[go: up one dir, main page]

RS66564B1 - Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba - Google Patents

Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba

Info

Publication number
RS66564B1
RS66564B1 RS20250230A RSP20250230A RS66564B1 RS 66564 B1 RS66564 B1 RS 66564B1 RS 20250230 A RS20250230 A RS 20250230A RS P20250230 A RSP20250230 A RS P20250230A RS 66564 B1 RS66564 B1 RS 66564B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hms5552
solid dispersion
eudragit
weight
sitagliptin
Prior art date
Application number
RS20250230A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Huisheng Gao
Original Assignee
Hua Medicine Shanghai Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hua Medicine Shanghai Ltd filed Critical Hua Medicine Shanghai Ltd
Publication of RS66564B1 publication Critical patent/RS66564B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
PRIORITETNA PRIJAVA
[0001] Ova prijava zahteva prvenstvo prema kineskoj patentnoj prijavi br. 201810556685.6 koja je podneta 31. maja 2018. godine.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, kompoziciju i formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom (FDC) koje sadrže lek aktivator glukokinaze (GKA) i partnerski lek, na postupak njihove pripreme i na njihovu upotrebu u lečenju nekih bolesti.
[0003] Specifičnije, predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, ili oralnu čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, i postupak njihove pripreme. Predmetna objava se takođe odnosi na upotrebu farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže aktivator glukokinaze za lečenje i/ili prevenciju jedne ili više bolesti i medicinskih poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, dijabetičku kognitivnu disfunkciju, poremećaj pamćenja, senilnu demenciju, poremećenu toleranciju glukoze, poremećenu glukozu u krvi natašte, gojaznost i hipertenziju. Pored toga, predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje i/ili sprečavanje jedne ili više bolesti i medicinskih poremećaja, koji sadrži primenu terapijski efikasne količine farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene subjektu kome je to potrebno.
POZADINA
[0004] Dijabetes melitus je postao rasprostranjena bolest širom sveta, sa 425 miliona pacijenata u celom svetu, i 120 miliona pacijenata u Kini (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). Dijabetes tipa II, tj. insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM), čini više od 90% pacijenata sa dijabetesom. Dijabetes tipa II je hiperglikemijska, hronična, metabolička disfunkcija koja nastaje usled neravnoteže homeostaze glukoze u krvi u ljudskom organizmu izazvane poremećajem lučenja insulina i insulinskom rezistencijom. Balans glukoze u krvi u ljudskom telu uglavnom koordinišu dva hormona koji kontrolišu glukozu u krvi, insulin i glukagon.
[0005] Senzor glukoze glukokinaza (GK) oseća promene glukoze u krvi, reguliše lučenje hormona glasnika koji kontrolišu glukozu, insulina i glukagona, i GLP-1 (glukagonu-sličan peptid-1) i predstavlja senzorni sistem za regulaciju glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže. Hormoni koji kontrolišu glukozu kontrolišu skladištenje glukoze tokom unosa glukoze i snabdevanje glukozom tokom gladovanja, čineći regulaciju glukoze u humanoj krvi u dinamičkoj ravnoteži. Organi koji su uključeni u skladištenje glukoze su uglavnom jetra, mišići i masno tkivo. Pod dejstvom glukoze u krvi i insulina, glukoza se preuzima i konvertuje u glikogen u jetri, glikogen u mišićima i trigliceride. Glavni organ koji je uključen u snabdevanje glukozom je jetra. Pod dejstvom glukoze u krvi i glukagona, jetra snabdeva ljudsko telo glukozom preko sinteze glukoze u jetri i izlaza glukoze iz jetre. Insulin takođe može efikasno da reguliše aktivnost natrijum-glukoznog kotransportera SGLT-2. Kada se nivo glukoze u krvi poveća, glukoza koju izlučuju bubrezi ponovo se apsorbuje za skladištenje glukoze u telu. Unos glukoze i izlaz glukoze iz jetre, kao i upotreba glukoze od strane različitih organa, čine operativni sistem za balans glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže. Koordinisan rad senzornog sistema i operativnog sistema glukoze čine nasumičnu regulaciju glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže.
[0006] Kod pacijenata sa dijabetesom, poremećena funkcija i ekspresija glukokinaze, kao i disfunkcija senzora, dovode do disfunkcije u ranoj fazi lučenja hormona koji kontrolišu glukozu, utičući na unos i izlaz glukoze, i rezultujući postprandijalnom hiperglikemijom i preprandijalnom hipoglikemijom. Abnormalna signalizacija hormona koji kontrolišu glukozu uzrokuje abnormalne funkcije i ekspresiju ključnih proteina u sistemu izvršenja unosa i izlaza glukoze, formirajući abnormalno radno stanje, što dovodi do dijabetesa tipa II.
[0007] Postojeći oralni hipoglikemijski lekovi za dijabetes uobičajeno deluju na jedan organ koji kontroliše glukozu i ne mogu efikasno da leče problem neuravnotežene homeostaze glukoze u krvi. Aktivatori glukokinaze predstavljaju klasu novih lekova koji su razvijeni za lečenje ili poboljšanje bolesnog stanja pacijenata sa dijabetesom tipa II. Na primer, ((S)‑2‑[4‑((2-hloro-fenoksi)‑2-okso‑2.5-dihidro-pirol‑1-il]‑4-metil-pentanska kiselina [1‑((R)‑2,3-dihidroksi-propil)-1H-pirazol‑3-il]‑amid (ovde u daljem tekstu označen kao HMS5552) može efikasno da poboljša funkciju senzora glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, i trenutno je najperspektivniji lek za lečenje dijabetesa za rešavanje prethodno navedenih kliničkih potreba. US 2012/0142636 A1 objavljuje upotrebu aktivatora fosfonata i fosfinata u kombinaciji sa dodatnim antidijabetičkim sredstvom, koje može biti agonist PPARgama, kao što su ciglitazon, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon. Zhu Xiao-Xue et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2018, 20, 2113-2120, istražuju farmakokinetiku i farmakodinamiku aktivatora glukokinaze dvostrukog dejstva, dorzagliatina (HMS5552), i njegovu bezbednost, podnošljivost i efekat na funkciju β-ćelija pankreasa kod kineskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2. EP 1734 040 A1 podučava o klasi antidijabetičkih jedinjenja kvinazolina koja se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa drugim lekovima koji se upotrebljavaju u lečenju ili prevenciji dijabetes melitusa tipa 2, kao što su agonisti PPAR troglitazon, pioglitazon ili rosiglitazon.
SAŽETAK
[0008] Pacijenti sa dijabetesom se često susreću sa takvom situacijom tokom lečenja da sami inhibitori DPP-IV nisu efikasni, a glukoza u krvi se ne može kontrolisati do idealnog nivoa, naročito posle perioda upotrebe. S tim u vezi, pronalazači su pronašli da kombinacija inhibitora DPP-IV i aktivatora glukokinaze može značajno poboljšati hipoglikemijski efekat inhibitora DPP-IV i smanjiti bezbednosni rizik, tako da su dobijene farmaceutska kombinacija, kompozicija i formulacija kombinacije koje sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor DPP-IV koje su ovde objavljene.
[0009] Specifičnije, kombinovana upotreba oralnih dijabetičkih lekova različitog delovanja može poboljšati funkciju više organa pacijenata u srednjim i kasnim stadijumima, a dijabetes i prateće bolesti i komplikacije su dobro lečeni. Redukovan je broj pilula koje su pacijenti uzimali i poboljšano je pridržavanje pacijenata, redukovana je ukupna doza lekova koji postižu isti terapijski efekat, a maksimalna efikasnost je postignuta sa najnižom dozom. Ona ima dobar efekat i praktičan značaj za lečenje ili prevenciju jednog ili više od dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, gojaznosti i drugih simptoma.
[0010] S druge strane, formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koja je ovde objavljena ne samo da ima bolje terapijske efekte od pojedinačne upotrebe svakog od ova dva ili više lekova, već takođe rešava tehničke izazove koji uobičajeno postoje u formulacijama kombinacije. Formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja je ovde objavljena može da obezbedi istovremeno oslobađanje dva ili više aktivnih sastojaka sa uniformnim sadržajem, i može da optimizuje stopu rastvaranja aktivnih sastojaka koji su sadržani u formulaciji, naročito čineći da se aktivni sastojci koji su sadržani u formulaciji brzo oslobađaju u pH okruženju tankog creva. Ovo je korisno za blagovremeni ili istovremeni dolazak lekova u creva, ciljne organe ostrvca pankreasa i jetru, postižući kliničke prednosti ciljnog delovanja na više organa, i sinergistički hipoglikemijski efekat, i ispoljavajući bolji terapijski efekat i redukovane toksične ili sporedne efekte. Pored toga, formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koja je ovde objavljena takođe ima kratko vreme raspadanja, i dobre karakteristike rastvaranja, i/ili daje visoku bioraspoloživost aktivatora glukokinaze kod pacijenata.
[0011] Predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, i formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552 sa sledećom strukturom, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi oralni hipoglikemijski lek koji je inhibitor DPP-IV, naročito čvrste formulacije, kao što je oralna čvrsta formulacija kao što je tableta,
[0012] Specifično, predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i inhibitor DPP-IV. Dodatno, primeri inhibitora DPP-IV uključuju, ali nisu ograničeni na: sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin, linagliptin, alogliptin, denagliptin, melogliptin, gosogliptin, teneligliptin, dutogliptin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su poželjni sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin i linagliptin.
[0013] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek kao što je sitagliptin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, a poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je u obliku čvrste disperzije.
[0014] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek kao što je vildagliptin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, a poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je u obliku čvrste disperzije.
[0015] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek kao što je saksagliptin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, a poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je u obliku čvrste disperzije.
[0016] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek kao što je linagliptin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, a poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je u obliku čvrste disperzije.
[0017] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom leka aktivatora glukokinaze i partnerskog leka (drugog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koje su pripremljene postupkom suve ili vlažne obrade. Način oslobađanja farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene je brzo oslobađanje dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka.
[0018] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži lek aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), koja ima kratko vreme raspadanja, i dobre karakteristike rastvaranja i/ili daje visoku bioraspoloživost aktivatora glukokinaze kod pacijenata. Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak pripreme farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije kombinacije sa fiksnom dozom leka aktivatora glukokinaze i partnerskog leka (drugog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka, kao što su sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin i linagliptin) postupkom suve ili vlažne obrade. Postupak suve obrade uključuje suvo komprimovanje (tabletiranje) i suvu granulaciju; a postupak vlažne obrade uključuje vlažnu granulaciju.
[0019] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), i postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje, ili lečenje metaboličkog poremećaja (naročito dijabetesa tipa II).
[0020] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), i postupak za poboljšanje kontrole glukoze u krvi kod pacijenata kojima je to potrebno, naročito pacijenata sa dijabetesom tipa II.
[0021] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, i postupak za poboljšanje kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glukoze u krvi.
[0022] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, i postupak za sprečavanje, usporavanje ili odlaganje dijabetičke kognitivne disfunkcije, poremećaja pamćenja, senilne demencije, poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), hipertenzije, insulinske rezistencije i/ili progresije metaboličkog sindroma do dijabetesa tipa II.
[0023] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju i farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, i postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje, ili lečenje bolesti ili poremećaja uključujući komplikacije dijabetesa.
[0024] Ostali ciljevi predmetne objave biće očigledni onima sa iskustvom u struci iz opisa i primera.
KRATAK OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0025] Prvi aspekt predmetne objave obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže sledeće komponente, postupak njihove pripreme, i njihovu upotrebu za lečenje dijabetesa i srodnih bolesti:
(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje odabrano od sledećeg, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja obeleženog izotopom, kristalnog oblika, hidrata, ili solvata; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je u obliku čvrste disperzije,
(b) inhibitor DPP-IV; i
(c) jedan ili više ekscipijenasa.
[0026] Sledeći aspekt predmetne objave obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže sledeće komponente, postupak njihove pripreme, i njihovu upotrebu za lečenje dijabetesa i srodnih bolesti:
(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje HMS5552, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je u obliku čvrste disperzije;
(b) sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, solvat, dijastereomerni ili enantiomerni oblik; i
(c) jedan ili više ekscipijenasa.
[0027] Posebno, jedan aspekt predmetne objave takođe se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, i farmaceutsku formulaciju koje sadrže kombinaciju sa fiksnom dozom čvrste disperzije HMS5552 i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV (npr. sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin), i postupak njihove pripreme i njihovu upotrebu.
DEFINICIJA
[0028] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde upotrebljavaju imaju ista značenja koja uobičajeno razumeju oni sa iskustvom u struci kojoj predmetna objava pripada, ali u slučaju sukoba, definicije u ovoj specifikaciji će imati prednost.
[0029] Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtevima, oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju oblike množine, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0030] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, procenti (%) u specifikaciji su svi težinski procenti (% po težini).
[0031] Sve numeričke vrednosti ili izraze koji se odnose na količine komponenti, uslove obrade, itd. koji se upotrebljavaju u specifikaciji i patentnim zahtevima treba razumeti kao modifikovane sa "oko" u svim slučajevima. Termin "oko" kada se odnosi na količinu ili opseg numeričkih vrednosti znači da je količina ili opseg numeričkih vrednosti koji se označava približna vrednost unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške). Prema tome, količina ili opseg numeričkih vrednosti može da varira između, na primer, ±5 procenata količine ili opsega numeričkih vrednosti.
[0032] Svi opsezi koji uključuju iste komponente ili svojstva uključuju krajnje tačke, koje se mogu nezavisno kombinovati. Pošto su ovi opsezi kontinuirani, oni uključuju svaku vrednost između minimalne i maksimalne vrednosti. Takođe treba razumeti da bilo koji numerički opseg koji je citiran u ovoj prijavi ima za cilj da uključi sve podopsege unutar tog opsega.
[0033] Kada predmetna objava upotrebljava opseg za definisanje fizičkih svojstava kao što su molekulska težina ili hemijska svojstva, on će uključiti sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifične primere izvođenja u njemu. Termin "sadrži" (i srodni termini kao što su "koji sadrži" ili "koji uključuje" ili "koji ima") uključuje primere izvođenja koji su, na primer, bilo koje kombinacije supstanci, kompozicija, postupaka, ili procesa, itd. i "sastoje se od opisanih odlika" ili "suštinski se sastoje od opisanih odlika".
[0034] Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtevima, "i/ili" treba razumeti kao "jednu ili obe" pridružene komponente, to jest, komponente koegzistiraju u nekim slučajevima, a postoje odvojeno u drugim slučajevima. Više komponenti navedenih sa "i/ili" treba razumeti na isti način, to jest, "jednu ili više" pridruženih komponenti. Pored komponenti koje su specifično identifikovane u klauzuli "i/ili", druge komponente mogu opciono biti prisutne, bez obzira da li su pridružene ili nisu pridružene tim specifično identifikovanim komponentama. Prema tome, kao neograničavajući primer, kada se "A i/ili B" upotrebljava za povezivanje reči otvorenog kraja kao što je "sadrži", u jednom primeru izvođenja, to može da označava samo A (opciono sadrži komponente koje nisu B); u drugom primeru izvođenja, može da označava samo B (opciono sadrži komponente koje nisu A); u još jednom primeru izvođenja, označava A i B (opciono sadrži druge komponente), itd.
[0035] Treba razumeti da, osim ukoliko nije eksplicitno naznačeno suprotno, u bilo kom postupku koji uključuje više od jednog koraka ili jedne radnje za koji se ovde zahteva patentna zaštita, redosled koraka i radnji postupka nije nužno ograničen na redosled koraka i radnji postupka koji je opisan.
[0036] Skraćenice koje se upotrebljavaju u predmetnoj objavi imaju uobičajena značenja u oblastima hemije, biologije i formulacije.
[0037] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, termin "inhibitor DPP-IV" ili bilo koja njegova vrsta (kao što je "sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin") u kontekstu predmetne objave takođe je namenjen da uključi bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kristalni oblik, hidrat, solvat, dijastereomer ili enantiomer.
[0038] HMS5552 (njegov pređašnji naziv je RO5305552, a engleski naziv je Dorzagliatin) ima hemijski naziv (S)‑2‑[4‑(2-hloro-fenoksi)‑2-okso‑2.5-dihidro-pirol‑1-il]‑4-metilpentanska kiselina [1‑((R)‑2,3-dihidroksi-propil)-1H-pirazol‑3-il]‑amid.
[0039] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, % po težini (tež. %) predstavlja procenat ukupne težine farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije.
[0040] Čvrsta disperzija (SD) označava čvrsti disperzioni sistem koji je formiran visokim dispergovanjem jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka u neaktivne adjuvanse ili nosače.
[0041] EUDRAGIT je trgovački naziv sintetičkog farmaceutskog adjuvansa. On uključuje kopolimere metakrilne kiseline i kopolimere metakrilatnog estra, koji se zajednički označavaju kao poliakrilne smole. Adjuvansi na bazi poliakrilne smole podeljeni su na različite modele u skladu sa svojom kompozicijom, proporcijom i stepenom polimerizacije. Među njima, Eudragit E je polimer dimetilaminoetil metakrilata i metakrilata; Eudragit L je polimer metakrilne kiseline i metil metakrilata sa slobodnim karboksil:estrom u odnosu 1:1; i Eudragit S je polimer metakrilne kiseline i metil metakrilata sa slobodnim karboksil:estrom u odnosu 1:2.
[0042] Termin "tableta" kao što se ovde upotrebljava namenjen je da uključi komprimovane farmaceutske formulacije svih oblika i veličina, bilo da su obložene ili ne.
[0043] Termini "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" označavaju količinu sredstva koja je dovoljna da obezbedi željeni biološki rezultat. Biološki rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku upotrebu je neophodna količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde objavljeno za obezbeđivanje klinički značajnog smanjenja bolesti. Odgovarajuću "efikasnu" količinu u bilo kom pojedinačnom primeru izvođenja može odrediti onaj sa prosečnim iskustvom u struci upotrebom rutinskog eksperimentisanja. Stoga, izraz "efikasna količina" generalno označava količinu za koju aktivna supstanca ima terapijske efekte.
[0044] Kao što se ovde upotrebljava, termini "lečiti" ili "lečenje" su sinonimi za termin "sprečiti" i imaju za cilj da ukažu na odlaganje razvoja bolesti, sprečavanje razvoja bolesti, i/ili redukovanje ozbiljnosti takvih simptoma koji će se razviti ili se očekuje da će se razviti. Stoga, ovi termini uključuju ublažavanje postojećih simptoma bolesti, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr. sprečavanje razvoja poremećaja ili bolesti, olakšavanje poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, olakšavanje stanja uzrokovanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0045] Pod "farmaceutski prihvatljivim" ili "farmakološki prihvatljivim" podrazumeva se materijal koji nije biološki ili na neki drugi način nepoželjan, tj. materijal se može primeniti pojedincu bez uzrokovanja minimuma nepoželjnih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.
[0046] Kao što se ovde upotrebljava, termin "subjekt" obuhvata sisare i nesisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase sisara: ljude, ne-humane primate kao što su šimpanze, i druge vrste čovekolikih majmuna i repatih majmuna; životinje sa farme kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. Primeri nesisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, sisar je čovek.
[0047] Jedinjenje koje je ovde objavljeno kao aktivni sastojak u farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (npr. formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) koje sadrži aktivator glukokinaze može da formira so. Podrazumeva se da pozivanje na jedinjenje koje je ovde objavljeno uključuje pozivanje na njegove soli, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Termin "so(li)", kao što se ovde upotrebljava, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada jedinjenje sadrži i bazni deo, kao što je, ali ne ograničavajući se na piridin ili imidazol, i kiseli deo, kao što je, ali ne ograničavajući se na karboksilnu kiselinu, mogu se formirati cviterjoni ("unutrašnje soli") i uključeni su unutar termina "so(li)" kao što se ovde upotrebljava. Farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, iako su druge soli takođe korisne. Soli jedinjenja se mogu formirati, na primer, reakcijom jedinjenja sa količinom, kao što je ekvivalentna količina, kiseline ili baze u medijumu kao što je medijum iz kojeg se ta so taloži ili u vodenom medijumu (liofilizacija posle reakcije).
[0048] Namenjeno je da različita jedinjenja i soli, njihovi solvati, estri i prolekovi, i njihovi polimorfi budu uključeni u objavu.
[0049] Podrazumeva se da terminologija korišćena ovde služi u svrhu opisa konkretnih primera izvođenja, i nije namenjena da bude ograničavajuća. Dodatno, iako se bilo koji postupci, uređaji i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu upotrebljavati u praksi ili testiranju pronalaska, poželjni postupci, uređaji i materijali opisani su u nastavku.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0050]
Slika 1 pokazuje rezultate rastvaranja iz Primera 4B i jedne tablete sa istom dozom; i Slika 2 pokazuje rezultate studije na životinjama o farmakodinamici HMS5552 u kombinaciji sa sitagliptinom u pacovskom modelu dijabetesa tipa 2.
DETALJAN OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0051] Jedan aspekt predmetne objave odnosi se na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju kao što je formulacija kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze koji ima hemijsku formulu kao što je pokazano u patentnom zahtevu 1 (poželjno HMS5552 ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili farmaceutski prihvatljiva so) i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV (npr. sitagliptina, vildagliptina, saksagliptina, linagliptina). Formulacija može biti prah, granula, tableta, kapsula, kesica ili drugi čvrsti oblici. Specifično, jedan aspekt predmetne objave odnosi se na tabletu koja sadrži kombinaciju sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze i partnerskog leka (npr. sitagliptina, vildagliptina, saksagliptina, linagliptina).
[0052] U specifičnom aspektu predmetne objave, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija sadrže:
(1) aktivator glukokinaze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je u obliku čvrste disperzije, kao što je čvrsta disperzija (npr. raspršivanjem osušen prah) koja sadrži polimerni nosač;
(2) inhibitor DPP-IV; poželjno odabran od: sitagliptina, vildagliptina, saksagliptina, linagliptina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenja obeleženog izotopom, kristalnog oblika, hidrata, ili solvata; i/ili
(3) punilac (punioce); i/ili
(4) vezujuće sredstvo (sredstva); i/ili
(5) sredstvo (sredstva) za raspadanje; i/ili
(6) lubrikant (lubrikante) ili klizajuće sredstvo (sredstva); i/ili
(7) sredstvo (srredstva) za oblaganje.
[0053] U jednom primeru izvođenja koji je ovde objavljen, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija takođe mogu da sadrže jedan ili više ekscipijenasa koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od jednog ili više vezujućih sredstava; jednog ili više razblaživača (punilaca); jednog ili više sredstava za rasapadanje; jednog ili više lubrikanata; jednog ili više klizajućih sredstava; jednog ili više surfaktanata ili sredstava za vlaženje; jednog ili više antioksidanasa; i jednog ili više sredstava za oblaganje.
Farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija aktivator glukokinaze lek inhibitor DPP-IV
[0054] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju (poželjno, formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom), koja sadrži:
(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje predstavljeno sledećim formulama, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat;
(b) inhibitor DPP-IV;
poželjno, odabran je iz grupe koja se sastoji od sitagliptina, saksagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Među njima, poželjni su sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin i linagliptin; i
(c) jedan ili više ekscipijenasa;
pri čemu se prethodno pomenuti lekovi (a) i (b) upotrebljavaju istovremeno, odvojeno ili uzastopno.
[0055] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos aktivatora glukokinaze prema inhibitoru DPP-IV je oko 1:10 do 100:1, poželjno oko 1:4 do 40:1, i još poželjnije oko 1:4, oko 1:2, oko 1:1, oko 1,5:1, oko 1,5:2, oko 2:1, oko 5:1, oko 10:1, oko 15:1, oko 20:1, ili oko 40:1.
[0056] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je prisutan u dozi (poželjno, jediničnoj dozi) u opsegu od oko 1 mg do oko 200 mg, poželjno od oko 25 mg do oko 100 mg, i poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg.
[0057] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji, inhibitor DPP-IV je prisutan u dozi (poželjno, jediničnoj dozi) u opsegu od oko 1 mg do 200 mg, poželjno oko 2.5 mg do oko 100 mg, poželjno, pri čemu je doza (poželjno, jedinična doza) inhibitora DPP-IV oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg, i još poželjnije oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je sitagliptin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 25 mg do oko 200 mg, poželjno oko 50 mg do oko 100 mg, poželjno oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg, i poželjnije oko 25 mg, 50 mg ili oko 100 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je linagliptin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 1 mg do oko 20 mg, poželjno oko 1 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg, i poželjnije oko 5 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je saksagliptin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 1 mg do oko 20 mg, poželjno oko 1 mg, oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg, i poželjnije, oko 2.5 mg ili oko 5 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je vildagliptin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 10 mg do oko 150 mg, poželjno oko 50 mg i oko 100 mg, i još poželjnije oko 50 mg.
[0058] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je jedinjenje HMS5552, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili farmaceutski prihvatljiva so,
[0059] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije.
[0060] U jednom primeru izvođenja, čvrsta disperzija se dobija sušenjem raspršivanjem, vrućim topljenjem ili sušenjem zamrzavanjem aktivatora glukokinaze, ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom, ili farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa polimernim nosačem.
[0061] U jednom primeru izvođenja, sadržaj aktivatora glukokinaze u čvrstoj disperziji može da varira od oko 1% do oko 99% po težini, i poželjno 10% do 90% po težini, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije. U jednom primeru izvođenja, sadržaj aktivatora glukokinaze je oko 1% po težini, oko 2% po težini, oko 3% po težini, oko 4% po težini, oko 5% po težini, oko 6% po težini, oko 7% po težini, oko 8% po težini, oko 9% po težini, oko 10% po težini, oko 11% po težini, oko 12% po težini, oko 13% po težini, oko 14% po težini, oko 15% po težini, oko 16% po težini, oko 17% po težini, oko 18% po težini, oko 19% po težini, oko 20% po težini, oko 21% po težini, oko 22% po težini, oko 23% po težini, oko 24% po težini, oko 25% po težini, oko 26% po težini, oko 27% po težini, oko 28% po težini, oko 29% po težini, oko 30% po težini, oko 31% po težini, oko 32% po težini, oko 33% po težini, oko 34% po težini, oko 35% po težini, oko 36% po težini, oko 37% po težini, oko 38% po težini, oko 39% po težini, oko 40% po težini, oko 41% po težini, oko 42% po težini, oko 43% po težini, oko 44% po težini, oko 45% po težini, oko 46% po težini, oko 47% po težini, oko 48% po težini, oko 49% po težini, oko 50% po težini, oko 51% po težini, oko 52% po težini, oko 53% po težini, oko 54% po težini, oko 55% po težini, oko 56% po težini, oko 57% po težini, oko 58% po težini, oko 59% po težini, oko 60% po težini, oko 61% po težini, oko 62% po težini, oko 63% po težini, oko 64% po težini, oko 65% po težini, oko 66% po težini, oko 67% po težini, oko 68% po težini, oko 69% po težini, oko 70% po težini, oko 71% po težini, oko 72% po težini, oko 73% po težini, oko 74% po težini, oko 75% po težini, oko 76% po težini, oko 77% po težini, oko 78% po težini, oko 79% po težini, oko 80% po težini, oko 81% po težini, oko 82% po težini, oko 83% po težini, oko 84% po težini, oko 85% po težini, oko 86% po težini, oko 87% po težini, oko 88% po težini, oko 89% po težini, oko 90% po težini, oko 91% po težini, oko 92% po težini, oko 93% po težini, oko 94% po težini, oko 95% po težini, oko 96% po težini, oko 97% po težini, oko 98% po težini, ili oko 99% po težini, ili bilo koji opseg između njih.
[0062] U jednom primeru izvođenja, sadržaj aktivatora glukokinaze u čvrstoj disperziji je oko 1% do oko 20% po težini, oko 2% do oko 40% po težini, oko 30% do oko 60% po težini, oko 60% do oko 80% po težini, oko 70% do oko 90% po težini, ili oko 80% do oko 100% po težini, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije.
[0063] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije. U čvrstoj disperziji, težinski odnos aktivatora glukokinaze prema polimernom nosaču je oko 1:10 do 10:1, poželjno oko 1:9 do 9:1, oko 1:4 do 4:1, oko 3:7 do 7:3, oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4, ili oko 5:6 do 6:5, poželjnije oko 1:1, oko 2:3, oko 3:4, oko 4:5, ili oko 5:6 ili bilo koji opseg između njih.
[0064] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je jedinjenje HMS5552, njegovo jedinjenje obeleženo izotopom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji se kombinuju sa polimernim nosačem kako bi se dobila čvrsta disperzija sušenjem raspršivanjem, vrućim topljenjem ili sušenjem zamrzavanjem.
[0065] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), polimerni nosač u čvrstoj disperziji odabran je od polimera na bazi polipropilenske smole, koji je polimerno jedinjenje dobijeno iz polimerizacije akrilne kiseline (ili metakrilne kiseline i njenih estara kao što su metil estar, etil estri i slično) (kao monomer), ili dobijeno iz polimerizacije dva monomera (binarna polimerizacija) ili tri monomera (ternarna polimerizacija) u određenom odnosu upotrebom akrilne kiseline i metakrilne kiseline (ili njenih estara kao što su metil estar, etil estar, dimetilaminoetil estar, itd.).
[0066] U jednom primeru izvođenja, polimerni nosač koji se upotrebljava u čvrstoj disperziji u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) odabran je iz grupe koja se sastoji od kopolimera butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata; kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata; kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata; kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata; kopolimera etil akrilata i metil metakrilata; kopolimera metakrilne kiseline, metil akrilata i metil metakrilata, i kopolimera metakrilne kiseline i butil akrilata.
[0067] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač odabran je iz grupe koja se sastoji od kopolimera butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata (1:2:1), kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata (1:1), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:2), kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata (1:2:0.2), kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata (1:2:0.1), kopolimera etil akrilata i metil metakrilata (2:1), kopolimera metakrilne kiseline i butil akrilata (35:65), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (35:65).
[0068] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač je Eudragit, uključujući Eudragit E, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL i Eudragit RS, pri čemu se Eudragit E proizvodi polimerizacijom dimetilamino metakrilata i drugih neutralnih metakrilata, uključujući kopolimere dimetilaminoetil metakrilata i metakrilata; Eudragit L i Eudragit S se proizvode polimerizacijom metakrilne kiseline i metakrilata u različitim odnosima, uključujući metakrilnu kiselinu i metil metakrilat, slobodni karboksil:estar = 1:1 ili metakrilnu kiselinu i metil metakrilat, slobodni karboksil:estar = 1:2; Eudragit RL i Eudragit RS tip je kopolimer akrilne kiseline koji sadrži neke kvaternarne amino grupe i metakrilat, uključujući kopolimer akrilne kiseline koji sadrži 10% kvaternarnih amino grupa i metakrilat i kopolimer akrilne kiseline koji sadrži 5% kvaternarnih amino grupa i metakrilat.
[0069] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač odabran je iz grupe koja se sastoji od:
Eudragit E100, koji je kopolimer butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata (1:2:1), uključujući Eudragit E PO;
Eudragit L100, kopolimera metakrilne kiseline tipa A, koji je anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1);
Eudragit S 100, koji je kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:2).
[0070] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), polimerni nosač u čvrstoj disperziji HMS5552 je kopolimer metakrilne kiseline tipa A (anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1)), poželjno Eudragit, i poželjnije Eudragit L100.
[0071] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos HMS5552 prema Eudragit L100 u čvrstoj disperziji HMS5552 je oko 1:10 do 10:1, oko 1:9 do 9:1, oko 2:3 do 9:1, oko 3:4 do 9:1, oko 4:5 do 9:1, oko 5:6 do 9:1, ili oko 1:1 do 9:1; oko 2:3 do 4:1, oko 3:4 do 4:1, oko 4:5 do 4:1, oko 5:6 do 4:1, ili oko 1:1 do 4:1; oko 2:3 do 7:3, oko 3:4 do 7:3, oko 4:5 do 7:3, oko 5:6 do 7:3, ili oko 1:1 do 7:3; oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4, ili oko 5:6 do 6:5; oko 1:4 do 4:1, oko 3:7 do 7:3, oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4, ili oko 5:6 do 6:5, ili bilo koji opseg između njih.
[0072] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos HMS5552 prema Eudragit L100 u čvrstoj disperziji HMS5552 je oko 1:1, oko 2:3, oko 3:2, oko 1:4, oko 4:1, oko 3:4, oko 4:3, oko 4:5, oko 5:4, oko 5:6, oko 6:5, oko 7:3, oko 3:7, oko 1:9, oko 9:1, ili bilo koji opseg između njih.
[0073] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) ima sitagliptin ili sitagliptin fosfat monohidrat kao drugi aktivni sastojak, i sadrži po težini: oko 1-80% aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 1-80% sitagliptina (ili sitagliptin fosfat monohidrata); oko 0‑55% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
[0074] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i sitagliptina (ili sitagliptin fosfat monohidrata) sadrži po težini: oko 5-45% aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5-75% sitagliptina ili sitagliptin fosfat monohidrata; oko 0-50% punioca (punilaca); oko 1-10% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-10% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-5% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) priprema se postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom vlažne granulacije.
[0075] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, ili bilo koji opseg između njih. Poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, ili oko 100 mg. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0076] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je sitagliptin (ili sitagliptin fosfat monohidrat), i ima dozu (poželjno, jediničnu dozu) od oko 25 mg do oko 200 mg, poželjno oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg, i poželjnije oko 25 mg, 50 mg ili oko 100 mg, izračunato na osnovu sadržaja sitagliptina. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0077] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i sitagliptina (ili sitagliptin fosfat monohidrata) su sledeći:
(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 50 mg sitagliptina (ili oko 64,25 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(2) oko 50 mg HMS5552 i oko 50 mg sitagliptina (ili oko 64,25 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 50 mg sitagliptina (ili oko 64,25 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(4) oko 100 mg HMS5552 i oko 50 mg sitagliptina (ili oko 64,25 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(5) oko 25 mg HMS5552 i oko 100 mg sitagliptina (ili oko 128,5 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(6) oko 50 mg HMS5552 i oko 100 mg sitagliptina (ili oko 128,5 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(7) oko 75 mg HMS5552 i oko 100 mg sitagliptina (ili oko 128,5 mg sitagliptin fosfat monohidrata);
(8) oko 100 mg HMS5552 i oko 100 mg sitagliptina (ili oko 128,5 mg sitagliptin fosfat monohidrata).
[0078] Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije. U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik prethodno pomenute farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije je tableta.
[0079] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta tableta je tableta kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 i njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i sitagliptina ili sitagliptin fosfat monohidrata.
[0080] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno, sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0081] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0082] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0083] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0084] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0085] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0086] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0087] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg sitagliptina (ili količine sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg sitagliptina (ili količinu sitagliptin fosfat monohidrata od koje može da se dobije navedena količina sitagliptina); oko 0-50% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0088] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) ima saksagliptin ili saksagliptin monohidrat kao drugi aktivni sastojak, i sadrži po težini: oko 1-80% aktivatora glukokinaze (ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 0.5-20% saksagliptina (ili saksagliptin monohidrata); oko 0-90% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
[0089] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) ima saksagliptin (ili saksagliptin monohidrat) kao drugi aktivni sastojak, i sadrži po težini: oko 1-80% aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 0.5-20% saksagliptina (ili saksagliptin monohidrata); oko 0-90% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) priprema se postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom vlažne granulacije.
[0090] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, ili bilo koji opseg između njih. Poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, ili oko 100 mg. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0091] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je saksagliptin (ili saksagliptin monohidrat), i ima dozu (poželjno, jediničnu dozu) od oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 7.5 mg, oko 10 mg, i još poželjnije oko 2.5 mg ili oko 5, izračunato na osnovu sadržaja saksagliptina. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0092] U farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom koja je ovde objavljena, primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i saksagliptina (ili saksagliptin monohidrata) su sledeći:
(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 2.5 mg saksagliptina (ili oko 2,64 mg saksagliptin monohidrata);
(2) oko 50 mg HMS5552 i oko 2.5 mg saksagliptina (ili oko 2,64 mg saksagliptin monohidrata);
(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 2.5 mg saksagliptina (ili oko 2,64 mg saksagliptin monohidrata);
(4) oko 100 mg HMS5552 i oko 2.5 mg saksagliptina (ili oko 2,64 mg saksagliptin monohidrata);
(5) oko 25 mg HMS5552 i oko 5 mg saksagliptina (ili oko 5,29 mg saksagliptin monohidrata);
(6) oko 50 mg HMS5552 i oko 5 mg saksagliptina (ili oko 5,29 mg saksagliptin monohidrata);
(7) oko 75 mg HMS5552 i oko 5 mg saksagliptina (ili oko 5,29 mg saksagliptin monohidrata);
(8) oko 100 mg HMS5552 i oko 5 mg saksagliptina (ili oko 5,29 mg saksagliptin monohidrata);
poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0093] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik prethodno pomenute farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) je tableta.
[0094] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta tableta je tableta kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i saksagliptina (ili saksagliptin monohidrata).
[0095] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/2.5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 2.5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0096] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/2.5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 2.5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0097] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/2.5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 2.5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0098] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/2.5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 2.5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0099] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0100] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0101] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0102] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg saksagliptina (ili količine saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina)) sadrži sledeće komponente po težini: oko 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg saksagliptina (ili količinu saksagliptin monohidrata od koje može da se dobije navedena količina saksagliptina); oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0103] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je linagliptin. Prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i linagliptina sadrži jednu ili više supstanci sa sledećim količinama (po težini): oko 1-90% aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 1-20% linagliptina; oko 0-90% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
[0104] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je linagliptin. Prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i linagliptina sadrži jednu ili više supstanci sa sledećim količinama (po težini): oko 1-80% aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 1-20% linagliptina; oko 0-90% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) priprema se postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom vlažne granulacije.
[0105] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, ili bilo koji opseg između njih. Poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, ili oko 100 mg. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0106] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je linagliptin, i doza (poželjno, jedinična doza) linagliptina je oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 7.5 mg ili oko 10 mg. Najpoželjnija doza (poželjno, jedinična doza) linagliptina je oko 2.5 mg ili oko 5 mg. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0107] U prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i saksagliptina su sledeći:
(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 2.5 mg linagliptina;
(2) oko 25 mg HMS5552 i oko 5 mg linagliptina;
(3) oko 50 mg HMS5552 i oko 2.5 mg linagliptina;
(4) oko 50 mg HMS5552 i oko 5 mg linagliptina;
(5) oko 75 mg HMS5552 i oko 2.5 mg linagliptina;
(6) oko 75 mg HMS5552 i oko 5 mg linagliptina;
(7) oko 100 mg HMS5552 i oko 2.5 mg linagliptina; i
(8) oko 100 mg HMS5552 i oko 5 mg linagliptina;
poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0108] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik prethodno pomenute farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) je tableta.
[0109] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta tableta je tableta kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i linagliptina.
[0110] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg linagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg linagliptina; oko 0-90% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0111] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg linagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg linagliptina; oko 0-90% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0112] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg linagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg linagliptina; oko 0-90% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0113] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg linagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg linagliptina; oko 0-90% opcionog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0114] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je vildagliptin. Prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i vildagliptina sadrži po težini oko 1-80% aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 1-50% vildagliptina; oko 0-55% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata), oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) priprema se postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom suve granulacije.
[0115] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i vildagliptina, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, ili bilo koji opseg između njih. Poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, ili oko 100 mg. Poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0116] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i vildagliptina, doza (poželjno, jedinična doza) vildagliptina je oko 10 mg do oko 150 mg, poželjno oko 50 mg ili oko 100 mg, i najpoželjnija doza (poželjno, jedinična doza) vildagliptina je oko 50 mg.
[0117] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i vildagliptina su sledeći:
(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 50 mg vildagliptina;
(2) oko 50 mg HMS5552 i oko 50 mg vildagliptina;
(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 50 mg vildagliptina; i
(4) oko 100 mg HMS5552 i oko 50 mg vildagliptina;
poželjno, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), HMS5552 je u obliku čvrste disperzije.
[0118] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koje su ovde objavljene je tableta.
[0119] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta tableta kombinacije sa fiksnom dozom je tableta aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i vildagliptina.
[0120] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg vildagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg vildagliptina; oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0121] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg vildagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg vildagliptina; oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0122] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg vildagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg vildagliptina; oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0123] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno tableta kombinacije sa fiksnom dozom od 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/50 mg vildagliptina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 50 mg vildagliptina; oko 0-80% punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0‑0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0‑5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je prethodno opisano, i poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100.
[0124] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) dodatno sadrži ekscipijens, pri čemu ekscipijens uključuje, ali nije ograničen na, jedan ili više razblaživača, vezujućih sredstava, punilaca, sredstava za raspadanje, lubrikanata, klizajućih sredstava, sredstava za poboljšanje ukusa (aroma), sredstava za zaslađivanje, sredstava za bojenje, i sredstava za oblaganje.
[0125] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja je ovde objavljena sadrži opciono jedan ili više punilaca (razblaživača). Primeri punilaca uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze kao što su mikrokristalna celuloza ili lignoceluloza (uključujući mikrokristalnu celulozu i silicifikovanu mikrokristalnu celulozu), laktozu, anhidrovanu laktozu ili laktozu monohidrat, saharozu, skrob, preželatinizovani skrob, dekstrozu, manitol (uključujući manitol Pearlitol SD 200), fruktozu, ksilitol, sorbitol, kukuruzni skrob, modifikovani kukuruzni skrob, neorganske soli kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrin/glukoza vezujuće sredstvo, maltodekstrin, komprimabilni šećer i druge poznate kompatibilizatore ili punioce/ili smeše dva ili više njih.
[0126] Primeri poželjnih punilaca (razblaživača) uključuju mikrokristalnu celulozu (MCC), silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC), laktozu, manitol, sorbitol, kalcijum dihidrogen fosfat (dihidrat), kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob i celulozu u prahu. Poželjniji punioci (razblaživači) su mikrokristalna celuloza i silicifikovana mikrokristalna celuloza. Mikrokristalna celuloza se može nabaviti od nekoliko dobavljača, uključujući Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, i Avicel PH 200 koje proizvodi FMC Corporation.
[0127] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja je ovde objavljena opciono sadrži jedno ili više vezujućih sredstava. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, karboksimetilcelulozu (uključujući natrijum karboksimetilcelulozu), hidroksipropil celulozu (uključujući hidroksipropil celulozu EXF), kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (PVP), hidroksipropilmetil celulozu (HPMC) (uključujući hidroksipropilmetil celulozu 2208), laktozu, saharozu, gumarabiku, etilcelulozu, celulozu acetat i vezujuća sredstva voskove kao što su karnauba vosak, parafinski vosak, cetil vosak, polietilen ili mikrokristalni vosak i druge konvencionalna vezujuća sredstva i/ili smeše dva ili više njih. Dodatno, pored prethodnih vezujućih sredstava, vezujuća sredstva koja su pogodna za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, alginsku kiselinu, mikrokristalnu celulozu, dekstrin, želatin, amilopektin, tečnu glukozu, guar gumu, metilcelulozu, polietilen oksid, povidon i sirup, i njihovu kombinaciju.
[0128] Poželjni primeri izvođenja vezujućih sredstava uključuju hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropil metil celulozu (HMPC), polivinilpirolidon (povidon), hidroksietil celulozu, skrob 1500 i polividon. Poželjnija vezujuća sredstva su hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i polivinilpirolidon.
[0129] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) opciono sadrži jedan ili više sredstava za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, laktozu, saharozu, skrob, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, laki anhidrid silicijumske kiseline, niskosupstituisanu hidroksipropil celulozu i druga poznata sredstva za raspadanje.
[0130] Poželjno, sredstvo za raspadanje je odabrano od jednog ili više od modifikovanog skroba, modifikovanog celuloznog polimera ili polikarboksilne kiseline, specifično odabran iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloze natrijum, krospovidona, natrijum skrob glikolata, polakrilin kalijuma i CMC kalcijuma. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum. Kroskarmeloza natrijum NF tip A dostupna je na tržištu pod trgovačkim nazivom "Ac-di-sol".
[0131] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) sadrži jedan ili više lubrikanata. Primeri lubrikanata koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, talk, karnauba vosak, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, natrijum lauril sulfat, gliceril palmitat stearat, palmitinsku kiselinu, miristinsku kiselinu i hidrogenizovana biljna ulja (uključujući hidrogenizovano ricinusovo ulje) i masti i druge poznate lubrikante i/ili smešu dva ili više njih.
[0132] Poželjno, primeri izvođenja lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, i njihovu smešu. Poželjniji lubrikant je magnezijum stearat, ili natrijum stearil fumarat, ili njihova smeša.
[0133] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) sadrži jedan ili više klizajućih sredstava i/ili antiadherenasa. Primeri glidanata i/ili antiadherenasa koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, kalcijum fosfat, magnezijum trisilikat, talk i druge oblike silicijum dioksida kao što su agregirani silikat i hidratisani silika gel.
[0134] Poželjno, primeri izvođenja klizajućeg sredstva uključuju koloidni silicijum dioksid, kalcijum fosfat, magnezijum silikat, i talk, ili njihovu smešu. Poželjno klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0135] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenute farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) takođe mogu opciono da sadrže jedan ili više surfaktanata ili sredstava za vlaženje. Surfaktant može biti anjonski, katjonski ili neutralni surfaktant. Anjonski surfaktant uključuje natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfonat, natrijum oleil sulfat, i natrijum laurat pomešan sa stearatom i talkom. Katjonski surfaktant uključuje benzalkonijum hlorid i alkil trimetil amonijum bromid. Neutralni surfaktant uključuje glicerol monooleat, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, polivinil alkohol i sorbitan estar. Primeri izvođenja sredstva za vlaženje uključuju poloksamer, polioksietilen alkil etar, derivat polioksietilen ricinusovog ulja, i polioksietilen stearat.
[0136] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenute farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) takođe mogu opciono da sadrže antioksidans za postizanje hemijske stabilnosti. Primeri antioksidanasa koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, tokoferol, askorbinsku kiselinu, estar galne kiseline, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, tioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit i njihovu kombinaciju.
[0137] Poželjno, antioksidans je odabran iz grupe koja se sastoji og α-tokoferola, γtokoferola, δ-tokoferola, ekstrakata iz prirodnih izvora koji su obogaćeni tokoferolom, L-askorbinske kiseline i njene natrijumove ili kalcijumove soli, askorbil palmitata, propil galata, oktil galata, lauril galata, butilovanog hidroksitoluena (BHT) i butilovanog hidroksianizola (BHA). U jednom primeru izvođenja, antioksidans je BHT ili BHA.
[0138] U jednom primeru izvođenja, poželjna formulacija prethodno pomenute formulacije kombinacije sa fiksnom dozom je tableta pripremljena postupkom komprimovanja. Tableta može biti obložena, a poželjni primeri supstrata za oblaganje uključuju šećerne supstrate za oblaganje, u vodi rastvorljive film supstrate za oblaganje, enteričke film supstrate za oblaganje, i slično.
[0139] Saharoza se upotrebljava kao šećerni supstrat za oblaganje. Pored toga, jedan ili više odabranih od talka u prahu, precipitiranog kalcijum karbonata, želatina, gumiarabike, amilopektina, karnauba voska, i slično takođe se mogu upotrebljavati u kombinaciji.
[0140] Primeri u vodi rastvorljivih film supstrata za oblaganje uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, metil hidroksietil celuloza, i slično; sintetičke polimere kao što su polivinil acetal dietilaminoacetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovački naziv)], polivinilpirolidon, i slično.
[0141] Primeri enteričkih film supstrata za oblaganje uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropil metil celuloza ftalat, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, karboksimetil etil celuloza, celuloza acetat ftalat, i slično; akrilni polimer, kao što su kopolimer metakrilne kiseline L [Eudragit L (trgovački naziv)], kopolimer metakrilne kiseline LD [Eudragit L‑30D55 (trgovački naziv)], kopolimer metakrilne kiseline S [Eudragit S (trgovački naziv)], i slično.
[0142] Poželjni primeri aditiva za oblaganje uključuju: plastifikatore kao što su polivinil alkohol (PVA), polietilen glikol (PEG), propilen glikol, trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbat, i slično, ili smeša dva ili više njih; sredstva za postizanje neprozirnosti kao što su titanijum dioksid i slično; sredstva za bojenje, boje i lakove kao što su gvožđe oksid crveni (feri oksid), gvožđe oksid žuti, i slično; i klizajuća sredstva kao što su talk i slično.
[0143] Poželjno, tableta može biti obložena, na primer, smešom hidroksipropilceluloze i hidroksipropilmetilceluloze, pri čemu smeša sadrži titanijum dioksid i/ili druga sredstva za bojenje, kao što su gvožđe oksid, boje i lakovi; smešom polivinil alkohola (PVA) i polietilen glikola (PEG); ili bilo kojim drugim pogodnim sredstvom za oblaganje sa trenutnim oslobađanjem. Obloga obezbeđuje maskiranje ukusa i dodatnu stabilnost krajnje tablete. Komercijalno dostupan materijal za oblaganje je Opadry<®>kao što je Opadry 03K12429 koji je preformulisana smeša u prahu koju obezbeđuje Colorcon.
[0144] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutu farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju (poželjno formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom), takođe se po potrebi mogu dodati sredstva za zaslađivanje i/ili sredstva za poboljšanje ukusa.
[0145] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, hidroksipropil celuloza ili hidroksipropil metil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, laktoza, kalcijum dihidrogen fosfat, manitol, kukuruzni skrob ili preželatinizovani skrob, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0146] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0147] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum ili krospovidon, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0148] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil metil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0149] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, i prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat.
[0150] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
Postupak pripreme
[0151] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja je ovde objavljena priprema se vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj). Granulacija je postupak u kome se vezujuće sredstvo (sredstva) dodaje u rastvarač kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva, i zatim se dodaje ili direktno dodaje u granulator kako bi se pripremile vlažne granule. Postupak vlažne granulacije uključuje korake:
(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV (poželjno sitagliptina, saksagliptina, vildagliptina i linagliptina) u granulator;
(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu koja je dobijena u koraku (1);
(3) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2);
(4) za granulaciju sa visokim smicanjem, dodavanja vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u čistu vodu kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva, i zatim dodavanja u granulator za granulaciju uz mešanje. Za granulaciju u fluidizovanom sloju, dva aktivna farmaceutska sastojka se dodaju u fluidizovani sloj, i rastvor vezujućeg sredstva koji je vodeni rastvor pripremljen od vezujućeg sredstva (sredstava) i čiste vode raspršuje se u fluidizovani sloj pomoću komprimovanog vazduha;
(5) dimenzionisanja dobijenih vlažnih granula u pogodnom mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine;
(6) za granule pripremljene granulacijom sa visokim smicanjem, sušenja na tacni u pećnici ili sušenja u sušaču sa fluidizovanim slojem; a za granule koje su dobijene granulacijom u fluidizovanom sloju, sušenja u fluidizovanom sloju;
(7) dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile suve granule pogodne veličine;
(8) u pogodnom mikseru, dodavanja opcionog punioca (punilaca) (jednog ili više razblaživača, kao što je mikrokristalna celuloza) i opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum), i mešanja sa suvim granulama;
(9) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) (npr. magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata) u smešu u koraku (8);
(10) dodavanja jednog ili više opcionih glidanata (npr. koloidnog silicijum dioksida) u smešu u koraku (9);
(11) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i
(12) opciono, oblaganja dobijenih tableta filmom.
[0152] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja je ovde objavljena priprema se vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj). Granulacija je postupak u kome se vezujuće sredstvo (sredstva) i drugi aktivni sastojak dodaju u rastvarač kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva (ili suspenzija), i zatim se dodaju u granulator kako bi se pripremile vlažne granule. Postupak vlažne granulacije uključuje korake:
(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) u granulator;
(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu u koraku (1);
(3) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2);
(4) za granulaciju sa visokim smicanjem, dodavanja vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u rastvarač za uniformnu disperziju ili rastvaranje, i zatim dodavanja drugog aktivnog sastojka (poželjno sitagliptina, saksagliptina, vildagliptina i linagliptina) u formulisanoj količini za disperziju ili rastvaranje, tako da se formira uniforman sistem vezujućeg sredstva. Sistem se dodaje u granulator za granulaciju uz mešanje. Za granulaciju u fluidizovanom sloju, aktivni farmaceutski sastojak kao što je HMS5552 dodaje se u fluidizovani sloj, a sistem vezujućeg sredstva koji je rastvor ili suspenzija pripremljena od vezujućeg sredstva (sredstava) i čiste vode ili organskog rastvarača (npr. etanola) raspršuje se u fluidizovani sloj pomoću komprimovanog vazduha;
(5) dimenzionisanja dobijenih vlažnih granula u pogodnom mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine;
(6) za granule pripremljene granulacijom sa visokim smicanjem, sušenja na tacni u pećnici ili sušenja u sušaču sa fluidizovanim slojem; a za granule koje su dobijene granulacijom u fluidizovanom sloju, sušenja u fluidizovanom sloju;
(7) dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile suve granule pogodne veličine;
(8) u pogodnom mikseru, dodavanja opcionog punioca (punilaca) (razblaživača, kao što je mikrokristalna celuloza) i opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum), i mešanja sa suvim granulama;
(9) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) (npr. magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata) u smešu u koraku (8);
(10) opciono, dodavanja jednog ili više opcionih glidanata (npr. koloidnog silicijum dioksida) u smešu u koraku (9);
(11) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i
(12) opciono, oblaganja dobijenih tableta filmom.
[0153] Postupak suve obrade (direktno komprimovanje ili suva granulacija) uključuje korake:
(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV (poželjno sitagliptina, saksagliptina, vildagliptina i linagliptina) u rezervoar za mešanje;
(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu u koraku (1);
(3) dodavanja opcionog vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2);
(4) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) ili glidanata u smešu u koraku (3), i mešanja; (5) punjenja smeše u koraku (4) u bočice, kesice ili kapsule, komprimovanja smeše u koraku (4) u tabletu željenog oblika, ili obrade smeše u koraku (4) pomoću valjkastog komprimatora;
(6) mešanja smeše u koraku (3) unapred, a zatim valjanja valjkom ukoliko se smeša obrađuje u koraku (4) pomoću valjkastog komprimatora; ukoliko je potrebno, dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile granule potrebne veličine;
(7) u pogodnom mikseru, dodavanja jednog ili više opcionih razblaživača granulama koje su dobijene u koraku (6) kako bi se poboljšao učinak komprimovanja;
(8) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu u koraku (7);
(9) dodavanja jednog ili više opcionih lubrikanata ili glidanata u smešu u koraku (8); (10) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i
(11) opciono, oblaganja tableta koje su dobijene u koraku (5) ili koraku (10) filmom.
[0154] U jednom primeru izvođenja koji je ovde objavljen, aktivator glukokinaze u farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene je u obliku čvrste disperzije, koja se može pripremiti postupkom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od postupka sušenja raspršivanjem, postupka sušenja u fluidizovanom sloju, postupka rastvarača, i postupka ekstruzije rastopa i slično.
[0155] Jedan primer izvođenja koji je ovde objavljen je postupak pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze postupkom sušenja raspršivanjem, koji uključuje korake:
(1) formulisanja rastvora za sušenje raspršivanjem, uključujući rastvaranje polimernog nosača i aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) u rastvaraču;
(2) sušenja raspršivanjem, uključujući kontrolu temperature ulaznog vazduha, količine ulaznog vazduha, stope protoka i pritiska atomizovanog protoka vazduha, brzine raspršivanja rastvora, i slično.
[0156] U primeru izvođenja koji je ovde objavljen, rastvarač koji se upotrebljava u pripremi čvrste disperzije aktivatora glukokinaze uključuje ali nije ograničen na alkanole, estre, nitrile, cikloalkane, aromatične ugljovodonike, ketone i slično. Specifično, rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od anhidrovanog etanola, metanola, izopropanola, etil acetata, acetona, acetonitrila, izobutanola, n-heksana, benzena i toluena. Rastvarač može biti jedan rastvarač, mešani rastvarač, ili smeša organskog rastvarača i vode.
Postupci i upotrebe za lečenje i/ili sprečavanje bolesti
[0157] Bilo koja pozivanja na postupke lečenja pomoću terapije ili operacije ili in vivo dijagnostičke postupke iz ovog opisa treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente iz predmetnog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.
[0158] Sledeći primer izvođenja koji je ovde objavljen odnosi se na postupak ili upotrebu kompozicije ili formulacije (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koja sadrži aktivator glukokinaze koji je ovde objavljen za lečenje i/ili prevenciju sledećih bolesti i medicinskih poremećaja, naročito jedne ili više bolesti koje su odabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, i hiperglikemije, uključujući primenu subjektu terapijski efikasne količine kompozicije ili preparata (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koji su ovde objavljeni:
- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma; ili
- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za redukovanje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili
- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije glukoze, insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili
- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, disfunkcije učenja i pamćenja, neurodegenerativni ili kognitivni poremećaji, kardio- ili cerebrovaskularne bolesti, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo ili ulkus, arterioskleroza, hipertenzija, endotelna disfunkcija, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaj srčanog ritma i vaskularna restenoza; ili
- redukovanje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje redukcije telesne težine i/ili telesne masti; ili
- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje ili zaštitu funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti lučenja insulina iz pankreasa; ili
- za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masnog tkiva u jetri ili ektopičnog masnog tkiva; ili
- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije; ili
- za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa posle transplantacije (NODAT) i/ili metaboličkog sindroma nakon transplantacije (PTMS); ili
- za sprečavanje, odlaganje, ili redukovanje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju, i smrt; ili
- za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom; ili
- dijabetičke kognitivne disfunkcije, poremećaja pamćenja, senilne demencije.
[0159] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje dijabetesa tipa II oralnom primenom terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije ili formulacije (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koje sadrže aktivator glukokinaze i partnerski lek koje su ovde objavljene subjektu kome je potrebno lečenje. U jednom primeru izvođenja, subjekt kome je potrebno lečenje je čovek. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. Kompozicija ili formulacija (poželjno farmaceutska kompozicija kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja sadrži aktivator glukokinaze koji je ovde objavljen, može se primenjivati jednom dnevno (QD), dva puta dnevno (BID) ili tri puta dnevno (TID).
[0160] Sledeći primeri dodatno opisuju i ilustruju primere izvođenja unutar obima predmetne objave.
Primeri
Priprema tablete kombinacije aktivatora glukokinaze
[0161] Hemikalije koje su upotrebljavane u predmetnoj objavi mogu se kupiti od kompanija kao što su Shin-Etsu Japan, Evonik Nemačka, J.T. Baker SAD, SCR Kina, Ashland SAD, FMC SAD, JRS Nemačka, Colorcon SAD, Capsugel, BASF, Zhenxing Kina, i slično. Proizvodna oprema, instrument za analitičko testiranje i slično mogu se kupiti od kompanija kao što su Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Kanada; Waters, SAD; TA, SAD; SOTAX, Švajcarska; Mettler Toledo Instrument Newark, DE.
I. Priprema čvrste disperzije aktivatora glukokinaze
1.1 Priprema rastvora čvrste disperzije koji se upotrebljava za sušenje raspršivanjem
Primer 1A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 1:9)
[0162] Izmereno je 6.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 0.75 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 2A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 3:7)
[0163] Izmereno je 5.25 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 2.25 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 3A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 5:5)
[0164] Izmereno je 3.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 3.75 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 4A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 7:3)
[0165] Izmereno je 2.25 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 5.25 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 5A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 8:2)
[0166] Izmereno je 1.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 6 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 6A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 9:1)
[0167] Izmereno je 0.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 6.75 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 7A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 6:4)
[0168] Izmereno je 3.0 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 4.5 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 8A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 4:6)
[0169] Izmereno je 4.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 3.0 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora.
Primer 9A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 5:5)
[0170] Izmereno je 187.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (Zhenxing Kina). Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 187.5 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 2500 ml rastvora.
1.2 Priprema čvrste disperzije aktivatora glukokinaze
[0171] Čvrsta disperzija aktivatora glukokinaze pripremljena je sušenjem raspršivanjem prethodno pripremljenog rastvora. Numerisanje dobijene čvrste disperzije odgovara numerisanju navedenih primera. Uređaji za sušenje raspršivanjem koji su pogodni za predmetnu objavu uključuju, ali nisu ograničeni na, uređaje za sušenje raspršivanjem koje proizvode kompanije Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept i SPX ANHYDROUS. Sušenje raspršivanjem se može izvesti odabirom odgovarajuće temperature ulaznog vazduha suvog gasa, ulazne količine, stope napajanja, i pritiska atomizacije, tako da se kapljice dovoljno osuše kada stignu do zida uređaja. Ovo može osigurati da su osušene kapljice suštinski čvrste i u obliku finog praha, koji se neće lepiti za zid, i nije ga teško sakupiti u ciklon. Dobijeni prah se podvrgava sekundarnom sušenju kako bi se osiguralo da proizvod ispunjava zahteve kvaliteta.
Opis proizvodnog postupka za pripremu čvrste disperzije aktivatora glukokinaze sušenjem raspršivanjem
[0172] Čvrste disperzije su pripremljene sušenjem raspršivanjem rastvora koji je pripremljen u prethodnim Primerima 1A-8A, pri čemu je temperatura ulaznog vazduha u sušač za raspršivanje bila 90-150 °C, stopa protoka ulaznog vazduha bila je 0.3-0.5 m<3>/min, stopa protoka vazduha bila je 15-30 l/min, a stopa raspršivanja prethodnih rastvora bila je 5-7 ml/min. Čvrste disperzije 1-8 dobijene su sušenjem raspršivanjem.
[0173] Čvrsta disperzija je pripremljena sušenjem raspršivanjem rastvora koji je pripremljen u prethodnom Primeru 9A, pri čemu je temperatura ulaznog vazduha u sušač za raspršivanje bila 90-150 °C, stopa protoka ulaznog vazduha bila je 20-30 kg/h, stopa protoka vazduha bila je 3-30 kg/h, a stopa raspršivanja prethodnih rastvora bila je 5-200 ml/min. Čvrsta disperzija 9 dobijena je sušenjem raspršivanjem.
[0174] Čvrste disperzije 1-9 pripremljene su u skladu sa prethodno opisanim postupkom, pri čemu je: maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 1 bio 10%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 2 bio 30%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 3 bio 50%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 4 bio 70%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 5 bio 80%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 6 bio 90%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 7 bio 60%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 8 bio 40%; a maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 9 bio 50%.
II. Priprema tablete kombinacije
2.1 Priprema tablete kombinacije vlažnom granulacijom sa visokim smicanjem
[0175] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV dodata je u vlažni granulator sa visokim smicanjem. Dodati su punilac (npr. mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, ili laktoza) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum, krospovidon, ili natrijum skrob glikolat). Dodat je deo praha vezujućeg sredstva i mešano je tokom 5 minuta uz mešanje sa visokim smicanjem. Pripremljeni rastvor vezujućeg sredstva (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) dodat je u prethodnu suvu smešu uz mešanje sa visokim smicanjem tokom 1 do 6 minuta za granulaciju. Vlažne granule su dimenzionisane u Comil mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine. Vlažne granule su sušene na tacni u pećnici na oko 60 °C ili u sušaču sa fluidizovanim slojem (sa temperaturom ulaznog vazduha od 40-60 °C) tokom 20-40 minuta. Zatim, osušeni materijal je mleven upotrebom drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja granulama su dodati, mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za punilac koji sadrži vangranularni deo) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum, krospovidon, ili natrijum skrob glikolat) i smeša je pomešana u bačvastoj mešalici. Zatim je u smešu dodat lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom.
Primer 1B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 50 mg/50 mg)
[0176]
Primer 2B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 75 mg/50 mg)
[0177]
Primer 3B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 50 mg/100 mg)
[0178]
Primer 4B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 75 mg/100 mg)
[0179]
Primer 5B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 25 mg/100 mg)
[0180]
Primer 6B tableta kombinacije HMS5552 sitagliptin (jačina doze: 100 mg/50 mg)
[0181]
Primer 7B tableta kombinacije HMS5552 linagliptin (jačina doze: 25 mg/5 mg)
[0182]
Primer 8B tableta kombinacije HMS5552 linagliptin (jačina doze: 50 mg/5 mg)
[0183]
Primer 9B tableta kombinacije HMS5552 linagliptin (jačina doze: 75 mg/5 mg)
[0184]
Primer 10B tableta kombinacije HMS5552 linagliptin (jačina doze: 100 mg/5 mg)
[0185]
Primer 11B tableta kombinacije HMS5552 saksagliptin (jačina doze: 75 mg/5 mg)
[0186]
Primer 12B tableta kombinacije HMS5552 saksagliptin (jačina doze: 50 mg/2.5 mg)
Primer 13B tableta kombinacije HMS5552 saksagliptin (jačina doze: 100 mg/2.5 mg)
[0188]
2.2 Priprema tablete kombinacije vlažnom granulacijom u fluidizovanom sloju
[0189] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV dodata je u granulator sa fluidizovanim slojem. Dodat je opcioni punilac (npr. mikrokristalna celuloza). Pripremljeni rastvor vezujućeg sredstva (npr. polivinilpirolidona) raspršivan je u smešu u fluidizovanom sloju tokom 20 do 60 minuta za granulaciju, a zatim je sušenje nastavljeno u sušaču sa fluidizovanim slojem (sa temperaturom ulaznog vazduha od 40-60 °C). Zatim, osušeni materijal je izdrobljen upotrebom drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja, granulama je dodata mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za formulaciju koja sadrži vangranularni punilac) i smeša je mešana u bačvastoj mešalici. Zatim su u smešu dodati lubrikant (magnezijum stearat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom.
Primer 14B tableta kombinacije HMS5552 saksagliptin (jačina doze: 25 mg/5 mg)
[0190]
2.3 Priprema tablete kombinacije suvom granulacijom valjanjem
[0191] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV dodata je u rezervoar za mešanje. Dodati su punilac (npr. mikrokristalna celuloza) i vezujuće sredstvo (npr. hidroksipropil celuloza) i dobro je izmešano. Zatim je smeša izvaljana pomoću granulatora za sabijanje na valjcima, i dobijena traka je izdrobljena i dimenzionisana pomoću drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja granulama su dodati, opciona mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za punilac koji sadrži vangranularni deo) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum) i smeša je pomešana u bačvastoj mešalici. Zatim je u smešu dodat lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom.
Primer 15B tableta kombinacije HMS5552 vildagliptin (jačina doze: 25 mg/50 mg)
[0192]
Primer 16B tableta kombinacije HMS5552 vildagliptin (jačina doze: 50 mg/50 mg)
[0193]
Primer 17B tableta kombinacije HMS5552 vildagliptin (jačina doze: 75 mg/50 mg)
[0194]
2.4 Priprema tablete kombinacije direktnim komprimovanjem smeše praha
[0195] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor DPP-IV unapred je uniformno pomešana u skladu sa principom geometrijske progresije, a zatim dodata u rezervoar za mešanje. Punilac (npr. mikrokristalna celuloza), sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum) i opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) dodati su u granule i pomešani u bačvastoj mešalici. Zatim je lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) dodat u smešu i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom.
[0196] Sastav formule tablete kombinacije koja je opisana u prethodnom postupku pripreme bila je:
Primer 18B tableta kombinacije HMS5552 linagliptin (jačina doze: 25 mg/5 mg)
[0197]
III. In vitro test rastvaranja formulacije kombinacije koja sadrži aktivator glukokinaze
[0198] Stopa rastvaranja tablete testirana je postupkom lopatica (paddle method) Kineske farmakopeje (izdanje 2015). Testirano je rastvaranje HMS5552 i drugog partnerskog leka u medijumu sa pH 6.8, respektivno. Na 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, i 60 minuta, respektivno, uzeti su uzorci od 5 ml za HPLC analizu.
[0199] U skladu sa prethodnim postupkom testiranja, nekoliko tableta prethodno pomenutih jačina sa fiksnom dozom i njihovih odgovarajućih jednostavnih tableta testirane su na njihovo rastvaranje, i rezultati su pokazani u nastavku.
Tabela 1 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 1B
Tabela 2 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 4B
Tabela 3 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 7B
Tabela 4 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 9B
[0200] Tabela 5 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 11B
[0201]
Tabela 6 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 14B
Tabela 7 Rezultati rastvaranja tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u Primeru 17B
[0202] Može se videti iz prethodnih rezultata rastvaranja formulacija kombinacije sa fiksnom dozom da rastvaranje formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene ispunjava zahteve formulacije sa brzim oslobađanjem.
IV. Fizička svojstva formulacija kombinacije koje sadrže aktivator glukokinaze
[0203] U skladu sa relevantnim instrumentima i postupcima koji su opisani u Farmakopeji, testirana su fizička svojstva nekoliko tableta prethodno pomenutih jačina fiksnih doza. Rezultati su opisani u nastavku.
Tabela 8 Fizička svojstva jezgara tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u različitim primerima
Tabela 9 Fizička svojstva jezgara tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u različitim primerima
Tabela 10 Fizička svojstva jezgara tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u različitim primerima
Tabela 11 Fizička svojstva jezgara tableta kombinacije sa fiksnom dozom pripremljenih u različitim primerima
V. Studija farmakodinamike formulacija kombinacije koje sadrže aktivator glukokinaze Primer 1C
Studija na životinjama farmakodinamike HMS5552 u kombinaciji sa sitagliptinom u pacovskom modelu dijabetesa tipa 2
[0204] Gojazni SD pacovi su indukovani pomoću STZ da formiraju pacovski model dijabetesa tipa 2. Oralno su im primenjeni lizozim, 10 mg/kg HMS5552, 30 mg/kg HMS5552, 10 mg/kg sitagliptina, 30 mg/kg sitagliptina, 10 mg/kg HMS5552 u kombinaciji sa 10 mg/kg sitagliptina, ili 10 mg/kg HMS5552 u kombinaciji sa 30 mg/kg sitagliptina jednom dnevno, respektivno. Posle 30 dana tretmana, upotrebom oralnog testa opterećenja glukozom (OGTT), analizirana je promena površine ispod krive za glukozu u krvi između 0-4 sata (AUEC0-4h, h*mg/dl) od početne vrednosti pre primene (AUEC). Rezultati su pokazali da 10 mg/kg HMS5552 u kombinaciji sa 30 mg/kg sitagliptina ima najbolji hipoglikemijski efekat, koji je bolji od efekata monoterapije sa visokim dozama HMS5552 i sitagliptina (30 mg/kg) sa statistički značajnim razlikama.
[0205] Sitagliptin, inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-IV), poboljšava kontrolu glukoze u krvi tako što inhibira degradaciju inkretina GLP-1 i povećava nivo aktivnog inkretina, čime se redukuje postprandijalna glukoza u krvi i leči dijabetes tipa 2. HMS5552, novi aktivator glukokinaze, može poboljšati funkciju ostrvaca pankreasa kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, podstaći lučenje inkretina, redukovati insulinsku rezistenciju, i ima dvostruke terapijske efekte redukovanja glukoze u krvi natašte i postprandijalno. Za pacijente čija kontrola glukoze u krvi ne pokaže poboljšanje sa inhibitorom DPP-IV, gojazne pacijente i pacijente sa dijabetesom koji imaju kardiovaskularne bolesti, kombinacija inhibitora DPP-IV i HMS5552 ima bolju efikasnost kontrole glukoze u krvi i redukuje rizik od komplikacija povezanih sa dijabetesom.
[0206] Prethodna studija o efikasnosti HMS5552 u kombinaciji sa postojećim oralnim lekovima za dijabetes pokazuje da kombinovana upotreba može poboljšati efikasnost HMS5552 ili postojećih hipoglikemijskih lekova, redukovati bezbednosne rizike, i poboljšati medicinske efekte. Oralne formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje su razvijene sa HMS5552 i postojećim oralnim lekovima za dijabetes trenutno su najperspektivniji lekovi kombinacije za lečenje dijabetesa za rešavanje prethodno navedenih kliničkih potreba.

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži: (a) aktivator glukokinaze, pri čemu je aktivator glukokinaze jedinjenje predstavljeno sledećim formulama, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat,
    i (b) inhibitor DPP-IV.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što dodatno sadrži jedan ili više ekscipijenasa.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je težinski odnos aktivatora glukokinaze prema inhibitoru DPP-IV oko 1:10 do 100:1, poželjno oko 1:4 do 40:1, i poželjnije oko 1:4, oko 1:2, oko 1:1, oko 1,5:1, oko 1,5:2, oko 2:1, oko 5:1, oko 10:1, oko 15:1, oko 20:1 ili oko 40:1, opciono pri čemu je aktivator glukokinaze oko 1-98% po težini; a inhibitor DPP-IV je oko 0.2-80% po težini.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je aktivator glukokinaze jedinjenje HMS5552 predstavljeno sledećom formulom, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili farmaceutski prihvatljiva so,
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je aktivator glukokinaze u obliku čvrste disperzije; ili poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije koja sadrži polimerni nosač, pri čemu je polimerni nosač kopolimer metakrilne kiseline tipa A, koji je anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1), poželjno Eudragit, i poželjnije Eudragit L100.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je težinski odnos aktivatora glukokinaze prema polimernom nosaču oko 1:10 do 10:1, poželjno oko 1:9 do 9:1, oko 1:4 do 4:1, oko 3:7 do 7:3, oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4 ili oko 5:6 do 6:5, i poželjnije oko 1:1, oko 2:3, oko 3:4, oko 4:5, ili oko 5:6.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što je inhibitor DPP-IV odabran iz grupe koja se sastoji od sitagliptina, saksagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili poželjno inhibitor DPP-IV je odabran iz grupe koja se sastoji od sitagliptina ili sitagliptin fosfat monohidrata, saksagliptina ili saksagliptin monohidrata, vildagliptina i linagliptina.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je aktivator glukokinaze prisutan u dozi u opsegu od oko 1 mg do oko 200 mg, poželjno od oko 25 mg do oko 100 mg, poželjnije, pri čemu je doza aktivatora glukokinaze oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što je inhibitor DPP-IV prisutan u dozi u opsegu od oko 1 mg do 200 mg, poželjno oko 2.5 mg do oko 100 mg, poželjno, pri čemu je doza inhibitora DPP-IV oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg, i poželjnije oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je sitagliptin, sa dozom od oko 25 mg do oko 200 mg, poželjno oko 50 mg do oko 100 mg, poželjno oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg, i poželjnije oko 25 mg, 50 mg ili oko 100 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je linagliptin, sa dozom od oko 1 mg do oko 20 mg, poželjno oko 1 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg, i poželjnije oko 5 mg; poželjno inhibitor DPP-IV je saksagliptin, sa dozom od oko 1 mg do oko 20 mg, poželjno oko 1 mg, oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg, i poželjnije oko 2.5 mg ili oko 5 mg; poželjno, inhibitor DPP-IV je vildagliptin, sa dozom od oko 10 mg do oko 150 mg, poželjno oko 50 mg i oko 100 mg, i poželjnije oko 50 mg.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 9, naznačena time što je jedan ili više ekscipijenasa odabrano iz grupe koja se sastoji od vezujućih sredstava, punilaca, sredstava za raspadanje, lubrikanata, klizajućih sredstava, surfaktanata, sredstava za vlaženje, antioksidanasa, sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za zaslađivanje, sredstava za bojenje i sredstava za oblaganje, opciono pri čemu je vezujuće sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od polivinilpirolidona, hidroksipropil celuloze i hidroksipropil metil celuloze; punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, laktoze, kalcijum dihidrogen fosfata, manitola, kukuruznog skroba i preželatinizovanog skroba; sredstvo za raspadanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloze natrijum, krospovidona i natrijum skrob glikolata; lubrikant je izabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata; i klizajuće sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od koloidnog silicijum dioksida i talka.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koja je u obliku odabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, pilule i lozenge, poželjno tablete, i poželjnije obložene tablete.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je obložena tableta tableta obložena filmom, pri čemu sredstvo za oblaganje filmom sadrži: supstrat za oblaganje filmom, koji je opciono hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza ili njihova smeša; plastifikator, koji je opciono polivinil alkohol, polietilen glikol, propilen glikol, polisorbat ili njihova smeša; sredstvo za bojenje, koji je opciono gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti ili njihova smeša; sredstvo za postizanje neprozirnosti, koje je opciono titanijum dioksid, i klizajuće sredstvo, opciono pri čemu je sredstvo za oblaganje filmom Opadry.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što sadrži po težini: - oko 1-80%, poželjno oko 5-75% aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 0.2-80%, poželjno oko 0.5-75% inhibitora DPP-IV; - oko 0‑55% punioca (punilaca); - oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 0-15% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552; i oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, ili oko 200 mg sitagliptina ili odgovarajuća količina sitagliptin fosfat monohidrata.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, koja je (i) tableta od 50 mg HMS5552/50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 75 mg HMS5552/50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 50 mg HMS5552/100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iv) tableta od 75 mg HMS5552/100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (v) tableta od 25 mg HMS5552/100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (vi) tableta od 100 mg HMS5552/50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg sitagliptina ili odgovarajuće količine sitagliptin fosfat monohidrata; - oko 0‑50% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što sadrži: (i) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 64.25 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 40.35 mg mikrokristalne celuloze, oko 6.60 mg hidroksipropil celuloze, oko 6.60 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.20 mg magnezijum stearata i oko 6.60 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (ii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 64.25 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 27.55 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.80 mg hidroksipropil celuloze, oko 7.80 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.60 mg magnezijum stearata i oko 7.80 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (iii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 128.50 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 41.20 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.70 mg hidroksipropil celuloze, oko 8.70 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.90 mg magnezijum stearata i oko 8.70 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (iv) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 128.50 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 47.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 10.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 10.50 mg kroskarmeloze natrijum, oko 3.50 mg magnezijum stearata i oko 10.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (v) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 128.50 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 100.50 mg mikrokristalne celuloze, oko 9.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 9.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 3.00 mg magnezijum stearata i oko 9.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552; ili (vi) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 64.25 mg sitagliptin fosfat monohidrata, oko 61.26 mg mikrokristalne celuloze, oko 10.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 10.50 mg kroskarmeloze natrijum, oko 3.50 mg magnezijum stearata i oko 10.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552; oko 50 mg ili oko 100 mg vildagliptina.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, koja je (i) tableta od 25 mg HMS5552/50 mg vildagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg vildagliptina; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 50 mg HMS5552/50 mg vildagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg vildagliptina; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (iii) tableta od 75 mg HMS5552/50 mg vildagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 50 mg vildagliptina; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što sadrži: (i) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 50.00 mg vildagliptina, oko 464.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 24.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 6.00 mg mikronizovanog silika gela, oko 6.00 mg magnezijum stearata i oko 18.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552; (ii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 50.00 mg vildagliptina, oko 414.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 24.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 6.00 mg mikronizovanog silika gela, oko 6.00 mg magnezijum stearata i oko 18.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; ili (iii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 50.00 mg vildagliptina, oko 512.50 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze, oko 30.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 7.50 mg magnezijum stearata i oko 21.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552; oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 7.5 mg, i oko 10 mg saksagliptina ili odgovarajuća količina saksagliptin monohidrata.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20, koja je (i) tableta od 25 mg HMS5552/5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 50 mg HMS5552/2.5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 2.5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 75 mg HMS5552/5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (iv) tableta od 100 mg HMS5552/2.5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 2.5 mg saksagliptina ili odgovarajuće količine saksagliptin monohidrata; - oko 0‑80% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20, naznačena time što sadrži: (i) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 5.29 mg saksagliptin monohidrata, oko 7.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 79.71 mg mikrokristalne celuloze, oko 2.50 mg magnezijum stearata, oko 5.00 mg kroskarmeloze natrijum i oko 7.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (ii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 2.64 mg saksagliptin monohidrata, oko 7.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 132.36 mg mikrokristalne celuloze, oko 2.50 mg magnezijum stearata, oko 5.00 mg kroskarmeloze natrijum i oko 7.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (iii) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 2.64 mg saksagliptin monohidrata, oko 9.00 mg povidona, oko 79.36 mg mikrokristalne celuloze, oko 3.00 mg magnezijum stearata, oko 6.00 mg kroskarmeloze natrijum i oko 9.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552; ili (iv) 50 mg čvrste disperzije, oko 5.29 mg saksagliptin monohidrata, oko 7.50 mg povidona, oko 179.71 mg mikrokristalne celuloze, oko 2.50 mg magnezijum stearata, oko 5.00 mg kroskarmeloze natrijum i oko 7.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552; oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 7.5 mg, ili oko 10 mg linagliptina.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 23, koja je (i) tableta od 25 mg HMS5552/5 mg linagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg linagliptina; - oko 0‑90% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 50 mg HMS5552/5 mg linagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg linagliptina; - oko 0‑90% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 75 mg HMS5552/5 mg linagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg linagliptina; - oko 0‑90% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (iv) tableta od 100 mg HMS5552/5 mg linagliptina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, i poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg linagliptina; - oko 0‑90% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za rasapadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što sadrži: (i) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg linagliptina, oko 151.80 mg mikrokristalne celuloze, oko 6.60 mg hidroksipropil celuloze, oko 4.40 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.20 mg magnezijum stearata i oko 6.60 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552; (ii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg linagliptina, oko 120.60 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.20 mg hidroksipropil celuloze, oko 4.80 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.40 mg magnezijum stearata i oko 7.20 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (iii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg linagliptina, oko 27.50 mg mikrokristalne celuloze, oko 50.00 mg manitola, oko 7.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 7.50 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.50 mg magnezijum stearata i oko 7.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (iv) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg linagliptina, oko 137.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 4.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 2.00 mg magnezijum stearata, oko 2.00 mg mikronizovanog silika gela i oko 6.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552; ili (v) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg linagliptina, oko 77.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 9.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 6.00 mg kroskarmeloze natrijum, oko 3.00 mg magnezijum stearata i oko 9.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552.
  26. 26. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25, naznačen time što sadrži inkorporisanje aktivnih sastojaka u jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju, poželjno dodatno punjenje dobijene smeše granula u bočicu, kesicu ili kapsulu, ili njeno komprimovanje u tabletu željenog oblika; poželjnije, dodatno oblaganje dobijene tablete; opciono pri čemu se priprema vrši vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj), ili suvom obradom (direktno komprimovanje ili suva granulacija).
  27. 27. Farmaceutska kompozicija kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25, za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje, ili lečenje jednog ili više metaboličkih poremećaja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od: dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti, hipertenzije, insulinske rezistencije, dijabetičke kognitivne disfunkcije, poremećaja pamćenja, senilne demencije i/ili metaboličkog sindroma; ili poboljšanje kontrole glukoze u krvi i/ili redukovanje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje komplikacija dijabetes melitusa.
RS20250230A 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba RS66564B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810556685 2018-05-31
PCT/CN2019/088864 WO2019228365A1 (zh) 2018-05-31 2019-05-28 含有葡萄糖激酶激活剂和dpp-iv抑制剂的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途
EP19811377.1A EP3804715B1 (en) 2018-05-31 2019-05-28 Pharmaceutical combination, composition and compound preparation comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66564B1 true RS66564B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=68697184

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250231A RS66565B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe
RS20250230A RS66564B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba
RS20250232A RS66566B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija i kompozicija, i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i biguanid hipoglikemijski lek kao i postupak njihove pripreme i upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250231A RS66565B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250232A RS66566B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija i kompozicija, i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i biguanid hipoglikemijski lek kao i postupak njihove pripreme i upotrebe

Country Status (26)

Country Link
US (8) US11992477B2 (sr)
EP (6) EP3804714B1 (sr)
JP (12) JP7565589B2 (sr)
KR (7) KR20240091095A (sr)
CN (12) CN114010793B (sr)
AU (6) AU2019278015B2 (sr)
BR (6) BR112020024125A2 (sr)
CA (6) CA3101822C (sr)
DK (3) DK3804714T3 (sr)
ES (3) ES3016532T3 (sr)
FI (3) FI3804715T3 (sr)
HR (3) HRP20250257T1 (sr)
HU (3) HUE070296T2 (sr)
IL (6) IL279037B2 (sr)
LT (3) LT3804716T (sr)
MX (6) MX2020012969A (sr)
PL (3) PL3804716T3 (sr)
PT (3) PT3804714T (sr)
RS (3) RS66565B1 (sr)
RU (1) RU2770775C1 (sr)
SG (6) SG11202011881PA (sr)
SI (3) SI3804715T1 (sr)
SM (3) SMT202500112T1 (sr)
TW (6) TWI765157B (sr)
WO (6) WO2019228363A1 (sr)
ZA (6) ZA202007688B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019278015B2 (en) * 2018-05-31 2024-10-03 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation comprising glucokinase activator and SGLT-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof
AU2020426356A1 (en) * 2020-01-31 2022-08-25 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
US11872221B2 (en) 2020-01-31 2024-01-16 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
US11813274B2 (en) * 2020-04-22 2023-11-14 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
CA3181882A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
AU2020451966A1 (en) * 2020-06-04 2023-01-19 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with hepatic impairment
US11857536B2 (en) 2020-06-04 2024-01-02 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
AU2020451588A1 (en) * 2020-06-04 2023-01-19 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
CN111759838B (zh) * 2020-07-02 2022-01-25 深圳微芯生物科技股份有限公司 西格列他的可药用盐药物组合物及其应用
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法
WO2022104621A1 (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 北京睿创康泰医药研究院有限公司 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
CN113527265B9 (zh) * 2021-02-02 2022-07-19 湖南南新制药股份有限公司 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途
AU2022253899A1 (en) 2021-04-07 2023-10-26 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
CN113750100B (zh) * 2021-08-31 2022-12-30 海南中济医药科技有限公司 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法
AR127064A1 (es) * 2021-09-15 2023-12-13 Hua Medicine Shanghai Ltd Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa
WO2024005755A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising empagliflozin
CN115598234B (zh) * 2022-09-06 2025-05-30 株洲千金药业股份有限公司 一种检测利格列汀对映异构体的方法及应用
AR132113A1 (es) * 2023-03-13 2025-05-28 Hua Medicine Shanghai Ltd Forma sólida de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa
WO2024214117A2 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Peptris Technologies Private Limited Compounds for upregulating utrophin levels in muscle cells and method of application thereof
WO2024251159A1 (zh) * 2023-06-06 2024-12-12 华领医药技术（上海）有限公司 用于认知障碍和神经退行性疾病的葡萄糖激酶激活剂
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems
US20250195440A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 Hua Medicine USA Inc. Pharmaceutical formulation comprising glucokinase activator and use thereof
CN120361228B (zh) * 2025-04-08 2025-11-21 复旦大学附属妇产科医院 一种葡萄糖激酶激活剂与pi3k抑制剂的组合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
ITFI20010230A1 (it) 2001-11-29 2003-05-29 Menarini Int Operations Lu Sa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
EP1701735A4 (en) 2003-10-27 2009-12-09 Innodia Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES
BRPI0414979A (pt) 2003-10-31 2006-11-21 Takeda Pharmaceutical preparação sólida
AU2005223610B2 (en) * 2004-03-23 2008-05-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
EP1884513A4 (en) 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US20080107725A1 (en) 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
UA100008C2 (ru) * 2006-11-09 2012-11-12 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и фармацевтической композицией, которая их содержит
SI2209778T1 (sl) * 2007-09-21 2012-12-31 Array Biopharma, Inc. Piridin-2-il-amino-I, 2,4-tiadiazol derivati kot aktivatorji glukokinaze za zdravljenje sladkorne bolezni
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8563730B2 (en) 2008-05-16 2013-10-22 Takeda San Diego, Inc. Pyrazole and fused pyrazole glucokinase activators
TWI472525B (zh) 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
JP4892649B1 (ja) 2009-01-30 2012-03-07 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物及びその用途
JP2012517977A (ja) * 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
CA2754681C (en) * 2009-03-11 2014-01-07 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2010107610A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds
CN106075451A (zh) 2009-05-27 2016-11-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
JP5784623B2 (ja) * 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
JP5798123B2 (ja) * 2009-11-13 2015-10-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低質量のメトホルミン製剤
ES2655396T3 (es) * 2010-05-26 2018-02-19 Vtv Therapeutics Llc Uso de metformina en combinación con un activador de glucoquinasa y composiciones que comprenden metformina y un activador de glucoquinasa
CN102558167A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
CN104349790A (zh) * 2012-05-17 2015-02-11 转化技术制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶活化剂组合物
EP2921489B1 (en) 2012-11-13 2017-09-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-pyridone compound
TW201446286A (zh) * 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN104208034B (zh) * 2013-12-11 2017-11-07 重庆康刻尔制药有限公司 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用
CN103655539B (zh) 2013-12-13 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净的口服固体制剂及其制备方法
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
AR099936A1 (es) * 2014-04-04 2016-08-31 Sanofi Sa Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2017083925A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Garvan Institute Of Medical Research Compounds and methods for treating metabolic disorders
US20190070120A1 (en) 2016-03-10 2019-03-07 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Canagliflozin, Process of Preparation and Use Thereof
CN106474480A (zh) * 2016-11-15 2017-03-08 深圳奥萨医疗有限公司 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途
JP6913180B2 (ja) * 2016-12-15 2021-08-04 華領医薬技術（上海）有限公司Ｈｕａ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ． グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤およびその製造方法
AU2019278015B2 (en) * 2018-05-31 2024-10-03 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation comprising glucokinase activator and SGLT-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL279039B2 (en) 2025-07-01
SI3804715T1 (sl) 2025-04-30
AU2019278018B2 (en) 2024-10-10
WO2019228363A1 (zh) 2019-12-05
CN114010793B (zh) 2025-04-25
CN114159570A (zh) 2022-03-11
IL279034A (en) 2021-01-31
ZA202007671B (en) 2024-05-30
IL279036B2 (en) 2025-07-01
SG11202011888VA (en) 2020-12-30
CN110548027A (zh) 2019-12-10
IL279039A (en) 2021-01-31
CN110548148A (zh) 2019-12-10
TW202003498A (zh) 2020-01-16
AU2019278013A1 (en) 2021-01-21
FI3804716T3 (fi) 2025-03-08
TW202003501A (zh) 2020-01-16
EP3811939A4 (en) 2022-05-25
SG11202011883RA (en) 2020-12-30
IL279035B1 (en) 2024-09-01
WO2019228365A1 (zh) 2019-12-05
MX2020012972A (es) 2021-02-16
SG11202011881PA (en) 2020-12-30
JP2021535893A (ja) 2021-12-23
KR102695135B1 (ko) 2024-08-16
EP3804714B1 (en) 2024-12-25
CN114028574A (zh) 2022-02-11
WO2019228364A1 (zh) 2019-12-05
CA3101822C (en) 2024-05-21
IL279036B1 (en) 2025-03-01
WO2019228362A1 (zh) 2019-12-05
SI3804714T1 (sl) 2025-04-30
DK3804714T3 (da) 2025-03-03
SMT202500104T1 (it) 2025-05-12
HUE070298T2 (hu) 2025-05-28
TWI761681B (zh) 2022-04-21
EP3804716B1 (en) 2024-12-25
FI3804715T3 (fi) 2025-03-06
TW202003500A (zh) 2020-01-16
CN110548146B (zh) 2022-01-14
ES3017250T3 (en) 2025-05-12
JP2021525739A (ja) 2021-09-27
RU2770775C1 (ru) 2022-04-21
PT3804716T (pt) 2025-03-05
TW202003499A (zh) 2020-01-16
WO2019228367A1 (zh) 2019-12-05
CN114010793A (zh) 2022-02-08
JP2022190170A (ja) 2022-12-22
ZA202007679B (en) 2024-08-28
US12318366B2 (en) 2025-06-03
KR20210016436A (ko) 2021-02-15
IL279040A (en) 2021-01-31
BR112020024203A2 (pt) 2021-02-17
CN110548149A (zh) 2019-12-10
MX2020012965A (es) 2021-02-16
US20210214312A1 (en) 2021-07-15
KR20210016421A (ko) 2021-02-15
IL279036A (en) 2021-01-31
US20210214343A1 (en) 2021-07-15
IL279039B1 (en) 2025-03-01
AU2019278018A1 (en) 2021-01-21
PL3804716T3 (pl) 2025-04-28
JP2021525733A (ja) 2021-09-27
US20210196683A1 (en) 2021-07-01
JP2022190161A (ja) 2022-12-22
JP7265276B2 (ja) 2023-04-26
EP3804712A4 (en) 2022-05-25
JP2022190165A (ja) 2022-12-22
AU2019278013B2 (en) 2025-01-16
PL3804715T3 (pl) 2025-03-31
CN110548027B (zh) 2022-01-14
JP7479696B2 (ja) 2024-05-09
AU2019278017A1 (en) 2021-01-21
US20210196682A1 (en) 2021-07-01
SI3804716T1 (sl) 2025-04-30
TWI794503B (zh) 2023-03-01
EP3804713A4 (en) 2022-03-02
JP2021525722A (ja) 2021-09-27
TWI764000B (zh) 2022-05-11
CA3101829A1 (en) 2019-12-05
BR112020024271A2 (pt) 2021-02-23
CN110548026A (zh) 2019-12-10
HUE070296T2 (hu) 2025-05-28
PL3804714T3 (pl) 2025-06-09
CN110548149B (zh) 2022-01-14
CN110548146A (zh) 2019-12-10
HRP20250258T1 (hr) 2025-05-09
SMT202500107T1 (it) 2025-05-12
JP2022190162A (ja) 2022-12-22
TWI706947B (zh) 2020-10-11
TW202003502A (zh) 2020-01-16
CA3101832A1 (en) 2019-12-05
KR20210016420A (ko) 2021-02-15
CN110548148B (zh) 2022-01-14
TWI778268B (zh) 2022-09-21
SMT202500112T1 (it) 2025-05-12
US20210212991A1 (en) 2021-07-15
LT3804714T (lt) 2025-03-10
WO2019228366A1 (zh) 2019-12-05
US12064416B2 (en) 2024-08-20
AU2019278016A1 (en) 2021-01-21
MX2020012967A (es) 2021-02-16
FI3804714T3 (fi) 2025-03-08
AU2019278014B2 (en) 2024-10-31
CA3101826A1 (en) 2019-12-05
KR20240091095A (ko) 2024-06-21
EP3804715B1 (en) 2024-12-25
PT3804715T (pt) 2025-02-25
KR102695130B1 (ko) 2024-08-16
BR112020024269A2 (pt) 2021-02-23
KR102703153B1 (ko) 2024-09-06
MX2020012966A (es) 2021-02-16
BR112020024125A2 (pt) 2021-02-17
EP3804715A4 (en) 2022-05-25
EP3804716A1 (en) 2021-04-14
EP3804714A4 (en) 2022-05-25
US11963947B2 (en) 2024-04-23
EP3811939A1 (en) 2021-04-28
CN110548026B (zh) 2022-01-14
MX2020012970A (es) 2021-02-16
KR102695126B1 (ko) 2024-08-16
EP3804713A1 (en) 2021-04-14
SG11202011886TA (en) 2020-12-30
US20230346748A1 (en) 2023-11-02
ZA202007688B (en) 2024-07-31
KR20210016416A (ko) 2021-02-15
US20210220334A1 (en) 2021-07-22
RS66565B1 (sr) 2025-03-31
AU2019278014A1 (en) 2021-01-21
SG11202011893UA (en) 2020-12-30
ZA202007687B (en) 2024-07-31
BR112020024348A2 (pt) 2021-02-23
RU2770043C1 (ru) 2022-04-14
CN114209694A (zh) 2022-03-22
SG11202011884QA (en) 2020-12-30
US11666556B2 (en) 2023-06-06
CN114259491A (zh) 2022-04-01
CA3101831A1 (en) 2019-12-05
HRP20250257T1 (hr) 2025-04-11
LT3804715T (lt) 2025-03-25
CN110548147B (zh) 2022-01-14
JP2022190159A (ja) 2022-12-22
JP2022190168A (ja) 2022-12-22
ZA202007681B (en) 2024-06-26
IL279035B2 (en) 2025-01-01
IL279037B1 (en) 2024-09-01
LT3804716T (lt) 2025-03-25
AU2019278016B2 (en) 2024-10-10
PT3804714T (pt) 2025-03-10
JP7565589B2 (ja) 2024-10-11
EP3804716A4 (en) 2022-05-25
DK3804716T3 (da) 2025-03-03
ES3016532T3 (en) 2025-05-09
IL279037A (en) 2021-01-31
EP3804712A1 (en) 2021-04-14
KR20210014168A (ko) 2021-02-08
AU2019278015A1 (en) 2021-01-07
KR102695132B1 (ko) 2024-08-14
US11992477B2 (en) 2024-05-28
BR112020024107A2 (pt) 2021-02-17
TW202003464A (zh) 2020-01-16
US20240299357A1 (en) 2024-09-12
CN110548147A (zh) 2019-12-10
CN114246950A (zh) 2022-03-29
DK3804715T3 (da) 2025-02-24
CA3101825A1 (en) 2019-12-05
JP2021525721A (ja) 2021-09-27
ES3015131T3 (en) 2025-04-29
HRP20250268T1 (hr) 2025-04-25
HUE070297T2 (hu) 2025-05-28
CN114159570B (zh) 2025-06-27
TWI765157B (zh) 2022-05-21
EP3804715A1 (en) 2021-04-14
CA3101822A1 (en) 2019-12-05
IL279035A (en) 2021-01-31
IL279037B2 (en) 2025-01-01
RS66566B1 (sr) 2025-03-31
AU2019278015B2 (en) 2024-10-03
EP3804714A1 (en) 2021-04-14
KR20210016437A (ko) 2021-02-15
ZA202007678B (en) 2024-06-26
MX2020012969A (es) 2021-02-16
JP2021525741A (ja) 2021-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240299357A1 (en) Pharmaceutical combination, composition and compound preparation comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof
RU2775603C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение
HK40018818B (en) Pharmaceutical combination, comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof
HK40018818A (en) Pharmaceutical combination, comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof