RS65967B1 - Kristalni (r)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilat, kompozicije i metode njegove upotrebe - Google Patents

Description

Opis

POLJE PRIMENE

[0001] Ovde su navedeni čvrsti oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata. Farmaceutske kompozicije koji se sastoje od takvih čvrstih oblika, kao i čvrsti oblici i farmaceutska kompozicija predviđeni ovde za upotrebu u metodama lečenja, prevencije i upravljanja različitim poremećajima koji su takođe predviđeni ovde.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Mnoga jedinjenja mogu postojati u različitim kristalnim oblicima ili polimorfima, koji pokazuju različita fizička, hemijska i spektroskopska svojstva. Na primer, određeni polimorfi jedinjenja mogu biti lakše rastvorljivi u određenim rastvaračima, mogu lakše teći ili se mogu lakše komprimovati od drugih. Videti npr. P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal., 48:447-458 (1997). U slučaju lekova, određeni čvrsti oblici mogu biti bioraspoloživiji od drugih, dok drugi mogu biti stabilniji u određenim proizvodnim, skladišnim i biološkim uslovima.

[0003] Poznato je da polimorfni oblici jedinjenja u farmaceutskoj struci utiču, na primer, na rastvorljivost, stabilnost, tečnost, fraktabilnost i stišljivost jedinjenja, kao i na bezbednost i efikasnost lekova koji ga čine. Videti npr. Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53. Stoga, otkriće novih polimorfa leka može pružiti razne prednosti.

[0004] Identifikacija i izbor čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja su složeni, s obzirom na to da promena čvrstog oblika može uticati na različite fizičke i hemijske osobine, koje mogu pružiti koristi ili nedostatke u obradi, formulaciji, stabilnosti, bioraspoloživosti, skladištenju, rukovanju (npr. otprema), između ostalih važnih farmaceutskih karakteristika. Korisne farmaceutske čvrste supstance uključuju kristalne čvrste supstance i amorfne čvrste supstance, u zavisnosti od proizvoda i njegovog načina primene. Amorfne čvrste supstance karakteriše nedostatak strukturnog poretka dugog dometa, dok kristalne čvrste supstance karakteriše strukturna periodičnost. Željena klasa farmaceutske čvrste supstance zavisi od specifične primene; amorfne čvrste supstance se ponekad biraju na osnovu, npr. poboljšanog profila rastvaranja, dok kristalne čvrste supstance mogu biti poželjne za svojstva kao što su npr. fizička ili hemijska stabilnost.

[0005] Važnost otkrivanja polimorfa naglašena je slučajem Ritonavir<™>, inhibitora proteaze HIV koji je formulisan kao meke želatinske kapsule. Oko dve godine nakon što je proizvod pušten u promet, neočekivana precipitacija novog, manje rastvorljivog polimorfa u formulaciji zahtevala je povlačenje proizvoda sa tržišta dok ne bude razvijena konzistentnija formulacija (videti S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

[0006] Značajno je da nije moguće a priori predvideti da li kristalni oblici jedinjenja uopšte postoje, a kamoli kako ih uspešno pripremiti (videti npr. Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun. :3635-3645 (u pogledu inženjeringa kristala, ako uputstva nisu veoma precizna i/ili ako drugi spoljni faktori utiču na proces, rezultat može biti nepredvidiv); Jones et al., 2006, "Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (Trenutno uopšte nije moguće računski predvideti broj uočljivih polimorfa čak i najjednostavnijih molekula); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); and Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (još mnogo toga treba izučiti i uraditi pre nego što se može sa bilo kojim stepenom pouzdanosti tvrditi sposobnost da se predvidi kristalna struktura, a još manje polimorfni oblici).

[0007] Raznolikost mogućih čvrstih oblika stvara potencijalnu raznovrsnost fizičkih i hemijskih svojstava datog farmaceutskog jedinjenja. Otkriće i izbor čvrstih oblika od velikog su značaja u razvoju efikasnog i stabilnog farmaceutskog proizvoda, pogodnog za stavljanje na tržište.

[0008] (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilat je jedinjenje koje je dvostruki MAGL i FAAH inhibitor i može se koristiti u lečenju različitih poremećaja.

[0009] Sinteza (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata opisana je u PCT/US2018/022049 podnetim 12. marta 2018. godine. Američki patent 2010/009971 otkriva FAAH inhibitore na bazi piperazina koji su N-supstituisani sa ((3-karbamoil)-piridin-5-ilom) i N'-supstituisani feniletilom koji ima supstituente na fenilnoj grupi.

[0010] Ovde su opisani novi kristalni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilata. Novi polimorfni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilata mogu doprineti razvoju formulacija za lečenje različitih bolesti i mogu dati brojne formulacije, proizvodne i terapijske koristi.

REZIME

[0011] Ovde su navedeni kristalni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata. Ovde su takođe predviđene farmaceutske kompozicije koje se sastoje od kristalnih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-kristalnih oblika i farmaceutskih kompozicija predviđenih ovde za upotrebu u (trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilatu. Dalje su ovde navedeni kristalni oblici i farmaceutske kompozicije predviđeni za upotrebu u metodama lečenja ili prevencije različitih bolesti i poremećaja, koji obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalnog oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata.

[0012] Ovde su takođe opisane metode pripreme, izolacije i karakterizacije kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 daje reprezentativni obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A. Slika 2 daje reprezentativni termogram diferencijalne pretražne kalorimetrije (DSC) i reprezentativni termogravimetrijski termogram analize (TGA) kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A.

Slika 3 daje reprezentativni dijagram dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A. Slika 4 daje reprezentativne XRPD obrasce kristalnog (R) -5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A pre i posle DVS eksperimenta.

Slika 5 daje reprezentativne XRPD obrasce kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A pre i posle ubrzanih ispitivanja stabilnosti uslova.

Slika 6 daje reprezentativni spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A. Slika 7 daje reprezentativni XRPD obrazac kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika B.

Slika 8 daje reprezentativni DSC termogram i reprezentativni TGA termogram kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika B. Slika 9 daje reprezentativni XRPD obrazac kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika C.

Slika 10 daje reprezentativni DSC termogram i TGA termogram kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika C.

Slika 11 daje reprezentativni XRPD obrazac kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika D.

Slika 12 daje reprezentativni DSC termogram i reprezentativni TGA termogram kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika D. Slika 13 daje reprezentativni XRPD obrazac kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika E.

Slika 14 daje reprezentativni DSC termogram i reprezentativni TGA termogram kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika E. DEFINICIJE

[0014] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, jedinjenje koje se ovde naziva (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilat odgovara jedinjenju formule (I), prikazano u nastavku.

[0015] (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat se može dobiti standardnim, sintetičkim metodama (videti npr. PCT/US2018/022049).

[0016] Osim ako nije drugačije navedeno, termin „kristalni“ i srodni termini koji se ovde koriste, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda ili oblika, znače da je supstanca, komponenta, proizvod ili oblik u suštini kristalni, na primer, kako je utvrđeno rendgenskom difrakcijom. (videti npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 173 (2000); The United States Pharmacopeia, 37th ed., 503-509 (2014)).

[0017] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili oblika doziranja, znače dozu, količinu ili težinski procenat koji je prepoznat od strane stručnjaka u oblasti kako bi se obezbedio farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od određene doze, količine ili težinskog procenta. U određenim otelotvorenjima, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u ovom kontekstu, razmatraju dozu, količinu ili težinski procenat u okviru 30%, u okviru 20%, u okviru 15%, u okviru 10%, ili u okviru 5%, od navedene doze, količine ili težinskog procenta.

[0018] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti koji je dat za karakterizaciju određenog čvrstog oblika, npr. specifična temperatura ili opseg temperature, kao što je, na primer, temperatura topljenja, dehidracija, desolvacija ili staklena tranzicija; promena mase, kao što je, na primer, promena mase kao funkcija temperature ili vlažnosti; sadržaj rastvarača ili vode, u smislu, na primer, mase ili procenta; ili pozicija pika, kao što je, na primer, u analizi, na primer, IR ili Raman spektroskopija ili XRPD; ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati u meri koja se smatra razumnom za stručnjaka u oblasti dok i dalje opisuju čvrsti oblik. Tehnike za karakterizaciju kristalnih oblika i amorfnih oblika uključuju, ali nisu ograničene na, termičku gravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), rendgensku difraktometriju praha (XRPD), monokristalnu rendgensku difraktometriju, vibracionu spektroskopiju, npr. infracrvenu (IR) i Raman spektroskopiju, nuklearnu magnetnu rezonancu u čvrstom stanju i rastvoru (NMR) spektroskopiju, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju u vrućoj fazi, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (PSA), analizu površine, studije rastvorljivosti i studije rastvaranja. U određenim otelotvorenjima, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u ovom kontekstu, ukazuju na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu varirati unutar 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% navedene vrednosti ili opsega vrednosti. U kontekstu molarnih odnosa, „oko“ i „približno“ ukazuju na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu varirati u okviru 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% navedene vrednosti ili opsega vrednosti. Treba shvatiti da numeričke vrednosti pikova obrasca rendgenske difrakcije praha mogu varirati od jedne mašine do druge, ili od jednog uzorka do drugog, tako da se navedene vrednosti ne mogu tumačiti kao apsolutne, već sa dozvoljenom varijabilnošću, kao što je ±0,2 stepeni dva teta (°2θ), ili više. Na primer, u nekim otelotvorenjima, vrednost pik pozicije XRPD može varirati do ±0,2 stepena 2θ dok još uvek opisuje određeni XRPD pik.

[0019] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, čvrsti oblik koji je „suštinski fizički čist“ je suštinski slobodan od drugih čvrstih oblika. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik koji je u suštini fizički čist sadrži manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih čvrstih oblika na osnovu težine. Otkrivanje drugih čvrstih oblika može se postići bilo kojom metodom koja je očigledna stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, analizu difrakcije, termičku analizu, analizu sagorevanja elemenata i/ili spektroskopsku analizu.

[0020] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, čvrsti oblik koji je „suštinski hemijski čist“ je suštinski bez drugih hemijskih jedinjenja (tj. hemijskih nečistoća). U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik koji je suštinski hemijski čist sadrži manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih hemijskih jedinjenja na osnovu težine. Otkrivanje drugih hemijskih jedinjenja može se postići bilo kojom metodom koja je očigledna stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metode hemijske analize, kao što su npr. analiza masene spektrometrije, spektroskopska analiza, termička analiza, analiza sagorevanja elemenata i/ili hromatografska analiza.

[0021] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, hemijsko jedinjenje, čvrsti oblik ili kompozicija koji su „suštinski slobodni“ od drugog hemijskog jedinjenja, čvrstog oblika ili kompozicije znači da jedinjenje, čvrsti oblik ili kompozicija sadrže, u određenim otelotvorenjima, manje od oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, ili 0.01% težine drugog jedinjenja, čvrstog oblika ili kompozicije.

[0022] Osim ako nije drugačije navedeno, termini „anhidrat“ i „anhidrovan“ kako se ovde koriste, odnose se na čvrsti oblik supstance koja ne sadrži vodu u svojoj kristalnoj rešetki.

[0023] Na način na koji se koristi ovde i ako nije drugačije definisano, termini „lečenje“, „lečiti“ i „tretman“ odnose se na iskorenjivanje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. U određenim otelotvorenjima, termini se odnose na minimiziranje širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja koji su rezultat primene jednog ili više profilaktičkih ili terapijskih agenasa kod subjekta sa takvom bolešću ili poremećajem. U nekim otelotvorenjima, termini se odnose na primenu jedinjenja datog u ovom dokumentu, sa ili bez drugih dodatnih aktivnih agenasa, nakon pojave simptoma određene bolesti.

[0024] Osim ako nije drugačije navedeno, termin „kompozicija“ koji se ovde koristi ima za cilj da obuhvati proizvod koji se sastoji od određenog sastojka (i u određenoj količini, ako je naznačeno), kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije navedenog sastojka u određenoj količini. Pod „farmaceutski prihvatljivim“ se podrazumeva razblaživač, ekscipijens ili nosač u formulaciji koji mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i ne sme biti štetan za primaoca formulacije.

[0025] Osim ako nije drugačije navedeno, termin „subjekt“ je ovde definisan tako da uključuje životinje, kao što su sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično. U specifičnim otelotvorenjima, subjekt je čovek.

[0026] Osim ako nije drugačije navedeno, u meri u kojoj postoji neslaganje između prikazane hemijske strukture jedinjenja navedenog u ovom dokumentu i hemijskog naziva jedinjenja navedenog u ovom dokumentu, hemijska struktura će prevladati.

DETALJAN OPIS

[0027] Ovde su navedeni čvrsti oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata pri čemu je čvrsti oblik kristalni. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik je jednokomponentni čvrsti oblik. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik je anhidrat.

[0028] Kristalni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata mogu se pripremiti metodama opisanim u ovom dokumentu, uključujući metode opisane u primerima u nastavku, ili tehnikama poznatim u struci, uključujući zagrevanje, hlađenje, sušenje zamrzavanje, liofilizaciju, isparavanje rastvarača, rekristalizaciju rastvarača, dodavanje anti-rastvarača, rekristalizaciju mulja, brzo hlađenje, sporo hlađenje, izlaganje rastvaraču i/ili vodi i sušenje. Veličina čestica dobijenih čvrstih oblika, koja može varirati, npr. od nanometarskih dimenzija do milimetarskih dimenzija, može se kontrolisati, npr. različitim uslovima kristalizacije, kao što su npr. brzina kristalizacije i/ili sistem rastvarača za kristalizaciju, ili tehnikama redukcije veličine čestica, npr. mlevenjem, glodanjem, mikronizacijom ili sonikacijom.

[0029] Iako nemaju nameru da budu vezani bilo kojom određenom teorijom, kristalni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata se odlikuju fizičkim svojstvima, npr. stabilnošću, rastvorljivošću i brzinom rastvaranja, pogodnim za farmaceutske i terapijske oblike doziranja. Štaviše, iako ne žele da budu vezani bilo kojom određenom teorijom, kristalni oblici (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata karakterišu fizička svojstva (npr. gustina, kompresibilnost, tvrdoća, morfologija, cepanje, lepljivost, rastvorljivost, unos vode, električna svojstva, termičko ponašanje, reaktivnost čvrstog stanja, fizička stabilnost i hemijska stabilnost) koja utiču na određene procese (npr. prinos, filtracija, pranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, tečnost, rastvaranje, formulacija i liofilizacija) koji čine određene kristalne oblike pogodnim za proizvodnju oblika doziranja. Takva svojstva se mogu odrediti korišćenjem određenih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (npr. rendgenska difrakcija, mikroskopija, spektroskopija i termička analiza), kako je ovde opisano i poznato u struci.

[0030] Određena otelotvorenja ovde pružaju kompozicije koje se sastoje od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata.

[0031] Određena otelotvorenja obezbeđuju ove kompozicije za upotrebu u metodama lečenja, prevencije ili upravljanja bolestima i poremećajima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bolesti i poremećaje povezane sa MAGL i/ili FAAH aktivnošću.

[0032] Određena otelotvorenja u ovom dokumentu obezbeđuju korišćenje kristalnih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata za upotrebu u metodama lečenja, prevencije ili upravljanja bolom, neurološkim poremećajima, anksioznošću, inflamatornim bolestima creva, neuropatskim bolom i proliferacijom i migracijom ćelija karcinoma.

[0033] Određena otelotvorenja ovde obezbeđuju kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A.

[0034] U jednom otelotvorenju koje je ovde predviđeno, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A može se dobiti iz metanola. U jednom otelotvorenju koje je ovde dato, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil) piperazin-1-karboksilat oblika A može se dobiti iz izopropil acetata. U jednom otelotvorenju koje je ovde dato, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A može se dobiti iz smeše etanola i vode 9:1. U jednom otelotvorenju koje je ovde dato, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A može se dobiti iz toluena.

[0035] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A može se okarakterisati analizom rendgenske difrakcije praha.

[0036] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 16,5, 20,1 i 22,3 stepena 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0037] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 16,4, 20,1 i 22,3 stepena 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0038] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 18,1, 20,1 i 22,3 stepena 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0039] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 9,9, 19,9 i 24,6 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0040] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 9,9, 19,9 i 24,7 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0041] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest ili četrnaest od sledećih približnih pozicija: 9.9, 13.3, 13.9, 14.8, 16.4, 18.0, 19.9, 20.1, 22.3, 23.0, 24.4, 24.6, 26.9, i 29.3 stepena 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0042] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, ili dvadeset jednoj od sledećih približnih pozicija: 9,9, 13.4, 14.0, 14.2, 14.9, 16.0, 16.5, 17.3, 18.1, 19.3, 19.9, 20.1, 20.6, 21.4, 22.3, 23.1, 24.1, 24.7, 27.0, 27.2, i 29,3 stepena 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0043] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji odgovara reprezentativnom obrascu rendgenske difrakcije praha prikazanom na slici 1.

[0044] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A može se okarakterisati termičkom analizom.

[0045] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa maksimumom na oko 113° C.

[0046] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa maksimumom na oko 112° C.

[0047] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 112° C.

[0048] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 111° C.

[0049] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji odgovara reprezentativnom termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanom na slici 2.

[0050] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji je anhidrovan.

[0051] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogram termogravimetrijske analize koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,22% kada se zagreje sa oko 25°C na oko 100°C.

[0052] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogram termogravimetrijske analize koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150°C.

[0053] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogram termogravimetrijske analize koji sadrži gubitak težine manji od oko 0,1% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150°C.

[0054] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji odgovara reprezentativnom termogramu za termogravimetrijsku analizu prikazanom na slici 2.

[0055] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji je suštinski fizički čist.

[0056] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A koji je suštinski hemijski čist.

[0057] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A.

[0058] Određena otelotvorenja ovde daju kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B.

[0059] U jednom otelotvorenju koje je ovde dato, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B može se dobiti iz smeše acetonitrila i vode 9:1. U jednom otelotvorenju koje je ovde dato, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B može se dobiti iz smeše etil acetata i n-heptana, metil acetata, acetona ili metilen hlorida.

[0060] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B može se okarakterisati analizom rendgenske difrakcije praha.

[0061] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 16,2, 18,2 i 19,2 stepena 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0062] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 15,1, 18,7 i 20,1 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0063] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest od sledećih približnih pozicija: 15.1, 16.2, 17.9, 18.2, 18.7, 19.2, 20.1, 21.1, 24.3, 25.0, 27.4, i 27.6 stepeni 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0064] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji odgovara reprezentativnim obrascima rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 7.

[0065] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B može se okarakterisati termičkom analizom.

[0066] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 95°C.

[0067] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 91 °C.

[0068] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji odgovara reprezentativnom termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanom na slici 8.

[0069] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B koji je anhidrovan.

[0070] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 2,5% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 100 °C.

[0071] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0072] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 0,1% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0073] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji odgovara reprezentativnom termogramu za termogravimetrijsku analizu prikazanom na slici 8.

[0074] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B koji je suštinski fizički čist.

[0075] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B koji je suštinski hemijski čist.

[0076] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika B.

[0077] Određena otelotvorenja ovde obezbeđuju kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C.

[0078] U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C može se dobiti iz smeše hloroforma/heksana 1:3. U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat može se dobiti iz smeše etanola i vode 1:1. U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat može se dobiti iz smeše acetonitrila i vode 3:1. U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat može se dobiti iz suspendovanog oblika C u FaSSIF. U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat može se dobiti iz suspendovanog oblika C u FeSSIF.

[0079] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C može se okarakterisati analizom rendgenske difrakcije praha.

[0080] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 18,0, 20,0 i 21,0 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0081] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 12,3, 16,8 i 25,5 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0082] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jednoj ili dvadeset dve od sledećih približnih pozicija: 12.3, 14.1, 14.7, 14.8, 15.5, 15.7, 16.2, 16.8, 17.1, 18.0, 18.2, 18.5, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.4, 22.8, 24.6, 25.5, 25.9, i 29.6 stepeni 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0083] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji odgovara reprezentativnim obrascima rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 9.

[0084] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C može se okarakterisati termičkom analizom.

[0085] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 99 °C.

[0086] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 98 °C.

[0087] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji odgovara reprezentativnom termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanom na slici 10.

[0088] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C koji je anhidrovan.

[0089] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine od oko 0,149% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0090] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0091] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine od oko 0,15% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0092] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji odgovara reprezentativnom termogramu za termogravimetrijsku analizu prikazanom na slici 10.

[0093] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C koji je suštinski fizički čist.

[0094] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C koji je suštinski hemijski čist.

[0095] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika C.

[0096] Određena otelotvorenja ovde obezbeđuju kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D.

[0097] U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D može se dobiti iz suspendovanog oblika B u metil terc-butil etru (MTBE).

[0098] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D može se okarakterisati analizom rendgenske difrakcije praha.

[0099] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 13,4, 21,0 i 23,8 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0100] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 18,3, 26,7 i 29,5 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0101] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest od sledećih približnih pozicija: 13.4, 14.0, 14.8, 16.1, 16.8, 18.0, 18.3, 18.6, 19.5, 19.8, 20.7, 21.0, 22.8, 23.8, 24.4, 26.7, i 29.5 stepeni 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0102] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji odgovara reprezentativnim obrascima rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 11.

[0103] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D može se okarakterisati termičkom analizom.

[0104] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 101 °C.

[0105] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 99 °C.

[0106] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji odgovara reprezentativnom termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanom na slici 12.

[0107] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D koji je anhidrovan.

[0108] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine od oko 0,054% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0109] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 0,1% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0110] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji odgovara reprezentativnom termogramu za termogravimetrijsku analizu prikazanom na slici 12.

[0111] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D koji je suštinski fizički čist.

[0112] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D koji je suštinski hemijski čist.

[0113] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika D.

[0114] Određena otelotvorenja ovde obezbeđuju kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E.

[0115] U jednom otelotvorenju datom ovde, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E može se dobiti iz smeše hloroforma/heksana.

[0116] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E može se okarakterisati analizom rendgenske difrakcije praha.

[0117] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 17,8, 21,3 i 22,8 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0118] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 15,8, 18,4 i 21,9 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ.

[0119] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E karakterišu XRPD pikovi koji se nalaze na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest od sledećih približnih pozicija: 10.9, 12.7, 15.8, 17.2, 17.8, 18.4, 19.721.3, 21.9, 22.8, 24.2, i 25.6 stepeni 2θ. U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat karakteriše XRPD obrazac koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 pikova koji odgovaraju pikovima u reprezentativnom XRPD obrascu koji je ovde dat.

[0120] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji odgovara reprezentativnim obrascima rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 13.

[0121] U određenim otelotvorenjima, kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E može se okarakterisati termičkom analizom.

[0122] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 104 °C.

[0123] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 102 °C.

[0124] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji odgovara reprezentativnom termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanom na slici 14.

[0125] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E koji je anhidrovan.

[0126] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine od oko 0,37% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0127] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

[0128] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji odgovara reprezentativnom termogramu za termogravimetrijsku analizu prikazanom na slici 14.

[0129] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E koji je suštinski fizički čist.

[0130] U jednom otelotvorenju, dat je kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E koji je suštinski hemijski čist.

[0131] U jednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika E.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0132] Farmaceutski kompozicije i oblici doziranja sa jednom jedinicom koji se sastoje od kristalnih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata su dati ovde. Ovde su takođe opisane metode za pripremu farmaceutskih kompozicija i pojedinačnih doznih oblika koji sadrže kristalne oblike (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata. Na primer, u određenim otelotvorenjima, pojedinačni oblici doziranja koji sadrže kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat koji su ovde dati ili pripremljeni korišćenjem kristalnih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji je ovde dat mogu biti pogodni za oralnu, mukoznu (uključujući rektalnu, nazalnu ili vaginalnu), parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu, bolus injekciju, intraarterijsku ili intravensku), sublingvalnu, transdermalnu, bukalnu ili lokalnu primenu.

[0133] U određenim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije i oblici doziranja navedeni u ovom dokumentu obuhvataju kristalne oblike (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata. Određena otelotvorenja ovde pružaju farmaceutske kompozicije i oblike doziranja koji se sastoje od kristalnog oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata suštinski čist. Određena otelotvorenja ovde pružaju farmaceutske kompozicije i oblike doziranja koji se sastoje od kristalnog oblika (R)-5karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je ovde predviđeno, koji je u suštini bez drugih kristalnih čvrstih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata i/ili amorfnih čvrstih oblika (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata. Farmaceutske kompozicije i oblici doziranja navedeni u ovom dokumentu obično takođe sadrže jednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci, razblaživača ili nosača.

[0134] Pojedinačni oblici doziranja predviđeni u ovom dokumentu pogodni su za oralnu ili parenteralnu (npr. supkutanu, intravensku, bolusnu injekciju, intramuskularnu ili intraarterijsku) primenu na pacijentu. Primeri oblika doziranja uključuju, ali nisu ograničeni na: tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; praškove i sterilne čvrste supstance koje se mogu rekonstituisati kako bi se obezbedili tečni oblici doziranja pogodni za parenteralnu primenu kod pacijenta.

[0135] Kompozicija, oblik i tip oblika doziranja koji su ovde dati će obično varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Parenteralni oblik doziranja može sadržati manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka koje sadrži nego oralni oblik doziranja koji se koristi za lečenje iste bolesti ili poremećaja. Ovi i drugi načini na koje će se specifični oblici doziranja obuhvaćeni ovim pronalaskom razlikovati jedni od drugih biće očigledni stručnjacima u oblasti. Videti npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).

[0136] Tipične farmaceutske kompozicije i oblici doziranja sadrže jedan ili više ekscipijenata.

Odgovarajući ekscipijensi su dobro poznati strulnjacima u farmaciji, a ovde su dati neograničeni primeri odgovarajućih ekscipijenasa. Da li je određeni ekscipijens pogodan za inkorporaciju u farmaceutsku kompoziciju ili oblik doziranja zavisi od niza faktora dobro poznatih u tehnici uključujući, bez ograničenja, način na koji će oblik doziranja biti davan pacijentu. Na primer, oralni oblici doziranja kao što su tablete mogu da sadrže ekscipijense koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim oblicima doziranja.

Pogodnost određenog ekscipijensa može takođe zavisiti od specifičnih aktivnih sastojaka u obliku doziranja.

[0137] Kao i količine i vrste pomoćnih supstanci, količine i specifične vrste aktivnih sastojaka u obliku doziranja mogu se razlikovati u zavisnosti od faktora kao što su, bez ograničenja, put kojim će se davati pacijentima. Međutim, tipični oblici doziranja navedeni u ovom dokumentu nalaze se u opsegu od oko 0,1 mg do oko 1.000 mg dnevno, koji se daju kao jedna doza jednom dnevno ujutru ili kao podeljene doze tokom dana. Preciznije, dnevna doza se može davati dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno u jednako podeljenim dozama. Konkretno, dnevni raspon doza može biti od oko 0,1 mg do oko 500 mg dnevno, tačnije između oko 0,1 mg i oko 200 mg dnevno. Raspon dnevne doze može biti 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg. U upravljanju pacijentom, terapija se može započeti nižom dozom, možda oko 1 mg do oko 25 mg, i po potrebi povećati do oko 200 mg do oko 1.000 mg dnevno kao pojedinačna doza ili podeljene doze, u zavisnosti od globalnog odgovora pacijenta.

ORALNI OBLICI DOZIRANJA

[0138] Farmaceutske kompozicije date ovde koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao diskretni oblici doziranja, kao što su, bez ograničenja, tablete (npr. tablete za žvakanje), kapsule, kaplete i tečnosti (npr. sirupi sa ukusom). Takvi oblici doziranja sadrže unapred određene količine aktivnih sastojaka i mogu se pripremiti farmaceutskim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Videti uopšteno Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).

[0139] Tipični oralni oblici doziranja navedeni u ovom dokumentu pripremaju se kombinovanjem aktivnog sastojka u intimnoj primesi sa najmanje jednim ekscipijensom u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim tehnikama mešanja. Ekscipijensi mogu biti u različitim oblicima u zavisnosti od oblika preparata koji se daje. Na primer, ekscipijensi pogodni za upotrebu u oralnim tečnim ili aerosolnim doznim oblicima uključuju, bez ograničenja, vodu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse i sredstva za bojenje. Primeri ekscipijenata pogodnih za upotrebu u čvrstim oralnim oblicima doziranja (npr. praškovi, tablete, kapsule i kaplete) uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, šećere, mikro-kristalnu celulozu, razblaživače, sredstva za granulaciju, maziva, veziva i sredstva za dezintegraciju.

[0140] Po želji, tablete se mogu obložiti standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takvi oblici doziranja mogu se pripremiti bilo kojim od farmaceutskih metoda. Generalno, farmaceutske kompozicije i oblici doziranja se pripremaju ravnomernim i homogenim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oboje, a zatim se proizvod oblikuje u željenu prezentaciju ako je potrebno.

[0141] Na primer, tableta se može pripremiti komprimovanjem ili kalupljenjem. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnih sastojaka u slobodnoj formi kao što su prah ili granule, opciono pomešanih sa ekscipijensom. Tablete livene u kalupu se mogu napraviti kalupljenjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.

[0142] Primeri ekscipijenasa koji se mogu koristiti u oralnim oblicima doziranja pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, veziva, punila, dezintegrante i maziva. Veziva pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i oblicima doze uključuju, bez ograničenja, kukuruzni skrob, krompirov skrob ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, drugi alginati, tragakant u prahu, guar guma, celuloza i njeni derivati (npr. etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, preželatinizovani skrob, hidroksiguloza metil celuloza (npr. br.2208, 2906, 2910), mikrokristalna celuloza i njihove smeše.

[0143] Primeri punila pogodnih za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i oblicima doziranja koji su ovde otkriveni uključuju, bez ograničenja, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob i njihove smeše. Vezivo ili punilo u farmaceutskim kompozicijama pronalaska obično je prisutno u od oko 50 do oko 99 težinskih procenata farmaceutske kompozicije ili oblika doziranja.

[0144] Pogodni oblici mikrokristalne celuloze uključuju, ali nisu ograničeni na, materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101<™>, AVICEL-PH-103<™>, AVICEL RC-581<™>, AVICEL-PH-105<™>(dostupno od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.) i njihove smeše. Specifično vezivo je smeša mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-58<™>. Pogodni anhidrovani ekscipijensi ili aditivi sa niskim procentom vlage uključuju AVICEL-PH-103<™>i Starch 1500 LM<™>.

[0145] Sredstva za dezintegraciju se koriste u kompozicijama datim ovde da bi se dobile tablete koje se raspadaju kada su izložene vodenom okruženju. Tablete koje sadrže previše sredstva za dezintegraciju mogu se raspasti tokom skladištenja, dok se one koje sadrže premalo možda neće raspasti željenom brzinom ili pod željenim uslovima. Stoga, dovoljnu količinu sredstva za dezintegraciju koja nije ni previše ni premala da bi štetno uticala na oslobađanje aktivnih sastojaka treba koristiti za formiranje čvrstih oralnih oblika doziranja pronalaska. Količina upotrebljenog sredstva za dezintegraciju varira u zavisnosti od tipa formulacije i lako je uočljiva onima koji su verzirani u stanje tehnike. Tipične farmaceutske kompozicije čine od oko 0,5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta, konkretno od oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta.

[0146] Dezintegranti koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama i oblicima doziranja koji su ovde navedeni uključuju, ali nisu ograničeni na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob od krompira ili tapioke, prethodno geliran skrob, druge skrobove, gline, druge algine, druge celuloze, gume i njihove smeše.

[0147] Maziva koja se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama i oblicima doziranja koji su ovde navedeni uključuju, ali nisu ograničena na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lagano mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cinkov stearat, etil oleat, etil laureat, agar i njihove smeše. Dodatna maziva uključuju, na primer, siloidni silikagel (AEROSII, 200<™>, proizvođača W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.), koagulisani aerosol sintetičkog silicijuma (koji prodaje Degussa Co. of Plano, Tex.), CAB-O-SIL<™>(pirogeni proizvod silicijum dioksida koji prodaje Cabot Co. of Boston, Mass.), i njihove smeše. Ako se uopšte koriste, maziva se obično koriste u količini manjoj od oko jednog težinskog procenta farmaceutskih kompozicija ili oblika doziranja u koje su ugrađena.

PARENTERALNI OBLICI DOZIRANJA

[0148] Parenteralni oblici doziranja mogu se primenjivati kod pacijenata različitim putevima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, supkutanu, intravensku (uključujući bolus injekciju), intramuskularnu i intraarterijsku injekciju. Pošto njihova primena obično zaobilazi prirodnu odbranu pacijenata od kontaminanata, parenteralni oblici doziranja su poželjno sterilni ili se mogu sterilisati pre primene kod pacijenta. Primeri parenteralnih oblika doziranja uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvore spremne za injekciju, suve proizvode spremne za rastvaranje ili suspenziju u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu za injekciju, suspenzije spremne za injekciju i emulzije.

[0149] Pogodni vehikulumi koji se mogu koristiti za obezbeđivanje parenteralnih oblika doziranja koji su ovde dati su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: USP vodu za injekcije; vodene vehikulume kao što su, ali ne ograničavajući se na, injekcija natrijum hlorida, Ringerova injekcija, injekcija dekstroze, injekcija dekstroze i natrijum hlorida i laktirana Ringerova injekcija; vehikulume koji se mešaju sa vodom kao što su, ali ne ograničavajući se na, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene vehikulume kao što su, ali ne ograničavajući se na, kukuruzno ulje, ulje pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

[0150] Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više aktivnih sastojaka navedenih u ovom dokumentu takođe se mogu ugraditi u parenteralne oblike doziranja navedene u ovom dokumentu. KOMBINOVANI TRETMAN

[0151] Ovde se takođe razmatraju kombinovane terapije, na primer, istovremena primena otkrivenog jedinjenja i dodatnog aktivnog agensa, kao deo specifičnog režima lečenja koji ima za cilj da obezbedi koristan efekat od koaksije ovih terapijskih agenasa. Koristan efekat kombinacije uključuje, ali nije ograničen na, farmakokinetičku ili farmakodinamičku koakciju koja je rezultat kombinacije terapijskih agenasa. Primena ovih terapijskih agenasa u kombinaciji obično se sprovodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično nedelja, meseci ili godina u zavisnosti od izabrane kombinacije).

Kombinovana terapija je namenjena da obuhvati primenu više terapijskih sredstava na sekvencijalni način, odnosno da se svako terapijsko sredstvo primenjuje u različito vreme, kao i primenu ovih terapijskih sredstava, ili najmanje dva terapijska sredstva, na suštinski istovremeni način.

[0152] Suštinski istovremena primena se postiže, na primer, primenom na subjektu jedne formulacije ili kompozicije (npr. tablete ili kapsule koja ima fiksni odnos svakog terapijskog agensa ili u više, pojedinačnih formulacija (npr. kapsule)) za svaki od terapijskih agenasa. Sekvencijalna ili suštinska istovremena primena svakog terapijskog agensa vrši se bilo kojim odgovarajućim putem, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralne puteve, intravenske puteve, intramuskularne puteve i direktnu apsorpciju kroz tkiva sluzokože. Terapijski agensi se primenjuju istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvo terapijsko sredstvo izabrane kombinacije se primenjuje intravenskom injekcijom, dok se drugi terapijski agensi kombinacije primenjuju oralno. Alternativno, na primer, svi terapijski agensi se primenjuju oralno ili se svi terapijski agensi primenjuju intravenskom injekcijom.

[0153] Kombinovana terapija takođe obuhvata primenu terapijskih agenasa kao što je gore opisano u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i terapijama bez lekova. Kada se kombinovana terapija dalje sastoji od lečenja bez lekova, lečenje bez lekova se sprovodi u bilo koje pogodno vreme sve dok se postigne blagotvoran efekat od koaksije kombinacije terapijskih agenasa i lečenja bez lekova. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, blagotvorno dejstvo se i dalje postiže kada se lečenje bez lekova privremeno ukloni iz primene terapijskih agenasa, možda danima ili čak nedeljama.

[0154] Komponente kombinacije se daju pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. Značiće da su komponente prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i stoga se primenjuju istovremeno. Alternativno, aktivni sastojci su prisutni u odvojenim farmaceutskim nosačima, kao što su konvencionalni oralni oblici doziranja, koji se primenjuju istovremeno ili sekvencijalno.

[0155] Na primer, za razmatrano lečenje bola, obelodanjeno jedinjenje se primenjuje istovremeno sa drugim terapijskim lekom za bol kao što su opioid, modulator kanabinoidnog receptora (CB-1 ili CB-2), COX-2 inhibitor, acetaminofen i/ili nesteroidni antiinflamatorni agens. Dodatni terapeutici, npr. za lečenje bola koji se primenjuju istovremeno, uključuju morfin, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksimorfon, fentanil, tramadol i levorfanol.

[0156] Drugi predviđeni terapeutici za istovremenu primenu uključuju aspirin, naproksen, ibuprofen, salsalat, diflunisal, deksibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin, loksoprofen, indometacin, tolmetin, sulindac, etodolak, ketorolak, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, celekoksib, parekoksib, rimonabant i/ili etorikoksib.

PRIMERI

Primer 1: (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A

[0157] Oblik A je dobijen sa nekoliko rastvarača, uključujući metanol, izopropil acetat i smešu etanola/vode 9:1. Oblik A je takođe pripremljen mešanjem polaznog materijala (smeša oblika A/C) u toluenu na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. NMR spektri oblika A ukazuju na količinu površinskog toluena u tragovima. HPLC čistoća uzorka oblika A izmerena je na 99,87% površine. Oblik A ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji se sastoji od endoterme sa početkom prelaza na oko 111-112° C i maksimumom na oko 113° C (prikazano na slici 2). Oblik A ima termogram termogravimetrijske analize koji sadrži gubitak težine manji od oko 0,1% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 100°C, što ukazuje na anhidrovani materijal (prikazan na slici 2).

[0158] Grafikon dijagrama izoterme dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika A prikupljen je na 25 °C između 0 i 95% relativne vlažnosti (prikazano na slici 3). Zapažen je unos vode od 0,05% na 25 °C/80% RV.

Poređenje XRPD pokazalo je da nije primećena promena forme za oblik A nakon DVS testa (prikazano na slici 4).

[0159] Uzorak oblika A pokazao je dobru fizičku i hemijsku stabilnost u ubrzanim uslovima od 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti tokom 3 meseca. Rendgenski difraktogrami praha koji upoređuju oblik A pre i posle ubrzanih uslova prikazani su na slici 5. XRPD pikovi za oblik A prikazani su u tabelama 1 i 2 (različiti XRPD instrumenti i uzorci; pikovi ispod određene amplitude se izostavljaju radi jasnoće).

Tabela 1 XRPD pikovi oblika A.

Tabela 2 XRPD pikovi oblika A.

Primer 2: (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika B

[0160] Oblik B je dobijen sa smešom acetonitrila/vode od 9:1. Oblik B je takođe dobijen difuzijom tečne pare iz smeše etil acetata/n-heptana, kao i isparavanjem u čistom metil acetatu, acetonu ili metilen hloridu. XRPD pikovi za oblik B prikazani su u tabeli 3. Pri zagrevanju od oko 30°C do oko 100°C primećen je gubitak težine manji od 1,0%. Rezultat DSC pokazao je oštar početak prelaza endoterme na 91°C i endotermu sa maksimumom na oko 95°C. Na osnovu niskog gubitka TGA težine i jedne oštre DSC endoterme, pretpostavljeno je da je oblik B anhidrat.

Tabela 3 XRPD pikovi oblika B.

Primer 3: (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika C

[0161] Oblik C je dobijen kada je oblik B suspendovan u FaSSIF-v2 ili FeSSIF-v2 na 37°C tokom 2 sata. Oblik C se takođe može dobiti sa smešom hloroforma/heksana 1:3. DSC pokazuje endoterm sa maksimumom na oko 99° C, a TGA pokazuje gubitak težine manji od oko 0,15% kada se zagreva od oko 30° C do oko 150° C, što ukazuje da je oblik C anhidrat. XRPD pikovi za oblik C prikazani su u tabeli 4. Tabela 4 XRPD pikovi oblika C.

Primer 4: (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika D

[0162] Oblik D može se dobiti iz suspndovanja oblika B u MTBE na sobnoj temperaturi na 101 °C tokom 10 dana. DSC pokazuje endoterm sa maksimumom na oko 101°, a TGA pokazuje gubitak težine od oko 0,054% kada se zagreva od oko 30° C do oko 150° C, što ukazuje da je oblik D anhidrat. XRPD pikovi za oblik D prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5 XRPD pikovi oblika D.

Primer 5: (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata

oblika E

[0163] Oblik E može se dobiti iz suspndovanja oblika C u smeši hloroforma/heksana na sobnoj temperaturi tokom 9 dana. DSC pokazuje endoterm sa maksimumom na oko 104 °C a TGA pokazuje gubitak težine od oko 0,37% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150° C, što ukazuje da je oblik E anhidrat. XRPD pikovi za oblik E prikazani su u tabeli 6.

Tabela 6 XRPD pikovi oblika E.

Primer 6: Testovi stabilnosti i rastvorljivosti

[0164] Izvršen je test stabilnosti rastvora oblika A kako bi se procenila značajna razgradnja (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata u fiziološki relevantnim medijumima. Rastvor (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata (1 mg/ml) je pripremljen u acetonitrilu/vodi (50/50 v/v). Test medijum (1990 µL) je dodat u bočicu. Procenjeni test medijum uključivao je pufere pH 1-8, simuliranu želudačnu tečnost (SGF), simuliranu crevnu tečnost u stanju gladovanja (FaSSIF) i simuliranu crevnu tečnost u sitom stanju (FeSSIF). Radni rastvor (10 µL) je dodat u bočicu koja sadrži medijum. Ova smeša je dobro promešana i prebačena u HPLC bočicu, koja je stavljena u autosampler održavan na 37°C. Bočica je ubrizgana više puta na svaka 4 sata tokom 24 sata. Rezultati su prikazani u tabeli 7.

Rastvorljivost je prikazana u tabeli 8.

Tabela 7 Podaci o hemijskoj stabilnosti rastvora za kristalni (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4- (3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A na 37 °C.

Tabela 8 Rastvorljivost kristalnog (R) -5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat oblika A u fiziološki relevantnim medijumima (37 °C).

Primer 7: Skrining stres polimorfa

[0165] Izvršen je skrining stres polimorfa koristeći oblik B kao početni oblik. Testovi su izvršeni na sobnoj temperaturi ili nižoj u različitim rastvaračima. Rezultati su prikazani u tabeli 9.

Tabela 9 Skrining stres polimorfa koje koristi oblik B kao početni oblik na sobnoj temperaturi ili nižoj.

Primer 8: Skrining polimorfa

[0166] Izvršen je skrining polimorfa na 50°C. Rastvor koji počinje sa oblikom B pripremljen je u koncentraciji od oko 50 mg u 100 do 300 µL rastvarača navedenih u tabeli 10. Rastvor je mešan na 50°C tokom 24 sata.

Tabela 10 Skrining polimorfa na 50 °C.

Primer 9: Studija liofilizacije

[0167] Pokušaji da se generiše amorfni materijal liofilizacijom oblika B. Oblik B je liofilizovan sušačem za zamrzavanje LyoSys 3, u području DPD jezgra na -40°C preko noći. Rezultati su prikazani u tabeli 11. Tabela 11 Pokušaji liofilizacije.

Primer 10: Studija rastvorljivosti oblika A

[0168] Rastvorljivost je procenjena na 2 sata i 24 sata za oblik A u FaSSIF-v2 i FeSSIF-v2 na 37°C. Približno 40 mg uzorka oblika A je dodato u 2,0 ml odgovarajućeg bio-sredstva da bi se formirala suspenzija, nakon čega je usledilo protresanje na 500 o/min na 37°C. Nakon 2 sata i 24 sata, supernatanti su izolovani centrifugiranjem (7000 o/min tokom 5 min), nakon čega je usledila filtracija kroz PTFE membranu od 0,45 mm i testirani su koncentracijom HPLC i pH. Rezidualne čvrste supstance su okarakterisane od strane XRPD. Kao što je sažeto u tabeli 12, 24-časovna rastvorljivost oblika A u FaSSIF-v2 i FeSSIF-v2 je izmerena na 0,063 odnosno 1,1 mg/ml. XRPD obrasci su ukazali na to da nije primećena promena oblika nakon procene rastvorljivosti.

Tabela 12 Rezime procene rastvorljivosti za oblik A na 37 °C.

Primer 11: Ubrzana studija stabilnosti čvrstog stanja oblika A

[0169] Procena stabilnosti čvrstog stanja (ubrzani uslovi) izvršena je na obliku A pod uslovima od 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti. Detaljna procedura koja se koristi za procenu stabilnosti navedena je u nastavku:

1) izvagati približno 30 mg uzorka oblika A u svaku bočicu od 3 ml;

2) pokriti bočicu sa Parafilm<®>i probušiti 15 rupa na Parafilm<®>iglom;

3) staviti bočicu u komoru za stabilnost od 25 °C/60% relativne vlažnosti ili 40 °C/75% relativne vlažnosti; i

4) skupiti uzorak za XRPD, TGA, DSC, HPLC čistoću i testove analize nakon 2, 4 i 6 nedelja i 3 meseca.

[0170] Rezultati procene stabilnosti čvrstog stanja sumirani su u tabeli 13. Nečistoće su sumirane u tabeli 14. Na osnovu rezultata karakterizacije XRPD, TGA i DSC, nije primećena značajna promena oblika ili smanjenje čistoće HPLC nakon 3 meseca u oba uslova. Stoga je uzorak oblika A pokazao dobru fizičku i hemijsku stabilnost pri 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti tokom 3 meseca. Tabela 13 Rezime rezultata stabilnosti.

Primer 12: Karakterizacija čvrstog stanja oblika A

[0171] Ovde je dat rezime rezultata osnovne karakterizacije čvrstog stanja kristalnog (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika A, uključujući pKa, merenje koeficijenta raspodele (log D7.4) i rastvorljivost u ravnoteži od 2 sata u FaSSIF i FeSSIF (verzija 2). Svi dobijeni rezultati sumirani su u tabeli 15. Vrednosti pKa je prvo predvideo Marvin<®>, a zatim detektovao Sirius T3 u opsegu od 2,0 do 12,0 (u tri primerka). Log D7.4 je meren pomoću sistema rastvarača pH 7.4 fosfatnog pufera i n-oktanola metodom mućkanja. U međuvremenu, 2-časovna ravnotežna rastvorljivost (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata u FaSSIF i FeSSIF (verzija 2) je izmerena kao 0,12 i 0,080 mg/ml.

Tabela 15 Rezime pKa, Log D i rezultata rastvorljivosti.

Primer 13: Rastvorljivost oblika A

[0172] Približna rastvorljivost oblika A određena je u 20 sistema rastvarača na sobnoj temperaturi. Približno 2 mg uzorka je dodato u staklenu bočicu od 3 ml. Rastvarači u tabeli 16 su zatim postepeno dodavani (100 µL po koraku) u bočice dok se čvrste materije vizuelno ne rastvore ili se ne dostigne ukupna zapremina od 2 ml. Rezultati rastvorljivosti sažeti u tabeli 16 korišćeni su za usmeravanje izbora rastvarača u dizajnu skrining eksperimenta.

Tabela 16 Približna rastvorljivost oblika A na sobnoj temperaturi

Tabela 16 Približna rastvorljivost oblika A na sobnoj temperaturi

Primer 14: Rastvorljivost oblika B

[0173] Rastvorljivost oblika B je procenjena na 2 sata za oblik B u FaSSIF-v2 i FeSSIF-v2 na 37°C. Približno 10 do 20 mg uzorka oblika B je dodato u 0,8 ml odgovarajućeg biološki relevantnog medijuma da bi se formirala suspenzija, nakon čega je usledilo protresanje na 500 o/min na 37°C. Nakon 2 sata, supernatanti su izolovani centrifugiranjem (7200 o/min tokom 5 min), nakon čega je usledila filtracija kroz PTFE membranu od 0,45 mm i testirani su HPLC koncentracijom i pH. Rezidualne čvrste supstance su okarakterisane od strane XRPD. Kao što je sažeto u tabeli 17, oblik B je pretvoren u novi oblik (oblik C) nakon procene rastvorljivosti, dok je rastvorljivost u FaSSIF-v2 i FeSSIF-v2 izmerena na 0,12 i 0,080 mg/ml, respektivno.

Tabela 17 Rezime procene rastvorljivosti za oblik B na 37 °C.

[0174] Približno 55 do 90 mg oblika B je dodato u staklenu bočicu od 4 ml. Spisak rastvarača u tabeli 18 dodat je u svaku bočicu. Ovi uzorci su mešani 3 minuta pre procene vizuelne rastvorljivosti.

Tabela 18 Rezime procene rastvorljivosti za obrazac B na sobnoj temperaturi.

Primer 15: Eksperimenti dodavanja anti-rastvarača

[0175] Izvršeni su eksperimenti sa dodavanjem anti-rastvarača. Sprovedeno je ukupno 8 eksperimenata dodavanja anti-rastvarača. Otprilike 15 mg oblika A je rastvoreno u 0,5 ml rastvarača da bi se dobio bistri rastvor, a rastvor je magnetno mešan, nakon čega je usledilo dodavanje anti-rastvarača da bi se izazvala precipitacija dok ukupna količina anti-rastvarača ne dostigne 10 ml. Talog je izolovan za XRPD analizu. Bistri rastvori su prebačeni na -20°C tokom 5 sati. Rezultati sažeti u tabeli 19 pokazali su da je dobijen samo oblik A.

Tabela 19 Rezime eksperimenata dodavanja anti-rastvarača.

[0176] Eksperimenti sporog isparavanja izvedeni su pod 6 uslova. Približno 15 mg oblika A je rastvoreno u 1,0 ml odgovarajućeg rastvarača u staklenoj bočici od 3 ml. Vizuelno bistri rastvori su upareni na sobnoj temperaturi da bi se izazvala precipitacija. Čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Rezultati sumirani u tabeli 20 ukazali su da su dobijeni oblik A, oblik B i amorfni oblik.

Tabela 20 Rezime eksperimenata sporog isparavanja.

Primer 17: Eksperimenti sporog hlađenja

[0177] Eksperimenti sporog hlađenja sprovedeni su u 2 sistema rastvarača. Otprilike 50 mg oblika A je suspendovano u 0,5-1,0 ml rastvarača u staklenoj bočici od 3 ml na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zatim zagrejana na 50°C, uravnotežena oko 2 sata i filtrirana u novu bočicu. Filtrati su polako ohlađeni na 5 °C brzinom od 0,1 °C/min. Bistri rastvori su preneti na -20°C, nakon čega je usledilo isparavanje do suvoće na sobnoj temperaturi, a zatim su čvrste materije testirane sa XRPD. Rezultati sažeti u tabeli 21 ukazuju da je dobijen samo oblik A.

Tabela 21 Rezime eksperimenata sporog hlađenja.

Primer 18: Eksperimenti konverzije suspenzije

[0178] Izvršeni su eksperimenti konverzije suspenzije. Eksperimenti konverzije suspenzije sprovedeni su na sobnoj temperaturi u 7 različitih sistema rastvarača. Približno 20 mg oblika A je suspendovano u 0,3-0,9 ml rastvarača u HPLC staklenoj bočici. Nakon što su suspenzije mešane 5 dana na sobnoj temperaturi, preostale čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Bistri rastvori su dobijeni nakon mešanja, u koje je dodat anti-rastvarač n-heptana da bi se indukovala kristalizacija. Rezultati sumirani u tabeli 22 pokazali su da je dobijen samo oblik A.

Tabela 22 Rezime eksperimenata konverzije suspenzije na sobnoj temperaturi.

[0179] Eksperimenti konverzije suspenzije su takođe sprovedeni na 50°C u 3 različita sistema rastvarača. Približno 20 mg oblika A je suspendovano u 0,4-1,0 ml rastvarača u HPLC staklenoj bočici. Nakon mešanja suspenzija 5 dana na 50°C, preostale čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Bistri rastvori su dobijeni nakon mešanja, u koje je dodat anti-rastvarač n-heptana da bi se indukovala kristalizacija. Rezultati sumirani u tabeli 23 pokazali su da je dobijen samo oblik A.

Tabela 23 Rezime eksperimenata konverzije suspenzije na 50°C.

Primer 19: Eksperimenti difuzije tečne pare

[0180] Izvršeni su eksperimenti difuzije tečne pare. Sprovedena su četiri eksperimenta difuzije tečne pare. Približno 15 mg oblika A je rastvoreno u 0,5 ml rastvarača da bi se dobio bistri rastvor u bočici od 3 ml. Ovaj rastvor je zatim stavljen u bočicu od 20 ml sa 4 ml anti-rastvarača. Bočica od 20 ml je zatvorena poklopcem i držana na sobnoj temperaturi da bi organska para stupila u interakciju sa rastvorom. Talozi su izolovani za XRPD analizu. Rezultati sumirani u tabeli 24 pokazali su da su dobijeni oblik A i oblik B. Tabela 24 Rezime eksperimenata difuzije tečne pare.

Primer 20: Studija interkonverzije

[0181] Izvršena je interkonverziona studija kristalnih oblika. Da bi se razumeo odnos termodinamičke stabilnosti između oblika A i B, sprovedeni su kompetitivni eksperimenti sa suspenzijom na sobnoj temperaturi i 50 °C u vodi i toluenu. Pre studije, oblik A je korišćen za zasićenje odgovarajućeg rastvarača pre nego što je filtriran da bi se dobio skoro zasićeni rastvor. Izmerene su jednake količine uzoraka oblika A i B, a zatim pomešane sa pripremljenim skoro zasićenim rastvorom kako bi se formirala nova suspenzija, koja je magnetno mešana (-1000 o/min) na sobnoj temperaturi i 50 °C. Kao što je sažeto u tabeli 25, oblik A je dobijen nakon suspenzije na sobnoj temperaturi i 50 °C tokom 1-3 nedelje, što ukazuje na to da je oblik A termodinamički stabilniji od oblika B na sobnoj temperaturi do 50 °C.

Tabela 25 Studija termodinamičke stabilnosti.

Primer 21: Kompetitivna studija suspenzije

[0182] Kompetitivna studija suspenzije svih poznatih oblika A do E izvršena je u vodi na sobnoj temperaturi kako bi se razumeo odnos termodinamičke stabilnosti između ovih oblika. Oblik A je korišćen za zasićenje vode pre nego što je filtriran da bi se dobio skoro zasićeni rastvor. Izmerene su jednake količine svakog oblika (A do E), a zatim pomešane sa pripremljenim skoro zasićenim rastvorom da bi se formirala nova suspenzija, koja je magnetno mešana (-1000 o/min) na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Čvrste materije su izolovane i analizirane sa XRPD i dobijen je oblik A koji ukazuje da je oblik A termodinamički najstabilniji oblik na sobnoj temperaturi.

Primer 22: Eksperimenti kristalizacije izazvane parom

[0183] Sprovedeno je ukupno 9 različitih eksperimenata. Oko 100 mg oblika B stavljeno je u staklenu bočicu od 4 ml koja je zatim stavljena u bočicu od 20 ml sa 4 ml anti-rastvarača u njoj. Bočica od 20 ml je zatvorena poklopcem i držana na sobnoj temperaturi da bi organska para stupila u interakciju sa čvrstom materijom. Nakon 7 do 10 dana, vlažne čvrste materije su izolovane i analizirane sa XRPD. Rezultati sumirani u tabeli 26 pokazali su da su dobijeni oblik A i oblik B.

Tabela 26 Rezime eksperimenata kristalizacije izazvane parom

METODOLOGIJA KARAKTERIZACIJE

[0184] Uzorci generisani kako je opisano na skriningu čvrstog oblika obično su analizirani rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). XRPD je sproveden na PANalytical Empyrean i X'Pert3 rendgenskom difraktometru praha korišćenjem Cu Kα zračenja na 1,54 Å. Generalno, očekuje se da će pozicije pikova XRPD pojedinačno varirati na osnovu merenja po merenju za oko ±0,2°2θ. Generalno, kako se shvata u struci, dva XRPD obrasca se međusobno podudaraju ako se karakteristični pikovi prvog obrasca nalaze na približno istim pozicijama kao i karakteristični pikovi drugog obrasca. Kao što se razume u struci, određivanje da li se dva XRPD obrasca podudaraju ili da li se pojedinačni pikovi u dva XRPD obrasca podudaraju može zahtevati razmatranje pojedinačnih varijabli i parametara kao što su, ali ne ograničavajući se na, preferirana orijentacija, fazne nečistoće, stepen kristalnosti, veličina čestica, varijacije u podešavanju instrumenta difraktometra, varijacije u parametrima prikupljanja XRPD podataka i/ili varijacije u obradi XRPD podataka, između ostalog. Određivanje da li se dva obrasca podudaraju može se izvršiti analizom oka i/ili računarskom analizom. Primer XRPD obrasca prikupljenog i analiziranog korišćenjem ovih metoda i parametara dat je ovde, npr. kao slika 1.

PANalytical Emptyrean

Režim skeniranja: Kontinuirano

Detektor: D/teX Ultra

Prorez za divergenciju: Automatski

Početni ugao: 3 stepena

Ugao zaustavljanja: 40 stepeni

Širina koraka: 0,0200 stepena

Vreme skeniranja: 5,00 stepeni/min

Prorez za incident: 1⁄2 stepena

Prijemni prorez #1: 8,000mm

Prijemni prorez #2: 13,000mm

Talasna dužina: Kα1: 1,540598 Á; Kα2: 1,5444426 Á; odnos intenziteta Kα2/Kα1 : 0,50; 40 kV, 44 mA.

X'Pert3

Režim skeniranja: Kontinuirano

Prorez za divergenciju: 1/8°

Početni ugao: 3 stepena

Ugao zaustavljanja: 40 stepeni

Veličina koraka: 0,0263 stepena

Vreme koraka skeniranja: 46,665

Vreme testa: oko 5 minuta

Talasna dužina: Kα1: 1,540598 Á; Kα2: 1,5444426 Á; odnos intenziteta Kα2/Kα1: 0,50

[0185] Analiza diferencijalne skenirajuću kalorimetriju (DSC) izvršena je na TA instrumentima Q200/Q2000. Oko 5 mg uzorka je stavljeno u tariranu DSC krimpovanu/otvorenu aluminijumsku posudu i tačno je zabeležena težina uzorka. Brzina zagrevanja je bila 10 °C/min, koristeći azot kao gas za pročišćavanje. Primer DSC termograma prikupljenog i analiziranog korišćenjem ovih metoda i parametara dat je ovde, npr. kao slika 2.

[0186] Termičke gravimetrijske analize (TGA) su izvršene na TA instrumentima Q500/Q5000. Oko 10 mg uzorka je stavljeno na otvorenu aluminijumsku posudu, precizno izmereno i utovareno u TGA peć. Brzina zagrevanja je bila 10 °C/min, koristeći azot kao gas za pročišćavanje. Primer TGA termograma prikupljenog i analiziranog korišćenjem ovih metoda i parametara dat je ovde, npr. kao slika 2.

[0187] Dinamička sorpcija pare (DVS) izvršena je na sistemima za površinsko merenje DVS Intrinsic. Relativna vlažnost na 25°C kalibrisana je u odnosu na tačku delikesencije LiCl, Mg(NO3)2i KCI. Veličine uzorka su bile između 10-20 mg. Gas i protok su bili azot, 200 ml/min; dm/dt: 0,002%/min.

[0188] HPLC je izvedena sa Agilent 1100/1260. Analiza za oblik A određena je pomoću Phenomenex Gemini C18, 150x4,6 mm, 3 µm (kolona). Mobilna faza je bila 0,1% mravlje kiseline u vodi; brzina protoka od 1,0 ml/min; temperatura kolone od 40 °C; i UV detektor na 270 nm. Analiza za oblik B određena je Kinetex 5 µm EVO C18, 150x4,6 mm, 5 µm (kolona). Mobilna faza je bila 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu; brzina protoka od 1,0 ml/min; temperatura kolone od 40 °C; i UV detektor na 210 nm.

[0189] Proton NMR je prikupljen na Bruker 400 NMR spektrometru koristeći DMSOd6.

[0190] Ostvarenja opisana iznad imaju za cilj da budu samo primeri, a stručnjaci iz ove oblasti će prepoznati, ili će moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, brojne ekvivalente specifičnih jedinjenja, materijala i procedura.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik A (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 18,1, 20,1 i 22,3 stepena 2θ ± 0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å.

2. Kristalni oblik A iz patentnog zahteva 1, pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 9,9, 19,9 i 24,7 stepeni 2θ ± 0,2 stepeni 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å; i/ili

ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrijskekoji se sastoji od endoterme sa maksimumom na 113°C; i/ili

sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 0,1% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

3. Kristalni oblik B (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 16,2, 18,2 i 19,2 stepena 2θ ± 0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å.

4. Kristalni oblik B iz patentnog zahteva 3, pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 15,1, 18,7 i 20.1 stepeni 2θ ±0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 A; i/ili

ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrijskekoji se sastoji od endoterme sa maksimumom na 95°C; i/ili

sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

5. Kristalni oblik C (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 18,0, 20,0 i 21,0 stepeni 2θ ± 0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å.

6. Kristalni oblik C iz patentnog zahteva 5, pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 12,3, 16,8 i 25,5 stepeni 2θ ±0,2 stepeni 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å; i/ili

ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrijskekoji se sastoji od endoterme sa maksimumom na 99°C; i/ili

sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

7. Kristalni oblik D (R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 13,4, 21,0 i 23,8 stepeni 2θ ± 0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å.

8. Kristalni oblik D iz patentnog zahteva 7, pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 18,3, 26,7 i 29,5 stepeni 2θ ±0,2 stepeni 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å; i/ili

ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrijskekoji se sastoji od endoterme sa maksimumom na 101°C; i/ili

sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

9. Kristalni oblik E(R)-5-karbamoilpiridin-3-il-2-metil-4-(3-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji se sastoji od pikova na 17,8, 21,3 i 22,8 stepeni 2θ ± 0,2 stepena 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å.

10. Kristalni oblik E iz patentnog zahteva 9, pri čemu obrazac rendgenske difrakcije praha dalje obuhvata pikove na 15,8, 18,4 i 21,9 stepeni 2θ ±0,2 stepeni 2θ koristeći Cu Kα zračenje na 1,54 Å; i/ili

ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrijskekoji se sastoji od endoterme sa maksimumom na 104°C; i/ili

sa termogramom za termogravimetrijsku analizu koji sadrži gubitak težine manji od oko 1,0% kada se zagreje sa oko 30°C na oko 150 °C.

11. Kristalni oblik iz bilo kog od prethodnih zahteva, koji je suštinski fizički čist, pri čemu kristal iz kojeg je suštinski fizički čist sadrži manje od oko 50% jednog ili više drugih čvrstih oblika na osnovu težine; i/ili

koji je suštinski hemijski čist, pri čemu kristalni oblik koji je suštinski hemijski čist sadrži manje od oko 50% jednog ili više drugih hemijskih jedinjenja na osnovu težine.

12. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog oblika iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva.

13. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 12 za upotrebu u metodi

(a) tretiranja bola; ili

(b) tretiranja neuroloških poremećaja; ili

(c) tretiranja anksioznosti; ili

(d) tretiranja inflamatorne bolesti creva; ili

(e) tretiranja neuropatskog bola; ili

(f) tretiranja proliferacije i migracije ćelija karcinoma,

pri čemu se metoda sastoji od primene jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.