[go: up one dir, main page]

RS64995B1 - Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora - Google Patents

Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora

Info

Publication number
RS64995B1
RS64995B1 RS20231238A RSP20231238A RS64995B1 RS 64995 B1 RS64995 B1 RS 64995B1 RS 20231238 A RS20231238 A RS 20231238A RS P20231238 A RSP20231238 A RS P20231238A RS 64995 B1 RS64995 B1 RS 64995B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
tetrahydroquinoline
fluoro
hydroxy
chloro
Prior art date
Application number
RS20231238A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirohide Noguchi
Yoshimasa Arano
Kazuo Ando
Kazuki Toyoshima
Toshihiko Sone
Koki Matsubara
Original Assignee
Raqualia Pharma Inc
Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raqualia Pharma Inc, Asahi Kasei Pharma Corp filed Critical Raqualia Pharma Inc
Publication of RS64995B1 publication Critical patent/RS64995B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
{Tehnička oblast}
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tetrahidrohionlina koji deluju kao modulatori P2X7 receptora. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja i na jedinjenja za upotrebu u širokom opsegu bolesti, sindroma i poremećaja, koji su u vezi sa aktivnošću P2X7 receptora kao bolesti autoimunog i inflamatornog sistema, bolesti nervnog i neuro-imunog sistema, bolesti uključenih u neuroinflamaciju Centralnog Nervnog Sistema (CNS) ili bolesti kardiovaskularnog, metaboličkog, gastointestinalnog i urogenitalnog sistema.
{Stanje tehnike}
[0002] P2X7 receptori (P2RX7) pripadaju familiji P2X jonotropskih receptora koji su aktivirani ekstracelularnim nukleotidima, naročito adenozin trifosfatom (ATP). P2X7 receptor se razlikuje od ostalih članova familije P2X po visokim koncentracijama (mM opsega) ATP-a potrebnog da ga aktivira i njegovom sposobnošću da obrazuje velike pore nakon produžene ili ponovljene stimulacije (NPL 1 to NPL 3: North, R. A., Physiol. Rev.2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2X7 receptor je jonski kanal zavisan od liganda i prisutan je na različitim tipovima ćelija, uglavnom onima za koje se zna da su uključene u inflamatorne i/ili imune procese, naročito makrofagima i monocitama na periferiji i pretežno u glijalnim ćelijama (mikroglije i astrociti) CNS. (NPL 4 to NPL 6: Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al, FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359).
[0003] P2X7 receptor je smešten na mnogo ćelijskih tipova, naročito onima poznatim da su uključeni u inflamatorne i imune procese. Aktivacija P2X7 receptora ekstraćelijskim nukleotidima, naročito adenozin trifosfatom, vodi do oslobađanja proinflamatornih citokina IL-1 beta i IL-18 (NPL 7: Muller, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2011,44, 456-464), nastanka džinovskih ćelija (makrofagi/ mikroglialne ćelije ), degranulacije (mast ćelija) i oslobađanja L-selektina (limfocite) (NPL 8 to NPL 9: Ferrari et al., J. Immunol.2006, 176, 3877-3883; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359). P2X7 receptori su takođe smešteni na ćelije koje prezentuju antigen (keratinocite, acinarne ćelije pljuvačke (parotidne ćelije)), hepatocite, eritrocite, eritroleukemijske ćelije, monocite, fibroblaste, ćelije koštane srži, neurone i bubrežne mezanglijalne ćelije .
[0004] Važnost P2X7 u nervnom sistemu proističe prvenstveno iz ekseprimenata u kojima se koriste miševi sa utišanim P2X7 (nokautirani miševi). Ovi miševi pokazuju da je uloga P2X7 u razvoju i održavanju bola, jer su ovi miševi zaštićeni od razvoja oba bola, inflamatornog bola izazvanog adjuvantom i neuropatskog bola izazvanog parcijalnom ligaturom nerva (NPL 10: Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Pored toga, P2X7 nokautirani miševi takođe pokazuju antidepresioni fenotip na osnovu smanjene nepokoretnosti u testovima prinudnog plivanja i vešanja za rep (NPL 11: Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90). Povrh toga, P2X7 put je povezan sa oslobađanjem proinflamatornih citokina , IL-1 beta, koji je u vezi sa promenom raspoloženja kod ljudi (NPL 12 to NPL 13: Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am.2009, 29, 247-264; Capuron and Miller, Pharmacol. Ther.
2011, 130, 226-238). Pored toga, na mišjim modelu Alchajmerove bolesti, P2X7 je povećan oko amiloidnih plakova ukazujući takođe na ulogu ove mete u toj patologiji (NPL 14: Parvathenani et al., J. Biol. Chem.2003, 278, 13309-13317).
[0005] Postoji terapeutsko obrazloženje za upotrebu blokatora P2X7 jonskih kanala u lečenju različitih bolesnih stanja. Ovo uključuje ali bez ograničenja bolesti u vezi sa centralnim nervnim sistemom kao što je moždani udar ili povreda i bolest u vezi sa neruodegeneracijom i neuroinflamacijom kao što je Alchajmerova bolest, Hutingtonova bolest, epilepsija, amiotrofična lateralna skleroza, akutna povreda kičmene moždine pored meningitisa, poremećaje spavanja, poremećaje raspoloženja i anksioznost kao i hronični i neuropatski i zapaljenski bol. Pored toga, periferni antiinflamatorni poremećaji i autoimuna bolesti uključujući ali bez ograničenja samo na njih reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazu, alergijski dermatitis, astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, hiperaktivnost disajnih puteva, septički šok, bronhitis, glomerulonefritis, bolest nemirnih creva, povredu kože, enfizem pluća, udno pojasna mišićna distrofija tipa 2B, fibrozu, sindrom sinovitis, akne, pustulozu, ateroskleroze, opekotine, povrede kičmene moždine, hiperstozni osteitis, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, rast i metastaze malignih ćelija, mioblastičnu leukemija, dijabetes, traumu, meningitis, osteoporozu, opekotinu, ishemijsku bolest srca, i varikozne vene i traumu, su sve primeri gde se podrazumevana uključenost P2X7 kanala. Pored toga, skorašnji izveštaju sugerišu vezu između P2X7 receptora i hroničnog, inflamatornog i neuropatskog bola (NPL 15: Chessell, !. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). Sveukupno, ova otkrića ukazuju na ulogu P2X7 receptora u postupku neuronske sinaptičke transmisije i prema tome potencijalnu upotrebu P2X7 antagonista kao novih terapeutskih oruđa u lečenju neuropatskog bola.
[0006] U vezi sa gornjim razmatranjima, postoje značajni zahtevi za P2X7 antagoniste koji mogu biti efikasno korišćeni u lečenju širokog opsega bolesti, sindroma i poremćaja, koji su u vezi sa aktivnošću receptora P2X7 kao bolesti anutimunog i inflamatoronog sistema, bolesti nervnog i neuroimunog sistema, bolesti uključenih u neuroinflamacije CNS ili bolesti kardiovaskularnog, metaboličkog i gastrointestinalnog i urogenitalnog sistema.
[0007] Nekoliko pregleda malih molekulskih inhibitora P2X7 koji su objavljeni su: NPL 16: Guile, S.D., et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 3123-3141; and NPL 17: Gunosewoyo, H. and Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625-646.
[0008] Međunarodna patentna prijava WO 2005/009968 opisuje hinolinske derivate kao antagoniste P2X7 receptora .
[0009] Međunarodna patentna prijava PTL 1: WO 2013/108227 navodno opisuje aza-biciklične piridinske derivate kao antagoniste P2X7 receptora. Hemijske strukture su dihidrofuropiridinski derivati i dihidropiranopiridinski derivati, koji su prilično drugačiji od tetrahidrohinolinskih derivata iz prikazanog pronalasaka . Oni niti opisuju niti sugerišu tetrahidrohinolinske derivate .
[0010] Nedavno, PTL 2: WO 2016/039983 i PTL3: WO 2016/019228 takođe otkrivaju aza-biciklična jedinjenja sa antagonističkom aktivnošću P2X7 receptora. Svaka hemijska struktura je triazolopirazinski derivat i indolizinski derivat, tim redom, koji je dosta različit od tetrahidrohinolinskog derivata prikazanog pronalaska.
{Lista citata}
{Patentna literatura}
[0011]
{PTL 1} WO 2013/108227
{PTL 2} WO 2016/039983
{PTL 3} WO 2016/019228
{Nepatentna literatura}
[0012]
{NPL 1} North, R. A., Physiol. Rev.2002, 82(4), 1013-67
{NPL 2} Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8
{NPL 3} Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46
{NPL 4} Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746
{NPL 5} Skaper et al, FASEB J 2009, 24, 337-345
{NPL 6} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359
{NPL 7} Muller, et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2011,44, 456-464
{NPL 8} Ferrari et al., J. Immunol.2006, 176, 3877-3883
{NPL 9} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359
{NPL 10} Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396
{NPL 11} Basso et al., Behav. Brain Res.2009, 198, 83-90
{NPL 12} Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am.2009, 29, 247-264
{NPL 13} Capuron and Miller, Pharmacol. Ther.2011, 130, 226-238
{NPL 14} Parvathenani et al., J. Biol. Chem.2003, 278, 13309-13317
{NPL 15} Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96
{NPL 16} Guile, S.D., et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 3123-3141
{NPL 17} Gunosewoyo, H. and Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625-646
{Suština pronalaska}
{Tehnički problem}
[0013] Postoji potreba u stanju tehnike za antagonistima P2X7 koji mogu biti korišćeni za lečenje bolesti, sindroma ili stanja u sisarima uključujući čoveka, gde se na bolest, sindrom ili stanje utiče modulacijom P2X7 receptora, kao što su bolesti autoimunog i inflamatornog sistema, bolesti nervnog i neuro-imunog sistema, bolesti sa uključenim ili bez uključenih, neuroinflamacija CNS; bolesti kardivaskulanih, metaboličkih, gastrointestinalnih i urogenitalnih sistema, skeletni poremećaji, bolesti koje uključuju sekretorne funkcije endokrinih želeda i glaukom, glomerulonefritis, bolest čagu, klamidiju, neuroblastom, tuberkulozu, bolest policističnih bubrega, kancer i akne.
[0014] Cilj pronalaska je obezbeđivanje novih antagonista P2X7 receptora koji su dobri kandidati za lekove . P2X7 antagonisti treba da se dobro apsorbuju iz Gl trakta i treba da budu metabolički stabilni i poseduju pogodne farmakokinetičke osobine. Treba da su netoksični. Nadalje, idealan kandidat za lek treba da postoji u fizičkom obliku koji je stabilan, nehigroskopan i lak za formulisnje. Posebno, poželjno je da jedinjenja bi trebalo da se vežu potencijalno za P2X7 receptor i pokažu funkcionalnu aktivnost kao antagonisti. Takođe je poželjno da jedinjenja imaju pogodne farmako-kinetičke osobine .
{Rešenje problema}
[0015] U odnosu na druga jedinjenja opisana u stanju tehnike, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu prikazivati manje toksičnosti, dobru apsopciju i distribuciju, dobru rastvorljivost, manje vezivanje za proteine plazme, manje interakcija sa drugim lekovima, dobru metaboličku stabilnost. Prikazani pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja imaju odličnu P2X7 antagonistčku aktivnost kao i odlične farmako-kintetičke osobine .
[0016] Dodatno, tetrahidrohinolinski derivati prema prikazanom pronalasku pokazuju odličnu selektivnost za P2X7 kanal u poređenju sa ostalim familijama P2X, naročito P2X1 kanal. Uključenost P2X1 protiv autoregulacije u bubrezima je zabeležena kod P2X1 antagonista (NF 279) (Purinergic Signalling (2012) 8 : 375-417). Prema tome, selektivna P2X7 jedinjenja prema prikazanom pronalasku vode do poboljšanja u profilu sporednih dejstava.
[0017] Prikazani pronalazak je definisan u priloženim patentim zahtevima. Bilo koje pozivanje ovde na postupke lečenja treba interpretirati kao pozivanje na jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku za upotrebu u ovim postupcima.
[0018] Primeri stanja ili poremećaja posredovanih aktinošću P2X7 receptora uključuju ali bez ograničenja, bolesti srodne P2X7.
{Pogodni efekti pronalaska}
[0019] Tetrahidrohinolinski derivati prema prikazanom pronalasku deluju kao modulatori P2X7 receptora i imaju brojne terapeutske primene, naročito u lečenju bolesti autoimunog i inflamatornog sistema, bolesti nervnog i neuroimunog sistema, bolesti koje uključuju neuroinflamacije CNS ili bolesti kardiovaskularnog, metaboličnog, gastrointestinalnog i urogenitalnog sitema. Određenije, tetrahidrohinolinski derivati pronalaska su selektini antagonisti P2X7 receptora. U diskusiji koja sledi, pronalazak je prikazan pozivanjem na inhibiciju kanala P2X7 kao purinskog receptora.
[0020] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku pokazuju antagonističku aktivnost na P2X7 receptoru. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu prikazivati smanjenu toksičnost, dobru apsopciju, distribuciju, dobru rastvorljivost, manje afiniteta za vezivanje proteina koji su drugačiji od P2X7 receptora, manje interakcija sa drugim lekovima i dobru metaboličku stabilnost.
[0021] Naročito, prikazani pronalazak pokazuje odličnu P2X7 antagonističku aktivnost kao i odlične farmako-kintetičke osobine. Dodatmo, oni pokazuju selektivnost za P2X7 kanal u poređenju sa drugim P2X familijama, naročito za P2X1 kanal.
{Opis izvođenja}
[0022] Kako je ovde korišćeno, izraz "alkil" kao grupa ili deo grupe npr. alkoksi ili hidroksialkil odnosi se na pravu ili razgranatu alkil grupu u svim izomernim oblicima. Izraz "C1-C6alkil" odnosi se na alkil grupu, kako je gore definisano, koja sadrži bar 1 i najviše 6 ugljenikovih atoma. Primeri takivh alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, pentan-2-il, pentan-3-il, 2-metilbutil, 3-metilbutan-2-il, izopentil, terc-pentil, neopentil, n-heksil, heksan-2-il, heksan-3-il, 2-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilpentan-3-il, 4-metilpentan-2-il, 2-etilbutil, 3-metilpentil, 3-metilpentan-2-il, 3-metilpentan-3-il, 2,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutan-2-il, 3,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutan-2-il, i 2,2-dimetilbutil.
[0023] Primeri takvih alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izo-propoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, pentan-2-oksi, pentan-3-oksi, 2-metilbutoksi, 3metilbutan-2-oksi, izopentoksi, terc-pentoksi, neopentoksi, n-heksoksi, heksan-2-oksi, heksan-3-oksi, 2-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 2-metilpentan-3-oksi, 4-metilpentan-2-oksi, 2-etilbutoksi, 3-metilpentoksi, 3-metilpentan-2-oksi, 3-metilpentan-3-oksi, 2,3-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutan-2-oksi, 3,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutan-2-oksi, i 2,2-dimetilbutoksi.
[0024] Izraz "cikloalkil", kako je ovde korišćeno, označava mono-, biciklični ili triciklični prsten, ali koji nije ograničen na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil, i adamantil grupe.
[0025] Izraz "alkenil", kako je ovde korišćeno, označava ugljovodonični radikal koji ima bar jednu dvostruku vezu, koja može biti u E-ili Z-rasporedu, uključujući, ali bez ogranićenja samo na njih, etenil, propenil, 1-butenil, i 2-butenil.
[0026] Izraz "halogen" odnosi se na fluoro (-F), hloro (-CI), bromo (-Br) i jodo (-I).
[0027] Izraz "haloalkil", kako je ovde korišćeno, označava alkil radikal koji je supstituisan sa atomima halogena kako je gore definisano uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2trifluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 3-fluoropropil, 4-fluorobutil, hlorometil, trihlorometil, jodometil, i bromometil grupe.
[0028] Izraz "heterociklil", kako je ovde korišćeno, označava zasićeni 3-do 16-člani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Za svrhe ovog pronalaska, heterociklil može biti monociklični, biciklični ili triciklični sistem prstenova, koji može uključivati spojeni, premošćen ili spiro sistem prstenova. Primeri takvih heterociklil grupa uključuju azetidinil, 1,4-dioksanil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil, 2-okso-pirolidinil, 2-okso-piperidinil, 2-okso-imidazolidinil, 2-okso-oksazolidinil, hinuklidinil, azabiciklo[3.2.1]oktil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktil i njihovi N-oksidi i S-oksidi.
[0029] Izraz "aril", kako je ovde korišćeno, označava nezasićeni ili delimično zasićeni mono-ili biciklični 6-15 člani prsten koji sadrži ugljenikove atome . Primeri takvih arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,2-dihidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, cikloheksenil, ciklopentenil, (1S,4S)-biciklo[2.2.2]okt-2-enil, i (1R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-enil. Primeri -O-C1-6alkilaril ukljuluju, benziloksi.
[0030] Izraz "heteroaril" kako je ovde korišćeno, označava nezasićeni i parcijalno zasičeni mono- ili biciklični 5-15 člani prsten, poželjno 6-10 člani prsten, koji može sadržati 1-4 heteroatoma izabranih između O, N i S: Primeri takvih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, tiofenil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, tetrazolil, furanil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotriazolil, indolil, indazolil, benzoimidazolil, pirolopiridil, pirolopirimidinil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, furopiridil, benzoizoksazolil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, imidazopirimidinil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, ftalazinil, hinoksalinil, naftiridinil, piridopirimidinil, i njihove N-okside i njihove S-okside.
[0031] R<5>može obrazovati zasićeni ili nezasićeni biciklični 9 do 10 člani prsten sa R<6>koji može sadržati atom azota, atom kiseonika i atom sumpora; Primeri takvih bicikličnih 9 do 10 članih prstenova uključuju 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, indolinil, tiohromanil i 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenil.
[0032] Supstituenti na prstenu jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu postojati na bilo kom atomu ukoliko je to hemijski dozvoljeno.
[0033] Izraz "zaštitna grupa", kako je ovde korišćeno, označava hidroksi ili amino zaštitnu grupu koja je izabrana od tipičnih hidroksi ili amino zaštitnih grupa opisanih u Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006);
[0034] Izrazi "lečenje" i "treatman", kako je ovde korišćeno, odnosi se na lekoviti, palijativan i profilaktički tretman, uključujući preokretanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanje, ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se takav izraz odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja .
[0035] Kako je ovde korišćeno, pozivanje na jedninu obuhvata i množinu predmeta na koji se odnosi ako nije navedeno drugačije.
[0036] U nekim slučajevima, simbol je napisan kao odgovarajuća engleska reč u ovoj specifikaciji. Na primer, simboli α, β, i δ su napisani za alfa, beta i delta tim redom,
[0037] Uključeni u obim "jedinjenja prema pronalasku" su sve soli, solvati, hidrati, kompleksi, polimorfi, radioaktivno obeleženi derivati, steroizomeri i optički izomeri jedinjenja prema pronalasku.
[0038] Jedinjenja prema pronalasku mogu obrazovati njihove kisele adicione soli. Podrazumeva se da za upotrebu u medicini, soli jedinjenja prema pronalasku treba da budu farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli će biti očigledne stručnjacima iz ove oblasti i uključuju one opisane u J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977, kao što su kisele adiicione soli obrazovane sa neorganskim kiselinama npr. hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, azotnom ili fosfornom; i organske kiseline npr. ćilibarna, maleinska, mravlja, sirćetna, trifluorosirćetna, propionska, fumarna, limunska, vinska, benzojeva, p-toluensulfonska, metansulfonska ili naftalensulfonska kiselina. Izvesna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu obrazovati kisele adicione soli sa jednim ili više ekvivalenata kiselina. Prikazani pronalazak uključuje u obim pronalaska sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike . Dodatno, izvesna jedinjenja sadrže kiselu funkciju kao što je karboksilna mogu biti izolovana u obliku njihove neorganske soli u kojoj suprotni jon može na primer biti izabran između natrijmuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma i magnezijuma, kao iz organskih baza.
[0039] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku i njihove soli mogu biti pripremljene u kristalnom ili nekristalnom obliku, i ukoliko su kristalna, mogu opciono biti hidratisana ili solvatizovana. Ovaj pronalazak uključuje u svoj obim stehiometrijske hidrate ili solvate kao i jedinjenja koja sadrže promenjive količine vode i/ili rastvatrača .
[0040] Soli ili solvati koji imaju suprotan jon ili u asocijaciji sa rastvaračima koji nisu farmaceutski prihvatljivi su obuhvaćeni prikazanim pronalaskom, na primer, za upotrebu kao intermedijeri u pripremanju drugih jedinjenja prema prikazanom pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli .
[0041] U izvesnim jedinjenjima prema prikazanom pronalasku, može biti nekih hiralnih ugljenikovih atoma. U takim slučajevima, jedinjenja prema prikazanom pronalasku postoje kao steroizomeri. Pronalazak se proteže na sve optički aktivne izomere kao što su steroizomerni oblici jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključujući enantiomere, diastereoizomere i njhove smeše, kao što su racemati. Različiti stereoizomerni oblici mogu biti odvojeni ili razdvojeni jedan od drugih konvencionalnih postupcima ili bilo koji dati izomer može biti dobijen konvencionalnim steroselektivnim ili asimetričnim sintezama.
[0042] Izvesna jedinjenja ovde mogu postojati u različitim tautomernim oblicima i treba razumeti da pronalazak obuhvata sve takve tautomerne oblike.
[0043] Pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična sa onima ovde opisanim, ali sa činjenicom da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja uglavnom koji se nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, joda, i hlora, kao što su<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<123>I i<125>I. Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru obima prikazanog pronalaska. Izotopski obeležena jedinjenja prema prikazanom pronalasku, na primer ona u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<14>C , su korisna za testove raspoređenosti lekova i/ili tkiva supstrata. Tritirani, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihovog lakog dobijanja i mogućnosti detektovanja.<11>C i<18>F izotopi su naročito korisni u PET (pozitronskoj tomografiji), i<125>I izotopi su naročito korisni u SPECT (pojedinačnoj fotonskoj emisionoj kompjuterizovanoj tomografiji), a svi su korisni u snimanju mozga. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može dodati izvesne terapeutske prednosti koji proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu života ili smanjenih doznih zahteva i, prema tome mogu biti poželjni u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu biti generalno pripremljena izvođenjem dole opisanih postupaka u šemama i/ili u primerima/intermedijerima, zatim zamenom lako dostopnih izotopski obeleženih reagenesa neizotpski obeleženih reagenasa.
[0044] Potencijali ili efikasnosti jedinjenja prema ovom pronalasku za P2X7 mogu biti određeni testom kalcijumovog influksa izvedenog na humanim kloniranim receptorima kako je ovde opisano. Jedinjenja prema prikauzanom pronalasku su prikazala antagonističku aktivnost na P2X7 receptoru, pomoću ovde opisanog funkcionalnog testa.
[0045] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli su prema tome za upotrebu u lečenju stanja ili poremećaja koji su posredovani preko P2X7 receptora. Posebno jedinjenja prema prikazanom pronalasku i njihove farmaceutski prihavatljive soli su za upotrebu u lečenje širokog opsega bolesti, sindroma i poremećaja, naročito za lečenje bolesti autoimunog i inflamatoronog sistema; bolesti nervnog i neuroimunog sistema; bolesti koje uključuju, i bez, neuroinflamacija CNS; bolesti kardiovaskularnog, metaboličkog, gastrointestinalnog i urogenitalnog sistema; skeletni poremećaja , bolesti koje uključuju sekretornu funkciju endokrinih žlezda i bolesti kao što je glaukom, glomerulonefritis, bolest čaga, klamidija, neuroblastom, tuberkuloza, policistična bolest bubrega, kancer i akne.
[0046] Primeri bolesti autoimunog i inflamatornog sistema uključuju reumatoidni artritis , osteoartritis, intersticijalni cistitis, psorijazu, septički šok, sepsu, alergijski dermatitis, idiopatsku plućnu fibrozu, alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, hiperosetljivost vazdušnih puteva i astmu. Primeri astme uključuju alergijsku astmu, blagu do ozbiljnu astmu, i astmu rezistentnu na steroide.
[0047] Primeri bolesti nervnog i neuroimunog sistema uključuju akutni i hronični bol. Primeri akutnog i hroničnog bola uključuju neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, spontani bol. Primeri spontanog bola uključuju bol izazvan opijatima, dijabetičku neuropatiju, posterapeutsku neuralgiju, bol donjih leđa, hemoterapijom izazvani neuropatski bol, fibromijalgiju.
[0048] Primeri bolesti koje uključuju, ili ne uključuju, neuroinflamaciju CNS uključujući opažanje, poremećaje spavanja, multiple sklerozu, epileptičke napade, Parkinsonovu bolest, šizofreniju, Alchajmerovu bolest, Huntingtonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, autizam, povredu kičmene moždine i cerebralnu ishemiju/traumatsku povredu mozga, poremećaje u vezi sa stresom i poremećaj raspoloženja . Primeri poremećaja raspoloženja uključuju depresiju major, veliki depresivni poremećaj, lečenje rezistentnih depresija, bipolarni poremečaj, sezonske afektivne poremećaje, post porođajnu depresiju, manijačnu depresiju, bipolarnu depresiju, anksioznu depresiju i anksioznost. Primeri anksioznosti uključuju socijalnu anksioznost, posttraumatske poremećaje, fobije, socijalnu fobiju, specijalne fobije, poremećaj panike, opsesivno kompulsivni poremećaj, akutni stresni poremećaj, poremećaj separacione anksioznosti i generalizovani anksiozni poremećaj .
[0049] Primeri bolesti kardiovaskularnih, metaboličkih, gastrointestinalnih i urogenitalnih sistema, šećerna bolest, tromboza, bolest nervoznih creva, Kronova bolest, kardiovaskularne bolesti (kao što je hipertenzija, miokardijalni infarkt, ishemijska bolest srca, ishemija), opstrukcija uretre, sindrom nižeg urinarnog trakta, disfunkcija nižeg urinarnog trakta kao što je inkontinencija i bolest posle transplantacije srca.
[0050] Primeri neuropatskog bola uključuju bol usled bolesti, sindroma, stanja, poremećaja ili bolnog stanja uključujući kancer, neurološke poremećaje, operaciju kičme ili perifernih nerava, tumor mozga, traumatsku povredu mozga (TBI), traume kičmene moždine, sindrom hroničnog bola, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, neuralgije (trigeminalnu neuralgiju, neuralgiju glosofarinksa , postherpesnu neuralgiju i kauzalgiju), lupus, sarkoidozu, perifernu neuropatiju, bilateralnu perifernu neuropatiju, dijabetičku neuropatiju, centralni bol, neuropatije u vezi sa povredom kičmene moždine, moždani udar, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), Parkinsonovu bolest, multiple sklerozu, šijatički neuritis, neuralgiju mandibularnog zgloba, periferni neuritis, polineuritis, tupi bol, bol fantomskog uda, frakture kostiju, oralni neuropatski bol, Čarkotov bol, kompleksni regionalnalni sindrom bola I i II (CRPS I/II), radikulopatija, Gijijan-Barov sindom , meralgia paraesthetica, sindrom gorućih usta, optički neuritis , cerviobrahijalna neuralgija, kranijalna neuralgija, genikularna neuralgija, glosofaringealna neuralgija, migrenozna neuralgija, idiopatsku neuralgiju, interkostalnu neuralgiju, neuralgiju mlečnih žlezda, Mortonovu neuralgija, nazocilijarnu neuralgiju, okscipitalnu neuralgiju, crvenu neuralgiju, Sluderovu neuralgiju, sfenopalatinsku neuralgiju, supraorbitalnu neuralgiju, vulvodiniju ili vidiansku neuralgiju.
[0051] Antagonističke aktivnost jedinjenja prema prikazanom pronalasku naspram P2X7 i drugih P2X familija mogu biti potvrđeni u pogodnim postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti . Na primer, antagonističke aktivnosti jedinjenja prema prikazanom pronalasku su bile potvrđene u testu influksa Ca<2+>i elektrofiziološkom testu.
[0052] Aktivnosti jedinjenja prema prikazanom pronalasku za svaku bolest, sindrom i poremećaj opisan gore mogu biti potvrđene na pogodnom modelu poznatom stručnjaku iz ove oblasti tehnike. Na primer, aktivnosti jedinjenja prema prikazanom pronalasku za bol su potvrđene na modelu bola kod glodara.
[0053] Treba razumeti da "lečenje" kako je ovde korišćeno uključuje profilaksu kao i ublažavaje ustanovljenih simptoma kako je ovde gore opisano.
[0054] Farmaceutska kompozicija prema pronalsku, koja može biti dobijena mešanjem, pogodno na temperaturi okoline i atmosferskom pritisku, je uglavnom prilagođena za oralno, parenteralno ili rektalno davanje i, kao takva, može biti u obliku tableta, kapsula, oralanih tečnih preparata, prahova, granula, lozengi, prahova za rekonstuciju, injektibilnih ili infuzionih rastvora ili suspenzija ili supozitorija. Oralno davanje kompozicija je generalno poželjno. Tablete i kapsule za oralno davanje mogu biti u jediničnom doznom obliku i mogu sadržati konvencionalne ekscipijense, kao što su sredstva za vezivanje (npr. preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansi za tabelatiranje (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); sredstva za raspadanje (npr. skrob krompira ili natrijum skrob glikolat); i prihvatljiva sredstva za kvašenje (npr. natrijum lazuril sulfat). Tablete mogu biti obložene prema postupcima dobro poznatim u normalnoj farmaceutskoj praksi.
[0055] Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodene ili uljane supsenzije, rastvora, emulzije, sirupa ili eliksira, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju sa vodom ili srugim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sirup sorbitol, celulozni derivati ili hidrogenizovana jestiva ulja), sredstva za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija), nevodene nosače(koji mogu ulključivati jestiva ulja npr. bademovo ulje, uljane estre, etil alkohol ili frakcionisana biljna ulja), sredstva za održavanje (npr. metil ili propilp-hidroksibenzoate ili sorbinsku kiselinu), i, ukoliko je poželjno, konvencionalne arome ili boje, soli pufera i zaslađivače kada je potrebno. Preparati za oralno davanje mogu biti pogodno formulisani da se dobije kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0056] Za paranteralno davanje, fluidni jedinični dozni oblici su pripremljeni korišćenjem jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihavatljive soli i sterilnog sredstva. Formulacije za injekciju mogu biti prisutne u jedničnom doznom obliku npr, u ampulama ili u više doza, korišćenjem jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i sterinog sredstva, opciono sa dodatim sredstvom za održavanje. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspsenzija, rastvori ili emulzija u uljanim ili vodenim sredstvima i mogu sadržati formulacona sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivno sredstvo može biti u obliku praha za rekonstituciju sa pogodnim sredstvom, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe. Jedinjenje, u zavisnosti od korišćenog nosača i koncentracije, može biti ili suspendovano ili rastvoreno u sredstvu. Pri pripremanju rastvora, jedinjenje može biti rastvoreno za injekcije i sterilizaovano filtriranjem pre punjenja u pogodnu fiolu ili ampulu i zatopljeno. Pogodno, adjuvanti kao što su lokalni anestetik, prezervativi i sredstva za puferovanje su rastvoreni u nosaču. Da bi se pospešila stabilnost, kompozicije mogu biti zamrznute posle punjenja u fiolu i voda uklonjena pod vakuumom. Parenteralne suspenzije su pripremljene na suštinski isti način, osim što je jedinjenje suspendovano u nosaču umesto da je rastvoreno i sterilizacija se ne može postići filtracijom. Jedinjenja mogu biti sterilizovana izlaganjem etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom sredstvu. Poželjno, površinski aktivno srestvo ili sredstvo za kvašenje je uključeno u kompoziciju da olakša jednoobraznu distibuciju jedinjenja.
[0057] Losioni mogu biti formulisani sa vodenim ili uljanom bazom i generalno će takođe sadržati jedno ili više sredstava za emulgovanje, sredstava za stabilizaciju, sredstava za dispergovanje, sredstava za suspendovanje, sredstava za zgušnjavanje ili boja. Kapi mogu biti formulisane sa vodenom ili nevodenom bazom koje sadrže jedno ili više sredstava za dispergovanje, sredstava za stabilizaciju, sredstva za rastvaranje ili sredstva za suspendovanje. Oni mogu takođe sadržati sredstvo za održavanje.
[0058] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe biti formulisane u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencione eneme, npr. koje sadže baze za konvencionalne supozitorije kao kakao puter ili drugi gliceridi.
[0059] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe biti formulisane kao depo preparati. Takve dugo delujuće formulacije mogu biti davane implantacijom (na primer subkutanozno ili inramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane sa pogodnim polimenrnim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili malo rastvornim derivatima, na primer malo rastvornim solima.
[0060] Za intranazalno davanje, jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane kao rastvori za davanje pomoću pogodnih odmeravajućih ili jednoobraznih doznih uređaja ili alternativno kao smeša prahova sa pogodnim nosačem za davanje pomoću pogodnog uređaja za davanje. Prema tome, jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisani za oralno, bukalno, parenteralno, lokalno (uključujući oftamološko ili nazalno), depo ili rektalno davanje ili u obliku pogodom za davanje inhalacijom ili insulfacijom (kroz ili nos ili usta). Jedinjenja prema prikazanom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane za lokalno davanje u obliku masti, krema, gelova,
1
losiona, pesarija, aerosola ili kapi (npr. kapi za oči, uho ili nos). Masti i kremovi mogu na primer, biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom sa dodavanjem pogodnih sredstava za zgušnjavanje i/ili sredstava za želatiranje. Masti za davanje u oko mogu biti proizvedene na sterilan način pomoću sterilozovanih komponenti .
[0061] P2X7 antagonist može biti korisno kombinovan sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili dva ili više farmakološki aktivnih jedinjenja, naročito u lečenju zapaljenja, bola i uroloških bolesti i poremećaja. Na primer, P2X7 antagonist, naročito jedinjenje prema prikazanom pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kako je gore definisano, mogu biti davani simultano, sekvencionalo ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više sredstava.
[0062] Takve kombinacije nude značajne prednosti, uključujući sinergijsku aktivnost u terapiji.
[0063] Kompozicija može sadržati od 0.1% do 99% masenih, poželjno od 10% do 60% masenih, aktivnog materijala, u zavisnosti od postupka davanja. Doza jedinjenja korišćena u lečenju gore pomenutih poremećaja može varirati na uobičajeni način sa ozbiljnošću poremećaja, masom onoga koji boluje i drugih sličnih faktora.
[0064] Terapeutski efikasna količina jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutske kompozicije uključuje dozni opseg od oko 0.05 mg do oko 3000 mg, naročito od oko 1 mg do oko 1000 mg ili, praktičnije, od oko 10 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva u režimu od oko jednom dnevno ili više od jednom dnevno, na primer dva, tri ili četiri puta dnevno za prosečno čoveka (70 kg) ; mada je očigledno za stručnjaka iz ove obleasti da terapeutski efikasna količina aktivnog jedinjenja prema pronalasku može varirati kao i bolest, sindromi, stanja i poremećaji koji se leče.
[0065] Za oralno davanje, farmaceutska kompozicija je poželjno obezbeđena u obliku tableta koje sadrže od oko 0.01, oko 0.1, oko 1, oko 10, oko 50, oko 100, oko 150, oko 200, oko 250, i oko 500 milligrama inventivnog jedinjenja kao aktivnog sastojaka.
[0066] Poželjno, jedinjenje prema prikazanog pronalasku može biti davano u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti davana u izdeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno .
[0067] Optimalne doze jedinjenja prema prikazanom pronalasku koje se mogu davati mogu biti lako određene i mogu varirati od određenjeg korišćenog jedinjenja, načina davanja, jačine preparata i napredovanja bolesti, sindroma, stanja, ili poremećaja. Dodatno, faktori u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključuju godine subjekta, masu, ishranu i vreme davanja, će dovesti do potrebe za podešavanjem doze da se postigne odgovarajući terapeutski nivo.
[0068] Gornje doze su prema tome primeri prosčenog slučaja. Naravno, mogu postojati pojedinačni slučajevi u kojima su viši ili niži rasponi doza potrebni, i i takvi su u okviru obima ovog pronalaska.
[0069] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana u bilo kojoj od gornjih kompozicija i doznih režima pomoću kompozicija i doznih režima ustanovljenih u stanju tehnike kad god je potrebna upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku za subjekta kome je to potrebno.
Opšte sinteze
[0070] Kroz ovu prijavu, sledeće skraćenice su korišćene sa sledećim značenjima:
AcOH: sirćetna kiselina
AIBN: 2,2’-azobis(izobutironitril)
BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
BzATP: 2’(3’)-O-(4-benzoilbenzoil)adenozin-5’-trifosfat DAST N,N-dietilaminosumpor trifluorid
d.e.: diasteroizomer u višku
Deoxo-Fluor(trademark): bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid
Dess-Martinov perjodinan: 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
DMT-MM: 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinium hlorid e.e.: enantiomerni višak
EtOAc: etil acetat
EtOH: etanol
ESI: jonizacija u elektrospeju
Pr: primeri
h: sati
HBTU: N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat
HPLC: visokoefikasna tečna hromatorgafija
(M)Hz: (mega)herc
IM: intermedijeri
LHMDS: litijum heksametildisilazid
mCPBA: m-hloroperbenzojeva kiselina
MeCN: acetonitril
MeOH: metanol
min: minuti
MS: masena spektrometrija
n-BusP: tri-n-butilfosfin
NIS: N-jodosukcinimid
NMP: N-metil-2-pirolidinon
NMR: nuklearna magneta rezonanca
NaBH4: natrijum tetrahidroborat
NaH: natrijum hidrid
NaHMDS: natrijum heksametildisilazid
NBS: N-bromosukcinimid
NFSI: N-fluoro-N-(fenilsulfonill)benzensulfonamid
NMO: N-metilmorfolin oksid
NH gel: amino vezani silika gel
Pd-C: paladijum na ugljeniku
RuCI(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN]: [(S,S)-N-(2-amino-1,2-difeniletil)-ptoluensulfonamid]hloro(pcimen)
rutenijum(II)
RuCI(p-cimen)[(R, R)-Ts-DPEN]: [(R,R)-N-(2-amino-1,2-difeniletil)-ptoluensulfonamid]hloro(pcimen)
rutenijum(II)
SCX: super katjonska izmenjivačka smola
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
T3P(žig): propilfosfonski anhidrid
TBS: terc-butildimetilsilil
TBSCI: terc-butildimetilsilil hlorid
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin N-oksid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
THF: tetrahidrofuran
TLC: tankoslojna hromatografija
TMAD: 1,1’-azobis(N,N-dimetilformamid)
TMSCI: trimetilsilil hlorid
Togni reagens: 1-trifluorometil-3,3-dimetil-1,2-benzjodoksol
tR: retenciono vreme
UV: ultraljubičasto
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[0071] Ovde opisana jedinjenja su pripremljena pomoću poznatih tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti tehnike preko prikazanih reakcionih sekvenci na šemama 1-18 kao i drugim postupcima. Dalje, na sledećim šemama, gde su kao primeri spomenute specifične kiseline, baze, reagensi, sredstva za kuplovanje i rastvarači, razume se da druge pogodne kiseline, baze, reagensi, sredstva za kuplovanje i rastvarači mogu biti korišćeni i uključeni su u obim prikazanog pronalaska.
[0072] Upotreba"zaštitnih grupa" (PG) je dobro poznata u stanju tehnike (videti na primer "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006)".Za svrhe ove diskusije, pretpostaviće se da su takve zaštitne grupe kad je neophodno na mestu.
[0073] Svi polazni materijali u opštim sintezama koje slede mogu biti komercijalno dostupni ili dobijeni konvencionalnim poznatim postupcima stučnjacima iz ove oblasti tehnike.
[0074] Svi 5,6,7,8-tetrahidrohinolinski i 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridinski derivati formule I mogu biti pripremljeni postupcima opisanim u opštim postupcima dole prikazanim ili specifičnim postupcima opisanim u odeljku sa primerima i odeljku sa dobijanjima, ili njihovim rutinskim modifikacijama. Prikazani pronalazak takoše obuhvata jedan ili više ovih postupaka za dobijanje jedinjenja formule I, pored bilo kojih novih ovde korišćenih intermedijera.
[0075] U sledećim opštim postupcima, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, n, p, i q su kako je prethodno definisano za 5,6,7,8-tetrahidrohinolin i 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridinske derivate formule I osim ako nije drugačije navedeno.
[0076] Detalji sinteze za dobijanje jedinjenja formule I na sekvencionalni način su prisutni u sledećim reakcionim šemama . Fraza "amidacija" je ovde korišćena, i označava povezivanje karboksilne kiseline sa aminom koristeći sredstvo za kuplovanje kao što je HBTU, DMT-MM, i T3P( žig) u inertnom rastvaraču kao što je DMF i dihlorometan u prisustvu baze kao što je trialkilamin na temperaturi od 0 do 50 °C.
[0077] Sledeće ilustruje dobijanje željena jedinjenja formule I (Šema 1). X je N (II i I-a), X je N-oksid (I-b), PG je karboksil-zaštitna grupa, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, n, p, i q su kako je gore definisano.
1
skidanje
zaštite PG ksidacija
amidacija
Šema 1
[0078] Jedinjenja formule I-a mogu biti pripremljena skidanjem zaštite karboksil-zaštitne grupe jedinjenja formule II i zatim amidacije između jedinjenja formule III. Tipična PG uključuje, ali nije ograničena samo na : metil, etil, t-butil. Tipični postupci skidanja zaštite PG su opisani u gornjoj referenci [Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition]. Sledeći postupci amidacije su gore opisani. Jedinjenja formula II mogu biti dobijena kako je opisano dole u eksperimentalnom delu. Jedinjenja formule I-b mogu biti pripremljena oksidacijom jedinjenja formule I-a sa oksidacionim sredstvom kao što je mCPBA u rastvaraču kao što su halogenovani ugljovodonici na temperaturi -10 do 40°C.
[0079] Jedinjenja formule II korišćena za sintezu jedinjenja prema prikazanom pronalasku pripremljena su kako je opisano na šemama 2, 3, i 4. R<3>, R<4>, p, n, i PG su kako je gore definisano. Jedinjenja formule II mogu biti dobijena iz jedinjenja formule IV sledećim koracima; alkenilalkilacijom (Korak 1), intramolekularnom Hekovom reakcijom (Korak 2), alkoholizom (Korak 3), nukleofilnom adicijom (korak 4), oksidativnim cepanjem (korak 5), i redukcijom (Korak 6).
Korak 3
Šema 2
[0080] Jedinjenja formule V mogu biti pripremljena pomoću alkilacije jedinjenja formule IV sa alkilacionim sredstvom kao što su alkenilalkilhalogenidi u prisustvu baze kao što je NaHMDS u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -100 do -60 °C (Korak 1). Jedinjenja formule VI mogu biti pripremljena od jedinjenja formule V intramolekulskom Hekovom reakcijom koja je izvedena sa katalizatorom paladijumom i bazom kao što je Pd(Ac)2u trietilaminu u prisustvu fosfinskog liganda kao što je BINAP, Xantphos u pogodnom rastvaraču kao što je MeCN na temperaturi od 50-do 150 °C (Korak 2). Jedinjenja formule II-e-1 mogu biti pripremljena pomoću alkoholize jedinjenja formule VI sa kiselinama kao što su TMSCI, HCI u pogodnim (vodenim) alkoholima kao što je MeOH na temperaturi od 50 do 100 °C (Korak 3). Jedinjenja formule II-e-2 mogu biti pripremljena pomoću nukleofilne adicije jedinjenja formule II-e-1 sa elektrofilom kao što je NFSI ili Togni reagens u prisustvu baze kao što je NaHMDS u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -100 do -60 °C (Korak 4). Jedinjenja formule II-c mogu biti pripremljena pomoću reakcije oksidativnog cepanja jedinjenja formule II-e-2 sa oksidacionim sredstvom kao što je ozon i u sledećem tretmanu sa redukcionim sredstvom kao što je dimetilsulfid ili trifenilfosfin u pogodnom rastvaraču kao što su alkohol i/ili halogenovani ugljovodonici na temperaturi od -80 do -40 °C (Korak 5). Jedinjenja formule II-d mogu biti pripremljena pomoću redukcije jedinjenja formule II-c sa redukcionim sredstvom kao što su NaBH4u pogodnom rastvaraču kao što su MeOH, THF na temperaturi od -10 do 70 °C. Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja formule II-d iz II-c hidrogenizacijom sa prenosom sa donora vodonika kao što je mravlja kiselina u prisustvu metalnog katalizatora kao što je RuCI(p-cimen)[Ts-DPEN] i baze kao što je trietilamin u pogodnom rastvaraču kao što je DMF na temperaturi od -10 do 70 °C (Korak 6). Diastereoizomeri mogu biti odvojeni hromatografijom na koloni silikagela ili preparativnom TLC. Na šemi 2, reakcioni korak 4 može biti preskočen da bi se dobilo jedinjenje formula II-c i II-d, gde je vodonik kao R<4>.
[0081] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule II-v (šema 3). Jedinjenja formule II-v mogu biti pripremljena od jedinjenja formule II-c sledećim koracima; Horner-Wadsworth-Emmons-ovom (HWE reakciom Korak 1 i hidro enizaciom Korak 2.
Šema 3
[0082] HWE reakcija je izvedena za dobijanje jedinjenja formule VII, jedinjenja formule II-c tretiranim sa trialkil fosfono acetatom kao što je t-butil dimetilfhosfonoacetat u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -40 do 50 °C (Korak 1). Jedinjenja formule II-v mogu biti pripremljena pomoću hidrogenizacije jedinjenja formule VII sa vodonikom u prisustvu metalnog katalizatora kao što je platina oksid, paladijum u pogodnom rastvaraču kao što su alkoholi na temperaturi od 0 do 40 °C.
Šema 4
[0084] Jedinjenja formule II-s mogu biti pripremljena pomoću alkilacije jedinjenja formule II-d sa alkilacionim reagensom kao što su alkilhalogenici, alkenilalkilhalogenidi u prisustvu baze, i/ili aditivi kao što su srebro(l)oksid u pogodnom rastvaraču kao što je THF, NMP na temperaturi od -10 do 100 °C (Korak 1a). Jedinjenja formule II-y mogu biti pripremljena pomoću deoksigenativne fluorinacije jedinjenja formule II-d sa deoksigenativno fluorinacioni reagens kao što su DAST, deokso-fluor(žig) u pogodnom rastvaraču kao što su halogenovani ugljovodonici, etri na temperaturi od -50 do 20 °C (korak 1b).
[0085] Jedinjenja formule III, ukoliko nisu komercijano dostupna, mogu biti pripremljena pomoću poznatih postupaka ili sledećih postupaka istaknutih na šemi 5. R<5>i R<6>su vodonici, q je 0, R<8>je aril. Jedinjenja formule III-a mogu biti pripremljena od jedinjenja formule VIII sledećim koracima; bromovanje (Korak 1), fluorovanje (Korak 2), i redukcija (Korak 3). Jedinjenja formule III-b mogu biti pripremljena od jedinjenja formule VIII sledećim koracima; bromovanje (Korak 1), nukleofilna supstitucija (Korak 4), i redukcija (Korak 3).
1
Šema 5
[0086] Bromovanje je izvedeno iz jedinjenja formula VIII sa izvorom broma kao što je NBS u prisustvu radikala inicijatora kao što je AIBN u pogodnom rastvaraču kao što je ugljen tetrahlorid na temperaturi od 50- do 100 °C da bi se dobila jedinjenja formule IX i X (korak 1).Florovanje jedinjenja formule IX je izvedeno sa izvorom za fluorovanje kao što je srebro je tetrafluoroborat da bi se dobila jedinjenja formule XI (Korak 2). Jedinjenja formule XII mogu biti pripremljena pomoću nukleofilne supstitucije jedinjenja formule X sa pogodnim nukleofilom kao što je natrijum acetat u pogodnom rastvaraču kao što je AcOH na temperaturi od 80-do 120 °C. Jedinjenja formule III-a i III-b mogu biti pripremljena pomoću redukcije jedinjenja formule XI i XII sa pogodnim redukujućim sredstvom kao boran-THF kompleks u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -10 do 80 °C.
[0087] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-c i I-d (Šema 6). R<1>i R<2>iz ketona (I-c) i R<1>je vodonik, R<2>je hidroksil (I-d), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, n, p, i q su kako je gore definisano.
Šema 6
[0088] Jedinjenja formule I-d mogu biti pripremljena pomoću istog postupka kako je opisano u koraku 6 na šemi 2. Diastereoizomeri jedinjenja formule I-d mogu biti odvojeni hromatografijom na koloni silika gela ili preparativnom TLC. Jedinjenja formule I-c mogu biti pripremljena pomoću oksidacije jedinjenja formule I-d sa oksidacionim sredstvom kao što je Des-Martinov perjodinan, TEMPO, i N-tbutilfenilsulfinimidoil hloridom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, toluen na temperaturi od -10 do 70 °C.
[0089] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-c, i I-f (šema 7). R<1>i R<2>iz metilena (I-e), R<1>i R<2>iz ketona (I-c) i R<1>je hidroksil, R<2>je hidroksimetil (I-f), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, n, p, i q su kako je gore definisano.
Šema 7
1
[0090] Jedinjenja formule I-c mogu biti pripremljena pomoću istog postupka kako je opisano u koraku 5 na šemi 2. Jedinjenja formule I-f mogu biti pripremljena pomoću dihidroksilacije jedinjenja formule I-e sa oksidacionim sredstvo kao što je osmijum tetroksid u prisustvu ili odsustvu zajedničkih oksidansa kao što je NMO u pogodnom rastvaraču kao što su alkoholi i voda na temperaturi od -10 do 60 °C.
[0091] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-g, i I-h (Šema 8). R<1>i R<2>iz ketona (I-c), R<1>i R<2>iz metilena (I-e), R<1>i R<2>iz epoksida (I-g), i R<1>je hidroksil, R<2>je nukleofilna grupa (Nu) kao što je aciloksi grupe, hidroksidi, alkoksidi, fluorid, cijano, amini, azidi, sulfidi (I-h), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, n, p, i q su kako e ore definisano.
Šema 8
[0092] Jedinjenja formule I-g mogu biti pripremljena pomoću epoksidacije jedinjenja formule I-e sa NBS u pogodnom rastvaraču kao što je vodeni terc-butanol na temperaturi od 30-do 80 °C i zatim tretiranje sa bazom kao što je NaOH na temperaturi od -10 do 10 °C. Jedinjenja formule I-g mogu biti pripremljena pomoću epoksidacije jedinjenja formule I-c sa sumpor ilidnim reagensom kao što je dimetiloksosulfonijum metilid u pogodnom rastvaraču kao što je DMSO na temperaturi od -10 do 50 °C. Diasteroizomeri mogu biti odvojeni hromatografijom na koloni silikagela ili preparativnom TLC. Nukleofilna adicija jedinjenja formule I-g za sintezu jedinjenja formule I-h je izvedena sa nukleofilima kao što su hidroksid alkalnog metala, alkoksid alkalnog metala, aciloksi grupe, cijanid alkalnog metala, fluorid alkalnog metala, supstituisani ili nesupstituisani alkilsulfid, i amin ili odgovarajuća amonijum so nukleofila u pogodnom rastvaraču kao što su halogenovani hidrougljenici, etri, aromatični ugljovodonici, amidi, inertni amini, sulfoksidi na temperaturi od -80 do 100 °C u prisustvu ili bez prisustva katalizatora kao što su soli bakra ili soli cinka .
[0093] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-i, I-j, i I-k (Šema 9). LvG i LvG<1>su odlazeće grupe kao što su halogen, hidroksil, sulfonat, azid, imidazol. U slučaju kada R<10a>je LvG<1>supstituisani C1-C2alkil i Y’ i Y<2>su vodonik (l-h-1 i I-j) ili R<10a>je vodonik i Y’ i Y<2>iz karbonil (l-h-1, l-i, i l-k), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>R<8>R<9a>n i su kako e ore definisano.
Šema 9
[0094] Jedinjenja formule l-i mogu biti pripremljena pomoću amidacije jedinjenja formule l-h-1 (R<10a>je vodonik) sa karboksilnom kiselinom XIII (LvG je hidroksil) pod uslovima "amidacije" kako je gore opisano, ili sa aktiviranom karboksilnom ksielinom XIII kao što je kiselinski halogenid (LvG je halogen) u pogodnoj bazi kao što je trialkilamin u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi od -30 do 20 °C. U slučaju kada n je 0, ciklizovana jedinjenja formule l-k mogu biti pripremljena u ovom koraku bez sledećeg koraka "ciklizacije". U slučaju kada LvG<1>nije hidroksil, jedinjenja formule I-j i I-k mogu biti pripremljena pomoću ciklizacije jedinjenja formule I-i ili l-h-1 (R<10a>je LvG<1>supstituisani C1-C2alkil) u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum terc-butoksid u pogodnom rastvaraču kao što je
1
alkohol i /ili halogenovani ugljovodonici na temperaturi od -20 do 50 °C. U slučaju kada je LvG<1>hidroksil, jedinjenja formule I-j i I-k mogu biti pripremljena pomoću intramolekulske Mitsunobuove reakcije jedinjenja formule l-h-1 ili l-i sa Mitsunobuovim reagensima kao što su N,N,N’,N’-tetraalkilazodikarboksamid ili dialkilazodikarboksilat u prisustvu trialkilfosfina ili triarilfosfina u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -40 do 80 °C.
[0095] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-l (Šema 10). R<1>je hidroksil, R<2>je C1alkiltio-R<9a>, m je 0 (l-h-2), ili m je 1 ili 2 (I-l), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, R<9a>, n, p, i q su kako je gore definisano.
Šema 10
[0096] Jedinjenja formule I-l mogu biti pripremljena pomoću oksidacije jedinjenja formula l-h-2 sa oksidacionim sredstvom kao što je mCPBA u pogodnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonici na temperaturi od -20 do 50 °C.
[0097] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule l-m i I-n (Šema 11). R<1>je hidroksil, R<2>je C1alkilazid (I-h-3), ili R<1>i R<2>iz aziridina (I-m), ili R<1>je amino, R<2>je hidroksiC1alkil (I-n), R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, kako je gore definisano.
Korak 1 Korak 2
Šema 11
[0098] Jedinjenja formule l-m mogu biti pripremljena pomoću obrazovanja aziridina iz jedinjenja formule l-h-3 sa trifenilfosfinom u pogodnom rastvaraču kao što je vodeni MeCN na temperaturi od 20-do 100 °C (Korak 1). Jedinjenja formule I-n mogu biti pripremljena pomoću sledećih reakcija, zaštite aziridina (Korak 2), otvaranja nukleofilnog prstena i hidrolize (Korak 3), i skidanja zaštite (Korak 4). Pogodna PG kao što je 2-nitrofenilsulfonill grupa, reakcije zaštite i skidanja zaštite mogu biti izvedene
1
na uobičajeni način. Jedinjenja formule XV mogu biti pripremljena pomoću nukleofilne adicije i zatim hidrolize jedinjenja formule XIV sa metalnim karboksidom kao što je acetoksid alkalnog metala u pogodnom rastvaraču kao što je DMF na temperaturi od 60-do 120 °C i praćeno hidrolizom alkalnog metalnog hidroksida kao što je NaOH u pogodnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi. Jedinjenja formule I-n mogu biti pripremljena pomoću skidanje zaštite jedinjenja formule XV na uobičajeni način kao što su 4-merkaptobenzojeva kiselina u pogodnom rastvaraču kao što je DMF na temperaturi od 70-do 120 °C.
[0099] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-o (Šema 12). R<1>je amino, R<2>je o je gore definisano.
Šema 12
[0100] Jedinjenja formule I-o mogu biti pripremljena pomoću istog postupka kako je opisano na Šemi 9 iz jedinjenja formule I-n preko jedinjenja formule XVI.
[0101] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-p, l-q, i l-r (Šema 13). R<1>je vodonik i R<2>je hidroksil (I-d), R je metil ili fenil, R<2>je tioester (I-p), R<2>je sulfid (l-q), R<2>je sulfoksid ili sulfon (I-r), R<3>, R<4>, R<5>R<6>R<7a>R<7b>R<8>R<9a>m n i su kako e ore definisano.
Šema 13
[0102] Jedinjenja formule l-p mogu biti pripremljena pomoću Mitsunobuove reakcije jedinjenja formule I-d sa tiokarboksilnom kiselinom kao što je tiosirćetna kiselina, tiobenzojeva kiselina pod uslovima Mitsunobove reakcije kako je gore opisano .
[0103] Jedinjenja formule l-q mogu biti pripremljena pomoću S-alkilacije jedinjenja formule I-p sa alkilacionim sredstvom kao što su dimetil sulfonat, alkilhalogenidi u prisustvu hidroksida alkalnog metala u pogodnom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonici, etri, alkoholi na temperaturi od -20 do 50 °C. Jedinjenja formule I-r mogu biti pripremljena pomoću istih postupaka kako je opisano na šemi 10.
1
[0104] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule l-s, l-t i I-u (Šema 14). R<1>je vodonik i R<2>je alkenilalkoksid (I-s), R<2>je hidroksialkoksid (l-t), R<2>je hidroksi supstituisani hidroksialkoksid (I-u), R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, i R<8>su kako je gore definisano.
Šema 14
[0105] Jedinjenja formule l-t mogu biti pripremljena pomoću oksidacije jedinjenja formule l-s sa oskidacionim sredstvom kao što je ozon na temperaturi od -100 do -60 °C i zatim tretirani sa natrijum tetrahidroboratom u pogodnom rastvaraču kao što su halogenovani ugljovodonici i/ili alkoholi. Jedinjenja formule I-u mogu biti pripremljena pomoću istog postupka "dihidroksilacije" u šemi 7.
[0106] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule I-w, i l-x (Šema 15). R<1>je vodonik i R<2>je "zaštitćena karboksilna kiselina" alkil (l-v), R<2>je alkil karboksilne kiseline (l-w), R<2>je aminokarboksilalkil
Šema 15
[0107] Jedinjenja formule l-w mogu biti pripremljena pomoću skidanja zaštite PG iz jedinjenja formule I-v. Jedinjenja formule I-x mogu biti pripremljena pomoću "amidacije" jedinjenja formule I-w sa sredstvom za kuplovanje i aminima. Opšti uslov "amidacije" je gore opisan.
[0108] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule II-e-2 (Šema 16). R<4>je hidroksil ili fluoro, R<3>, p, n, i PG su kako je gore definisano. Jedinjenja formule II-e-2 takođe mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XVII sledećim koracima; alkenilacijom (Korak 1), intramolekulskom Heck-ovom reakcijom (Korak 2), cijanohidrinacijom i deoksigenativnom fluorinacijom (Korak 3), i alkoholizom (Korak 4).
Šema 16
[0109] Jedinjenja formule XVIII mogu biti pripremljena pomoću alkenilacilacije jedinjenja formule XVII, koja su izvedena sledećim postupcima . Dobijanje Grinjarovih reagenasa jedinjenja formule XVII je izvedeno tretiranjem jedinjenja formule XVII sa Turbo Grinjarovim reagensom kao što je 2-
2
propilmagnezijum hlorid litijum hloridnim kompleksom u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -20 to 10 °C. Jedinjenja formule XVIII mogu biti pripremljena pomoću sledećeg dodavanja alkenilalkilacilhalogenida u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -50 do 0 °C (Korak 1). Jedinjenja formule XIX mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XVIII istim postupkom koji je opisan na šemi 2 Korak 2 (Korak 2). Jedinjenja formule XX mogu biti pripremljena pomoću cijanohidrinacije i sledeće deoksigenativne fluorinacije jedinjenja formule XIX. Cijanohidrinacija jedinjenja formule XIX je izvedena sa izvorom cijanida kao što je trimetilsilil cijanid u prisustvu katalizatora kao što je NMO u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi od -10 do 30 °C. I zatim deoksigenovana fluorinacija je izvedena istim postupkom koji je opisan na šemi 4 Korak 1b (Korak 3). Jedinjenja formule II-e-2 mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XX istim postupkom koji je opisan na šemi 2 Korak 3 (Korak 4).
[0110] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule II-e-2 (Šema 17). R<3>, R<4>, p, n, i PG su kako je gore definisano. Jedinjenja formule II-e-2 (R<4>je fluoro) takođe mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XVII sledećim koracima; alkenilalkilacijom (Korak 1), intramolekularnom Hekovom reakcijom (Korak 2 i deoksi enativnom fluorinaciom Korak 3.
Šema 17
[0111] Jedinjenja formule XXII, II-e-2 (R<4>je hidroksil), i ll-e-2 (R<4>je fluoro) mogu biti pripremljena pomoću istog postupka kako je opisano u Šemi 16 Korak 1 sa alkilacionim reagensom XXI (Korak 1), Šema 2 Korak 2 (Korak 2), i Šema 4 Korak 1b (Korak 3).
[0112] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule l-g (Šema 18). R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7a>, R<7b>, R<8>, p, n, q, i PG su kako je gore definisano. Jedinjenja formule I-g takođe mogu biti pripremljena od jedinjenja formule II-e-2 sledećim koracima; hidroliza (Korak 1), jodolaktonizacija (Korak 2), i nukleofilna amidacija (Korak 3).
Šema 18
[0113] Jedinjenja formule XXIII mogu biti pripremljena od jedinjenja formule II-e-2 hidrolizom sa bazom kako što je NaOH u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, THF na temperaturi 0 do 40 °C. Jedinjenja formule XXIII takođe mogu biti pripremljena pomoću hidrolize sa enzimom kao što je lipaza u pogodnom rastvaraču kao što je fosfatni pufer na temperaturi 20 do 40 °C (Korak 1). Jedinjenja formule XXIV mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XXIII sa jodolaktonizacijom koja je izvedena u prisustvu joda ili NIS i baze kao što su K2CO3u pogodnom rastvaraču kao što je MeCN, DMF, DMSO na temperaturi 0 do 40 °C (Korak 2). Korak 1 i korak 2 može biti izveden u jednom sudu. Jedinjenja formule I-g mogu biti pripremljena pomoću nukleofilne amidacije jedinjenja formule XXIV sa aminom III u prisustvu baze kao što je K2CO3u pogodnom rastvaraču kao što su DMF, DMSO, MeCN na temperaturi od 0 do 40 °C (Korak 3).
[0114] Sledeće ilustruje dobijanje željenih jedinjenja formule II-e-2 (Šema 19). R<4>je fluoro, R<3>, p, n, i PG su kako je gore definisano. Jedinjenja formule II-e-2 (R<4>je fluoro) takođe mogu biti pripremljena od jedinjenja formule V sledećim koracima; redukcijom (Korak 1), organokatalitičkom fluorinacijom (Korak 2), oksidacijom (Korak 3), zaštitom (Korak 4), i intramolekulskom Hekovom reakcijom (Korak 5).
Korak 3 Korak 4 Korak 5
Šema 19
[0115] Jedinjenja formule XXV mogu biti pripremljena pomoću redukcije jedinjenja formule V sa redukujućim sredstvom kao što je diizobutilaluminijum hidrid u pogodnom rastvaraču kao što je toluen, THF na temperaturi od -78 do 0 °C (Korak 1). Jedinjenja formule XXVI mogu biti pripremljena pomoću organokatalitičke fluorinacije jedinjenja formule XXV, koja je izvedena sa organokatalizatorom i sredstvom za fluorovanje kao što je prolin, imidazolidinonski organski katalizator i organokatalizatori i NFSI, Selectfluor (registrovan žig) u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, THF, toluen, i etar na temperaturi -20 do 50 °C (Korak 2). Jedinjenja formule XXVII mogu biti pripremljena pomoću oksidacije jedinjenja formule XXVI sa oksidacionim sredstvom kao što je natrijum hlorit u pogodnom rastvaraču kao što je terc-BuOH na temperaturi od -10 do 40 °C (Korak 3). Jedinjenje formule XXVIII može biti pripremljeno pomoću zaštite jedinjenja formule XXVII (Korak 4). Jedinjenja formule II-e-2 (R<4>je fluoro) mogu biti pripremljena od jedinjenja formule XXVIII ciklizacijom sa paladijumovim katalizatorom i bazom kao što je Pd(OAc)2i N,N-diizopropiletilaminom u prisustvu fosfinskog liganda kao što su BINAP, Xantphos u pogodnom rastvaraču kaošto je DMF na temperaturi od 50 do 150 °C kao što je opisano u Koraku 5. Jedinjenje formula II-e-2 (R<4>je fluoro) može biti takođe dobijeno iz jedinjenja formule V istim postupkom kako je opisano u Koraku 2, Koraku 3, i Koraku 4 na Šemi 2.
[0116] Pronalazak je prikazan u sledećim neograničavajučim primerima u kojim, osim ako nije druga čije navedeno: svi reagensi su komercijalno dostupni, sve operacije su izvedene na sobnoj temperaturi, koja je, u opsegu oko 18-25 °C; uparavanje rastvarača je izvedeno pomoću rotacionog uparivača pod sniženim pritiskom sa temepraturom vodenog kupatila od oko 60 °C; rekacije su kontrolisane tankoslojnom hromatografijom (TLC) i reakciona vremena su data samo kao ilustracija ; struktura i čistoća svih izolovanih jedinjenja je potvrđena bar jednom od sledećih tehnika: TLC (Merck-ove silika gelom 60 F254obložene TLC ploče ili Merck-ove NH2F2548obložene HPTLC ploče), masena spektrometrija ili nuklearna magnetna rezonanaca (NMR). Prinosi su dati samo za ilustrativne svrhe. Fleš stubna hromatografija je izvedena pomoću Merck-ovog silika gela 60 (230-400 meša ASTM) ili Fuji Silysia Chromatorex (žig) DU3050 (Amino Type, 30-50 mikrom) ili Biotage silicijum dioksidom (32-63 mm, KP-Sil) ili Biotage amino vezani silicijum dioksid (35-75 mm, KP-NH). Stubna hromatografija sa SCX partonom je izvedena pomoću Biotage ISOLUTE(žig) SCX-2 (1 g, 6 mL) SPE kolone. Prečišćavanje jedinjenja pomoću HPLC je izvedeno pomoću sledećih uređaja i uslovima; Uređaji; Waters MS-trigger AutoPurification (žig) sistem kolona; Waters XTerra C18, 19 x 50 mm, 5 mm čestice, sistemi rastvarača ; Metanol ili acetonitril / 0.05%(v/v) vodeni rastvor mravlje kiseline, ili; metanol ili acetonitril / 0.01% (v/v) rastvor vodenom amonijka. Spektralni podaci niske masene rezolucije (ESI) su dobijeni sledećim uređajima i stanjima: Uređaji; Waters Alliance HPLC sistem na ZQ ili ZMD maseni spektrometar i UV detektor. NMR podaci su određeni na 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spektrometer), 300 MHz (JEOL JNM-LA300), 400 MHz (JEOL ECZ 400S) pomoću deuterisanog hloroforma (99.8% D) ili dimetilsulfoksida (99.9% D) kao rastvarača osim ako nije navedeno drugačije, relativno prema tetrametilsilanu (TMS) kao unutrašnjem standardu u delovima na milion (ppm); korišćene konvencionelne skraćenice su: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, quin = qvintet, m = multiplet, br = širok. Hemijski simboli imaju njihova uobičajena značenja; mikroL (mikrolitri), mikrog (mikrogrami), M (moli po litru ), L (literi)), mL (milliliteri), g (grami)), mg (milligrami), mol (moli), mmol (millimoi).
Uslovi za određivanje vremena zadržavanja (retencionog vremena) na HPLC :
Postupak A:
[0117]
Uređaj: Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA Detektor / ZQ 2000
Kolona: Waters ACQUITY BEH C18, 2.1 x 100 mm
Temperatura kolone: 60 °C
PDA detekcija (skenirani opseg): 200 -400 nm
MS detekcija: ESI pozitivni/negativni mod
Rastvarači:
A1: 10 mM vodeni rastvor amonijum acetata
B1: acetonitril
Vreme(min) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
Vreme rada 3 min
2
Brzina protoka 0.7 mL/min
Postupak B
[0118]
Uređaj: Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA Detektor / ZQ 2000
Kolona: YMC Meteoric core C18, 2.13100 mm
Temperatura kolone: 60 °C
PDA detekcija (skenirani opeg): 200 -400 nm
MS detekcija: ESI pozitivan/negativan mod
Rastvarači:
A1: 10 mM vodeni rastvor amonijum acetata
B1: acetonitril
Vreme(min) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 5 95
2.31 95 5
Vreme rada 3 min
Brzina protoka 0.7 mL/min
Postupak C
[0119]
Uređaj: Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA Detektor / ZQ 2000
Kolona: Waters ACQUITY BEH C18, 2.1 x 100 mm
Temperatura kolone: 60 °C
PDA detekcija (skenirani opseg): 200 - 400 nm
MS detekcija: ESI pozitivni/negativni mod
Rastvarači:
A1: 10 mM vodeni rastvor amonijum acetata
B1: acetonitril
Vreme A1(%) B1(%)
(min)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 5 95
2.31 95 5
Vreme rada 3 min
Brzina protoka 0.75 mL/min Postupak D
[0120]
Uređaj: Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA Detektor / ZQ 2000 Kolona: YMC Triart C18, 2.1 x 100 mm, čestice 1.9 mikrona Temperatura kolone: 60 °C
PDA detekcija (skenirani opseg): 200 - 400 nm
MS detekcija: ESI pozitivni/negativni mod
Rastvarači:
A1: 10 mM vodeni rastvor amonijum acetata
B1: acetonitril
Vreme A1(%) B1(%) (min)
0 90 10
0.05 90 10
1.9 5 95
2.5 5 95
2.51 90 10
Vreme rada 3 min Brzina protoka 0.75 mL/min
Postupak E
[0121]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNACEL OJ-H, 4.6 mm x 250 mm Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcijan: 270 nm
Rastvarači: n-heksan/2-propanol/dietilamin = 95/5/0.1
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 40 min
Postupak F
[0122]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNAPAK IC-3, 4.6 mm x 250 mm Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 265 nm
Rastvarači:
A2: 0.1% dietilamin u n-heksanu
B2: 0.1% dietilamin u 2-propanolu
2
Vreme A2(%) B2(%) (min)
0 85 15
15 85 15
30 50 50
40 50 50
40.01 85 15
Vreme rada 60 min Brzina protoka 1 mL/min
Postupak G
[0123]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNAPAKAD-H 4.6 mm x 250 mm Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 265 nm
Rastvarači: n-heksan/etanol/dietilamin = 94/6/0.1
Brina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 30 min
Postupak H
[0124]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNACEL OD-H, 4.6 mm x 250 mm Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 270 nm
Rastavači: n-heksan/2-propanol/dietilamin = 95/5/0.1
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 20 min
Postupak I
[0125]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNAPAKAD-H, 4.6 x 250 mm
Temperatura kolone: 40 °C
UV Detekcija: 265 nm
Rastvarači: n-heksan/etanol/dietilamin = 88/12/0.1
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 30 min
Postupak I
[0126]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
2
Kolona: DAICEL HIRALNACEL OD-H, 4.6 mm x 250 mm
Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 265 nm
Rastvarači: n-heksan/2-propanol/dietilamin = 85/15/0.1
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 50 min
Postupak K
[0127]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: DAICEL HIRALNACEL OJ-H, 4.6 mm x 250 mm
Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 265 nm
Rastvarači: n-heksan/etanol/dietilamin = 90/10/0.1
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 45 min
Postupak L
[0128]
Uređaj: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Kolona: Daicel HIRALNAPAK IC
Temperatura kolone: 40 °C
UV detekcija: 245 nm
Rastvarači: n-heksan/2-propanol = 90/10
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme rada: 35 min
Dobijanje intermedijera II
Opšti postupak: Šema 2, Korak 1
[0129] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u THF dodat je u kapima 1.1 M NaHMDS u rastvoru THF-a (1.2 ekv.) na -78 °C u atmosferi N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na -78 °C u toku 2 h. Rastvor alkenilalkilhalogenida u THF-a dodat je u kapima u smešu na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Pošto je mešana na sobnoj temperaturi do završetka rekacije, smeša je ohlađena sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta i isprana uzastopno sa 10% vod. limunskom kiselinom, vod. NaHCOs, i rastvorom soli. Ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 1).
2
Tabela 1
(nastavak)
IM V-1
[0130]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.40 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 5.80 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 7.3 Hz), 5.16 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 5.11 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.27 (1 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 2.42-2.27 (2 H, m), 2.04-1.90 (2 H, m).
[0131] MS (ESI) m/z: 207.1 (M+H)<+>.
IM V-2
[0132]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.40 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.1, 9.8, 7.3 Hz), 5.24 (1 H, br d, J = 9.8 Hz), 5.21 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 4.35 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.73 (1 H, m), 2.61 (1 H, m).
[0133] MS (ESI) m/z: 193.2 (M+H)<+>.
IM V-3
[0134]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.28 (1 H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 5.79 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 6.1 Hz), 5.18 (1 H, br dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 5.12 (1 H, br dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 4.24 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 2.44-2.28 (2 H, m), 2.08-1.92 (2 H, m).
2
[0135] MS (ESI) m/z: 225.0 (M+H)<+>.
IM V-4
[0136]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.19 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.80 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 6.1 Hz), 5.16 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 5.10 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.23 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.06-1.90 (2 H, m).
[0137] MS (ESI) m/z: 221.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 2, Korak 2
[0138] Smeša supstrata (1.0 ekv.), trietilamina (3.0 ekv.), (+/-)-BINAP (0.135 ekv.), i Pd(OAc)2(0.135 ekv.) u MeCN je zagrevana do refluksa do završene reakcije. Posle halađena na sobnu temperaturu, NH gel je dodat u smešu i smeša je proceđena. Filter kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. EtOAc je dodat u dobijeni ostatak i nerastvorni materijal je uklonjen ceđenjem. Voda je dodata u filtrat, smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Ekstrakti su isprani sa rastovorm soli, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 2).
{Tabela 2}
IM VI-1
2
[0139]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.92 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.32-2.15 (2 H, m).
[0140] MS (ESI) m/z: 171.1 (M+H)<+>.
IM VI-2
[0141]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 6.11 (1 H, br t, J = 2.0 Hz), 5.51 (1 H, br t, J = 2.0 Hz), 4.22 (1 H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 3.34 (1 H, m), 3.17 (1 H, m).
[0142] MS (ESI) m/z: 157.2 (M+H)<+>.
IM VI-3
[0143]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.44 (1 H, d, J = 15.9, 3.1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.28 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 5.24 (1 H, d, 1.2 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz), 2.94-2.87 (1 H, m), 2.73-2.64 (1 H, m), 2.34-2.27 (1 H, m), 2.23-2.15 (1 H, m).
[0144] MS (ESI) m/z: 189.1 (M+H)<+>.
IM VI-4
[0145]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.38 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.02 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.66 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.31 (1 H, m), 2.17 (1H, m).
[0146] MS (ESI) m/z: 185.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 2, Korak 3
[0147] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH (0.2 M) je dodat TMSCI (30 ekv.) na temperaturi okoline. Smeša je zagrevana do refluksa do završene reakcije, i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je zabažena sa vod. NaHCO3i smeša je koncentrovana u vakuumu da se uklone isparljive supstance. Dobijeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i ispran sa rastvorom soli. Ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 3).
{Tabela 3}
IM Il-e-1-1
[0148]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 2.81 (1 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.07 (1 H, m).
[0149] MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H)<+>.
IM II-e-1-2
[0150]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.04 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 5.25 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 4.13 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.27 (1 H, m), 3.09 (1 H, m).
[0151] MS (ESI) m/z: 190.2 (M+H)<+>.
IM II-e-1-3
[0152]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.35 (1 H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 6.19 (1 H, s), 5.15 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 2.77 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
[0153] MS (ESI) m/z: 222.1 (M+H)<+>.
IM II-e-1-4
[0154]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.32 (1 H, brs), 7.29 (1 H,brs),6.21 (1 H, brs), 5.10 (1 H, brs), 3.83 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 2.78 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
[0155] MS (ESI) m/z: 218.1 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 2, Korak 4-A
1
[0156] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.) u THF dodat je rastvor 1.1 M THF NaHMDS (1.3 ekv.) na -78 °C pod atmosferom N2. Pošto je mešana na -78 °C u toku 30 min, NFSI (1.3 ekv.) je dodat u smešu. Smeša je mešana na -78 °C do završene reakcije i zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 4).
Opšti postupak: Šema 2, Korak 4-B
[0157] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.) u THF dodat je 1.1 M rastvor NaHMDS (1.2 ekv.) u THF na 0 °C u atmosferi N2. Posle mešanja na 0 °C u toku 20 min, dodat je Togni reagens (1.2 ekv.) u THF-u u smešu. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana do završene reakcije. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 4).
{Tabela 4}
2
(nastavak)
IM II-e-2-1
[0158]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, ddd, J = 7.9, 4.3, 1.8 Hz), 6.37 (1 H, br s), 5.31 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 3.81 (3 H, s), 2.89-2.73 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.32 (1 H, m).
[0159] MS (ESI) m/z: 222.1 (M+H)<+>.
IM II-e-2-2
[0160]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.70 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.83 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.20 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 5.36 (1 H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 3.83 (3 H, s), 3.58 (1 H, m), 3.20 (1 H, m).
[0161] MS (ESI) m/z: 208.2 (M+H)<+>.
IM Il-e-2-3
[0162]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.48 (1 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.27 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 3.83 (3 H, s), 2.82 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.29 (1 H, m).
[0163] MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)<+>.
IM Il-e-2-4
[0164]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.37 (1 H, brs), 7.36 (1 H, brs), 6.23 (1 H, brs), 5.19 (1 H, brs), 3.76 (3 H, s), 3.73 (1 H, m), 2.40-2.24 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.08 (1 H, m).
[0165] MS (ESI) m/z: 236.2 (M+H)<+>.
IM Il-e-2-5
[0166]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.55 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.31 (1 H, br s), 5.26 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 3.93 (1 H, br), 3.77 (3 H, s), 2.92-2.73 (2 H, m), 2.30 (1 H, ddd, J = 13.2, 8.6, 4.3 Hz), 2.10 (1 H, ddd, J = 13.2, 7.9, 4.6 Hz).
[0167] MS (ESI) m/z: 220.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 2, Korak 5
[0168] O3je uvođen u mehurićima u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u 50% CH2Cl2-MeOH na -78 °C dok je korišćen polazni materijal. N2je uvođen u mehurićima u smešu da bi se uklonio višak O3na -78 °C. Smeša je ohlađena sa Me2S (2.0 ekv.) i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovanoa in vakuuo i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 5).
{Tabela 5}
IM II-c-1
[0169]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.79 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.78 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.05 (1 H, dd, J = 5.2, 4.6 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.04 (1 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.43 (1 H, m).
[0170] MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)<+>.
4
IM II-c-2
[0171]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.91 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.06-3.03 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.63 (1 H, m).
[0172] MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H)<+>.
IM II-c-3
[0173]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.73 (1 H, dd, J = 14.6, 2.4 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.06-2.99 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.62 (1 H, m).
[0174] MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H)<+>.
IM II-c-4
[0175]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.72 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.03-2.99 (2 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.61 (1H, m), 2.48 (3 H, s).
[0176] MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 2, Korak 6
[0177] NaBH4(1.5 ekv.) je dodat u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH i smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završene reakcije. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 6).
Tabela 6
IM II-d-1
[0178]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.61 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 4.75 (0.5 H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 4.67 (0.5 H, dd, J = 9.3, 5.3 Hz), 4.10 (1 H, br), 3.91 (0.5 H, dd, J = 7.9, 6.6 Hz), 3.82 (0.5 H, br), 3.75 (1.5 H, s), 3.72 (1.5 H, s), 2.44-1.99 (3.5 H, m), 1.81 (0.5 H, m).
[0179] MS (ESI) m/z: 208.2 (M+H)<+>.
IM II-d-2
[0180]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.80 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (0.5 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.80-4.71 (1 H, m), 4.31 (0.5 H, br), 3.84 (2 H, s), 3.80 (1.5 H, s), 2.75-2.63 (0.5 H, m), 2.53-2.00 (3.5 H, m).
[0181] MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 3, Korak 1
[0182] U rastvor koji se meša terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (1.0 ekv.) u THF-u je dodat NaH (60% disperzant ulja, 1.0 ekv.) na 0 °C. Pošto je mešan na ovoj temperaturi u toku 1 h, rastvor supstrata (1.0 ekv.) u THF-u je dodat u smešu. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana do završene reakcije. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 7).
Tabela 7
IM VII-1; izomer A
[0183]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.54 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.15 (1 H, s), 3.87 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.39 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.51 (9 H, s).
[0184] MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)<+>.
IM VII-1; izomer B
[0185]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.42 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.54 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.86 (1 H, s), 3.86 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.70 (3 H, s), 2.80 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 1.56 (9 H, s).
[0186] MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)<+>.
IM VII-2
[0187]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.65 (0.25 H, br d, J = 3.3 Hz), 8.54 (0.75 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.77 (0.25 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.69 (0.75 H, br d, J = 7.3 Hz), 7.33 (0.25 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.24 (0.75 H, br d, J = 4.6 Hz), 5.98 (0.75 H, s), 5.30 (0.25 H, s), 3.81 (0.75 H, s), 3.80 (2.25 H, s), 3.42 (0.5 H, m), 2.78 (1.5 H, m), 2.30-2.10 (2 H, m), 1.58 (6.75 H, s), 1.52 (2.25 H, s). MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 3, Korak 2
[0188] 10% Pd-C (0.2 ekv.) je dodat u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH i smeša je mešana do završene reakcije na sobnoj temperaturi u atmosferi H2. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj cerita i filtrat je koncentrovan u vakuum. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 8).
Tabela 8
(nastavak)
IM ll-v-1
[0189]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.45 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.50 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 3.81 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.34 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 10.5, 4.6 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 15.8, 9.9 Hz), 2.31-1.72 (4 H, m), 1.46 (9 H, s).
[0190] MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)<+>.
IM II-v-2
[0191]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (0.5 H, d, J = 4.6 Hz), 8.49 (0.5 H, d, J = 4.6 Hz), 7.70 (0.5 H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.13 (0.5 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 3.83 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.74 (1.5 H, s), 3.72 (1.5 H, s), 3.55-3.30 (1 H, m), 3.15-2.94 (1 H, m), 2.57-2.41 (1 H, m), 2.4-1.7 (3 H, m), 1.47 (4.5 H, s), 1.45 (4.5 H,s).
[0192] MS (ESI) m/z: 324.1 (M+H)<+>.
Dobijanje Intermedijera III
Opšti postupak: Šema 5, Korak 1
[0193] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u CCI4su dodati NBS (1.2 ekv.) i AIBN (0.1 ekv.) na 50 °C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana u toku 2 h, još jedna porcija AIBN (0.1 ekv.) je dodata u smešu. Posle mešanja pri refluksu od 16 h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana u vakuumu i dodat je dietiletar u dobijeni ostatak . Nerastvorni materijali su uklonjeni ceđenjem. Filtrat je ispran sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen i odvojen hromatografijom na koloni da bi se dobili sledeći intermedijeri, di-bromid IX i mono-bromid X (Tabela 9).
{Tabela 9}
nastavak
IM IX1
[0194]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.93 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1 H, s).
IM X-1
[0195]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.49 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.57 (2 H, s).
IM IX-2
[0196]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.69 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 1.2 Hz).
IM X-2
[0197]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 4.59 (2 H, s).
[0198] MS (ESI) m/z: 250.9 (M+H)<+>.
Postupak: Šema 5, Korak 2
Intermedijer (IM) XI-1, 2,4-dihloro-6-(difluorometil)benzonitril
[0199]
[0200] U rastvor 2,4-dihloro-6-(dibromometil)benzonitrila (350 mg, 1.018 mmol, IM IX-1) u CH2Cl2(5 mL) dodat je srebrni tetrafluoroborat (495 mg, 2.54 mmol) na temperaturi okoline u atmosferi N2. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 3 h, nerastvorni materijal je uklonjen ceđenjem . Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 204 mg (90%) naslovnog jedinjenja.
[0201]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.68 (2 H, br s), 6.89 (1 H, dd, J = 54.7, 54.0 Hz).
Postupak: Šema 5, Korak 4
Intermedijer (IM) XII-1, 3-hloro-2-cijano-5-fluorobenzil acetat
[0202]
[0203] U rastvor 2-(bromometil)-4,6-dihlorobenzonitrila (609 mg, 2.451 mmol, IM X-2) u AcOH (6.0 mL) dodat je NaOAc (1.0 g, 12.25 mmol) na temperaturi okoline. Smeša je zagrevana na 100 °C u toku 6 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i vod. NaHCO3je dodat u dobijeni ostatal. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovni u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela (5% EtOAc/nheksan) da bi se dobilo 505 mg (91%) jedinjenja prema naslovu.
[0204] MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H3O)<+>.
Opšti postupak: Šema 5, Korak 3
[0205] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u AcOH dodat je NaOAc (5.0 ekv.) na temperaturi okoline. Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C do završetka reakcije. Smeša je koncentrovana u vakuumu i dodat je vod. NaHCO3u dobijeni ostatak. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 10).
{Tabela 10}
IM III-a-1
[0206]<1>H NMR (CDCl3) delta 7.53 (1 H, br s), 7.48 (1 H, br s), 6.91 (1 H, dd, J = 82.0, 81.0 Hz), 4.02 (2 H, s), 1.48 (2 H, s).
[0207] MS (ESI) m/z: 226.0 (M+H)<+>.
IM III-b-1
[0208]<1>H NMR (CDCI3) delta 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.16 (2 H, s), 2.35 (3 H, br).
[0209] MS (ESI) m/z: 190.1 (M+H)<+>.
[0210] Sledeći primeri i intermedijeri su dobijeni opštim postupkom A (Tabele 11 i 13).
4
Opšti postupak A
[0211] Smeša supstrata (1.0 ekv.) i 2 N vod. NaOH (2.0 ekv.) u MeOH je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h, 2 N hlorovodonična kiselina (2.2 ekv.) je dodata u smešu. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobila stakalsta supstanca . Toluen i MeCN su dodati u smešu i koncentrovani u vakuumu. Ovaj postupak je ponavljan 3 puta da se uklona preostala voda. Zaostali prah je rastvoren u DMF i aminu (1.5 ekv.), trietilamin (3.0 ekv.), i HBTU (1.3 ekv.) su dodati u smešu na temperaturi okoline. Posle mešanja preko noći, smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Ekstrakt je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela, i/ili koloni sa SCX patronom, preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri i Intermedijeri.
{Tabela 11-1}
(nastavak)
{Tabela 11-2}
{Tabela 12}
(nastavak)
Pr. 2
[0212]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.00 (1 H, br), 8.67 (1 H, m), 7.79 (2 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.68-7.54 (2 H, m), 4.48 (2 H, m), 4.12 (1 H, dd, J = 5.9, 5.2 Hz), 2.84 (1 H, m), 2.66 (1 H, m), 2.38-2.32 (2 H, m).
Pr. 6
[0213]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1 H, br), 7.50 (1 H, s), 7.40-7.36 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.18 (0.7 H, d, J = 4.0 Hz), 5.13 (0.3 H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1 H, br), 4.44 (0.7 H, s), 4.42 (0.7 H, s), 4.39 (0.3 H, s), 4.37 (0.3 H, s), 3.74 (0.3 H, br), 3.65 (0.7 H, br), 2.40 (2.1 H, s), 2.37 (0.9 H, s), 2.20-1.90 (2 H, m), 1.82-1.76 (2 H, m).
Pr. 7
[0214]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.79 (1 H, br), 8.43 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 5.18 (1 H, br), 4.54 (1 H, br), 4.47 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 2.22-1.80 (4 H, m).
{Tabela 13-1}
4
(nastavak)
{Tabela 13-2}
(nastavak)
{Tabela 13-3}
4
(nastavak)
{Tabela 13-4}
4
{Tabela 13-5}
IM I-e-1
[0215]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1 H, s), 5.66 (1 H, br), 5.19 (1 H, s), 4.56 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.71 (1 H, br t, J = 5.3 Hz), 2.63 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.35 (1 H, m), 2.04 (1 H, m).
[0216] MS (ESI) m/z: 361.7 (M+H)<+>.
IM I-e-2
[0217]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.56 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1 H, br t, J = 7.3 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.86 (1 H,
4
br), 5.22 (1 H, s), 4.59 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.77 (1 H, br t, J = 5.3 Hz), 2.66 (2 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
[0218] MS (ESI) m/z: 381.7 (M+H)<+>.
IM I-e-3
[0219]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.30 (1 H, br), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.35 (1 H, br s), 5.31 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 4.73 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 2.88-2.83 (2 H, m), 2.60-2.20 (2 H, m).
[0220] MS (ESI) m/z: 399.0 (M+H)<+>.
IM I-e-4
[0221]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.48 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.12 (1 H, brt, J = 5.3 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.26 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 5.15 (1 H, br), 4.44 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 2.74 (2 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.15 (1 H, m), 1.86 (1 H, m).
[0222] MS (ESI) m/z: 377.3 (M+H)<+>.
IM I-e-5
[0223]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.90 (1 H, br t, J = 6.6 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.78 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.67-7.54 (3 H, m), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.18 (1 H, br s), 5.17 (1 H, br s), 4.47 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 2.78 (2 H, m), 2.23 (1 H, m), 1.96 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 397.3 (M+H)<+>. IM I-e-6
[0224]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.26 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.77 (1 H, br), 5.21 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (2 H, br t, J = 4.9 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
[0225] MS (ESI) m/z: 346.7 (M+H)<+>.
IM I-e-7
[0226]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.76 (1 H, br), 5.21 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 2.66-2.62 (2 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
[0227] MS (ESI) m/z: 330.8 (M+H)<+>.
IM I-e-8
[0228]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.54 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.64 (1 H, br), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.58 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5, 1.2 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5, 1.8 Hz), 3.74 (1 H, m), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
4
[0229] MS (ESI) m/z: 364.7 (M+H)<+>.
IM I-e-9
[0230]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.46 (1 H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 6.99 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 6.27 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.13 (1 H, brt, J = 5.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.41 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.73 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
[0231] MS (ESI) m/z: 333.2 (M+H)<+>.
IM I-e-10
[0232]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.64 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.56 (1 H, br), 5.19 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.73 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.04 (1 H, m).
[0233] MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)<+>.
IM I-e-11
[0234]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29-7.22 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.85-6.74 (2 H, m), 6.32 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.66 (1 H, br), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.42 (2 H, br d, J = 5.5 Hz), 3.75 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.66-2.63 (2 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
[0235] MS (ESI) m/z: 315.2 (M+H)<+>.
IM I-e-12
[0236]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.48 (1 H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 6.27 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.07 (1 H, brt, J = 6.1 Hz), 5.16(1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.51 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.72 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.72-2.60 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
[0237] MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)<+>.
IM I-e-13
[0238]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.44 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.08-7.00 (2 H, m), 6.25 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.17 (1 H, brt, J = 5.5 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.38 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.71 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.69-2.55 (2 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
[0239] MS (ESI) m/z: 331.1 (M+H)<+>.
IM I-e-14
4
[0240]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.22-7.10 (4 H, m), 6.26 (1H, d,J = 1.2 Hz), 6.16 (1 H, brt, J = 5.5 Hz),5.17 (1 H,d, J= 1.2 Hz),4.37 (2H, brd, J= 5.5Hz),3.71 (1H,brt,J = 5.5 Hz), 2.69-2.55 (2 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
[0241] MS (ESI) m/z: 375.0 (M+H)<+>.
IM I-e-15
[0242]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09-7.01 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.92 (1 H, brt, J = 5.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.5, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.64 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
[0243] MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)<+>.
IM I-e-16
[0244]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.72 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 2.84 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.25 (1 H, m).
[0245] MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H)<+>.
IM I-e-17
[0246]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.62 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.33 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 4.81-4.65 (4 H, m), 3.96 (1 H, br), 2.80 (2 H, m), 2.86-2.14 (2 H, m).
[0247] MS (ESI) m/z: 394.9 (M+H)<+>.
IM I-e-18
[0248]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.51-7.45 (2 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.26-7.20 (2 H, m), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.69 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 2.88-2.83 (2 H, m), 2.61-2.20 (2 H, m).
[0249] MS (ESI) m/z: 364.9 (M+H)<+>.
IM I-e-19
[0250]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 2.86-2.83 (2 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.26 (1 H, m).
[0251] MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)<+>.
IM I-e-20
[0252]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24-7.13 (3 H, m), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 3.1, 3.1 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.65 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.90-2.79 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.25 (1 H, m).
[0253] MS (ESI) m/z: 348.9 (M+H)<+>.
IM I-e-21
[0254]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 4.79 (1 H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 4.60 (1 H, m), 4.58 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 2.83 (2 H, m), 2.59-2.15 (2 H, m).
[0255] MS (ESI) m/z: 408.9 (M+H)<+>.
IM I-e-22
[0256] MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)<+>.
IM I-e-23
[0257] MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)<+>.
IM I-e-24
[0258]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.68 (1 H, ddd, J = 4.9, 4.0, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, br dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.35 (1 H, m), 7.29-7.15 (3 H, m), 6.19 (1 H, br d, J = 1.8 Hz), 5.35 (1 H, br d, J = 1.8 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.58 (1 H, m), 3.12 (1 H, m).
[0259] MS (ESI) m/z: 351.1 (M+H)<+>.
IM I-v-1
[0260]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.44 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7.28-7.02 (3 H, m), 6.34 (0.5 H, br), 5.73 (0.5 H, br), 4.59-4.39 (2 H, m), 3.75 (0.5 H, br), 3.66 (0.5 H, br t, J = 6.6 Hz), 3.40 (0.5 H, m), 3.15 (0.5 H, m), 3.10-2.91 (1.5 H, m), 2.73-2.65 (0.5 H, m), 2.50-2.20 (2 H, m), 2.55 (1.5 H, s), 2.37 (1.5 H, s), 2.07-1.95 (2 H, m), 1.44 (4.5 H, s), 1.26 (4.5H, s).
[0261] MS (ESI) m/z: 463.1 (M+H)<+>.
IM I-v-2
[0262]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.47 (1 H, m), 7.62 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.24 (3 H, m), 7.09 (1 H, m), 6.88 (0.5 H, br), 5.90 (0.5 H, br), 4.68 (0.5 H, dd, J = 15.2, 6.6 Hz), 4.59-4.51 (1 H, m), 4.39 (0.5 H, dd, J = 15.8, 5.2 Hz), 3.75 (0.5 H, br d, J = 2.6 Hz), 3.72 (0.5 H, brt, J = 7.3 Hz), 3.40 (0.5 H, br), 3.28 (0.5 H, dd, J =16.4, 6.0 Hz), 3.19 (0.5 H, br), 2.94 (0.5 H, m), 2.68 (0.5 H, dd, J = 16.4, 2.6 Hz), 2.46 (0.5 H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 2.37-2.30 (0.5 H, m), 2.16-1.97 (3 H, m), 1.80-1.67 (0.5 H, m), 1.44 (4.5 H, s), 1.28 (4.5 H, s).
[0263] MS (ESI) m/z: 483.0 (M+H)<+>.
IM I-v-3
1
[0264]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.55 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J =7.9 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (2 H, m), 7.02 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.5, 5.3 Hz), 3.45 (1 H, br), 2.92 (1 H, dd, J = 16.5, 4.6 Hz), 2.61-2.48 (1.5 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.26-2.05 (2.5 H, m), 1.45 (9 H, s).
[0265] MS (ESI) m/z: 481.0 (M+H)<+>.
[0266] Sledeći primeri i Intermedijeri su dobijeni pomoću opšteg postupka B (Tabele 14 i 16).
Opšti postupak B
[0267] Opšti postupak B je izveden istim postupkom opisanim u opštom postupku: Šema 2, Korak 5 sa/bez sledećeg prečišćavanja; kolona sa SCX patronom, preparativna HPLC da bi se dobili sledeći primeri i intermedijeri.
Tabela 14
2
Pr. 12
[0268]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.87 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.33 (1H,d,J= 1.3Hz),7.16 (1 H,d,J =1.3 Hz),7.05 (1H,brd,J= 5.9 Hz),4.71 (1 H,dd,J = 14.5,5.9 Hz),4.64(1 H,dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.52 (1 H, m), 2.46 (3 H, s). Pr. 13
[0269]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.88 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.33 (1 H, br d, J = 5.9 Hz), 4.72 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 2.59 (1 H, m).
Pr. 14
[0270]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.88 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1 H, br), 7.50 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.85-4.64 (4 H, m), 3.60 (1 H, br), 3.18-2.92 (2 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.54 (1 H, m).
Pr. 15
[0271]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.70 (1 H, br dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, br), 7.86 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1 H, s), 4.42 (2 H, m), 2.89-2.69 (2 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.22 (1 H, m).
Pr. 16
[0272]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.82 (1 H, br), 8.77 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.50 (1 H, br s), 7.36 (1 H, br s), 4.39 (2 H, br d J = 4.6 Hz), 4.29 (1 H, m), 2.80 (2 H, m), 2.37 (3 H, s).
{Tabela 16-1}
(nastavak)
Tabela 16-2
4
nastavak
IM I-c-1
[0273]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 3.96 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 2.96 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.70 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.53 (1 H, m), 2.40 (1 H, m).
[0274] MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)<+>.
IM l-c-2
[0275]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (1 H, br), 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.89 (1 H, dt, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.48 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.03 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, m).
[0276] MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)<+>.
IM I-c-3
[0277]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.26 (1 H, br), 7.16 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz), 3.98 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 3.19 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, m).
[0278] MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)<+>.
IM l-c-4
[0279]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.06 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 4.45 (2 H, m), 4.04 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 3.03 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.65 (1 H, m), 2.50-2.34 (2 H, m).
[0280] MS (ESI) m/z: 335.1 (M+H)<+>.
IM I-c-5
[0281]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 8.07 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.62 (2 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.01 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, m), 2.64 (1 H, m), 2.42-2.28 (2 H, m).
[0282] MS (ESI) m/z: 335.1 (M+H)<+>.
IM l-c-6
[0283]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz) 7.26, (1 H, ddd, J = 15.3, 8.6, 6.7 Hz), 6.80-6.70 (2 H, m), 4.45 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.02 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.50-2.32 (2 H, m).
[0284] MS (ESI) m/z: 317.1 (M+H)<+>.
IM I-c-7
[0285]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.97 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.7, 4.9 Hz), 2.53-2.34 (2 H, m).
[0286] MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)<+>.
IM I-c-8
[0287]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.63 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.02 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.99 (1 H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.65 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.7, 5.5 Hz), 2.46-2.31 (2 H, m).
[0288] MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)<+>.
IM I-c-9
[0289]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.22-7.14 (3 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.00 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.49-2.31 (2 H, m).
[0290] MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)<+>.
IM l-c-10
[0291]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.69 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.15 (1 H, m), 7.07 (1 H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 6.35 (1 H, br), 4.57 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.91 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.94 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.75 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.1, 4.9 Hz), 2.56 (1 H, ddd, J = 17.7, 11.7, 6.1 Hz), 2.42 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz).
[0292] MS (ESI) m/z: 351.0 (M+H)<+>.
IM l-c-11
[0293]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.97 (1 H, brt, J = 5.9 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.64 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.66-7.50 (2 H, m), 6.81 (1 H, s), 4.45 (2 H, br d J = 5.9 Hz), 2.88-2.70 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.34 (1 H, m).
[0294] MS (ESI) m/z: 399.3 (M+H)<+>.
IM l-c-12
[0295] MS (ESI) m/z: 335.5 (M+H)<+>.
[0296] Sledeći Primeri i Intermedijeri su pripremljeni opštim postupkom C, D, ili E
(Tabele 17 i 19).
Opšti postupak C
[0297] O3je uvođen u mehurićima u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u 50% CH2Cl2-MeOH na -78 °C dok se trošio početni materijal. N2je uvođen u mehurićima u smešu da se ukloni višak O3na -78 °C. Smeša je razblažena vodom NaBH4(10.0 ekv.) i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu polako. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 1 h, 10% vod. limunska kiselina je dodata u smešu. Smeša je ekstrahova sa CH2CI23 puta i ekstrakti su isprani sa vodom. Ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću NH gel hromatografijom na koloni i/ili kolona sa SCX patronom, preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći Primeri i Intermedijeri.
Opšti postupak D
[0298] Natrijum borohidrid (1.5 ekv.) dodat je u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH i smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završene reakcije. Voda je dodata u smešu i isparljiva supstanca je uklonjena uparavanjem . Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc i ispran rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću NH gel hromatografije na koloni i/ili koloni sa SCX patronom, preparativno HPLC da bi se dobili sledeći Primeri i Intermedijeri.
Opšti postupak E
[0299] U rastvor supstrata u CH2Cl2(0.065 M) dodat je TFA (0.065 M) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturu do završene reakcije, smeša je sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobili sledeći Primeri i Intermedijeri.
Tabela 17-1
Tabela 17-2
{Tabela 17-3}
(nastavak)
Tabela 18
Pr. 18
[0300]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.74 (1 H, m), 8.60 (1 H, br s), 7.58 (0.4 H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (0.6 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, br s), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.35 (1 H, br s), 5.41 (1 H, br s), 4.61 (1 H, m), 4.48 (0.8 H, d, J = 4.6 Hz), 4.43 (1.2 H, d, J = 4.6 Hz), 2.80-1.75 (4 H, m), 2.42 (1.2 H, s), 2.38 (1.8 H, s). Pr. 19
[0301]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.60 (1 H, br), 7.71-7.62 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.39 (1 H, m), 7.30 (1 H, br), 7.30-7.20 (1 H, m), 4.78-4.69 (3 H, m), 4.33 (0.5 H, br s), 3.75 (0.5 H, br s), 2.76-1.80 (4 H, m). Pr. 20
[0302]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.69 (1 H, br), 8.62 (1 H, br), 7.58 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.53 (1 H, br), 5.43 (1 H, m), 4.71-4.55 (3 H, m), 4.52-4.40 (2 H, m), 2.40-1.72 (4 H, m).
Pr. 24
[0303]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.48 (1 H, brdd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.07 (1 H, m), 7.52-7.45 (2 H, m), 7.32 (1 H, J = 2.6 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.23 (0.5 H, s), 6.11 (0.5 H, s), 5.16 (1 H, m), 4.54-4.42 (3 H, m), 2.41 (1.5 H, s), 2.39 (1.5 H, s), 2.30-1.64 (4 H, m).
Pr. 25
[0304]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.86 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 8.49 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.78 (1 H, m), 7.66-7.57 (3 H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.39 (0.5 H, br), 6.27 (0.5 H, br), 5.20 (0.5 H, d, J = 2.6 Hz), 5.16 (0.5 H, d, J = 3.3 Hz), 4.56-4.44 (3 H, m), 2.33-1.75 (4 H, m).
Pr. 26
[0305]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.53 (1 H, br), 8.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.90 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 3.82 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
Pr. 29
[0306]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.69 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.62 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.16 (4 H, m), 5.33 (1 H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.94 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 2.83-2.66 (2 H, m).
Tabela 19
IM l-w-1
[0307] MS (ESI) m/z: 425.0 (M+H)<+>.
[0308] Sledeći Primer je pripremljen pomoću Opšteg postupka A (Tabela 20).
Tabela 20
Opšti postupak F
[0311] Smeša supstrata (1.0 ekv.), 4% vod. OsO4(1.0 ekv.), i NMO (15.0 ekv.) u 50% vod. THF je mešan na sobnoj temperaturi do završene reakcije. Vod. Na2S2O3je dodat u smešu i smeša je mešana u toku 10 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i/ili SCX koloni, preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći Primeri.
1
Tabela 21
Tabela 22
[0312] Sledeći Intermedijeri su dobijeni Opštim postupkom G ili H (Tabela 23).
2
Opšti postupak G
[0313] Supstrat (1.0 ekv.) i trimetilsulfoksonijum jodid (1.2 ekv.) su rastvoreni u DMSO. Rastvor KOBu<t>(1.2 ekv.) u DMSO je dodat u smešu na temperaturi okoline. Posle mešanja na sobnoj temperaturi do završene reakcije, smeša je sipana u ledenu vodu Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta i isprana rastvorom soli. Ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri. Svaki diasteroizomer može biti odvojem hromatografijom na koloni od silikagela.
Opšti postupak H
[0314] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u vodenom-terc-BuOH-THF (2:1:1) dodat je NBS (2.0 ekv.) u porcijama na temperaturi okoline i zatim smeša je zagrevana na 50 °C dok se trošio polazni materijal. Posle hlađenja na 0 °C, reakciona smeša je zabažena sa 5 M vodenim NaOH i mešana na 0 °C do završene reakcije. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc sva puta. Ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, i osušeni preko Na2SO4. Spojeni ekstrakti su upareni i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri. Svaki diastereoizomer može biti odvojen pomoću hromatografije na koloni od silikagela.
Tabela 23
nastavak
IM l-g-1
[0315]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.45 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (0.5 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.24 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.11 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 5.94 (0.5 H, brt, J = 5.9 Hz), 5.79 (0.5 H, br t, J = 5.9 Hz), 4.63-4.41 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.73 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 3.62 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.98 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.97 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.47 (1.5 H, s), 2.46 (1.5 H, s), 2.50-1.80 (4 H, m).
[0316] MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)<+>.
IM l-g-2
[0317] MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)<+>.
IM I-g-3
[0318]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.67 (2 H, m), 7.44 (2 H, m), 7.30-7.04 (2 H, m), 4.75 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 2.99-2.00 (4 H, m).
[0319] MS (ESI) m/z: 414.9 (M+H)<+>.
IM l-g-4
[0320]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
[0321] MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H)<+>.
IM l-g-5
4
[0322]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.65 (1 H, m), 2.50-2.39 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
[0323] MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H)<+>.
IM l-g-6
[0324]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, br), 7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
[0325] MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)<+>.
IM l-g-7
[0326]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.23-7.18 (3 H, m), 7.00 (1 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.51-2.39 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
[0327] MS (ESI) m/z: 364.7 (M+H).
[0328] Sledeći Primeri su dobijeni pomoću Opšteg postupka I, J, ili K (Tabela 24).
Opšti postupak I
[0329] Rastvor 1.0 M NaOMe u MeOH (1.3 ekv.) dodat je u supstrat (1.0 ekv.) u malim porcijama na temperaturi okoline. Pošto je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije, smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobila staklasta supstanca. Zaostala staklasta supstanca je raspoređena između EtOAc i vode ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolona sa SCX patronom i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
Opšti postupak J
[0330] Rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH je tretiran sa aminom (45 ekv.) na sobnoj temperaturi do završene reakcije. Smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je raspoređen između EtOAc i vode. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i/ili SCX kolone i preparativne HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
Opšti postupak K
[0331] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.) u EtOH dodat je NaBH4(6.0 ekv.) na temperaturi okoline. Smeša je mešana na sobnoj temperature do završene reakcije, voda je dodata u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa vod. NaHCO3. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone sa SCX patronom i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći Primeri.
{Tabela 24-1}
Tabela 24-2
Tabela 24-3
Tabela 24-4
Tabela 24-5
nastavak
Pr. 41
[0332]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.27 (1 H, br s), 8.74 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 7.75-7.80 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz) 2.29-2.48 (5 H, m).
[0333] MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)<+>.
Pr. 42
[0334]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.61 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.51 (1 H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.14-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.51-4.68 (2 H, m), 3.76 (2 H, dd, J = 9.5, 8.4 Hz), 3.34 -3.37 (4 H, m), 2.57 -2.72 (1 H, m), 2.38-2.49 (1 H, m) 2.18-2.32 (2 H, m).
[0335] MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)<+>.
Pr. 51
[0336]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br d, J = 4.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.27-7.30 (1 H, m), 7.19-7.25 (1 H, m), 4.48-4.65 (3 H, m), 3.99-4.13 (4 H, m), 3.89 (2 H, br s), 3.56 (1 H, br d, J = 13.0 Hz), 3.18 (1 H, br d, J = 13.1 Hz), 2.67-2.82 (1 H, m), 2.16-2.28 (3 H, m).
[0337] MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)<+>.
Pr. 52
[0338]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.49 (1 H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.09-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.53-4.67 (2 H, m), 4.41 (1 H, quin, J = 5.78 Hz), 3.74-3.82 (1 H, m), 3.57 (1 H, br s), 3.07-3.16 (2 H, m), 3.00 (1 H, br t, J = 6.4 Hz), 2.85 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 2.56-2.77 (1 H, m), 2.13-2.37 (4 H, m).
[0339] MS (ESI) m/z: 438.3 (M+H)<+>.
Pr. 53
[0340]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61-8.64 (1 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.09-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.66 (2 H, m), 4.03 (1 H, brt, J = 5.8 Hz), 3.66-3.84 (1 H, m), 3.58 (1 H, br s), 3.15-3.24 (4 H, m), 2.95-3.10 (1 H, m), 2.85 (1 H, br d, J = 12.8 Hz), 2.58-2.72 (1 H, m), 2.08-2.35 (3 H, m).
[0341] MS (ESI) m/z: 452.0 (M+H)<+>.
Pr. 54
[0342]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.10-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 3.22-3.39 (4 H, m), 2.90 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.74 (1 H, m), 2.14-2.27 (3 H, m), 1.45 (3 H, s).
[0343] MS (ESI) m/z: 452.3 (M+H)<+>.
Pr. 55
[0344]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.08-7.24 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.53-4.67 (2 H, m), 3.14-3.41 (6 H, m), 3.10 (2 H, brs), 2.83 (1 H, br d, J = 12.6 Hz), 2.49-2.76 (1 H, m), 2.13-2.37 (3 H, m), 1.43 (3 H, s).
[0345] MS (ESI) m/z: 466.3 (M+H)<+>.
Pr. 56
[0346]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.50 (1 H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.13-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.55-4.67 (2 H, m), 3.64 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.68-2.83 (2 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 2.13 -2.25 (3 H, m).
[0347] MS (ESI) m/z: 426.3 (M+H)<+>.
Pr. 57
[0348]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.10-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.43-3.66 (3 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.87 (1 H, br d, J = 14.2 Hz), 2.57-2.73 (3 H, m), 2.14-2.41 (6 H, m).
[0349] MS (ESI) m/z: 440.0 (M+H)<+>.
[0350] Sledeći Intermedijeri su priprmljeni Opštim postupkom L (Tabela 26).
Opšti postupak L
[0351] NaN3(3.0 ekv.) i NH4Cl (3.0 ekv.) su dodati u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u MeOH, i smeša je mešana na 60 °C do završene reakcije. Reakcija je zaustavljena sa vod. NaHCOs, i dobijena smeša je ekstrahovana sa CHCl3. Ekstrakt je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobili sledeći intermedijeri.
Tabela 26
IM l-h-3-1
[0352]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.65 (1 H, dt, J = 4.7, 1.71 Hz), 7.53 (1 H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.31 (2 H, m), 7.16 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.70 (2 H,d, J = 1.1 Hz), 3.20 (s, 1 H), 2.59-2.74 (1 H, m), 2.36-2.46 (1 H, m), 2.13-2.33 (2 H, m).
[0353] MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)<+>.
IM l-h-3-2
[0354]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.60-8.66 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.17-7.39 (6 H, m), 4.54-4.68 (2 H, m), 3.53-3.60 (1 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 2.41-2.55 (2 H, m), 2.26-2.39 (1 H, m), 2.01-2.21 (1 H, m).
[0355] MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)<+>.
1
Opšti postupak: Šema 11, Korak 1
[0356] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.) u MeCN i vodi (100 ekv.) na 60 °C dodat je porcijama trifenil fosfin (2.0 ekv.). Smeša je mešana na toj temperaturi do završene reakcije. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 27).
Tabela 27
IM l-m-1
[0357]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.46 (1 H, dt, J = 4.7, 1.9 Hz), 7.21-7.48 (6 H, m), 7.13 (1 H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz), 4.57-4.72 (2 H, m), 2.57-2.78 (1 H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 2.34 (1 H, tdd, J = 14.1, 14.1, 4.3, 2.9 Hz), 2.16 (1 H, s) 1.91 (1 H, s), 1.71 (1 H, dt, J = 13.6, 3.7 Hz).
[0358] MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)<+>.
IM l-m-2
[0359]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.47 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.63-7.70 (1 H, m), 7.32-7.49 (4 H, m), 7.19-7.29 (2 H, m), 7.13 (1 H, ddd, J = 7.9, 4.7, 0.7 Hz), 4.54-4.68 (2 H, m), 2.49-2.70 (3 H, m), 2.23-2.36 (2 H, m), 2.09 -2.20 (1 H, m).
[0360] MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 11, Korak 2
[0361] Trietilamin (1.5 ekv.) i 2-nitrofenilsulfonill hlorid (1.2 ekv.) su uzastopno dodati u rastvor supstrata u dihlorometanu (1.0 ekv.) na 0 °C. Posle mešanja na temperaturi okoline do završene reakcije, reakcija je razblažena sa vod. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa CHCl3, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod snićenim pritiskom da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 28).
2
Tabela 28
IM XIV-1
[0362] MS (ESI) m/z: 565.0 (M+H)<+>IM XIV-2
[0363] MS (ESI) m/z: 565.0 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 11, Korak 3
[0364] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u DMF dodat je NaOAc (10 ekv.) i smeša je mešana na 100 °C dok je korišćen polazni materijal. Vod. NaOH (5 N, 5 ekv.) je dodat u smešu i mešan na temperaturi okoline do završene reakcije. Reakcija je razblažena sa vod. NH4Cl, ekstrahovana sa CHCl3. Ekstrakt je koncentrovan pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 29).
Tabela 29
(nastavak)
IM XVI-1
[0365] MS (ESI) m/z: 583.1 (M+H)<+>.
IM XV-2
[0366] MS (ESI) m/z: 583.1 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 11, Korak 4
[0367] Smeša supstrata (1.0 ekv.), 4-merkaptobenzojeve kiseline (2.0 ekv.), i K2CO3(4.0 ekv.) u DMF je mešana na 80 °C do završene reakcije. Rastvarač smeše je uklonjen pod sniženim pritiskom . Ostatak je prečišćen promoću kolone sa SCX patronom da bi se dobili sledeći Primeri (Tabela 30).
Tabela 30
Pr. 59
[0368]<1>H -NMR (CDCI3) delta 8.56-8.65 (1 H, m), 7.50 (1 H, br d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.30-7.39 (1 H, m), 7.13-7.29 (3 H, m), 4.60 (2 H, dd, J=10.0, 5.9 Hz), 2.90-3.09 (2 H, m), 2.29-2.45 (2 H, m), 2.05-2.17 (2 H, m).
[0369] MS (ESI) m/z: 398.2 (M+H)<+>.
4
PR. 60
[0370]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, dd, J = 2.7, 1.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.3 Hz) 7.40-7.44 (1 H, m), 7.27-7.36 (2 H, m), 7.12-7.25 (3 H, m), 4.51-4.65 (2 H, m), 3.14-3.31 (2 H, m), 2.67-3.00 (2 H, m), 2.17-2.31 (2 H, m).
[0371] MS (ESI) m/z: 398.2 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 12, Korak 1
[0372] Hloroacetil hlorid (1.1 ekv.) dodat je u kapima u bifazni rastvor supstrata (1.0 ekv.) u dihlorometanu (0.3 M) i 0.5 N vod. NaOH (2.0 eq) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do temeprature okoline i mešana na toj temperaturi do završene reakcije. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom 3 puta, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobili sledeći intermedijeri (Tabela 31).
Tabela 31
IM XVI-1
[0373] MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)<+>.
IM XVI-2
[0374] MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 12, Korak 2
[0375] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u 50% dihlorometan/2-propanolu dodat je u porcijama terc-BuOK (4.0 ekv.) na 0 °C. Rastvor je omogućeno da se zagreje na temperaturu okoline i meša do završene reakcije. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći Primeri (Tabela 32).
Tabela 32
nastavak
Pr. 61
[0376]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.61-8.69 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.40 (6 H, m), 6.18 (1 H, br s), 4.56-4.69 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 4.17 (2 H, dd, J = 17.5, 16.6 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 2.9 Hz), 2.77-2.95 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 2.12-2.32 (2 H, m).
[0377] MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
Pr. 62
[0378]<1>H -NMR (CDCl3) delta 8.70 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.27-7.35 (3 H, m), 7.14-7.22 (1 H, m), 5.95 (1 H, br s), 4.53-4.65 (2 H, m), 4.25-4.42 (2 H, m), 4.20 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.43 (1 H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 2.54 -2.64 (1 H, m) 2.29-2.53(3 H, m), 1.25 (1 H, s).
[0379] MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
[0380] Sledeći Primeri i Intermedijeri su dobijeni Opštim postupkom M (Tabele 33 i 35).
Opšti postupak M
[0381] U smešu supstrata (1.0 ekv.), hiralnog Ru katalizatora (5 mol%) i trietilamina (2.0 ekv.) u DMF-u dodata je mravlja kiselina (5.0 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 10 min, i zatim zagrejana na sobnu temperaturu . Pošto je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije, vod. NaHCO3je dodat u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta i isprana sa vodom i rastvorom soli . Ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i svaki diasteroizomer je odvojen hromatografijom na koloni od silikagela i/ili preparativnom TLC da bi se dobili sledeći Primeri.
Tabela 33-1
(nastavak)
{Tabela 33-2}
nastavak
Tabela 33-3
{Tabela 33-4}
Tabela 33-5
(nastavak)
{Tabela 33-6}
(nastavak)
1
{Tabela 33-7}
2 (nastavak)
{Tabela 33-8}
Tabela 34
(nastavak)
Pr. 63
[0382]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1 H, br), 7.49 (1 H, br s), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, br s), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz),5.18 (1 H, d,J = 4.0 Hz), 4.52 (1 H,d, J = 4.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 4.0 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.18-1.99 (2 H, m), 1.84-1.79 (2 H, m).
[0383] Hiralna HPLC tR: 28.1 min (Postupak E), >99% e.e., d.e.
Pr. 64
[0384]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.34 (1 H, br), 7.48 (1 H, br s), 7.39 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, br s), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.55 (1 H, br), 4.37 (2 H, d, J = 4.6 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.22 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.65 (1 H, m).
[0385] Hiralna HPLC tR: 15.0 min (Postupak E) , >99% e.e., d.e.
Pr. 65
[0386]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.03 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.72 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.38-2.26 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.78 (1 H, m). Signal za OH nije primećen. Pr. 66
[0387]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.84 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.72 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.37 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (1 H, m). Signal za OH nije primećen.
Pr. 67
4
[0388]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 6.00 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.12 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.38-2.23 (2 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.80 (1 H, m).
Pr. 68
[0389]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.87 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.10 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 6.1, 4.9 Hz), 2.36 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (1 H, m).
Pr. 69
[0390]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 5.90 (1 H, br), 4.73 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.63-4.54 (2 H, m), 4.12 (1 H, br), 3.70 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.77 (1 H, m).
Pr. 70
[0391]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22 -7.19 (2 H, m), 7.03 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 5.74 (1 H, br), 4.68 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.60 (1 H, ddd, J = 14.7, 6.1, 1.2 Hz), 4.46 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5, 1.2 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.69 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.08 (1 H, m),
1.89 (1 H, m).
Pr. 71
[0392]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.50 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.07 (1 H, m), 6.94 (1 H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 5.94 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.09 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.39-2.23 (2 H, m), 2.06 (1 H, m),
1.79 (1 H, m).
Pr. 72
[0393]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 7.01 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 5.97 (1 H, br), 4.71 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 6.1, 4.9 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.22-2.04 (2 H, m), 1.93 (1 H, m).
Pr. 73
[0394]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.66 (2 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 5.75 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.52 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.42 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.10 (1 H, br s), 3.70 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.22 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.91 (1 H, m).
Pr. 74
[0395]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.84-6.74 (2 H, m), 6.02 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.37 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.16 (1 H, br), 3.70 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 2.33 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.94 (1 H, m).
Pr. 75
[0396]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.03 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.72 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.79 (1 H, m).
Pr. 76
[0397]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.23-7.19 (2 H, m), 5.74 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.71 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.37 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.89 (1 H, m). Signal za OH nije primećen.
Pr. 77
[0398]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.47 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.14 (1 H, dd, J = 6.1, 5.3 Hz), 4.73 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.26 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.76 (1 H, m).
Pr. 78
[0399]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.10-7.04 (2 H, m), 5.80 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.45 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.11 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.91 (1 H, m).
Pr. 79
[0400]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.18 (3 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.01 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.15 (1 H, s), 3.72 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.38-2.22 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.77 (1 H, m).
Pr. 80
[0401]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.13 (4 H, m), 5.83 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.36 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.14 (1 H, s), 3.71 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.24-2.04 (2 H, m), 1.90 (1 H, m).
Pr. 81
[0402]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, m), 7.09 (1 H, m), 5.95 (1 H, br), 4.76 (1 H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 3.49 (1 H, s), 2.39-2.25 (2 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.81 (1 H, m).
Pr. 82
[0403]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.12-7.02 (2 H, m), 5.86 (1 H, br), 4.72 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.45 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 2.90 (1 H, br), 2.36 (1 H, m), 2.28-2.09 (2 H, m), 1.92 (1 H, m).
Pr. 83
[0404]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.44 (1 H, br), 8.43 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 5.41 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 5.09 (1 H, dd, J = 11.9, 5.3 Hz), 4.38 (2 H, d, J = 4.6 Hz), 4.08 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 1.97 (1 H, m).
Pr. 84
[0405]<1>H NMR je identifikovan sa Primerom 63.
[0406] Hiralna HPLC tR: 25.1 min (Postupak E), >99% e.e., d.e.
Pr. 85
[0407]<1>H NMR je identifikovan sa Primerom 64.
[0408] Hiralna HPLC tR: 17.9 min (Postupak E) , >99% e.e., d.e.
Pr. 86
[0409]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.73 (1 H, br), 8.45 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.66 (1 H, d,J = 7.9 Hz),7.57 (1 H,dd, J = 7.9,7.3 Hz),7.49 (1 H,d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1 H, dd,J = 7.9, 4.6 Hz), 5.14 (1 H, d,J = 4.0 Hz), 4.56 (1 H, br), 4.52-4.43 (2 H, m), 3.85 (1 H, dd, J = 5.9, 5.3 Hz), 2.25-2.18 (2 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.69 (1 H, m).
Pr. 87
[0410]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 65.
Pr. 88
[0411]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 66.
Pr. 89
[0412]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 67.
Pr. 90
[0413]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 68.
Pr. 91
[0414]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 69.
Pr. 92
[0415]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 70.
Pr. 93
[0416]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 71.
Pr. 94
[0417]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 72.
Pr. 95
[0418]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 77.
Pr. 96
[0419]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 78.
Pr. 97
[0420]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 83.
Pr. 98
[0421]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.53 (1 H, br), 8.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 7.33 Hz), 4.90 (1 H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.82 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.57 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
Tabela 35-1
{Tabela 35-2}
IM II-d-3
[0422]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.74 (1 H, m), 4.32 (1 H, br), 3.83, (3 H, s), 2.53-2.34 (3 H, m), 2.08-1.98 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)<+>.
[0423] Hiralna HPLC tR: 16.7 min (Postupak F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-4
[0424]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 4.80 (1 H, m), 4.06 (1 H, br), 3.81, (3 H, s), 2.74-2.65 (1 H, m), 2.45-2.39 (1 H, m), 2.27-2.13 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)<+>.
[0425] Hiralna HPLC tR: 34.6 min (Postupak F), >99% e.e., d.e. IM II-d-5
[0426]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM II-d-3.
[0427] Hiralna HPLC tR: 12.2 min (Postupak F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-6
[0428]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM II-d-4.
[0429] Hiralna HPLC tR: 13.9 min (Postupak F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-7
[0430]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.50 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 4.72 (1 H, m), 3.97 (1 H, br), 3.85 (3 H, s), 2.52-2.33 (3 H, m), 2.03 (1 H, m).
[0431] MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)<+>.
[0432] Hiralna HPLC tR: 7.3 min (Postupak H), 98.8% e.e., >99% d.e
IM II-d-8
[0433]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.49 (1 H, m), 7.52 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.78 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.69 (1 H, s), 2.54 (1 H, m), 2.41 (1 H, m), 2.26-2.11 (2 H, m).
[0434] MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)<+>.
[0435] Hiralna HPLC tR: 9.6 min (Postupak H), 97.5% e.e., 97.1% d.e.
IM II-d-9
[0436]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.44 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 4.73 (1 H, m), 4.34 (1 H, br), 3.83 (3 H, s), 2.48-2.32 (3 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
[0437] MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)<+>.
[0438] Hiralna HPLC tR: 15.4 min (Postupak G), 98.6% e.e., 97.0% d.e.
IM II-d-10
[0439]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.43 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 4.79 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 2.68 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.24-2.11 (2 H, m) , 1.86 (1 H, br).
[0440] MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)<+>.
[0441] Hiralna HPLC tR: 10.4 min (Postupak G), >99% e.e., 96.4% d.e.
[0442] Sledeći primeri su pripremljeni Opštim postupkom A (Tabela 36).
{Tabela 36-1}
1
(nastavak)
{Tabela 36-2}
2 (nastavak)
{Tabela 36-3}
nastavak
{Tabela 36-4}
(nastavak)
4
{Tabela 36-5}
(nastavak)
Tabela 37
Pr. 99
[0443]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.6, 2.0, 1.3 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1 H, br), 4.76 (1 H, dd, J = 5.3, 5.3 Hz), 4.73 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.35 (1 H, s), 2.66-2.23 (3 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.00 (1 H, m).
[0444] Hiralna HPLC tR: 11.5 min (Postupak I), >99% e.e., d.e.
Pr. 100
[0445]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa Primerom 99.
[0446] Hiralna HPLC tR: 15.2 min (Postupak I), >99% e.e., d.e.
Pr. 101
[0447]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.32 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.79-4.71 (3 H, m), 4.35 (1 H, s), 2.57 (1 H, m), 2.44-2.27 (2 H, m), 2.03 (1 H, m).
[0448] Hiralna HPLC tR: 20.7 min (Postupak K), >99% e.e., d.e.
Pr. 102
[0449]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 101.
[0450] Hiralna HPLC tR: 29.8 min (Postupak K), >99% e.e., d.e.
Pr. 103
[0451]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.65 (1 H, br), 7.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.83-4.65 (5 H, m), 4.32 (1 H, s), 3.82 (1 H, br), 2.52 (1 H, m), 2.42-2.21 (2 H, m), 2.00 (1 H, m).
[0452] MS (ESI) m/z: 399.0 (M+H)<+>.
[0453] Hiralna HPLC tR: 12.2 min (Postupak J), >99% e.e., d.e.
Pr. 104
[0454]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa Primerom 103.
[0455] Hiralna HPLC tR: 16.4 min (Postupak J), >99% e.e., d.e.
Pr. 107
[0456]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.25-7.22 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.74 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, br s), 2.61-2.28 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 108
[0457]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, brd, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.12 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 4.75 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.40 (1 H, br s), 2.61-2.28 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 109
[0458]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, brd, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, m), 7.26-7.23 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.91-6.84 (2 H, m), 4.75 (1 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, br s), 2.61-2.27 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 111
[0459]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br), 7.16-7.14 (2 H, m), 4.74 (1 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.43 (1 H, br s), 2.61-2.27 (3 H, m), 2.01 (1 H, m).
Pr. 116
[0460]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14-7.08 (1 H, br), 7.11 (1 H, ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8 Hz), 4.79-4.63 (3 H, m), 4.46 (1 H, br), 2.61-2.26 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 117
[0461]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 116.
PR. 119
[0462]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, br), 5.45 (1 H, m), 4.73 (1 H, m), 4.38 (1 H, br), 2.62-2.30 (3 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
[0463] Sledeći Primeri i Intermedijeri su pripremljeni Opštim postupkom N (Tabele 38 i 40).
Opšti postupak N
[0464] Smeša supstrata (1.0 ekv.) i 2 N vod. NaOH (2.0 ekv.) u MeOH je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h, 2 N hlorovodonična kiselina (2.2 ekv.) je dodata u smešu. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Toluen i MeCN su dodati u dobijenu smešu i koncentrovana je u vakuumu. Ovaj postupak je ponovljen 3 puta da bi se uklonila preostala voda. Preostali prah je rastvoren sa THF i aminom (1.1 ekv.), trietilamin (1.3 ekv.), i DMT-MM (1.8 ekv.) su dodati u smešu na temperaturi okoline. Pošto je mešana do završetka reakcije, nerastvorni materijal je uklonjen ceđenjem , i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela, i/ili koloni sa SCX patronom, i zatim preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri i Intermedijeri.
{Tabela 38-1}
{Tabela 38-2}
{Tabela 38-3}
1 {Tabela 38-4}
(nastavak)
{Tabela 38-5}
11
(nastavak)
{Tabela 38-6}
12
(nastavak)
{Tabela 38-7}
1 (nastavak)
{Tabela 38-8}
14 (nastavak)
{Tabela 38-9}
1 {Tabela 38-10}
1 {Tabela 38-11}
(nastavak)
{Tabela 38-12}
1
(nastavak)
{Tabela 38-13}
1
(nastavak)
{Tabela 38-14}
1
(nastavak)
{Tabela 38-15}
11
{Tabela 38-16}
{Tabela 38-17}
(nastavak)
{Tabela 38-18}
(nastavak)
11 {Tabela 38-19}
(nastavak)
{Tabela 38-20}
(nastavak)
11 {Tabela 38-21}
(nastavak)
11 {Tabela 38-22}
(nastavak)
11 {Tabela 38-23}
{Tabela 39-1}
11
Tabela 39-2
(nastavak)
11
Pr. 126
[0465]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, br s), 7.25 (1 H, m), 7.14 (1 H, br s), 6.98 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 4.80 (1 H, dd, J = 5.3, 5.3 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 3.79 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.40-2.28 (2 H, m), 2.16 (1 H, m).
[0466] MS (ESI) m/z: 382.9 (M+H)<+>.
[0467] Hiralna HPLC tR: 13.6 min (Postupak I), 99.0% e.e., >99% d.e.
Pr. 127
[0468]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 126.
[0469] Hiralna HPLC tR: 17.0 min (Postupak I), 98.2% e.e., >99% d.e.
Pr. 128
[0470]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, ddd, J = 4.6, 2.0, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 7.2 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.81 (1 H, dd, J = 5.3, 4.6 Hz), 4.71 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1 H, br), 2.68 (1 H, m), 2.42-2.08 (3 H, m).
[0471] Hiralna HPLC tR: 35.1 min (Postupak K), >99% e.e., d.e.
Pr. 129
[0472]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 128.
[0473] Hiralna HPLC tR: 23.9 min (Postupak K), >99% e.e., d.e.
12
Pr. 130
[0474]<1>H NMR (DMSO d6) delta 8.69 (1 H, br), 8.61 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.54 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.43 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.70 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.50 (2 H, m), 2.76-2.55 (1 H, m), 2.14-1.90 (3 H, m).
[0475] MS (ESI) m/z: 398.9 (M+H)<+>.
[0476] Hiralna HPLC tR: 14.1 min (Postupak J), 98.2% e.e., >99% d.e.
Pr. 131
[0477]<1>H NMR iMS su identifikovani sa Primer 130.
[0478] Hiralna HPLC tR: 39.1 min (Postupak J), >99% e.e., d.e.
Pr. 132
[0479]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.18 (1 H, br), 4.80 (1 H, ddd, J = 6.7, 6.0, 1.2 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.79 (1 H, brs), 2.67 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.15 (1 H, m).
Pr. 133
[0480]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 132.
Pr. 134
[0481]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.81 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.74 (1 H, br s), 2.67 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.15 (1 H, m). Pr. 135
[0482]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 134.
Pr. 150
[0483]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.79-4.73 (4 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.67 (1 H, br), 2.61 (1 H, m), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.11 (1 H, m).
Pr. 158
[0484]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.28-7.15 (3 H, m), 4.81 (1 H, dd, J = 6.3, 4.9 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 3.62 (1 H, s), 2.66 (1 H, m), 2.44-2.08 (3 H, m).
Pr. 159
[0485]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 158.
Pr. 191
[0486]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.20 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (1 H, br), 4.80 (1 H, ddd, J = 6.4, 5.2, 1.2 Hz), 3.80 (1 H, br), 3.75-3.59 (2 H, m), 3.03 (2 H, dt, J = 6.7, 1.8 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.38-2.22 (2 H, m), 2.10 (1 H, m).
Pr. 192
[0487]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1 H, d, J =7.9 Hz), 7.28 (2 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 6.1, 5.5 Hz), 3.76 (1 H, br), 3.69 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 3.48 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 2.70 (1 H, m), 2.63 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 2.38 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.70-1.52 (5 H, m), 1.47-1.37 (4 H, m), 1.24 (1H, m).
Pr. 237
[0488]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.56 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.08 (1 H, m), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 5.43 (1 H, m), 4.81 (1 H, br t, J = 5.8 Hz), 2.90 (1 H, br), 2.69 (1 H, m), 2.41-2.26 (2 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Pr. 238
[0489]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, m), 7.62 (1 H, brd, J = 7.3 Hz), 7.40 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.29 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.180 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.179 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.12 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1 H, br), 4.82 (1 H, br), 3.68 (1 H, br), 3.05 (1 H, m), 2.69 (1 H, m), 2.42-2.25 (3 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.41-1.24 (2 H, m).
Pr. 239
[0490]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.65 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.08 (1H, br), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 6.1, 2.4 Hz), 5.41 (1 H, m), 4.80 (1 H, br), 3.75 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.37-2.07 (3 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Pr. 240
[0491]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 6.32 (1 H, br), 4.75 (1 H, br dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 4.18 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.95 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 3.74-3.55 (3 H, m), 2.49 (1 H, m), 2.40-2.55 (3 H, m), 2.24-2.08 (3 H, m), 2.01 (1 H, m).
{Tabela 40}
(nastavak)
IM I-d-1
[0492] MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)<+>.
IM I-d-2
[0493] MS (ESI) m/z: 386.9 (M+H)<+>.
IM I-d-3
12
[0494] MS (ESI) m/z: 386.9 (M+H)<+>. IM I-d-4
[0495] MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)<+>.
IM I-d-5
[0496] MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)<+>.
Intermedijer (IM) I-d-6:
(5S,8S)-N-(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid
[0497]
[0498] U rastvor (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamida (174 mg, 0.455 mmol, Pr. 150) u CH2Cl2(1.0 mL) dodat je imidazol (93 mg, 1.364 mmol) na 0 °C. Posle 10 min mešanja, TBSCI (82 mg, 0.545 mmol) je dodat u smešu na 0 °C. Zatim je omogućeno da se smeša zagreje do sobne temperature i meša u toku 3 h. Smeša je razblažena sa hladnom vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Ekstrakti su isprani sa rastvorom soli , osušeni preko Na2SO4, i zatim koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela (30-do 100% EtOAc/n-heksan, gradijent) da bi se dobilo 165 mg (73%) jedinjenja prema naslovu.
IM I-d-6
[0499]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, brd, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.05 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.89 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.80 (1 H, m), 4.70 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.80 (1 H, br), 2.66 (1 H, m), 2.39-2.25 (2 H, m), 2.12 (1 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.12 (3 H, s), 0.11 (3 H, s).
[0500] MS (ESI) m/z: 496.8 (M+H)<+>.
Primer 245:
(5S,8S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin 1-oksid
[0501]
[0502] U rastvor koji se meša (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamida (30 mg, 0.081 mmol, Pr. 133) u CH2Cl2(2 mL) dodat je mCPBA (17 mg, 0.099 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 2 h, i zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Pošto je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h, vod. Na2S2O3je dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana u toku 30 min intenzivno, i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa vod. NaHCOs, vodom, i rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc da bi se dobilo 22 mg (70%) jedinjenja prema naslovu.
Pr. 245
[0503]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.27 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.25 (2 H, m), 7.16-7.14 (2 H, m), 5.23 (1 H, br), 5.15 (1 H, br), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 2.61 (1 H, m), 2.33-2.28 (2 H, m), 2.11 (1 H, m).
[0504] LCMS (ESI) m/z: 385.0 (M+H)<+>, tR 1.40 min (Postupak D).
Intermedijer (IM) II-e-2-6:
(5R)-Metil 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilat
Intermedijer (IM) II-e-2-7:
(5S)-Metil 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilat
[0505]
[0506] naslovna jedinjenja su dobijena hiralnim HPLC odvajanjem metil 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilata (IM II-e-2-1).
IM II-e-2-6
[0507] Hiralna HPLC tR: 15.1 min (Postupak L), >98% e.e.
12
IM II-e-2-7
[0508] Hiralna HPLC tR: 17.8 min (Postupak L), >98% e.e.
[0509] Sledeći Intermedijeri su dobijeni pomoću Opšteg postupka A (Tabela 41), osim Intermedijera I-e-35.
[0510] Intermedijer I-e-35 je dobijen Opštim postupkom N (Tabela 41).
{Tabela 41-1}
(nastavak)
12
{Tabela 41-2}
(nastavak)
IM I-e-25
[0511]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM I-e-3.
12 IM I-e-26
[0512]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM I-e-19.
IM I-e-27
[0513]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM I-e-3.
IM I-e-28
[0514]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM I-e-19.
IM I-e-29
[0515] MS (ESI) m/z: 384.6 (M+H)<+>.
IM I-e-30
[0516]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.48 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.24-7.17 (2 H, m), 7.10 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.66 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.88-2.82 (2 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.27 (1 H, m).
[0517] MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)<+>.
IM I-e-31
[0518]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM I-e-20.
IM I-e-32
[0519] MS (ESI) m/z: 348.8 (M+H)<+>.
IM I-e-33
[0520]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21-7.10 (3 H, m), 6.98 (1 H, m), 6.36 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 2.90-2.79 (2 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.26 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 350.8 (M+H)<+>.
IM I-e-34
[0521]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM l-e-18.
IM I-e-35
[0522]<1>H NMR i MS su identifikovani sa IM l-e-17.
[0523] Sledeći Primeri i Intermedijeri su dobijeni Opštim postupkom B ili O (Tabele 42 i 44).
12
Opšti postupak O
[0524] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u CH2CI2dodat je Dess-Martinov perjodinan (1.5 ekv.) na temperaturi okoline. Pošto je mešan do završene reakcije, dodati su vod. Na2S2O3i vod. NaHCOs u smešu. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i isprana sa vodom. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila čvrsta supsanca. Zaostala čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri i intermedijeri.
{Tabela 42-1}
(nastavak)
12
{Tabela 42-2}
(nastavak)
{Tabela 43}
1 Pr. 246
[0525]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 13.
Pr. 247
[0526]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 13.
Pr. 248
[0527]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.35 (1 H, br), 8.85 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 2.89-2.85 (2 H, m), 2.77-2.58 (2 H, m).
Pr. 249
[0528]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.31 (1 H, br), 8.85 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 8.6, 8.6, 3.1 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 2.94-2.81 (2 H, m), 2.77-2.54 (2 H, m).
Pr. 252
[0529]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.90 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.23-7.20 (1 H, br), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.68 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 2.58 (1 H, m). Pr. 253
[0530]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.35 (1 H, br), 8.84 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 2.88-2.84 (2 H, m), 2.73-2.56 (2 H, m).
{Tabela 44-1}
1 1
{Tabela 44-2}
(nastavak)
12
{Tabela 44-3}
(nastavak)
1
{Tabela 44-4}
(nastavak)
14
IM l-c-13
[0531] MS (ESI) m/z: 350.8 (M+H)<+>.
IM l-c-14
[0532] MS (ESI) m/z: 384.8 (M+H)<+>.
IM l-c-15
[0533] MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)<+>.
IM l-c-16
[0534] MS (ESI) m/z: 384.8 (M+H)<+>.
IM I-c-17
[0535] MS (ESI) m/z: 334.8 (M+H)<+>.
IM l-c-18
[0536] MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)<+>.
IM l-c-19
[0537] MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)<+>.
IM l-c-20
[0538] MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)<+>.
IM l-c-21
[0539]<1>H NMR i MS su identifikovani sa Pr. 14.
IM I-c-22
[0540]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.88 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.74 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.14 (3 H, br d, J = 7.9 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.1,5.5 Hz), 3.16 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.12 (3 H, s), 0.11 (3 H, s).
1
[0541] MS (ESI) m/z: 494.8 (M+H)<+>.
IM l-c-23
[0542]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.87 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, br), 5.42 (1 H, m), 3.18 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 1.62 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
[0543] MS (ESI) m/z: 381.4 (M+H)<+>.
IM l-c-24
[0544]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.34 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 8.85 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 5.23 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.74-2.50 (3 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
[0545] MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)<+>.
IM l-c-25
[0546]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.28 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 8.81 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.26 (1 H, m), 2.98-2.80 (2 H, m), 2.77-2.54 (2 H, m), 1.43 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
[0547] MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)<+>.
IM l-c-26
[0548]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.32 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.98 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.40 (1 H, br d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.26 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.76-2.51 (3 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
[0549] MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)<+>.
IM l-c-27
[0550]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.88 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1 H, br), 3.77-3.62 (2 H, m), 3.17-2.94 (4 H, m), 2.74 (1 H, m), 2.52 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)<+>.
IM l-c-28
[0551]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.91 (1 H, m), 7.81 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.57-7.53 (1 H, m), 7.403 (0.5 H, d, J = 2.4 Hz), 7.397 (0.5 H, d, J = 2.4 Hz), 7.189 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.185 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.09 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1 H, br), 3.23-3.14 (1 H, m), 3.10-2.96 (2 H, m), 2.89-2.76 (1 H, m), 2.64-2.54 (1 H, m), 2.36-2.29 (1 H, m), 1.44-1.30 (2 H, m).
[0552] MS (ESI) m/z: 393.3 (M+H)<+>.
IM I-c-29
1
[0553]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.90 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.46 (1 H, br), 3.73 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 3.48 (1 H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.66 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 2.57 (1 H, m), 1.76-1.22 (10 H, m).
[0554] MS (ESI) m/z: 390.4 (M+H)<+>.
IM l-c-30
[0555]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.87 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.35-7.32 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.92-3.83 (2 H, m), 3.73-3.61 (2 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.61 (1 H, m), 2.47-2.36 (3 H, m), 2.13-2.08 (2 H, m).
[0556] MS (ESI) m/z: 450.9 (M+H)<+>.
IM l-c-31
[0557]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.68 (1 H, br s), 7.462 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.456 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.11 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).
[0558] MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)<+>.
IM l-c-32
[0559]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.69 (1 H, br s), 7.46 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1 H, br), 7.01 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.10 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).
[0560] MS (ESI) m/z: 365.2 (M+H)<+>.
[0561] Sledeći intermedijeri su dobijeni sa Opštim postupkom G ili H (Tabela 45). U pripremanju Intermedijera (IM) I-g-16, TBS grupa je uklonjena pod ovim reakcionim uslovima.
{Tabela 45-1}
1
(nastavak)
{Tabela 45-2}
1
{Tabela 45-3}
1 {Tabela 45-4}
(nastavak)
{Tabela 45-5}
14
(nastavak)
{Tabela 45-6}
(nastavak)
IM l-g-8
[0562]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM l-g-4.
IM l-g-9
[0563]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM I-g-5.
IM l-g-10
[0564]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM l-g-4.
IM l-g-11
[0565]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM l-g-5.
IM l-g-12
[0566]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM l-g-6.
IM l-g-13
[0567]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa IM l-g-7.
IM l-g-14
[0568]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.59 (1 H, br), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.80 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.78 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.73 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.71 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).
[0569] MS (ESI) m/z: 411.1 (M+H)<+>.
IM l-g-15
[0570]<1>H NMR (DMSO-d6) delta 8.77 (1 H, br), 8.60 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.68 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1H, d, J= 14.7 Hz),4.46 (1 H, d, J= 14.7 Hz),3.43 (1 H, d, J= 6.1 Hz),3.05 (1H, d,J = 6.1 Hz), 2.50(1 H,m), 2.33-2.23 (2 H, m), 2.13 (1 H, m).
[0571] MS (ESI) m/z: 410.7 (M+H)<+>.
IM I-g-16
[0572]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.82-4.77 (3 H, m), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.74 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.72 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).
[0573] MS (ESI) m/z: 394.8 (M+H)<+>.
IM l-g-17
[0574]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.32 (1 H, br), 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.80 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.35-7.16 (2 H, m), 4.45 (2 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.60-2.41 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 1.90 (1 H, m).
[0575] MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)<+>.
IM l-g-18
[0576]<1>H NMR (DMSO-d6) delta 9.31 (1 H, br), 8.61 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.32 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 4.45 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.38-2.23 (2 H, m), 2.12 (1 H, m).
[0577] MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)<+>.
IM l-g-19
[0578]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.65 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.25 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 6.96-6.87 (2 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.15 (1 H, m).
14
[0579] MS (ESI) m/z: 349.9 (M+H)<+>.
IM l-g-20
[0580]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, m), 7.23 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19-7.11 (3 H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.56 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
[0581] MS (ESI) m/z: 364.8 (M+H)<+>.
IM l-g-21
[0582]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.65 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26-7.13 (3 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.53-2.40 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
[0583] MS (ESI) m/z: 364.8 (M+H)<+>.
IM l-g-22
[0584]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, br), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
[0585] MS (ESI) m/z: 398.7 (M+H)<+>.
IM l-g-23
[0586]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26-7.18 (3 H, m), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
[0587] MS (ESI) m/z: 398.8 (M+H)<+>.
IM l-g-24
[0588]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.25-7.22 (1 H, br), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
[0589] MS (ESI) m/z: 398.8 (M+H)<+>.
IM l-g-25
[0590]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, m), 7.06 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.01 (1 H, br), 6.86 (1 H, m), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.68 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
[0591] MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)<+>.
IM l-g-26
[0592]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.08 (4 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.7 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.7 Hz), 3.87 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.15 (1 H, m).
[0593] MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)<+>.
IM I-g-27
[0594]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, m), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 4.3, 1.8 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
[0595] MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)<+>.
IM I-g-28
[0596]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.06-6.99 (3 H, m), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 4.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.74 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
[0597] MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)<+>.
IM l-g-29
[0598]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, br), 5.47 (1 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.78 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
[0599] MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)<+>.
IM l-g-30
[0600]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.31-7.26 (3 H, m), 7.17 (1 H, dd, J = 6.7, 6.1 Hz), 5.45 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77-2.51 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.62 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
[0601] MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)<+>.
IM l-g-31
14
[0602]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.03 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 3.1 Hz), 5.46 (1 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
[0603] MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)<+>.
IM l-g-32
[0604]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.04 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.45 (1 H, m), 3.50 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.50-2.42 (2 H, m), 2.22 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
[0605] MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)<+>.
IM I-g-33
[0606]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.61 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.13 (1 H, br), 7.02 (1 H, dt, J = 8.6, 3.1 Hz), 5.46 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.78-2.52 (2 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.63 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
[0607] MS (ESI) m/z: 378.9 (M+H)<+>.
IM l-g-34
[0608]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1 H, br), 7.78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.83 (1 H, m), 2.62 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.16 (1 H, m).
[0609] MS (ESI) m/z: 382.5 (M+H)<+>.
IM l-g-35
[0610]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.19 (2 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.86 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.79-3.63 (2 H, m), 3.08-3.04 (2 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.72 (1 H, m), 2.55 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.12 (1 H, m).
[0611] MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)<+>.
IM l-g-36
[0612]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.65 (1 H, m), 7.59 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1 H, br), 3.88 (0.5 H, d, J = 6.1 Hz), 3.87 (0.5 H, d, J = 6.1 Hz), 3.10 (1 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.39-2.29 (2 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.43-1.31 (2 H, m).
[0613] MS (ESI) m/z: 407.3 (M+H)<+>.
IM l-g-37
14
[0614]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, br), 7.25 (1 H, m), 3.87 (0.7 H, d, J = 6.1 Hz), 3.7.-3.69 (4 H, m), 3.54-3.42 (2.3 H, m), 3.06 (0.3 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (0.7 H, d, J = 6.1 Hz), 2.85-2.38 (6 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.76-1.46 (10 H, m).
[0615] MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H)<+>.
IM l-g-38
[0616]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br d, J =4.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.29 (2 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 6.40 (1 H, br d, J = 6.7 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 14.1, 6.7Hz), 3.99 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.93-3.84 (2 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.74-3.62 (2 H, m), 2.99 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.60 (1 H, m), 2.50-2.34 (3 H, m), 2.19-2.04 (4 H, m).
[0617] MS (ESI) m/z: 465.0 (M+H)<+>.
IM l-g-39
[0618]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.44 (1 H, br), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, m), 7.29-7.22 (3 H, m), 4.71-4.59 (2 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.09 (1 H, m).
[0619] MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)<+>.
IM l-g-40
[0620]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.44 (1 H, br), 7.46 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.20-7.14 (3 H, m), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.07 (1 H, m).
[0621] MS (ESI) m/z: 379.4 (M+H)<+>.
[0622] Sledeći primeri i intermedijeri su dobijeni Opštim postupkom J, K, P, Q, R, ili S (Tabele 46 i 48). Opšti postupak P
[0623] Smeša supstrata (1.0 ekv.), LiClO4(1.5 ekv.), i KCN (1.5 ekv.) u MeCN je zagrevana do refluksa. Posle mešanja pri refluksu do završetka reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Voda je dodata u smešu, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
Opšti postupak Q
[0624] Supstrat (1.0 ekv.) je rastvoren sa 1.0 M TBAF u THF (12.0 ekv.) i smeša je zagrevana na 70 °C do završene reakcije. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i voda je dodata u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
14
Opšti postupak R
[0625] Petnaesto procentni natrijum tiometoksid u vodi (3.0 ekv.) dodat je u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u THF-u. Smeša je mešana na 60 °C do završene reakcije i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Voda je dodata u smešu i ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri i intermedijeri.
Opšti postupak S
[0626] U smešu supstrata (1.0 ekv.) i K2CO3(2.0 ekv.) u acetonu dodat je merkaptoetanol (4.4 i ohlađena je na sobnu temperaturu . Isparljiva supstanca je uklonjena pod sniženim pritiskom i dodata je voda u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri i intermedijeri.
{Tabela 46-1}
14
{Tabela 46-2}
(nastavak)
14 {Tabela 46-3}
(nastavak)
1 {Tabela 46-4}
(nastavak)
11 {Tabela 46-5}
(nastavak)
12 {Tabela 46-6}
(nastavak)
1 {Tabela 46-7}
{Tabela 47}
(nastavak)
14
Pr. 256
[0627]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, br d, J = 5.5.Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.26 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 257
[0628]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.39-7.20 (4 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, br s), 2.60 (1 H, m), 2.36-2.23 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.56 (3 H, s).
Pr. 258
[0629]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14-7.08 (2 H, m), 6.97 (1 H, m), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.30 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 259
[0630]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4.Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.18 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.23-2.10 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 260
[0631]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45-7.41 (2 H, m), 7.26-7.18 (3 H, m), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.03 (1 H, s), 2.59 (1 H, m), 2.36-2.23 (2 H, m), 2.14 (1 H, m), 1.56 (3 H, s).
Pr. 261
[0632]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.43-7.41 (2 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.76-4.69 (3 H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, br), 3.43 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.61 (3 H, s). Pr. 262
[0633]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.79-4.62 (3 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.21 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.19-2.08 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
1
Pr. 263
[0634]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.07 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 6.90-6.84 (2 H, m), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.28 (1 H, br), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 264
[0635]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16-7.08 (3 H, m), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.31 (1 H, br s), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 265
[0636]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.97 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.29 (1 H, brs), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m),
1.63 (3 H, s).
Pr. 266
[0637]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.04 (1 H, br dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 6.84 (1 H, br dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.74 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.32 (1 H, br s), 2.67 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 267
[0638]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.25-7.08 (4 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.56 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 3.30 (1 H, br), 2.64 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 268
[0639]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.28 (1 H, m), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.11 (1 H, br), 6.98 (1 H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.29 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.25-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 269
[0640]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.04-6.95 (3 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.30 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.20-2.09 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Pr. 270
1
[0641]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.57 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.17-7.14 (2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.42 (1 H, dq, J = 6.7, 6.7 Hz), 3.33 (1 H, br s), 2.68 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.24-2.13 (2 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
Pr. 271
[0642]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.41 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.28 (1 H, brs), 2.59 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.19-2.08 (2 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Pr. 272
[0643]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.78 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 18.3, 4.3 Hz), 3.27 (1 H, br s), 2.72 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.29-2.18 (2 H, m), 1.66 (3 H, s).
Pr. 277
[0644]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.51 (1 H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.19 Hz), 7.16-7.29 (3 H, m), 4.53-4.66 (2 H, m), 3.46-3.64 (2 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.85 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.49-2.75 (3 H, m), 2.13-2.40 (6 H, m) 1.99-2.10 (1 H, m).
[0645] MS (ESI) m/z: 456.2 (M+H)<+>.
Pr. 278
[0646]<1>H NMR i LCMS su identifikovani sa Pr. 277.
Pr. 279
[0647]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, br d, J = 4.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.27-7.30 (1 H, m), 7.19-7.25 (1 H, m), 4.48-4.65 (3 H, m), 3.96-4.16 (2 H, m), 3.89 (1 H, br s), 3.56 (1 H, br d, J = 13.0 Hz), 3.18 (1 H, br d, J = 13.1 Hz), 2.67-2.82 (1 H, m), 2.16-2.28 (3 H, m).
[0648] MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)<+>.
Pr. 280
[0649]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.25 (1 H, br), 8.70 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.42 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 5.98 (1 H, s), 4.53 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.35 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.24 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.82-2.64 (2 H, m), 2.30-2.17 (2 H, m).
Pr. 282
[0650]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.20 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
1
7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.29 (1 H, s), 2.98 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.82-2.27 (4 H, m).
Pr. 283
[0651]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1 H, m), 4.80-4.62 (4 H, m), 3.78 (1 H, dd, J = 6.1, 5.5 Hz), 3.71 (1 H, br s), 3.20 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.71 (1 H, m), 2.40-2.37 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
Pr. 284
[0652]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.59 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.87-4.71 (3 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.77 (1 H, br), 3.62 (1 H, br), 3.20 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1 H, m), 2.43-2.37 (2 H, m), 2.18 (1 H, m).
Pr. 287
[0653]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.18 (1 H, br d, J = 5.5. Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.33 (1 H, br), 3.16 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 2.68 (1 H, m), 2.52 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.10 (3 H, s).
Pr. 289
[0654]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.73 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (1 H, br), 3.23 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 2.82-2.63 (3 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.69 (1 H, br).
{Tabela 48}
1
IM l-h-2-1
[0655]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.62 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.21 (3 H, m), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, s), 2.97 (2 H, s), 2.65-2.43 (2 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.14 (1 H, m).
[0656] MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)<+>.
IM l-h-2-2
[0657]<1>H NMR (CDCI3) delta 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (2 H, m), 7.20 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.72 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.47 (1 H, s), 3.24 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 2.81-2.62 (3 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.17 (1 H, m).
[0658] MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)<+>.
IM l-h-1-1
[0659] MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)<+>.
1
IM l-h-1-2
[0660] MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)<+>.
IM l-h-1-3
[0661] MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)<+>.
Primer 290: (2R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-4-metil-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid
[0662]
[0663] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.) i TMAD (1.5 ekv.) u THF-u dodat je n-BusP (1.5 ekv.) na temperaturi okoline. Posle mešanja na temperaturi okoline do završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Pr. 290
[0664]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.22 (1 H, brs), 8.65 (1 H, dt, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.60-7.70 (2 H, m), 7.36-7.49 (3 H, m), 4.35-4.53 (2 H, m), 3.79 (1 H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 2.84 (1 H,dt, J = 11.8, 2.5 Hz), 2.66 (1 H, br d, J = 11.1 Hz),2.52-2.58 (1 H, m), 2.32-2.47 (1 H, m), 2.21 (3 H,s),1.90-2.16 (3 H, m).
[0665] MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
[0666] Sledeći primeri su pripremljeni Opštim postupkom T (Tabela 49).
Opšti postupak T
[0667] Smeša supstrata (1.0 ekv.) i 1,1’-karbonilbis-1H-imidazola (1.1 ekv.) u THF-u je mešana na temperaturi okoline do završene reakcije. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagela (10% Me-OH/EtOAc) da bi se dobili sledeći primeri.
1
{Tabela 49}
Pr. 291
[0668]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.27 (1 H, br s), 8.74 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 7.75-7.80 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 2.29-2.48 (5 H, m).
[0669] MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)<+>.
Pr. 292
[0670]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.30 (1 H, br s), 8.76 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.40-4.53 (2 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 2.57-2.68 (1 H, m), 2.39-2.45 (1 H, m), 2.24-2.38 (2 H, m).
[0671] MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)<+>.
[0672] Sledeći Intermedijeri su dobijeni pomoću Opšteg postupka U (Tabela 50).
Opšti postupak U
[0673] Hloroacetil hlorid (1.1 ekv.) dodat je u kapima u bifazni rastvor supstrata (1.0 ekv.) u dihlorometanu i 0.5 N vod. NaOH (2.0 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do temperature okoline i mešana do do završene reakcije. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom 3 puta, i spojeni ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobili sledeći intermedijeri.
1 1
{Tabela 50}
IM I-i-1
[0674] MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)<+>.
IM I-i-2
[0675] MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)<+>.
IM l-i-3
[0676] MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)<+>.
[0677] Sledeći Primeri su dobijeni Opštim postupkom V (Tabela 51).
Opšti postupak V
[0678] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u 50% dihlorometan/2-propanolu dodat je u porcijama terc-BuOK (4.0 ekv.) na 0 °C. Omogućeno je da se rastvor zagreje do temperature okoline i meša do završetka reakcije. Rastvarač reakcione smeše je uklonjen uparavanjem. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći Primeri.
1 2
{Tabela 51}
Pr. 293
[0679]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64-8.72 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.27-7.47 (4 H, m), 7.09-7.25 (1 H, m), 4.56-4.70 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.3 Hz), 4.11-4.23 (2 H, m), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.77-2.99 (1 H, m), 2.40-2.51 (1 H, m), 2.09-2.28 (2 H, m). MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
Pr. 294
[0680]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.70 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.19-7.35 (6 H, m), 6.04 (1 H, br s), 4.53-4.64 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 4.19 (1 H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.43 (1 H, dd, J = 12.5, 3.9 Hz), 2.56-2.64 (1 H, m), 2.29-2.53 (3 H, m).
[0681] MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
Pr. 295
[0682]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.66 (1 H, dt, J = 4.7, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.33 (2 H, m), 7.13-7.25 (1 H, m), 6.10 (1 H, br s), 4.58-4.69 (2 H, m),
1
4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.3 Hz), 4.17 (2 H, dd, J = 16.8, 15.5 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 3.0 Hz) 2.77-2.95 (1 H, m), 2.41-2.49 (1 H, m), 2.08-2.30 (2 H, m).
[0683] MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)<+>.
[0684] Sledeći Primeri su dobijeni pomoću Opšteg postupka W ili X (Tabela 52).
Opšti postupak W
[0685] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u dihlorometanu dodat je mCPBA (1.05 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C do završene reakcije, dodata je smeša 1:1 vod. Na2S2O3i vod. NaHCOs u smešu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i ekstrakt je osušen preko Na2SO4. Ekstrakt je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
Opšti postupak X
[0686] U rastvor supstrata (1.0 ekv.) u dihlorometanu dodat je mCPBA (2.5 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C do završene reakcije, dodata je smeša 1:1 vod. Na2S2O3i vod. NaHCOs u smešu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i ekstrakt je osušen preko Na2SO4. Ekstrakt je koncentrovan u vakuumu, i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela i preparatvinom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
{Tabela 52-1}
1 4
{Tabela 52-2}
Pr. 296
[0687]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.65-8.60 (1 H, m), 7.56-7.51 (1 H, m), 7.43-7.37 (1 H, m), 7.31-7.26 (1 H, m), 7.24-7.17(2 H, m), 7.02-6.97 (1 H, m), 4.68-4.54 (2 H, m), 4.08 (1 H, br), 3.77 (0.5 H, d, J = 12.8 Hz), 3.58 (0.5 H, d, J = 13.5 Hz), 3.35 (0.5 H, d, J = 12.8 Hz), 3.11 (0.5 H, d, J = 13.5 Hz), 2.86 (0.5 H, m), 2.74 (1.5 H, s), 2.69 (1.5 H, s), 2.69 (0.5 H, m), 2.61-2.46 (2 H, m), 2.32-2.19 (1 H, m).
Pr. 297
[0688]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.31 (2 H, m), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.573 (1 H, s), 4.566 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.55 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.14 (3 H, s), 3.07 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.18 (1 H, m).
Pr. 298
1
[0689]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.37 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.11 (3 H, s), 2.79-2.64 (3 H, m), 2.24 (1 H, m).
Pr. 299
[0690]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.62 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 1.8 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (1 H, br), 3.37 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.11 (3 H, s), 2.79-2.64 (3 H, m), 2.24 (1 H, m).
Pr. 300
[0691]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.58 (1 H, br s), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, br s), 7.34-7.22 (4 H, m), 4.72 (1 H, br), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.34 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.09 (2 H, br), 3.62 (1 H, m), 3.43 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.42 (1 H, br s), 3.25 (1 H, m), 2.77-2.66 (3 H, m), 2.21 (1 H, m).
Pr. 301
[0692]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.60 (1 H, br s), 7.54 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.26 (1 H, br), 7.19 (1 H, dd, 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, br), 4.34 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.12 (2 H, br), 3.62 (1 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.44 (1 H, br s), 3.29 (1 H, m), 3.03-2.71 (3 H, m), 2.22 (1 H, m).
[0693] Sledeći primeri su pripremljeni Opštim postupkom Y ili Z (Tabela 54).
Opšti postupak Y
[0694] U rastvor koji se meša supstrata (1.0 ekv.) u MeOH-terc-BuOH-vodi (1:1:1) dodata je AD-smeša alfa i/ili beta (4 puta masa supstrata) na temperaturi okoline. Smeša je mešana sobnoj temperaturi do završetka reakcije, dodat je vod. Na2S2O3u smešu i zatim je smeša mešana u toku 2 h. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2dva puta i ekstrakti su spojeni. Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen i svaki diasteroizomer je odvojen hromatografijom na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći primeri.
Opšti postupak Z
[0695] Smeša supstrata (1.0 ekv.) i 2 N vod. NaOH (15.0 ekv.) u 50% 1,4-dioksan-voda (0.02 M) je zagrejana na 65 °C do završene reakcije. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2dva puta i ekstrakti su spojeni. Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila staklasta supstanca. Zaostala staklasta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagela i prparativnom HPLC da bi se dobili sledeći primeri.
1
{Tabela 54-1}
(nastavak)
1 {Tabela 54-2}
(nastavak)
{Tabela 54-3}
1
(nastavak)
{Tabela 54-4}
1
{Tabela 54-5}
1
{Tabela 54-6}
11
Pr. 302
[0696]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20-7.14 (2 H, m), 5.00 (1 H,
1 2
br), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.76-3.64 (2 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 303
[0697]<1>H NMR (DMSO d6) delta 9.16 (1 H, br), 8.64 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.36 (1 H, J = 7.9 Hz), 4.93 (1 H, s), 4.75 (1 H, br), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 11.0, 6.1 Hz), 3.56 (1 H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.54-2.22 (3 H, m), 1.87 (1 H, m).
Pr. 304
[0698]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 302.
Pr. 305
[0699]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 303.
Pr. 306
[0700]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, br), 7.00 (1 H, dt, J = 7.9, 2.4 Hz), 5.01 (1 H, br d, J = 9.8 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79-3.63 (2 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.36-1.99 (3 H, m).
Pr. 307
[0701]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, br), 6.99 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 2.4 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.01 (1 H, br), 3.85 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.71 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.54-2.36 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 308
[0702]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.13 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 5.02 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.85 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Pr. 309
[0703]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, br), 7.09 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 4.60 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.01 (1 H, br), 3.84 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.71 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.44-2.04 (3 H, m), 2.04 (1 H, m).
Pr. 310
[0704]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.28 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, br), 5.01 (1 H, br), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.76 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.98 (3 H, m).
1
Pr. 311
[0705]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.56 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29-7.27 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.04 (1 H, br), 4.73 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.00 (1 H, br s), 3.84 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.70 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.52-2.37 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Pr. 312
[0706]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.25-7.08 (3 H, m), 4.99 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.71 (1 H, br s), 3.67 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 313
[0707]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19-7.08 (3 H, m), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, s), 3.85 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.76 (1 H, br s), 3.72 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.50-2.40 (3 H, m), 2.03 (1 H, m).
Pr. 314
[0708]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.27-7.10 (2 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 5.02 (1 H, br), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.09-1.99 (2 H, m).
Pr. 315
[0709]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.56 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.27 (2 H, m), 7.18-7.09 (3 H, m), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.06 (1 H, br), 3.83 (2 H, d, J = 11.0 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.52-2.34 (3 H, m), 2.04 (1 H, m).
Pr. 316
[0710]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.58 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.46 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.03 (1 H, br), 4.82-4.64 (4 H, m), 3.97 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (2 H, br), 3.66 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 2.19-1.95 (3 H, m).
Pr. 317
[0711]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.52 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.56 (1 H, br), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.06 (1 H, br), 4.82-4.62 (4 H, m), 3.98 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.81 (1 H, br), 3.66 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 2.11 (1 H, m), 2.07-1.96 (2 H, m), 1.65 (1 H, br).
Pr. 318
1 4
[0712]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, m), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, br), 6.90-6.85 (2 H, m), 5.30 (1 H, br), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.87 (1 H, br), 3.67 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Pr. 319
[0713]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.20 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.99 (1 H, br d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.77 (1 H, br s), 3.68 (1 H, br), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 320
[0714]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br d J = 6.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 5.00 (1 H, br), 4.68 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7,6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.74 (1 H, br s), 3.68 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 321
[0715]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.57 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.05 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.8 Hz), 6.99 (1 H, br), 6.85 (1 H, ddd, J = 9.8, 8.6, 2.4 Hz), 4.80 (1 H, br), 4.77 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Pr. 322
[0716]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.55 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.21-7.10 (3 H, m), 5.00 (1 H, br), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.9 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.9 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.78 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 323
[0717]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.55 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34-7.28 (2 H, m), 7.16 (1 H, m), 6.99 (1 H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 5.01 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Pr. 324
[0718]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.30 (1 H, dd J = 7.9, 4.9 Hz), 7.02 (1 H, br), 7.01 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 5.00 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.71 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.22-1.98 (3 H, m).
Pr. 325
1
[0719]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.35 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1 H, d J = 7.9 Hz), 7.28-7.25 (2 H, m), 7.19 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 5.10 (1 H, br), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.67 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.65 (1 H, br s), 2.87 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.22-1.96 (3 H, m).
Pr. 326
[0720]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 6.7, 6.1 Hz), 5.46 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (1 H, br), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.26-2.01 (3 H, m), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz). Pr. 327
[0721]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.51 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.48 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.04 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.48 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.90 (1 H, m), 2.48 (2 H, br), 2.26-1.99 (3 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Pr. 328
[0722]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.53 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.10 (1 H, br), 7.02 (1 H, dt, J = 8.6, 3.1 Hz), 5.39 (1 H, m), 4.00 (1 H, br), 3.83 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.56-2.38 (3 H, m), 2.03 (1 H, m), 1.66 (1 H, br), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Pr. 329
[0723]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.55 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1 H, dd, J =7.9, 4.3 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 18.3, 4.3 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.94 (1 H, m), 2.32-2.02 (3 H, m). Signali OH nisu primećeni.
Pr. 330
[0724]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.20 (3 H, m), 6.86 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 5.00 (1 H, br), 3.98 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.77-3.62 (2 H, m), 3.68 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.48 (1 H, s), 3.07-3.03 (2 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.18-1.98 (3 H, m).
Pr. 331
[0725]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57-8.54 (1 H, m), 7.63 (1 H, br d, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20-7.11 (2 H, m), 7.03 (1 H, br), 4.90 (1 H, br), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (1 H, br), 3.70 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.08 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.3-2.01 (4 H, m), 1.42-1.29 (2 H, m).
[0726] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni Opštim postupkom AA (Tabela 56).
1
Opšti postupak AA
[0727] U rastvor supstrata koji se meša (1.0 ekv.), jodometana (15 ekv.), i srebro(I)oksida (10 ekv.) u THF-u dodata je jedna kap dimetil sulfida na temperaturi okoline u tami. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, i zatim je zagrejana na 50 °C. Pošto je mešana na 50 °C do završene reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Nerastvori materijal je uklonjen ceđenjem, dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni od silikagela da bi se dobili sledeći intermedijeri.
{Tabela 56}
(nastavak)
IM II-s-1
[0728]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.69 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.42 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.57, (3 H, s), 2.55 (1 H, m), 2.43-2.24 (3 H, m). MS (ESI) m/z: 240.2 (M+H)<+>.
IM II-s-2
1
[0729]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.69 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.41 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.54 (3 H, s), 2.78 (1 H, m), 2.36-2.04 (3 H, m).
[0730] MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)<+>.
IM II-s-3
[0731]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.69 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.42 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.57, (3 H, s), 2.55 (1 H, m), 2.43-2.24 (3 H, m).
[0732] MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)<+>.
[0733] Sledeći primeri su dobijeni Opštim postupkom A (Tabela 57).
{Tabela 57-1}
(nastavak)
1
{Tabela 57-2}
(nastavak)
1 {Tabela 58}
Pr. 333
[0734]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.66 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.57 (1 H, br d, J = 5.9 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.73-4.67 (4 H, m), 4.43 (1 H, m), 3.90 (1 H, br), 3.57 (3 H, s), 2.80-2.11 (4 H, m).
Pr. 334
[0735]<1>H NMR je identifikovan sa primerom 333.
Intermedijer (IM) II-s-4:
(5S,8S)-alil 8-(aliloksi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilat
[0736]
[0737] Smeša (5S,8S)-metil 5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilata (100 mg, 0.444 mmol, IM II-d-4) i 2 N vod. NaOH u MeOH (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostataku je dodat NMP (1.0 mL) i smeši je dodat natrijum hidrid (60% disperzant ulja, 5 mg, 0.222 mmol) na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 20 min. Alil bromid (0.192 mL, 2.22 mmol) dodat je u reakcioni smešu i smeša je zagrevana na 60 °C u toku 6 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana još 9 h. Voda je dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela (0-do 50% EtOAc/n-heksan, gradijent) da bi se dobilo 25 mg (19%) jedinjenja prema naslovu.
[0738]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.67 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 7.68 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.95 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.88(1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.32 (1 H, ddt, J = 17.1, 4.9, 1.8 Hz), 5.30 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.1, 1.2 Hz), 5.25 (1 H, br d J = 10.4 Hz), 5.17 (1 H, ddt, J = 10.4, 3.1, 1.2 Hz), 4.76-4.66 (2 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.30-4.21 (2 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.33-2.15 (3 H, m).
1
[0739] MS (ESI) m/z: 291.9 (M+H)<+>.
Intermedijer (IM) I-s-1:
(5R,8R)-8-(aliloksi)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid [0740]
[0741] 60% disperzant ulja NaH (6 mg, 0.244 mmol) dodat je u rastvor (5R,8R)-metil 5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilata (25 mg, 0.111 mmol, IM II-d-6) u THF-u (1.0 mL) u N2atmosferi na 0 °C. Posle mešanja na 0 °C, alil jodid (0.025 mL, 0.278 mmol) je dodat u smešu i smeša je mešana u toku 1 h.60% disperzant ulja NaH (6 mg, 0.244 mmol) i alil jodid (0.025 mL, 0.278 mmol) su dodati u smešu i smeša je mešana još 1 h. Voda je dodata u smešu i zakišeljena sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen sa MeCN i toluenom i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ovaj postupak je ponovljen 3 puta da se ukloni preostala voda. Ostatak je rastvoren u 25% MeOH-THF (2.0 mL) i dodati su 2,4-dihlorobenzilamin (20 mg, 0.111 mmol), trietilamin (0.025 mL, 0.179 mmol), i DMT-MM (40 mg, 0.167 mmol) u smešu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 16 h, dodata je voda u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila staklasta supstanca. Zaostala staklasta supstanca je prečišćena sa preparativnom TLC (70% EtOAc/n-heksan) da bi se dobilo 15 mg (33%) jedinjenja prema naslovu kao bela čvrsta supstanca.
[0742]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (2 H, m), 7.16 (1 H, br), 5.92 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.29 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.7, 1.8 Hz), 5.14 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.7, 1.8 Hz), 4.71-4.51 (3 H, m), 4.27-4.17 (2 H, m), 2.92 (1 H, m), 2.33-2.06 (3 H, m). MS (ESI) m/z: 408.7 (M+H)<+>.
[0743] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni iz IM II-s-4 pomoću Opšteg postupka A (Tabela 59).
{Tabela 59}
1 1
IM I-s-2
[0744] MS (ESI) m/z: 552.4 (M+H)<+>. IM I-s-3
[0745] MS (ESI) m/z: 392.7 (M+H)<+>. IM I-s-4
[0746] MS (ESI) m/z: 394.8 (M+H)<+>. IM I-s-5
[0747] MS (ESI) m/z: 392.8 (M+H)<+>.
1 2 IM I-s-6
[0748] MS (ESI) m/z: 376.8 (M+H)<+>.
IM I-s-7
[0749] MS (ESI) m/z: 408.7 (M+H)<+>.
[0750] Sledeći primeri su dobijeni pomoću Opšteg postupka C (Tabela 60).
[0751] Pri dobijanju primera 343, skinuta je zaštita sa TBS grupe na koloni sa SCX patronom.
{Tabela 60}
1
(nastavak)
Primer 349:
(5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-(2,3-dihidroksipropoksi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid
[0752]
[0753] Smeša AD-smeše beta (250 mg) u 50% terc-BuOH-vodi (3.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi do obrazovanja dve bistre faze. Posle hlađenja na 0 °C, rastvor (5S,8S)-8-(aliloksi)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamida (24 mg, 0.059 mmol, IM I-s-7) u THF-u (1.0 mL) je dodat u smešu. Dobijena smeša je mešana na 0 °C preko noći. Smeša je porceđena kroz sloj celita, i filter kolač je ispran sa THF. Filtrat je uparen u vakuumu da se uklone isparljive supstance. Ostatak je razblažen sa rastvorom soli i ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Ekstrakti su spojeni i osušeni preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od
1 4
silikagela (50%EtOAc/n-heksan zatim 5% MeOH/EtOAc) da bi se dobilo 24 mg (92%) jedinjenja prema naslovu.
[0754]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.61 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, brd, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.20 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.67-4.56 (3 H, m), 3.92-3.52 (5 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.7 (1 H, br), 2.36-2.07 (3 H, m), 1.8 (1 H, br).
[0755] LCMS (ESI) m/z: 443.2 (M+H)<+>, tR 1.45 min (Postupak D).
Intermedijer (IM) I-p-1:
Postupak: Šema 13, Korak 1
S-((5S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il) benzotioat [0756]
[0757] Bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (57 mg, 0.244 mmol) dodat je u rastvor trifenilfosfina (64 mg, 0.244 mmol) u THF-u (2.0 mL) na 0 °C u N2atmosferi. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min, i zatim rastvor (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamida (60 mg, 0.163 mmol, Pr. 133) i tiobenzojeve kiseline (34 mg, 0.244 mmol) u THF-u (1.0 mL) dodat je u kapima u smešu. Posle mešanja na 0 °C u toku 20 h, voda je dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli , osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni (20-do 35% EtOAc/n-heksan, gradijent) da bi se dobilo 25 mg (31%) jedinjenja prema naslovu.
[0758]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.66-8.63 (1 H, m), 8.01-7.96 (2 H, m), 7.60-7.17 (9 H, m), 5.30 (0.4 H, br), 5.24 (0.6 H, m), 4.75-4.56 (2 H, m), 2.87-2.14 (4 H, m).
[0759] MS (ESI) m/z: 488.6 (M+H)<+>.
Intermedijer (IM) I-q-1:
Postupak: Šema 13, Korak 2
(5S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(metiltio)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid
[0760]
1
[0761] Rastvoru S-((5S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il) benzotioata (25 mg, 0.051 mmol, IM I-p-1) u metanolu (1.0 mL) dodat je 1 N vod. NaOH (0.06 mL, 0.06 mmol) i dimetil sulfat (8 mg, 0.06 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h i koncentrovana u vakuumu. Voda je dodata u dobijeni ostatak i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen promoću SCX kolone da bi se dobilo 18 mg (88%) jedinjenja prema naslovu kao staklasta supstanca.
[0762]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.67-8.58 (1 H, m), 7.57-7.14 (6 H, m), 4.68-4.53 (2 H, m), 4.18-4.14 (1 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.03-2.86 (0.4 H, m), 2.72-2.64 (0.6 H, m), 2.59-2.10 (3 H, m).
[0763] MS (ESI) m/z: 400.5 (M+H)<+>.
Intermedijer (IM) I-q-2:
Postupak: Šema 13, Korak 2
(5S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-((2-hidroksietil)tio)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid [0764]
[0765] Rastvoru S-((5S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il) benzotioata (24 mg, 0.049 mmol, IM I-p-1) u metanolu (1.0 mL) dodat je 1 N vod. NaOH (0.06 mL, 0.06 mmol) i (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (18 mg, 0.074 mmol) na sobnoj temperaturu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h i koncentrovana u vakuumu. Voda je dodata u ostatak i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Estrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću SCX kolone da bi se dobilo 16 mg (76%) jedinjenja prema naslovu kao staklasta supstanca.
[0766]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.57 (0.5 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.56 (0.5 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.14 (3 H, m), 4.68-4.53 (2 H, m), 4.47 (0.5 H, br), 4.29 (0.5 H, br), 3.95-3.86 (2 H, m), 3.48 (1 H, br), 3.05-2.68 (3 H, m), 2.53-2.12 (3 H, m).
1
[0767] MS (ESI) m/z: 428.6 (M+H)<+>.
Opšti postupak: Šema 13, Korak 3
[0768] Sledeći primeri su dobijeni Opštim postupkom X (Tabela 62).
{Tabela 62}
(nastavak)
Pr. 350
[0769]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.66-8.60 (1 H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37-7.21 (3 H, m), 7.15 (0.5 H, br), 7.00 (0.5 H, br), 4.62-4.50 (2 H, m), 4.44 (1 H, m), 3.30 (1.5 H, s), 3.16 (1.5 H, s), 3.03-2.62 (3 H, m), 2.42-2.27 (1 H, m).
[0770] LCMS (ESI) m/z: 430.5 (M+H)<+>, tR 1.58 min (Postupak C).
Pr. 351
[0771]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.41-7.22 (3 H, m), 7.14 (1 H, br), 4.80 (1 H, m), 4.70 (1 H, br), 4.62-4.49 (2 H, m), 4.24-4.17 (2 H, m), 3.95-3.89 (1 H, m), 3.42-3.36 (1 H, m), 3.07-2.66 (3 H, m), 2.43-2.30 (1 H, m).
[0772] LCMS (ESI) m/z: 460.8 (M+H)<+>, tR 1.50 min (Postupak C).
[0773] Sledeći intermedijer je dobijen Opštim postupkom AB (Tabela 63).
Opšti postupak AB
1
[0774] Deokso-Fluor(Trademark) (2.0 ekv.) dodat je u rastvor supstrata (1.0 ekv.) u CH2Cl2(0.15 M) i mešan u toku 1 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela.
{Tabela 63}
IM II-y-1
[0775]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.74 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, m), 5.61 (1 H, br d, J = 49.4 Hz), 3.80 (3 H, s), 2.57-2.40 (4 H, m).
[0776] MS (ESI) m/z: 228.1 (M+H).
[0777] Sledeći primeri su pripremljeni pomoću Opšteg postupka A (Tabela 64).
Tabela 64
1
{Tabela 65}
Postupak: Šema 16, Korak 1 Intermedijer (IM) XVIII-1, 1-(2-hloropiridin-3-il)pent-4-en-1-on [0778]
[0779] U rastvor 3-bromo-2-hloro piridina (4.0 g, 20.8 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je u kapima 1.3 M 2-propil magnezijum hlorid litijum hloridni kompleks u THF rastvoru (18.5 ml, 25.0 mmol) na -10 °C u Ar atmosferi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 15 min. Zatim THF rastvor pent-4-enoil hlorida (3.2 g, 27.0 mmol) je dodat u smešu na -40 °C.Posle dodavanja, smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1.5 h. Smeša je sipana u vod. NH4Cl na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta i isprana sa vod. NaHCO3i rastvororom soli. Spojeni ekstakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Nerastvorni materijal dobijenog ostataka je uklonjen ceđenjem i ispran sa EtOAc. Aktivirani ugalj je dodat u filtrat. Smeša je mešana na 45 °C u toku 1.0 h i proceđena kroz sloj celita . Filtrat je destilovan na sniženom pritisku da bi se dobilo 2.9 g (72%) jedinjenja prema naslovu.
[0780]<1>H NMR ( CDCl3) delta 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 5.77-5.91 (1 H, m), 4.99-5.13 (3 H, m), 3.11 (2 H, t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.43-2.54 (2 H, m).
[0781] MS (ESI) m/z: 196.3 (M+H)<+>.
Postupak: Šema 16, Korak 2
Intermedijer (IM) XIX-1, 8-metilen-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-on
[0782]
[0783] Smeša 1-(2-hloropiridin-3-il)pent-4-en-1-ona (300 mg, 1.53 mmol, IM XVIII-1), trietilamina (0.64 mL, 4.61 mmol), Xantphos (17.7 mg, 0.031 mmol), i Pd(OAc)2(6.9 mg, 0.031 mmol) u MeCN (1.53 mL) je zagrevana do refluksa. Pošto je refluktovana u toku 15 h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je proceđena sa celitom i filtrat je koncentrovan u vakuum. U ostatak je dodat EtOAc/n-heksan
1
i smeša je mešana u toku 15 min na sobnoj temperaturu. Smeša je proceđena sa celitom i filtrat je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4. Ostatak je destilovan na smanjenom pritisku da bi se dobilo 238 mg (97%) jedinjenja prema naslovu.
[0784]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.76 (1 H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.34 (2 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.38 (1 H, s), 5.47 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 2.89 -2.98 (2 H, m), 2.75 -2.85 (2 H, m).
[0785] MS (ESI) m/z: 160.3 (M+H).
Postupak: Šema 16, Korak 3
Intermedijer (IM) XX-1, 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karbonitril
[0786]
[0787] U rastvor 8-metilen-7,8-dihidrohinolin-5(6H)-ona (300 mg, 1.9 mmol, IM XIX-1) u dihlorometanu (15 mL) dodat je trimetilsilil cijanid (243 mikroL, 2.45 mmol) i NMO (132 mg, 1.13 mmol) na 25 °C u Ar atmosferi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 4 h. Zatim deokso-Fluor(trademark) (382 mikroL 2.07 mmol) je dodat u smešu na 0 °C. Smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 2 h i smeša je sipana u vod. NaHCO3na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela (30% EtOAc/n-heksan) da bi se dobilo 256 mg (72%) jedinjenje prema naslovu.
[0788]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.70 (1 H, dt, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.02 (1 H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.45 (1 H, s), 5.37 (1 H, s), 2.77-2.97 (3 H, m), 2.42-2.62 (2 H, m).
[0789] MS (ESI) m/z: 189.4 (M+H).
Postupak: Šema 16, Korak 4
Intermedijer (IM) II-e-2-1, metil
5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilat
[0790]
1
[0791] Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku kako je opisano u Opštem postupku: Šema 2, Korak 3 pomoću 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karbonitrila (IM XX-1).
Postupak: Šema 17, Korak 1
Intermedijer (IM) XXII-1, metil 2-(2-hloropiridin-3-il)-2-hidroksiheks -5-enoat
[0792]
[0793] U rastvor 3-bromo-2-hloropiridina (1.79 g, 9.30 mmol) u THF-u (10 mL) dodat je u kapima 1.3 M 2-propilmagnezijum hlorid litijum hloridni kompleks u THF-u (7.2 mL, 9.4 mmol) na -15 °C i smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1 h. Rastvor metil 2-oksoheks -5-enoata (1.33 g, 9.36 mmol) u THF-u (3 mL) je dodat u smešu na -40 °C. Smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 2 h. Zatim je rekacija zaustavljena sa zas. vod. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, i uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni od silikagela (25% EtOAc/n-heksan) da bi se dobilo 1.78 g (74%) jedinjenja prema naslovu.
[0794]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.35 (1 H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1 H, m), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.4, 6.4, 6.4 Hz), 4.98-5.10 (2 H, m), 3.84 (1 H, s), 3.78 (3 H, s), 2.14-2.40 (3 H, m), 1.96-2.07 (1 H, m).
Postupak: Šema 17, Korak 2
Intermedijer (IM) II-e-2-5,metil
5-hidroksi-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilat
[0795]
[0796] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku kako je opisano u Opštem postupku: Šema 16, Korak 2 pomoću metil 2-(2-hloropiridin-3-il)-2-hidroksiheks -5-enoata (IM XXII-1).
Postupak: Šema 18, Korak 1
Intermedijer (IM) XXIII-1, 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilna kiselina [0797]
1 1
[0798] Smeša metil 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilata (3.0 g, 13.6 mmol, IM II-e-2-1) i 2 N vod. NaOH (14 mL, 28.0 mmol) u MeOH (67 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h, i zatim je smeša koncentrovana u vakuumu. 10% vod. limunska kiselina (90 mL) je dodata u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 1.57 g (56%) jedinjenja prema naslovu.
[0799]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.73 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (2 H, br s), 7.95 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 7.9, 5.0 Hz), 6.24 (1 H, s), 5.39 (1 H, s), 2.75-2.91 (2 H, m), 2.44-2.65 (1 H, m), 2.26-2.40 (1 H, m).
[0800] MS (ESI) m/z: 208.1 (M+H)<+>.
Postupak: Šema 18, Korak 2
Intermedijer (IM) XXIV,
5-fluoro-8-(jodometil)-5,6,7,8-tetrahidro-8,5-(epoksimetano)hinolin-10-on
[0801]
[0802] U rastvor 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksilne kiseline (2.0 g, 9.65 mmol, IM XXIII-1) u MeCN (100 mL) dodat je NaHCO3(1.7 g, 19.6 mmol) i jod (5.0 g, 19.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 3 h. Zatim zas. vod. Na2S2O3je dodat u smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana rastvorom soli. Ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen promoću hromatografije na koloni od silikagela (30% EtOAc/n-heksan) da bi se dobilo 2.6 g (81%) jedinjenja prema naslovu.
[0803]<1>H NMR (CDCl3) delta 8.59 (1 H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 4.03-4.12 (2 H, m), 2.71-2.81 (1 H, m), 2.51 (1 H, tdd, J = 11.3, 11.3, 5.5, 3.4 Hz), 2.09 (1 H, tdd, J = 11.7, 11.7, 4.6, 3.2 Hz), 1.91-2.00 (1 H, m).
[0804] MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)<+>.
1 2
Farmakološki testovi
[0805] Sposobnost 5,6,7,8-tetrahidrohinolinskih i 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridinskih derivata formule (I) da inhibiraju P2X7 kanal je merena dole opisanim testom influksa Ca<2+>i elektrofiziološkim testom.
Test funkcionalnosti humanih P2X7
[0805] Funkcionalna aktivnost jedinjenja je određena merenjem promena u intraćelijskim koncentraciji kalcijuma pomoću fluorescentne boje osetljive na Ca<2+>, Fluo-4 (molekulske sonde). Promene u fluorescentnom signalu su snimane tehnologijom snimanja ćelija pomoću funkcionalnog sistema skrininga lekova kompanije Hamamatsu Photonics (Functional Drug Screening System (FDSS)). Porasti u intraćelijskim koncentracijama Ca<2+>su lako detektovane posle aktivacije sa BzATP.
Održavanje ćelija:
[0807] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimuju humani P2X7 (GenBank pristupni broj BC011913) koje nose C-terminalni FLAG tag su gajene u T225 balonima, u vlažnom inkubatoru sa 5% CO2 do oko 80% konfluence. Sastav medijuma je bio Dulbeckov modifikovani Eagle Medijum (visoka koncentracija glukoze), 10% fetusni goveđi serum (BSA), 100 jedinica/mikroM Penicillina, 100 mikrog/mL Streptomicina i 250 mikrog/mL Geneticina.
Protokol:
Prvi dan:
[0808]
1. Prevlačenje HEK293-humanih P2X7 ćelija (40 mikroL medijuma koji sadrži 10,000 ćelija po bunarčiću) na ploče sa 384-bunarčića obložene poli-D-lizinom (Corning) 24 h pre testiranja.
2. Inkubacija na 37 °C u 5% CO2.
Drugi dan:
[0809]
1. Isprati svaki bunarčić sa 80 mikroL pufera za testiranje (20 mM HEPES,13 HBSS, pH 7.4 podešen sa NaOH) tri puta i ostaviti 20 mikroL pomoću perača ploča, ELx-405 Select CW (BIO-TEK). 2. Dodati 20 mikroL pufera za testiranje koji sadrži 2.5 mM probenecida, 0.5 mikroM Fluo-4-AM (Molekulske sonde ) i 0.1% Pluronic F-127 u svaki bunarčić.
3. Inkubirati ploče na 37 °C u 5% CO2u toku 1 h.
4. Isprati svaki bunarčić sa 80 mikroL pufera za testiranje (videti dole) tri puta i ostaviti 20 mikroL pomoću perača ploča, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Testirana jedinjenja su pripremljena pri 100X testiranoj koncentraciji u DMSO pomoću serijskog razblaživanja sa Biomek-FX instrumentom za rukovanje sa tečnošću.33X razblaženi rastvori jedinjenja u puferu za testiranje su pripremljeni na intermedijetnoj ploči za jedinjenja sa Biomek-NX instrumentom za rukovanje sa tečnošću. Dalja 3X razblaženja su se javila u koracima 6 i 7.
6. Dodati 20 mikroL 33X razblaženih rastvora jedinjenja u svaki bunarčić i ostaviti ploču u toku 10 min u mraku na sobnoj temperaturi.
7. Merenje aktivnosti pomoću FDSS kao što sledi:
-staviti ploče za testiranje u slagač FDSS.
1
-započeti detektovanje intenziteta fluorescencije na 540nm pomoću ekscitacije na 480 nm -posle 30 sekundi, dodati 20 mL pufera za testiranje koji sadrži 240 mikroM BzATP (krajnja koncentracija 80 mikroM).
[0810] IC50vrednosti za jedinjenja prema prikazanom pronalasku su određene iz ispitivanja dozaodgovor od 7-tačaka. Krive su obrazovane pomoću prosečnih bunarčića u duplikatu za svaku tačku podataka. Na kraju, IC50vrednosti su izračunate sa najboljim uklapanjem doze u krivu pomoću XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
[0811] Antagonističke aktivnosti u odnosu na humani receptor P2X7 (IC50vrednosti) jedinjenja datih kao primer su prikazani u tabeli 66.
{Tabela 66-1}
1 4
{Tabela 66-2}
1
{Tabela 66-3}
(nastavak)
Test funkcionalnosti pacovskih P2X7
[0812] Funkcionalna aktivnost jedinjenja je određenja merenjem promena u intraćelijskoj koncentraciji kalcijuma pomoću fluorescentne boje osetljive na Ca<2+>-, Fluo-4 (Molekulske probe). Promene u signalu fluorescencije su snimane pomoću tehnologije snimanja ćelija pomoću sistema skrininga lekova kompanije Hamamatsu Photonics (FDSS). Povećanja u intraćelijskj koncentraciji Ca<2+>su lako detektovana posle aktivacije sa BzATP.
Održavanje ćelija:
[0813] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimuju pacovske P2X7 (GenBank pristupni broj NM_019256) su gajene u Corning CellBIND balonima za ćelijske kulture, u vlažnom inkubatoru sa 5% CO2do oko 80% konfluence. Sastav medijuma je bio Dulbekov modifikovani Eagle Medijum (visokog sadržaja glukoze), 10% fetusni goveđi serum (BSA), 100 jedinica/mikroL Penicilina, 100 mikrog/mL Streptomicina i 250 mikrog/mL Geneticina.
1
Protokol:
Prvi dan:
[0814]
1. Prevlačenje HEK293-humanih P2X7 ćelija (40 mikroL medijuma koji sadrži 10,000 ćelija po bunarčiću) na ploče sa 384-bunarčića obložene poli-D-lizinom (Corning) 24 h pre testiranja. Prevlačenje ploče sa 384-bunarčića obloženih lizinom(BD Falcon) 24 h pre testiranja.
2. Inkubiranje 37 °C u 5% CO2.
Dan drugi:
[0815]
1. Isprati svaki bunarčić sa 80 mikroL pufera za testiranje (20 mM HEPES,13 HBSS, pH 7.4 podešen sa NaOH) tri puta i ostaviti 20 mikroL pomoću perača ploča, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. Dodati 20 mikroL pufera za testiranje koji sadržig 2.5 mM probenecida, 0.5 mikroM Fluo-4-AM (Molekulske sonde ) i 0.1% Pluronic F-127 u svaki bunarčić.
3. Inkubirati ploče na 37 °C u 5% CO2u toku 1 h.
4. Isprati svaki bunarčić sa 80 mikroL pufera za testiranje (videti dole) tri puta i ostaviti 20 mikroL pomoću perača ploča, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Testirana jedinjenja su pripremljena 100X testirana koncentracija u DMSO pomoću serijskog razblaženja sa Biomek-FX instrumentom za rukovanje sa tečnošću. 33X razblaženi rastvori jedinjenja u puferu za tesitanje su bili pripremljeni na intermedijernoj ploči za jedinjenja sa Biomek-NX instrumentom za rukovanje sa tečnošću. Dalje 3X razblaženja su se javila u donjim koracima 6 i 7.
6. Dodati 20 mikroL 33X razblaženih rastvora jedinjenja u svaki bunarčić i ostaviti ploče 10 min u mraku na sobnoj temperaturi.
7. Meriti aktivnost pomoću FDSS kako sledi:
-Postaviti ploče za testiranje u stalak FDSS-a.
-Započeti detekciju intenziteta fluorescence na 540 nm pri ekscitaciji na 480 nm .
-Posle 30 sekundi, dodati 20 mikroL pufera za testiranje koji sadrži 30 mikroM BzATP (krajnji 10 mikroM).
[0816] IC50vrednosti za jedinjenja prema prikazanom pronalasku su određene iz ispitivanja doze.-odgovora sa 7 tačaka. Krive su dobijene pomoću srednje vrednosti duplikata bunarčića za svaku tačku podataka . Na kraju, IC50vrednosti su izračunate sa najboljim uklapanjem doze u krivu određenim pomoću XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
[0817] Antagonističke aktivnosti u odnosu na receptor P2X7 pacova (IC50<1 uM) jedinjenja iz primera su prikazani u tabeli 67.
{Tabela 67-1}
1
(nastavak)
{Tabela 67-2}
[0818] Sva testirana jedinjenja prema pronalasku pokazuju više IC50vrednosti humanog vezivanja dofetilida nego IC50vrednosti u gore opisanom testu funkcionalnosti P2X7.
1
Test metaboličke stabilnosti:
Klirens testiranih jedinjanja u mikrozomim humane jetre.
[0819] Procene in vitro polu-života elimiimacije (t1/2) i in vitro vrednosti unutrašnjeg klirensa (hCLint,u) su primećena na osnovu metaboličke stabilnosti u mikrozomima humane jetre.
Inkubacija sa mikrozomimima jetre
[0820] Štok rastvori testiranih jedinjenja su pripremljeni od 10 mM (kao aktivnog jedinjenja) u DMSO. Štok rastvor je razblažen neposredno pre upotrebe do 50 mikroM pomoću 50% mešavine rastvora acetonitril-voda (v/v) da bi se dobio radni rastvor . Rastvor za regeneraciju NADPH je pripremljen na dan analize razblaživanjem 1 zapremine 80 mM NADP+(ORIENTAL YEAST) sa 240 mM MgCl2(WAKO) i 1 zapreminom 320 mM glukoza-6-fosfata (Sigma-Aldrich) i 1 zapreminom 32 U/mL glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (Sigma-Aldrich) i 2 zapremine 200 mM UDP-GA (Nacalai) i 2 zapremine 6.6 mM beta-NAD (ORIENTAL YEAST), tim redom. Neposredno pre upotrebe, reakciona smeša je proizvedena mešanjem 1 zapremine rastvora za regeneraciju NADPH-sa 6.8 zapremina 125 mM kalijum fosfatnog pufera za test. Mikrozomi humane jetre (XenoTech, skupljeni, humani mikrozomi oba pola) su razblaženi do 2.5 mg proteina/mL pomoću 125 mM kalijum fosfatnog pufera za test. Dva mikrolitra radnog rastvora svakog testiranog jedinjenja i 78 mikroL reakcione smeše su dodati u klaster epruvete sa 96 bunarčića (Mikronic) u duplikatu.
[0821] Epruvete su smeštene u inkubator na 37°C u toku 5 minuta pre dodavanja mikrozoma humane jetre . Alikvot od 20 mikroL rastvora mikrozoma humante jetre (2.5 mg protein/mL) dodat je u svaki originalni bunarčić da se inicira metabolizam. Inkubacija je izvedena na 37°C. Posle 15 minuta, ploča je uklonjena iz inkubatora i rastvor koji sadrži unutrašnji standard (200 mikroL, 1 mikroM reserpina, 50 nM buspirona i 1 mikroM tolbutamida u 100% acetonitrila) dodat je u svaki bunarčić. Ploča je zatim centrifugirana na 3500 oum u toku 15 minuta na 4°C. Supernatant je zatim premešten iz svakog bunarčića u plitku ploču sa 96-bunarčića i zatim je razblažen sa 4 zapremine mobilne faze (A).
LC-MS/MS Analiza
[0822] Kvantitativna analiza testiranog jedinjenja u zaustavljenoj reakcionoj smeši je izvedeana pomoću LC-MS/MS sistema koji se sastojao od Agilent 1100 serije gradijentne HPLC pumpe (Agilent Technologies), CTC HTS PAL Autosamplera (AMR), i Sciex API 3200 trostrukog kvadripolog masenog spektrometra (Sciex) snabdevenog sa interfejsom za turbo jonizacijoni sprej. Hromatografsko odvajanjenje je postignuto korišćenjem reverzne faze HPLC sa Inert Sustain RP C18 50 X 2.1 mm kolonom (GL Science) ili Capcell Pak RP C1850 X 2.1 mm kolonom (Shiseido). Temperatura kolone je bila 40°C, i brzina protoka je bila 0.4 mL/min. Mobilna faza se sastojala od 2 rastvarača: (A) 0.1% mravlje kiseline u vodi i acetonitrilu ili 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Jedinjenja su eluirana sa stepenastim gradijentom postizanjem 5% do 90% B u 0.7 min, 90% B u 1.3 min i zatim vraćanjem na inicijalne uslove radi uravnoteživanja (1.5 ili 1.6 min). Maseni spektrometar je radio u režimu praćenja višestrukih reakcija. Test integracije jedinjenja i standardni signal je izveden pomoću analitičkog softvera (Analyst Software version 1.6). Odnos površine svakog testiranog jedinjenja je izračunat upoređivanjem površine signala jedinjenja sa površinom signala unutrašnjeg standarda .
Izračunavanje unutrašnjeg klirensa u mikrozomima humane jetre (hCLint,u)
[0823] Srednje vrednosti odnosa površina signala su izračunate uprosečavanjem odnosa površina signala (n=2) jedinjenja i unutrašnjeg standarda za svaku uzorak . Metabolička stabilnost je određena
1
unošenjem u dijagram prirodnog logaritma srednje vrednosti odnosa površine signala neizmenjenog testiranog jedinjenja kao funkcije vremena. Preostali procenat je izračunavan određivanjem srednje vrednosti odnosa površine signala pri u inkubacionom vremenu prema srednoj vrednosti odnosa površine signala u nultoj vremenskoj tački uzorka. Odnos gubitka testiranog jedinjenja je izračunavan pomoću jednačine k = [Ln(C0) -Ln(C)] / vreme inkubacije, gde C0je početna srednja vrednost površine signala testrianog jedinjenja, C je bila srednja vrednost odnosa signala testiranog jedinjenja zaostala posle inkubacije (C = C03 preostali odnos), i inkubaciono vreme je bilo 15 min. t1/2je procenjen pomoću jednačine t1/2= 0.693 / k. hCLint,uje procenjen korišćenjem jedinačine hCLint,u= k / (koncentracija mikrozomalnog proteina ) x (mikrozonalni protein po gramu jetre) x (masa jetre po kilogramu telesne mase ) / ( fu humanih mikrozoma), gde koncentracija mikrozomalnog proteina je bila 0.5 mg/mL, i fizički i fiziološki faktori za skaliranje su korišćeni kao što je mikrozomski protein po gramu jetre (48.8 mg) i, masa jetre po klogramu telesne mase (25.7 g), i fu humanih mikrozoma je određena eksperimentalno iz testa vezivanja mikrozoma humane jetre .
[0824] Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju poželjnu stabilnost, koja pokazuje gore pomenutu praktičnu upotrebu .
Test interakcije lek-lek
Inhibicija citohromaP450 testiranim jedinjenjima.
Inkubacija sa rekombinantnim CYP i hemiluminiscentnim probama
[0825] Test inhibicije CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) je izveden sa rekombinantnim CYP enzimom (BD Gentest) i Promega kitovima za testiranje (P450-Glo Assays) na pločama sa 384 bunarčića (Corning). Svaki kataloški broj proizvoda je prikazan u tabeli 68.
[0826] Štok rastvori testiranog jedinjenja su pripremljeni na 10 mM (aktivnog jedinjenja) u DMSO. Rastvor regeneracije NADPH-za svaki bunarčić je pripremljen na dan analize 0.4 mikroL NADPH-A reagensa (BD Gentest), 0.08 mikroL NADPH-B reagensa (BD Gentest) i 3.52 mikroL vode, za CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6. Za CYP3A4, 1.6 mikroL 1 M KPO4, 0.4 mikroL NADPH-A reagensa i 0.08 mikroL NADPH-B reagensa, i 1.92 mikroL vode je pomešano u svakom bunarčiiću . CYP enzimska smeša je pripremljena u sledećim odnosima mešanja : 0.96 mikroL vode, 0.8 mikroL 1 M KPO4, 0.16 mikroL Luciferin-ME, CYP1A2 Enzima 0.08 mikroL/bunarčiću za CYP1A2, 1.176 mikroL vode, 0.8 mikroL 1 M KPO4, 0.008 mikroL Luciferina-2B6, CYP2B6 Enzima 0.016 mikroL/bunarčiću za CYP2B6, 1.04 mikroL vode, 0.4 mikroL 1 M KPO4, 0.24 mikroL Luciferin-ME, CYP2C8 Enzima 0.32 mikroL/bunarčiću za CYP2C8, 1.56 mikroL vode, 0.2 mikroL 1 M KPO4, 0.16 mikroL Luciferina-H, CYP2C9 Enzima 0.08 mikroL/bunarčiću za CYP2C9, 1.552 mikroL vode, 0.4 mikroL 1 M KPO4, 0.008 mikroL Luciferin-H EGE, CYP2C19 Enzima 0.04 mikroL/bunarčiću za CYP2C19, 1.136 mikroL vode 0.8 mikroL 1 M KPO4, 0.024 mikroL Luciferina-ME EGE, CYP2D6 Enzima 0.04 mikroL/bunarčiću za CYP2D6, 1.916 mikroL 100 mM Tris-HCl, 0.004 mikroL Luciferin-PPXE, CYP3A4 Enzima 0.08 mikroL/bunarčižu za CYP3A4. Četiri mikroL rastvora za regeneraciju NADPH je smešteno u ploču sa 384 bunarčića, i zatim 2 mikroL štok rastvora testiranih jedinjenja i 2 mikroL CYP enzimske smeše je dodato u svaki bunarčić. Ploča je promešana i inkubirana u svakom stanju kako je prikazano u tabeli 69. Posle inkubacije, 8 mikroL reagensa za detekciju Luciferina za svaki CYP enzim dodat je u svaki bunarčić i mešan sa mućkalicom za ploče (BioShake XP, WAKEN B TECH) na 1000 oum u toku 1 min. Ploča je inkubirana u toku 30 min na sobnoj temperaturi , zaštićena od svetla. Luminiscencija je merena pomoću luminometra (Ultra, Tecan and EnVision, PerkinElmer). Signali luminiscencije su korišćeni da se odredi procenat inhibicije na 10 mikroM testiranog jedinjenja. Odvojena kontrolna inkubacija za hemiluminiscenciju je sadržala testirana jedinjenja (10 mikroM) i kontrolne CYPs.
2
{Tabela 68}
{Tabela 69}
[0827] Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju poželjne rezultate, koji pokazuju gore pomenutu praktičnu upotrebu.
[0828] Da bi se ukratko prikazali gornji metabolički testovi, sva jedinjenja prema prikazanom pronalasku pokazuju neočekivano poželjne rezultate u HLM testovima i/ili u testu interakcija lek-lek u poređenju sa najbližim testiranim jedinjenjima. Prema tome, sva jedinjenja prema prikazanom pronalasku imaju odlične farmakokinetičke osobine .
hERG test
[0829] Inhibitorna aktivnost hERG (gen u vezi sa human „ether-a-go-go“-genom) kanala i QT produženo dejstvo jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti potvrđene u pogodnim postupcima poznatim osobama iz struke. Na primer, inhibitorna aktivnost hERG kanala jedinjenja prema prikazanom pronalasku je bila potvrđena u elektofiziološkim testovima (Chanchin, M. et al., Folia Pharmacol. Jpn., 2002, 119, 345-351).
[0830] Sva testirana jedinjenja prema pronalasku pokazuju više IC50vrednosti u hERG testu nego IC50vrednosti u gore opisanom P2X7 funkcionalnom testu.
[0831] Mada je pronalazak gore opisan uz pozivanje na opisana izvođenja, stručnjaci iz ove oblasti će znati da su određeni detaljno opisani eksperimenti dati samo kao ilustracija pronalaska.
2 1

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje prikazano sledećom formulom I :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde : X je N ili N-oksid; n je 0 ili 1; R<1>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) hidroksil, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6alkil i (6) -S(O)m-C1-6alkil; gde je m nezavisno 0, 1 ili2; R<2>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; gde C1-6alkil ili -O-C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil, -CN, -NR<9a>R<10a>, -(C=O)-R<9a>, -(C=O)-NR<9a>R<10a>i -S(O)m-R<9a>; gde m je nezavisno 0, 1 ili 2; R<1>može obrazovati =CH2ili =O sa R<2>; ili R<1>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<2>koji može sadržati jedan ili više nezavisno izabranih iz grupe koju čine: atom azota, atom kiseonika, atom sumpora i karbonilna grupa; gde 3 do 7 člani prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila; R<3>je nazavisno izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; p je 0, 1, 2 ili 3; gde p je 2 ili 3, svaki R<3>je isti ili različit; R<4>je izabran iz grupe koju čine (1) vodonik, (2) halogen i (3) hidroksil; R<5>je vodonik ili C1-6alkil; R<6>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) C1-6alkil, (3) hidroksiC1-6alkil, (4) C1-6alkoksi C1-6alkil i (5) heterociklil C1-6alkil; 2 2 R<5>može obrazovati zasićen 3 do 7 člani prsten sa R<6>koji može sadržati atom azota, atom kiseonika, atom sumpora ili dvostruku vezu; ili zasićeni ili nezasićeni 9 do 10 člani prsten sa R<6>koji može sadržati atom azota, atom kiseonika ili atom sumpora; gde zasićeni 3 do 7 člani prsten ili zasičeni ili nezasićeni biciklični 9 do 10 člani prsten je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : (1) hidroksil, (2) halogen, (3) -O-aril i (4) -O-C1-6alkilaril; R<7a>i R<7b>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) hidroksil, (4) C1-6alkil i (5) -NR<9b>R<10b>; R<7a>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<5>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika ; ili R<7a>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<7b>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika; q je 0 ili 1; R<8>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) C1-6alkil, (3) -O-C1-6alkil, (4) C2-6alkenil, (5) C3-10cikloalkil, (6) -NR<9b>R<10b>: gde C1-6alkil, -O-C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil ili -NR<9b>R<10b>je nesupstituisan ili saupstituian sa jednim ili više supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen i hidroksil; (7) heterociklil, (8) aril, (9) -O-C1-6alkilaril, (10) -O-aril, (11) heteroaril i (12) aril-supstituisani heteroaril: gde heterociklil, aril, -O-C1-6alkilaril, -O-aril, heteroaril ili aril-supstituisani heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil, -O-C1-6haloalkil, -C3-7cikloalkil, -O-C3-7cikloalkil, hidroksil-C1-6alkoksi, -CN, -NR<9b>R<10b>, -(C=O)-R<9b>, -(C=O)-NR<9b>R<10b>, -NR<9b>-(C=O)-R<10b>, -NR<11>-(C=O)-NR<9b>R<10b>, -NR<9b>-(C=O)-OR<10b>, -NR<9b>-S(O)m-R<10b>,-NR<11>-S(O)m-NR<9b>R<10b>, -S(O)m-R<9b>i C1-6alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, hidroksila, -O-C1-6alkil ili NR<9b>R<10b>; gde m je nezavisno 0, 1 ili 2; R<9a>, R<9b>, R<10a>, R<10b>ili R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) hidroksil, (3) C1-6alkil i (4) hidroksiC1-6alkil; R<9a>može obrazovati 4 do 7 člani prsten sa R<10a>koji može sadržati jedan ili više nezavisno iz grupe koju čine: atom azota, atom kiseonika, atom sumpora i dvostruka veza, gde 4 do 7 člani prsen je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : (1) hidroksil, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; R<9b>može obrazovati 4 do 7 člani prsten sa R<10b>koji može sadržati jedan ili više nezavisno izabranih iz grupe koju čine: atom azota, atom kiseonika, atom sumpora i dvostruka veza, gde 4 do 7 člani prsten je opciono suspstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : (1) hidroksil, (2) halogen i (3) C1-6alkil.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, gde: X je N; R<5>je vodonik ili C1-6alkil; R<6>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik i (2) C1-6alkil; R<5>može obrazovati zasičeni ili nezasićeni biciklični 9 do 10 člani prsten sa R<6>koji može sadržati atom azota, atom kiseonika ili atom sumpora; gde zasićeni ili nezasićeni biciklični 9 do 10 člani prsten je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : (1) hidroksil, (2) halogen i (3) -O-aril; R<7a>i R<7b>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine : (1) vodonik, (4) C1-6alkil i (5) -NR<9b>R<10b>; R<7a>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<5>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika ; ili R<7a>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<7b>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika; R<8>je izabran iz grupe koju čine : (1) vodonik, (2) C1-6alkil, (5) C3-10cikloalkil, gde C1-6alkil ili C3-10cikloalkil je nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : halogen i hidroksil; (7) heterociklil, (8) aril, (9) -O-C1-6alkilaril, (10) -O-aril, (11) heteroaril i (12) arilsupstituisani heteroaril, gde heterociklil, aril, -O-C1-6alkilaril, –O-aril, heteroaril ili aril-supstituisani heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil, -O-C1-6haloalkil, -CN i C1-6alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, hidroksila, -O-C1-6alkil ili NR<9b>R<10b>.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, što je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (M):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: n je 0 ili 1; R<1>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) hidroksil, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6alkil i (6) -S(O)m-C1-6alkil; gde m je nezavisno 0, 1 ili 2; R<2>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; gde C1-6alkil ili -O-C1-6alkil je nesupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil, -CN, -NR<9a>R<10a>, -(C=O)-R<9a>, -(C=O)-NR<9a>R<10a>i -S(O)m-R<9a>; gde m je nezavisno 0, 1 ili 2; R<1>može obrazovati =CH2ili =O sa R<2>; ili R<1>može obrazovati 3 do 7 člani prsten sa R<2>koji može sadržati jedan ili više nezavisno izabranih iz grupe koju čine: atom azota, atom kiseonika, atom sumpora i karbonilna grupa; gde 3 do 7 člani prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više C1-6alkila; R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; p je 0, 1, 2 ili 3; kada p je 2 ili 3, svaki R<3>je isti ili različit; R<4>je izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen i (3) hidroksil; R<5>je vodonik ili C1-6alkil; 2 4 R<6>je izabran iz grupe koju čine : (1) vodonik, (2) C1-6alkil, (3) hidroksiC1-6alkil, (4) C1-6alkoksi C1-6alkil i (5) heterociklil C1-6alkil; R<5>može obrazovati zasićen 3 do 7 člani prsten sa R<6>koji može sadržati atom azota, atom kiseonika, atom sumpora ili dvostruku vezu; gde zasićeni 3 do 7 člani prsten je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: (1) hidroksil, (2) halogen, (3) -O-aril i (4) -O-C1-6alkilaril; R<9a>, R<9b>, R<10a>ili R<10b>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) hidroksil, (3) C1-6alkil i (4) hidroksiC1-6alkil; R<9a>može obrazovati 4 do 7 člani prsten sa R<10a>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika; gde 4 do 7 člani prsten je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine : (1) hidroksil, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; R<9b>može obrazovati 4 do 7 člani prsten sa R<10b>koji može sadržati atom azota ili atom kiseonika; gde 4 do 7 člani prsten je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: (1) hidroksil, (2) halogen i (3) C1-6alkil; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine : (1) vodonik, (2) hidroksil, (3) halogen, (4) C1-6alkil, (5) -O-C1-6alkil i (6) CN; gde C1-6alkil ili -O-C1-6alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil i NR<9b>R<10b>; ili R<12>može obrazovati 5 do 7 člani prsten sa R<5>koji može sadržati jedan ili više nezavisno izabranih iz grupe koju : atom azota i atom kiseonika .
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 3, gde: n je 1; R<1>je vodonik ili hidroksil; R<2>je metil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine: halogen, hidroksil, -O-C1-6alkil, -CN i -NR<9a>R<10a>; p je 0; R<4>je vodonik ili fluoro; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine : (1) vodonik i (2) C1-6alkil; R<12>, R<13>i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: (1) vodonik, (3) halogen, i (4) C1-3alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više hidroksil; R<15>je vodonik.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva prema zahtevu 1, što je jedinjenje koje je izabrano iz sledeće grupe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(cikloheptilmetil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(metoksimetil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 2 N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-metilen-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-hidroksi-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(metoksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5,8-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5,8-dihidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; 2-(5-((2,4-dihloro-6-metilbenzil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)sirćetna kiselina; 2-(5-((2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)sirćetna kiselina; (2-amino-2-oksoetil)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5 -karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-7-hidroksi-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(metoksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(metoksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8S*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(metoksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8S*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(metoksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 8-(aminometil)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 8-(aminometil)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; 8-(aminometil)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; 2 N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8 -tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-metoksiazetidin-1-il)metil )-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)amino)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-8-amino-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8S*)-8-amino-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (3R*,5’S*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-3,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (3S*,5’S*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-3,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-8-hidroksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,7S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 2 (5R,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,7R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; (5S,7R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-((R)-1-(2,4-dihlorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,6-trihlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 2 (5S,8S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,6-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,6-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-6-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-dihlorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,6-trihlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,6-trihlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 2 (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((S)-1-(2,3,4-trihlorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-metoksibenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,5-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(5-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorofenetil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((1-morfolinocikloheksil)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin -5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S, 8S)-N-(2-hloro-6-metoksibenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6, 7, 8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S, 8S)-N-(4-cijano-2-fl uorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6, 7, 8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid (5S,8S)-N-(2-hloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 21 (5S,8S)-N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-5-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(4-metoksi-2-(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,5-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((4-(4-hlorofenil)tiazol-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-(morfolinometil)benzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(6-hloro-2-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoksi)etil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-((1-(4-fluorofenil)ciklopropil)metil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S, 8S)-N-(2-hloro-3-metoksibenzil)-5-fl uo ro-8-hidroksi-5,6, 7, 8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((1S,2S)-2-(benziloksi)ciklopentil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-fenoksietil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4,6-dihloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(5,7-dihlorohroman-4-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(1-(adamantan-1-il)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-(4-hlorofenil)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(hroman-3-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-(4-hlorofenil)propil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metiltiazol-5-il)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5, 6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidroquinol ine-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidroquinol ine-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((4-(2,4-dihlorofenil)tetrahidro-2 H-piran-4-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin 1-oksid; (R)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2-hloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-(2-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-5-fluoro-8-okso-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-N-((1-morfolinocikloheksil)metil)-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-N-((1-morfolinocikloheksil)metil)-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-3,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-5,6,7, 8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-8-(cijanometil)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-8-(cijanometil)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7 ,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)tio)metil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (2R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-4-metil-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-2-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[oksazolidin-5,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-2-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[oksazolidin-5,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2S,5’R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2S,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilsulfonill)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilsulfonill)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)sulfonill)metil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)sulfonill)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 21 (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-hidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6 ,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil )-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,3-dihloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-3-metil-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-dihlorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-te trahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7 ,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorofenetil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((4-(2,4-dihlorofenil)tetrahidro-2 H-piran-4-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-metoksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-metoksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetr ahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5 -karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-(2,3-dihidroksipropoksi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8rac)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(metilsulfonill)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid i (5R,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, koje je izabrano iz sledeće grupe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-(2,3-dihlorobenzil)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; 2-(5-((2,4-dihloro-6-metilbenzil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)sirćetna kiselina; 21 2-(5-((2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-il)sirćetna kiselina; N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-7-hidroksi-7-(hidroksimetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-karboksamid; (5S*,8S*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(metoksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetra hidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-metoksiazetidin-1-il)metil )-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)amino)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S*,8R*)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino )metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (3R*,5’S*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-3,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (3S*,5’S*)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-3,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-8-hidroksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 21 (5R,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,6-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 21 (5R,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,3-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,3,6-trihlorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-metoksibenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-cijano-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,5-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 21 (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoksi)etil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S, 8S)-N-(2-hloro-3-metoksibenzil)-5-fl uo ro-8-hidroksi-5,6, 7, 8-tetrahidrohinolin -5-karboksamid; (5S,8S)-N-((S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-fenoksietil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4,6-dihloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(hroman-3-il)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metiltiazol-5-il)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-5, 6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-((2,4-dihlorobenzil)karbamoil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin 1-oksid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro hinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-5,6,7, 21 8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-8-(cijanometil)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-8-(cijanometil)-5-fluoro-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (2R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-4-metil-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-2-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[oksazolidin-5,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-2-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[oksazolidin-5,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2S,5’R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2S,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (2R,5’S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5’-fluoro-5-okso-6’,7’-dihidro-5’H-spiro[morfolin-2,8’-hinolin]-5’-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-((metilsulfonill)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)sulfonill)metil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(((2-hidroksietil)sulfonill)metil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5R,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; 22 (5S,8R)-N-(2,4-dihloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6 ,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluoro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil )-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-dihlorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7 ,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8R)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6, 7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklopropil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil) -5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-5-fluoro-8-metoksi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid; (5S,8S)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid i (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroksietoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  7. 7. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so : (5S,8S) -N-(2,4-dihloro6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  8. 8. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S) -N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  9. 9. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S) -N-(2,4-dihloro-6-(hidroksimetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid
  10. 10. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-((R)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  11. 11. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-((3,5-dihloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  12. 12. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-dihlorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  13. 13. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  14. 14. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-(2-hloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  15. 15. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-(2,4-dihloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  16. 16. Sledeće jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8S)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-hidroksi-8-(hidroksimetil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  17. 17. Sledeće jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (5S,8rac)-N-(2,4-dihlorobenzil)-5-fluoro-8-((2-hidroksietil)sulfonill)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-karboksamid.
  18. 18. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (L-a) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde: R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine : (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; p je 0, 1, 2 ili 3; gde je p 2 ili 3, svaki R<3>je isti ili različit; R<16>je izabran iz grupe koju čine: (1) CN i (2) -CO2R<18>; R<17>je izabran iz grupe koju čine : (1) fluoro i (2) hidroksil; ili, R<16>može obrazovati =O sa R<17>; R<18>je izabran iz grupe koju čine : (1) vodonik i (2) C1-6alkil ili jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (L-b) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli:
    gde: R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil i (4) -O-C1-6alkil; p je 0, 1, 2 ili 3; kada p je 2 ili 3, svaki R<3>je isti ili različit ; R<4>je izabran iz grupe koju čini: (1) vodonik, (2) halogen i (3) hidroksil.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je opisano u bilo kom od zahteva 1 do 17, i farmaceutski prihvatljiv nosač .
  20. 20. Farmaceutska kompozicija kako je opisana u zahtevu 19, koja još sadrži drugo farmakološki aktivno sredstvo .
  21. 21. Jedinjenje opisano u bilo kom od zahteva 1 do 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
  22. 22. Jedinjenje opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju stanja ili poremećaja posredovanog antagonističkom aktivnošću receptora P2X7, gde je stanje ili poremećaj izabran iz grupe koju čine: bolesti autoimunog i inflamatornog sistema; bolesti nervnog i neuro-imunog sistema; bolesti koje uključuju i bez uključenih neuroinflamacija centralnog nervnog sistema (CNS); bolesti kardiovaskularnog, metaboličkog, gastrointestinalnog i urogenitalnog sistema; skeletni poremećaji, bolesti koje uključuju sekretorske funkcije egzokrinih žlezda i glaukom, glomerulonefritis, bolest čagu, klamidiju, neuroblastom, tuberkulozu, policističnu bolest bubrega, kancer, i akne; i njihove kombinacije
  23. 23. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, gde postupak obuhvata mešanje jedinjenja opisanog u bilo kom od zahteva 1 to 17 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20231238A 2017-03-13 2018-03-13 Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora RS64995B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017047794 2017-03-13
EP18768497.2A EP3609868B1 (en) 2017-03-13 2018-03-13 Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
PCT/JP2018/009627 WO2018168818A1 (en) 2017-03-13 2018-03-13 Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64995B1 true RS64995B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=63523432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231238A RS64995B1 (sr) 2017-03-13 2018-03-13 Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11077100B2 (sr)
EP (1) EP3609868B1 (sr)
JP (1) JP6823196B2 (sr)
KR (1) KR102285817B1 (sr)
CN (1) CN110382466B (sr)
AU (1) AU2018235561B2 (sr)
CA (1) CA3049192C (sr)
DK (1) DK3609868T3 (sr)
ES (1) ES2963044T3 (sr)
FI (1) FI3609868T3 (sr)
HR (1) HRP20231682T1 (sr)
HU (1) HUE064575T2 (sr)
LT (1) LT3609868T (sr)
MX (1) MX386804B (sr)
MY (1) MY195013A (sr)
PH (1) PH12019501418A1 (sr)
PL (1) PL3609868T3 (sr)
PT (1) PT3609868T (sr)
RS (1) RS64995B1 (sr)
RU (1) RU2724350C1 (sr)
SA (1) SA519410097B1 (sr)
SG (1) SG11201906627YA (sr)
SI (1) SI3609868T1 (sr)
SM (1) SMT202300481T1 (sr)
TW (1) TWI764999B (sr)
WO (1) WO2018168818A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE064575T2 (hu) * 2017-03-13 2024-04-28 Raqualia Pharma Inc Tetrahidrokinolin-származékok mint P2X7 receptorantagonisák
CN112505213B (zh) * 2019-12-19 2022-04-08 金陵药业股份有限公司 一种清热养阴活血祛瘀口服液成分检测方法
CN116782901A (zh) * 2020-11-30 2023-09-19 旭化成制药株式会社 用于使神经病理性疼痛缓和的药物
WO2025180517A1 (zh) * 2024-03-01 2025-09-04 武汉人福创新药物研发中心有限公司 含sf5类喹啉衍生物及其作为p2x7拮抗剂的用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
AU6109700A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Merck & Co., Inc. Prenyl-protein transferase inhibitors
HRP20020599A2 (en) 2000-01-18 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists
HUP0204560A3 (en) 2000-02-04 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0312368D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel ureido- and amido-pyrazolone derivatives
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
SI2049478T1 (sl) * 2006-07-06 2012-08-31 Glaxo Group Ltd Substituirani N-fenilmetil-5-okso-prolin-2-amidi kot antagonisti receptorja P2X7 in postopki za njihovo uporabo
AU2008216382A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Array Biopharma, Inc. Novel inhibitors hepatitis C virus replication
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
US8153651B2 (en) 2007-11-13 2012-04-10 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
CA2707441A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP5685203B2 (ja) 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
MX2014000894A (es) 2011-07-22 2014-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7.
CA2853097A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
BR112014017735B1 (pt) * 2012-01-20 2022-06-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de amida heterocíclicos como antagonistas do receptor de p2x7, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2013169563A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine cgrp receptor antagonists
WO2014025651A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
CA2891499C (en) * 2012-12-18 2021-07-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
JP6282017B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
TWI599567B (zh) * 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9399623B2 (en) 2014-06-05 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
CA2954681A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
HUE064575T2 (hu) * 2017-03-13 2024-04-28 Raqualia Pharma Inc Tetrahidrokinolin-származékok mint P2X7 receptorantagonisák

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019010993A (es) 2019-10-17
PH12019501418A1 (en) 2020-02-10
SG11201906627YA (en) 2019-08-27
KR20190129083A (ko) 2019-11-19
FI3609868T3 (fi) 2023-11-22
AU2018235561A1 (en) 2019-08-22
EP3609868A1 (en) 2020-02-19
US11077100B2 (en) 2021-08-03
SA519410097B1 (ar) 2022-09-14
HUE064575T2 (hu) 2024-04-28
EP3609868B1 (en) 2023-10-18
TWI764999B (zh) 2022-05-21
CA3049192C (en) 2022-10-25
US20200405706A1 (en) 2020-12-31
LT3609868T (lt) 2023-12-11
TW201837020A (zh) 2018-10-16
PL3609868T3 (pl) 2024-04-02
RU2724350C1 (ru) 2020-06-23
KR102285817B1 (ko) 2021-08-05
EP3609868A4 (en) 2020-12-16
SI3609868T1 (sl) 2024-03-29
US20230149382A1 (en) 2023-05-18
BR112019017333A2 (pt) 2020-03-31
AU2018235561B2 (en) 2020-06-18
JP2020514371A (ja) 2020-05-21
SMT202300481T1 (it) 2024-01-10
US11439633B2 (en) 2022-09-13
DK3609868T3 (da) 2023-11-27
CN110382466B (zh) 2023-01-31
WO2018168818A1 (en) 2018-09-20
HRP20231682T1 (hr) 2024-03-29
US12295947B2 (en) 2025-05-13
US20210085667A1 (en) 2021-03-25
MX386804B (es) 2025-03-19
CA3049192A1 (en) 2018-09-20
MY195013A (en) 2022-12-31
CN110382466A (zh) 2019-10-25
JP6823196B2 (ja) 2021-01-27
PT3609868T (pt) 2023-12-18
ES2963044T3 (es) 2024-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11040969B2 (en) Compounds I
US12295947B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as P2X7 receptor antagonists
US10766878B2 (en) Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds
AU2006283592A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
RS20060201A (sr) 1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa
WO2019182925A1 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP2011517443A (ja) ５−ｈｔ６アンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体
RS67032B1 (sr) Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom
JP2010517958A (ja) ＰＤＥ５インヒビターとして有用な６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
CN118139846A (zh) 一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途
HK40015833B (en) Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
HK40015833A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN113527337A (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环化合物
BR112019017333B1 (pt) Composto, uso de um composto para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor p2x7, composição farmacêutica, e, processo para preparação de uma composição farmacêutica