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ES3018635T3 - (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamidas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa I - Google Patents

(2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamidas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa I Download PDF

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ES3018635T3
ES3018635T3 ES20173862T ES20173862T ES3018635T3 ES 3018635 T3 ES3018635 T3 ES 3018635T3 ES 20173862 T ES20173862 T ES 20173862T ES 20173862 T ES20173862 T ES 20173862T ES 3018635 T3 ES3018635 T3 ES 3018635T3
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Spain
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compound
mmol
oxazepane
benzoxazol
methyl
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English (en)
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Hans Lönn
Stephen Connolly
Steven Swallow
Staffan Po Karlsson
Carl-Johan Aurell
John Fritiof Ponten
Kevin Doyle
De Poël Amanda Jane Van
Graham Peter Jones
David Wyn Watson
Jaqueline Anne Macritchie
Nicholas John Palmer
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AstraZeneca AB
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Abstract

La presente divulgación se refiere a ciertos compuestos de (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida (incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables), que inhiben la actividad de la dipeptidil peptidasa 1 (DPP1), a su utilidad en el tratamiento y/o prevención de afecciones clínicas que incluyen enfermedades respiratorias, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procesos para preparar dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
(2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamidas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa I
CAMPO TÉCNICO
El campo técnico se refiere a ciertos compuestos de (2S)-W-[(1S)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) que inhiben la actividad de la dipeptidil peptidasa 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), a su utilidad en el tratamiento y/o prevención de afecciones clínicas, incluyendo enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para preparar tales compuestos.
ANTECEDENTES
La dipeptidil peptidasa 1 (DPP1; EC 3.4.14.1), también conocida como catepsina C, es una cisteína proteasa lisosomal perteneciente a la familia de la papaína que tiene un peso molecular de 200 kDa. La DPP1 fue descubierta por primera vez por Gutman y Fruton en 1948 (J Biol Chem, 174, 851-858); sin embargo, el ADNc de la enzima humana se describió por primera vez en 1995 (Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330). DPP1 es el único miembro de la familia de la papaína que funciona como tetrámero, y consiste en cuatro subunidades idénticas. Cada subunidad está compuesta por un fragmento N-terminal, una cadena pesada y una cadena ligera (Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631).
La DPP1 se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, con los niveles más altos en pulmón, riñón, hígado y bazo. DPP1 cataliza la eliminación de dipéptidos del extremo N-terminal de los sustratos polipeptídicos con amplia especificidad. Datos recientes sugieren que además de ser una enzima importante en la degradación de proteínas lisosomales, la DPP1 también funciona como una enzima clave en la activación de las serina proteasas granulares en los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales (granzimas A y B), mastocitos (quimasa y triptasa) y neutrófilos (catepsina G, elastasa de neutrófilos, y proteinasa-3).
Los mastocitos se encuentran en muchos tejidos, pero están presentes en mayor número a lo largo de los revestimientos epiteliales del cuerpo, taes como la piel, el aparato respiratorio y el aparato gastrointestinal. En seres humanos, se han identificado dos tipos de mastocitos. El tipo T, que expresa sólo triptasa, y el tipo MC, que expresa tanto triptasa como quimasa. En seres humanos, los mastocitos de tipo T se localizan principalmente en el tejido alveolar y la mucosa intestinal, mientras que las células de tipo TC predominan en la piel y la conjuntiva. La triptasa y la quimasa parecen ser mediadores importantes de las enfermedades alérgicas, estando implicadas en procesos de inflamación, broncoconstricción y secreción de moco.
Los neutrófilos desempeñan un papel fundamental en la defensa del hospedante contra los patógenos invasores. Los neutrófilos se producen en la médula ósea, y están completamente maduros cuando se liberan en la circulación para asumir su papel como primera línea de defensa celular. Los mediadores proinflamatorios y los atrayentes quimiotácticos activan a los neutrófilos y los atraen al lugar de la infección, en el que actúan para engullir las bacterias por fagocitosis, atacándolas con un arsenal de compuestos antibacterianos que utilizan métodos de ataque tanto oxidativos como no oxidativos. La potente serina proteasa, elastasa de neutrófilos, es uno de esos compuestos antibacterianos que están claramente involucrados en la destrucción de bacterias. La elastasa de neutrófilos se libera en el fagolisoma que rodea al microorganismo, que procede a destruir. La elastasa de neutrófilos puede atacar la proteína de la membrana externa, OmpA, en bacterias gramnegativas, lo que ayuda a matar directamente al patógeno al degradar su membrana, además de permitir que otros compuestos antibacterianos accedan al patógeno. Además, la elastasa de neutrófilos puede ayudar a procesar otros compuestos antibacterianos, convirtiéndolos de propéptidos inactivos a sus estados activos, tales como para catelicidina.
Sin embargo, la elastasa de neutrófilos también puede causar problemas a su hospedante. Es una de las enzimas más destructivas del organismo, con capacidad para degradar proteínas de la matriz extracelular (incluyendo colágenos, proteoglicanos, fibronectina, receptores plaquetarios, receptor del complemento, trombomodulina, tensioactivo pulmonar y cadherinas) y proteínas plasmáticas clave (incluyendo factores de coagulación y del complemento, inmunoglobulina, varias proteasas e inhibidores de proteasas). En condiciones fisiológicas, los inhibidores de proteasas endógenos, tal como a1-antitripsina, regulan estrechamente la actividad de la elastasa de neutrófilos. Sin embargo, en los sitios inflamatorios, la elastasa de neutrófilos puede evadir la regulación, y una vez no regulada, puede inducir la liberación de citocinas proinflamatorias, tales como interleucina-6 e interleucina-8, lo que conduce a lesión pulmonar aguda. Incluso puede perjudicar la defensa del hospedante contra la infección al degradar los receptores de superficie de los fagocitos y las opsoninas. Su papel negativo queda ilustrado por su implicación en la destrucción de tejidos y la inflamación que caracterizan numerosas enfermedades, incluyendo el enfisema hereditario, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis quística, el síndrome disneico del adulto, la lesión por isquemia-reperfusión, y la artritis reumatoide.
Existe evidencia sólida que asocia la triptasa y la quimasa con una serie de enfermedades alérgicas, inmunológicas e inflamatorias mediadas por mastocitos. El hecho de que la elastasa de neutrófilos, la catepsina G y la proteinasa 3 también parezcan desempeñar papeles importantes en este tipo de enfermedades apunta a que DPP1 es una diana terapéutica válida debido a su papel central en la activación de estas proteasas (Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281).
El documento WO2004/110988 se refiere a ciertos derivados de nitrilo y su uso como inhibidores de DPP1.
El documento WO2009/074829 se refiere a peptidil nitrilos y su uso como inhibidores de DPP1.
El documento WO2010/128324 se refiere a nitrilos de a-aminoamida y su uso como inhibidores de DPP1.
El documento WO2011/154677 se refiere a compuestos de N-[1 -ciano-2-(fenil)etil] 1-aminocicloalqu-1-ilcarboxamida sustituidos.
El documento WO2012/119941 se refiere a compuestos de peptidil nitrilo y su uso como inhibidores de DPP1.
El documento WO2013/041497 se refiere a N-[1-ciano-2-(fenil)etil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida y su uso como inhibidores de DPP1.
Los documentos WO2001/096285 y WO2003/048123 se refieren a nitrilos de p-amino amida que tienen una actividad inhibidora sobre cisteína proteasas.
No existe ninguna descripción de un compuesto de nitrilo amida que porte un p-aminoácido en la forma de los compuestos de (2S)-N-[(1s)-1-ciano-2-feniletil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida descritos. Ahora hemos descubierto que dichos compuestos poseen una potente actividad DPP1 y/o tienen perfiles de actividad farmacológica deseables (por ejemplo, un menor riesgo de unión a tejidos ricos en elastina, tal como la aorta).
SUMARIO
Se proporcionan compuestos que son inhibidores de la dipeptidil peptidasa 1 (DPP1), su uso como medicamentos, y composiciones farmacéuticas que los contienen como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico).
Según un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I),
Y se selecciona de O o S;
Q se selecciona de CH o N;
R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, O-alquilo C<1-3>, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano;
R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH<3>;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos son inhibidores de DPP1. Por tanto, los compuestos descritos se pueden utilizar como medicamento, en particular para trastornos, enfermedades o afecciones sensibles a la inhibición de DPP1, y más específicamente enfermedades respiratorias (tales como EPOC y asma).
En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en terapia, especialmente en la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en terapia, especialmente en la prevención o el tratamiento del asma.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en terapia, especialmente en la prevención o el tratamiento de la EPO<c>.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula ( I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina y AINE) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; deficiencia de alfa-1 antitripsina; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica, e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda, incluyendo el resfriado común e infección debida al virus respiratorio sincitial, gripe, coronavirus (incluido SARS) y adenovirus, lesión pulmonar aguda, síndrome disneico del adulto (SDRA), así como exacerbaciones de cada uno de los estados patológicos del aparato respiratorio anteriores, en particular exacerbaciones de todos los tipos de asma o EPOC.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en el tratamiento de la bronquiectasia.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), para uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
Los compuestos de fórmula (I) ejemplificados aquí tienen una CI<50>de menos de 100 nmol/l para DPP1 en ensayos de actividad enzimática, por ejemplo Prueba A1 o Prueba A2 descritas más abajo. Los compuestos de fórmula (I) también muestran perfiles farmacológicos prometedores al separar los efectos deseados y no deseadosin vivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para el ejemplo 2: (2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma A.
La figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para el ejemplo 2: (2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma B.
La figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para el ejemplo 2: (2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma C.
La figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para el ejemplo 2: (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, sal de xinafoato, Forma A.
La figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para el ejemplo 2: (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, sal de R-mandalato, Forma A.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Esta descripción detallada está destinada a familiarizar a otros expertos en la técnica con la descripción, sus principios y su aplicación práctica para que otros expertos en la técnica puedan aplicar fácilmente las descripciones.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para describir la presente descripción.
Para evitar dudas, debe entenderse que cuando en esta memoria descriptiva un grupo se califica con "definido anteriormente", dicho grupo abarca la primera definición que aparece y que es la más amplia, así como todas y cada una de las demás definiciones para ese grupo.
Para evitar dudas, debe entenderse que en esta memoria descriptiva "C<1-3>" significa un grupo carbonado que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, y puede ser, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza para caracterizar un resto (por ejemplo, una sal, una forma de dosificación, o un excipiente) como apropiado para uso de acuerdo con un criterio médico sólido. En general, un resto farmacéuticamente aceptable tiene uno o más beneficios que superan cualquier efecto perjudicial que el resto pueda tener. Los efectos nocivos pueden incluir, por ejemplo, toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y otros problemas y complicaciones.
Se describen compuestos de fórmula (I) en la que R1-R7, X, Y y Q son como se definen en la fórmula (I).
En diversos compuestos descritos aquí, R1 es
R2 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>o alquilo C<1-3>;
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>, CONH<2>o SO<2>NR4R5,
en el que R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina.
En diversos compuestos descritos aquí, R1 es
R2 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o alquilo C<1-3>;
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, CN o SO<2>alquilo C<1-3>.
En diversos compuestos descritos aquí, R1 es
R2 se selecciona de hidrógeno, F o alquilo C<1-3>;
R3 se selecciona de hidrógeno, F o CN.
En todavía una realización adicional, R1 se selecciona de
X se selecciona de O, S o CF<2>;
Y se selecciona de O o S;
Q se selecciona de CH o N;
R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, O-alquilo C<1-3>, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía una realización adicional, R1 se selecciona de
X se selecciona de O, S o CF<2>;
Y se selecciona de O o S;
R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, O-alquilo C<1-3>, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía una realización adicional, R1 se selecciona de
R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F;
R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH<3>.
En todavía una realización adicional, R1 se selecciona de
R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F;
R7 es hidrógeno.
En diversos compuestos descritos aquí, R2 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, OSO<2>alquilo C<1-3>o alquilo C<1-3>; En diversos compuestos descritos aquí, R2 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o alquilo C<1-3>.
En diversos compuestos descritos aquí, R2 se selecciona de hidrógeno, F o alquilo C<1-3>.
En diversos compuestos descritos aquí, R3 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF<3>, SO<2>alquilo C<1-3>, CONH<2>o SO<2>NR4R5, en el que R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina.
En diversos compuestos descritos aquí, R3 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, CN o SO<2>alquilo C<1-3>.
En diversos compuestos descritos aquí, R3 se selecciona de hidrógeno, F o CN.
En una realización, R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, Oalquilo C<1-3>, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano.
En una realización adicional, R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F;
En todavía una realización adicional, R6 se selecciona de metilo y etilo.
En todavía una realización adicional, R6 es metilo.
En una realización, R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH3.
En una realización adicional, R7 es hidrógeno.
Se describen aquí los siguientes compuestos (con compuestos comparativos marcados con *):
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Metanosulfonato de 4'-[(2S)-2-ciano-2-{[(2S)-1,4-oxazepan-2-ilcarbonil]amino}etil]bifenil-3-ilo*,
(2S)-N-{(1 S)-1 -ciano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-[(1 S)-1 -ciano-2-(3',4'-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-{(1 S)-1 -ciano-2-[4-(6-cianopiridin-3-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-{(1 S)-1 -ciano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(3,3-difluoro-1 -metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -ciano-2-[4-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-2-(4'-Carbamoil-3'-fluorobifenil-4-il)-1-cianoetil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-2-[4-(7-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]-1 -cianoetil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, (2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-{(1 S)-2-[4'-(Azetidin-1 -ilsulfonil)bifenil-4-il]-1 -cianoetil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida*,
(2S)-N-[(1 S)-1 -ciano-2-(4'-fluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida*, (2S)-N-{(1 S)-2-[4-(1,3-benzotiazol-5-il)fenil]-1 -cianoetil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida,
(2S)-N-[(1 S)-1 -Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida*, o
(2S)-N-{(1 S)-1 -ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se debe tener en cuenta que cualquiera de estos compuestos específicos puede excluirse de cualquiera de las realizaciones de la descripción mencionadas aquí.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la actividad de la dipeptidil peptidasa 1, y por lo tanto pueden usarse en el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina y AINE), e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente, y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; deficiencia de alfa-1 antitripsina; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, incluida la rinitis medicamentosa y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluida la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda, incluido el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluido el SARS) y adenovirus, lesión pulmonar aguda, síndrome de disneico del adulto (SDRA), así como exacerbaciones de cada uno de los estados patológicos del aparato respiratorio anteriores, en particular exacerbaciones de todos los tipos de asma o EPOC. Las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia en los siguientes párrafos deben interpretarse como compuestos y composiciones farmacéuticas como se describen aquí para uso en esos métodos.
Por tanto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
También se describe aquí el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.
Se espera que la profilaxis sea especialmente relevante para el tratamiento de personas que hayan sufrido un episodio previo de la enfermedad o afección en cuestión o que se considere de otro modo que tienen un mayor riesgo de padecerla. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular generalmente incluyen aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o aquellas que se han identificado mediante pruebas o exámenes genéticos como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o afección.
En particular, los compuestos de la descripción (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables) pueden usarse en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiperreactividad de las vías respiratorias)}, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o rinitis alérgica.
También se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad o afección obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o EPOC), que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente.
También se describe aquí el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la EPOC.
También se describe aquí el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma.
También se describe aquí el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la rinitis alérgica.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente aquí, para uso en el tratamiento de la rinitis alérgica.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, para uso en el tratamiento de EPOC.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, para uso en el tratamiento del asma.
TERAPIA COMBINADA
Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también pueden administrarse junto con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las afecciones anteriores.
La descripción se refiere además a una terapia combinada en la que un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente activo se administran de manera concurrente, secuencial o en mezcla, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas anteriormente. Tal combinación puede utilizarse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista del receptor de glucocorticoides (esteroideo o no esteroideo) tal como triamcinolona, acetónido de triamcinolona, prednisona, furoato de mometasona, etabonato de loteprednol, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, acetónido de fluocinolona, cipecilato de dexametasona, desisobutiril ciclesonida, propionato de clobetasol, ciclesonida, propionato de butixocort, budesonida, dipropionato de beclometasona, dipropionato de alclometasona, 2,2,2-trifluoro-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]oxi-2-(3-metoxifenil)-1 -metil-etil]acetamida, o 3-[5-[(1 R,2S)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propoxi]indazol-1-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un antagonista de p38 tal como PH797804 (3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -il]-4,N-dimetil-benzamida), losmapimod, PF03715455 (1 -[5-terc-butil-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)pirazol-3-il]-3-[[2-[[3-[2-(2-hidroxietilsulfanil)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]sulfanil]fenil]metil]urea) o N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxopirazin-1 -il]benzamida.
La presente descripción se refiere aún más a la combinación de un compuesto de la descripción , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tal como una metilxantanina, incluyendo teofilina y aminofilina, o un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE (incluyendo un inhibidor de PDE4 o un inhibidor de la isoforma PDE4D), tal como tetomilast, roflumilast, oglemilast, ibudilast, GPD-1116 (3-bencil-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4-ona), ronomilast, NVP ABE 171 (ácido 4-[8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-1,7-naftiridin-6-il]benzoico), RPL554 (2-[(2E)-9,10-dimetoxi-4-oxo-2-(2,4,6-trimetilfenil)imino-6,7-dihidropirimido[6,1-a]isoquinolin-3-il]etilurea), CHF5480 ([(Z)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(3,4-dimetoxifenil)vinil](2S)-2-(4-isobutilfenil)propanoato), o GSK256066 (6-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]sulfonil-4-(3-metoxianilino)-8-metil-quinolin-3-carboxamida).
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un modulador de la función del receptor de quimiocina, tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 o CCR11 (para la familia C-C), por ejemplo un antagonista del receptor CCR1, CCR2B o CCR5; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 o CXCR5 (para la familia C-X-C), por ejemplo un antagonista del receptor CXCR2 o CXCR3; o CX3CR1 para la familia C-X3-C. Por ejemplo, la presente descripción se refiere a la combinación de un compuesto de la descripción con PS-031291 (ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 2-[(4-cloro-bencil)-metil-amida] 1 -[(4-trifluorometilfenil)-amida]), CCX-354 (1 -[4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)piperazin-1 -il]-2-[3-(1 H-imidazol-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il]etanona), vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, navarixina (2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1 R)-1 -(5-metil-2-furil)propil]amino]-3,4-dioxo-ciclobuten-1 -il]amino]benzamida), SB656933 (1 -(2-cloro-3-fluoro-fenil)-3-(4-cloro-2-hidroxi-3-piperazin-1 -ilsulfonil-fenil)urea), N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[(1 R,2S)-2,3-dihidroxi-1 -metilpropoxi]pirimidin-4-il]azetidina-1 -sulfonamida, N-[6-[(1 R,2S)-2,3-dihidroxi-1 -metil-propoxi]-2-[(4-fluorofenil)metilsulfanil]pirimidin-4-il]-3-metil-azetidina-1-sulfonamida, o N-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-6-[[(1 R,2R)-2,3-dihidroxi-1 -metil-propil]amino]pirimidin-4-il]azetidina-1-sulfonamida.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como TA270 (4-hidroxi-1 -metil-3-octiloxi-7-sinapinoilamino-2(1 H)-quinolinona), PF-4191834 (2H-piran-4-carboxamida, tetrahidro-4-[3-[[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]tio]fenil]-), setileutón, CMI977 (1 -[4-[(2S,5S)-5-[(4-fluorofenoxi)metil]tetrahidrofuran-2-il]but-3-inil]-1 -hidroxi-urea), fiboflapón (ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -[[4-(6-etoxi-3-piridil)fenil]metil]-5-[(5-metil-2-piridil)metoxi]indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoico), GSK2190915 (ácido 1H-indol-2-propanoico, 3-[(1,1-dimetiletil)tio]-1-[[4-(6-metoxi-3-piridinil)fenil]metil]-a,a-dimetil-5-[(2-piridinil)metoxi]-), licofelona, quiflapón (ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1- [(4-clorofenil)metil]-5-(2-quinolilmetoxi)indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoico), veliflapón (ácido (2R)-2-ciclopentil-2-[4-(2-quinolilmetoxi)fenil]acético), ABT080 (ácido 4,4-bis[4-(2-quinolilmetoxi)fenil]pentanoico), zileutón, zafirlukast, o montelukast.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un antagonista de CRTh2 o un antagonista de DP2, tal como ACT129968 (ácido 2-[2-[(5-acetil-2-metoxi-fenil)metilsulfanil]-5-fluoro-bencimidazol-1-il]acético), AMG853 (ácido 2-[4-[4-(terc-butilcarbamoil)-2-[(2-cloro-4-ciclopropil-fenil)sulfonilamino]fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-fenil]acético), AM211 (ácido 2- [3-[2-[[bencilcarbamoil(etil)amino]metil]-4-(trifluorometil)fenil]-4-metoxifenil]acético), ácido 2-[4-acetamido-3-(4-clorofenil)sulfanil-2-metil-indol-1-il]acético, ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(2-cloro-4-etilsulfonil-fenoxi)fenoxi]propanoico, ácido 2-[4-cloro-2-[2-fluoro-4-(4-fluorofenil)sulfonil-fenil]fenoxi]acético, o ácido (2S)-2-[2-[3-cloro-4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)fenil]-4-fluoro-fenoxi]propanoico.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un antagonista de la mieloperoxidasa, tal como resveratrol, piceatannol, o 1 -(2-isopropoxietil)-2-tioxo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.
En un aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, para uso como medicamento para el tratamiento de una de las enfermedades o afecciones enumeradas aquí, tales como EPOC, asma o rinitis alérgica) que comprende un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un ingrediente activo seleccionado de:
a) un agonista del receptor tipo Toll (tal como un agonista de TLR7 o TLR9)
b) un antagonista de la adenosina;
c) un agonista del receptor de glucocorticoides (esteroideo o no esteroideo);
d) un antagonista de p38;
e) un antagonista de PDE4;
f) un modulador de la función del receptor de quimiocinas (tal como un antagonista del receptor CCR1, CCR2B, CCR5, CXCR2 o CXCR3); o
g) un antagonista de CRTh2;
como se define anteriormente.
En una descripción ejemplar, el compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de manera concurrente o secuencial con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de los definidos anteriormente. Por ejemplo, el compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar de manera concurrente o secuencial con otra composición farmacéutica para uso como medicamento para el tratamiento de una de las enfermedades o afecciones enumeradas aquí, tales como una afección del aparato respiratorio (por ejemplo, EPOC, asma o rinitis alérgica). Dicha composición farmacéutica adicional puede ser un medicamento que ya se le haya prescrito al paciente (por ejemplo, un medicamento estándar o de atención existente), y puede ser en sí misma una composición que comprende uno o más ingredientes activos seleccionados de los definidos anteriormente.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Para los usos terapéuticos antes mencionados, la dosis administrada variará según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de la descripción, si se inhala, puede estar en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). Alternativamente, si el compuesto se administra por vía oral, entonces la dosis diaria del compuesto de la descripción puede estar en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse por sí solos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con adyuvante(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2a ed. 2002.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99 % en peso (porcentaje en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80 % en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70 % en peso, y incluso más preferiblemente de 0,10 a 50 % en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente descripción también proporciona composición o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, en asociación con adyuvante(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
La descripción proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la descripción, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí, con adyuvante(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica (por ejemplo, en la piel o en los pulmones y/o vías respiratorias) en forma, por ejemplo, de cremas, disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA), y formulaciones de polvo seco, por ejemplo formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o por vía sistémica, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o mediante administración parenteral en forma de disolución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o infusión); o mediante administración rectal en forma de supositorios.
Para administración oral, el compuesto de la descripción puede mezclarse con adyuvante(s), diluyente(s) o vehículo(s), por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; almidón, por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz, o amilopectina; derivado de celulosa; aglutinante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; disgregante, por ejemplo derivado de celulosa, y/o lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, cera, y parafina, y después comprimirse en comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden recubrirse con un polímero adecuado disuelto o disperso en agua o en disolvente o disolventes orgánicos fácilmente volátiles. Alternativamente, el comprimido puede recubrirse con una disolución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blandas, el compuesto de la descripción puede mezclarse, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto utilizando excipientes farmacéuticos como los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos. También se pueden envasar formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la descripción en cápsulas de gelatina duras.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden presentarse en forma de jarabes, disoluciones o suspensiones. Las disoluciones, por ejemplo, pueden contener el compuesto de la descripción, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente tales preparaciones líquidas pueden contener colorantes, aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante. Además, se pueden utilizar otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica al elaborar formulaciones para uso oral.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
La presente descripción proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
PREPARACIÓN GENERAL
El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la descripción pueden prepararse, de manera conocida, de diversas maneras. Las rutas a continuación son meramente ilustrativas de algunos de los métodos que pueden emplearse para la síntesis de compuestos de fórmula (I).
La presente descripción proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo), y opcionalmente después llevar a cabo uno o más de los siguientes procedimientos:
• convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
• eliminar cualquier grupo protector
• formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El procedimiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base tal como DiPEA o TEA y uno o más agentes activadores tal como EDCI, 2-piridinol-1-óxido o T3P. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como DMF o DCM a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, en particular a temperatura ambiente (25 °C).
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo), con un reactivo adecuado para eliminar el grupo protector PG. Un ejemplo de un reactivo adecuado es el ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo) y Hal representa un halógeno (por ejemplo, I o Br), con un compuesto de fórmula (VI) o un éster del mismo,
en la que R1 es como se define en la fórmula (I), en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Ch- DCM o dicloruro de 1,1 jb/s(di-ferc-butilfosfino)ferroceno paladio y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como una mezcla de dioxano/agua o una mezcla de ACN/agua a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, particularmente a 75 °C.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo) y Hal representa un halógeno (por ejemplo, I o Br), utilizando procedimientos estándar de la bibliografía para la deshidratación de una amida, por ejemplo con el reactivo de Burgess, o con un reactivo tal como T3P con o sin una base tal como DiPEA, en un disolvente tal como DCM o DMF a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 100 °C, por ejemplo a 0 °C.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo) y Hal representa un halógeno (por ejemplo, I o Br), con una disolución acuosa de amoniaco, utilizando procedimientos estándar de la bibliografía para la formación de una amida, por ejemplo en presencia de una base tal como W-etil-morfolina o DiPEA y un agente activador tal como TBTU o T3P. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como DMF, a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 100 °C, por ejemplo a 0 °C.
Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía (por ejemplo, de Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503) o pueden prepararse utilizando técnicas conocidas.
Se proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX),
en la que R1 es como se define anteriormente y PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), utilizando procedimientos de la bibliografía estándar para la deshidratación de una amida, por ejemplo con el reactivo de Burgess o con un reactivo tal como T3P con o sin una base tal como DiPEA, en un disolvente tal como DCM o DMF a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 100 °C, por ejemplo a 25 °C, y después haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado para eliminar el grupo protector PG. Un ejemplo de un reactivo adecuado es el ácido fórmico.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo),
con un haluro de fórmula (XI), en la que R1 se define como en la fórmula (I),
R1- Br/I (XI),
en presencia de un catalizador tal como bis[bis(1,2-difenilfosfino)etano]paladio(0), o Pd(dppf)Cl<2>■ DCM, y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como una mezcla de dioxano/agua o una mezcla de ACN/agua a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, particularmente a 80 °C.
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
con B<2>Pin<2>en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(dppf)Cl<2>■ DCM y con o sin 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o dicloruro de 1,1-jb/s(di-ferc-butilfosfino)ferroceno paladio, con una sal adecuada tal como acetato de potasio, en un disolvente tal como DMSO a una temperatura en el intervalo de 60 °C a 100 °C, por ejemplo a 85 °C.
Un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo) en presencia de una base tal como DiPEA o TEA y un agente activador tal como EDCI, 2-piridinol-1-óxido o T3P. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como DMF o DCM a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, en particular a temperatura ambiente (25 °C).
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV),
en la que PG es como se define en la fórmula (VII), con una disolución acuosa de amoníaco, utilizando procedimientos estándar de la bibliografía para la formación de una amida, por ejemplo en presencia de una base tal como /V-etilmorfolina o DiPEA y un agente activador tal como un reactivo de "uronio" (por ejemplo TBTU), o T3P. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como DMF, a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 100 °C, por ejemplo a 0 °C.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), con un compuesto de fórmula (VI) o un éster de boronato del mismo, en presencia de un catalizador tal como jb/s[¿>/s(1,2-difenilfosfino)etano]paladio(0) o Pd(dppf)Cl<2>■ DCM y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como una mezcla de dioxano/agua o ACN/agua a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, particularmente a 80 °C.
Se proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), con un compuesto de fórmula (VI) o un éster del mismo, en la que R1 es como se define en la fórmula (I), en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Cl<2>■ DCM o dicloruro de 1,1 ¿/s(di-ferc-butilfosfino)ferroceno paladio y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como una mezcla de dioxano/agua o una mezcla de ACN/agua a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, particularmente a 75 °C, y después haciendo reaccionar con un reactivo adecuado para eliminar el grupo protector PG. Un ejemplo de un reactivo adecuado es el ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XII) utilizando procedimientos de la bibliografía estándar para la deshidratación de una amida, por ejemplo con el reactivo de Burgess o un reactivo tal como TBTU o T3P con o sin una base tal como DiPEA, en un disolvente tal como DCM o DMF a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 100 °C, por ejemplo a 25 °C.
Se proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI),
en la que R1 es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III), llevado a cabo convenientemente en presencia de una base tal como DiPEA o TEA y uno o más agentes activadores tales como EDCI, 2-piridinol-1-óxido, o T3P, seguido de un reactivo deshidratante tal como T3P. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como DMF o DCM a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, en particular a temperatura ambiente (25 °C).
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (VI) o un éster de los mismos, en la que R1 es como se define en la fórmula (I), en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Cl<2>■ DCM o dicloruro de 1,1 jb/s(di-ferc-butilfosfino)ferroceno paladio y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como una mezcla de dioxano/agua o una mezcla de ACN/agua a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 °C a 100 °C, particularmente a 75 °C, seguido de la desprotección de PG.
Un compuesto de fórmula (III),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo) está disponible comercialmente, o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVI I),
utilizando procedimientos de la bibliografía para la hidrólisis de ésteres suave (por ejemplo, de Tetr. Lett., 2007, 48, 2497), por ejemplo con LiBr y una base tal como TEA, en un disolvente tal como una mezcla de ACN/agua, por ejemplo a 25 °C.
Un compuesto de fórmula (XVII), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII),
utilizando un agente reductor, por ejemplo BH<3>-DMS, en un disolvente tal como THF, a una temperatura en el intervalo de 0 a 40 °C, por ejemplo a 25 °C.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XIX), utilizando una transformación biocatalítica para la formación de lactama quimioselectiva, por ejemplo usando una lipasa tal como Novozym 435, en un disolvente tal como un éter, por ejemplo dioxano, a una temperatura en el intervalo de 0 a 80 °C, por ejemplo a 55 °C, seguido de condiciones para la introducción del grupo protector PG.
Un compuesto de fórmula (XIX) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XX),
en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), utilizando condiciones de hidrogenación, por ejemplo utilizando H<2>(g), y un reactivo tal como dihidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente tal como metanol o dioxano, bajo una presión de, por ejemplo, 10 bar, a una temperatura en el intervalo de 25 a 80 °C, por ejemplo a 40 °C.
Un compuesto de fórmula (XX), en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXI),
en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), utilizando las condiciones de la reacción de Oxa-Michael, haciendo reaccionar con propinoato de metilo, en presencia de una base tal como 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como tolueno, a una temperatura en el intervalo de 0 a 100 °C, por ejemplo a 25 °C.
Un compuesto de fórmula (XXI), en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), se puede preparar haciendo reaccionar una bencilamina diprotegida (por ejemplo, dibencilamina) con (S)-oxirano-2-carboxilato de metilo, en un disolvente tal como etanol, a una temperatura en el intervalo de 0 a 78 °C, por ejemplo a 70 °C.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (III),
en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo) se puede preparar a partir de la oxidación de un compuesto de fórmula (XXII),
por ejemplo utilizando reactivos tales como TEMPO, e hipoclorito de sodio, opcionalmente en presencia de una sal tal como bromuro de sodio, en un disolvente tal como DCM/agua, y en presencia de un tampón tal como NaHCO3, y un catalizador de transferencia de fase tal como bisulfato de tetrabutilamonio, a una temperatura en el intervalo de 0 a 100 °C, por ejemplo a 25 °C.
Un compuesto de fórmula (XXII), en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXIII),
en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), haciendo reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como THF, a una temperatura en el intervalo de 0 a 60 °C, por ejemplo a 25 °C, seguido de interconversión de los grupos protectores PG, PG1 y PG2, como se define en la fórmula (XXII) y (XXIII).
Un compuesto de fórmula (XXIII), en la que PG1 y PG2 representan grupos protectores (por ejemplo, bencilo), se puede preparar haciendo reaccionar 3-aminopropanol protegido (por ejemplo, N-bencil-3-aminopropanol) con (S)-2-((benciloxi)metil)oxirano, en un disolvente tal como etanol o propanol, a una temperatura en el intervalo de 0 a 70 °C, por ejemplo a 40 °C, seguido de la reacción del producto bruto con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como DiPEA, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura en el intervalo de -10 a 25 °C, por ejemplo a -5 °C.
Los compuestos de fórmula (VI) o un éster de los mismos, (VIII), (XI) y (XIV) están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar utilizando técnicas conocidas.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente descripción ciertos grupos funcionales, tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores.
El experto reconocerá que en cualquier etapa de la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar mezclas de isómeros (por ejemplo, racematos) de compuestos correspondientes a cualquiera de las fórmulas (II)-(V), (VII)-(X) y (XXII)-(XVI). En cualquier etapa de la preparación, se puede obtener un único estereoisómero aislándolo de una mezcla de isómeros (por ejemplo, un racemato) utilizando, por ejemplo, separación cromatográfica quiral.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4a ed., T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley (2006) y ’ Protecting Groups', 3a ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005).
Una realización adicional abarca sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Una sal de un compuesto de fórmula (I) puede ser ventajosa debido a una o más de sus propiedades químicas o físicas, tales como la estabilidad en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en H<2>O, aceite u otro disolvente. En algunos casos, se puede utilizar una sal para ayudar en el aislamiento o la purificación del compuesto. En algunas realizaciones (particularmente cuando la sal está destinada a la administración a un animal, por ejemplo un ser humano, o es un reactivo para uso en la elaboración de un compuesto o sal destinada a la administración a un animal), la sal es farmacéuticamente aceptable.
Cuando el compuesto de fórmula (I) es suficientemente ácido, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, una sal de metal alcalino, por ejemplo Na o K, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo Ca o Mg, o una sal de amina orgánica. Cuando el compuesto de fórmula (I) es suficientemente básico, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos.
Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones.
Para revisiones sobre sales adecuadas, véanse Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 o "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use", P.H. Stahl, P.G. Vermuth, I<u>P<a>C, Wiley-VCH, 2002.
En una sal se produce una transferencia de protones entre el compuesto de fórmula (I) y el contraión de la sal. Sin embargo, en algunos casos la transferencia de protones puede no ser completa, y por lo tanto, el sólido no es una sal verdadera. En tales casos, el compuesto de fórmula (I) y las moléculas "coformadoras" en el sólido interactúan principalmente a través de fuerzas no iónicas, tales como enlaces de hidrógeno. Se acepta que la transferencia de protones es de hecho un continuo, y puede cambiar con la temperatura, y por lo tanto, el punto en el que una sal se describe mejor como un cocristal puede ser algo subjetivo.
Cuando un coformador de ácido o base es un sólido a rt y no hay transferencia de protones o sólo hay una transferencia parcial de protones entre el compuesto de fórmula (I) y dicho coformador de ácido o base, puede resultar un cocristal del coformador y el compuesto de fórmula (I) en lugar de una sal. La presente descripción abarca todas estas formas de cocristal del compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar mezclas de sus formas salinas y cocristalinas. También debe entenderse que la presente descripción abarca mezclas de sal/co-cristal del compuesto de fórmula (I).
Las sales y cocristales pueden caracterizarse utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo difracción de rayos X de polvo, difracción de rayos X de monocristal (por ejemplo, para evaluar la posición de los protones, las longitudes de enlace o los ángulos de enlace), RMN de estado sólido (para evaluar, por ejemplo, los desplazamientos químicos de C, N o P), o técnicas espectroscópicas (para medir, por ejemplo, señales de O-H, N-H o COOH y desplazamientos de picos de IR resultantes del enlace de hidrógeno).
También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma solvatada, por ejemplo hidratos, incluyendo solvatos de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
En un ejemplo adicional, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Se debe entender que la presente descripción abarca todas esas formas isoméricas. Ciertos compuestos de fórmula (I) también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono, enlaces carbono-nitrógeno tales como enlaces de amida) en los que la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo restricción resultante de la presencia de un enlace de anillo o un doble enlace. Por consiguiente, debe entenderse que la presente descripción abarca todos los dichos isómeros. Ciertos compuestos de fórmula (I) también pueden contener múltiples formas tautoméricas. Se debe entender que la presente descripción abarca todas esas formas tautoméricas. Los estereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada, o pueden fabricarse mediante síntesis estereoselectiva.
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) abarcan cualquier derivado marcado isotópicamente (o "radiomarcado") de un compuesto de fórmula (I). Tal derivado es un derivado de un compuesto de fórmula (I) en el que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran típicamente en la naturaleza. Entre los ejemplos de radionucleidos que se pueden incorporar se incluye 2H (también escrito como "D" para deuterio).
En un ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable (o escindible)in vivode un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Para ejemplos de derivados de profármacos de éster, véase: Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461.
En la técnica se conocen diversas otras formas de profármacos. Para ejemplos de derivados de profármacos, véase: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255, y referencias citadas allí.
EJEMPLOS
A continuación se explicará la descripción con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
(i) A menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN 1H se registraron en espectrómetros Bruker Avance III que operaban a una intensidad de campo de 400, 500 o 600 MHz. Se utilizaron como referencias los picos centrales de cloroformo-d (CDCh; 5<h>7,27 ppm), dimetilsulfóxido-ds (d6-DMSO; 5H 2,50 ppm) o metanol-a4 (CD3OD; 5<h>3,31 ppm).
(ii) Los espectros MS se registraron en un LC-MS de cuadrupolo simple Micromass ZQ o en un LC-MS-MS Quattro Micro, después de una HPLC analítica, utilizando una columna Phenomenex Luna 5g C18 (2), 100 x 4,6 mm (más cartucho de protección) y un gradiente de ACN que contenía 0,1 % de ácido fórmico en 0,1 % de ácido fórmico acuoso, o una columna Waters Xterra MS 5g C18, 100 x 4,6 mm. (más cartucho de protección) y un gradiente de ACN en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 10 mM. La ionización fue una opción habitual de ESCI que proporciona datos ESI y APCI en una sola ejecución. Como alternativa, se realizaron experimentos de LC-MS utilizando un sistema Waters Acquity UPLC combinado con un espectrómetro de masas Waters Xevo Q-ToF en modo ESI. El sistema UPLC estaba equipado con una columna BEH C18 (1,7 gm, 2,1 x 50 mm) en combinación con un tampón de carbonato de amonio/NH346 mM a pH 10, y una columna HSS C18 (1,8 gm, 2,1 x 50 mm) en combinación con un tampón de ácido fórmico 10 mM, formiato de amonio 1 mM a pH 3. Cuando se dan valores para m/z, generalmente sólo se informan los iones que indican la masa original, y los iones de masa citados son los iones de masa positivos o negativos: [M]+, [M+H]+, [M-H]- o [M+2H-BOC]+.
(iii) Los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y preparaciones se nombraron utilizando el programa de nombres IUPAC ACD/Name 2012 de Acdlabs.
(iv) A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida estaban disponibles comercialmente, y todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad de laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron. A menos que se indique lo contrario, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo entre 17 -28 °C y, en su caso, bajo una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno.
(iv) El análisis de difracción de rayos X se realizó de acuerdo con métodos estándar, que se pueden encontrar, por ejemplo, en Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, Nueva York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H.P y Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, Nueva York.
Las muestras se montaron en soportes de oblea de monocristal de silicio (SSC), y la difracción de rayos X de polvo se registró con un PANalytical X'Pert PRO (geometría de reflexión, longitud de onda de rayos X 1,5418 Á radiación de Cu filtrada con níquel, voltaje 45 kV, emisión de filamento 40 mA). Se utilizaron rendijas automáticas variables de divergencia y antidispersión, y las muestras se hicieron girar durante la medida. Las muestras se escanearon de 2 a 50 °2Theta utilizando una anchura de paso de 0,013° y un tiempo de conteo de 116 o 233 segundos utilizando un detector PIXCEL (longitud activa 3,35 °2Theta).
Se sabe en la técnica que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene uno o más errores de medida dependiendo de las condiciones de medida (tales como el equipo, la preparación de la muestra, o la máquina utilizada). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medida y la preparación de la muestra. Por ejemplo, las personas expertas en la técnica de difracción de rayos X de polvo se darán cuenta de que las intensidades relativas de los picos pueden variar según la orientación de la muestra bajo prueba, y del tipo y configuración del instrumento utilizado. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planitud de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por lo tanto, una persona experta en la técnica apreciará que los datos del patrón de difracción presentados aquí no deben interpretarse como absolutos, y cualquier forma cristalina que proporcione un patrón de difracción de potencia sustancialmente idéntico a los descritos aquí cae dentro del alcance de la presente descripción (para más información, véase Jenkins, R y Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996).
Generalmente, un error de medida de un ángulo de difracción en un difractograma de polvo de rayos X puede ser de aproximadamente más o menos 0,1 °2-theta, y dicho grado de error de medida se debe tener en cuenta al considerar los datos de difracción de rayos X de polvo. Además, debe entenderse que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de la muestra (por ejemplo, la orientación preferida). Se han utilizado las siguientes definiciones para la intensidad relativa (%): 81 - 100 %, vs (muy fuerte); 41 - 80 %, str (fuerte); 21 - 40 %, med (media); 10 - 20 %, w (débil); 1 - 9 %, vw (muy débil).
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
PREPARACIÓN DE INTERMEDIOS DE ÉSTER DE BORONATO
Éster de boronato 1
5-(5,5-D¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-il)-3,7-d¡met¡l-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-7-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió CDI (3,09 g, 19,0 mmol) a una disolución de 2-amino-4-cloro-6-metilfenol (2,5 g, 15,9 mmol) en THF (65 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h antes de enfriar hasta rt. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y disolución saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del subtítulo como un sólido marrón claro (2,89 g, 98 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,84 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,37 (s, 3H).
¡¡) 5-Cloro-3■7-d¡met¡l-1 ■3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (2,65 g, 8,12 mmol) a una disolución de 5-cloro-7-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,50 g, 8,12 mmol) en DMF (100 ml). Después de 20 minutos, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,61 ml, 9,84 mmol) y se agitó a rt durante 2 h antes de verterlo sobre agua con hielo (100 ml). El precipitado marrón resultante se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (1,6 g, 100 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,27 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,31 (s, 3H) (un CH3 bajo el pico de agua)
¡¡¡) 5-(5■5-D¡met¡l-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3■7-d¡met¡l-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadieron bis(neopentil glicolato)diboro (342 mg, 1,52 mmol) y acetato de potasio (198 mg, 2,02 mmol) a una disolución de 5-cloro-3,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (200 mg, 1,01 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir XPhos (19 mg, 0,040 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos-Pd-G2, 16 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-20 % en isohexano, para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (184 mg, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7,44 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,04 (s, 6H).
Éster de boronato 2
7-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metilquinoxalin-2(1 H)-ona
Se añadieron bis(neopentil glicolato)diboro (1,42 mg, 6,30 mmol) y acetato de potasio (823 mg, 8,40 mmol) a una disolución de 7-bromo-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (1,0 g, 4,2 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl2 ■ DCM (171 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30 % en iso-hexano, para dar un sólido naranja. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (340 mg, 30 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37-8,30 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 1,06 (s, 6H).
Éster de boronato 3
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-etil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (1,79 g, 5,5 mmol) a una disolución de 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,07 g, 5,0 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió gota a gota yoduro de etilo (0,44 ml, 5,5 mmol), y la reacción se agitó a rt durante 24 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc. El extracto orgánico se lavó secuencialmente con agua, disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una relación de 1: 2 DCM: /so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,06 g, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,25 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 1,39 (t, 3H).
ii 5-(5■5-D¡met¡l-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-et¡l-1 ■3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadieron bis(neopentil glicolato)diboro (616 mg, 2,73 mmol) y acetato de potasio (487 mg, 4,96 mmol) a una disolución de 5-bromo-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (600 mg, 2,48 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl2 ■ DCM (101 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-20 % en iso-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (338 mg, 57 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,60 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,90 (dd, 2H), 3,79 (s, 4H), 1,43-1,35 (m, 3H), 1,04 (s, 6H).
Éster de boronato 4
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-etil-7-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-3-etil-7-met¡l-1 ,3-benzoxazol-2(3tf)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), usando 5-cloro-7-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (éster de boronato 1, etapa i) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (258 mg, 82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 56,93 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,85 (c, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
ii 5-(5.5-D¡met¡l-1.3.2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-et¡l-7-met¡l-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa iii), usando 5-cloro-3-etil-7-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (285 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,42 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,78 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,41 -1,32 (m, 3H), 1,04 (s, 6H).
Éster de boronato 5
5-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-(2-oxopropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), usando 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y cloroacetona para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,31 g, 94 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,28-7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
ii) 5-Bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió cloruro de metilmagnesio (1,62 ml, 4,87 mmol, disolución 3 M en THF) a una disolución de 5-bromo-3-(2-oxopropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,31 g, 4,87 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C con agitación. Después de 1 hora, se añadió cloruro de metilmagnesio adicional (0,81 ml, 2,43 mmol). La reacción se calentó a rt y se agitó durante 1 hora antes de paralizarla con cloruro de amonio (disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua, disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc e /'so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (428 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,26 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,16-7,03 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,61 (s, 6H).
iii) 5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (269 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,53 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,76 (s, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,11-0,96 (m, 6H).
Éster de boronato 6
5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona i) 5-Bromo-7-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió CDI (2,38 g, 14,70 mmol) a una disolución de 2-amino-4-bromo-6-fluorofenol (2,5 g, 12,25 mmol) en THF (65 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h antes de enfriar hasta rt. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y disolución saturada de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El sólido marrón oscuro resultante se trituró con éter dietílico e /so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón claro (2,01 g, 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 512,14 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H).
ii) 5-Bromo-7-fluoro-3-metil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3 H)-ona (2,01 g, 8,74 mmol) en DMF (30 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (419 mg, 10,49 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) en DMF (50 ml) a 0 °C con agitación. La reacción se calentó hasta rt durante 30 minutos, y después se volvió a enfriar hasta 0 °C. Se añadió yoduro de metilo (653 pl) gota a gota, y la reacción se dejó calentar a rt. Después de 18 h, la reacción se paralizó cuidadosamente con agua y se transfirió a un embudo de separación. La mezcla se extrajo con éter dietílico (x 3). Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El material resultante se trituró con éter dietílico e /so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón claro (1,38 g, 64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 57,49 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H).
iii) 5-(5.5-Dimetil-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-7-fluoro-3-met¡l-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadieron bis(neopentil glicolato)diboro (1,39 g, 6,17 mmol) y acetato de potasio (1,10 g, 11,20 mmol) a una disolución de 5-bromo-7-fluoro-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,38 g, 5,60 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl2 ■ DCM (229 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20 % en /so-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,16 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7,36 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 7
5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2.2-difluoroetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona i) 5-Bromo-3-(2.2-difluoroetil)-7-fluoro-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), utilizando 5-bromo-7-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (éster de boronato 6, etapa i) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (2,49 g, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,16 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,08 (tt, 1H), 4,16 (td, 2H).
i i) 5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2.2-difluoroetil-2-metilpropil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-onaPreparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,15 g, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,40 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,10 (tt, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,78 (s, 4H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 8
5- (5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-(2-(dimetilamino)etil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1,21 g, 8,41 mmol) a 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,80 g, 8,41 mmol) y carbonato de potasio (3,87 g, 28,0 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se calentó a 125 °C durante 3,5 h antes de enfriar hasta rt y verterla sobre agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón claro (1,63 g, 68 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,23 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
ii 5-(5.5-Dimetil-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-(2-(dimetilamino)etil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,15 g, 41 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Éster de boronato 9
6- (5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3.3-difluoro-1-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona
i) 6-Bromo-3.3-difluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (deoxo-flúor, 44,25 ml, 22,12 mmol, disolución al 50 % en THF) durante 30 min a una suspensión de 6-bromoisatina (2,0 g, 8,75 mmol) en DCM (90 ml) a rt con agitación. Tras 24 h, la reacción se paralizó cuidadosamente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) a 0 °C. Las capas se separaron, y los extractos orgánicos se secaron (frita hidrófoba/separador de fases) y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en /'so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido naranja (1,63 g, 74 %).
1H RMN (400 MHz, CH3OH-d4): 57,50-7,46 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), (uno intercambiable no observado).ii) 6-Bromo-3.3-difluoro-1-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), usando 6-bromo-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y yoduro de metilo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido naranja (1,39 g, 82 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
iii) 6-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3.3-difluoro-1-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 6-bromo-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (120 mg, 8 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,62 (t, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,04 (s, 6H).
Éster de boronato 10
3-(Ciclopropilmetil)-5-(5.5-dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (1,79 g, 5,5 mmol) a una disolución de 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1,07 g, 5,0 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió (bromometil)ciclopropano (743 mg, 5,5 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a rt durante 24 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una relación 1: 2 de DCM: /'so-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (918 mg, 68 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,24 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H), 3,68 (d, 2H), 1,29 1,17 (m, 1H), 0,69-0,54 (m, 2H), 0,51-0,41 (m, 2H).
ii) 3-(Ciclopropilmetil)-5-(5.5-dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-iD-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-(ciclopropilmetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (520 mg, 62 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Éster de boronato 11
5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ona i) 5-Cloro-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa ii), usando 5-cloro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona y 1-bromo-2-metoxietano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (3,5 g, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,32 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).ii) 5-(5.5-Dimetil-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-(2-metox¡et¡l)-1.3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa iii), utilizando 5-cloro-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (1,02 g, 64 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Éster de boronato 12
5- (5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-isopropil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-¡soprop¡l-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), usando 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y 2-yodopropano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (510 mg, 66 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
ii) 5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-iD-3-isopropil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-isopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (132 mg, 19 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Éster de boronato 13
6- (5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-4-metil-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 6-bromo-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona disponible comercialmente para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (520 mg, 62 %). Utilizado inmediatamente sin purificación adicional.
Éster de boronato 14
7- (5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-1-metilquinolin-2(1H)-ona
i) 7-Bromoquinolin-2(1H)-ona
Una disolución agitada de 7-bromo-2-cloroquinolina (5,0 g, 20,6 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 5 M (133 ml) y 1,4-dioxano (14 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (4,3 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,80 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H).
ii) 7-Bromo-1-met¡lqu¡nol¡n-2(1 H)-ona
Se añadió hidruro de sodio (320 mg, 7,98 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a una disolución de 7-bromoquinolin-2(1 H)-ona (1,5 g, 6,64 mmol) en THF anhidro a rt en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió yoduro de metilo (1,88 g, 0,81 ml, 13,28 mmol), y la reacción se dejó calentar lentamente a rt. Después de 18 h, la reacción se paralizó cuidadosamente con agua (1 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en DCM mediante adición de isohexano para obtener el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (650 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCL): 57,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H).
¡¡) 7-(5.5-D¡met¡l-1.3.2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-1-met¡lqu¡nol¡n-2(1H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 2 a partir de 7-bromo-1 -metilquinolin-2(1 H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (650 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7,83 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 1,05 (s, 6H).
Éster de boronato 15
5-(5,5-D¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
¡) 5-Bromo-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió 4-(clorometil)tetrahidro-2H-pirano (500 mg, 3,7 mmol) a 5-bromo-2-benzoxazolinona (795 mg, 3,7 mmol) y carbonato de cesio (500 mg, 7,4 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se calentó a 110 °C durante 48 h antes de enfriar hasta rt y verterla sobre agua con hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón claro (840 mg, 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,70 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,25 (td, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,53 (d, 2H), 1,35 1,22 (m, 2H).
¡¡) 5-(5■5-D¡met¡l-1■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1■3-benzoxazol-2(3H)-onaPreparada de acuerdo con el procedimiento de éster de boronato 2 a partir de 5-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (440 mg, 47 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,61 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,98 (dd, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 3H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,04 (s, 6H) (un H bajo el pico de CHCla).
Éster de boronato 16
7-Cloro-5-(5,5-d¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-met¡l-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
¡) 4-Bromo-2-cloro-6-n¡trofenol
Se añadió lentamente ácido nítrico acuoso al 70 % (11,5 ml, 190 mol) a una disolución de 4-bromo-2-clorofenol (20,0 g, 96,4 mmol) en ácido acético (100 ml) a rt. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (24,0 g). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
¡¡) 2-Am¡no-4-bromo-6-clorofenol
Se añadieron cloruro de calcio (443 mg, 4 mmol) y hierro (11,16 g, 0,2 mol) a una disolución de 4-bromo-2-cloro-6-nitrofenol (10,0 g) en etanol (400 ml) y agua (100 ml). La suspensión se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una disolución saturada de cloruro de sodio (500 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido negro (4 g, 45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 56,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,92 (s a, 2H).
¡¡¡) 5-Bromo-7-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió CDI (4,0 g, 24,6 mmol) a una disolución agitada de 2-amino-4-bromo-6-clorofenol (2,0 g, 9,0 mmol) en THF anhidro (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, y después se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (0,8 g, 36 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 512,18 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
¡v) 5-Bromo-7-cloro-3-met¡l-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa ii), a partir de 5-bromo-7-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y sustituyendo carbonato de cesio por carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (700 mg, 83 %). 1H r Mn (400 MHz, CDCl3): 57,26 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,40 (s, 3H).
v) 7-Cloro-5-(5.5-dimetil-1 ■3.2-d¡oxabor¡nan-2-il)-3-met¡l-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento de éster de boronato 2 a partir de 5-bromo-7-cloro-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (170 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,59 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 17
3-(2.2-Difluoroet¡l)-5-(5.5-d¡met¡l-1.3.2-d¡oxaborinan-2-¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-3-(2.2-difluoroetil)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (3,83 g, 11,8 mmol) a una disolución de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1 g, 5,89 mmol) en DMF (20 ml), seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (1,38 g, 6,5 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se añadió agua (60 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secóa vacío,para proporcionar el compuesto del subtítulo como sólido blanco (1,25 g, 91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,24-7,18 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,17 5,85 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H).
¡i) 3-(2.2-D¡fluoroetil)-5-(5.5-d¡met¡l-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa iii), utilizando 5-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1.3- benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (670 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,67-7,61 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,26-5,93 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,78 (s, 4H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 18
3-(2.2.2-Trifluoroet¡l)-5-(5.5-d¡met¡l-1.3.2-d¡oxaborinan-2-¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-3-(2.2.2-trifluoroet¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (3,83 g, 11,8 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,5 g, 6,5 mmol) a una disolución de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1 g, 5,89 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a rt durante 30 min. Se añadió agua (60 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secóa vacío,para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,31 g, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,19-7,15 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,40 (c, 2H).
¡i) 3-(2.2.2-Tr¡fluoroetil)-5-(5.5-d¡met¡l-1 ■3■5-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa iii), usando 5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1.3- benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (670 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,67 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,41 (dd, 2H), 3,78 (s, 4H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 19
5-(5.5-Dimet¡l-1.3.2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-metil-1.3-benzot¡azol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-3-metil-1.3-benztiazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (17,5 g, 53,8 mmol) a una disolución de 5-cloro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (5,0 g, 26,9 mmol) en DMF (70 ml). Después de 20 minutos, se añadió gota a gota yoduro de metilo (2,51 ml, 40,4 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h antes de verterla sobre agua con hielo (300 ml). El precipitado marrón resultante se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (4,42 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,35 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,45 (s, 3H).
¡i) 5-(5.5-Dimetil-1 ■3■2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-met¡l-1.3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa iii), usando 5-cloro-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (620 mg, 15 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,61 (dd, 1H), 7,50-7,36 (m, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,48 (s, 3H), 1,04 (s, 6H).
Éster de boronato 20
6-(5,5-DimetM-1,3,2-dioxaborman-2-N)-4-metM-2H-1,4-benzotiazm-3(4H)-ona
i) Ácido 2-((4-bromo-2-n¡trofenil)t¡o)acét¡co
Se añadieron carbonato de potasio (4,55 g, 33 mmol) y ácido tioacético (1,15 ml, 16,5 mmol) secuencialmente a una disolución de 4-bromo-1-fluoro- 2-nitrobenceno (3,02 g, 15 mmol) en DMF (20 ml) con agitación a rt. Después de 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (2,60 g, 59 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 513,04 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,05 (s, 2H).
¡i) 6-Bromo-2H-1.4-benzotiazin-3(4H)-ona
Se añadió lentamente sulfato de hierro (II) heptahidratado (18,12 g, 65,17 mmol) en agua (25 ml) a una disolución de hidróxido de amonio (26 ml) y ácido 2-((4-bromo-2-nitrofenil)tio)acético (2,6 g, 8,93 mmol) a rt. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con hidróxido de amonio y agua. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en EtOAc, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,9 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,64 (a, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,15 (dd, 2H), 3,49 (s, 2H).
iii) 6-Bromo-4-metil-2H-1.4-benzotiazin-3(4H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 1, etapa ii), a partir de 6-bromo-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,16 g, 86 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,25 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,40 (s, 2H).
iv) 6-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 6-bromo-4-metil-2 H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (655 mg, 45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,58-7,44 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,48 (s, 3H), 3,47-3,35 (m, 2H), 1,03 (s, 6H).
Éster de boronato 21
5-(5.5-D¡met¡l-1.3.2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-(2-metox¡et¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Bromo-3-(2-metoxietoxi)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa i), utilizando 5-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,15 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,27-7,20 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
ii) 5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-ih-3-(2-metoxietih-1.3-benzoxazol-2(3H1-ona
Preparada de acuerdo con el procedimiento del éster de boronato 3, etapa ii), utilizando 5-bromo-3-(2-metoxietil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. (1,15 g, 85 %).
Éster de boronato 22
5-(5.5-D¡met¡l-1.3.2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3-met¡l-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
i) 5-Cloro-3-metil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadió carbonato de cesio (19,21 g, 58,96 mmol) a una disolución de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (10 g, 58,96 mmol) en DMF (100 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota yoduro de metilo (4,40 ml, 70,75 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 18 h antes de verterla sobre agua con hielo (500 ml). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío sobre P<2>O<5>para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (9,92 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,46 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 3,34 (s, 3 H).
ii) 5-(5.5-Dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se añadieron bis(neopentil glicolato)diboro (5,54 g, 24,5 mmol) y acetato de potasio (3,21 g, 32,7 mmol) a una disolución de 5-cloro-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (3,0 g, 16,3 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 40 minutos antes de añadir XPhos (311 mg, 0,65 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (XPhos-Pd-G2, 257 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-10 % eniso-hexano, para obetner el compuesto del título como un sólido amarillo (4,8 mg, >100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 7,61 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 1,04 (s, 6H).
PREPARACIÓN DE BLOQUES DE CONSTRUCCIÓN INTERMEDIOS
Intermedio 1
4'-[(2S)-2-Amino-2-cianoetil]bifenil-4-carbonitrilo
j) f(1S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil1carbamato de tere-butilo
Se añadió carbonato de potasio (4,5 g, 36 mmol) a una suspensión de N-[(1S)-1-ciano-2-(4-yodofenil)etil]carbamato de ferc-butilo (preparado de acuerdo con el procedimiento en el documento WO2009/74829, pág. 47), (5,99 g, 16 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico (2,64 g, 18 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (8 ml). La suspensión se agitó bajo una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl<2>■ DCM (1,3 g). La reacción se calentó a 75 °C durante 45 minutos antes de concentrar a presión reducida. El aceite resultante se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 - 30 % en iso-hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (5,9 g, 90 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,63 (s, 1H), 7,96-7,81 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,71 (c, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
¡i) 4'-f(2S)-2-Amino-2-cianoetil1bifenil-4-carbonitrilo
Se disolvió [(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]carbamato de ferc-butilo (5,4 g, 15,5 mmol) en ácido fórmico (50 ml) y se calentó hasta 50 °C durante 15 minutos en una placa caliente agitadora precalentada. La disolución se evaporó a presión reducida y se diluyó con EtOAc (150 ml). Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla estuvo básica (pH 8). El EtOAc se separó y se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,88 g, 74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,62 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,92 (t, 1H), 3,10 2,96 (m, 2H) (dos protones intercambiables no observados).
Intermedio 2
(2S)-2-Amino-3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]propanonitrilo
l(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-5-il)fenil1etil}carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron 5-(5,5-d¡met¡M,3,2-d¡oxaborinan-2-il)-3-met¡M,3-benzoxazol-2(3H)-ona (éster de boronato 22, 3,34 g, 12,81 mmol) y (S)-(1-dano-2-(4-yodofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del documento WO 2009/074829, pág. 47), 12,81 mmol, en 1,4-dioxano (340 ml) y agua (12 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de añadir carbonato de potasio (2,66 g, 19,21 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>■ DCM (1,05 g, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La mezcla se filtró a través de celite, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se evaporaron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 - 40 % en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3,87 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,51-7,46 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,14-2,98 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
ii) (2S)-2-Ammo-3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)feml]propanomtrilo
Se añadió ácido fórmico (32 ml) a {(1S)-1-c¡ano-2-[4-(3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)fen¡l]et¡l}carbamato de terc-butilo (3,87 g, 9,84 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 15 minutos en una placa caliente agitadora precalentada. Después de este tiempo, los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato, se secó (cartucho separador de fases) y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 - 100 % en isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,76 g, 59 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,60-7,50 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 2H), 1,67 (s, 2H).
Intermedio 3
Ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarboml)-1,4-oxazepano-2-carboxílico
xi)-2-hidroxipropil]ammo}propan-1-ol
Una disolución de N-bencilpropanolamina (3,3 g) y bencil(S)-(+)-glicidil éter (3,6 g) en etanol (40 ml) se calentó a 40 °C durante 18 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (6,8 g, 100 %), que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,29 (m, 10H), 4,54 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,44 (m, 5H), 2,47 (m, 4H), 1,57 (m, 2H).
ii) (2S)-4-Bencil-2-[(benciloxi)metil]-1,4-oxazepano
Se añadió hidruro de sodio (15,2 g, 0,38 mol, dispersión al 60%en aceite) en porciones a una disolución agitada de 3-{bencil[(2S)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]amino}propan-1-ol (50,0 g, 0,153 mol) en THF (2,5 l) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de añadir en porciones p-toluenosulfonil imidazol (37,8 g, 0,17 mol). La reacción se dejó calentar hasta rt, y se agitó durante 4 h antes de enfriar hasta 0 °C. La reacción se paralizó mediante adición cuidadosa de disolución saturada de bicarbonato de sodio (70 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo bruto se repartió entre agua (400 ml) y EtOAc (400 ml). Las capas se separaron, y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 - 50 % en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (12,2 g, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,36-7,20 (m, 10H), 4,45-4,35 (m, 2H), 3,81 3,65 (m, 2H), 3,60-3,39 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H) 2,37 (dd, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H).
Mi) (2S)-2-(hidroximetil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (10,22 g, 47,1 mmol) y paladio al 20 % sobre carbono (16,5 g) a una disolución de (2S)-4-bencil-2-[(benciloxi)metil]-1,4-oxazepano (12,2 g, 39,2 mmol) en etanol (250 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 18 h. Transcurrido este tiempo, se filtró a través de celite, y se lavó con metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (11,16 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 54,72-4,66 (m, 1H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,80-3,61 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,49-3,21 (m, 4H), 3,07-2,88 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
iv) Ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxMico
Se añadieron bromuro de sodio (1,46 g) y TEMPO (218 mg) a una disolución de (2S)-2-(hidroximetil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (13,2 g, 46,6 mmol) en acetona (730 ml) y hidrogenocarbonato de sodio saturado (218 ml) a 0 °C. Se añadió 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (23,9 g, 102,5 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt durante 18 h. La reacción se paralizó añadiendo isopropanol (30 ml), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se evaporó a presión reducida, se disolvió en una disolución de carbonato de sodio 1 M (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La disolución acuosa se acidificó con HCl 2 M (150 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (7,86 g, 68 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,71 (s, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,45-3,11 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 1,71 (s, 2H), 1,40 (d, 9H).
Intermedio 3 (1a síntesis alternativa)
Ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxMico
i) (2S)-3-(dibencilamino)-2-hidroxipropanoato de metilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentaron (S)-oxirano-2-carboxilato de metilo (117 g, 1134 mmol) y dibencilamina (226 g, 1123 mmol) a 70 °C durante la noche.
Se añadió más (S)-oxirano-2-carboxilato de metilo (1,15 g, 11,2 mmol). Se continuó agitando a 80 °C durante 5 h. A continuación, la mezcla se sometió a presión reducida (0-10 mbar) durante la noche a 50 °C.
Esto proporcionó el producto deseado como un aceite viscoso de color marrón pálido (342,7 g, 1145 mmol). Ensayo por 1H RMN = 89% w/w, rendimiento efectivo 91 %.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 52,77 - 2,92 (m, 2H), 3,13 - 3,4 (s, ancho, 1H), 3,49 (d, J=13,5, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,74 (d, J=13,5, 2H), 4,21 (dd, J=4,3, 6,7, 1H), 7,18 - 7,34 (m, 10H).
ii) 3-{[(2S)-3-(Dibencilammo)-1-metoxi-1-oxopropan-2-M]oxi}prop-2-enoato de metilo.
Se disolvió (2S)-3-(dibencilamino)-2-hidroxipropanoato de metilo (342,7 g, 1018,8 mmol) en tolueno (200 ml). Se añadió 4-metilmorfolina (22,4 ml, 203,8 mmol), seguido de adición lenta de propiolato de metilo (108,8 g, 1273,6 mmol) durante 60 minutos. La temperatura de reacción se mantuvo en el intervalo 20 - 25 °C durante esta adición mediante enfriamiento en un baño de agua/hielo. Después de 3 h de agitación, la mezcla se concentró para dar el producto deseado como un aceite viscoso marrón (447,6 g, 1167 mmol, mezcla de isómeros Z/E). Ensayo por 1H RMN = 87% w/w, (incluyendo tanto el isómero Z como el E).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 52,9 - 3,02 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,41 (td, 1H), 4,86 (d, 0,08H), 5,20 (d, 0,92H), 6,33 (d, 0,08H), 7,16 - 7,34 (m, 11H), 7,43 (d, 0,92H).
RMN 13C (101 MHz, CDCla): 551,13 (s), 52,30 (s), 54,64 (s), 58,92 (d, J= 5,6 Hz), 79,19 (s), 82,16 (s), 97,20 (s), 98,20 (s), 127,14 (s), 128,18 (d, J= 8,0 Hz), 128,88 (s), 138,54 (s), 138,88 (s), 156,76 (s), 161,01 (s), 167,59 (s), 169,04 (s).
iii) (2S)-3-amino-2-(3-metoxi-3-oxopropoxi)propanoato de metilo
Se secó Pd(OH)<2>, 20 % sobre carbón, 50 % de agua (11,17 g, 79,50 mmol) bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Después, esto se suspendió en 1,4-dioxano (200 ml), y entonces se añadió a una disolución de 3-{[(2S)-3-(dibencilamino)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il]oxi}prop-2-enoato de metilo (438 g, 994 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (3800 ml). La mezcla se hidrogenó bajo una presión de 10 bar de hidrógeno a 30 °C durante la noche. La temperatura se aumentó hasta 40 °C, y la mezcla se dejó agitar durante otros 2 días. La mezcla se filtró y se enjuagó con dioxano (200 ml). La disolución de dioxano (4527 g) se utilizó tal cual en la siguiente etapa. Ensayo = 4,6 % p/p, rendimiento efectivo 103 %.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 1,4 (s, 2H), 2,55 - 2,73 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (dd, J=6,7, 13,5, 1H), 3,00- 3,08 (dd, J=3,8, 13,5, 1H), 3,69 (s, 3H)3,72 - 3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,87 - 3,98 (ddd, 3,7, 6,3, 13,5, 2H).
iy) (2S)-5-Oxo-1,4-oxazepano-2-carboxilato de metilo
A una disolución bruta de (2S)-3-amino-2-(3-metoxi-3-oxopropoxi)propanoato de metilo (204 g, 994 mmol) en dioxano (4,2 l) se añadió Novozyme 435 (inmovilizada, 75 g). La mezcla se agitó durante 2 días a 45 °C. Se añadió más Novozyme 435 (inmovilizada, 25 g), y se dejó agitar durante 2 días más. La temperatura se incrementó hasta 55 °C, y la mezcla se dejó agitar durante 24 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de celite y se enjuagó con MeOH, seguido de concentración hasta obtener un sólido jabonoso (254 g). Esto se purificó aún más a través de HPLC preparativa para dar 85,2 g (492 mmol) del producto deseado como un sólido incoloro (> 90 % p/p por 1H RMN). 1H<r>M<n>(400 MHz, CDCb): 56,98, (1H, s), 4,19 (2H, m), 3,77 (3H,s), 3,69 (1H,m), 3,59 (2H,m), 2,83 (1H, ddd) y 2,63 (1H, dd).
v) (2S)-5-oxo-1,4-oxazepano-2,4-dicarboxilato de 4-ferc-butilo 2-metilo
A una mezcla de (2S)-5-oxo-1,4-oxazepano-2-carboxilato de metilo (152,5 g, 863,0 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,11 g, 17,3 mmol) y THF (1200 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (192 g, 863,0 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó entonces a 30 °C durante 20 h. Se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (11,30 g, 51,8 mmol), y la mezcla se agitó a 30 °C durante 20 h más. La mezcla se concentró hasta casi sequedad en un baño de agua a 37 °C. Se añadió MTBE (400 ml), y después se concentró hasta casi sequedad. Este procedimiento se repitió una vez para eliminar el t-BuOH formado en la reacción. Por último, se añadió THF (300 ml), seguido de concentración hasta obtener un aceite amarillo que se utiliza directamente en la siguiente etapa. Se supone que el rendimiento es cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 1,48 (s, 9H); 2,77 (ddd, 1H,J =16,1, 7,0, 1,9 Hz); 2,94 (ddd, 1H,J =16,1, 9,3, 2,5 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,80 (ddd, 1H,J =12,9, 9,1, 2,0 Hz); 3,91 (dd, 1H,J =16,0, 7,2 Hz); 4,12-4,30 (m, 2H); 4,38 (dd, 1H,J =16,0, 1,4 Hz). 13C RMN (126 MHz, CDCla): 527,9, 42,3, 48,8, 52,6, 63,4, 77,5, 83,8, 152,1, 169,0, 172,6.
yi) (2S)-1,4-Oxazepano-2,4-dicarboxilato de 4-ferc-butilo 2-metilo
A la mezcla bruta de (2S)-5-oxo-1,4-oxazepano-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo 2-metilo (212,4 g, 777,2 mmol) en THF (2 l) de la etapa anterior se añadió durante 30 minutos una disolución de BH3-DMS (118 g, 1554 mmol). La temperatura de reacción se mantuvo en el intervalo 20 - 23 °C durante esta adición. La mezcla se agitó entonces a 23 °C durante 17 h.
La mezcla se transfirió ahora lentamente a una disolución de MeOH (1,5 l). La mezcla se combinó entonces con el material bruto obtenido en un experimento a pequeña escala (a partir de 23,6 g de (2S)-5-oxo-1,4-oxazepano-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butil 2-metilo utilizando el procedimiento descrito anteriormente). La disolución homogénea transparente se agitó entonces a 20 °C durante 1 hora, seguido de concentración hasta casi sequedad. Se añadió MeOH (500 ml), seguido de concentración hasta casi sequedad, repetido una vez. Después, se añadió ACN (500 ml), seguido de concentración hasta casi sequedad, repetido una vez. El producto bruto (24 % p/p, determinado por RMN 1H, benzoato de bencilo como estándar interno) se almacena entonces como una disolución en ACN (500 ml). Rendimiento efectivo = 71 %.
1H RMN (400 MHz, MeOD, - 50:50 mezcla de rotámeros): 5 1,51 (s, 9H); 1,84-1,93 (m, 2H); 3,20-3,34 (m, 1H); 3,42 3,56 (m, 1H); 3,70-3,81 (m, 5H); 4,02-4,12 (m, 2H); 4,36-4,41 (m, 1H). 13C RMN (100,6 MHz, MeOD, - 50:50 mezcla de rotameros) 528,6, 31,0, 31,5, 47,8, 48,2, 51,0, 51,2, 52,6, 68,6, 68,7, 77,6, 77,8, 81,4, 81,6, 156,7, 156,9, 172,8, 172,9. vi) (2S)-4-(ácido terf-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico
Se añadió LiBr (375 g, 4319 mmol) a una mezcla de ACN (700 ml), agua (30 ml), TEA (187 g, 1851 mmol) y agua (30 ml). A una temperatura de reacción de 30 °C, entonces se añadió (2S)-1,4-oxazepano-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo 2-metilo (160 g, 617 mmol) disuelto en ACN (200 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a 20 °C durante la noche.
La mayor parte del ACN se eliminó mediante concentración. Al residuo se añadió MTBE (500 ml). La capa acuosa amarilla se lavó con MTBE (200 ml). A la capa acuosa se añadió entonces MTBE (400 ml), seguido de acidificación a pH - 2 utilizando disolución de KHSO<4>2M. La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 X 300 ml), y la capa orgánica reunida se lavó con agua (100 ml), seguido de concentración hasta un sólido incoloro (170 g, 80 % p/p). El sólido se suspendió en MTBE al 30 % en heptano (600 ml), y la mezcla se agitó entonces durante la noche.
La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con MTBE al 25 % en heptano (100 ml), seguido de secado a presión reducida a 40 °C. Esto proporcionó 140,1 g (571 mmol) del producto deseado, 93 % p/p por 1H RMN, 99,7% ee mediante HPLC.
1H RMN (400 MHz, MeOD, mezcla de 2 rotámeros): 5 1,46 (s, 9H); 1,77-1,90 (m, 2H); 3,15-3,77 (m, 4H); 3,91-4,17 (m, 2H); 4,22-4,32 (m, 1H). 13C RMN (100,6 MHz, MeOD, mezcla de 2 rotámeros) 528,5, 28,6, 31,0, 31,3, 47,8, 47,9, 51,4, 68,6, 69,0, 77,7, 78,0, 81,4, 81,7, 156,8, 157,0, 174,0, 174,2.
Intermedio 3
Ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxnico
(2a Síntesis alternativa)
i) 3-{Bencil[(2S)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]amino}propan-1-ol
Los agentes reaccionantes 3-(benalammo)propan-1-ol (1219 g, 7,16 mol) y (S)-2-((benciloxi)metil)oxirano (1200 g, 7,16 mol) se disolvieron por separado en 2 x 3 l de 2-propanol, y se cargaron por separado en un reactor inertizado y se calentó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó a 60 °C y 110 mbar hasta un aceite de 2,48 kg. El aceite se disolvió en tolueno, 1 l, y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 2,45 kg Ensayo: -95 % Rendimiento efectivo:-98 %.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 1,59 - 1,78 (m, 2H), 2,47 (dd, J=13,3, 1H), 2,53 - 2,65 (m, 2H), 2,71-2,78 (ddd, 5,6, 7,7, 13,2, 1H), 3,31 - 3,45 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,67 - 3,74 (m, J=13,3, 3H), 3,93-3,99 (ddt, J=4,1,4,1,6,2, 8,3, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,18 - 7,36 (m, 10H). ii) 3-{Metanosulfonato de bencil[(2S)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]amino}propilo
El producto de diol del experimento anterior, 147 g (446 mmol), se disolvió en 400 ml de DCM, y se enfrió a -1 °C. Se añadieron 72,3 ml (446 mmol) de DIPEA al reactor a -1 °C. La disolución se enfrió hasta -6 °C. A continuación, se añadieron 51,1 g (446 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 200 ml de DCM gota a gota a la disolución de diol a aprox. -6 °C a -2 °C durante 1h. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos, antes de verterla sobre 400 ml de hielo. Separación de fases, lavar con agua fría dos veces, seguido de salmuera, dos veces, evaporar hasta obtener un aceite. El aceite se diluyó con DCM y se extrajo con disolución acuosa de sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó hasta un aceite, 176 g (97 %), ensayo 85 %.
1H RMN (600 MHz, CDCla): 5 1,82-1,87 (m, 2H), 2,47 - 2,56 (m, 3H), 2,59 - 2,67 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 2H), 3,49 (d,1H), 3,69 (d, 1H), 3,83 - 3,87 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,20 - 7,32 (m, 10H).iii) (2S)-4-Bencil-2-[(benciloxi)metil]-1,4-oxazepano
El producto bruto del experimento anterior, 169 g (ensayo aproximado 85 %, 143,65 g, 0,35 mol) se disolvió en 300 ml de THF seco y se añadió lentamente (5 h) a NaH (1,4 eq., 18,46 g, 0,423 mol) en 200 ml de THF seco en un reactor seco bajo nitrógeno a 25 °C (la pasta de hidruro de sodio se lavó con heptano antes de comenzar la adición). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. Al día siguiente, se añadieron 400 ml de bicarbonato acuoso saturado a la mezcla de reacción a rt. Inicialmente se desprendió gas. Separación de fases, se descartó la fase acuosa. La fase orgánica se evaporó hasta un aceite. El aceite se disolvió en 400 ml de acetato de isopropilo. La disolución de acetato de isopropilo se lavó con NaOH 2 M (aq), 100 ml, seguido de dos lavados con agua (100 ml) y un lavado con salmuera. La evaporación dio 136 g, ensayo 65 % p/p de producto. Rendimiento estimado: 88 g (81 %) 0,28 mol.Cromatografía: EtOAc/heptano 254 nm.
Rendimiento aislado: 81,6 g (0,26 mol, 74 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 51,66 - 1,76 (m, 1H), 1,77 - 1,87 (m, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,46 - 2,5 (m, 1H), 2,68 - 2,77 (m, 1H), 2,81 - 2,89 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,64 - 3,74 (m, 1H), 3,76 (ddd, 2H), 4,35 - 4,43 (m, 2H), 7,18 - 7,37 (m, 10H).
iv) (2S)-1,4-oxazepan-2-ilmetanol
El producto del experimento anterior, 81,6 g (0,26 mol), se disolvió en metanol, 1 l, y se cargo en el recipiente de hidrogenación bajo nitrógeno. El catalizador, PdOH<2>(20 %) 50 % húmedo sobre carbón, 10 g = 3 % en moles, se suspendió en etanol, y se cargó en el recipiente de reacción bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó a 4,5 bares a temperatura ambiente durante 72 h. La conversión fue de aproximadamente 50 %, y se añadieron 10 g de catalizador nuevo y la presión se elevó hasta 8 bares. La temperatura se incrementó de la ambiente hasta 45 °C. La hidrogenación se realizó durante la noche. La conversión fue de aproximadamente 96 %. Se añadieron 3 g de catalizador a la mezcla de reacción, y la hidrogenación continuó durante 6 h. Se alcanzó la conversión completa, y la mezcla de reacción se filtró, y una muestra de ella se evaporó para dar un aceite.
1H RMN (500 MHz, MeOD): 51,60-1,79 (m, 2H), 2,42 - 2,53 (dd,J=8,8, 14, 1H), 2,62-2,81 (dddd, J=4,2,7,3,13,5,49,2H), 2,81-2,89 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,24 - 3,37 (qd, J=5,6, 11,4, 11,4, 11,4, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,53 (td, J=3,9, 7,9, 7,8, 1H), 3,74-3,84 (dt, J=5,5, 5,5, 12,2, 1H).
v) (2S)-2-(hidroximetil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
El producto del experimento anterior (aproximadamente 0,26 mol) en su disolución de metanol, aproximadamente 1,2 l, después de la filtración del catalizador se trató con 54,3 g (0,25 mol) de anhídrido Boc a rt. El CO<2>(g) comenzó a formarse directamente. La reacción se dejó reposar durante la noche con agitación bajo nitrógeno.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para dar un líquido amarillo claro, 59 g (98 %).
1H RMN (500 MHz, MeOD): 5 1,47 (s, 9H), 1,81-1,93 (qt, J=3,51, 3,51, 6,3, 6,3, 6,3, 2H), 3,03-3,16 (ddd, J=9,5, 14,4, 21,8, 1H), 3,29-3,32 (dt, J=1,6, 1,6, 3,3, 1H), 3,32 - 3,41 (m, 1H), 3,43 - 3,56 (m, 3H), 3,56 - 3,71 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 4,07 (tq, 1H).
vi) Ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarboml)-1,4-oxazepano-2-carboxílico
Se disolvieron 52,5 g de (2S)-2-(hidroximetil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato dete rc -b u t ilo(ensayo 85 %, 40,7 g) en 300 ml de DCM. TEMPO, se disolvieron 0,5 g en 100 ml de DCM, Hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, se disolvieron 3,88 g en 100 ml de DCM.
Las tres disoluciones de DCM se cargaron en un reactor, y se añadieron 100 ml de agua. Se ajustó el pH de 350 ml de disolución de hipoclorito de sodio, 10-15 %, con bicarbonato de sodio (líquido sólidos) (aproximadamente 100 ml) hasta un pH de aproximadamente 8-9. Se añadieron 58 ml de bromuro de sodio, disolución 0,5 M, a la disolución tamponada anterior. La disolución de agua resultante se añadió gota a gota a 0 °C al sistema bifásico que consistía en las disoluciones mixtas de DCM y agua, con agitación intensa. La reacción generó calor. La adición se pudo seguir por un cambio de color (de amarillo a amarillo pálido) que indicaba cuándo se consumía el oxidante. Después de 10 minutos, la camisa se ajustó a -5 °C para mantener la temperatura interior a aprox. 10 °C. La adición se completó en 45 minutos, y la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. Tratamiento: A rt, se ajustó el pH de la mezcla de reacción blanquecina hasta aproximadamente 2-3 con hidrogenosulfato de potasio, aproximadamente 40 g, y las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con DCM, 3 x 100 ml.
La disolución de DCM (800 ml) resultante se evaporó hasta un aceite, aproximadamente 100 g. El aceite se disolvió en una disolución de bicarbonato, 400 ml, y se extrajo con DCM, 2 x 75 ml. La fase acuosa residual se acidificó a pH 2-3 con hidrogenosulfato de potasio, aproximadamente 35-40 g, y se extrajo con DCM (5 x 75 ml). El DCM se evaporó para dar 40,7 g de cristales blancos; rendimiento: 40,7 g, rendimiento del 85 % basado en el ensayo del material de partida. El producto contiene 10 % de agua.
Purificación: el producto se suspendió en 200 ml de tolueno y se calentó hasta 60 °C, momento en el que pasó a disolución. Se separaron por evaporación aproximadamente 100 ml de tolueno, y el producto ácido comenzó a cristalizar a 60 °C. La mezcla se enfrió a rt. El producto se separó por filtración y se lavó con tolueno. El producto se secó bajo presión reducida.
1H RMN (600 MHz, CDCla): 5 1,46 (s, 9H), 1,93 (s, 2H), 3,23 (ddt, 1H), 3,33 - 3,78 (m, 3H), 3,95 - 4,38 (m, 3H), 9,91 (s,lH).
Intermedio 4
(2S)-2-{[(2S)-1-am¡no-3-(4-yodofenil)-1-oxopropan-2-¡l]carbamo¡l}-1,4-oxazepano-4-carbox¡lato de terc-butiloSe añadieron ácido (2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (Intermedio 3, 7,9 g, 32,2 mmol) y (S)-2-amino-3-(4-yodofenil) propanamida (9,0 g, 32,2 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento del documento WO 2009/074829, pág. 45) a T3P (25 g, 39,3 mmol, disolución al 50 % en DMF) en DMF (200 ml). Se añadió TEA (25 ml, 180,3 mmol), y la reacción se agitó a rt durante 4 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo espumoso (13,1 g, 79 %), que se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 5
(2S)-2-{[(1S)-1-ciano-2-(4-yodofenil)etil]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió reactivo de Burgess (8,16 g, 34,27 mmol) a una disolución de (2S)-2-([(2S)-1-amino-3-(4-yodofenil)-1 -oxopropan-2-il] carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 4, 8,86 g, 17,13 mmol) en DCM (740 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 24 h, después de lo cual la reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (cartucho separador de fases) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en isohexano para proporcionar un aceite amarillo. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (6,05 g, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,66 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 4,22-3,92 (m, 3H), 3,70 (m, 0,5H), 3,54-3,20 (m, 2,5H), 3,09-2,89 (m, 3H), 1,88 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Intermedio 6
(2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-oxo-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]etil] carbamoil]-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron Pin2B2 (0,32 g, 1,26 mmol), acetato de potasio (0,28 g, 2,9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 ■ DCM (0,039 g, 5 mol %) a una disolución agitada de (2S)-2-([(2S)-1-amino-3-(4-yodofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 4, 0,5 g, 0,97 mmol) en DMSO seco (2,5 ml) bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 85 °C durante 5 h, y se dejó reposar a rt durante la noche. Se añadió agua (15 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (0,3 g, 60 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,75 (d, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,05 (s, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,60 (s, 4H), 1,54-1,33 (m, 6H), 1,40-1,16 (m, 12H) (tres protones intercambiables no observados).
EJEMPLOS
Los ejemplos comparativos están marcados con *.
Ejemplo 1*
(2S)-W-[(1S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida
i) (2S)-2-{[(1S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifeml-4-M)etM]carbamoM}-1,4-oxazepano-4-carboxMato de ferc-butilo
Se añaieron 2-piridinol-1-óxido (0,155 g, 1,4 mmol), TEA (0,36 g, 3,6 mmol) e hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,268 g, 1,4 mmol) a una disolución de ácido (2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (Intermedio 3, 0,294 g, 1,2 mmol) en DCM (15 ml). Tras 20 min, se añadió 4'-[(2S)-2-amino-2-cianoetil]bifenil-4-carbonitrilo (Intermedio 1, 0,296 g, 1,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h y se dejó reposar a rt durante 18 h. La mezcla se calentó a 40 °C durante 4 h antes de añadir agua (15 ml). Después de 10 minutos, el DCM se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del subtítulo (0,29 g, 52 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
ii) (2S)-N-[(1S)-1-Ciano= 2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento del Método A etapa ii) utilizando (2S)-2-{[(1 S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etillcarbamoil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 28 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,77-7,65 (m, 4H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,19 4,14 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 3H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,70 (ddd, 1H) (1 protón intercambiable no observado).
LCMS (10cm_ESCI_Fórmico_MeCN) tR 2,57 (min) m/z 375 (MH+).
Ejemplo 2
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Se añadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (468 mg, 2,44 mmol) y 2-piridinol 1-óxido (271 mg, 2,44 mmol) a una disolución de ácido (2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxíNco (Intermedio 3, 490 mg, 2,0 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a rt durante 30 minutos antes de la adición de (2S)-2-amino-3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]propanonitrilo (Intermedio 2, 586 mg, 2,0 mmol) y DiPEA (1,79 ml, 10 mmol). La reacción se agitó a rt durante 18 h antes de transferirla a un embudo de separación. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2 M, disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto orgánico se hizo pasar a través de un separador de frita/fase hidrófobo y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 60%en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (457 mg, 44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,63-7,52 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,35-6,98 (m, 2H), 5,18 (t, 1H), 4,22-3,97 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 0,5H), 4,10-2,94 (m, 4,5H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,24-3,04 (m, 3H), 2,06-1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 10H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-C¡ano-2-[4-(3-met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)feml]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Se disolvió (2S)-2-({(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ¿ere-butilo (457 mg, 0,85 mmol) en ácido fórmico (3 ml), y se calentó a 50 °C durante 10 min en una placa caliente agitadora precalentada. Después de este tiempo, la reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM, y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El extracto orgánico se hizo pasar a través de un separador de frita/fase hidrófobo y se concentró a presión reducida. La espuma resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con amoníaco metanólico al 0-5 % (7 N) en DCM, para proporcionar el compuesto del título como material sólido (230 mg, 64 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7,59-7,51 (m, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 5,23-5,12 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,19-3,00 (m, 3H), 2,99-2,82 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H) (un protón intercambiable no observado).
LCMS (10cm_ESCI_Fórmico_MeCN) tR 2,48 (min) m/z 375 (MH+).
Ejemplo 2 (Síntes¡s alternat¡va)
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida¡) 5-Cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
A una disolución de 2-amino-4-clorofenol (400 g, 2,79 mol) en 2-MeTHF (6 l) se añadió CDI (497 g, 3,07 mol) bajo N<2>(exotermia 11,0 °C - 22,0 °C). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta rt, y se lavó con HCl(ac) 2 M (6 l), NaHCO3(ac) al 8 % (6 l) y salmuera (3 l). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Esto dio el producto como un sólido marrón pálido (456,1 g, rendimiento del 97 %, pureza LC >99 %).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6): 5 12,0-11,5 (s a, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,12 (m, 2H).
LCMS (5 cm_ESCI, ácido fórmico acuoso_metanol) tR 3,87 (min) m/z 169,8 (MH+).
¡¡) 5-Cloro-3-met¡M,3-benzoxazol-2(3H)-ona 5-Cloro-3-met¡M,3-benzoxazol-2(3H)-ona
A una disolución de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (etapa i) (1111,8 g, 6,56 mol) en DMF (4,12 l) se añadió Cs2CO3 (2136,4 g, 6,56 mol) manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. A continuación, se añadió lentamente Mel (450 ml, 7,21 mol), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C, y se añadió lentamente H<2>O (4,12 l). La mezcla de reacción se calentó entonces hasta rt, y se agitó durante 15 min. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con agua (4 x 980 ml). La torta de filtración se secó a vacío a 55 °C durante la noche (1149,9 g, rendimiento del 96 %, pureza LC >99 %, H<2>O: (Karl Fischer) 0,1 %).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6): 57,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H).
LCMS (5 cm_ESCI_ácido fórmico acuoso_metanol) tR 4,13 (min) m/z 183,8 (M+).
¡¡¡) 3-Met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Una disolución de 5-cloro-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (etapa ii)) (350 g, 1,91 mol), B<2>pin<2>(581,0 g, 2,29 mol) y KOAc (561,3 g, 5,72 mol) se desgasificó a vacío y se purgó con N<2>(x3). Se añadieron Pd(OAc)<2>(12,9 g, 57,2 mmol) y XPhos (54,6 g, 114 mmol), y la mezcla se desgasificó a vacío y se purgó con N<2>(x3). La mezcla se calentó hasta 75 °C.
Se observó una gran exotermia a ~70 °C, que calentó la mezcla hasta el reflujo (100 °C).
La mezcla de reacción se agitó durante 1 h sin calentar. El análisis por HPLC indicó que quedaba un 2,5 % del material de partida, por lo que la mezcla se calentó a 85 °C durante 1 h. En esta etapa, no se observaron más cambios. Se añadieron porciones adicionales de B<2>pin<2>(14,6 g, 57,2 mmol), KOAc (5,7 g, 57,2 mmol), Pd(OAc)<2>(12,9 g, 57,2 mmol) y XPhos (27,3 g, 57,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a 75 °C. El análisis por HPLC no mostró material de partida restante. La mezcla se enfrió a rt, se filtró a través de una capa de Celite (501 g), y la torta se lavó con EtOAc (2240 ml). El filtrado se combinó con otros dos lotes preparados de la misma manera (2 x 350 g) y se evaporó. Esto dio 1865,1 g del producto como un sólido gris (97 % de rendimiento, 90,0 % puro por LC, 82 ± 2 % puro por ensayo de 1H RMN (DMSO-d6) frente a TCNB).
1H RMN (270MHz, DMSO-d6): 57,40-7,50 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).
LCMS (5 cm_ ESCI_ácido fórmico acuoso_metanol_) tR 4,91 (min) m/z 276,1 (MH+).
iv) Na-(ferc-Butox¡carboml)-4-(3-metN-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-M)-L-femlalamnam¡da
A una suspensión de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (etapa iii)) (859 g, 700 g activo, 2,544 mol) y (S)-1-carbamoil-2-(4-yodofenil)etilcarbamato de terc-butilo (preparado según el procedimiento del documento WO 2009/074829 pág. 47), (903 g, 2,313 mol) en dioxano (4,1 l) se añadió K<2>CO<3>2 M (2,3 l). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con N<2>(x3). Se añadió Pd(dppf)ChDCM (28,33 g, 0,0347 mol), y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta rt y se diluyó con agua (6,4 l). La suspensión se agitó a rt durante la noche; el sólido se filtró y se lavó con agua (3 x 1 l). El producto se secó a 45 °C durante 3 días (1269,1 g, rendimiento 133 % - por RMN 1H contiene impurezas relacionadas con pinacol y dioxano, LC 94,3 % puro, H<2>O: (Karl Fischer) 3,35 %).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6): 57,62-7,34 (m, 7H), 7,04 (s a, 2H), 6,86 (d, 1H) 4,12 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,30 (s, 9H).
LCMS (5cm_ESI_Agua_MeCN) tR 4,51 (min) m/z 312 (MH+).
v) 4-(3-Met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)-L-fen¡lalan¡nam¡da
A una suspensión muy espesa de Ma-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)-L-fenilalaninamida (etapa iv)) (1269 g, activo 952 g suponiendo una conversión del 100 % en la etapa iv), 2,3138 mol) en DCM (2,1 l) bajo N2 se añadió gota a gota HCl 4,1 M en dioxano (2,7 l, 11,06 mol) durante 1 h manteniendo la temperatura a ~15 °C (la suspensión se volvió más móvil después de la adición de aproximadamente 0,5 l de HCl 4,1 M en dioxano). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua (5,6 l), y se agitó durante 30 min a rt. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite (500 g), para eliminar el material no disuelto - filtración muy lenta; se comprobó la presencia de Celite en el producto mediante LC. La almohadilla se lavó con agua (400 ml). Las capas DCM/dioxanoagua se separaron. La capa acuosa se enfrió hasta -5 °C, y se añadió lentamente NH3 (aq) al 35 % (700 ml) para lograr un pH de 9-10. La suspensión se agitó durante la noche, depsués el producto se filtró y se lavó con agua (3 x 400 ml). El producto se secó a 45 °Ca vacíodurante 2 días (sólido blanquecino, 489,4 g, 68 % de rendimiento en dos etapas, 99,4 % puro por LC, >99 % EP, 98 ± 2 % puro por ensayo de RMN 1H frente a TCNB en DMSO, H2O: (Karl Fischer) 0,92 %).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d6): 57,59-7,30 (m, 7H), 6,98 (s a, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,95 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H) 1,86 (s a, 2H).
LCMS (5cm_ESI_Agua_MeCN) tR 2,76 (min) m/z 312 (MH+).
vi) (2S)-2-({(1S)-1-Ciano-2[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}carbamoil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
A una disolución de 4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)-L-fenilalaninamida (etapa v)) (756 g, activo 733 g, 2,354 mol) y ácido (2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (577 g, 2,354) (Intermedio 3) en DMF (3 l) se añadió DiPEA (1230 ml, 7,062 mol) bajo N2. Se añadió gota a gota T3P en DMF (50 % p/p, 1924 ml, 3,296 mol) durante 1,5 h, manteniendo la temperatura < 25 °C. Tras 30 min, la verificación de finalización por LC indicó que la reacción de acoplamiento se había completado. Después, se añadió DiPEA (1230 ml, 7,062 mol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C. Se añadió T3P en DMF (50 % p/p, 3986 ml, 6,827 mol) en porciones durante 1 h (no se observó exotermia). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h y después a rt durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 10 °C, se diluyó con 2-MeTHF (4 l) y agua (5,6 l, exotérmico). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 2-MeTHF (2 x 4 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Esto proporcionó el producto como un sólido marrón pálido con un rendimiento del 98 % (1242 g (activo 1205 g), rendimiento corregido del 98 %, pureza de LC del 98,4 %, ensayo de RMN 1H frente a TCNB del 97 ± 2 %, impurezas principales por RMN 1H: 2-MeTHF 1,9 %, DMF 0,6 %). vii) (2S)-W-{(1 S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Una disolución de (2S)-2-({(1 S)-1 -ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (etapa vi)) (1776 g, activo 1671 g, 3,210 mol) en ácido fórmico/agua (4,2 l/440 ml) se agitó en un matraz Buchi a 35-37 °C a presión reducida (300-500 mbar). Después de 3 h, la verificación de finalización por LCMS indicó 93,95 % del producto y 0,5 % del material de partida. La mezcla se concentró (4 h) para dar un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en agua (4,4 l) y se lavó con TBME (2,2 l). La capa acuosa se agitó vigorosamente, y se trató con NH3(aq) (1,8 l) a < 25 °C para lograr un pH = 9-10. La mezcla se agitó a rt durante 3 h. El sólido se separó por filtración, y se lavó con agua (3 x 1 l). La torta de filtración se secó a 45 °C durante la noche. Esto dio el producto como un sólido marrón pálido (1498 g, activo 1333 g, LC 91,5 %, ensayo de RMN 1H frente a TCNB 89 ± 2 %, H2O: (Karl Fischer) 4,63 %).
El producto bruto se recristalizó en EtOH/H2O en dos lotes (2 x 747 g).
Lote A: El producto bruto (747 g) se disolvió en EtOH (8 l) a reflujo bajo N2. Se añadió lentamente agua (1,6 l). La mezcla se filtró en caliente (65 °C) para eliminar las partículas negras (temperatura de filtración 50 °C), y después se agitó a 40 °C durante la noche. La suspensión se enfrió hasta 10 °C durante 4 h, y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. El producto se filtró y se lavó con EtOH/H2O (8:2, 3 x 500 ml) y después con agua (3 x 500 ml). La torta de filtración se secó a 45 °C durante la noche (473 g, 97,7 % puro por LC, nivel de Pd 71,4 ppm).
El lote B dio 436 g del producto (95,8 % puro por LC, nivel de Pd 65,8 ppm).
Los licores de ambos lotes se combinaron y se concentraron hasta ~8 l. Los licores se dejaron reposar durante la noche a rt. Los sólidos se filtraron, y se lavaron con EtOH/H2O (8:2, 3 x 400 ml) y después con agua (3 x 400 ml). El producto se secó a 45 °C durante la noche. Esto dio 88 g adicionales de producto (pureza LC 95,0 %).
Los productos (pureza LC de la mezcla 95,69 %) se recristalizaron en EtOH/hhO en dos lotes (Lote C: 520 g, Lote D: 520 g).
Lote C: El producto bruto (520 g) se disolvió en EtOH (6,24 l) a reflujo bajo N2. Se añadió lentamente agua (1248 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta 40 °C (3 h), se sembró con 0,5 g del compuesto del título y se agitó a 40 °C durante 10 h. A continuación, se enfrió hasta 26 °C durante 7 h. La suspensión resultante se enfrió hasta 10 °C y se agitó a esa temperatura durante 6 h. El producto se filtró y se lavó con EtOH/agua (8:2, 3 x 500 ml) y agua (3 x 500 ml). La torta de filtración se secó a 45 °C durante 2 d. El producto se obtuvo como un sólido gris (418 g, rendimiento -56 %, pureza por LCMS: 97,5 %, LC quiral: 100 %, ensayo de RMN 1H (DMSO-d6) frente a TCNB: 100 ± 2 %).
Lote D: 418 g, rendimiento -56 %, pureza LCMS 97,5 %, LC quiral 100 %, ensayo RMN 1H (DMSO-d6) frente a TCNB 100 ± 2 %
El producto se mezcló con el material de una reacción de escala intermedia realizada de la misma manera, y se volvió a analizar (968 g, pureza LC 98,04 %, LC quiral 100 %, ensayo de RMN 1H frente a TCNB 99 ± 2 %, EtOH al 0,35 % por RMN 1H, H2O: (Karl Fischer) 4,58 %, Pd 57,6 ppm, XRPD (difracción de rayos X de polvo) Forma A.
Tabla 1. Cinco picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma A
Tabla 2. Diez picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma A
Ejemplo 2, preparación de la Forma B cristalina
Se cargó en un recipiente de reacción (2S)-W-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma A (5 g), preparada mediante el procedimiento descrito anteriormente. Se añadió acetona (35 ml), y la mezcla se calentó a 60-65 °C en un bloque calefactor. La disolución resultante se dejó enfriar hasta rt apagando el bloque calefactor. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se secó en un horno de vacío a 40 °C y <600 mbar durante la noche. XRPD (difracción de rayos X de polvo), Forma B.
Tabla 3. Cinco picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma B
Tabla 4. Diez picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma B
Ejemplo 2, preparación de la Forma C cristalina
(2S)-N-{(1S)-1 -Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma A (50 mg), preparada mediante el procedimiento descrito anteriormente, se cargó en un vial de centelleo de 1,5 ml. Se añadió propan-2-ol (1 ml), y la mezcla se colocó en un agitador orbital equipado con un bloque calefactor a 500 rpm y aproximadamente 40 °C durante 1 día. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se secó. XRPD (difracción de rayos X de polvo), Forma C.
Tabla 5. Cinco picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma C
Tabla 6. Diez picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, Forma C
Ejemplo 2, preparación de sal de xinafoato, Forma A cristalina
(2S)-N-{(1 S)-1 -Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma A (100 mg), preparada mediante el procedimiento descrito anteriormente, se cargó en un vial de centelleo de 1,5 ml. Se añadieron aproximadamente 48 mg de ácido 1-hidroxi-2-naftoico. Posteriormente, se añadieron 1,5 ml de ACN y 0,03 ml de agua, y la mezcla se agitó a rt durante aproximadamente 6 h utilizando una barra agitadora magnética. El vial se cerró durante la agitación. La suspensión resultante se centrifugó a 7500 rpm durante 5 minutos, y el sobrenadante se eliminó con una pipeta Pasteur. El residuo sólido húmedo se secó en un horno de vacío a 30 °C y 30 mbar durante aproximadamente 60 h. XRPD (difracción de rayos X de polvo), sal xinafoato de Forma A.
Tabla 7. Cinco picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, sal xinafoato de Forma A cristalina
Tabla 8. Diez picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, sal xinafoato de Forma A cristalina
Ejemplo 2, preparación de sal de R-mandalato, Forma A cristalina
(2S)-N-{(1S)-1 -Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida, Forma A (120 mg), preparada mediante el procedimiento descrito anteriormente, se cargó en un vial de centelleo de 1,5 ml. Se añadieron aproximadamente 45 mg de ácido R-(-)-mandélico. Posteriormente, se añadieron 1,5 ml de ACN y 0,04 ml de agua, y la mezcla se agitó a rt durante aproximadamente 6 h utilizando una barra agitadora magnética. El vial se cerró durante la agitación. La suspensión resultante se centrifugó a 7500 rpm durante 5 minutos, y el sobrenadante se eliminó con una pipeta Pasteur. El residuo sólido húmedo se secó en un horno de vacío a 30 °C y 30 mbar durante aproximadamente 60 h. XRPD (difracción de rayos X de polvo), sal de R-mandelato de Forma A.
Tabla 9. Cinco picos de mayor intensidad del Ejemplo 2, sal de R-mandelato de Forma A cristalina
Tabla 10. Diez picos de máxima intensidad del Ejemplo 2, sal de R-mandelato de Forma A cristalina
Ejemplo 3 (Método A)
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)feml]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
i) (2S)-2-({(1S)-1-ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvieron 5-(5,5-d¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-3,7-d¡met¡l-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (éster de boronato 1, 154 mg, 0,56 mmol) y (2S)-2-{[(1S)-1-ciano-2-(4-yodofenil)et¡l]carbamo¡l}-1,4-oxazepano-4-carbox¡lato de terc-butilo (Intermedio 5, 266 mg, 0,53 mmol) en ACN (13 ml) y agua (0,5 ml). Se añad¡ó carbonato de potas¡o (110 mg, 0,80 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 20 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cl<2>■ DCM (43 mg, 0,053 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 90 m¡n. Transcurr¡do este t¡empo, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 0-80 % en ¡so-hexano, obten¡éndose el compuesto del subtítulo como un sól¡do marrón claro (242 mg, 85 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,55 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,17-4,00 (m, 3H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 3H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,95 (d, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,94-0,87 (m, 2H).
ii) (2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)feml]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Se d¡solv¡ó (2S)-2-({(1S)-1-c¡ano-2-[4-(3,7-d¡met¡l-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-5-¡l)fen¡l]et¡l}carbamo¡l)-1,4-oxazepano-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (240 mg, 0,45 mmol) en ác¡do fórm¡co (3 ml), y se calentó a 50 °C durante 10 m¡n en una placa cal¡ente ag¡tadora precalentada. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se d¡solv¡ó en DCM, y se lavó con d¡soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o. El extracto orgán¡co se secó (cartucho separador de fases) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con amoníaco metanól¡co al 0-2 % (7 N) en DCM para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (54 mg, 27 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,62 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,38 (d, 3H), 7,28 (s, 1H), 5,03 (c, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,90 3,82 (m, 1H), 3,73 (ddd, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H) (un protón ¡ntercamb¡able no observado).
LCMS (10cm_ESCI_Fórm¡co_MeCN) tR 2,58 (m¡n) m/z 435 (MH+).
Ejemplo 4* (Método B)
Metanosulfonato de 4'-[(2S)-2-ciano-2-{[(2S)-1,4-oxazepan-2-ilcarbonil]amino}etil]bifenil-3-ilo
i) (2S)-2-{[(2S)-1-Ammo-3-{3'-[(metxlsulfoml)oxi]bifeml-4-M}-1-oxopropan-2-M]carbamoN}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
Se desgasificó bajo nitrógeno durante 10 min una suspensión de (2S)-2-[[(1S)-2-amino-2-oxo-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenM]metil]etM] carbamoil]-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo, 2-({(2S)-1-amino-1-oxo-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-2-il}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 6, 0,21 g, 0,4 mmol), metanosulfonato de (3-yodofenilo) (0,13 g, 0,44 mmol) y carbonato de potasio (0,16 g, 1,2 mmol) en ACN (30 ml) y agua (1,2 ml). Se añadió el complejo Pd(dppf)Cl<2>■ DCM (0,032 g, 10 mol %), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 120 min. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trató con agua (20 ml) y DCM (25 ml). El DCM se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un vidrio marrón oscuro (0,24 g, >100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 7,54-7,43 (m, 5H), 7,35-7,19 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,21-3,94 (m, 3H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 3H), 3,23-3,14 (m, 4H), 2,80 (s, 1H), 2,20-1,54 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) (tres protones intercambiables no observados).
ii) (2S)-2-{[(1S)-1-Ciano-2-{ 3'-[(metilsulfonil)oxi]bifenil-4-il}etil]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió reactivo de Burgess (0,11 g, 0,046 mmol) a una disolución agitada de (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-{3'-[(metilsulfonil)oxi]bifenil-4-il}-1-oxopropan-2-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (0,24 g) en<d>C<m>(20 ml). Después de 3 días, se añadió reactivo adicional (0,11 g, 0,046 mmol), y la agitación se continuó durante 6 h. La reacción se dejó reposar durante la noche antes de lavarla con agua (20 ml). El extracto orgánico se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 100 % en isohexano para dar el compuesto del subtítulo como un vidrio incoloro (0,18 g, 83 % en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,61-7,45 (m, 5H), 7,38 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,20 3,99 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,57-3,37 (m, 3H), 3,49-2,85 (m, 3H), 1,94 (s, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,51-1,35 (m, 9H), 1,33 (s, 1H) (no se observó un protón intercambiable.
iii) Metanosulfonato de 4'-[(2S)-2-ciano-2-{[(2S)-1,4-oxazepan-2-ilcarbonil]amino}etil]bifenil-3-ilo
Una disolución de (2S)-2-{[(1S)-1-ciano-2-{3'-[(metilsulfonil)oxi]bifenil-4-il}etil]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, 0,33 mmol) en ácido fórmico (3 ml) se calentó a 50 °C durante 15 min. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se agitó con bicarbonato de sodio saturado (30 ml). Las capas se separaron, y el extracto orgánico se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico 7 N al 2 % en DCM. El sólido resultante se recristalizó a partir de éter di-/so-propílico : EtOAc 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (50 mg, 34 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 57,61-7,46 (m, 5H), 7,40 (dd, 2H), 7,38 7,18 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,23-5,12 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 4<h>), 3,07-2,81 (m, 3H), 1,91-1,77 (m, 2H) (no se observaron dos protones intercambiables).
LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN) tR 2,75 (min) m/z 444 (MH+).
Ejemplos 5 - 33
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando los métodos e intermedios mencionados anteriormente:
Ejemplo 34*Mezcla diastereomérica de (2S)-N-[(1S)-1-c¡ano-2-(4'-c¡anob¡feml-4-¡l)et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da y (2R)-N-[(1S)-1-c¡ano-2-(4'-c¡anob¡feml-4-¡l)et¡l]-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da
i) 2-{[(1S)-1-c¡ano-2-(4'-c¡anob¡fen¡l-4-¡l)et¡l]carbamo¡l}-1,4-oxazepano-4-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Se añadieron ácido rac-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (248 mg, 1,01 mmol) y 4'-[(2S)-2-amino-2-cianoetil]bifenM-4-carbonitrilo (Intermedio 1, 1200 mg, 0,81 mmol) a T3P (700 mg, disolución al 50 % en DMF) en DMF (2 ml). Se añadió TEA (640 pl, 4,54 mmol), y la reacción se agitó a rt durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ii) Mezcla diastereomérica de (2S)-N-[(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etN]-1,4-oxazepano-2-carboxamida y (2R)-N-L(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento del Método A etapa ii) utilizando 2-{[(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 50 % en dos etapas). El compuesto aislado era una mezcla de dos diastereómeros, que no se separaron. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,75-7,64 (m, 4H), 7,59 (dd, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 5,25-5,11 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,33 (ddd, 1H), 3,25-3,09 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H) (un protón intercambiable no observado). LCMS (10cm_ESCI_Fórmico_MeCN) tR 2,58 (min) m/z 375 (MH+).
Ejemplo 35
(2S)-N-{(1S)-1-C¡ano-2-[4-(4-met¡l-3-oxo-1,2,3,4-tetrah¡droqumoxalm-6-¡l)feml]et¡l}-1,4-oxazepano-2-carboxam¡da
¡) (2S)-2-{(2S)-1-Am¡no-3-[4-(4-met¡l-3-oxo-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡n-6-¡l)fen¡l]-1-oxopropan-2-¡l}carbamo¡l)-1.4- oxazepano-4-carbox¡lato de ferc-butílo
Se disolvieron 7-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (éster de boronato 2, 100 mg, 0,37 mmol) y (2S)-2-{[(2S)-1-amino-3-(4-yodofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 4,<18 2>mg, 0,35 mmol) en ACN (9 ml) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de añadir de carbonato de potasio (73 mg, 0,53 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>■ DCM (29 mg, 0,035 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al<8>% en EtOAc para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón (192 mg, 100 %). Se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. ii) (2S)-2-([(1S)-1-ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)fenil]etil}carbamoil)-1.4- oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadió reactivo de Burgess (167 mg, 0,70 mmol) a una disolución de (2S)-2-({(2S)-1-amino-3-[4-(4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)fenil]-1-oxopropan-2-il}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (192 mg, 0,35 mmol) en d Cm (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 24 h. Tras este tiempo, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (cartucho separador de fases) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 65 % en isohexano para proporcionar un aceite amarillo. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del subtítulo como un aceite (101 mg, 54 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,32 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 5,25-5,12 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,49 (m, 3H), 3,28-3,19 (m, 3H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Mi) (2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroqumoxalm-6-il)feml]etil}-1,4-oxazepano-2-carboxamida
Se disolvió (2S)-2-({(1S)-1-ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)fenil]etil}carbamoil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo (101 mg, 0,19 mmol) en ácido fórmico (2 ml), y se calentó a 50 °C durante 10 min en una placa caliente agitadora precalentada. Después de este tiempo, la reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM, y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El extracto orgánico se hizo pasar a través de un separador de frita/fase hidrófobo y se concentró a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con amoníaco metanólico al 0-2 % (7 N) en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (65 mg, 80 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,32 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 5,22 (dt, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,00 (dt, 1H), 3,75 (m, 5H), 3,32 (dd, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 1,89 1,81 (m, 2H) (dos protones intercambiables no observados). LCMS (10cm_EsCI_Fórmico_MeCN) tR 2,38 (min) m/z 432 (MH+).
Ejemplo 36*
Trifluoroacetato de (2S)-2-[(3S,4E)-6-(2,3-dihidro-1H-mdol-1-il)-6-oxohex-4-en-3-il]-1,4-oxazepano-2-carboxamida
sSe añadió HATU (2,33 g, 6,12 mmol) a ácido (2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (Intermedio 3, 1,25 g, 5,10 mmol), trifluoroacetato de [(1S,2£)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-buten-1-il]amina (Intermedio 6 en el documento WO2012109415, 1,76 g, 5,10 mmol) y DiPEA (4,45 ml, 25,5 mmol) en DCM (25 ml) a rt. La mezcla resultante se agitó a rt durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), y se lavó secuencialmente con HCl ac. 0,1 M (100 ml), NaHCO3 ac. saturado (100 ml), y salmuera saturada (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó para proporcionar el producto del subtítulo (1,50 g, 64 %). LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+). Una muestra del producto bruto (190 mg, 0,42 mmol) se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna CHIRALPAK IC-3, eluyendo isocráticamente con EtOH al 50 % en hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el producto del subtítulo (180 mg, 95 %) como un aceite incoloro. LC-MS m/z 358 (M-Boc+H+).
Se añadió TEA (2 ml, 26,0 mmol) a (2S)-2-{[(3S,4£)-6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-oxohex-4-en-3-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo (180 mg, 0,39 mmol) en DCM (10 ml) a rt. La disolución resultante se agitó a rt durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante Flash preparativa (columna C18), utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía 0,1 % de TFA) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se secaron por liofilización para proporcionar el producto del título (100 mg, 54 %) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,80-9,10 (m, 2H), 8,30 (d,1H), 8,15 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,10-4,70 (m, 4H), 3,90-4,10 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,05-3,40 (m, 5H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). LCMS m/z 358 (MH+).
Ejemplo 37*
Trifluoroacetato de (2S)-2-[(2E,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indoM-il)-6-metiM-oxohept-2-en-4-il]-1,4-oxazepano-2-carboxamida
i) (2S)-2-{[(2E,4S)-1-(2,3-Dihidro-1H-indoM-il)-6-metiM-oxohept-2-en-4-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió HATU (465 mg, 1,22 mmol) a ácido (2S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-oxazepano-2-carboxílico (Intermedio 3, 150 mg, 0,61 mmol), trifluoroacetato de [(1S,2£)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]amina (Intermedio 13 en el documento WO2012109415, 174 mg, 0,47 mmol) y DiPEA (0,427 ml, 2,45 mmol) en DMF (5,0 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó a rt durante 2,5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y se redisolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó secuencialmente con NH<4>Cl ac. saturada (4 x 20 ml), salmuera saturada (3 x 20 ml), y agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se evaporó para proporcionar el producto subtitulado bruto (200 mg, 67 %) como un aceite amarillo. LC-MS m/z 486 (MH+). El producto bruto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se añadió TFA (0,635 ml, 8,24 mmol) a (2S)-2-{[(2f,4S)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-metil-1-oxohept-2-en-4-il]carbamoil}-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,41 mmol) en DCM (5,0 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó a rt durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 |j, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), utilizando mezclas decrecientemente polares de agua (que contiene 0,5 % de TFA) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el producto del título (130 mg, 63 %) como una goma amarilla.
LC-MS m/z 386 (MH+).<1>H-RMN (300 MHz, CD<3>OD): 58,15 (1H, d), 7,10-7,30 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,75-6,90 (1H, m), 6,50 (1H, d), 4,60-4,80 (1H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 4,10-4,30 (3H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 3,15-3,50 (5H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 1,40-1,70 (3H, m), 0,95 (<6>H, t), 1,35 (1H, d) (dos protones intercambiables no observados).
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
Prueba A1: Ensayo de fluorescencia para DPP1 humana recombinante (RH)
La actividad de DPP1 se determinó midiendo la liberación enzimática de aminometilcumarina (AMC) del sustrato peptídico (H-Gly-Arg-AMC), lo que conduce a un aumento en la intensidad de fluorescencia a Aex = 350 nm y Aem = 450 nm. El ensayo se realizó en placas negras de 384 pocillos en un volumen final de 50 j l a 22 °C. Las condiciones del ensayo fueron las siguientes: tampón de piperazina 25 mM pH 5,0; NaCl 50 mM, DTT 5 mM; Triton X-100 0,01 % (v/v); H-Gly-Arg-AMC 100 jM y rhDPP1 (-50 pM). Los inhibidores potenciales se prepararon en DMSO y después se diluyeron en el ensayo para dar una concentración final que no excediera el 1 % (v/v) de DMSO. Se probó una serie de diluciones semilogarítmicas de 10 puntos de los inhibidores (la concentración más alta típicamente 10 jM), y se determinó el pIC50 utilizando una ecuación logística de 4 parámetros en una rutina de ajuste de curva no lineal. Un inhibidor estándar de DPP1, 4-amino-N-[(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (documento WO2010/128324, Ej. 3) se utilizó como control positivo en el ensayo. Habitualmente, los inhibidores se preincubaron con rhDPP1 durante 30-60 minutos antes de añadir el sustrato peptídico para iniciar la reacción durante 60 minutos más a 22 °C. Posteriormente, las placas se leyeron inmediatamente en un lector de placas de fluorescencia utilizando las longitudes de onda de emisión y excitación anteriores [modified from Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D y Powers, j C (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 y McGuire, MJ, Lipsky, PE y Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 11 a continuación (Ejemplos 1-35).
Prueba A2: Ensayo de fluorescencia para DPP1 humana recombinante (RH)
La actividad de DPP1 se determinó midiendo la liberación enzimática de aminometilcumarina (AMC) del sustrato peptídico (H-Gly-Arg-AMC), lo que conduce a un aumento en la intensidad de fluorescencia a Aex = 350 nm y Aem = 450 nm. El ensayo se llevó a cabo en placas negras de 384 pocillos en un volumen final de 10 pl a rt. Las condiciones del ensayo contenían lo siguiente: tampón de piperazina 25 mM pH 5,0; NaCI 50 mM, DTT 5 mM; Tritón X-100 0,005%(v/v); H-Gly-Arg-AMC 50 pM y rhDPP1 96,4 pM. Los inhibidores potenciales se diluyeron en Dm SO para generar 100 x de la concentración final del ensayo. Los compuestos se probaron en 10 concentraciones con etapas de dilución semilogarítmica (la concentración más alta típicamente 1 pM) y con una concentración final de DMSO del 1 % (v/v). Habitualmente, los inhibidores se preincubaron con rhDPP1 durante 30 minutos antes de añadir el sustrato peptídico para iniciar la reacción durante otros 30 minutos. Tras la incubación, las placas se analizaron en un lector de placas de fluorescencia utilizando las longitudes de onda de emisión y excitación anteriores. Los pIC50 se determinaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros en una rutina de ajuste de curva no lineal (Smartfit, Genedata Screener®). Un inhibidor estándar de DPP1, 4-amino-W-[(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (documento W02010/128324, Ej. 3) se utilizó como control positivo, y se utilizó DMSO al 1 % (v/v) como control negativo en el ensayo. [modificado de Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D y Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 y McGuire, Mj , Lipsky, PE y Thiele, Dl (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288]. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 11 a continuación (Ejemplos 36-37).
Tabla 11
UNIÓN AÓRTICA
Se han descrito en la bibliografía varios compuestos que se retienen de forma selectiva en la aorta en estudios de autorradiografía cuantitativa de cuerpo entero (QWBA), lo que conduce a cambios ultraestructurales concomitantes cuando se examinan mediante microscopía electrónica (véase, por ejemplo, muzolimina (Schmidt et al. 1984, Biochem. Pharmacol., 33, 1915-1921)). Además, el a-amino amida nitrilo, 4-amino-N-[(1 S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, descrito como un inhibidor de DPP1 (documento WO2010/128324, Ej. 3) mostró un alto nivel de retención aórtica en estudios QWBA en ratas. Para ayudar al diseño de inhibidores de DPP1 con un menor riesgo de unión a tejidos ricos en elastina, tal como la aorta, se desarrolló el ensayo de unión aórtica competitivain vitrodescrito a continuación (Prueba B), para facilitar el proceso de selección. Los compuestos de referencia y los compuestos seleccionados que representan la presente descripción se probaron en la Prueba B, y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 12.
Prueba B: Ensayo competitivo in v itro de unión al tejido aórtico
El homogeneizado aórtico se preparó a partir de las aortas torácicas de ratas Han Wistar. Las aortas torácicas recién aisladas se congelaron, y después se descongelaron y se les quitó el material no elástico. Posteriormente, las aortas desprovistas del material elástico se pesaron, se cortaron en trozos pequeños, y se homogeneizaron primero con un homogeneizador de rotor-estator; después con un homogeneizador Dounce de ajuste holgado y luego con uno de ajuste apretado, en disolución salina de Puck (NaCl 137 mM, KCl 5,37 mM, NaHCO34,17 mM, y D-glucosa 5,55 mM). La concentración del homogeneizado se ajustó a 30 mg/ml en disolución salina de Puck, y las alícuotas se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Los compuestos de control positivo y negativo y los compuestos de prueba se diluyeron hasta 100 mM en DMSO, y se añadieron a alícuotas de 1 ml de homogeneizado aórtico en disolución salina de Puck, para proporcionar una concentración final de 100 pM. Las muestras homogeneizadas se preincubaron con compuestos de prueba a 37 °C, haciéndolas girar, durante la noche. Entonces se añadió [14C]4-Amino-W-[(1 S)-1 -ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida a todas las muestras hasta una concentración final de 100 pM, y las muestras se incubaron a 37 °C, haciéndolas girar, durante 2 h más. Se precipitó la proteína de cada muestra mediante adición de 10 ml de acetona, preenfriada a -20 °C. Las muestras se dejaron reposar durante la noche a -20 °C para permitir su precipitación completa. El precipitado se peletizó mediante centrifugación a 4.500 xg a 4 °C durante 20 minutos, se extrajo una alícuota del sobrenadante para su análisis, y el resto del sobrenadante se descartó. El precipitado se lavó mediante resuspensión en 10 ml de metanol al 80 % en agua destilada, y se volvió a peletizar mediante centrifugación a 4.500 xg a 4 °C durante 20 min. Se repitió el lavado durante un total de 4 lavados con metanol al 80 %, y 2 lavados más con metanol al 100 %, extrayendo una alícuota del sobrenadante para su análisis en cada etapa. Después del lavado final, el precipitado se secó al aire, y se disolvió durante la noche en 1 ml de solubilizador de tejidos NCSII. Se añadieron alícuotas de 1 ml de sobrenadantes a 5 ml de líquido de centelleo Ultima Gold (Perkin Elmer, MA, EE. UU.), y se añadieron peletes solubilizados de 1 ml a 5 ml de líquido de centelleo Hionic-Fluor (Perkin Elmer, MA, EE. UU.). La radiactividad de las muestras se determinó en un contador de centelleo multipropósito Beckman LS6500 (Beckman Coulter, IN, EE. UU.). En cada ocasión, se utilizó 4-amino-N-[(1S)-1-ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida como control positivo, y W-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-W-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida (compuesto 1, documento WO2006/001751) y vehículo de DMSO como controles negativos. Se probaron muestras duplicadas de cada compuesto en cada ocasión experimental, y se realizaron al menos dos experimentos para cada compuesto de prueba. La radiactividad media de las muestras preincubadas con el control de vehículo DMSO se consideró 100 % de unión, y los resultados para las muestras preincubadas con otros compuestos se expresaron como % de diferencia con respecto al control de vehículo. Se realizaron pruebas de ANOVA de 1 vía y de comparación múltiple de Bonferroni para calcular la significancia de las diferencias con respecto al control de vehículo.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 12 a continuación. Los resultados se cuantifican en cuatro categorías diferentes: ligante fuerte, ligante medio, ligante y no ligante.
Tabla 12
[14C] 4-Ammo-N-[(1S)-1-c¡ano-2-(4'-c¡anob¡feml-4-¡l)et¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da*
Se disolvieron 1-bromo-4-yodobenceno (473 mg, 1,67 mmol) y [14C]cianuro de cobre(I) (1850 MBq, 77 mg, 0,84 mmol) en 1 -metiipirrolidin-2-ona (4 ml), y se calentaron en el microondas durante 3 h a 150 °C. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con cloruro férrico acuoso al 2 % (100 ml), tiosulfato de sodio acuoso al 2 % p/v (100 ml) y salmuera saturada (25 ml x 3). Los orgánicos se hicieron pasar a través de un separador de fases, y el disolvente se eliminó para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2 % en isoheptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (442 MBq, 37 mg, 24 %).
¡¡) (S)-4-(1-Ammo-3-(4'-[14C]-c¡anob¡feml-4-¡l)-1-oxopropan-2-Mcarbamo¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-Mcarbamato de ferc-butilo
Se añadieron (S)-4-(1-amino-1-oxo-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ilcarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de ferc-butilo (243 mg, 0,47 mmol), Pd-118 (30,6 mg, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (195 mg, 1,41 mmol) a un matraz bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-bromobenzo-[14C]-nitrilo (973 MBq, 86 mg, 0,47 mmol) en ACN desgasificado (6 ml) al matraz de reacción, seguido de agua (3 ml). La mezcla se calentó a 73 °C bajo nitrógeno durante 4 h, y se dejó reposar durante la noche a rt. La reacción se diluyó con agua (50 ml), y el producto se extrajo en DCM (25 ml x 4). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 ml), y la porción orgánica se hizo pasar a través de un separador de fases que contenía sulfato de magnesio. Los orgánicos se concentrarona v a c íopara dar un aceite marrón oscuro. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar una goma que, al triturar con éter/heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (802 MBq, 189 mg, 82 %). m/z (ES+) 395 [M+2H-BOC]+
iii) (S)-4-(1-C¡ano-2-(4'-f14C1-c¡anob¡fen¡l-4-¡l)et¡lcarbamo¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de ferc-butilo
(S)-4-(1 -Amino-3-(4'-[14C]-cianobifenil-4-il)-1 -oxopropan-2-ilcarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de ferf-butilo (802 MBq, 189 mg, 0,38 mmol) se disolvió en DCM (4 ml), y se agitó bajo nitrógeno a rt. Se añadió reactivo de Burgess (137 mg, 0,57 mmol), y la reacción se mantuvo en agitación durante 6,5 h. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25-100 % en heptano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (714 MBq, 164 mg, 90 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 1,38 (s, 9H), 1,55 - 1,77 (m, 2H), 1,84 - 2,02 (m, 1H), 3,07 - 3,25 (m, 3H), 3,43 - 3,53 (m, 1H), 3,54 - 3,62 (m, 1H), 5,04 - 5,13 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,46 (s, 1H).
m/z (ES-) 475 [M-H]-
iv) (S)-4-Amino-M-(1-ciano-2-(4'-r14C1-cianobifenil-4-il)etil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
Se añadió (S)-4-(1-ciano-2-(4'-[14C]-cianobifenil-4-il)etilcarbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de ferc-butilo (133 MBq, 29 mg, 0,06 mmol) a una disolución precalentada de ácido fórmico (500 pl, 13,04 mmol, 50 °C), y la reacción se calentó con agitación durante 15 min a 50 °C. La reacción se enfrió rápidamente, y se añadió a una mezcla enfriada de hidrogenocarbonato de sodio saturado (5 ml) y DCM (5 ml). La porción acuosa se lavó con dos alícuotas más de DCM (5 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Los compuestos orgánicos se eliminaron para proporcionar un aceite incoloro, que al titularlo con éter dio un sólido blanco. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0 - 2 % de metanol en DCM para dar el compuesto del título (93 MBq, 68 %), que se almacenó como una disolución de MeCN. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 1,12 (d, 1H), 1,20 (d, 1H), 1,73 (ddd, 1H), 1,89 (ddd, 1H), 3,18 - 3,25 (m, 2H), 3,45 (dt, 1H), 3,53 - 3,66 (m, 3H), 5,02 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,89 (dd, 4H).
m/z (ES+) 377 [M+H]+

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 se selecciona de
    X se selecciona de O, S o CF<2>; Y se selecciona de O o S; Q se selecciona de CH o N; R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alquilo Ci-3, N(alquilo C1-3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es
    Y se selecciona de O o S; R6 se selecciona de alquilo C<1-3>, en el que dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F y opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, O-alquilo C<1>-<3>, N(alquilo C%3)2, ciclopropilo, o tetrahidropirano; R7 se selecciona de hidrógeno, F, Cl o CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o 2, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o la composición de la reivindicación 3, para uso en terapia.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o la composición de la reivindicación 3, para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
  6. 6. El compuesto o composición de la reivindicación 5, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma.
  7. 7. El compuesto o composición de la reivindicación 5, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  8. 8. El compuesto o composición de la reivindicación 5, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina y AINE), e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente, y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; deficiencia de alfa-1 antitripsina; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, incluida la rinitis medicamentosa y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluida la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda, incluido el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluido el SARS) y adenovirus, lesión pulmonar aguda, síndrome de disneico del adulto (SDRA), así como exacerbaciones de cada uno de los estados patológicos del aparato respiratorio anteriores, en particular exacerbaciones de todos los tipos de asma o EPOC.
  9. 9. El compuesto o composición de la reivindicación 5, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es bronquiectasia.
  10. 10. El compuesto o composición de la reivindicación 5, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es fibrosis quística.
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