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ES3017250T3 - Pharmaceutical combination, composition, and combination preparation comprising glucokinase activator and sglt-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof - Google Patents

Pharmaceutical combination, composition, and combination preparation comprising glucokinase activator and sglt-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof Download PDF

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ES3017250T3
ES3017250T3 ES19811691T ES19811691T ES3017250T3 ES 3017250 T3 ES3017250 T3 ES 3017250T3 ES 19811691 T ES19811691 T ES 19811691T ES 19811691 T ES19811691 T ES 19811691T ES 3017250 T3 ES3017250 T3 ES 3017250T3
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ES
Spain
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hms5552
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eudragit
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tablet
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ES19811691T
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English (en)
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Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Huisheng Gao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hua Medicine Shanghai Ltd
Original Assignee
Hua Medicine Shanghai Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un activador de la glucoquinasa o una sal farmacéuticamente aceptable, un marcador isotópico, una forma cristalina, un hidrato, un solvato, un diastereómero o un enantiómero del mismo, y un inhibidor de SGLT-2. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, una preparación de combinación de dosis fija, y sus métodos de preparación y usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación farmacéutica, composición y preparación de la combinación que comprenden el activador de la glucoquinasa y el inhibidor de la SGLT-2, y métodos de preparación y usos de la misma
Solicitud prioritaria
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.° 201810556685,6 presentada el 31 de mayo de 2018.
Campo técnico
La presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica, una composición y una formulación de combinación de dosis fija (FDC) que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa (GKA) y un fármaco asociado, a un método de preparación del mismo y a su uso en el tratamiento de algunas enfermedades.
Más específicamente, la presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación sólida oral de una combinación de dosis fija que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, y a un método de preparación de los mismos. La presente descripción también se refiere al uso de una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación combinada de dosis fija que comprende un activador de la glucoquinasa para el tratamiento y/o la prevención de una o más enfermedades y trastornos médicos. que incluyen pero no se limitan a, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la nefropatía diabética, la disfunción renal disminuida, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la alteración de la glucosa en sangre en ayunas, la obesidad y la hipertensión. Además, la presente descripción también se refiere a un método para tratar y/o prevenir una o más enfermedades y trastornos médicos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija descrita en el presente documento a un sujeto que lo necesite.
Antecedentes
La diabetes mellitus se ha convertido en una enfermedad prevalente en todo el mundo, con 425 millones de pacientes en todo el mundo y 120 millones de pacientes en China (Federación Internacional de Diabetes, Atlas de la Diabetes, 2015). La diabetes de tipo II, es decir, la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), representa más del 90 % de los pacientes con diabetes. La diabetes de tipo II es una disfunción metabólica crónica, hiperglucémica que resulta de un desequilibrio de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano causado por el trastorno de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina. El equilibrio de glucosa en sangre del cuerpo humano está coordinado principalmente por dos hormonas que controlan la glucosa en sangre, incluyendo la insulina y el glucagón.
La glucoquinasa (GK) del sensor de glucosa detecta los cambios en la glucosa en sangre, regula la secreción de las hormonas mensajeras que controlan la glucosa, la insulina y el glucagón, y el GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón), y constituye un sistema de detección para la regulación en estado estacionario de la glucosa en sangre humana. Las hormonas que controlan la glucosa controlan el almacenamiento de glucosa durante la absorción de glucosa y el suministro de glucosa durante el ayuno, lo que constituye la regulación en estado estacionario de la glucosa en sangre humana. Los órganos implicados en el almacenamiento de la glucosa son principalmente el hígado, los músculos y la grasa. Bajo la acción de la glucosa en sangre y la insulina, la glucosa es absorbida y convertida en glucógeno hepático, glucógeno muscular y triglicéridos. El principal órgano implicado en el suministro de glucosa es el hígado. Bajo la acción de la glucosa en sangre y el glucagón, el hígado suministra glucosa al cuerpo humano a través de la síntesis de glucosa en el hígado y la producción de glucosa en el hígado. La insulina también puede regular eficazmente la actividad del cotransportador de sodio-glucosa SGLT-2. Cuando la glucosa en sangre aumenta, la glucosa excretada por los riñones se reabsorbe para almacenarla en el cuerpo. La captación de glucosa y la producción de glucosa en el hígado, así como el uso de la glucosa por varios órganos, constituyen un sistema operativo para un equilibrio estable de la glucosa en sangre humana. El funcionamiento coordinado del sistema de detección y el sistema operativo de la glucosa constituyen una regulación aleatoria de un estado estacionario de la glucosa en sangre humana.
En los pacientes diabéticos, la alteración de la función y la expresión de la glucoquinasa y la disfunción del sensor provocan una disfunción de la secreción en fase temprana de las hormonas que controlan la glucosa, lo que afecta a la absorción y la producción de glucosa y provoca hiperglucemia posprandial e hipoglucemia preprandial. La señalización anormal de las hormonas que controlan la glucosa provoca funciones y expresiones anormales de proteínas clave en el sistema de ejecución de la absorción y producción de glucosa, lo que genera un estado operativo anormal que conduce a la diabetes de tipo II.
Los hipoglucemiantes orales existentes para la diabetes suelen actuar sobre un único órgano que controla la glucosa y no pueden tratar eficazmente el problema de la homeostasis desequilibrada de la glucosa en sangre. Los activadores de la glucoquinasa representan una clase de nuevos fármacos desarrollados para tratar o mejorar el estado patológico de los pacientes con diabetes tipo II. Por ejemplo, el ácido ((S)-2-[4-((2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida (denominado en lo sucesivo HMS5552) puede mejorar eficazmente la función del sensor de glucosa en pacientes diabéticos, y en la actualidad es el fármaco más prometedor para el tratamiento de la diabetes para resolver las necesidades de la clínica anterior El documento. US 2012/0142636 A1 presenta el uso de un activador de fosfonato y fosfinato en combinación con otro agente antidiabético. Zhu Xiao-Xue et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2018, 20, 2113-2120, investigan la farmacocinética y farmacodinámica de un activador de la glucoquinasa de doble acción, la dorzagliatina (HMS5552), y su seguridad, tolerabilidad y efecto sobre la función de las células p pancreáticas en pacientes chinos con diabetes tipo 2. El documento EP 1734040 A1 enseña una clase de compuestos de quinazolina antidiabéticos que pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus tipo 2.
Compendio
Los pacientes diabéticos a menudo se encuentran en una situación tal durante el tratamiento que los inhibidores de la SGLT-2 por sí solos no son eficaces y la glucosa en sangre no se puede controlar a un nivel ideal, especialmente después de un período de uso. A este respecto, los inventores descubrieron que la combinación de un inhibidor de la SGLT-2 y un activador de la glucoquinasa puede mejorar significativamente el efecto hipoglucémico del inhibidor de la SGLT-2 y reducir el riesgo de seguridad, por lo que se obtuvieron la combinación farmacéutica, la composición y la formulación de combinación que comprenden un activador de la glucoquinasa y un inhibidor de la SGLT-2 descritas en el presente documento.
Más específicamente, la combinación de un inhibidor de la SGLT-2 y un activador de la glucoquinasa puede mejorar la función de múltiples órganos de los pacientes en etapas medias y tardías, y la diabetes y las enfermedades y complicaciones que la acompañan se trataron bien. Se redujo la cantidad de píldoras tomadas por los pacientes y se mejoró el cumplimiento de los pacientes, se redujo la dosis total de fármacos que logran el mismo efecto terapéutico y se logró la máxima eficacia con la dosis más baja. Tiene un buen efecto y una importancia práctica para el tratamiento o la prevención de una o más diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, hiperglucemia, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad y otros síntomas.
Por otro lado, la formulación combinada de dosis fija que comprende un activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado (el segundo o más principios farmacéuticos activos) descrita en el presente documento no solo tiene mejores efectos terapéuticos que el uso único de cada uno de estos dos o más fármacos, sino que también resuelve los desafíos técnicos que normalmente existen en las formulaciones combinadas. La formulación de combinación de dosis fija descrita en el presente documento puede proporcionar la liberación simultánea de dos o más principios activos con un contenido uniforme y puede optimizar la velocidad de disolución de los principios activos contenidos en la formulación, especialmente haciendo que los principios activos contenidos en la formulación se liberen rápidamente en el entorno de pH del intestino delgado. Esto es beneficioso para la llegada oportuna o simultánea de los fármacos a los órganos diana del intestino, los islotes pancreáticos y el hígado, lo que permite obtener las ventajas clínicas de la focalización multiorgánica y un efecto hipoglucémico sinérgico, y presenta un mejor efecto terapéutico y una reducción de los efectos tóxicos o secundarios. Además, la formulación combinada de dosis fija que comprende un activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado (el segundo o más principios farmacéuticos activos) descrita en el presente documento también tiene un tiempo de desintegración corto y buenas características de disolución, y/o proporciona una alta biodisponibilidad del activador de la glucoquinasa en los pacientes.
La presente descripción proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica y una formulación combinada de dosis fija que comprende un activador de la glucoquinasa, tal como el HMS5552 con la siguiente estructura, o un compuesto marcado con isótopos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco hipoglucémico oral que es un inhibidor de la SGLT-2, especialmente una formulación sólida, tal como una formulación sólida oral, tal como un comprimido.
Específicamente, la presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación combinada de dosis fija que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa tal como el HMS5552 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la SGLT-2. Además, los ejemplos del inhibidor de la SGLT-2 incluyen, pero no se limitan a: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina y tofogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Preferiblemente, el inhibidor de SGLT-2 se selecciona del grupo que consiste en empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina.
Más específicamente, la presente descripción también proporciona una formulación sólida combinada de dosis fija que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa tal como el HMS5552 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, tal como la empagliflozina. La formulación sólida es preferiblemente un comprimido, o más preferiblemente un comprimido recubierto. En una realización, el activador de la glucoquinasa, tal como el HMS5552, está presente en forma de una dispersión sólida.
Más específicamente, la presente descripción también proporciona una formulación sólida de combinación de dosis fija que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa tal como HMS5552 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, tal como dapagliflozina. La formulación sólida es preferiblemente un comprimido, o más preferiblemente un comprimido recubierto. En una realización, el activador de la glucoquinasa, tal como el HMS5552, está presente en forma de una dispersión sólida.
Más específicamente, la presente descripción también proporciona una formulación sólida combinada de dosis fija que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa tal como el HMS5552 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, tal como la canagliflozina. La formulación sólida es preferiblemente un comprimido, o más preferiblemente un comprimido recubierto. En una realización, el activador de la glucoquinasa, tal como el HMS5552, está presente en forma de una dispersión sólida.
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación combinada de dosis fija de un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, (el segundo o más principios farmacéuticos activos) preparada mediante un método de procesamiento en seco o húmedo. El modo de liberación de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija descrita en el presente documento es la liberación rápida de los dos o más principios farmacéuticos activos.
La presente descripción también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, (el segundo o más principios farmacéuticos activos), que tiene un tiempo de desintegración corto y buenas características de disolución y/o proporciona una alta biodisponibilidad del activador de la glucoquinasa en los pacientes. La presente descripción también proporciona un método para preparar una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica de una combinación de dosis fija de un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado (el segundo o más principios farmacéuticos activos, tales como empagliflozina, dapagliflozina, y canagliflozina) mediante un método de procesamiento en seco o húmedo. El método de procesamiento en seco incluye la compresión en seco (formación de comprimidos) y la granulación en seco; y el método de procesamiento en húmedo incluye la granulación en húmedo.
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, (el segundo o más principios farmacéuticos activos), y un método para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar un trastorno metabólico (especialmente la diabetes de tipo II).
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de SGLT-2 (el segundo o más principios farmacéuticos activos), y un método para mejorar el control de la glucosa en sangre en pacientes que lo necesitan, especialmente pacientes con diabetes de tipo II.
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, y un método para mejorar el control de la glucosa en sangre en pacientes con un control insuficiente de la glucosa en sangre.
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, y un método para prevenir, ralentizar o retrasar la nefropatía diabética, la función renal disminuida, la alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), la alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), la hipertensión, la resistencia a la insulina y/o la progresión del síndrome metabólico a la diabetes de tipo II.
La presente descripción también proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica y una formulación farmacéutica que comprende un fármaco activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, y un método para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar una enfermedad o un trastorno, incluyendo las complicaciones de la diabetes.
Otros objetos de la presente presentación resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción y los ejemplos.
Breve descripción de las realizaciones
El primer aspecto de la presente descripción proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende los siguientes componentes, un método de preparación de la misma y un uso de la misma para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas:
(a) un activador de la glucoquinasa, que es un compuesto seleccionado de la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado con isótopos, una forma cristalina, un hidrato, o solvato del mismo; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa es el HMS5552; más preferiblemente, el HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida,
(b) un inhibidor de la SGLT-2; y
(c) uno o más excipientes.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica que comprende los siguientes componentes, un método de preparación de los mismos y un uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas:
(a) un activador de la glucoquinasa, que es el compuesto HMS5552, o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado isotópicamente, una forma cristalina, un hidrato o un solvato del mismo; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa es el HMS5552; más preferiblemente, el HMS5552 está presente en forma de dispersión sólida;
(b) empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado con isótopos, una forma cristalina, un hidrato, un solvato, una forma diastereomérica o enantiomérica de los mismos; y
(c) uno o más excipientes.
En particular, un aspecto de la presente descripción también se refiere a una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica y una formulación farmacéutica que comprende una combinación de dosis fija de una dispersión sólida del HMS5552 y un fármaco asociado que es un inhibidor de la SGLT-2 (por ejemplo, empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina), y a un método de preparación de la misma y a un uso de la misma.
Definición
A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entienden comúnmente los expertos en la materia a la que pertenece la presente descripción, pero en caso de conflicto, prevalecerán las definiciones de esta especificación.
Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la(dicho/dicha)" incluyen formas en plural a menos que el contexto dicte de otro modo lo contrario.
A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes ( %) en la especificación son todos porcentajes en peso ( % en peso).
Todos los valores numéricos o expresiones relacionados con las cantidades de los componentes, las condiciones del proceso, etc. utilizados en la especificación y las reivindicaciones deben entenderse modificados por "aproximadamente" en todos los casos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a una cantidad o un intervalo de valores numéricos significa que la cantidad o el intervalo de valores numéricos a los que se hace referencia es un valor aproximado dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico). Por lo tanto, la cantidad o el intervalo de valores numéricos se pueden variar entre, por ejemplo, el ± 5 por ciento de la cantidad o el intervalo de valores numéricos.
Todos los intervalos que incluyen los mismos componentes o propiedades incluyen puntos finales, que se pueden combinar de forma independiente. Como estos intervalos son continuos, incluyen todos los valores entre los valores mínimo y máximo. También debe entenderse que cualquier intervalo numérico citado en esta solicitud pretende incluir todos los subintervalos dentro de ese intervalo.
Cuando la presente descripción usa un intervalo para definir propiedades físicas tales como el peso molecular o las propiedades químicas, incluirá todas las combinaciones y subcombinaciones del intervalo y las realizaciones específicas del mismo. El término "que comprende" (y términos relacionados como "que contiene" o "que incluye" o "que tiene") incluye realizaciones que son, por ejemplo, cualquier combinación de sustancias, composiciones, métodos o procesos, etc., y que "consisten en las características descritas" o "consisten esencialmente en las características descritas".
Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, "y/o" debe entenderse como "uno o ambos" de los componentes asociados, es decir, los componentes coexisten en algunos casos y existen por separado en otros casos. Los componentes múltiples listados con "y/o" deben entenderse de la misma manera, es decir, "uno o más" de los componentes asociados. Además de los componentes identificados específicamente en la cláusula "y/o", opcionalmente pueden estar presentes otros componentes, estén asociados o no a esos componentes identificados específicamente. Por lo tanto, como ejemplo no limitativo, cuando se usa "A y/o B" para conectar una palabra con un final abierto como "que comprende", en una realización, solo puede referirse a A (que comprende opcionalmente componentes distintos de B); en otra realización, solo puede referirse a B (que comprende opcionalmente componentes distintos de A); en otra realización más, se refiere a A y B (que comprende opcionalmente otros componentes), etc.
Debe entenderse que, a menos que se indique explícitamente lo contrario, en cualquier método que incluya más de una etapa o una acción reivindicada en el presente documento, el orden de las etapas y acciones del método no se limita necesariamente al orden de las etapas y acciones del método descrito.
Las abreviaturas utilizadas en la presente descripción tienen los significados comunes en los campos de la química, la biología y la formulación.
A menos que se especifique lo contrario, el término "inhibidor de la SGLT-2" o cualquier sustancia del mismo (por ejemplo, "empagliflozina", "dapagliflozina", "canagliflozina") en el contexto de la presente descripción también pretende incluir cualquier sal, forma cristalina, hidrato, solvato, diastereómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
HMS5552 (su nombre anterior es RO5305552, y el nombre inglés es Dorzagliatin) tiene un nombre químico de ácido ((S)-2-[4-((2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1 H-pirazol-3-il]-amida.
A menos que se especifique lo contrario, el % en peso ( % en peso) representa un porcentaje del peso total de una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica.
Una dispersión sólida (SD) se refiere a un sistema de dispersión sólida formado por la alta dispersión de uno o más principios farmacéuticos activos en adyuvantes o portadores inactivos.
EUDRAGIT es el nombre comercial de un adyuvante farmacéutico sintético. Incluye copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de éster de metacrilato, denominados colectivamente resinas poliacrílicas. Los adyuvantes a base de resina poliacrílica se dividen en diferentes modelos según su composición, proporción y grado de polimerización. Entre ellos, Eudragit E es un polímero de metacrilato y metacrilato de dimetilaminoetilo; Eudragit L es un polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con carboxil:éster libre de 1:1; y Eudragit S es un polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con carboxil:éster libre de 1:2.
El término "comprimido", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir formulaciones farmacéuticas comprimidas de todas las formas y tamaños, estén recubiertas o no.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad del agente suficiente para proporcionar el resultado biológico deseado. El resultado biológico puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad necesaria de la composición que comprende un compuesto como el principio activo como se describe en el presente documento para proporcionar una disminución clínicamente significativa de una enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier realización individual puede ser determinada por un experto en la materia mediante experimentación rutinaria. Por lo tanto, la expresión "cantidad eficaz" se refiere generalmente a la cantidad para la que la sustancia activa tiene efectos terapéuticos.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" son sinónimos del término "prevenir" y pretenden indicar un aplazamiento del desarrollo de enfermedades, prevenir el desarrollo de enfermedades y/o reducir la gravedad de dichos síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Por lo tanto, estos términos incluyen mejorar los síntomas de la enfermedad existentes, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, p. ej., prevenir el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, provocar una regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
Por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable", se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede ser administrado a un individuo sin causar un mínimo de efectos biológicos indeseables o interactuar de manera deletérea con cualquier otro componente de la composición en la que está contenido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos como los chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de granja como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En una realización de la presente descripción, el mamífero es un ser humano.
Un compuesto como principio activo en una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica (por ejemplo, una formulación combinada de dosis fija) que comprende un activador de la glucoquinasa descrito en el presente documento puede formar una sal. Se entiende que la referencia a un compuesto descrito en el presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal o sales", tal como se usa en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen en el término "sal o sales" tal como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales del compuesto se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto con una cantidad, tal como una cantidad equivalente, de ácido o base en un medio tal como un medio a partir del cual precipita la sal o en un medio acuoso (liofilización después de la reacción).
Se pretende incluir en la descripción diversos compuestos y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, y polimorfos de los mismos.
Debe entenderse que la terminología empleada en el presente documento tiene por objeto describir realizaciones concretas y no pretende ser limitativa. Además, aunque en la práctica o ensayo de la invención puede utilizarse cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los aquí descritos, a continuación se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto sobre la glucemia después de una prueba de provocación con glucosa en ratones normales (X ± s, n = 10) con la administración de empagliflozina sola y la combinación de HMS5552 y empagliflozina; y
La Figura 2 muestra el e sobre el AUC<0-120 min>después de la provocación con glucosa en ratones normales (X ± s, n = 10; *, P < 0,001) con la administración de empagliflozina sola y la administración única de la combinación de HMS5552 y empagliflozina. ;;Descripción detallada de las realizaciones;;Un aspecto de la presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica, tal como una formulación combinada de dosis fija de un activador de la glucoquinasa (preferiblemente el HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un fármaco asociado que es un inhibidor de la SGLT-2 (por ejemplo, empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina). La formulación puede ser polvo, gránulo, comprimido, cápsula, bolsita u otras formas sólidas. Específicamente, un aspecto de la presente descripción se refiere a un comprimido que comprende una combinación de dosis fija de un activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado, que es un inhibidor de SGLT-2 (por ejemplo, empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina). ;;En un aspecto específico de la presente descripción, la combinación farmacéutica, la composición farmacéutica o la formulación farmacéutica comprenden: ;;(1) un activador de la glucoquinasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un análogo marcado con isótopos, una forma cristalina, un hidrato o un solvato del mismo; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa es HMS5552; más preferiblemente, el HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida, tal como una dispersión sólida (por ejemplo, un polvo secado por pulverización) que comprende un portador polimérico; ;;(2) un inhibidor de la SGLT-2; preferiblemente seleccionado de: empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado isotópicamente, una forma cristalina, un hidrato o un solvato de los mismos; y/o ;;(3) relleno(s); y/o ;;(4) aglutinante(s); y/o ;;(5) desintegrante(s); y/o ;;(6) lubricante(s) o deslizante(s); y/o ;;(7) agente(s) de recubrimiento. ;;En una realización descrita en el presente documento, la combinación farmacéutica, la composición farmacéutica o la formulación farmacéutica también pueden contener uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en uno o más aglutinantes; uno o más diluyentes (rellenos); uno o más desintegrantes; uno o más lubricantes; uno o más deslizantes; uno o más tensioactivos o agentes humectantes; uno o más antioxidantes; y uno o más agentes de recubrimiento. ;Combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica del activador de la glucoquinasa inhibidor de la SGLT-2;;En una realización, la presente presentación se refiere a una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), que comprende: ;(a) un activador de la glucoquinasa, que es un compuesto representado por las siguientes fórmulas, o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado con isótopos, una forma cristalina, un hidrato o un solvato del mismo; ;;; ;;;; ;;; (b) un inhibidor de la SGLT-2; preferiblemente, ejemplos de inhibidores de SGLT-2 incluyen pero no se limitan a: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina y tofogliflozina. una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; ;;más preferiblemente, el inhibidor de SGLT-2 se selecciona del grupo que consiste en empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina y ;;(c) uno o más excipientes; ;;en donde los fármacos (a) y (b) anteriormente mencionados se usan simultáneamente, por separado o secuencialmente. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), la proporción en peso del activador de la glucoquinasa con respecto al inhibidor de la SGLT-2 es de aproximadamente 30;1 a 1:30, preferiblemente de aproximadamente 20:1 a 1:12, o más preferiblemente de aproximadamente 0,75:1, de aproximadamente 1:2, de aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1:4, de aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:12, de aproximadamente 2:1, de aproximadamente 2,5:1, de aproximadamente 3:1, de aproximadamente 5:1, de aproximadamente 6:1, de aproximadamente 7,5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, o aproximadamente 20:1. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el activador de la glucoquinasa está presente en una dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) que oscila entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, o preferiblemente entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 100 mg, preferiblemente, en donde la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionadas, el inhibidor de la SGLT-2 está presente en una dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) que varía entre aproximadamente 1 mg y 500 mg, o preferiblemente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 300 mg, preferiblemente, en donde la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del inhibidor de la SGLT-2 es de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 300 mg, o aún más preferiblemente de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 300 mg; preferiblemente, el inhibidor de la SGLT-2 es empagliflozina, con una dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, o preferiblemente de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg o aproximadamente 25 mg; preferiblemente, el inhibidor de la SGLT-2 es dapagliflozina, con una dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente de 5 mg, de aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 25 mg; o preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg; preferiblemente, el inhibidor de la SGLT-2 es canagliflozina, con una dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, y la dosis preferible de canagliflozina es de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el activador de la glucoquinasa antes mencionado es el compuesto HMS5552, o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ;;; ;;; En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), el activador de la glucoquinasa está en forma de una dispersión sólida. ;;En una realización, la dispersión sólida se obtiene mediante secado por pulverización, fusión en caliente o liofilización de un activador de la glucoquinasa, o un compuesto marcado con isótopos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un soporte polimérico. ;;En una realización, la cantidad del activador de la glucoquinasa en la dispersión sólida, basado en el peso total de la dispersión sólida, puede variar de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso, o preferiblemente de 10 % a 90 % en peso, basado en el peso total de la dispersión sólida. En un ejemplo, la cantidad del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente el 1 % en peso, aproximadamente el 2 % en peso, aproximadamente el 3 % en peso, aproximadamente el 4 % en peso, aproximadamente el 5 % en peso, aproximadamente el 6 % en peso, aproximadamente el 7 % en peso, aproximadamente el 8 % en peso aproximadamente el 9 % en peso, aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 11 % en peso, aproximadamente el 12 % en peso, aproximadamente el 13 % en peso, aproximadamente el 14 % en peso, aproximadamente el 15 % en peso, aproximadamente el 16 % en peso, aproximadamente 17 % en peso, aproximadamente 18 % en peso, aproximadamente 19 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 21 % en peso, aproximadamente 22 % en peso, aproximadamente 23 % en peso, aproximadamente 24 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente el 26 % en peso, aproximadamente el 27 % en peso, aproximadamente el 28 % en peso, aproximadamente el 29 % en peso, aproximadamente el 30 % en peso, aproximadamente el 31 % en peso, aproximadamente el 32 % en peso, aproximadamente el 33 % en peso, aproximadamente el 34 % en peso, aproximadamente el 35 % en peso, aproximadamente el 37 % en peso, aproximadamente el 38 % en peso, aproximadamente el 39 % en peso, aproximadamente el 40 % en peso, aproximadamente el 41 % en peso, aproximadamente el 42 % en peso, aproximadamente el 43 % en peso, aproximadamente el 44 % peso, aproximadamente el 45 % en peso, aproximadamente el 46 % en peso, aproximadamente el 47 % en peso, aproximadamente el 48 % en peso, aproximadamente el 49 % en peso, aproximadamente el 50 % en peso, aproximadamente el 51 % en peso, aproximadamente el 52 % en peso, aproximadamente 53 % en peso, aproximadamente 54 % en peso, aproximadamente 55 % en peso, aproximadamente 56 % en peso, aproximadamente 57 % en peso, aproximadamente 58 % en peso, aproximadamente 59 % en peso, aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 61 % en peso, aproximadamente 62 % en peso, aproximadamente 63 % en peso, aproximadamente 64 % en peso, aproximadamente 65 % en peso, aproximadamente 66 % en peso, aproximadamente 67 % en peso, aproximadamente 68 % en peso, aproximadamente 69 % en peso, aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 71 % peso, aproximadamente el 72 % en peso, aproximadamente el 73 % en peso, aproximadamente el 74 % en peso, aproximadamente el 75 % en peso, aproximadamente el 76 % en peso, aproximadamente el 77 % en peso, aproximadamente el 78 % en peso, aproximadamente el 79 % en peso aproximadamente el 80 % en peso, aproximadamente el 81 % en peso, aproximadamente el 82 % en peso, aproximadamente el 83 % en peso, aproximadamente el 84 % en peso, aproximadamente el 85 % en peso aproximadamente el 86 % en peso, aproximadamente el 87 % en peso, aproximadamente el 88 % en peso aproximadamente el 89 % en peso, aproximadamente el 90 % en peso, aproximadamente el 91 % en peso aproximadamente el 92 % en peso, aproximadamente el 93 % en peso, aproximadamente el 94 % en peso, aproximadamente el 95 % en peso, aproximadamente el 96 % en peso, aproximadamente el 97 % en peso, aproximadamente el 98 % en peso, o aproximadamente el 99 % en peso, o cualquier intervalo entre ambos. ;;En un ejemplo, la cantidad del activador de la glucoquinasa en la dispersión sólida, basado en el peso total de la dispersión sólida, es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % en peso, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 40 % en peso, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % en peso, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % en peso, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 % en peso, o de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 100 % en peso. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), el activador de la glucoquinasa está en forma de una dispersión sólida, en la que la proporción en peso de la dispersión sólida entre el activador de la glucoquinasa y el inhibidor SGLT-2 es de aproximadamente 60:1 a 1:15, preferiblemente de aproximadamente 40:1 a 1:6, o más preferiblemente de aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:6, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 15:1. aproximadamente 20:1, aproximadamente 30:1, o aproximadamente 40:1 o cualquier intervalo entre ellos. ;;En una realización, en la mencionada combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el activador de la glucoquinasa es el compuesto HMS5552, un compuesto marcado isotópicamente del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se combina con un portador polimérico para obtener una dispersión sólida mediante secado por pulverización, fusión en caliente o liofilización, etc. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el portador polimérico en la dispersión sólida se selecciona de un polímero a base de resina de polipropileno, que es un compuesto polimérico derivado de la polimerización del ácido acrílico (o ácido metacrílico y sus ésteres, como el éster metílico, ésteres etílicos y similares) (como monómero), o derivado de la polimerización de dos monómeros (polimerización binaria) o tres monómeros (polimerización ternaria) en una determinada proporción utilizando ácido acrílico y ácido metacrílico (o su éster, como éster metílico, éster etílico, éster dimetilaminoetílico, etc.). ;;En una realización, el portador polimérico usado en la dispersión sólida en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija) se selecciona del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo; copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo; copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo metacrilato y clorotrimetilaminoetilo; copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo, y copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo. ;;En una de las realizaciones, el portador polimérico antes mencionado se selecciona del grupo formado por copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y clorotrimetilamino metacrilato de etilo (1:2:0,1), copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo (35:65), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (35:65). ;;En una realización, el portador polimérico mencionado anteriormente es Eudragit, incluyendo Eudragit E, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL y Eudragit RS, en donde Eudragit E se produce mediante la polimerización de metacrilato de dimetilamino y otros metacrilatos neutros, incluyendo copolímeros de metacrilato y metacrilato de dimetilaminoetilo; el Eudragit L y el Eudragit S se producen mediante la polimerización de ácido metacrílico y metacrilatos en diversas proporciones, incluyendo un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con 1:1 de carboxilo libre: éster o un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo con 1:2 de carboxilo: éster libre; los tipos Eudragit RL y Eudragit RS son un copolímero de ácido acrílico que contiene algunos grupos amina cuaternaria y metacrilato, incluyendo el copolímero de ácido acrílico que contiene un 10 % de grupo amina cuaternaria y metacrilato y el copolímero de ácido acrílico que contiene un 5 % de grupo amina cuaternaria y metacrilato. ;;En una realización, el portador polimérico mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en: ;;Eudragit E100, que es un copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), incluyendo Eudragit E PO; ;;Eudragit L100, copolímero de ácido metacrílico de tipo A, que es un copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1); y ;;Eudragit S 100, que es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2). ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionadas (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el portador polimérico en la dispersión sólida de HMS5552 es copolímero de ácido metacrílico de tipo A (un copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1)), preferiblemente Eudragit, o más preferiblemente Eudragit L100. ;;En un ejemplo, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), la proporción en peso del HMS5552 con respecto al Eudragit L100 en la dispersión sólida del HMS5552 es de aproximadamente 1:10 a 10:1, de aproximadamente 1:9 a 9:1, de aproximadamente 2:3 a 9:1, de aproximadamente 3:4 a 9:1, de aproximadamente 4:5 a 9:1, de aproximadamente 5:6 a 9:1, de aproximadamente 1:1 a 9:1; de aproximadamente 2:3 a 4:1, aproximadamente ;3:4 a 4:1, aproximadamente 4:5 a 4:1, aproximadamente 5:6 a 4:1, o aproximadamente 1:1 a 4:1; aproximadament 2:3 a 7:3, aproximadamente 3:4 a 7:3, aproximadamente 4:5 a 7:3, aproximadamente 5:6 a 7:3, o aproximadament 1:1 a 7:3; aproximadamente 2:3 a 3:2, aproximadamente 3:4 a 4:3, aproximadamente 4:5 a 5:4, o aproximadament 5:6 a 6:5; aproximadamente 1:4 a 4:1, aproximadamente 3:7 a 7:3, aproximadamente 2:3 a 3:2, aproximadamente 3:4 a 4:3, aproximadamente 4:5 a 5:4, o aproximadamente 5:6 a 6:5, o cualquier intervalo entre ambos. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), la proporción en peso entre HMS5552 y Eudragit L100 en la dispersión sólida de HMS5552 es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:3, aproximadamente 3:2, aproximadamente 1:4, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:4, aproximadamente 4:3, aproximadamente 4:5, aproximadamente 5:4, aproximadamente 5:6, aproximadamente 6:5, aproximadamente 7:3, aproximadamente 3:7, aproximadamente 1:9, aproximadamente, aproximadamente 9:1, o cualquier intervalo intermedio. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), como segundo principio activo es empagliflozina. La composición farmacéutica anteriormente mencionada o una formulación combinada de dosis fija del activador de la glucoquinasa (el HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y empagliflozina contienen (en peso): aproximadamente 1-48 % del activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un compuesto isotópicamente marcado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 1-35 % de empagliflozina; aproximadamente del 0-90 % de relleno(s); aproximadamente ;1-10 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-10 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,1-5 % de lubricante(s); aproximadamente 0-3 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento. La composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija) se prepara mediante un método de granulación húmeda o un método de granulación en seco, preferiblemente mediante un método de granulación en húmedo. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y empagliflozina, la dosis (preferiblemente, una dosificación unitaria) del activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 1 mg a 200 mg. ;;Preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente ;5 mg a 100 mg. Preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, o cualquier intervalo intermedio. Más preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosificación unitaria) del activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un análogo del compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente ;75 mg o aproximadamente 100 mg. Preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), el HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En una realización, en la mencionada combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y empagliflozina, la, la dosis de empagliflozina (preferiblemente, una dosis unitaria) es aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, o preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg. Preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de empagliflozina es aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 12,5 mg o aproximadamente 25 mg. Preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), el HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En la combinación farmacéutica, la composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija de la presente descripción, las realizaciones específicas de las dosis (preferiblemente, dosis unitarias) de HMS5552 (o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y empagliflozina son las siguientes: ;;(1) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de empagliflozina; ;;(2) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de empagliflozina; ;;(3) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; ;;(4) aproximadamente 75 mg S5552 y aproximadamente 25 mg de empagliflozina; ;;(5) aproximadamente 50 mg S5552 y aproximadamente 10 mg de empagliflozina; ;;(6) aproximadamente 50 mg S5552 y aproximadamente 25 mg de empagliflozina; ;;(7) aproximadamente 25 mg S5552 y aproximadamente 10 mg de empagliflozina; ;;(8) aproximadamente 25 mg de HMS5552 y aproximadamente 25 mg de empagliflozina; ;;(9) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de empagliflozina; ;;(10) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de empagliflozina; ;;(11) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; ;;(12) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 25 mg de empagliflozina; ;preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), el HMS5552 está presente en forma de dispersión sólida. ;;En una realización, la forma de dosificación preferible de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) de la presente descripción es un comprimido. ;;En una realización, el comprimido mencionado es un comprimido combinado de dosis fija del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y empagliflozina. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto isotópicamente marcado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa está presente en forma de dispersión sólida como se ha descrito anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador polimérico, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de empagliflozina contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto isotópicamente marcado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de empagliflozina; 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa está en forma de dispersión sólida como se ha descrito anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador polimérico, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/12,5 mg empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/25 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 25 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; Preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/12,5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 12,5 mg empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/25 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 25 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/12,5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/25 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 25 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, una comprimido de combinación de dosis fija, que es una comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/ /5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; Preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/12,5 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/25 mg de empagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 25 mg de empagliflozina; aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; Preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), el segundo principio activo es dapagliflozina (o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina). La combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija mencionada anteriormente del activador de glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dapagliflozina (o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina) contiene (en peso): aproximadamente 1-98 % del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 0,1-30 % de dapagliflozina o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina; aproximadamente 0-85 % de relleno(s); aproximadamente 1-25 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-15 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,1-10 % de lubricante(s); aproximadamente 0-3 % de deslizante(s); y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento. La composición farmacéutica o la formulación farmacéutica (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) se prepara mediante un método de granulación húmeda o un método de granulación seca, preferiblemente mediante un método de granulación húmeda. ;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dapagliflozina o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 1 mg a 200 mg. La dosis preferible (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg a 100 mg. Preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg o cualquier rango entre ellos. ;;Más preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg. Preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) del activador de glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dapagliflozina o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, en función de la cantidad de dapagliflozina, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de dapagliflozina es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, preferiblemente aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 25 mg, o preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosificación unitaria) es de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg. Preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija de la presente descripción, las realizaciones específicas de las dosis (preferiblemente, dosis unitarias) de HMS5552 (o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dapagliflozina son las siguientes: ;;(1) aproximadamente 25 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(2) aproximadamente 50 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(3) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(4) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(5) aproximadamente 25 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 12,3 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(6) aproximadamente 50 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 12,3 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(7) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 12,3 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;(8) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o aproximadamente 12,3 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina); ;;preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En una realización, la forma de dosificación preferible de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) de la presente descripción es un comprimido. ;;En una realización, el comprimido mencionado anteriormente es un comprimido de combinación de dosis fija del activador de glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dapagliflozina (o monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina). ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L 100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que puede obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 5 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; Preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L 100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que puede obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija), que es un comprimido de 75 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 %de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija), que es un comprimido de 100mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) )/10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso) aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); 10 mg de dapagliflozina (o una cantidad de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de dapagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1 5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija), el segundo principio activo es canagliflozina (o hemihidrato de canagliflozina). La combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija mencionada anteriormente del activador de glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y canagliflozina (o hemihidrato de canagliflozina) contiene (en peso): aproximadamente 1-80 % del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 10-80 % de dapagliflozina o hemihidrato de canagliflozina; aproximadamente 0-85 % de relleno(s); aproximadamente 1-25 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-15 % de desintegrantes(s), aproximadamente 0,1-10 % de lubricante(s); aproximadamente 0-3 % de deslizante(s); y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento. La composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija) se prepara mediante un método de granulación en húmedo o un método de granulación en seco, preferiblemente mediante un método de granulación húmeda. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y canagliflozina (o hemihidrato de canagliflozina), la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 1 mg a 200 mg. La dosis preferible (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg a 100 mg. Preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, o cualquier intervalo entre ellos. Más preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg. Preferiblemente, en la mencionada combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) , HMS5552 está presente en forma de una dispersión sólida. ;;En una realización, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y canagliflozina (o canagliflozina hemihidrato), según la cantidad de canagliflozina, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) de canagliflozina es de aproximadamente 50 mg a 500 mg, o preferiblemente, la dosis (preferiblemente, una dosis unitaria) es de aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 300 mg. Preferiblemente, en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica anteriormente mencionada (preferiblemente una formulación combinada de dosis fija), el HMS5552 existe en forma de una dispersión sólida. ;;En la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o una formulación combinada de dosis fija del activador de las realizaciones específicas de las dosis (preferiblemente, dosis unitarias) de HMS5552 (o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y canagliflozina (o canagliflozina hemihidrato) son las siguientes: ;;(1) aproximadamente 25 mg de HMS5552 y aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o aproximadamente 101.93 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(2) aproximadamente 50 mg de HMS5552 y aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o aproximadamente 101.93 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(3) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o aproximadamente 101.93 mg de canagliflozina hemihidrato); y ;;(4) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o aproximadamente 101.93 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(5) aproximadamente 25 mg de HMS5552 y aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o aproximadamente 305.78 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(6) aproximadamente 50 mg de HMS5552 y aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o aproximadamente 305.78 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(7) aproximadamente 75 mg de HMS5552 y aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o aproximadamente 305.78 mg de canagliflozina hemihidrato); ;;(8) aproximadamente 100 mg de HMS5552 y aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o aproximadamente 305.78 mg de canagliflozina hemihidrato). ;;En una realización, la forma de dosificación preferible de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) de la presente descripción es un comprimido. ;;En una realización, el comprimido antes mencionado es un comprimido combinado de dosis fija del activador de la glucoquinasa (HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y canagliflozina (o hemihidrato de canagliflozina). ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/100 mg o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que puede obtener dicha cantidad de canagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un análogo marcado con isótopo del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/100 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina))) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0 70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/100 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0 a 70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/100 mg de canagliflozina (o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina))) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 100 mg de canagliflozina (o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 25 mg de activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/300 mg de canagliflozina (o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina))) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 25 mg del activador de la glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o una cantidad de canagliflozina hemihidrato que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0-70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de la glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente la dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de la glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 50 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 50 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0 70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 75 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 75 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0 70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, un comprimido de combinación de dosis fija, que es un comprimido de 100 mg de activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)/300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina)) contiene los componentes con las siguientes cantidades (en peso): aproximadamente 100 mg del activador de glucoquinasa (preferiblemente, HMS5552 o un compuesto marcado con isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); aproximadamente 300 mg de canagliflozina (o una cantidad de hemihidrato de canagliflozina que pueda obtener dicha cantidad de canagliflozina); aproximadamente 0 70 % de relleno(s) opcional(es); aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s) y aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; preferiblemente, el activador de glucoquinasa mencionado anteriormente está en forma de una dispersión sólida como se describió anteriormente, o preferiblemente, la dispersión sólida contiene un activador de glucoquinasa y un portador de polímero, o preferiblemente contiene aproximadamente 1:1 del activador de glucoquinasa y Eudragit L100. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica mencionada anteriormente (preferiblemente, una formulación de combinación de dosis fija) comprende además otros excipientes, en donde los excipientes incluyen, pero no se limitan a, uno o una mezcla de diluyentes, agentes aromatizantes (sabores), agentes edulcorantes, y agentes colorantes. ;;En un ejemplo, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente, una formulación combinada de dosis fija) descrita en el presente documento contiene opcionalmente uno o más rellenos (diluyentes). Los ejemplos de materiales de relleno incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina o lignocelulosa (incluyendo la celulosa microcristalina y la celulosa microcristalina silicificada), la lactosa, la lactosa anhidra o la lactosa monohidrato, la sacarosa, el almidón, el almidón pregelatinizado, la dextrosa y el manitol (incluyendo manitol (Pearlitol SD 200), fructosa, xilitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, aglutinante de dextrina/glucosa, maltodextrina, azúcar comprimible y otros compatibilizantes o rellenos conocidos, o una mezcla de dos o más de ellos. ;;Los ejemplos de rellenos (diluyentes) preferibles incluyen celulosa microcristalina (MCC), celulosa microcristalina silicificada (SMCC), lactosa, manitol, sorbitol, dihidrogenofosfato de calcio (dihidrato), almidón de maíz, almidón pregelatinizado y celulosa en polvo. Otros rellenos (diluyentes) preferibles son la celulosa microcristalina y la celulosa microcristalina silicificada. La celulosa microcristalina se puede obtener de varios proveedores, incluyendo Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 y Avicel PH 200 fabricados por FMC Corporation. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) aquí presentada contiene opcionalmente uno o más aglutinantes. Algunos ejemplos son, entre otros, la carboximetilcelulosa ( incluyendo la carboximetilcelulosa sódica), la hidroxipropilcelulosa (incluyendo la hidroxipropilcelulosa EXF), el almidón de maíz, el almidón pregelatinizado, el almidón de maíz modificado, la polivinilpirrolidona (PVP) y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa 2208), lactosa, sacarosa, goma arábiga, etilcelulosa, acetato de celulosa y aglutinantes de cera como cera de carnauba, cera de parafina, cera de cetilo, polietileno o cera microcristalina y otros aglutinantes convencionales y/o una mezcla de dos o más de ellos. Además, además de los aglutinantes anteriores, los aglutinantes adecuados para su uso en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, celulosa microcristalina, dextrina, gelatina, amilopectina, glucosa líquida, goma guar, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona y jarabe, y la combinación de los mismos. ;;Las realizaciones preferribles del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), polivinilpirrolidona (povidona), hidroxietilcelulosa, almidón 1500 y Polyvidon. Otros aglutinantes preferibles son la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) contiene opcionalmente uno o más desintegrantes. Ejemplos de desintegrantes adecuados para su uso en la presente presentación incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, crospovidona, lactosa, sacarosa, almidón, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, carboximetilalmidón sódico, almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina, anhídrido de ácido silícico ligero, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y otros desintegrantes conocidos. ;;En una realización, el disgregante se selecciona entre uno o más de almidón modificado, polímero de celulosa modificado o ácido policarboxílico, seleccionados específicamente del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico de almidón, polacrilina potásica y CMC cálcica. En una realización, el desintegrante es crospovidona. En otra realización, el desintegrante es almidón glicolato de sodio. En otra realización, el desintegrante es croscarmelosa sódica. La croscarmelosa sódica NF tipo A está disponible en el mercado con el nombre comercial "Ac-di-Sol". ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) contiene uno o más lubricantes. Los ejemplos de lubricantes adecuados para su uso en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de palmitato de glicerilo, ácido palmítico, ácido mirístico y aceites vegetales hidrogenados (incluyendo el aceite de ricino hidrogenado) y grasas y otros lubricantes conocidos o una mezcla de dos o más de ellos. ;;En una realización, las realizaciones del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, aceite de ricino hidrogenado y una mezcla de los mismos. Otro lubricante preferible es el estearato de magnesio o el estearilfumarato de sodio, o una mezcla de los mismos. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) contiene uno o más deslizantes y/o antiadherentes. Los ejemplos de deslizantes y/o antiadherentes adecuados para su uso en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, fosfato de calcio, trisilicato de magnesio, talco y otras formas de dióxido de silicio tales como silicato agregado y gel de sílice hidratado. ;En una realización, las realizaciones del deslizante incluyen dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio, silicato de magnesio y talco, o una mezcla de los mismos. El deslizante preferible es el dióxido de silicio coloidal. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) también puede contener opcionalmente uno o más tensioactivos o agentes humectantes. El tensioactivo puede ser un tensioactivo aniónico, catiónico o neutro. El tensioactivo aniónico incluye laurilsulfato de sodio, laurilsulfonato de sodio, oleilsulfato de sodio y laurato de sodio mezclados con estearato y talco. El tensioactivo catiónico incluye cloruro de benzalconio y bromuro de alquiltrimetilamonio. El tensioactivo neutro incluye monooleato de glicerol, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, alcohol polivinílico y éster de sorbitán. Las realizaciones del agente humectante incluyen poloxámero, éter alquílico de polioxietileno, derivado de aceite de ricino de polioxietileno y estearato de polioxietileno. ;;En una realización, la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica antes mencionada (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija) también puede contener opcionalmente un antioxidante para conferir estabilidad química. Los ejemplos del antioxidante adecuado para su uso en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido gálico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio y una combinación de los mismos. ;En una realización, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste ena-tocoferol,Y-tocoferol,A-tocoferol, extractos de fuentes naturales enriquecidos en tocoferol, ácido L-ascórbico y sales de sodio o calcio del mismo, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de lauril, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). En un ejemplo, el antioxidante es BHT o BHA. ;;En una realización, la formulación preferible de la formulación de combinación de dosis fija antes mencionada es un comprimido preparado por un método de compresión. El comprimido puede estar recubierto, y ejemplos preferibles de sustratos de recubrimiento incluyen sustratos de recubrimiento de azúcar, sustratos de recubrimiento de película soluble en agua, sustratos de recubrimiento de película entérica, y similares. ;;La sacarosa se usa como sustrato de recubrimiento de azúcar. Además, también se pueden usar en combinación uno o más seleccionados de talco en polvo, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, amilopectina, cera de carnauba y similares. ;;Los ejemplos del sustrato de recubrimiento de película soluble en agua incluyen polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y similares; polímeros sintéticos tales como polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero de metacrilato de aminoalquilo E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona y similares. ;;Los ejemplos del sustrato de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros celulósicos tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil etil celulosa, acetato ftalato de celulosa y similares; polímero acrílico, tal como el copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], ácido metacrílico copolímero S [Eudragit S (nombre comercial)] y similares. ;;Los ejemplos preferibles de aditivos de recubrimiento incluyen: plastificantes tales como alcohol polivinílico (PVA), polietilenglicol (PEG), propilenglicol, citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbato y similares, o una mezcla de dos o más de ellos; opacificantes tales como dióxido de titanio y similares; agentes colorantes, tintes y lacas tales como óxido de hierro rojo (óxido férrico), óxido de hierro amarillo y similares; y deslizantes tales como talco y similares. ;En una realización, el comprimido puede recubrirse con, por ejemplo, una mezcla de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. en donde la mezcla contiene dióxido de titanio y/u otros agentes colorantes, tales como óxido de hierro, tintes y lacas; una mezcla de alcohol polivinílico (PVA) y polietilenglicol (PEG); o cualquier otro agente de recubrimiento de liberación inmediata adecuado. El recubrimiento proporciona enmascaramiento del sabor y estabilidad adicional al comprimido final. El material de recubrimiento disponible en el mercado es Opadry®, tal como Opadry 03K12429, que es una mezcla en polvo preformulada proporcionada por Colorcon. ;;En una realización, en la mencionada combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación farmacéutica (preferiblemente una formulación de combinación de dosis fija), también pueden añadirse agentes edulcorantes y/o agentes aromatizantes según sea necesario. ;;En una realización, el aglutinante mencionado es polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, el relleno mencionado es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, dihidrogenofosfato de calcio, manitol, almidón de maíz o almidón pregelatinizado, el desintegrante mencionado es croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico, el lubricante mencionado es estearato de magnesio o estearil fumarato sódico, y el deslizante mencionado es dióxido de silicio coloidal. ;;En una realización, el aglutinante mencionado es hidroxipropilcelulosa, el relleno mencionado es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa, el desintegrante mencionado es croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico, el lubricante mencionado es estearato de magnesio o estearil fumarato sódico, y el deslizante mencionado es dióxido de silicio coloidal. ;;En una realización, el aglutinante mencionado es polivinilpirrolidona, el relleno mencionado es celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada, el desintegrante mencionado es croscarmelosa sódica o crospovidona, el lubricante mencionado es estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio, y el deslizante mencionado es dióxido de silicio coloidal. ;;En una realización, el aglutinante mencionado es hidroxipropilmetilcelulosa, el relleno mencionado es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa, el desintegrante mencionado es croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico, el lubricante mencionado es estearato de magnesio o estearil fumarato sódico, y el deslizante mencionado es dióxido de silicio coloidal. ;;En una realización, el aglutinante mencionado es hidroxipropilcelulosa, el relleno mencionado es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa, el desintegrante mencionado es croscarmelosa sódica y el lubricante mencionado es estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio. ;En una realización, el aglutinante mencionado es polivinilpirrolidona, el lubricante mencionado es estearato de magnesio y el deslizante mencionado es dióxido de silicio coloidal. ;Método de preparación;En una realización, la composición farmacéutica o la formulación combinada de dosis fija aquí presentada se prepara por granulación húmeda (alto cizallamiento y/o lecho fluidizado). La granulación es un método en el que se añaden aglutinante(s) a un disolvente para preparar una solución aglutinante, y luego se añaden o se añaden directamente a un granulador para preparar gránulos húmedos. El método de granulación húmeda incluye las etapas de: ;(1) añadir un principio activo activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552) y un fármaco asociado que sea un inhibidor de la SGLT-2 (preferiblemente empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) en un granulador; (2) añadir materiales de relleno(s) opcionales (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa) a la mezcla obtenida en la etapa (1); ;(3) añadir desintegrantes opcionales (p. ej., croscarmelosa sódica, crospovidona o glicolato sódico de almidón) a la mezcla obtenida en la etapa (1) o (2); ;(4) para la granulación de alto cizallamiento, añadir aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) en agua pura para preparar una solución aglutinante y, a continuación, añadirla a un granulador para su granulación con agitación. Para la granulación en lecho fluidizado, añadir dos principios farmacéuticos activos a un lecho fluidizado, y una solución aglutinante que es una solución acuosa preparada a partir de aglutinante(s) y agua pura se pulveriza en el lecho fluidizado mediante aire comprimido; (5) dimensionar los gránulos húmedos obtenidos en un molino adecuado para obtener gránulos húmedos de tamaño adecuado; ;(6) para gránulos preparados por granulación de alto cizallamiento, secar con una bandeja en un horno o secar en un secador de lecho fluidizado; y para gránulos obtenidos por granulación en un lecho fluidizado, secado en un lecho fluidizado; ;(7) dimensionar los gránulos en un molinillo adecuado para obtener gránulos secos de tamaño adecuado; ;(8) en un mezclador adecuado, añadir materiales de relleno(s) opcionales (diluyente(s), tales como celulosa microcristalina) y desintegrantes opcionales (por ejemplo, croscarmelosa sódica) y mezclar con los gránulos secos; (9) añadir lubricante(s) (p. ej., estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio) a la mezcla en la etapa (8); (10) añadir deslizante(s) opcionales (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) a la mezcla en la etapa (9); ;(11) llenar la mezcla de gránulos lubricados de la etapa (9) o (10) en viales, bolsas o cápsulas, o comprimirla en una comprimido con la forma deseada; y ;(12) opcionalmente, recubrir con película los comprimidos obtenidos. ;En otra realización, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se prepara mediante granulación húmeda (alto cizallamiento y/o lecho fluidizado). La granulación es un método en el que se añaden aglutinante(s) y un segundo principio activo a un disolvente para preparar una solución (o suspensión) aglutinante, y luego se añaden a un granulador para preparar gránulos húmedos. El método de granulación húmeda incluye las etapas de: ;(1) añadir el principio farmacéutico activo activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552) a un granulador; (2) añadir relleno(s) opcional(es) (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa) a la mezcla de la etapa (1); ;(3) añadir desintegrante(s) opcionales (p. ej., croscarmelosa sódica, crospovidona o glicolato sódico de almidón) a la mezcla obtenida en la etapa (1) o (2); ;(4) para granulación de alto cizallamiento, añadiendo aglutinante(s) (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) en un disolvente para dispersión o disolución uniforme, y añadir a continuación el segundo principio activo (preferiblemente empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) en una cantidad formulada para dispersión o disolución, a fin de formar un sistema de encuadernación uniforme. El sistema se añade a un granulador para la granulación con agitación. Para la granulación en lecho fluidizado, un principio farmacéutico activo como el HMS5552 se añade a un lecho fluidizado, y un sistema aglutinante que es una solución o suspensión preparada por aglutinante(s) y agua pura o un disolvente orgánico (por ejemplo, etanol) se pulveriza en el lecho fluidizado mediante aire comprimido; ;(5) dimensionar los gránulos húmedos obtenidos en un molino adecuado para obtener gránulos húmedos de tamaño adecuado; ;(6) para gránulos preparados por granulación de alto cizallamiento, secado con una bandeja en un horno o secado en un secador de lecho fluidizado; y para gránulos obtenidos por granulación en un lecho fluidizado, secado en un lecho fluidizado; ;(7) dimensionar los gránulos en un molinillo adecuado para obtener gránulos secos de tamaño adecuado; ;(8) en un mezclador adecuado, añadiendo relleno(s) opcional(es) (diluyente, como celulosa microcristalina) y desintegrante(s) opcional(es) (por ejemplo, croscarmelosa sódica), y mezclando con los gránulos secos; ;(9) añadir lubricante(s) (p. ej., estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio) a la mezcla en la etapa (8); (10) opcionalmente, añadir deslizantes(s) opcional(es) (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) a la mezcla de la etapa (9); ;(11) llenar la mezcla de gránulos lubricados de la etapa (9) o (10) en viales, bolsas o cápsulas, o comprimirla en un comprimido con la forma deseada; y ;(12) opcionalmente, recubrir con película los comprimidos obtenidos. ;El método de procesamiento en seco (compresión directa o granulación en seco) incluye las etapas de: ;(1) añadir el principio activo activador de la glucoquinasa (preferiblemente HMS5552) y el fármaco asociado que es un inhibidor de la SGLT-2 (preferiblemente empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) en un tanque de mezcla; (2) añadir relleno(s) opcional(es) (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa) a la mezcla de la etapa (1); ;(3) añadir aglutinante(s) opcional(es) (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) a la mezcla obtenida en la etapa (1) o (2); ;(4) añadir lubricante(s) o deslizante(s) a la mezcla en la etapa (3) y mezclar; ;(5) llenar la mezcla de la etapa (4) en viales, bolsas o cápsulas, comprimir la mezcla de la etapa (4) en una comprimido con la forma deseada, o procesar la mezcla en la etapa (4) mediante un compresor de rodillos; (6) mezclar la mezcla en la etapa (3) por adelantado y luego enrollarla con un rodillo si se procesa la mezcla en la etapa (4) mediante un compresor de rodillos; si es necesario, dimensionar los gránulos en un molinillo adecuado para obtener gránulos del tamaño requerido; ;(7) en un mezclador adecuado, añadir diluyente(s) opcional(s) a los gránulos obtenidos en la etapa (6) para mejorar el rendimiento de compresión; ;(8) añadir desintegrante(s) opcional(es) (por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico) a la mezcla de la etapa (7); ;(9) añadir lubricante(s) o deslizante(s) opcionales a la mezcla en la etapa (8); ;(10) llenar la mezcla de gránulos lubricados en las etapas (9) o (10) en viales, bolsas o cápsulas, o comprimirla en un comprimido con la forma deseada; y ;(11) opcionalmente, recubrir con película los comprimidos obtenidos en la etapa (5) o la etapa (10). ;En una realización descrita en este documento, el activador de glucoquinasa en la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o formulación de combinación de dosis fija descrita en este documento está en forma de una dispersión sólida, que se puede preparar mediante un método seleccionado del grupo que consiste en un método de secado por aspersión, un método de secado en lecho fluidizado, un método de solvente, un método de extrusión por fusión y similares. ;Una realización descrita en el presente documento es un método para preparar una dispersión sólida de un activador de la glucoquinasa mediante un método de secado por pulverización, que incluye las etapas de: ;(1) formular una solución de secado por pulverización, que incluye disolver un portador polimérico y un activador de glucoquinasa (preferiblemente HMS5552) en un disolvente; ;(2) secar por pulverización, que incluye el control de la temperatura del aire de entrada, la cantidad de aire de entrada, el caudal y la presión del flujo de aire atomizado, la velocidad de pulverización de la solución y similares. En la realización descrita en este documento, el disolvente utilizado en la preparación de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa incluye, entre otros, alcanoles, ésteres, nitrilos, cicloalcanos, hidrocarburos aromáticos, cetonas y similares. Específicamente, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol anhidro, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, isobutanol, n-hexano, benceno y tolueno. El disolvente puede ser un único disolvente, un disolvente mixto o una mezcla de un disolvente orgánico y agua. ;;Métodos y usos para tratar y/o prevenir enfermedades.;;Cualquier referencia a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo de la presente descripción debe interpretarse como una referencia a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos. ;;Otra realización presentada en el presente documento se refiere a un método o uso de una composición o formulación (preferiblemente una composición farmacéutica de combinación de dosis fija o una formulación de combinación de dosis fija) que comprende un activador de la glucoquinasa presentado en el presente documento para el tratamiento y/o prevención de las siguientes enfermedades y trastornos médicos, especialmente una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, alteración de la glucemia en ayunas e hiperglucemia, incluyendo la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición o preparación (preferiblemente una composición farmacéutica de combinación de dosis fija o una formulación de combinación de dosis fija) descrita en el presente documento: ;;- prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico; o ;- mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina HbA1c glucosilada; o ;;- prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión de la alteración de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2; o ;;- prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus, como las cataratas y las enfermedades microvasculares y macrovasculares, como la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía, la disfunción del aprendizaje y la memoria, los trastornos neurodegenerativos o cognitivos, las enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, la isquemia tisular, el pie o el ulco diabéticos, la arteriosclerosis, la hipertensión, la disfunción endotelial, el infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina estable pecho, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y restenosis vascular; o ;;- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento del peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción del peso corporal y/o la grasa corporal; o ;;- prevenir, retrasar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar o proteger la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; o ;;- para prevenir, retrasar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica; o ;;- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina; o ;;- para prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar la diabetes de nueva aparición después del trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postrasplante (PTMS); o ;;- para prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas al NODAT y/o al PTMS incluyendo las enfermedades y eventos microvasculares y macrovasculares, el rechazo del injerto, la infección y la muerte; o ;- para tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia; o ;;- nefropatía diabética, función renal disminuida. ;;La presente descripción también proporciona un método para el tratamiento de la diabetes de tipo II mediante la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica (preferiblemente una composición farmacéutica de combinación de dosis fija o una formulación de combinación de dosis fija) que comprende un activador de la glucoquinasa y un fármaco asociado descrito en el presente documento a un sujeto que necesita el tratamiento. En una realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano. En otra realización, la composición farmacéutica se presenta en forma de comprimido. La composición o formulación (preferiblemente una composición farmacéutica de combinación de dosis fija o una formulación de combinación de dosis fija) que comprende un activador de la glucoquinasa descrito en el presente documento se puede administrar una vez al día (QD), dos veces al día o tres veces al día (TID). ;Los siguientes ejemplos describen e ilustran con más detalle las realizaciones dentro del alcance de la presente descripción. ;Ejemplos;Preparación del comprimido combinado del activador de la glucoquinasa;Los productos químicos utilizados en la presente descripción pueden adquirirse en compañías tales como Shin-Etsu<Japan, Evonik Germany, J.T. Baker US, SCR China, Ashland US, FMC>U<s>,<JRS Germany, Colorcon US, Capsugel,>BASF, Zhenxing China y similares. Un equipo de producción, un instrumento de pruebas analíticas y similares pueden adquirirse en compañías tales como Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro<Engineering, Canadá; Waters, EE. UU.; TA, EE. UU.; s>O<t>A<x>,<Suiza; Mettler Toledo Instrument Newark, DE.>;I. Preparación de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa;1.1 Preparación de la solución de la dispersión sólida utilizada para el secado por pulverización Ejemplo 1A (la proporción en peso de los principios activos con respecto a los portadores poliméricos es de 1:9);Se pesaron 6,75 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J. T. Baker) con agitación. Tras disolverse completamente, se añadieron 0,75 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 2A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 3:7);Se pesaron 5,25 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 2,25 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 3A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 5:5);Se pesaron 3,75 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 3,75 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando tras añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 4A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 7:3);Se pesaron 2,25 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 5,25 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 5A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 8:2);Se pesaron 1,5 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 6 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 6A (la proporción en peso de los principios activos con respecto a los portadores poliméricos es de 9:1)Se pesaron 0,75 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 6,75 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 7A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 6:4);Se pesaron 3,0 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 4,5 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 8A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 4:6);Se pesaron 4,5 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (J.T.Baker) bajo agitación. Una vez disuelto por completo, se añadieron 3,0 g del compuesto HMS5552. La agitación continuó después de añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución. ;Ejemplo 9A (la proporción en peso de los principios activos y los soportes poliméricos es de 5:5);Se pesaron 187,5 g de Eudragit L100 (Evonik Alemania) y se añadieron a etanol anhidro (Zhenxing China). Una vez disuelto por completo, se añadieron 187,5 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando tras añadir una cantidad suficiente de etanol anhidro para obtener 2500 ml de solución. ;;I . 2 Preparación de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa;;La dispersión sólida del activador de la glucoquinasa se preparó secando por pulverización la solución preparada anteriormente. La numeración de la dispersión sólida obtenida corresponde a la numeración de los ejemplos anteriores. Los dispositivos de secado por pulverización que son adecuados para la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, los dispositivos de secado por pulverización producidos por las empresas Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept y SPX ANHYDROUS. El secado por pulverización se puede realizar seleccionando una temperatura adecuada del aire de entrada del gas seco, la cantidad de entrada, la velocidad de alimentación y la presión de atomización. de modo que las gotas estén lo suficientemente secas cuando lleguen a la pared del dispositivo. Esto puede garantizar que las gotas secas sean esencialmente sólidas y estén en forma de polvo fino, que no se adhiera a la pared y no sea difícil de acumular en el ciclón. El polvo resultante se somete a un secado secundario para garantizar que el producto cumpla con los requisitos de calidad. ;;Descripción del proceso de producción para la preparación de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa mediante secado por pulverización ;;Las dispersiones sólidas se prepararon secando por pulverización la solución preparada en los ejemplos1A-8Aanteriores, en donde la temperatura del aire de entrada del secador por pulverización era de 90-150 °C, el caudal del aire de entrada era de 0,3-0,5 m3/min el caudal del flujo de aire era de 15-30 l/min y el caudal de pulverización de las soluciones anteriores era de 5-7 ml/min. Las dispersiones sólidas1-8se obtuvieron mediante secado por pulverización. ;La dispersión sólida se preparó secando por pulverización la solución preparada en el ejemplo9aanterior. en donde la temperatura del aire de entrada del secador de pulverización era de 90-150 °C, el caudal del aire de entrada era de 20-30 kg/h, el caudal del flujo de aire era de 3-30 kg/h, y el caudal de pulverización de las soluciones anteriores era de 5-200 mL/min. La dispersión sólida9se obtuvo mediante secado por pulverización. ;;Las dispersiones sólidas1-9se prepararon según el proceso descrito anteriormente. en donde: ;;el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida1fue del 10 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida2fue del 30 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida3fue del 50 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida4fue del 70 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida5fue del 80 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida6fue del 90 %; porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en dispersión sólida7era del 60 %; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida8era del 40 %; y el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida9era del 50 %. ;;II. Preparación del comprimido combinado;;2.1 Preparación del comprimido combinado mediante granulación húmeda de alto cizallamiento;;La dispersión sólida HMS5552 preparada de acuerdo con los ejemplos de preparación anteriores de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa y el fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, se añadieron a un granulador húmedo de alto cizallamiento. Se añadieron el relleno (p. ej., celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o lactosa) y el desintegrante (p. ej., croscarmelosa sódica, crospovidona o glicolato sódico de almidón). Se añadió una parte del polvo aglutinante y se mezcló durante 5 minutos con agitación de alto cizallamiento. Se añadió una solución preparada del aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) a la mezcla seca anterior con agitación a alto cizallamiento durante 1 a 6 minutos para la granulación. Los gránulos húmedos se dimensionan en un molino Comil para obtener gránulos húmedos de tamaño adecuado. Los gránulos húmedos se secaron con una bandeja en un horno a aproximadamente 60 °C o en un secador de lecho fluidizado (con una temperatura del aire de entrada de 40-60 °C) durante 20-40 minutos. A continuación, el material seco se molió usando un molinillo para obtener gránulos de tamaño adecuado. T ras la trituración, la celulosa microcristalina o la celulosa microcristalina silicificada (para el relleno que comprende una parte extragranular) y el desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona o glicolato sódico de almidón) se añadieron a los gránulos y la mezcla se mezcló en un mezclador de barril. A continuación, se añadieron el lubricante (estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio) y/o el agente deslizante opcional (gel de sílice micronizado) a la mezcla y se mezclaron bien adicionalmente. La mezcla lubricada se comprimió con una prensa de comprimidos rotatoria para obtener comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos sin recubrir) de diferentes pesos y formas de comprimidos correspondientes a diferentes concentraciones. Opcionalmente, los comprimidos obtenidos se recubrieron con película con Opadry® II y el peso aumentó en aproximadamente un 3 %, obteniendo así comprimidos recubiertos con película. ;;Ejemplo 1B: Un comprimido combinado de HMS5552 empaglizofina (concentración de dosis: 75 mg/5 mg); ;; Ejemplo 2B Un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (dosis: 75 mg/12,5 mg);; ;; Ejemplo 3B Un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (dosis: 75 mg/10 mg); ; ;; Ejemplo 4B Un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (dosis: 75 mg/25 mg); ; Ejemplo 5B Un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (dosis: 100 mg/10 mg); ;; Ejemplo 6B Un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (dosis: 75 mg/5 mg) ; Ejemplo 7B Un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (dosis: 50 mg/5 mg) ;; Ejemplo 8B Un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (dosis: 75 mg/10 mg) ; Ejemplo 9B Un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (dosis: 100 mg/5 mg) ;; Ejemplo 10B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 75 mg/100 mg) ; Ejemplo 11B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 50 mg/100 mg) ;; Ejemplo 12B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 100 mg/100 mg) ; Ejemplo 13B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 75 mg/300 mg) ;; Ejemplo 14B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 50 mg/300 mg) ; Ejemplo 15B Un comprimido combinado de HMS5552 canagliflozina (dosis: 25 mg/300 mg);; ;;; 2.2 Preparación del comprimido combinado mediante granulación húmeda en lecho fluidizado;;La dispersión sólida HMS5552 preparada según los ejemplos de preparación anteriores de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa y el fármaco asociado que es un inhibidor de la SGLT-2 se añadieron en un granulador de lecho fluidizado. Se añadió el relleno opcional (por ejemplo, celulosa microcristalina). La solución preparada del aglutinante (p. ej., polivinilpirrolidona) se pulverizó en la mezcla en el lecho fluidizado durante 20 a 60 minutos para la granulación, y después se continuó el secado en un secador de lecho fluidizado (con una temperatura del aire de entrada de 40-60 °C). A continuación, el material seco se molió usando un molinillo para obtener gránulos de tamaño adecuado. Tras la molienda, la celulosa microcristalina o la celulosa microcristalina silicificada (para la formulación que comprende un relleno extragranular) se añadió a los gránulos, y la mezcla se mezcló en un mezclador de barril. A continuación, el lubricante (estearato de magnesio) y/o el deslizante opcional (gel de sílice micronizado) se añadieron a la mezcla y se mezclaron bien adicionalmente. La mezcla lubricada se comprimió con una prensa de comprimidos rotatoria para obtener comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos sin recubrir) de diferentes pesos y formas de comprimidos correspondientes a diferentes concentraciones. Opcionalmente, los comprimidos obtenidos se recubrieron con película según los ejemplos de preparación anteriores de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa, y el peso aumentó en aproximadamente un 3 %, obteniendo así comprimidos recubiertos con película. ;;Ejemplo 16B: un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (concentración de dosis: 50 mg/10 mg);; ; ;;; 2.3 Preparación del comprimido combinado mediante granulación por laminación en seco;;La dispersión sólida HMS5552 preparada según los ejemplos de preparación anteriores de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa y el fármaco asociado que es un inhibidor de la SGLT-2 se añadieron a un tanque de mezcla. Se añadieron el relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) y el aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) y se mezclaron bien. A continuación, la mezcla se laminó mediante un granulador de compactación de rodillos, y la barra obtenida se trituró y se dimensionó mediante una trituradora para obtener gránulos del tamaño adecuado. Después de la molienda, la celulosa microcristalina opcional o la celulosa microcristalina silicificada (para el relleno que comprende una parte extragranular) y el desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) se añadieron a los gránulos, y la mezcla se mezcló en un mezclador de barril. A continuación, se añadieron el lubricante (estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio) y/o el agente deslizante opcional (gel de sílice micronizado) a la mezcla y se mezclaron bien adicionalmente. La mezcla lubricada se comprimió con una prensa de comprimidos rotatoria para obtener comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos sin recubrir) de diferentes pesos y formas de comprimidos correspondientes a diferentes concentraciones. Opcionalmente, los comprimidos obtenidos se recubrieron con película con Opadry® II y el peso aumentó en aproximadamente un 3 %. obteniendo así comprimidos recubiertos con película. ;;Ejemplo 17B: un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (concentración de dosis: 50 mg/10 mg);; ; Ejemplo 18B Un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (dosis: 50 mg/25 mg);;; ;;; 2.4 Preparación del comprimido combinado mediante compresión directa de la mezcla en polvo;La dispersión sólida HMS5552 preparada según los ejemplos de preparación anteriores de la dispersión sólida del activador de la glucoquinasa y el fármaco asociado, que es un inhibidor de la SGLT-2, se premezclaron uniformemente de acuerdo con el principio de progresión geométrica y, a continuación, se añadieron a un tanque de mezcla. El relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina), el desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) y el agente deslizante opcional (gel de sílice micronizado) se añadieron a los gránulos y se mezclaron en un mezclador de barril. A continuación, se añadió el lubricante (estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio) a la mezcla y se mezcló bien adicionalmente. La mezcla lubricada se comprimió con una prensa de comprimidos rotatoria para obtener comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos sin recubrir) de diferentes pesos y formas de comprimidos correspondientes a diferentes concentraciones. Opcionalmente, los comprimidos obtenidos se recubrieron con película con Opadry® II y el peso aumentó en aproximadamente un 3 %, obteniendo así comprimidos recubiertos con película. La composición de la fórmula del comprimido combinado descrito en el proceso de preparación anterior fue: ;Ejemplo 19B: un comprimido combinado de HMS5552 empagliflozina (concentración de dosis: 25 mg/25 mg);;; ; ;; Ejemplo 20B Un comprimido combinado de HMS5552 dapagliflozina (dosis: 25 mg/10 mg);; ;; III. Ensayo de disolución in vitro de la formulación combinada que comprende el activador de la glucoquinasaLa velocidad de disolución de la comprimido se probó mediante el método de paleta de la Farmacopea China (edición de 2015). Se probó la disolución del HMS5552 y otro fármaco asociado que es un inhibidor de SGLT-2 en un medio de pH 6,8, respectivamente. A los 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, se tomaron 5 ml de muestras para el análisis por HPLC. ;Según el método de ensayo anterior, se probaron varios comprimidos con concentraciones de dosis fijas anteriormente mencionadas y sus comprimidos simples correspondientes para determinar su disolución, y los resultados se muestran a continuación. ;Tabla 1 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 1B; ;; Tabla 2 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 4B; ;; Tabla 3 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 5B; ;; Tabla 4 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 7B; ;; Tabla 5 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 8B; ; Tabla 6 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 9B;; ;;; Tabla 7 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 19B;; ;;; Tabla 8 Resultados de la disolución de los comprimidos de combinación de dosis fija preparados en el Ejemplo 20B;; ;;; A partir de los resultados de disolución anteriores de las formulaciones de combinación de dosis fija, se puede observar que la disolución de las formulaciones de combinación de dosis fija descritas en el presente documento cumple con los requisitos de una formulación de liberación rápida. ;IV. Propiedades físicas de las formulaciones combinadas que contienen el activador de la glucoquinasaSegún los instrumentos y métodos pertinentes descritos en la Farmacopea, se probaron las propiedades físicas de varios comprimidos con las concentraciones de dosis fijas mencionadas anteriormente. Los resultados se describen a continuación. ;Tabla 9 Propiedades físicas de los núcleos de comprimidos de combinación de dosis fija preparados en diferentes ejemplos;; ; ;; Tabla 10 Propiedades físicas de los núcleos de comprimidos de combinación de dosis fija preparados en diferentes ejemplos; ;; Tabla 11 Propiedades físicas de los núcleos de comprimidos de combinación de dosis fija preparados en diferentes ejemplos; ; ;;; Tabla 12 Propiedades físicas de los núcleos de comprimidos de combinación de dosis fija preparados en diferentes ejemplos;; ;;; V. Estudio de la farmacodinámica de las formulaciones combinadas que comprenden el activador de la glucoquinasa;Ejemplo 1C;Estudio sobre el efecto de la combinación del activador de la glucoquinasa y el fármaco asociado sobre la tolerancia a la glucosa/sacarosa en ratones normales;A ratones machos normales C57BL/6J, tras un ayuno de 6 horas, se les administró por vía oral un control de disolvente: 10 mg/kg de empagliflozina o una combinación de 10 mg/kg de HMS5552 y 10 mg/kg de empagliflozina, respectivamente. Transcurrida 1 hora, se les administraron por vía oral 2 g/kg de glucosa. Se extrajo sangre de la vena de la cola antes de la administración (-60 minutos), antes de la glucosa (0 minutos) y a los 15, 30, 60 y 120 minutos después de la glucosa, y se determinó el contenido de glucosa en sangre. Se analizó el área bajo la curva (AUC0-120 min mmol/L*min) para la glucemia entre los 0 y los 120 minutos y se comparó con la del grupo control de disolvente. Los resultados mostraron que el efecto hipoglucemiante de la combinación de 10 mg/kg de HMS5552 y 10 mg/kg de empagliflozina es significativamente mejor que el de la monoterapia de 10 mg/kg de empagliflozina, con una diferencia estadísticamente significativa de P<0,001.
La empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), reduce la glucemia al disminuir la reabsorción renal de glucosa, disminuir el umbral renal de glucosa y promover la excreción urinaria de glucosa, a la vez que reduce el riesgo cardiovascular y la muerte cardiovascular. Se utiliza para la diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular.
El HMS5552, un novedoso activador de la glucoquinasa, puede mejorar la función de los islotes pancreáticos en pacientes con diabetes tipo 2, promover la secreción de incretina, reducir la resistencia a la insulina y tiene un doble efecto terapéutico al reducir la glucosa en sangre en ayunas y posprandial. Para los pacientes cuyo control de la glucosa en sangre falla con un inhibidor de la SGLT-2, los pacientes con obesidad y los pacientes diabéticos acompañados de una enfermedad cardiovascular, la combinación de un inhibidor de la SGLT-2 y el HMS5552 tiene una mayor eficacia en el control de la glucosa en sangre y reduce el riesgo de complicaciones de la diabetes.
El estudio anterior sobre la eficacia del HMS5552 combinado con el fármaco oral ( un inhibidor de SGLT-2) para la diabetes existentes muestra que el uso combinado puede mejorar la eficacia del HMS5552 o los fármacos hipoglucemiantes existentes, reducir los riesgos de seguridad y mejorar los efectos médicos. Las formulaciones combinadas orales de dosis fijas desarrolladas con el HMS5552 y los fármacos orales para la diabetes existentes son actualmente los fármacos combinados más prometedores para el tratamiento de la diabetes a fin de resolver las necesidades clínicas anteriores.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que comprende: (a) un activador de la glucoquinasa, en donde el activador de la glucoquinasa es un compuesto representado por las fórmulas siguientes, o una sal farmacéuticamente aceptable, un compuesto marcado isotópicamente, una forma cristalina, un hidrato o un solvato del mismo,
    y (b) un inhibidor de la SGLT-2.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes.
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde la proporción en peso entre el activador de la glucoquinasa y el inhibidor de la SGLT-2 es de aproximadamente 30:1 a 1:30, preferiblemente de aproximadamente 20:1 a 1:12, o más preferiblemente de aproximadamente 0,75:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:12, aproximadamente 2:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7,5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, o aproximadamente 20:1, opcionalmente en donde el activador de la glucoquinasa es de aproximadamente el 1-96 % en peso; y el inhibidor de la SGLT-2 es de aproximadamente el 0,1-80 % en peso.
  4. 4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el activador de la glucoquinasa es el compuesto HMS5552 representado por la siguiente fórmula, o un compuesto marcado con isótopos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
  5. 5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el activador de la glucoquinasa está en forma de una dispersión sólida; o preferiblemente, el activador de la glucoquinasa está en forma de una dispersión sólida que contiene un portador polimérico, en donde el polímero portador es un copolímero de ácido metacrílico de tipo A, que es un copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), preferiblemente Eudragit, o más preferiblemente Eudragit L100.
  6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la proporción en peso entre el activador de la glucoquinasa y el portador polimérico es de aproximadamente 1:10 a 10:1, preferiblemente de aproximadamente 1:9 a 9:1, de aproximadamente 1:4 a 4: 1, aproximadamente 3:7 a 7:3, aproximadamente 2:3 a 3:2, aproximadamente 3:4 a 4:3, aproximadamente 4:5 a 5:4 o aproximadamente 5:6 a 6:5, o más preferiblemente aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:3, aproximadamente 3:4, aproximadamente 4:5 o aproximadamente 5:6.
  7. 7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de la SGLT-2 se selecciona del grupo que consiste en canagliflozina, dapagliflozina (o dapagliflozina propilenglicol monohidrato), empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina y tofogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o preferiblemente el inhibidor de la SGLT-2 se selecciona del grupo que consiste en empagliflozina, dapagliflozina (o propilenglicol de dapagliflozina monohidrato) y canagliflozina (o hemihidrato de canagliflozina).
  8. 8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el activador de la glucoquinasa está presente en una dosis que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, o preferiblemente aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg, o más preferiblemente, en donde la dosis del activador de la glucoquinasa es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg.
  9. 9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el inhibidor de la SGLT-2 está presente en una dosis que varía de aproximadamente 1 mg a 500 mg, o preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o más preferiblemente, en la que la dosis del inhibidor de SGLT-2 es de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 300 mg, o aún preferiblemente de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg; preferiblemente, el inhibidor de SGLT-2 es empagliflozina, con una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg; o preferiblemente de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg o aproximadamente 25 mg; Preferiblemente, el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, con una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, preferiblemente aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 25 mg; o preferiblemente aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg; preferiblemente, el inhibidor de SGLT-2 es canagliflozina, con una dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, o preferiblemente aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg.
  10. 10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde uno o más excipientes se seleccionan del grupo que consiste en aglutinantes, agentes de relleno, desintegrantes, lubricantes, agentes deslizantes, tensioactivos, agentes humectantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes y agentes de recubrimiento, opcionalmente en donde aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; el relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, dihidrogenofosfato de calcio, manitol, almidón de maíz y almidón pregelatinizado; el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona y glialmidón sódico colato; el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio y estearilo de sodio fumarato; y el deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal y talco.
  11. 11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula, una pastilla y una pastilla, preferiblemente un comprimido, o más preferiblemente un comprimido recubierto.
  12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el comprimido recubierto es un comprimido recubierto con película, en donde el agente de recubrimiento con película comprende: sustrato(s) de recubrimiento con película, que son opcionalmente hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de las mismas; plastificante(s), que son opcionalmente alcohol polivinílico, polietilenglicol, propilenglicol, polisorbato o una mezcla de los mismos; agente(s) colorante(s) que son opcionalmente óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo o una mezcla de los mismos; opacificante(s), que son opcionalmente dióxido de titanio, y y deslizante(s), opcionalmente en donde el agente de recubrimiento con película es Opadry.
  13. 13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende en peso: - aproximadamente el 1-96 %, o preferiblemente aproximadamente el 1-48 % del activador de la glucoquinasa, preferiblemente HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un soporte polimérico, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente el 0,1-80 %, o preferiblemente aproximadamente el 1-50 % de un inhibidor de la SGLT-2; - aproximadamente 0-80 % de los rellenos; - aproximadamente 1-25 % de aglutinante(s); - alrededor 0-15 % de desintegrante(s); - alrededor 0,1-10 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-3 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde las dosis de los principios activos son en peso: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg del activador de la glucoquinasa, o preferiblemente HMS5552; y aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, o aproximadamente 25 mg de empagliflozina.
  15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, que es (i) un comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de empaglifozina, que comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador polimérico, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 5 mg de empaglizofina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento. (ii) un comprimido de 75 mg de HMS5552/12,5 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador polimérico, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 12,5 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento. (iii) un comprimido de 75 mg de HMS5552/10 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5% de agente(s) de recubrimiento; (iv) un comprimido de 75 mg de HMS5552/25 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 25 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5% de agente(s) de recubrimiento; (v) un comprimido de 50 mg de HMS5552/25 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 25 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5% de agente(s) de recubrimiento; (vi) un comprimido de 50 mg de HMS5552/10 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5% de agente(s) de recubrimiento; (vii) un comprimido de 100 mg de HMS5552/10 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 100 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; o (viii) un comprimido de 25 mg de HMS5552/25 mg de empagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 25 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 25 mg de empagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8% de aglutinante(s); - aproximadamente 1-5% de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3% de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5% de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5% de agente(s) de recubrimiento.
  16. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende: (i) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 5,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 88,10 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,80 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 6,50 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,60 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 7,80 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (ii) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 12,50 mg de empagliflozina, aproximadamente 99,30 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 8,40 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 7,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,80 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 8,40 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (iii) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 10,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 84,40 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,80 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,20 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,60 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 7,80 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (iv) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 25,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 88,20 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 8,40 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,60 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,80 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 8,40 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (v) aproximadamente 200 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 10,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 72,00 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 9,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 6,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 3,00 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 9,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 100 mg de HMS5552; (vi) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 10,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 96,80 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 6,60 mg de povidona, aproximadamente 4,40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,20 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 6,60 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; (vii) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 25,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 100,30 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,20 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,10 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,40 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 7,20 mg de Opadry, donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; o (viii) aproximadamente 50 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 25,00 mg de empagliflozina, aproximadamente 309,00 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 8,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 4,00 mg de gel de sílice micronizado, aproximadamente 4,00 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 12,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 25 mg de HMS5552.
  17. 17. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde las dosis de los principios activos son en peso: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg del activador de la glucoquinasa, o preferiblemente HMS5552; y aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina.
  18. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que es (i) un comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (ii) un comprimido de 75 mg de HMS5552/10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (iii) un comprimido de 50 mg de HMS5552/5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (iv) un comprimido de 50 mg de HMS5552/10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (v) un comprimido de 100 mg de HMS5552/5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 100 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; o (vi) un comprimido de 25 mg de HMS5552/10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 25 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 10 mg de dapagliflozina o una cantidad correspondiente de propilenglicol monohidrato de dapagliflozina; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s); - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s); - aproximadamente 1-8 % de desintegrante(s); - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s); - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento.
  19. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende (i) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, aproximadamente 88,25 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,80 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,20 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,60 mg de estearato de magnesio y 7,80 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (ii) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, aproximadamente 100,65 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 6,60 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 4,40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,20 mg de estearato de magnesio y 6,60 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; (iii) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 12,30 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, aproximadamente 91,50 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 8,10 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,70 mg de estearato de magnesio y 8,10 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (iv) aproximadamente 200 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 6,15 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, aproximadamente 75,55 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 9,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 6,30 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 3,00 mg de estearato de magnesio y 9,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 100 mg de HMS5552; (v) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 12,30 mg de dapagliflozina propilenglicol monohidrato, aproximadamente 113,06 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 7,20 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 5,04 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2,40 mg de estearato de magnesio y 7,20 mg de Opadry, donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; o (vi) aproximadamente 50 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 12,30 mg de monohidrato de propilenglicol de dapagliflozina, aproximadamente 313,70 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 8,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 8,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 4,00 mg de gel de sílice micronizado, aproximadamente 4,00 mg de estearato de magnesio y 12,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 25 mg de HMS5552.
  20. 20. La Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde las dosis de los principios activos son en peso: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg del activador de la glucoquinasa, o preferiblemente HMS5552; y aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato.
  21. 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que es (i) un comprimido de 75 mg de HMS5552/100 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de hemihidrato de canagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 100 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrantes, tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (ii) un comprimido de 50 mg de HMS5552/100 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de hemihidrato de canagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 100 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s), tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (iii) un comprimido de 100 mg de HMS5552/100 mg de canagliflozina hemihidrato o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 100 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 100 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s), tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (iv) un comprimido de 75 mg de HMS5552/300 mg de canagliflozina hemihidrato o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 75 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s), tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; (v) un comprimido de 50 mg de HMS5552/300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de hemihidrato de canagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 50 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrantes, tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento; o (vi) un comprimido de 25 mg de HMS5552/300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de hemihidrato de canagliflozina, y comprende los componentes con las siguientes cantidades en peso: - aproximadamente 25 mg de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida de HMS5552, preferiblemente una dispersión sólida que contiene HMS5552 y un portador de polímero, o preferiblemente una dispersión sólida que contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100; - aproximadamente 300 mg de canagliflozina o una cantidad correspondiente de canagliflozina hemihidrato; - aproximadamente 0-70 % de relleno(s), tal como por ejemplo celulosa microcristalina; - aproximadamente 2-8 % de aglutinante(s), tal como hidroxipropilcelulosa; - aproximadamente 1-5 % de desintegrante(s), tal como croscarmelosa sódica; - aproximadamente 0,5-3 % de lubricante(s), tal como por ejemplo estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; - aproximadamente 0-0,5 % de deslizante(s); y - aproximadamente 0-5 % de agente(s) de recubrimiento.
  22. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende (i) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 101,93 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 294,07 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 18,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 30,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 6,00 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 18,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (ii) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 101,93 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 344,07 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 18,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 30,00 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 6,00 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 18,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y EudragitL100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; (iii) aproximadamente 200 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 101,93 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 244,07 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 18,00 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 30,0 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 6,00 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 18,00 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 100 mg de HMS5552; (iv) aproximadamente 150 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 305,78 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 226,72 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 22,50 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 37,50 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 7,50 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 22,50 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y EudragitL100, y contiene aproximadamente 75 mg de HMS5552; (v) aproximadamente 100 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 305,78 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 276,72 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 22,50 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 37,50 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 7,50 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 22,50 mg de Opadry, donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y Eudragit L100, y contiene aproximadamente 50 mg de HMS5552; o (vi) aproximadamente 50 mg de la dispersión sólida, aproximadamente 305,78 mg de hemihidrato de canagliflozina, aproximadamente 326,72 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 22,50 mg de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 37,50 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 7,50 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 22,50 mg de Opadry, en donde la dispersión sólida contiene aproximadamente 1:1 de HMS5552 y EudragitL100, y contiene aproximadamente 25 mg de HMS5552.
  23. 23. Un método para preparar la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende incorporar los principios activos en uno o más excipientes para la granulación, preferiblemente rellenar adicionalmente la mezcla de gránulos obtenida en un vial, una bolsita o una cápsula, o comprimirla en un comprimido con la forma deseada; y más preferiblemente, recubrir adicionalmente el comprimido obtenido; opcionalmente en donde la preparación se lleva a cabo mediante granulación húmeda (lecho fluidizado y/o de alto cizallamiento), o mediante procesamiento en seco (compresión directa o granulación en seco).
  24. 24. Una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para su uso en un método para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar uno o más trastornos metabólicos seleccionados del grupo que consiste en: diabetes tipo I, diabetes tipo II, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina, nefropatía diabética y/o función renal disminuido; o mejorar el control de la glucosa en sangre y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina HbA1c glucosilada; o prevenir, retrasar, retrasar o revertir las complicaciones de la diabetes mellitus.
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