [modifikovano iz Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 11 u nastavku (primeri 36-37).
Tabela 11
Jedinjenje primera DPP1 aktivnost, pIC50
VEZIVANJE ZA AORTU
[0329] U literaturi je opisano da se brojna jedinjenja selektivno zadržavaju u aorti u kvantitativnim studijama autoradiografije celog tela (QWBA), što dovodi do pratećih ultrastrukturnih promena kada se ispituju elektronskom mikroskopijom (videti npr.
muzolimin (Schmidt et al.1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921)). Dalje, α-amino amidni nitril 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, obelodanjen kao inhibitor DPP1 (WO2010/128324, pr.3), pokazao je visok nivo zadržavanja u aorti u QWBA studijama na pacovima. Da bi se pomoglo u dizajniranju DPP1 inhibitora sa smanjenim rizikom vezivanja za tkiva bogata elastinom, kao što je aorta, razvijen je in vitro kompetitivni test vezivanja za aortu (ispitivanje B) opisan u nastavku, kako bi se olakšao proces selekcije. Referentna jedinjenja i odabrana jedinjenja koja predstavljaju ovo otkriće testirana su u Testu B, a dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 12.
Ispitivanje B: In-vitro kompetitivni test vezivanja za tkivo aorte
[0330] Homogenat aorte je pripremljen od torakalnih aorta Han Wistar pacova. Sveže izolovane torakalne aorte su zamrznute, a kasnije odmrznute i očišćene od neelastičnog materijala. Očišćene aorte su zatim izmerene, isečene na male komade i homogenizovane prvo pomoću rotor-stator homogenizatora; a zatim pomoću Dounce homogenizatora sa labavim, a zatim sa uskim fitom, u Puckovom fiziološkom rastvoru (137 mM NaCl, 5,37 mM KCl, 4,17 mM NaHCO3i 5,55 mM D-glukoze). Koncentracija homogenata je podešena na 30 mg/ml u Puckovom fiziološkom rastvoru, a alikvoti su čuvani na -80 °C do upotrebe.
Pozitivna i negativna kontrolna jedinjenja i testirana jedinjenja su pripremljena do 100 mM u DMSO, i dodata u 1 ml alikvote homogenata aorte u Puckovom fiziološkom rastvoru do konačne koncentracije od 100 µM. Uzorci homogenata su pre-inkubirani sa testiranim jedinjenjima na 37 °C, uz rotaciju, preko noći. Zatim je [<14>C]4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid dodat svim uzorcima do konačne koncentracije od 100 µM, a uzorci su inkubirani na 37 °C, uz rotaciju, dodatna 2 sata.
Proteini su istaloženi iz svakog uzorka dodatkom 10 ml acetona, prethodno ohlađenog na -20 °C. Uzorci su ostavljeni preko noći na -20 °C da bi se omogućilo potpuno taloženje. Talog je sakupljen centrifugiranjem na 4.500 x g na 4 °C tokom 20 minuta, alikvot supernatanta je uklonjen za analizu, a ostatak supernatanta je odbačen. Talog je ispran resuspendovanjem u 10 ml 80% metanola u destilovanoj vodi, i ponovo sakupljen centrifugiranjem na 4.500 x g na 4 °C tokom 20 minuta. Ispiranje je ponovljeno ukupno 4 puta u 80% metanolu, i 2 dodatna puta u 100% metanolu, pri čemu je alikvot supernatanta uklonjen za analizu u svakoj fazi. Nakon poslednjeg ispiranja, talog je osušen na vazduhu i rastvoren preko noći u 1 ml NCSII rastvarača za tkiva.1 ml alikvoti supernatanata su dodati u 5 ml Ultima Gold scintilacionog fluida (Perkin Elmer, MA, SAD), a 1 ml rastvorenih taloga je dodat u 5 ml Hionic-Fluor
11
scintilacionog fluida (Perkin Elmer, MA, SAD). Radioaktivnost uzoraka je određena na Beckman LS6500 višenamenskom scintilacionom brojaču (Beckman Coulter, IN, SAD). U svakoj prilici, 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je korišćen kao pozitivna kontrola, a N-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-N-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamid (jedinjenje 1, WO2006/001751) i DMSO vehikulum su korišćeni kao negativne kontrole. Duplikatni uzorci su testirani za svako jedinjenje u svakoj eksperimentalnoj prilici, i najmanje dva eksperimenta su sprovedena za svako ispitivano jedinjenje. Srednja radioaktivnost uzoraka pre-inkubiranih sa DMSO vehikulum kontrolom je uzeta kao 100% vezivanja, a rezultati za uzorke pre-inkubirane sa drugim jedinjenjima su izraženi kao % razlike u odnosu na vehikulum kontrolu. Jednosmerna ANOVA i Bonferronijev test višestrukog poređenja su korišćeni za izračunavanje značajnosti razlika u odnosu na vehikulum kontrolu.
[0331] Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 12 u nastavku. Rezultati su kvantifikovani u četiri različite kategorije: snažan vezivač, srednji vezivač, vezivač i ne vezuje se.
Tabela 12
11
[<14>C] 4-amino-N-[(1S)-1-cijano-2-(4'-cijanobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid*
[0332]
i) 4-bromobenzo-[<14>C]-nitril
[0333] 1-bromo-4-jodobenzen (473 mg, 1,67 mmol) i bakar(I)[<14>C]cijanid (1850 MBq, 77 mg, 0,84 mmol) su rastvoreni u 1-metilpirolidin-2-onu (4 ml) i zagrevani u mikrotalasnoj pećnici 3 sata na 150 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (150 ml) i isprana sa 2% vodenim rastvorom feri-hlorida (100 ml), 2% w/v vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml x 3). Organski sloj je propušten kroz fazni separator, a rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 2% EtOAc u izoheptanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (442 MBq, 37 mg, 24%).
ii) (S)-terc-butil 4-(1-amino-3-(4'-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat
11
[0334] (S)-terc-butil-4-(1-amino-1-okso-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (243 mg, 0,47 mmol), Pd-118 (30,6 mg, 0,05 mmol) i kalijum karbonat (195 mg, 1,41 mmol) su dodati u tikvicu pod atmosferom azota. 4-bromobenzo-[<14>C]-nitril (973 MBq, 86 mg, 0,47 mmol) u degasiranom ACN (6 ml) je dodat reakcionu tikvicu, a zatim je dodata voda (3 ml). Smeša je zagrevana na 73 °C pod azotom 4 sata i ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i proizvod je ekstrahovan u DCM (25 ml x 4).
Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (50 ml), a organski deo je propušten kroz fazni separator koji sadrži magnezijum sulfat. Organski rastvarači su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo tamnosmeđe ulje. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 100% EtOAc u heptanu, da bi se dobila guma koja je trituracijom sa etrom/heptanom dala naslovno jedinjenje kao prljavobelu čvrstu supstancu (802 MBq, 189 mg, 82%). m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]<+>
iii) (S)-terc-butil 4-(1-cijano-2-(4'-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat
[0335] (S)-terc-butil 4-(1-amino-3-(4'-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (802 MBq, 189 mg, 0,38 mmol) je rastvoren u DCM (4 ml) i mešan pod azotom na sobnoj temperaturi. Dodat je Burgesov reagens (137 mg, 0,57 mmol) i reakciona smeša je mešana 6,5 sati. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 25 - 100% EtOAc u heptanu, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (714 MBq, 164 mg, 90%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.55 - 1.77 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.25 (m, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.46 (s, 1H).
m/z (ES-) 475 [M-H]-
iv) (S)-4-amino-N-(1-cijano-2-(4'-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)etil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
11
[0336] (S)-terc-butil 4-(1-cijano-2-(4'-[<14>C]-cijanobifenil-4-il)etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamat (133 MBq, 29 mg, 0,06 mmol) je dodat u prethodno zagrejani rastvor mravlje kiseline (500 µl, 13,04 mmol, 50 °C), a reakciona smeša je zagrevana uz mešanje 15 minuta na 50 °C. Reakciona smeša je brzo ohlađena i dodata ohlađenoj smeši zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata (5 ml) i DCM (5 ml). Vodeni sloj je ispran sa još dva alikvota DCM (5 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i osušeni iznad natrijum sulfata. Organski rastvarači su uklonjeni da bi se dobilo bezbojno ulje koje je trituracijom sa etrom dalo belu čvrstu supstancu. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0 - 2% metanola u DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (93 MBq, 68%) koje je čuvano kao rastvor u MeCN.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, 1H), 1.20 (d, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.89 (dd, 4H).
m/z (ES+) 377 [M+H]<+>
11

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde R<1>je izabran iz
    X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2; Y je izabran iz grupe koju čine O ili S; Q je izabran iz grupe koju čine CH ili N; R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine OH, OCi-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropil ili tetrahidropiran; R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R<1>je
    X je izabran iz grupe koju čine O, S ili CF2; Y je izabran iz grupe koju čine O ili S; R<6>je izabran iz C1-3alkila, pri čemu je navedeni C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 F i opciono sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine OH, OC1-3alkil, N(C1-3alkil)2, ciklopropil ili tetrahidropiran; R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, F, Cl ili CH3; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razređivač ili nosač.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 3, za upotrebu u terapiji.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 3, za upotrebu u lečenju opstruktivne bolesti disajnih puteva.
  6. 6. Jedinjenje ili kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je opstruktivna bolest disajnih puteva astma.
  7. 7. Jedinjenje ili kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je opstruktivna bolest disajnih puteva hronična opstruktivna bolest pluća.
  8. 8. Jedinjenje ili kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu opstruktivna bolest disajnih puteva obuhvata astmu, uključujući bronhijalnu, alergijsku, intrinzičnu, ekstrinzičnu, astmu izazvanu fizičkim naporom, lekovima (uključujući aspirin i NSAIL) i prašinom, kako u intermitentnoj tako i u perzistentnoj formi, svih stepena težine, kao i druge uzroke hiperreaktivnosti disajnih puteva; hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizem; bronhiektazije; cističnu fibrozu; sarkoidozu; deficit alfa-1 antitripsina; farmerska pluća i srodne bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatske intersticijalne pneumonije, fibrozu kao komplikaciju antineoplastične terapije i hroničnih infekcija, uključujući tuberkulozu, aspergilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplantacije pluća; vaskulitične i trombotične poremećaje vaskulature pluća i plućnu hipertenziju; antitusivnu aktivnost uključujući lečenje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekrecijskim stanjima disajnih puteva, kao i jatrogenog kašlja; akutni i hronični rinitis, uključujući medikamentozni i vazomotorni rinitis; perenijalni i sezonski alergijski rinitis, uključujući rhinitis nervosa (polenska groznica); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju, uključujući običnu prehladu i infekciju izazvanu respiratornim sincicijalnim virusom, influencom, koronavirusom (uključujući SARS) i adenovirusom; akutno oštećenje pluća; sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), kao i egzacerbacije bilo kojeg od navedenih oboljenja disajnih puteva, a posebno egzacerbacije svih tipova astme ili HOBP.
  9. 9. Jedinjenje ili kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je opstruktivna bolest disajnih puteva bronhiektazija.
  10. 10. Jedinjenje ili kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je opstruktivna bolest disajnih puteva cistična fibroza.
RS20250323A 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i RS66709B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931090P 2014-01-24 2014-01-24
EP20173862.2A EP3744714B1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66709B1 true RS66709B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=52432834

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200858A RS60639B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i
RS20180069A RS56919B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i
RS20250323A RS66709B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200858A RS60639B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i
RS20180069A RS56919B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 (2s)-n-[(1s)-1-cijano-2-feniletil]-1,4-oksazepan-2-karboksamidi kao inhibitori dipeptidil peptidaze i

Country Status (38)

Country Link
US (18) US9522894B2 (sr)
EP (4) EP3744714B1 (sr)
JP (7) JP6469711B2 (sr)
KR (1) KR102417684B1 (sr)
CN (2) CN105980367B (sr)
AP (1) AP2016009322A0 (sr)
AR (1) AR099177A1 (sr)
AU (4) AU2015208932C1 (sr)
BR (1) BR112016016224B1 (sr)
CA (1) CA2935625C (sr)
CL (1) CL2016001889A1 (sr)
CR (1) CR20160327A (sr)
CY (2) CY1120049T1 (sr)
DK (3) DK3323814T3 (sr)
DO (1) DOP2016000175A (sr)
EA (1) EA032794B1 (sr)
ES (3) ES2658516T3 (sr)
FI (1) FI3744714T3 (sr)
HR (3) HRP20250302T1 (sr)
HU (3) HUE038274T2 (sr)
IL (3) IL246614B (sr)
LT (3) LT3744714T (sr)
MX (1) MX368840B (sr)
MY (1) MY194850A (sr)
NO (1) NO2699580T3 (sr)
NZ (2) NZ734768A (sr)
PE (1) PE20161218A1 (sr)
PH (1) PH12016501439A1 (sr)
PL (3) PL3323814T3 (sr)
PT (3) PT3744714T (sr)
RS (3) RS60639B1 (sr)
SG (2) SG10201701056QA (sr)
SI (3) SI3744714T1 (sr)
SM (3) SMT201800058T1 (sr)
TW (1) TWI690517B (sr)
UY (1) UY35963A (sr)
WO (1) WO2015110826A1 (sr)
ZA (2) ZA201605856B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (sr) * 2014-01-24 2018-02-24
KR20240091302A (ko) * 2016-07-29 2024-06-21 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CA3089240A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating anca associated vasculitides
AU2019228717C1 (en) 2018-03-01 2025-01-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising (2S)-N-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2- oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
CA3106269A1 (en) * 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
JP2021530513A (ja) * 2018-07-17 2021-11-11 インスメッド インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
CN111689923B (zh) * 2019-03-12 2022-11-08 中国科学院上海药物研究所 一个具有逆转肿瘤多药耐药活性的环脂肽化合物、其制备方法及用途
US20230248735A1 (en) * 2019-10-23 2023-08-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compositions for preventing or treating chronic obstructive pulmonary diseases (copd)
CA3181285A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Jessica BASSO Methods for extracting neutrophil serine proteases and treating dipeptidyl peptidase 1-mediated conditions
BR112023003492A2 (pt) * 2020-08-26 2023-05-09 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Composto de fórmula (i), composição farmacêutica e uso do composto
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114159446A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 中国科学院上海营养与健康研究所 组织蛋白酶c抑制剂在治疗肿瘤转移中的应用
CN114591315A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂
MX2023006194A (es) * 2020-12-04 2023-06-09 Reistone Biopharma Company Ltd Inhibidor de molecula peque?a de catepsina c y uso medicinal del mismo.
WO2022140516A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
EP4289827A4 (en) * 2021-02-05 2025-01-22 Medshine Discovery Inc. CONDENSED RING DERIVATIVES CONTAINING 1,4-OXAZEPANE
KR20240004691A (ko) * 2021-04-29 2024-01-11 인스메드 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료를 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드
KR20240099179A (ko) * 2021-10-29 2024-06-28 인스메드 인코포레이티드 만성 비부비동염을 치료하기 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CN115925696A (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 瑞石生物医药有限公司 一种1-氰基-2-苯基乙基甲酰胺衍生物及其用途
CN116332937A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 杭州邦顺制药有限公司 二肽基肽酶ⅰ抑制剂及其用途
KR20240147983A (ko) * 2022-01-11 2024-10-10 상하이 이디안 파마슈티컬 테크놀로지 디벨롭먼트 씨오., 엘티디 펩티딜 니트릴 화합물과 그 용도
CA3244131A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Insmed Incorporated CERTAIN N-(1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVE
IL314852A (en) 2022-02-22 2024-10-01 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Salt and crystal form of dipeptidyl peptidase inhibitor compound
MX2024010266A (es) 2022-02-22 2024-08-28 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Polimorfo inhibidor de la dipeptidil peptidasa 1, método de preparación y uso del mismo.
IL314855A (en) 2022-02-22 2024-10-01 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Preparation method of nitrogen-containing heterocyclic compound
CN114644562B (zh) * 2022-04-29 2023-08-22 常州大学 具有红移荧光发射的有机小分子荧光化合物、制备方法及应用
AU2023285191A1 (en) 2022-06-07 2024-12-12 Reistone Biopharma Company Limited Pharmaceutically acceptable salt of benzo[c]chroman compound and polymorphic form and use of pharmaceutically acceptable salt
KR20250020509A (ko) * 2022-06-07 2025-02-11 레이스톤 바이오파마 컴퍼니 리미티드 벤조[c]크로만 화합물의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
WO2023243601A1 (ja) 2022-06-13 2023-12-21 モジュラス株式会社 アザシクロアルキルカルボニル環状アミン化合物
WO2024008680A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azetidine derivatives and use thereof as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
WO2024081889A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer
WO2024088307A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用
CN115785083A (zh) * 2022-12-27 2023-03-14 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂及其制备方法
CN120584108A (zh) 2023-01-06 2025-09-02 英斯梅德股份有限公司 新型可逆dpp1抑制剂及其用途
EP4665717A2 (en) * 2023-02-15 2025-12-24 Insmed Incorporated Uses of certain 1,4-oxazepane-2-carboxamides as dpp1 inhibitors
TW202442238A (zh) * 2023-03-23 2024-11-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 二肽基肽酶小分子抑制劑的藥物组合物
WO2025059526A1 (en) * 2023-09-15 2025-03-20 Insmed Incorporated Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof
USD1099133S1 (en) * 2024-02-01 2025-10-21 Apple Inc. Display screen or portion thereof showing a graphical user interface
WO2025214073A1 (en) * 2024-04-12 2025-10-16 Insmed Incorporated Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2782151B2 (ja) 1993-07-16 1998-07-30 博 吉田 衝撃吸収柵用の端ストッパ
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
CA2422057C (en) 2000-09-08 2012-11-27 Prozymex A/S Dipeptidyl peptidase i crystal structure and its uses
AU2001294196B2 (en) * 2000-10-06 2005-11-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous five-membered ring compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
BR0214642A (pt) 2001-12-04 2004-11-03 Hoffmann La Roche Compostos, métodos para a preparação de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com protéases de cisteìna e utilização desses compostos
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US20070155803A1 (en) 2003-05-30 2007-07-05 Prozymex A/S Protease inhibitors
EP1638925A1 (en) * 2003-06-18 2006-03-29 Prozymex A/S Protease inhibitors
PT2206728T (pt) 2004-04-07 2018-04-17 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratamento da dor associada ao cancro ósseo através da administração de um anticorpo antagonista do fator de crescimento nervoso
EP1745292A2 (en) 2004-04-28 2007-01-24 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 1 (dpp1)
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1976678B (zh) 2004-06-29 2010-06-02 奈康明丹麦有限责任公司 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物
US20090054358A1 (en) 2004-07-19 2009-02-26 The John Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
CA2598239C (en) 2005-02-18 2019-10-29 Abraxis Bioscience, Inc. Nanoparticulate formulations of taxanes and carrier proteins for use in combination chemotherapy
AU2006265835B2 (en) 2005-06-30 2012-05-03 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
US7691851B2 (en) 2007-03-07 2010-04-06 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
WO2009026701A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Sirtuin inhibitors
WO2009042187A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Nektar Therapeutics Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin
JP2011506421A (ja) * 2007-12-12 2011-03-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ペプチジルニトリル類およびジペプチジルペプチダーゼｉ阻害剤としてのその使用
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
PT2413913T (pt) 2009-04-01 2022-06-09 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas que compreendem derivados de nitrocatecol e métodos para os preparar
EP2427445A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 AstraZeneca AB Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
WO2011154677A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
IT1404036B1 (it) 2010-12-17 2013-11-08 Oto Melara Spa Veicolo armato con struttura migliorata.
UY33905A (es) 2011-02-11 2012-08-31 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de la catepsina c
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
EA026088B1 (ru) 2012-04-17 2017-02-28 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение
WO2014091443A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis
EP2775304A1 (en) 2013-03-07 2014-09-10 Universitätsspital Basel Methods for detecting inflammatory disorder
EP2970228B1 (en) 2013-03-14 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
EP2970230B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
AU2014230814B2 (en) 2013-03-14 2017-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C
US8877775B2 (en) 2013-03-14 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
WO2015027039A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Emory University Devices and methods related to airway inflammation
WO2015032942A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
CN105612149A (zh) 2013-09-09 2016-05-25 普罗技迈克斯公司 作为二肽基肽酶i抑制剂的肽基腈化合物
GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
NO2699580T3 (sr) 2014-01-24 2018-02-24
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
US20170027907A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Eric Legangneux Sip modulator immediate release dosage regimen
ES2755941T3 (es) 2014-05-15 2020-04-24 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
EP3149192B1 (en) 2014-05-30 2019-01-02 Versitech Limited Methods and compositions for use of neutrophil elastase and proteinase 3 as diagnostic biomarkers
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
CA2965566A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Morpholine and 1,4-oxazepane amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
US10479781B2 (en) 2015-03-05 2019-11-19 Neuprozyme Therapeutics ApS Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase I inhibitors
KR20240091302A (ko) 2016-07-29 2024-06-21 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CA3089240A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating anca associated vasculitides
AU2019228717C1 (en) * 2018-03-01 2025-01-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising (2S)-N-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2- oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
CA3106269A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
JP2021530513A (ja) 2018-07-17 2021-11-11 インスメッド インコーポレイテッド 炎症性腸疾患を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
JP7085073B2 (ja) 2019-04-17 2022-06-15 アゾーラ セラピューティクス，インコーポレイテッド 炎症性皮膚疾患を処置するための局所組成物及び方法
EA202193251A1 (ru) 2019-06-05 2022-03-10 Эмори Юниверсити Пептидомиметики для лечения коронавирусной и пикорнавирусной инфекций
WO2022140516A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CN112920124B (zh) 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
WO2022232420A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
KR20240004691A (ko) 2021-04-29 2024-01-11 인스메드 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료를 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드
KR20240099179A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 인스메드 인코포레이티드 만성 비부비동염을 치료하기 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
CA3244131A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Insmed Incorporated CERTAIN N-(1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016001889A1 (es) 2016-12-09
AU2018202956B2 (en) 2019-05-09
KR102417684B1 (ko) 2022-07-05
US20210238152A1 (en) 2021-08-05
AU2018202956A1 (en) 2018-05-17
ES2808060T3 (es) 2021-02-25
FI3744714T3 (fi) 2025-04-01
EP3097086B1 (en) 2017-12-13
US20230033573A1 (en) 2023-02-02
US11117874B2 (en) 2021-09-14
MY194850A (en) 2022-12-19
MX2016009349A (es) 2016-10-13
US11667615B2 (en) 2023-06-06
MX368840B (es) 2019-10-18
US11655221B2 (en) 2023-05-23
SMT202000433T1 (it) 2020-09-10
US20230028726A1 (en) 2023-01-26
US11655223B2 (en) 2023-05-23
BR112016016224A2 (sr) 2017-08-08
US20230250071A1 (en) 2023-08-10
CN105980367B (zh) 2019-08-23
JP7157791B2 (ja) 2022-10-20
US20150210655A1 (en) 2015-07-30
SI3097086T1 (en) 2018-04-30
LT3097086T (lt) 2018-02-26
US12054465B2 (en) 2024-08-06
JP7714823B2 (ja) 2025-07-29
US20180251436A1 (en) 2018-09-06
TW201612167A (en) 2016-04-01
CN110483492B (zh) 2023-07-21
US20230025351A1 (en) 2023-01-26
US10669245B2 (en) 2020-06-02
SMT201800058T1 (it) 2018-03-08
US20230116721A1 (en) 2023-04-13
DK3323814T3 (da) 2020-08-03
EA201691375A1 (ru) 2017-01-30
HK1225730B (en) 2017-09-15
HK1255870A1 (en) 2019-08-30
HUE038274T2 (hu) 2018-10-29
IL246614B (en) 2018-02-28
JP2021046423A (ja) 2021-03-25
DOP2016000175A (es) 2016-08-15
TWI690517B (zh) 2020-04-11
NZ722063A (en) 2017-09-29
ZA201605856B (en) 2020-02-26
US20170057938A1 (en) 2017-03-02
EA032794B1 (ru) 2019-07-31
US20230085620A1 (en) 2023-03-23
PT3323814T (pt) 2020-08-05
PH12016501439B1 (en) 2017-02-06
US20200017455A1 (en) 2020-01-16
PE20161218A1 (es) 2016-11-27
US9815805B2 (en) 2017-11-14
JP2025157389A (ja) 2025-10-15
AU2019202675B2 (en) 2020-05-28
IL265611A (en) 2019-05-30
PT3097086T (pt) 2018-02-21
US11773069B2 (en) 2023-10-03
JP2022096662A (ja) 2022-06-29
ES2658516T3 (es) 2018-03-12
HRP20180116T1 (hr) 2018-03-23
US10287258B2 (en) 2019-05-14
US11655222B2 (en) 2023-05-23
AU2019202675A1 (en) 2019-05-16
AU2015208932B8 (en) 2017-03-09
RS56919B1 (sr) 2018-05-31
UY35963A (es) 2015-07-31
US11655224B2 (en) 2023-05-23
LT3323814T (lt) 2020-10-26
SI3744714T1 (sl) 2025-05-30
CN110483492A (zh) 2019-11-22
AU2017200338A1 (en) 2017-02-02
US11814359B2 (en) 2023-11-14
AU2015208932B2 (en) 2017-02-16
SMT202500137T1 (it) 2025-05-12
ES3018635T3 (es) 2025-05-16
JP2017503832A (ja) 2017-02-02
ZA201800431B (en) 2019-09-25
BR112016016224B1 (pt) 2023-02-23
PH12016501439A1 (en) 2017-02-06
NO2699580T3 (sr) 2018-02-24
AU2017200338B2 (en) 2018-03-01
HRP20250302T1 (hr) 2025-04-25
IL252836A0 (en) 2017-08-31
US20230278969A1 (en) 2023-09-07
HUE052421T2 (hu) 2021-04-28
CA2935625C (en) 2022-10-18
US20230115170A1 (en) 2023-04-13
US11680049B2 (en) 2023-06-20
US20200247765A1 (en) 2020-08-06
US9522894B2 (en) 2016-12-20
US11673871B2 (en) 2023-06-13
JP2025072423A (ja) 2025-05-09
EP3323814B1 (en) 2020-05-13
AU2015208932C1 (en) 2017-05-25
AU2015208932A1 (en) 2016-07-28
EP4548972A3 (en) 2025-06-25
WO2015110826A1 (en) 2015-07-30
EP3097086A1 (en) 2016-11-30
AU2015208932A8 (en) 2017-03-09
PL3097086T3 (pl) 2018-04-30
CR20160327A (es) 2016-10-20
HRP20201147T1 (hr) 2020-12-11
AP2016009322A0 (en) 2016-07-31
JP6469711B2 (ja) 2019-02-13
PT3744714T (pt) 2025-04-07
DK3744714T3 (da) 2025-04-07
EP3744714B1 (en) 2025-01-15
RS60639B1 (sr) 2020-09-30
US20240336582A1 (en) 2024-10-10
HUE070606T2 (hu) 2025-06-28
JP6804570B2 (ja) 2020-12-23
SG11201606052TA (en) 2016-08-30
SI3323814T1 (sl) 2020-10-30
DK3097086T3 (en) 2018-02-05
US20230069044A1 (en) 2023-03-02
JP7628587B2 (ja) 2025-02-10
SG10201701056QA (en) 2017-03-30
LT3744714T (lt) 2025-04-10
CA2935625A1 (en) 2015-07-30
AR099177A1 (es) 2016-07-06
JP7336563B2 (ja) 2023-08-31
US20230062646A1 (en) 2023-03-02
EP3744714A1 (en) 2020-12-02
CN105980367A (zh) 2016-09-28
PL3744714T3 (pl) 2025-09-08
NZ734768A (en) 2022-09-30
JP2023156479A (ja) 2023-10-24
US20240132455A1 (en) 2024-04-25
JP2019070029A (ja) 2019-05-09
EP4548972A2 (en) 2025-05-07
US11673872B2 (en) 2023-06-13
CY1123391T1 (el) 2021-12-31
EP3323814A1 (en) 2018-05-23
CY1120049T1 (el) 2018-12-12
KR20160111470A (ko) 2016-09-26
PL3323814T3 (pl) 2020-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7714823B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としての（２ｓ）－ｎ－［（１ｓ）－１－シアノ－２－フェニルエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド
HK40042394B (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors
HK1255870B (en) (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase i inhibitors