RS66471B1 - Mini-tablete melatonina i postupak za njihovu proizvodnju - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak generalno se odnosi na sistem za dostavu leka, koji je naklonjen pacijentu, za ciljane populacije, kao što su pedijatrijski i gerijatrijski pacijenti.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Cilj bilo kog sistema za dostavu leka je da obezbedi terapeutsku količinu leka do odgovarajućeg mesta u telu kako bi se postigla i održala poželjna koncentracija leka. Najpogodniji i najčešće primenjivan put dostave leka kroz istoriju je bio putem čvrstih doznih oblika, određenije tablete i kapsule. Međutim, konvencionalne tablete i kapsule ograničene su svojim čvrstim doznim sadržajem. Pored toga, poteškoće u gutanju tableta i kapsula predstavlja problem za mnoge pacijente, i može dovesti do različitih sporednih efekata i neslaganje pacijenta sa tretmanskim režimima.

[0003] Melatonin je hormon izveden od indola, koji tokom noći proizvodi epifiza, i igra glavnu fiziološku ulogu u regulaciji spavanja. Melatonin se proizvodi i luči u plazmu u cirkadijalnom ritmu koji je paralelan sa ciklusom spavanja-buđenja. Egzogeni melatonin često se daje kao pomoćno sredstvo za spavanje. Melatonin se takođe primenjivao u lečenju zavisnosti od, tolerancije od, zavisnosti na benzodiazepin, kako je opisano u U.S. Pat. Br.6,469,044. Pokazalo se da lečenje melatoninom proizvodi pozitivne efekte na indukovanje spavanja, kvalitet spavanja, i najvažnije, dnevno funkcionisanje kao i kvalitet života. Primena melatonina nije povezana sa razvijanjem zavisnosti.

[0004] Melatonin je dostupan u nekoliko čvrstih doznih oblika, određenije tabletama i kapsulama. Postojeći oralni dozni oblici melatonina uključuju dozne oblike sa trenutnim oslobađanjem, korisne za lečenje odloženog započinjanja spavanja, i oblike sa produženim oslobađajem, korisne za održavanje spavanja. Oralna apsorpcija melatonina je veoma brza, a najviši nivoi u plazmi postižu se 20 do 60 min posle gutanja.

[0005] Postojeći proizvodi melatonina imaju nedostatke koji uključuju probleme slabe usklađenosti pacijenta zbog otežanog gutanja tableta, npr., Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, koje su približno 8.1 mm prečnika i 3-5 mm debele. Zbog ovih problema, neki pacijenti lome,

usitnjavaju ili žvaću Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, što za rezultat ima gubitak produženog profila oslobađanja. Kao takve, kada se Circadin® tablete polome, usitne ili sažvaću, one ispoljavaju profil oslobađanja koji je blizak trenutno oslobađajućem melatoninu. Evropska patentna prijava EP 0724878 A otkriva tabletu koja obuhvata 2 mg melatonina, EudragitRS 100, laktozu i kalcijum hidrogenfosfat. Prečnik tablete je 7 mm. Prema tome, susreću se slični problemi kao oni primećeni kod Circadin® tableta.

[0006] U stanju tehnike postoji potreba za poboljšanim sistemima za dostavu leka za upotrebu kod populacije pacijenta koji ne mogu da progutaju tablete i kapsule, npr., pedijatrijska i gerijatrijska populacija. Određenije, u stanju tehnike postoji potreba za novim formulacijama mini-tableta. Još određenije, u stanju tehnike postoji potreba za novim formulacjama mini-tableta sa preciznim farmakološkim i farmakokinetičkim osobinama.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

[0007] Obim ovog pronalaska određen je priloženim patentnim zahtevima.

[0008] Ovo otkrivanje generalno se odnosi na oblik i sistem za dostavu leka koji je naklonjen pacijentu za pacijente kojima je teško da progutaju netaknute oralne dozne oblike melatonina.

[0009] U jednom načinu ostvarivanja definisanom u patentnim zahtevima 1-7, ovo otkrivanje odnosi se na mini-tabletu melatonina sa produženim oslobađanjem koja obuhvata 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg melatonina i farmaceutski prihvatljive nosače koji obuhvataju kalcijum hidrogenfosfat dihidrat, kopolimer amonijum metakrilata i laktozu monihidrat, pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8, i pri čemu ta mini-tableta ima prečnik manji od ili jednak 4 mm.

[0010] Još jedan način ostvarivanja ovog pronalaska definisan u patentnim zahtevima 8-12, odnosi se na postupak za proizvodnju mini-tablete melatonina sa produženim oslobađanjem, pri čemu taj postupak obuhvata kombinovanje melatonina i farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine, i sabijanje te mešavine u mini-tabletu koja ima prečnik manji od ili jednak 4mm, pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju kalcijum hidrogenfosfat dihidrat, kopolimer amonijum metakrilata i laktozu monihidrat, i pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8.

[0011] Predmetni pronalazak takođe se odnosi na mini-tabletu melatonina sa produženim oslobađanjem kakva je prethodno definisana, za upotrebu u postupku indukovanja spavanja kod čoveka kome je to potrebno, kako je definisano u patentnim zahtevima 13-15, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje mini-tablete melatonina sa produženim oslobađanjem tom čoveku.

[0012] Ovi i drugi načini ostvarivanja ovog pronalaska biće detaljnije opisani u nastavku koji sledi.

KRATAK PREGLED CRTEŽA

[0013] FIG.1 je grafikon endogenih nivoa melatonina u plazmi (prilagođen od Arendt et al, J Clin Endocrinol Metab.1985; 60(6): 1166-73.1985).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Mini-tablete prema ovom otkrivanju zadovoljavaju dugo potrebne, ali neispunjene terapeutske potrebe za obezbeđivanjem efektivne terapije melatonina za pacijenta koji boluje od oslabljenog gutanja i/ili koji je pod terapijama koje primenjuju više lekova. Problem sa postojećom oralnom dozom melatonina, bilo u obliku doznih oblika sa trenutnim oslobađanjem ili doznih oblika sa produženim oslobađanjem, ogleda se u tome što se ona teško guta od strane nekih pacijenata. Kao takvi, postojeći proizvodi melatonina poseduju nedostatke koji uključuju probleme neusaglašenosti pacijenata zbog otežanog gutanja tableta, npr., Circadin® tableta sa produženim oslobađanjem, koje su oko 8.1 mm prečnika i 3-5 mm debele. Zbog ovih problema, neki pacijenti lome, usitnjavaju ili žvaću Circadin® tablete sa produženim oslobađanjem, što za rezultat ima gubitak produženog profila oslobađanja. Kao takve, kada se Circadin® tablete polome, usitne ili sažvaću, one ispoljavaju profil oslobađanja koji je blizak trenutno oslobađajućem melatoninu. Usled ovih problema, pre ovog pronalaska, postojala je dugo potrebna, ali nesipunjena, potreba za doznim oblikom melatonina sa produženim oslobađanjem koji poseduje poboljšano gutanje, fleksibilno doziranje, i bolju usaglašenost sa pacijentom. Ovo otkrivanje zadovoljava potrebu u ovoj oblasti za obezbeđivanjem mini-tableta melatonina sa poboljšanim gutanjem, fleksibilnim doziranjem i boljom usaglašenošću sa pacijetom, kao i profilom kontrolisanog oslobađanja kojim se postižu isti minimalni nivoi melatonina u krvi koji su pristni tokom noći u mozgu čoveka sa normalnim profilom endogenog melatonina, prikazan na Fig.1, kao i prihvatljiv bezbednosni profil.

[0015] Mini-tablete prema ovom otkrivanju obezbeđuju farmakokinetička i farmakodinamička svojstva tako da pacijent dostiže minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja bez izazivanja neprihvatljivih neželjenih efekata. U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete prema ovom otkrivanju obezbeđuju farmakokinetička i farmakodinamička svojstva tako da pacijent dostiže minimalan nivo u krvi od oko 100 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle davanja melatonina bez izazivanja neprihvatljivih neželjenih efekata.

[0016] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete oslobađaju manje od 50% aktivnog farmaceutskog sastojka unutar 1 sata od oralnog davanja. U određenim načinima ostvarivanja, minitablete oslobađaju približno više od 70% aktivnog farmaceutskog sastojka unutar 6 sati od oralnog davanja.

[0017] Mini-tablete takođe pružaju terapeutske benefite kao što su feksibilnost doze. Mini-tablete su ravne ili blago zaobljene tablete prečnika manjeg od 4.0 mm. Mini-tablete su određenije pogodne za terapije koje primenjuju više lekova i fleksibilnost u dozi jer se mogu napuniti u kapsulu, čime se omogućava davanje određenije prilagođenih doznih količina ili koktela lekova za personalizovane terapije za pacijenta. Mini-tablete olakšavaju jednovremeno davanje nekompatibilnih lekova (tj. lekova koji se inače ne mogu formulisati zajedno). Mini-tablete mogu da uključuju trenutno oslobađanje, odloženo oslobađanje, i/ili kontrolisano oslobađanje formulacije. Zbog povećane površine u odnosu na zapreminu, lek se može osloboditi efikasnije iz mini-tableta u poređenju sa tradicionalnim tabletama.

[0018] Mini-tablete naročito su obećavajuće za upotrebu kod pedijatrijske populacije budući da deca lakše prihvataju manje tablete. Ispitivanja su otkrila da su mini-tablete potencijalni dozni oblik pogodan za 2-6 godišnjake (na bazi placebo tableta 3 mm prečnika) (Thomson, S.A. et al., Pediatrics, 2009; 123: e235-e8.). Druga ispitivanja otkrivaju da su veoma mala deca (6-12 meseci) u potpunosti sposobna da progutaju mini-tablete 2 mm prečnika

i da ih često preferiraju u odnosu na slatke tečne formulacije. (Spomer, N., et al., Arch. Dis. Child., 2012; 97:283-86.) Kako se ovde koristi, "pedijatrijski pacijent" ili "pedijatrijski subjekat" označava čoveka između 2 i 18 godina starosti.

[0019] Mini-tablete uključuju aktivni farmaceutski sastojak i farmaceutski prihvatljive nosače koji su formulisani tako da obezbeđuju kontrolisano oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka u skladu sa poželjnim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim profilom. Kako se ovde koristi, pojam "mini-tableta" označava ravnu ili blago zaobljenu farmaceutsku tabletu prečnika u opsegu između oko 1.0 i 4.0 mm.

[0020] U skladu sa ovim pronalaskom, mini-tablete sadrže melatonin kao aktivni sastojak. Taj melatonin je prisutan u nekoj količini od 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, ili 5 mg. Analozi melatonina koji suštinski oponašaju funkciju melatonina u ljudskom telu i njihova primena umesto melatonina u formulacijama i postupcima takođe su opisani. Takvi analozi uključuju ramelteon, agomelatin, tasimelteon, β-metil-6-hloromalatonin i TK-301. Drugi prihvatljivi analozi poznati su stručnjacima iz ove oblasti i uključuju one opisane u Depreux et al., J. Med. Chem.37:3231-3239 (1994).

[0021] Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, mini-tablete obuhvataju farmaceutski prihvatljive nosače koji obuhvataju kopolimer amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfat dihidrat, i laktozu monohidrat. Taj kopolimer amonijum metakrilata može biti kopolimer amonijum metakrilata tip A (U.S. Farmakopeja #1029909) ili kopolimer amonijum metakrilata tip B (U.S. Farmakopeja #1029910) ili bilo koji drugi polimer koji obezbeđuje poželjan profil kontrolisanog oslobađanja.

[0022] Maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata u mini-tableti iznosi 1 : 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8. U primernim načinima ostvarivanja, maseni odnosi između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata u mini-tableti može biti 1 : 1.175 : 0.85 : 1.865. U daljim načinima ostvarivanja, maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monohidrata u mini-tableti može biti 1 : 5.88 : 8.25 : 8.75.

[0023] Na profil oslobađanja nekog leka snažno se može uticati parametrima formulacije. Vrsta i količina agensa koji kontroliše oslobađanje (obično polimer) koji se primenjuje u mini-tabletama, slično određuje šablone oslobađanja leka uglavnom putem difuzije. Pronalazači su otkrili da, u ispitivanjima matrica mini-tableta, povećavanje količine jedinjenja koje kontroliše brzinu dovodi do sporijeg oslobađanja leka, koje može biti zbog povećane hidrofobnosti sistema. Otkriveno je da sa povećanjem jedinjenja koja su u vodi nerastvorljiva (npr., laktoza) obezbeđuje se brže oslobađanje leka zbog promovisanja njegove rastvoljivosti i difuzije tog leka.

[0024] Proizvodnja mini-tablete slična je proizvodnji standardnih tableta, ali zahteva odličan protok praha zbog malih kalupa. Proizvodnja mini-tablete takođe zahteva preciznu kontrolu parametara postupka i posebnu pažnju tokom sklapanja prese za tabletiranje kako bi se izbeglo oštećivanje alata. Pronalazači su otkrili da nije moguće primeniti postojeće informacije o Circadin® tabletama kako bi se izvele a priori pretpostavke ili predikcije o dobijenim karakteristikama protočnosti, rastvaranja i oslobađanja formulacija mini-tableta. Pored toga, pronalazači su otkrili da nije moguće primeniti poznate informacije o razvijanju doznog oblika mini-tableta, npr., prve mini-tablete melatonina, kako bi se izvele a priori pretpostavke ili predikcije o dobijenim karakteristikama protočnosti, rastvaranja i oslobađanja mini-tablete koja ima različite dozne količine, npr., druga mini-tableta.

[0025] Mini-tablete predmetnog pronalaska mogu biti obezbeđene kao sabijene tablete. Sabijene minitablete mogu se pripremiti primenom postupka direktnog sabijanja. U postupku direktnog sabijanja za proizvodnju tableta, suvi sastojci se temeljno umešavaju, a zatim sabijaju u tablete. Ovaj postupak direktnog sabijanja je pogodan i jeftin. Međutim, na ovaj postupak veoma utiču karakteristike aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kao i ekscipijenasa, uključujući protočnost, mogućnost sabijanja i kompatibilnost. Ekscipijensi se moraju pažljivo birati, jer sirovine moraju da pokažu dobra svojstva protočnosti i sabijanja za uspešnu operaciju. Dobra protočnost praha je neophodna u smislu obezbeđivanja uniformog punjenja kalupa i za proizvodnju mini tableta sa prihvatljivom uniformnošću mase i sadržaja.

[0026] Kako bi se poboljšala protočnost praha API/ekscipijensi, može se uključiti suva granulacija putem briketiranja ili sabijanja valjkom. Suva granulacija se primenjuje za povećanje nasipne gustine prahova, dok povećanje veličine čestica dovodi do bolje protočnosti materijala, što predstavlja preduslov za proizvodnju tableta na proizvodnoj opremi velikih brzina. Spajanje čestica različitih supstanci tokom postupka sabijanja snižava tendenciju ka segregaciji praškastih čestica različitih supstanci. Ovo rezultuje kao poboljšanje homogenosti aktivnih sastojaka (API) unutar mešavine praha, čime se izaziva poboljšana uniformnost doze ovakvih doznih oblika.

[0027] U nekim načinima ostvarivanja, mini-tablete su obložene. Vrsta postupka oblaganja koji se koristi obično zavisi od vrste oblagajućeg materijala koji se nanosi, dok trajnost jezgra tablete zavisi i od oblagajućeg materijala i postupka nanošenja. Generalno, jedna od sledećih vrsta postupaka oblaganja koristi se u farmaceutskoj industriji: oblaganje šećerom, oblaganje filmom, kompresiono oblaganje, i enterično oblaganje.

[0028] Mini-tablete predmetnog pronalaska mogu biti obezbeđene kao farmaceutska formulacija, pri čemu, nakon davanja pacijentu, ta formulacija oslobađa melatonin tokom vremena tako da profil melatonina u plazmi tog pacijenta suštinski stimuliše profil melatonina u plazmi čoveka koji ima normalan profil endogenog melatonina.

[0029] Mini-tableta može biti obezbeđena za davanje pacijentu koji ima poteškoće sa spavanjem, ili ko boluje od nedostatka ili poremećaja melatonina u poređenju sa osobom koja ima normalan profil endogenog melatonina u plazmi. Taj pacijent može biti, na primer, pedijatrijski pacijent, gerijatrijski pacijent, pacijent sa invaliditetom, pacijent sa poremećajem iz spektra autizma, pacijent koji ima neurogenetsku bolest, ili pacijent kome je dijagnostikovana disfagija (otežano gutanje).

[0030] Kako se ovde koristi, "gerijatrijski pacijent" ili "gerijatrijski subjekt" označava čoveka starijeg od 65 godina starosti. Podrazumeva se da su postupci medicinskog tretmana opisani samo za ilustraciju pronalaska, ali ne treba da budu obuhvaćeni obimom pronalaska. Međutim, pronalazak obezbeđuje mini-tablete melatonina za upotrebu u medicinskom lečenju, kao što je definisano u patentnim zahtevima 13-15.

[0031] Mini-tableta melatonina predmetnog pronalaska može se obezbediti za davanje pacijentu, na primer, jednom ili dva puta dnevno u prethodno određenim vremenima, kako bi se podigao nivo melatonina u krvi pacijenta do poželjnog nivoa. U poželjnom načinu ostvarivanja, količina melatonina u krvi tog pacijenta suštinski stimuliše normalan profil melatonina u plazmi u noćnim satima, kako je prikazano na Fig.1. Poželjno, mini-tableta bila bi obezbeđena za davanje pre spavanja, tako da se poželjan profil postigne dok pacijent spava. Opciono, mini-tableta melatonina može biti obezbeđena za davanje između prvog perioda spavanja, kao što je vreme pre odlaska na spavanje, i drugog perioda spavanja, kao što je tokom perioda ustajanja u sred noći. U nekim načinima ostvarivanja, prva minitableta može biti obezbeđena za davanje pre prvog perioda spavanja, a druga mini-tableta može se davati između prvog perioda spavanja i drugog perioda spavanja. Prva mini-tableta i druga mini-tableta mogu da sadrže različite količine melatonina.

[0032] U drugim načinima ostvarivanja mini-tableta melatonina može biti obezbeđena za davanje nekoliko sati pre poželjnog vremena odlaska na spavanje kako bi se resetovao biološki sat kod subjekata koji boluju od tranzijentnih ili hroničnih poremećaja cirkadijalnih ritmova (na primer džet-leg posle leta preko meridijana, spavanje posle noćne smene, resetovanje sata kod potpuno slepih osoba sa poremećajem budnosti tokom 24 sata, sindrom odložene faze spavanja).

[0033] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete melatonina može biti obezbeđena za davanje u kombinaciji sa supstancom koja menja fazni položaj ili oblik profila melatonina u plazmi pacijenta, kao što je modifikator receptora melatonia ili modifikator profila melatonina. Kako je poznato da melatonin dejstvuje u specifičnom vremenu dana i da je neefektivan tokom drugih vremena dana zbog svakodnevnih varijacija u receptorima melatonina, važno je da melatonin i njegov receptori budu jednovremeno prisutni. Modifikatori receptora melatonina uključuju kratko-delujuće benzodiazepine, kao što su oksazepam i triazolam; modifikatori profila melatonina uključuju benzodiazepine, kao što je alprazolam (McIntyre, et al., Chronobiology International, 10:205-213 [1993]), beta-blokere, kao što je propranolol (Brismar et al., Acta Medica Scandinavia, 223:525 [1988]), inhibitore preuzimanja serotonina, kao što je desipramin (Franey et al., British J. Med. Pharmacol., 22:73 [1986]), inhibitore acetilholesteraze (Wong, C.W., Drugs Aging, 33(7):451-60 [2016]), i alfa antagoniste, kao što je klonidin (Lewy et al., J. Pharmaceutics i Pharmacology, 38:55 [1986]).

[0034] U određenim načinima ostvarivanja, mini-tablete melatonina može biti obezbeđena za davanje u kombinaciji sa svetlosnim terapijama. Svetlo se može koristiti da se podesi biološki sat pacijenta. Pored toga, pacijent koji nije dovoljno izložen svetlosti može imati unutrašnju desinhronizaciju telesnih ritmova, što može da rezultuje da se melatonin proizvodi pre danju nego noću. U takvim slučajevima, lečenje samo melatoninom neće u potpunosti biti zadovoljavajuće, budući da će pacijent imati melatonin u svojoj krvi i tokom dana. Poznato je da svetlo suzbija proizvodnju melatonina od strane epifize, tako da u ovim uslovima, svetlost se može primeniti da potpomogne zatupljenu proizvodnju melatonina tokom dana. Izlaganje svetlu tokom dana može se nastaviti sve do stabilizacije biološkog sata pacijenta. Na taj način, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se ohrabri izlaganje svetlošću tokom dana i izbegavanje svetlosti tokom noći.

[0035] Ovaj pronalazak prikazan je primerima koji slede, koji nisu namenjeni da budu ograničavajući.

PRIMERI

Primer 1 - Razvoj prve mini-tablete melatonina

[0036] Pronalazači su težili da razviju prvu mini-tabletu melatonina.2 mg melatonin tablete sa kontrolisanim oslobađanjem (oko 8 mm prečnika) komerijalno su dostupne pod nazivom Circadin®, i pronalazači su inicijalno pokušali da upotrebe formulaciju Circadin® za razvoj prvih mini-tableta melatonina. Komercijalna formulacija Circadin® sadrži specifičnu kombinaciju kopolimera amonijum metakrilata tip B, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, i laktoze monohidrata. Formulacija Circadin® opisana je u U.S. Pat. Br.6,469,044.2 mg Circadin® formulacija takođe je prikazana u Tabeli I, u nastavku.

[0037] Pronalazači su inicijalno pokušali da pripreme mini tabletu melatonina direktnim sabijanje primenom istih neaktivnih sastojaka kao i onih koji su upotrebljeni za komercijalno dostupan Circadin® 2 mg. Međutim, bilo je nemoguće da se upotrebi formulacija Circadin® za proizvodnju mini-tableta melatonina jer je zapažena neprihvatljiva razlika u brzini oslobađanja melatonina. Određenije, smanjivanje veličine tablete standardnog nivoa (8 mm) do mini-nivoa (≤ 4 mm) dalo je neprihvatljivo brzo oslobađanje leka zbog povećanog odnosa površina-prema-zapremini. Pored toga, Circadin® tableta proizvedena je primenom vlažne granulacije, i zahtevala je primenu organskog rastvarača kao granulacione tečnosti, što izaziva zdravstvene, bezbednosne, i probleme koji se odnose na režim i nivoe ostataka. Shodno tome, bilo je neophodno da se razvije potpuno nova formulacija i proizvodni postupak kako bi se proizvele mini-tablete koje mogu da dostignu ista farmakokinetička i farmakodinamična svojstva kao i Circadin® tableta.

[0038] Različite formulacije za mini-tablete melatonina proizvedene su suvim umešavanjem. Inicijalno, tablete su formulisane sa sniženim odnosima laktoze monohidrata i povišenim odnosom kalcijum hidrogenfosfata dihidrata u poređenju sa Circadin® 2 mg. Ove mini-tablete pokazale su obećavajuće profile rastvaranja, ali su i dalje bile izvan specifikacija rastvaranja Circadin® 2 mg.

[0039] U naknadnim ispitivanjima, dve dodatne šarže pripemljene su primenom povećane količine kalcijum hidrogenfosfata (55.5mas.%), i 12mas.% ili 15mas.% kopolimera amonijum metakrilata tipa B, respektivno. Ove varijacije izvedene su sa namerom da se uspori profil rastvaranja prve formulacije melatonina. Mini-tablete koje sadrže 35% laktoze i oko 33% kalcijum hidrogenfosfata dale su optimalne rezultate sa profilom rastvaranja koji potpada između donje i gornje granice specifikacija rastvaranja. Tabela I prikazuje odnose sastojaka (masene) u prvoj formulacji mini-tablete melatonina, u poređenju sa Circadin® formulacijom.

Primer 2 - Razvoj druge mini-tablete melatonina

[0040] Kako bi se proizvela prihvatljiva druga mini-tableta melatonina, bilo je neophodno da se konstruiše, proizvede i ispita najmanje 10 različitih formulacija. Inicijalne formulacije bile su na bazi prve formulacje mini-tablete prikazane u Tabeli I. Tabela II prikazuje sedam različitih formulacija tableta (Pr.1 - Pr.7), kod kojih su varirane proporcije kalcijum hidrogenfosfata dihidrata, kopolimera amonijum metakrilata, i laktoze monohidrata, kako bi se dobila adekvatna fizička svojstva mini-tableta, i kako bi se dobili prihvatljivi profili rastvaranja.

[0041] Za prvu formulaciju (Pr.1), povećana količina melatonina kompenzovana je smanjivanjem količine kalcijum hidrogenfosfata. Međutim, sabijene tablete pokazale su profil rastvaranja koji je bio prespor u poređenju sa ciljanim profilom.

[0042] Laktoza monohidrat je brzo-osobađajući agens. Na osnovu pretpostavke da će hidrofilna laktoza povećati brzinu rastvaranja, drugi prototip (Pr.2) proizveden je sa povećanom količinom laktoze. Kako bi se kompenzovala povećana laktoza, količina kopolimera amonijum metakrilata tipa B bila je smanjena, dok je kalcijum hidrogenfosfat održavan istim kao i u prvom prototipu. Profil rastvaranja tableta drugog prototipa bio je začuđujuće spor.

[0043] Posle potvrde da viša laktoza u drugom prototipu povećava brzinu rastvaranja, treći prototip (Pr.

3) je proizveden sa maksimalnom količinom laktoze. Da bi se kompenzovala povećana količina laktoze, količina kopolimera amonijum metakrilata tipa B i kalcijum hidrogenfosfata je smanjena. Ispitivanje ovog trećeg prototipa otkrilo je da profil rastvaranja srednjih vrednosti odgovara ciljanom profilu rastvaranja prve formulacije mini-tablete. Međutim, postojala je neprihvatljivo vioska promenljivost među ispitanim uzorcima (8 tableta).

[0044] Pretpostavljajući da je visoka promenljivost trećeg prototipa bila zbog nepotpunog formiranja matrice, četvrti prototip (Pr.4) pripremljen je sa povećanom količinom kopolimera amonijum metakrilata tipa B. Ovo povećanje kompenzovano je smanjivanjem kalcijum hidrogenfosfata. Ispitivanje ovog četvrtog prototipa pokazalo je da je srednja vrednost brzine rastvaranja bila neprihvatljivo spora i da nije ispunila ciljane specifikacije.

[0045] U pokušaju da se dobije formulacija sa većom brzinom rastvaranja, peti prototip (Pr.5) je proizveden. Dok su kombinacije komponenata bile slične drugoj formulaciji, upotrebljena je laktoza drugačijeg kvaliteta, manje veličine čestica. Ispitivanje petog prototipa otkrilo je da veličina čestica laktoze nije uticala na rastvaranje melatonina. Shodno tome, bilo je potrebno konstruisati i ispitati dalje prototipove. Šesti i sedmi prototip (Pr.6 i Pr.7) proizvedeni su primenom propustljivijeg kopolimera amonijum metakrilata (tip A). Šesti i sedmi prototip bazirani su na prvom i drugom prototipu, respektivno. Profili rastvaranja šestog i sedmog prototipa bili su prihvatljivi.

Tabela II

Primer 3 – Kliničko ispitivanje na ljudima

[0046] Efekat (PR) mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom određen je u ispitivanju populacije koja se sastojala od nasumično odabrane 125 dece sa poremećajem spektra autizma (ASD) i/ili neurogenetskim bolestima. Deca su pregledana i uvedena u 4 nedeljni period higijene spavanja, a oni koji nisu odgovorili na ne-farmakološko lečenje nastavili su sa jednostruko

1

slepim placebom tokom 2 nedelje; oni koji su i dalje kvalifikovani posle ove 2 nedelje, nasumično su raspoređeni da prime ili 2 mg aktivni tretman (2X 1mg PR mini-tablete melatonina) ili placebo tokom 3 nedelje. Posle ove 3 nedelje oni koji nisu odgovorili na lečenje, dobili su povećanje doze od 5 mg (5X 1mg PR mini-tablete melatonina) i obe tretmanske grupe tokom još jednog 10 nedeljnog dvostruko slepog perioda (sve zajedno 13 nedeljni dvostruko slep tretmanski period). Posle ovog perioda, deca su nastavila sa 13 nedeljnim periodom otvorene etikete sa dozom koju su prihvatila do te tačke.

[0047] Parametri spavanja mereni su putem dnevnika spavanja i dremanja tokom dana koji su popunjavali roditelji 2 nedelje pre svake posete. Za svakog subjekta, srednja varijabla spavanja izračunata je kao srednja vrednost poslednjih 14 dana pre svake zakazane posete; promena od osnovne linije u srednjoj varijabli analizirana je primenom modela pomešanih efekata za ponovljena merenja (MMRM).

[0048] Pronađeno je da PR mini-tableta melatonina značajno poboljšava ukupno vreme spavanja u odnosu na placebo posle 3 meseca (SE= standardna greška) kako je prikazano na Tabeli III.

Tabela III

[0049] Takođe je otkriveno da PR melatonin MT značajno poboljšava inicijaciju spavanja (SL) u odnosu na placebo posle 3 meseca kako je prikazano na Tabeli IV.

Tabela IV

[0050] Zaključak: Lečenje PR mini-tabletama melatonina poboljšava spavanje kod ASD dece koja boluju od poremećaja spavanja skraćivanjem inicijacije spavanja i poboljšavanjem održavanja spavanja.

[0051] Dok su ovde posebno opisani određeni načini ostvarivanja ovog pronalaska, podrazumeva se da je ovaj pronalazak definisan patentnim zahtevima.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem koja obuhvata:

1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg melatonina; i

farmaceutski prihvatljive nosače koji obuhvataju kalcijum hidrogenfosfat dihidrat, kopolimer amonijum metakrilata i laktozu monihidrat,

pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1: 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8; i gde ta minitableta ima prečnik manji ili jednak 4 mm.

2. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema zahtevu 1, pri čemu kopolimer amonijum metakrilata predstavlja kopolimer amonijum metakrilata tip A ili kopolimer amonijum metakrilata tip B.

3. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu ta mini-tableta dalje obuhvata neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza.

4. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je ta mini-tableta obložena farmaceutski prihvatljivom oblogom.

5. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema zahtevu 4, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva obloga izabrana od šećerne obloge, film obloge, kompresione obloge i enterične obloge.

6. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu ta mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem ima profil oslobađanja od manje od 50% oslobođenog melatonina unutar 1 sata, i približno više od 70% oslobođenog melatonina unutar 6 sati.

7. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu je ta mini-tableta formulisana tako da proizvodi minimalan nivo u krvi od oko 60 do oko 200 pikograma, poželjno 100 do oko 200 pikograma melatonina po mililitru tokom najmanje četiri sata posle oralnog gutanja mini-tablete melatonina sa produženim oslobađanjem od strane humanog pacijenta.

8. Postupak za proizvodnju mini-tablete melatonina sa produženim oslobađanjem, pri čemu taj postupak obuhvata:

kombinovanje melatonina i farmaceutski prihvatljivih nosača radi proizvodnje mešavine; i sabijanje te mešavine u mini-tabletu prečnika manjeg od ili jednakog 4 mm,

pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju kalcijum hidrogenfosfat dihidrat, kopolimer amonijum metakrilata i laktozu monihidrat, i

pri čemu maseni odnos između melatonina, kopolimera amonijum metakrilata, kalcijum hidrogenfosfata dihidrata i laktoze monihidrata iznosi 1: 1.1-5.9 : 0.8-8.3 : 1.8-8.8, pri čemu ta mini-tableta obuhvata 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg melatonina.

9. Postupak prema zahtevu 8, koji dalje obuhvata fazu oblaganja tableta farmaceutski prihvatljivom oblogom.

10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva obloga izabrana od šećerne obloge, film obloge, kompresione obloge i enterične obloge.

11. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-10, pri čemu mini-tableta dalje obuhvata neki šećer ili alkohol koji se brzo rastvara, a koji nije laktoza.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-11, pri čemu kopolimer amonijum metakrilata predstavlja kopolimer amonijum metakrilata tip A ili kopolimer amonijum metakrilata tip B.

13. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od zahteva 1-7 za upotrebu u postupku indukovanja spavanja kod čoveka kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje mini-tablete melatonina sa produženim oslobađanjem čoveku.

14. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je čovek pedijatrijski pacijent, gerijatrijski pacijent, pacijent sa invaliditetom, pacijent sa poremećajem iz spektra autizma, pacijent koji ima neurogenetsku bolest, ili pacijent kome je dijagnostikovana disfagija.

15. Mini-tableta melatonina sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema zahtevu 13 ili zahtevu 14, pri čemu čovek ima poremećaj iz spektra autizma.

1