RS64967B1 - Kompozicija za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju osteoartikularnih bolesti - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju supstanci, poželjno dobijenih iz prirodnih izvora, efikasnih u prevenciji i/ili terapijskom tretmanu osteoartikularnih oboljenja, posebno artritisa.

[0002] Termin "artritis" se odnosi na sve poremeć aje koji utiču na zglobove. U svim slučajevima pacijenti su suočeni sa bolom i ukočenošć u zglobova. Postoji oko 100 različitih tipova artritisa od kojih su najčeš ć i reumatoidni artritis i osteoartritis.

[0003] Reumatoidni artritis je autoimuni poremeć aj koji uglavnom uključuje zglobove, koji postaju otečeni i bolni. Bolest može da zahvati i druge delove tela, što dovodi na primer do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca, pojave zapaljenja oko srca i pluć a, groznice i opšteg ose ć aja umora.

[0004] Veruje se da je ova bolest posledica kombinacije genetskih faktora i faktora sredine. Glavni mehanizam uključuje aktivaciju imunog sistema protiv zglobova, što dovodi do upale i zadebljanja zglobne kapsule, uključujuć i i kost i hrskavicu. Početno mesto bolesti je sinovijalna membrana, gde postoji infiltracija ć elija imunog sistema. Preciznije, reumatoidni artritis se generalno karakteriše nizom tri faze: početna faza usled nespecifične upale, faza pojačanja koja uključuje aktivaciju T ć elija, i konačno završna faza hronične upale usled oslobađanja proinflamatornih citokina, kao što su interleukin-2, γ-interferon, faktor nekroze tumora (TNF) i interleukin-6.

[0005] Glavni faktori rizika za reumatoidni artritis su mutacije gena koje uključuju poremeć aje u regulaciji imunog odgovora. Jedna od genskih mutacija odgovornih za etiologiju reumatoidnog artritisa je lokalizovana u genima uključenim u ekspresiju glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase 2 (MHC) kao što je HLA DR4. Drugi dokumentovani faktori životne sredine uključuju, na primer, pušenje.

[0006] Osteoartritis (osteoartroza ili artroza) je degenerativna bolest zglobova koja pogađa milione ljudi širom sveta uglavnom u kukovima, rukama i kolenima. Dobro je poznato da su sinovija, kost i hrskavica tkiva one koje su najviše uključene u patološke mehanizme osteoartritisa.

[0007] Uzrok bolesti je verovatno povezan sa promenama u homeostazi zglobne hrskavice i kostiju koje dovode do poveć anja destruktivnih procesa. Kod osteoartritisa dolazi do promene strukture kostiju i degeneracije zglobne hrskavice. Subhondralna kost postaje kruta, manje sposobna da apsorbuje udarna optereć enja, što dovodi do ve ć eg pritiska na hrskavici. U stvari, glavne karakteristike bolesti uključuju progresivni gubitak tkiva hrskavice, hipertrofične modifikacije kostiju i formiranje osteofita koji rastu na ivicama zahvać enih kostiju.

[0008] Što se tiče hrskavice, poznato je da su hondrocitić elije odgovorni za balansiranje procesa sinteze i uništavanja matriksa, sposobne da regulišu citokine i faktore rasta. Kod degenerativnih osteoartikularnih procesa, ova ravnoteža je obično narušena. Kod pacijenata sa osteoartritisom, hondrociti proizvode visoke nivoe inflamatornih citokina kao što su interleukin 1-β i faktor nekroze tumora (TNF), koji zauzvrat smanjuju sintezu kolagena i poveć avaju koncentraciju kataboličkih medijatora kao što su metaloproteaze. Istovremeno se oslobađaju i druge proinflamatorne supstance kao što su interleukin-8 (IL-8) i interleukin-6 (IL-6), prostaglandin E2 i azot oksid. Poveć anje oksidacionih sredstava kao što je azot oksid određuje apoptozu hondrocita i samim tim degeneraciju matriksa.

[0009] Pored inflamatornog procesa, još jedan događaj koji se obično nalazi kod osteoartritisa je progresivno smanjenje nivoa proteoglikana. Bez zaštitnog dejstva proteoglikana, hrskavica postaje mnogo podložnija degeneraciji i degradaciji. Agrekan se smatra glavnim proteoglikanom odgovornim za obezbeđivanje hidratacije i elastičnosti tkiva hrskavice, a kod pacijenata sa osteoartritisom prime ć uje se smanjenje njegove koncentracije.

[0010] Štaviše, nekoliko studija je pokazalo da su hondrociti takođe odgovorni za proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), kao što su superoksidni anjoni (O<2->) i hidroksilni radikali (OH-). Ovaj efekat je uglavnom posledica aktivacije makrofaga i neutrofila, koji učestvuju u inflamatornom odgovoru.

[0011] Najdokumentovaniji faktori rizika za osteoartritis su starost, pol, gojaznost, genetika i trauma koji mogu odrediti početak fiziopatologije osteoartritisa. Starost je glavni faktor rizika, jer je poznato da se sa starenjem smanjuju zatezna svojstva zglobne hrskavice, što dovodi do mehaničkih problema. Žene obično pokazuju već i bol i invaliditet od muškaraca. Ljudi sa visokim indeksom telesne mase su više izloženi riziku.

[0012] Najčešć i simptomi osteoartritisa uključuju hronični bol, zbog pove ć ane koncentracije ekscitatornih amino kiselina kao što je glutamat na pogođenim mestima, što doprinosi hiperalgeziji i bolu. Još jedan karakterističan simptom je zglobna rigidnost usled smanjenja nivoa fosfolipida surfaktanta koji su odgovorni za smanjenje trenja i obezbeđuju optimalno podmazivanje.

[0013] Zbog promena, na primer, zglobne hrskavice u kolenu, kod pacijenata se javljaju dodatni efekti, uključujuć i edem mekih tkiva ispod, poremeć aje cirkulacije krvi, uve ć anje kostiju i otok.

[0014] Fanakološki tretmani koji se tradicionalno koriste kod osteoartikularnih bolesti prvenstveno su predstavljeni analgetičkim lekovima, koji pomažu u smanjenju oseć aja bola, ali, očigledno, ne predstavljaju ništa osim simptomatskog lečenja. Anti-inflamatorni lekovi različitih vrsta (nesteroidni i steroidni) se takođe koriste za suzbijanje upalnih procesa koji karakterišu bolest. Međutim, ovi lekovi zahtevaju brojne dnevne primene da bi postigli adekvatne terapeutske doze i često imaju ozbiljne neželjene efekte, kao što su peptički ulkusi ili perforacije želuca. Upotreba selektivnih COX-2 NSAIL (kao što je Celekoksib) smanjuje ovu vrstu pojava, ali u isto vreme može izazvati ozbiljna ošteć enja kardiovaskularnog sistema. Paracetamol ima manje neželjenih efekata, ali je indikovan samo kod blagih do umerenih oblika osteoartritisa. EP2149378 A1 opisuje kompoziciju koja sadrži kapsaicin, bosvelinske kiseline i escin za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0015] Stoga postoji potreba da se obezbede tretmani, alternativni za one koji već postoje, koji su efikasni u prevenciji i/ili terapijskom lečenju osteoartikularnih bolesti, ali koji nemaju neželjene efekte i/ili nedostatke tretmana u stanju tehnike.

[0016] Ove i druge potrebe su zadovoljene ovim pronalaskom, koji obezbeđuje kompoziciju koja se karakteriše time što sadrži sinergističku kombinaciju aktivnih sastojaka, dobijenih iz prirodnih izvora, pri čemu se prethodno navedena kombinacija pokazala posebno efikasnom protiv osteoartikularnih bolesti.

[0017] Kompozicija iz pronalaska je kao što je definisano u prateć em patentnom zahtevu 1. Dalje karakteristike i prednosti pronalaska su definisane u zavisnim patentnim zahtevima. Patentni zahtevi čine sastavni deo ovog opisa.

[0018] U nastavku je dat detaljan opis nekih od poželjnih realizacija pronalaska.

[0019] Sinergistička kompozicija ovog pronalaska je korisna za lečenje i prevenciju osteoartikularnih bolesti.

[0020] U kompoziciji iz ovog pronalaska, sinergističko dejstvo se odvija između escina, najmanje jednog ekstrakta biljke koja pripada rodu Boswellia, poželjno najmanje jednog ekstrakta Boswellia serrata, i ekstrakta Scutellaria baicalensis.

[0021] Boswellia serrata pripada porodici Burseraceae i rodu Boswellia i drvo je umerene veličine koje raste u planinskim oblastima Indije, Severne Afrike i Bliskog istoka. Najzanimljiviji deo biljke sa farmakološke tačke gledišta je guma-smola ili tamjan koji se dobija zarezivanjem debla. Ova uljasta smola sadrži oko 30-60 % smole, 5-10 % eteričnog ulja, a preostali deo su polisaharidi, kao što su arabinoza, galaktoza, ksiloza. Zbog esencijalnog ulja, smola ima posebnu aromu koja opravdava njenu upotrebu u aromaterapiji. Smola takođe sadrži monoterpene (α-tujen), diterpene (makrociklične diterpene kao što su incensol, incensol oksid, izo incensol oksid, seratol), triterpene (kao što su α i β amirin), pentaciklične triterpenske kiseline (triterpenske kiseline bosveličke kiseline) i tetraciklične kiseline.

[0022] Bosvelinske kiseline su glavni sekundarni metaboliti tamjana sa antiinflamatornim i antitumorskim dejstvom. Kliničke studije su pokazale efikasnost preparata na bazi bosvelije u lečenju inflamatornih oboljenja, kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis, hronična inflamatorna crevna oboljenja, kao i u lečenju astme i raka.

[0023] Predloženo je nekoliko mehanizama za delovanje bosveličke kiseline na upalu. Na primer, 3-O-acetil-11-ketobosvelinska kiselina može da interferira sa nekoliko puteva, uključujuć i put NF- ϰB i put proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAP kinaza). Pored toga, demonstrirana je sposobnost bosveličke kiseline da interaguje sa 5-lipoksigenazom (5-LOX) i ciklooksigenazom izoformom 1 (COX-1).

[0024] Potencijalno interesantan mehanizam delovanja je inhibicija mikrozomalne prostaglandin E2 sintaze tipa 1 (mPGES-1). PGES, prostaglandin E sintaza, je enzim uključen u poslednji korak biosintetskog puta PGE2, koji se sastoji u konverziji PGH2, čiju sintezu katalizuje ciklooksigenaza, u PGE2. Pokazalo se da izoforma mPGES-1 može biti indukovana proinflamatornim stimulusima, kao što su interleukin-1β (IL-1β) i lipopolisaharid (LPS). Pored toga, mPGES-1 prima prostaglandin H2 prvenstveno od enzima COX-2, pošto su dva enzima koeksprimirana i kolokirana i njihova ekspresija može biti izazvana proinflamatornim stimulusima. Upalu, bol i groznicu može izazvati PGE2 koji potiče od prekomerne ekspresije ovog enzima. Inhibicija mPGES-1 može biti efikasna u lečenju inflamatornih bolesti, hiperalgezije izazvane prostaglandinom E2 i groznice. Sve bosveličke kiseline imaju dobru inhibitornu aktivnost protiv mPGES-1, međutim, pokazalo se da je β-bosvelična kiselina jedna od najaktivnijih, sa IC50od 10 µM u testovima netaknutih ć elija A549. Testovi in vivo na modelima akutne inflamacije (karagenanski edem i pleuritis) pokazali su dobru aktivnost pri dozama od 1 mg/kg, što je uporedivo sa dozom od 5 mg/kg indometacina.

[0025] Bosvelinske kiseline su takođe u stanju da ograniče in vivo razgradnju glikozaminoglikana izazvanu tretmanom sa h NSAIL (ketoprofen), koji ubrzavaju ošteć enje zglobova u slučajevima artritisa.

[0026] U kliničkoj studiji sprovedenoj na 30 pacijenata sa osteoartritisom kolena, pokazalo se da primena 1 g bosvelije dnevno smanjuje bol i otok i takođe poveć ava pokretljivost u poređenju sa placebom. U kombinaciji sa kurkuminom, indijskim ginsengom i cinkom, pokazalo se da ekstrakt bosvelije smanjuje jačinu bola i invaliditet kod pacijenata sa osteoartritisom. Konačno, u komparativnoj studiji sa placebom, unos bosvelije smanjio je unos NSAIL tokom lečenja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom za oko dva puta više od placeba.

[0027] Aesculus Hippocastanum L. je veliko drvo poznato kao divlji kesten ili kora, koje pripada porodici Hippocastanaceae. Lek se sastoji od osušenih semena, koje sadrže ne manje od 3 % triterpenskih glikozida. Glavni hemijski sastojci karakteristični za lek su zajednički poznati kao escin, naziv koji predstavlja smešu akrilovanih triterpenskih glikozida (saponina), čiji su aglikoni uglavnom protoaescigenin i baringtogenol C. Razlika između ovih aglikona je zbog prisustva hidroksila u C-24 poziciji molekula protoaescigenina. Svi saponini divljeg kestena imaju trisaharidnu grupu vezanu na poziciji C-3 koja se sastoji od glukuronske kiseline koja se može kombinovati sa glukozom, galaktozom ili ksilozom. Dva glavna saponina, oba izvedena iz protoaescigenina, esterifikovana su na poziciji 21β sa angelinskom kiselinom i na poziciji 22α sa sirć etnom kiselinom. Do danas je identifikovano 30 različitih saponina sadržanih u escinu, koji se mogu grupisati u tri frakcije: β-aescin, koji sadrži samo 22-O-acetil jedinjenja; kriptoaescin, koji sadrži samo 28-O-acetil jedinjenja, α-aescin, koji je mešavina β-aescina i kriptoaescina. Ostali sastojci leka uključuju flavonoide (di- i triglikozide kvercetina i kemferola, koji čine 0,3 % leka), sterole, esencijalno ulje i značajnu količinu skroba.

[0028] Aescin i saponinske frakcije leka ispoljavaju antiinflamatornu aktivnost, što je pokazano u nekoliko eksperimenata na životinjama: inhibicija edema izazvanog albuminom ili karagenanom u šapi pacova ili inhibicija eksudativnog edema izazvanog dekstranom u koži pacova; mehanizam od koga zavisi ova aktivnost izgleda da je inhibicija enzima prostaglandin sintetaze, kao što je pokazao in vitro eksperiment sa frakcijom saponina. Prema naučnoj literaturi, escin je u stanju da deluje na različitim nivoima na putu glukokortikoida stimulišuć i njihovo oslobađanje ili poveć avaju ć i ekspresiju receptora sa posledičnom stimulacijom antiinflamatornog dejstva. U studiji na pacovima sa indukovanim artritisom, kombinacija prednizona (2 mg/kg/dan) i escina (5 ili 10 mg/kg/dan) pokazala se efikasnom sa sinergističkim delovanjem u smanjenju edema šape smanjenjem ekspresije citokina kao što je kao TNF-α, interleukin 1-β i interleukin 6.

[0029] U drugom eksperimentu, pokazalo se da frakcija saponina (7,5 mg/kg) primenjena pacovima oralno pokazuje značajnu analgetičku aktivnost. Klinički efekti saponinskih frakcija leka su procenjeni u nekoliko ispitivanja. U placebom kontrolisanim unakrsnim studijama sprovedenim na ženama koje pate uglavnom od proširenih vena i hronične venske insuficijencije, oralna primena dva puta dnevno tokom 20 dana doze od 300 mg frakcije saponina (što odgovara 50 mg escina) je rezultirala značajnim smanjenjem različitih simptoma na nogama: edem, zapaljenje, bol, a takođe i svrab, osetljivost na pritisak, pigmentacija, umor, težina i grčevi. U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, testiran je anti-edemski efekat frakcije saponina koja je primenjena tokom 6 nedelja na 39 pacijenata u dnevnoj dozi koja odgovara 150 mg escina. Stoga se može zaključiti da je idealna dnevna doza triterpenskih glikozida izračunata kao escin između 50 i 150 mg/dan.

[0030] Scutellaria baicalensis je biljka koja pripada porodici Lamiaceae koja se uzgaja u Kini, Japanu, Koreji. U ovim zemljama, monografija biljke je uključena u zvaničnu farmakopeju.

[0031] Ekstrakti korena su posebno bogati flavonoidima koji su odgovorni za karakterističnu žutu boju. Za ovu biljku su opisana mnoga biološka svojstva: antiinflamatorna, antivirusna, antitumorska, antioksidantna i imunostimulantna.

[0032] U tradicionalnoj medicini biljka se koristila za lečenje alergijskih stanja, inflamatornih gastrointestinalnih virusnih infekcija, respiratornih infekcija, žučnih infekcija itd.

[0033] Flavonoidi prisutni u biljci su verovatno najaktivnije komponente sa farmakološke tačke gledišta. Nekoliko studija u literaturi pokazuje antiinflamatornu efikasnost baikalina, koji može smanjiti nivoe NF-ϰB i COX-2 kod pacova dok istovremeno poveć ava nivoe superoksid dismutaze. Ovo jedinjenje takođe može da deluje na nivou INOS-a izazivajuć i inhibiciju ovog enzima uključenog u sintezu azot-oksida i vazodilataciju tipičnu za inflamatorne procese.

[0034] U lečenju osteoartritisa, pokazalo se da ekstrakt Scutellaria baicalensis, zajedno sa ekstraktom Acacia catechu, inhibira aktivnost COX 1 i 2 i 5-LOX u ć elijskim i životinjskim modelima.

[0035] Terapijska efikasnost povezivanja Scutellaria baicalensis i A. catechu takođe je procenjena na muškarcima sa osteoartritisom kolena. U ovoj studiji, pacijenti su primali kombinaciju dva ekstrakta (500 mg) ili naproksena (440 mg) tokom perioda lečenja od jedne nedelje. Studija je pokazala da kombinacija ova dva ekstrakta može da smanji percepciju bola i ukočenost na način uporediv sa naproksenom i da poboljša fleksibilnost zglobova. Bezbednosni profil i podnošljivost kombinacije ekstrakta Scutellaria sa ekstraktom Acacia catechu procenjeni su kod 59 pacijenata sa osteoartritisom kolena, dajuć i im ukupno 500 mg/dan tokom 12 nedelja. Preparat se pokazao bezbednim i sa manjim neželjenim efektima u poređenju sa placebom, pri čemu su respiratorni neželjeni efekti zapravo bili već i (skutelarija 2).

[0036] Anti-inflamatorna aktivnost koju pokazuju flavonoidi prisutni u ekstraktima Scutellaria baicalensis je od posebnog interesa u oblasti primene ovog pronalaska; u stvari, primena ovog ekstrakta bi mogla da obezbedi smanjenje simptoma osteoartritisa sa dobrim profilom bezbednosti i podnošljivosti.

[0037] Kao što je prethodno navedeno, sinergistička kompozicija ovog pronalaska je efikasna u lečenju i/ili prevenciji osteoartikularnih bolesti. Da rezimiramo, efikasnost kompozicije proizilazi iz sledeć ih aktivnosti komponenti:

- Ekstrakti biljaka koje pripadaju rodu Boswellia i posebno Boswellia serrata su inhibitori 5-LOX i mPGES-1 sa antiinflamatornim i analgetičkim dejstvom;

- Aescin, poželjno dobijen iz ekstrakta Aesculus hippocastanum, ima anti-edemsko i antiinflamatorno dejstvo;

- Zbog svojih flavonoida, ekstrakt Scutellaria baicalensis je u stanju da inhibira NF-ϰB i COX-2 poveć anjem nivoa superoksid dismutaze.

[0038] Kao što je prethodno navedeno, u ovom pronalasku, sinergističko dejstvo se odvija između escina, najmanje jednog ekstrakta biljke koja pripada rodu Boswellia, poželjno najmanje jednog ekstrakta Boswellia serrata, i ekstrakta Scutellaria baicalensis.

[0039] U poželjnoj varijanti, escin se primenjuje u dnevnoj dozi između 1 mg i 5000 mg, na primer davanjem doznog oblika u kome je escin prisutan u količini između 0,5 % i 70 % tež/tež, poželjnije u količini između 2 i 50 % težine od ukupne težine kompozicije; najmanje jedan ekstrakt biljke koja pripada rodu Boswellia, poželjno najmanje jedan ekstrakt Boswellia serrata, primenjuje se u dnevnoj dozi između 10 mg i 5000 mg, na primer primenom doznog oblika u kome je kako je prethodno navedeno najmanje jedan ekstrakt je prisutan u količini između 1 i 90 % tež/tež, poželjnije u količini između 5 i 80 % po težini od ukupne težine kompozicije; Ekstrakt Scutellaria baicalensis se primenjuje u dnevnoj dozi između 1 mg i 5000 mg, na primer primenom doznog oblika u kome je napred navedeni ekstrakt prisutan u količini između 0,5 i 70 % tež/tež, poželjnije u količini od između 2 i 50 % težine od ukupne težine kompozicije.

[0040] Dozni oblik može biti farmaceutska kompozicija ili dodatak ishrani ili medicinski uređaj ili hrana za specijalne medicinske svrhe uključujuć i napred navedene aktivne sastojke u smeši. Preferirani način primene je oralni ili lokalni.

[0041] Sledeć i primeri su dati isključivo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska kako je definisano u prateć im patentnim zahtevima.

PRIMERI

[0042] Sledeć i primeri se odnose na bilo koji oblik farmaceutske doze koji je prihvatljiv, poželjno oralni ili lokalni, pogodan u okviru ovog pronalaska.

[0043] Dati su neki primeri formulacija, sa količinama relativnih aktivnih supstanci prisutnih u svakoj jedinici doze.

PRIMER 1

[0044]

PRIMER 2

[0045]

PRIMER 3

[0046]

PRIMER 4

[0047]

EKSPERIMENTALNI DEO

[0048] Sinergističko dejstvo kompozicije u odnosu na pojedinačne aktivne sastojke je procenjeno korišć enjem eksperimentalnih metoda in vitro i/ili in vivo.

[0049] Različite ć elijske studije su u stanju da pruže važne informacije o antiinflamatornom kapacitetu bioaktivnih jedinjenja sposobnih da inhibiraju ekspresiju citokina. IC50studije su u stanju da pruže informacije za ć elijsku inhibiciju. Da bi se detaljnije procenio odgovor (inhibicija/aktivacija) citokina (TNF-α, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, INF-Y, COMP) tokom inflamatornog procesa indukovanog LPS, koriste se „test cele krvi (WBA)“ ili „periferne krvne mononuklearneć elije“ (PBMC) ili drugih sličnih testova.

[0050] Kao in vivo test, jednostavan model opšte inflamacije je model edema izazvanog karagenanom kod miševa ili pacova. U ovom testu, injekcija karagenana u šapi životinje dovodi do akutne inflamatorne reakcije šape sa pojavom klasičnih znakova upale; ova reakcija dostiže svoj maksimum u roku od 3 sata nakon inokulacije. Ovaj test se može koristiti za procenu sposobnosti aktivnih sastojaka ovog pronalaska da smanje edem šape izazvan injekcijom karagenana.

[0051] Kompleksnije metode koje se koriste za procenu osteoartikularnih bolesti su na primer model artritisa izazvanog kolagenom i artritisa izazvanog Freundovim adjuvansom, koji omoguć avaju procenu efekata potencijalnih agenasa u lečenju artritisa tokom dužeg perioda vremena.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži escin, najmanje jedan ekstrakt biljke koja pripada rodu Boswellia i jedan ekstrakt iz Scutellaria baicalensis.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je escin prisutan u kompoziciji u količini sa rasponom od 0,5 % do 70 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno u količini u rasponu od 2 do 50 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

3. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu je najmanje jedan ekstrakt biljke koja pripada rodu Boswellia prisutan u kompoziciji u količini sa rasponom od 1 do 90 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno u količini sa rasponom od 5 do 80 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

4. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je ekstrakt Scutellaria baicalensis prisutan u kompoziciji u količini sa rasponom od 0,5 do 70 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno u količini sa rasponom od 2 do 50 % težine u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

5. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je biljka koja pripada rodu Boswellia, Boswellia serrata.

6. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je escin prisutan u kompoziciji kao ekstrakt iz Aesculus hippocastanum.

7. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, koja je farmaceutska kompozicija, dijetetski suplement, medicinsko sredstvo, hrana za specijalne medicinske svrhe, kozmetika za oralnu ili lokalnu primenu.

8. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, za upotrebu u prevenciji i/ili terapijskom tretmanu osteoartikularnih bolesti.

9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu su osteoartikularna oboljenja reumatoidni artritis i/ili osteoartritis.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5