[go: up one dir, main page]

RS64445B1 - Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat - Google Patents

Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat

Info

Publication number
RS64445B1
RS64445B1 RS20230617A RSP20230617A RS64445B1 RS 64445 B1 RS64445 B1 RS 64445B1 RS 20230617 A RS20230617 A RS 20230617A RS P20230617 A RSP20230617 A RS P20230617A RS 64445 B1 RS64445 B1 RS 64445B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
depot formulation
patient
lesions
depot
rrms
Prior art date
Application number
RS20230617A
Other languages
English (en)
Inventor
Ehud Marom
Kimelman Nadav Bleich
Uri Danon
Shai Rubnov
Original Assignee
Mapi Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mapi Pharma Ltd filed Critical Mapi Pharma Ltd
Publication of RS64445B1 publication Critical patent/RS64445B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Chemical Vapour Deposition (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se generalno odnosi na terapeutsku upotrebu doznog oblika glatiramer acetata dugog dejstva i kompleta koji ga sadrži.
Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na depo formulaciju koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku ublažavanja najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskog RRMS pacijenta ili ljudskog pacijenta koji je doživeo prvu kliničku epizodu i utvrđeno je da je pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze; metod za postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskog RRMS pacijenta; ili metod povećanja podnošljivosti tretmana GA kod ljudskog RRMS pacijenta; naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu jedne intramuskularne injekcije svakih 2 do 6 nedelja.
Osnovne informacije o pronalasku
Multipla skleroza (MS) je hronična, iscrpljujuća autoimuna bolest centralnog nervnog sistema (CNS). Aktivnost MS bolesti može se pratiti magnetnom rezonancom (MRI) mozga, akumulacijom invaliditeta, kao i stopom i ozbiljnošću relapsa. Postoji nekoliko oblika multiple skleroze, uključujući relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (RRMS). Pacijenti koji pate od RRMS doživljavaju sporadične egzacerbacije ili relapse, kao i periode remisije.
Višestruke terapije su odobrene za relapsne oblike multiple skleroze (MS), uključujući COPAKSONE<®>(glatiramer acetat), TISABRI<®>(natalizumab), PLEGRIDI<®>(peginterferon beta-1a) i ZINBRITA<®>(daklizumab). Prijavljene su različite mere terapeutske efikasnosti za ove terapije. Važan cilj lečenja je „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) je postala nova mera ishoda (Rotstein et al., JAMA Neurol., 2015, tom 72(2): 152-158).
Glatiramer acetat
Kopolimer-1, takođe poznat kao glatiramer acetat (GA), koji se prodaje pod trgovačkim imenom COPAKSONE<®>, sadrži acetatne soli mešavine sintetičkih polipeptida koji sadrže L-glutaminsku kiselinu, L-alanin, L-tirozin i L-lizin. Prosečne molarne frakcije aminokiselina su 0,141, 0,427, 0,095 i 0,338, respektivno, a prosečna molekulska težina kopolimera-1 je između 5.000 i 9.000 daltona.
Hemijski, glatiramer acetat je označen kao polimer L-glutaminske kiseline sa L-alaninom, L-lizinom i L-tirozinom, acetatom (soli). Njegova strukturna formula je: (Glu, Ala, Lys, Tyr)x•xCH3COOH;
(C5H9NO4•C3H7NO2•C6H14N2O2•C9H11NO3)x•xC2H4O2 [CAS - 147245-92-9].
COPAKSONE<®>je bistar, bezbojan do blago žut, sterilan, nepirogen rastvor za potkožnu injekciju. Svaki mililitar sadrži 20 mg ili 40 mg glatiramer acetata i 40 mg manitola. Opseg pH rastvora je približno 5,5 do 7,0 (COPAKSONE<®>, pune informacije o prepisivanju, 2009). COPAKSONE<®>je indikovan za smanjenje učestalosti relapsa kod pacijenata sa RRMS-om, uključujući pacijente koji su doživeli prvu kliničku epizodu i imaju MRI karakteristike koje su u skladu sa multiplom sklerozom (COPAKSONE<®>, injekcija glatiramer acetata, pune informacije o prepisivanju, 2016).
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva glatiramer acetata je nepoznat, iako su se pojavila neka važna imunološka svojstva ovog kopolimera. Primena kopolimera-1 pomera populaciju T ćelija sa pro-inflamatornih Th1 ćelija na regulatorne Th2 ćelije koje suzbijaju inflamatornu reakciju (oznaka FDA Copakone<®>). S obzirom na njegovu sličnost sa osnovnim proteinom mijelina, kopolimer-1 takođe može delovati kao mamac, preusmeravajući autoimunu reakciju protiv mijelina. Međutim, kopolimer-1 ne utiče značajno na integritet krvno-moždane barijere, bar ne u ranim fazama lečenja.
Kopolimer-1 je neautoantigen za koji je dokazano da suzbija eksperimentalni alergijski encefalomijelitis (EAE) izazvan različitim encefalitogenim agensima uključujući homogenat kičmene moždine miša (MSCH) koji uključuje sve mijelinske antigene, kao što je bazični protein mijelina (MBP) (Sela et. al., Bull Inst. Pasteur (1990) 88303-314), proteolipidni protein (PLP) (Teitelbaum et al., J. Neuroimmunol. (1996) 64209-217) i mijelinski oligodendrociti glikoprotein (MOG) (Ben-Nun et al., J. Neurol. (1996) 243 (Suppl.1) S14-S22) u raznim vrstama. EAE je prihvaćen model za multiplu sklerozu.
U kliničkim ispitivanjima faze III, utvrđeno je da svakodnevne potkožne injekcije kopolimera-1 usporavaju napredovanje invaliditeta i smanjuju stopu relapsa kod eksacerbirajuće-remitentne multiple skleroze (Johnson KP,Neurologi (1995), 1, 65-70). Terapija kopolimerom-1 je trenutno ograničena na dnevnu ili subkutanu primenu tri puta nedeljno. Lečenje kopolimerom-1 gutanjem ili inhalacijom je otkriveno uUS 6,214,791, ali nije pokazano da ovi načini primene postižu kliničku efikasnost kod ljudskih pacijenata.
Odobrene doze
COPAKSONE<®>je odobren od 1996. godine za lečenje relapsnoremitentne multiple skleroze (RRMS) u dozi od 20 mg koja se daje dnevnim supkutanim injekcijama. Od 2014. godine, COPAKSONE<®>je takođe odobren u dozi od 40 mg koja se daje u tri injekcije nedeljno, u razmaku od najmanje 48 sati. U poređenju sa dnevnom primenom COPAKSONE<®>-a u dozi od 20 mg, poslednja doza i režim smanjuju godišnji broj injekcija za oko 200, uz zadržavanje iste efikasnosti.
Nuspojave
Trenutno, neki odobreni tretmani multiple skleroze uključuju samoubrizgavanje aktivne supstance. Često primećeni problemi na mestu injekcije uključuju iritaciju, preosetljivost, upalu, bol, pa čak i nekrozu (u slučaju lečenja interferonom 1β) i posledične probleme u pridržavanju pacijenata.
Nuspojave uglavnom uključuju kvržicu na mestu injekcije (reakcija na mestu injekcije), bolove, groznicu i jezu. Ove nuspojave su uglavnom blage prirode. Ponekad se nekoliko minuta nakon injekcije javlja reakcija u kojoj se javlja crvenilo, kratak dah, anksioznost i ubrzan rad srca. Ove nuspojave nestaju u roku od trideset minuta. Vremenom se može razviti vidljivo udubljenje na mestu injekcije zbog lokalnog uništavanja masnog tkiva, poznato kao lipoatrofija. Zbog toga je poželjan alternativni način primene.
Nekoliko ozbiljnih neželjenih efekata je prijavljeno za glatiramer acetat, prema FDA-ovoj etiketi za propisivanje, to uključuje ozbiljne nuspojave na kardiovaskularni sistem tela, sistem za varenje (uključujući jetru), hemični i limfni sistem, mišićno-skeletni sistem, nervni sistem, respiratorni sistem, posebna čula (posebno oči), urogenitalni sistem; takođe su prijavljeni metabolički i nutritivni poremećaji; međutim, veza između glatiramer acetata i ovih neželjenih efekata nije definitivno utvrđena (oznaka FDA COPAKSONE<®>).
Depo sistemi
Parenteralni put intravenskom (IV), intramuskularnom (IM) ili subkutanom (SC) injekcijom je najčešći i najefikasniji oblik isporuke za lekove male i velike molekularne težine. Međutim, bol, nelagodnost i neprijatnost zbog uboda iglom čine ovaj način davanja leka najmanje preferiranim od strane pacijenata. Zbog toga je poželjna svaka tehnologija davanja leka koja može na minimum da smanji ukupan broj injekcija. Takva smanjenja učestalosti doziranja leka u praksi se mogu postići upotrebom injekcionih depo formulacija koje su sposobne da oslobađaju lekove na spor, ali predvidljiv način i posledično da poboljšaju usklađenost. Za mnoge lekove male molekularne težine, u zavisnosti od doze, može biti moguće smanjiti učestalost ubrizgavanja sa dnevno na jednom ili dva puta mesečno ili čak duže (6 meseci) korišćenjem depo sistema. Za lekove velike molekulske težine, a posebno za proteine ili polipeptidne lekove, bilo je malo uspeha u razvoju depo formulacija.
Mikročestice, implantati i gelovi su najčešći oblici biorazgradivih polimernih uređaja koji se koriste u praksi za produženje oslobađanja lekova u telu. Mikročestice se suspenduju u vodenom medijumu neposredno pre ubrizgavanja i može se ubaciti čak 40 % čvrstih materija u suspenzije. Formulacije implantata/šipa se isporučuju u SC/IM tkivo uz pomoć specijalnih igala u suvom stanju bez potrebe za vodenim medijumom. Ova karakteristika šipki/implantata omogućava da se isporuče veća masa formulacije, kao i sadržaj leka. Dalje, kod šipki/implantata, početni problemi pucanja su minimizirani zbog mnogo manje površine implantata u poređenju sa mikročesticama. Pored biorazgradivih sistema, postoje ne-biorazgradivi implanti i infuzione pumpe koje se mogu nositi van tela.
Ne-biorazgradivi implantati zahtevaju lekara ne samo za implantaciju uređaja u SC/IM tkivo, već i za njihovo uklanjanje nakon perioda oslobađanja leka.
Sastavi za injekcije koje sadrže preparate mikročestica su posebno podložne problemima. Suspenzije mikročestica mogu da sadrže čak 40 % čvrstih materija u poređenju sa 0,5-5 % čvrstih materija u drugim vrstama suspenzija za injekcije. Dalje, mikročestice koje se koriste u injekcionim depo proizvodima imaju raspon veličine do oko 250 µm (prosek, 60-100 µm), u poređenju sa veličinom čestica manjom od 5 µm koja se preporučuje za IM ili SC primenu. Veće koncentracije čvrstih materija, kao i veća veličina čvrstih čestica zahtevaju veću veličinu igle (oko 18-21 dimenzija) za injekciju. Sve u svemu, uprkos retkom korišćenju većih i neudobnih igala, pacijenti i dalje preferiraju oblike doziranja koje se ređe primenjuju u odnosu na svakodnevne injekcije lekova sa manjom iglom.
Biorazgradivi poliesteri poli(mlečne kiseline) (PLA) i kopolimeri laktida i glikolida koji se nazivaju poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) ili poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA) su najčešći polimeri koji se koriste u biorazgradivim dozama forme. PLA je hidrofobni molekul i PLGA se razgrađuje brže od PLA zbog prisustva više hidrofilnih glikolidnih grupa. Ovi biokompatibilni polimeri se podvrgavaju nasumičnom, neenzimskom, hidrolitičkom cepanju estarskih veza da bi se formirala mlečna kiselina i glikolna kiselina, koja su normalna metabolička jedinjenja u telu. Resorbirajući šavovi, kopče i implantati su najranije primene ovih polimera. Southern Research Institute razvio je prvi sintetički, resorptivni šav (DEKSON<®>) 1970. godine. Prvi patent koji opisuje upotrebu PLGA polimera u doznom obliku sa produženim oslobađanjem pojavio se 1973. godine (US 3,773,919). Prema nekim otelotvorenjima, biorazgradivi polimer se bira između PLGA, PLA, PGA i bilo koje njihove kombinacije. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje pronalaska.
Danas su PLGA polimeri komercijalno dostupni od više dobavljača. Pored PLGA i PLA, prirodni celulozni polimeri kao što su skrob, derivati skroba, dekstran i ne-PLGA sintetički polimeri se takođe istražuju kao biorazgradivi polimeri u takvim sistemima.
VO 2011/080733 nekim od pronalazača opisuje parenteralne farmaceutske sastave dugog dejstva koje sadrže glatiramer. Khan et al., (Ann. Neurol. 2013, tom 73, strane 705-713) opisuje studiju za procenu efikasnosti i bezbednosti 40 mg glatiramer acetata primenjenog 3 puta nedeljno kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). US patenti 8,232,250,8,399,413, 8,969,302, US 9,155,776 i 9,402,874 opisuju metode ublažavanja simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze pomoću tri injekcije od 40 mg GA tokom perioda od sedam dana.
Do danas, nijedan oblik doziranja glatiramer acetata sa dugotrajnim dejstvom nije testiran na bezbednost i efikasnost kod ljudi obolelih od RRMS-a, i stoga nisu komercijalno dostupni za lečenje ljudi. Ovo je nezadovoljena medicinska potreba, jer bi ove formulacije bile izuzetno korisne za mnoge pacijente.
Sažetak pronalaska
Predmetni pronalazak posebno obezbeđuje otelotvorenje kao što su definisane u zahtevima.
Sada je po prvi put otkriveno da farmaceutski sastavi dugog dejstva i depo formulacije za upotrebu prema ovde otkrivenim principima obezbeđuju jednaku ili superiornu terapeutsku efikasnost u odnosu na komercijalno dostupne dnevne ili injekcione dozne forme tri puta nedeljno, tj.COPAKSONE<®>. Dalje je iznenađujuće otkriveno da je jednokratna primena depoa od 40 mg glatiramer acetata u skladu sa principima koji su ovde otkriveni svake 4 nedelje, najmanje terapeutski efikasna kao dnevne injekcije od 20 mg glatiramer acetata ili davanje tri puta nedeljno 40 mg glatiramer acetata, čime se smanjuje potreba za primenjenom (injekcijama) GA za faktor od 28 i 12, respektivno. Važno je da je terapijska efikasnost uporediva uprkos činjenici da je ukupna primenjena doza GA smanjena za faktor 14, odnosno 12. Lečenje pacijenata sa MS metodama opisanim ovde zahteva manje injekcija sa nižim dozama GA, u poređenju sa ranije dostupnim terapijama sa glatiramer acetatom.
Dalje je ovde po prvi put otkriveno da je depo formulacija za upotrebu u metodama prema predmetnom pronalasku imala značajno superiorne rezultate nakon godinu dana lečenja u postizanju bez dokaza o aktivnosti bolesti (NEDA) u poređenju sa prijavljenim jednogodišnjim NEDA rezultatima za druge MS lekovi, kao što su TISABRI<®>(natalizumab), PLEGRIDI<®>(pegilovani interferon beta-1a) i ZINBRITA<®>(daklizumab). Shodno tome, tretman sa sastavima u skladu sa principima otkrivenim ovde povećava verovatnoću da nema dokaza aktivnosti bolesti u poređenju sa poznatim terapijama.
Predmetni pronalazak obezbeđuje, u jednom aspektu, depo formulaciju koja sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku
(i) ublažavanje najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod pacijenta koji boluje od RRMS-a ili čoveka koji je doživeo prvu kliničku epizodu i za koji je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačeno time što se simptom bira iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja pojačanih lezija ili broja novih slika lezija na MRI mozga i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta; ili
(ii) postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskih RRMS pacijenta, naznačeno time što NEDA obuhvata odsustvo svega sledećeg: relapsa, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), nove/uvećane T2 lezije i povećavanje T1 gadolinijum lezija kod pacijenta,
naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu jedne intramuskularne injekcije svakih 2 do 6 nedelja.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 do 5 nedelja. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 nedelje. U poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje.
U poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija treba da se primenjuje jednom svake 4 nedelje tokom perioda od godinu dana. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 5 nedelja.
U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje učestalosti relapsa.
U drugom poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja ili zapremine pojačanih lezija ili broja novih lezija u mozgu. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje atrofije mozga, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju Gd, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju T1 ili smanjenje broja novih lezija ponderisanih T2, u pacijentu. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje srednjeg kumulativnog broja lezija koje povećavaju Gd, smanjenje srednjeg broja novih T2 lezija, smanjenje ukupnog volumena T2 lezija ili smanjenje kumulativnog broja lezija koje pojačavaju na T1-ponderisanim slikama u mozak pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja novih hipo-intenzivnih lezija na poboljšanim T1 skeniranjima kod pacijenta ili smanjenje ukupnog volumena hipo-intenzivnih lezija na poboljšanim T1 skeniranjima kod pacijenta.
U drugom poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta za najmanje 0,5 poena.
U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje nivoa invaliditeta, koji se meri smanjenjem produktivnosti i aktivnosti -upitnikom opšteg zdravlja (VPAI-GH) ili upitnikom EuroKoL (EK-5D) kod pacijenta. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje promene indeksa kretanja kod pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija za upotrebu u gore opisanom postupku ublažava simptome barem jednako efikasno kao dnevne subkutane primena 20 mg GA ili subkutane injekcije od 40 mg GA tri puta nedeljno.
U određenim otelotvorenjima, depo formulaciju treba da se daje pacijent intramuskularno. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se ubrizga u deltoidni mišić.
U određenim otelotvorenjima, pacijent nije primio terapiju GA pre početka režima. U određenim otelotvorenjima, pacijent je primio terapiju GA pre početka režima. U poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, pacijent je primao dnevne potkožne primene od 20 mg GA ili tri puta nedeljno subkutane injekcije od 40 mg GA pre početka režima. U određenim otelotvorenjima, pacijent ima najmanje 1 cerebralnu leziju koja se može otkriti MRI skeniranjem i naznačena time što je lezija povezana sa upalom moždanog tkiva, oštećenjem mijelinske ovojnice ili oštećenjem aksona. U određenim otelotvorenjima, lezija je demijelinizirajuća lezija bele materije vidljiva na MRI mozga i naznačena time što je lezija bele materije prečnika najmanje 3 mm. U određenim otelotvorenjima, pacijent je doživeo prvu kliničku epizodu i naznačeno time što prva klinička epizoda uključuje kliničku epizodu optičkog neuritisa, zamućenje vida, diplopiju, nevoljne brze pokrete očiju, slepilo, gubitak ravnoteže, tremor, ataksiju, vrtoglavicu, nespretnost udova, nedostatak koordinacije, slabost jednog ili više ekstremiteta, izmenjen tonus mišića, ukočenost mišića, grčevi, peckanje, parestezija, osećaj peckanja, bolovi u mišićima, bol u licu, neuralgija trigeminusa, oštri bolovi uboda, pečući bol, peckanje, usporavanje govor, nejasne reči, promene u ritmu govora, disfagija, umor, problemi sa bešikom (uključujući hitnost, učestalost, nepotpuno pražnjenje i inkontinenciju), problemi sa crevima (uključujući zatvor i gubitak kontrole creva), impotencija, smanjeno seksualno uzbuđenje, gubitak osećaj, osetljivost na toplotu, gubitak kratkoročne memorije, gubitak koncentracije ili gubitak prosudbe ili rasuđivanja.
U određenim otelotvorenjima, učestalost reakcije neposredno nakon injekcije, ozbiljnost reakcije neposredno nakon injekcije ili učestalost reakcije na mestu injekcije je smanjena u odnosu na dnevnu potkožnu primenu 20 mg GA ili subkutanu injekciju od 40 mg GA tri puta nedeljno.
U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv biorazgradivi nosač izabran iz grupe koju čine poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA), poli(mlečna kiselina) (PLA), poli(glikolna kiselina) (PGA) i bilo koja njihova kombinacija. U određenim otelotvorenjima, biorazgradivi nosač je PLGA.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija je u obliku mikročestica koje sadrže unutrašnju vodenu fazu koja sadrži GA, polimernu fazu koja se ne meša sa vodom koja sadrži biorazgradivi ili ne-biorazgradivi polimer i spoljnu vodenu fazu.
1
U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija je u obliku mikročestica pripremljena postupkom dvostruke emulgacije voda u ulju u vodi (v/o/v). U određenim otelotvorenjima, unutrašnja vodena faza sadrži GA. U određenim otelotvorenjima, polimerna faza koja se ne meša sa vodom sadrži PLGA.
U određenim otelotvorenjima, spoljna vodena faza sadrži surfaktant odabran od poli(vinil alkohola) (PVA), polisorbata, polietilen oksid-polipropilen oksid blok kopolimera i celuloznih estara. U određenim otelotvorenjima, surfaktant je PVA.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje u 2 ml vode za injekcije (VFI). U određenim otelotvorenjima, depo formulacija sadrži 10 % do 40 % čvrste materije. U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija sadrži 20 % do 30 % čvrste materije.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija sadrži 25 % čvrste materije.
U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, težinski odnos između GA i farmaceutski prihvatljivog biorazgradivog nosača je između 1:1 do 1:100. U određenim otelotvorenjima, težinski odnos između GA i farmaceutski prihvatljivog biorazgradivog nosača je između 1:5 do 1:25.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija obezbeđuje produženo oslobađanje ili produženo dejstvo glatiramera kod subjekta u poređenju sa suštinski sličnom dozom formulacije glatiramera sa trenutnim oslobađanjem.
U daljem poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija oslobađa oko 80 % glatiramera u roku od 22 dana u PBS na 37 °C uz kontinuirano mešanje. U drugom poželjnom otelotvorenju sadašnjeg aspekta pronalaska, depo formulacija oslobađa oko 20 % glatiramera u roku od 5 dana u PBS na 37 °C uz kontinuirano mešanje.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje, u drugom aspektu, depo formulaciju koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) za upotrebu u metodi povećanja podnošljivosti tretmana GA kod ljudskih pacijenata koji boluju od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS), naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu od jedna intramuskularna injekcija svakih 2 do 6 nedelja i naznačeno time što metoda obuhvata smanjenje učestalosti potkožnih injekcija od dnevnih potkožnih injekcija doze od 20 mg GA ili tri subkutane injekcije doze od 40 mg GA u periodu od sedam dana sa najmanje jedan dan između svake injekcije, na režim jedne intramuskularne injekcije depo formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do 6 nedelja, kako bi se na taj način povećala podnošljivost lečenja GA kod pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 do 5 nedelja. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje.
U određenim otelotvorenjima, povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze obuhvata smanjenje učestalosti injekcije. U određenim otelotvorenjima, povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze obuhvata smanjenje učestalosti reakcije na mestu injekcije.
Ovde je takođe otkriven metod smanjenja učestalosti relapsa kod ljudskog pacijenta koji boluje od relapsno-remitentne multiple skleroze ili ljudskog pacijenta koji je doživeo prvu kliničku epizodu i za koji je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, koji sadrži davanje pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do 6 nedelja, pri čemu je režim dovoljan da smanji učestalost relapsa kod pacijenta.
Ovde je takođe otkriven metod prevencije ili usporavanja progresije relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskog pacijenta koji pati od RRMS-a, koji obuhvata davanje ljudskom pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne intramuskularne injekcije depo formulacije koja sadrži 40 mg. doza glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelja.
U određenim otelotvorenjima, režim je dovoljan da poboljša (a) učestalost relapsa, (b) broj ili zapreminu pojačanih lezija, (c) broj novih lezija, ili (d) ocena „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta. U određenim otelotvorenjima, režim je dovoljan da poboljša učestalost relapsa, broj ili zapreminu pojačanih lezija, broj novih lezija i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta (EDSS)“ pacijenta.
Ovde je takođe otkriven metod prevencije aktivnosti bolesti kod pacijenata koji boluju od relapsno-remitentne multiple skleroze, koji sadrži davanje pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do 6 nedeljama, režim je dovoljan da spreči relapse, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), formiranje novih lezija
i poboljšanje postojećih lezija kod pacijenta.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje, u drugom aspektu, komplet, koji sadrži prvi kontejner koji sadrži GA inkapsuliran sa poli(mlečno-ko-glikolnom kiselinom) (PLGA), i drugi odvojeni kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač za injekcije, naznačen time što komplet sadrži 40 mg GA i vodu za injekcije (VFI), ili naznačen time što sadržaja prve posude sa 2 ml razblaživača daje 40 mg GA na 2 ml razblaživača, naznačen time što je komplet za upotrebu u metodi ublažavanja najmanje jedan simptom relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kao što je gore opisano, postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskog RRMS pacijenta kao što je gore opisano, ili povećanje podnošljivosti tretmana GA kao što je gore opisano, metoda koja obuhvata jednu intramuskularnu injekcija depo formulacije koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelja. U određenim otelotvorenjima ovog otkrića, komplet je za upotrebu u postupku sprečavanja ili usporavanja progresije RRMS-a, ili sprečavanja RRMS aktivnosti.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje srednje rezultate kliničkog rezultata za kontrolu fiziološkog rastvora, COPAKSONE<®>(2 mg GA, 0-8 dana) i GA depoa (4 mg GA, dan 0) u grupama miševa C57BL/6. P<0,05 za sve tretirane grupe u poređenju sa netretiranom kontrolnom, jednofaktorskom ANOVA-om praćenom jednostranim T-testom koji pretpostavlja nejednaku varijansu. N = 20/grupa, /- standardna greška.
Slika 2 prikazuje rezultate srednje telesne težine za kontrolu fiziološkog rastvora, COPAKSONE<®>(2 mg GA, 0-8 dana) i GA depoa (4 mg GA, dan 0) u grupama miševa C57BL/6. * P<0,05 za sve tretirane grupe u poređenju sa netretiranom kontrolom, ** P<0,05 za COPAKSONE<®>grupu u poređenju sa
1
netretiranom kontrolom, jednofaktorska ANOVA praćena jednostranim T testom koji pretpostavlja nejednaku varijansu. N = 20/grupa, /- standardna greška.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje dugotrajne depo formulacije glatiramer acetata, koje daju jednaku ili superiornu terapijsku efikasnost
u poređenju sa dnevnim ili injekcijama COPAKSONE<®>triput nedeljno, i na taj način rezultiraju poboljšanom prilagođenošću pacijenata. Pored obezbeđivanja jednake ili superiorne terapeutske efikasnosti, dugo delujuće injekcije ili implantati koji su ovde otkriveni smanjuju nuspojave koji su rezultat čestih injekcija.
Pronalazak se zasniva na iznenađujućem nalazu da je trenutni standardni tretman za pacijente sa MS, tj. dnevna primena 20 mg GA injekcijom, nepotrebno agresivna u smislu ukupnog korišćenog leka i učestalosti invazivne primene. Konkretno, iznenađujuće je otkriveno da je 40 mg GA, primenjeno jednom svakih 28 dana, gde je dovoljno da se postigne korisna klinička efikasnost, koja je barem uporediva sa korisnom kliničkom efikasnošću GA koja se daje svaki dan tokom perioda od 28 dana tokom ukupna doza od 560 mg. Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje depo formulaciju koja sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku lečenja MS sa 14 puta smanjenjem primenjene doze i 28 puta smanjenjem učestalosti primene, u poređenju sa originalan i još uvek u toku standard nege.
Predmetni pronalazak je dalje superiorniji u odnosu na noviji režim terapije COPAKSONE<®>, koji uključuje davanje 40 mg GA tri puta nedeljno. U ovom slučaju, depo formulacija za upotrebu prema predmetnom pronalasku obezbeđuje 12 puta smanjenje ukupne primenjene doze i učestalosti primene GA.
Predmetni pronalazak obezbeđuje, u jednom aspektu, depo formulaciju koja sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku
(i) ublažavanje najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod pacijenta koji boluje od RRMS-a ili čoveka koji je doživeo prvu kliničku epizodu i za koji je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačeno time što se simptom bira iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja pojačanih lezija ili broja novih slika lezija na MRI mozga i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta; ili
(ii) postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskih RRMS pacijenta, naznačeno time što NEDA obuhvata odsustvo svega sledećeg: relapsa, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), nove/uvećane T2 lezije i povećavanje T1 gadolinijum lezija kod pacijenta;
naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu jedne intramuskularne injekcije svakih 2 do 6 nedelja.
Ovde otkriven, iako nije obuhvaćen predmetom patentnog zahteva, je metod za ublažavanje najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod pacijenta koji boluje od RRMS ili ljudi koji su doživeli prvu kliničku epizodu ili ljudski pacijent za kojeg je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, što uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacije dugog dejstva koja sadrži 40 mg doze glatiramera ili bilo koje farmaceutski prihvatljive soli glatiramera svakih 2 do 6 nedelja, naznačeno time što je režim dovoljan da ublaži najmanje jedan simptom kod pacijenta, pri čemu se simptom bira iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja pojačanih lezija ili broja novih slika lezija MRI mozga i ocenu „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 do 5 nedelja. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje.
Termin „dugo delujući“, kako se ovde koristi, odnosi se na sastav koji obezbeđuje dugotrajno, trajno ili produženo oslobađanje soli glatiramera u opštu sistemsku cirkulaciju subjekta ili na lokalna mesta delovanja kod subjekta. Ovaj termin se dalje može odnositi na sastav koji obezbeđuje dugotrajno, trajno ili produženo trajanje delovanja (farmakodinamika) soli glatiramera kod subjekta.
Termin „lečenje“ kako se ovde koristi odnosi se na supresiju ili ublažavanje najmanje jednog simptoma nakon pojave multiple skleroze.
1
Uobičajeni simptomi nakon pojave multiple skleroze uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje ili gubitak vida, posrtanje i neujednačen hod, nejasan govor, kao i učestalost mokrenja i inkontinenciju. Pored toga, multipla skleroza može izazvati promene raspoloženja i depresiju, grčeve mišića i tešku paralizu.
Izraz „ublažavanje najmanje jednog simptoma RRMS“ kako se ovde koristi odnosi se na bilo koju korisnu promenu u ozbiljnosti simptoma ili
u učestalosti simptoma RRMS. Ova izraz dalje uključuje sprečavanje ili odlaganje napredovanja simptoma RRMS-a u poređenju sa nelečenim pacijentima sa RRMS-om ili u poređenju sa pacijentima sa RRMS-om koji se leče drugim terapijama, lekovima ili režimima.
Izraz „pacijent za koga je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definisane multiple skleroze“ kako se ovde koristi odnosi se na pacijente za koje je definisano da su u najmanje jednoj rizičnoj grupi za razvoj RRMS-a. Rizične grupe za RRMS su odavno poznate i pregledane su npr. od strane McKai et al. (Biomed. Res. Int., 2015, tom 2015, ID članka 817238). U određenim otelotvorenjima, ljudski pacijent za koji je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički određene multiple skleroze ima karakteristike MRI koje su u skladu sa multiplom sklerozom.
U određenim otelotvorenjima, ljudski pacijent za koji je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze doživeo je prvu kliničku epizodu i ima karakteristike MRI koje su u skladu sa multiplom sklerozom.
Termin „multipla skleroza“ kako se ovde koristi odnosi se na autoimunu bolest centralnog nervnog sistema koja je praćena jednim ili više simptoma opisanih gore.
Termin „glatiramer acetat“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje ranije poznato kao kopolimer 1 koje se prodaje pod trgovačkim imenom COPAKSONE<®>i uključuje acetatne soli sintetičkih polipeptida, koji sadrže četiri prirodne aminokiseline: L-glutaminska kiselina, L-alanin, L-tirozin i L-lizin sa prosečnom molarnom frakcijom od 0,141, 0,427, 0,095 i 0,338, respektivno.
Prosečna molekulska težina glatiramer acetata u COPAKSONE<®>-u je 4.700-11.000 daltona (oznaka FDA COPAKSONE<®>), a broj aminokiselina se kreće između oko 15 do oko 100 aminokiselina. Termin se takođe odnosi na hemijske
1
derivate i analoge jedinjenja. Obično je jedinjenje pripremljeno i okarakterisano kao što je navedeno u bilo kom odUS patenta br.5,981,589; 6,054,430;
6,342,476; 6,362,161; 6,620,847; i 6,939,539.
Prema nekim otelotvorenjima, glatiramer acetat sadrži acetatnu so L-alanina, L-glutaminske kiseline, L-lizina i L-tirozina u molarnim odnosima od oko 0,14 glutaminske kiseline, oko 0,43 alanina, oko 0,10 tirozina i oko 0,33 lizin.
Prema drugim otelotvorenjima, glatiramer acetat ili druga farmaceutski prihvatljiva so glatiramera sadrži oko 15 do oko 100 amino kiselina. Prema određenim otelotvorenjima, implantabilni depo je pogodan za subkutanu ili intramuskularnu implantaciju. Prema alternativnim otelotvorenjima, dugo delujući parenteralni farmaceutski sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv biorazgradivi ili ne-biorazgradivi nosač za glatiramer soli. Prema nekim otelotvorenjima, nosač je izabran između PLGA, PLA, PGA, polikaprolaktona, polihidroksibutirata, poliortoestara, polialkananhidrida, želatina, kolagena, oksidovane celuloze i polifosfazena. Prema nekim otelotvorenjima, nosač se bira između PLGA, PLA, PGA i bilo koje njihove kombinacije. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
U određenim otelotvorenjima, najmanje jedan simptom koji se ublažava je učestalost relapsa i broj pojačanih lezija ili broj novih slika lezija na MRI mozga.
U određenim otelotvorenjima, najmanje jedan simptom koji je ublažen je broj pojačanih lezija ili broj novih slika lezija na MRI mozga i ocena „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, najmanje jedan simptom koji se ublažava je učestalost relapsa i ocena „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, najmanje jedan simptom je ublažio učestalost relapsa, broj pojačanih lezija ili broj novih slika lezija na MRI mozga i ocena „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta.
Kopolimeri se mogu napraviti bilo kojom procedurom koja je dostupna stručnjaku. Na primer, kopolimeri se mogu napraviti pod uslovima kondenzacije korišćenjem željenog molarnog odnosa aminokiselina u rastvoru, ili sintetičkim postupcima čvrste faze. Uslovi kondenzacije obuhvataju odgovarajuću
1
temperaturu, pH i uslove rastvarača za kondenzaciju karboksilne grupe jedne amino kiseline sa amino grupom druge amino kiseline da bi se formirala peptidna veza. Sredstva za kondenzaciju, na primer, dicikloheksilkarbodiimid, mogu se koristiti da olakšaju formiranje peptidne veze.
U nekim otelotvorenjima, sastava može da sadrži bilo koju drugu farmaceutski prihvatljivu so glatiramera uključujući, ali ne ograničavajući se na, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, acetat, nitrat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat ili klorid kasno, Malonate, sukcinat, tokoferil sukcinat, suberat, sebacati, fumarat, maleat, butin-1,4-dioate, hekine-1, 6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoat, ftalate, terefolat, sulfonat, ksilene ulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, β-hidroksibutirat, glikolat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, mandelat i slične soli. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
U određenim otelotvorenjima, dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, biorazgradivi injektabilni depo sistemi kao što su PLGA bazirani injekcioni depo sistemi; injekcioni depo sistemi koji nisu zasnovani na PLGA i biorazgradivi gelovi ili disperzije za injekcije. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. Termin „biorazgradiv“ kako se ovde koristi odnosi se na komponentu koja erodira ili degradira na svojim površinama tokom vremena zbog, barem delimično, kontakta sa supstancama koje se nalaze u okolnim tkivnim tečnostima, ili usled ćelijskog delovanja. Konkretno, biorazgradiva komponenta je polimer kao što su, ali bez ograničenja, polimeri na bazi mlečne kiseline kao što su polilaktidi, npr. poli(D,L-laktid) odnosno PLA; polimeri na bazi glikolne kiseline kao što su poliglikolidi ili poli(glikolna kiselina) (PGA), npr. LACTEL<®>; poli(D,L-laktid-koglikolid) tj. PLGA, (RESOMER<®>RG-504, RESOMER<®>RG-502, RESOMER<®>RG-504H, RESOMER<®>RG- 502H, RESOMER<®>RG-504S, RESOMER<®>RG-502S, LACTEL<®>); polikaprolaktone kao što je poli(e-kaprolakton) tj. PCL (<LACTEL®>); polianhidridi; poli(sebacinska kiselina) SA; poli(ricenolna kiselina) RA; poli(fumarna kiselina), FA; poli(dimer masnih kiselina), FAD; poli(tereftalna kiselina), TA; poli(izoftalna kiselina), IPA; poli(p- {karboksifenoksi}metan), CPM; poli(p-
1
{karboksifenoksi} propan), CPP; poli(p-{karboksifenoksi}heksan)s CPH; poliamini, poliuretani, poliesteramidi, polioitoestri {CHDM: cis/trans-cikloheksil dimetanol, HD:1,6-heksandiol. DETOU: (3,9-dietiliden-2,4,8,10-tetraoksaspiroundekan)}; polidioksanoni; polihidroksibutirati; polialkilen oksalate; poliamidi; poliesteramidi; poliuretani; poliacetali; poliketali; polikarbonati; poliortokarbonati; polisiloksani; polifosfazeni; sukcinati; hijaluronska kiselina; poli(jabučna kiselina); poli(amino kiseline); polihidroksivalerati; polialkilen sukcinati; polivinilpirolidon; polistiren; sintetički estri celuloze; poliakrilne kiseline; polibuterna kiselina; triblok kopolimeri (PLGA-PEG-PLGA), triblok kopolimeri (PEG-PLGA-PEG), poli(N-izopropilakrilamid) (PNIPAAm), polietilen oksid)- polipropilen oksid)- poli(etilen oksid) tri-blok kopolimeri (PEO PPO-PEO), polivalerijanska kiselina; polietilen glikol; polihidroksialkilceluloza; hitin; hitozan; poliortoestri i kopolimeri, terpolimeri; lipidi kao što su holesterol, lecitin; poli(glutaminska kiselina-ko-etil glutamat) i slično, ili njihove smeše.
U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni sastavi sadrže biorazgradivi polimer izabran između, ali bez ograničenja, PLGA, PLA, PGA, polikaprolaktona, polihidroksibutirata, poliortoestara, polialkananhidrida, želatina, kolagena, oksidovane celuloze, polifozena i slično. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
U određenim otelotvorenjima, biorazgradivi polimer je polimer na bazi mlečne kiseline, na primer polilaktid, ili poli(D, L-laktid-ko-glikolid) tj. PLGA.
Biorazgradivi polimer je prisutan u količini između oko 10 % do oko 98 % v/v sastava. Polimer na bazi mlečne kiseline ima odnos monomera mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini u opsegu od 100:0 do oko 0:100, na primer 100:0 do oko 10:90 i ima prosečnu molekulsku težinu od oko 1.000 do 200.000 daltona.
Međutim, podrazumeva se da je količina biorazgradivog polimera određena parametrima kao što su trajanje upotrebe i slično.
Prema posebnim otelotvorenjima, ovde otkriveni farmaceutski sastavi dugog dejstva su u obliku mikročestica pripremljenih postupkom dvostruke emulgacije voda u ulju u vodi. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi sa dugotrajnim dejstvom sadrže unutrašnju vodenu fazu koja sadrži terapeutski efikasnu količinu farmaceutski prihvatljive soli glatiramera, polimernu fazu koja se ne meša sa vodom i koja sadrži nosač izabran između biorazgradivog i ne-
1
biorazgradivog polimera, i spoljašnju polimernu fazu koja se ne meša sa vodom. U drugim otelotvorenjima, polimerna faza koja se ne meša sa vodom sadrži biorazgradivi polimer izabran između PLGA, PLA i njihovih kombinacija. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. U dodatnim otelotvorenjima, spoljna vodena faza sadrži surfaktant odabran od poli(vinil alkohola) (PVA), polisorbata, polietilen oksid-polipropilen oksid blok kopolimera i celuloznih estara. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
Sastavi koji su ovde otkriveni mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata izabranih između, ali nisu ograničeni na, ko-surfaktanata, rastvarača/ko-rastvarača, rastvarača koji se ne mešaju sa vodom, vodu, rastvarača koji se mešaju sa vodom, uljanih komponenti, hidrofilnih rastvarača, emulgatori, konzervansi, antioksidanti, agensi protiv pene, stabilizatori, puferski agensi, agensi za podešavanje pH, osmotski agensi, agensi za formiranje kanala, agensi za osmotsko podešavanje ili bilo koji drugi ekscipijent poznat u tehnici. Pogodni ko-surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikole, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere poznate kao „poloksamer“, poliglicerinske estre masnih kiselina kao što su dekagliceril monolaurat
i dekagliceril monomiristat, sorbitan masne kiseline, kao što je porbitan masna kiselina monoksirat kiseli estar kao što je polioksietilen sorbitan monooleat (Tveen), polietilen glikol estar masnih kiselina kao što je polioksietilen monostearat, polioksietilen alkil etar kao što je polioksietilen lauril etar, polioksietilen ricinusovo ulje i mešavina polioksietilen ricinusovog ulja, kao što je očvrslo ricinusovo ulje ili očvrslo ricinusovo ulje kao što je tamo. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje pronalaska. Pogodni rastvarači/ko-rastvarači uključuju, ali bez ograničenja, alkohole, triacetin, dimetil izosorbid, glikofurol, propilen karbonat, vodu, dimetil acetamid i slično ili njihove smeše. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje obelodanjivanja. Pogodni agensi protiv pene uključuju, ali nisu ograničeni na, silicijumske emulzije ili sorbitan seskvioleat. Pogodni stabilizatori za sprečavanje ili smanjenje propadanja komponenti u sastavu koje su ovde otkrivene uključuju, ali nisu ograničeni na, antioksidante kao što su glicin, a-tokoferol ili askorbat, BHA, BHT i slično ili njihove smeše. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. Pogodni modifikatori toničnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, manitol, natrijum hlorid i glukozu. Svaka
2
mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. Pogodna puferska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, acetate, fosfate i citrate sa pogodnim katjonima. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
Veličina čestica „voda u ulju u vodi (v/o/v) dvostruke emulzije” može se odrediti različitim parametrima uključujući, ali ne ograničavajući se na, količinu primenjene sile u ovom koraku, brzinu mešanja, tip i koncentracija surfaktanta, itd. Pogodne veličine čestica se kreću od oko 1 do 100 µm.
Depo sistemi koji su ovde otkriveni obuhvataju sve oblike koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Pogodni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, biorazgradive ili ne-biorazgradive mikrosfere, implantabilne šipke, implantabilne kapsule i prstenove za implantaciju. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. Dalje se razmatraju depo gela sa produženim oslobađanjem i erodibilni matriks. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje. Pogodni sistemi za implantaciju su opisani na primer uUS 2008/0063687. Šipke za implantaciju mogu se pripremiti kao što je poznato u tehnici korišćenjem odgovarajućih mikro-ekstrudera.
U nekim otelotvorenjima, depo formulacije koje su ovde otkrivene uključuju, ali nisu ograničene na, suspenzije glatiramer acetata u vodi, ulju ili fazi voska; slabo rastvorljivi polielektrolitni kompleksi glatiramer acetata; „in-situ“ matrice koje formiraju gel na bazi kombinacije rastvarača koji se meša sa vodom sa glatiramer acetatom; i biorazgradive polimerne mikročestice sa ugrađenim glatiramer acetatom. Svaka mogućnost predstavlja posebno otelotvorenje.
Posebno, sastavi koji su ovde otkrivene su u obliku mikročestica za injektiranje naznačene time što glatiramer acetat zarobljen u biorazgradivom ili nebiorazgradivom nosaču. Sastavi mikročestica koje su ovde otkrivene mogu sadržati dvostruku emulziju voda u ulju u vodi. Ovde je takođe otkriven sastav mikročestica koji sadrži unutrašnju vodenu fazu koja sadrži glatiramer ili bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, faza ulja ili fazu koja se ne meša sa vodom koja sadrži biorazgradivi ili ne-biorazgradivi polimer i spoljnu vodenu fazu. Spoljna vodena faza može dalje da sadrži surfaktant, na primer poli(vinil alkohol) (PVA), polisorbat, blok kopolimere polietilen oksid-polipropilen oksida ili estre celuloze. Izrazi „faza ulja“ i „faza koja se ne meša sa vodom“ mogu se ovde koristiti naizmenično.
Prema nekim otelotvorenjima, glatiramer acetat sadrži acetatnu so L-alanina, L-glutaminske kiseline, L-lizina i L-tirozina u molarnim odnosima od oko 0,14 glutaminske kiseline, oko 0,43 alanina, oko 0,10 tirozina i oko 0,33 lizin.
Prema drugim otelotvorenjima, glatiramer acetat ili druga farmaceutski prihvatljiva so glatiramera sadrži oko 15 do oko 100 amino kiselina.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 2 nedelje. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 nedelje. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 5 nedelja. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom svakih 6 nedelja.
Prema nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav dugog dejstva je pogodna za raspored doziranja od jednom nedeljno do jednom u svakih 6 meseci. U skladu sa posebnim otelotvorenjima, sastav je pogodna za doziranje od jednom u 2 nedelje do jednom mesečno.
U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje učestalosti relapsa. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje učestalosti relapsa kod pacijenta za 30 % ili više u poređenju sa učestalošću relapsa merenom u periodu od 12 meseci pre početka režima. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata povećanje vremena do potvrđenog relapsa kod pacijenta u poređenju sa vremenom između relapsa izmerenim u periodu od 12 meseci pre početka režima. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje ukupnog broja potvrđenih relapsa kod pacijenata izmerenih u periodu od 12 meseci tokom režima u poređenju sa periodom od 12 meseci pre početka režima.
U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja ili zapremine pojačanih lezija u mozgu. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja novih lezija u mozgu. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja poboljšanih slika lezija na MRI mozga, merenih u periodu od 12 meseci. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja novih lezija slika na MRI mozga, merenih u periodu od 12 meseci. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje atrofije mozga, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju Gd, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju T1 ili smanjenje broja novih lezija ponderisanih T2, u pacijentu. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje srednjeg kumulativnog broja lezija koje povećavaju Gd, smanjenje srednjeg broja novih T2 lezija, smanjenje ukupnog volumena T2 lezija ili smanjenje kumulativnog broja lezija koje pojačavaju na T1-ponderisanim slikama u mozak pacijenta. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja novih hipo-intenzivnih lezija na poboljšanim T1 skeniranjima kod pacijenta ili smanjenje ukupnog volumena hipo-intenzivnih lezija na poboljšanim T1 skeniranjima kod pacijenta. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje pronalaska. U drugom otelotvorenju, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje progresije aktivnosti bolesti praćene MRI kod pacijenta.
Kurtzke „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) je metoda kvantifikacije invaliditeta kod multiple skleroze. EDSS kvantifikuje invaliditet u osam funkcionalnih sistema (FS) i omogućava neurolozima da dodele „Ocenu funkcionalnog sistema“ (FSS) svakom od njih. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta, merenog u periodu od 12 meseci. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta za najmanje 0,5. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta za najmanje 1. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta sa ocene u opsegu od 5,0-9,5 na ocenu u opsegu od 0,0-4,5.
U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje nivoa invaliditeta, merenog poremećenom radnom produktivnosti i aktivnostima - upitnikom opšteg zdravlja (VPAI-GH), ili izmerenim upitnikom EuroKoL (EK5D) kod pacijenta. U određenim otelotvorenjima, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje promene indeksa kretanja kod pacijenta.
2
U drugom otelotvorenju, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje nivoa invaliditeta merenog EDSS ocenom kod pacijenta. U drugom otelotvorenju, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje promene u EDSS oceni kod pacijenta.
U određenim otelotvorenjima gore opisanih metoda, ovaj postupak ublažava simptome najmanje jednako efikasno kao dnevne potkožne primena od 20 mg GA ili subkutane injekcije od 40 mg GA tri puta nedeljno. U skladu sa ovde otkrivenim principima, depo formulacija za upotrebu predmetnog pronalaska obezbeđuje jednaku ili superiornu terapijsku efikasnost u odnosu na komercijalno dostupne dnevne injekcione dozne oblike, sa smanjenom učestalošću neželjenih efekata i sa smanjenom ozbiljnošću nuspojava na lokalnom i/ili sistemskom nivou. U nekim otelotvorenjima, depo formulacija za upotrebu predmetnog pronalaska obezbeđuje produženo oslobađanje ili produženo dejstvo glatiramera kod subjekta u poređenju sa suštinski sličnom dozom formulacije glatiramer acetata sa trenutnim oslobađanjem.
U određenim otelotvorenjima, depo formulaciju pacijent sam sebi daje intramuskularno. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija se ubrizgava u deltoidni mišić.
U određenim otelotvorenjima, pacijent nije primio terapiju GA pre početka režima. U određenim otelotvorenjima, pacijent je primio terapiju GA pre početka režima.
Ovde je takođe otkriven glatiramer acetat ili bilo koja druga farmaceutski prihvatljiva so glatiramera za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa najmanje jednim drugim aktivnim agensom. Aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na interferone, npr. pegilirane ili nepegilirane α-interferone, ili βinterferone, npr. interferon β-la ili interferon β-lb, ili τ-interferone; imunosupresivi sa opciono antiproliferativnom/antineoplastičnom aktivnošću, npr. mitoksantron, metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid ili steroidi, npr. metilprednizolon, prednizon ili deksametazon, ili agensi koji luče steroide, npr. ACTH; inhibitori adenozin deaminaze, npr. kladribin; IV imunoglobulin G (npr. kako je otkriveno uNeurologi, 1998, maj 50(5): 1273-81) monoklonska antitela na različite površinske markere T-ćelija, npr. natalizumab (ANTEGREN<®>) ili alemtuzumab; Citokini koji promovišu TH2, npr. IL-4, IL-10, ili jedinjenja koja inhibiraju ekspresiju citokina koji promovišu TH1, npr. inhibitori fosfodiesteraze, npr. pentoksifilin; sredstva protiv spastičnosti uključujući baklofen, diazepam, piracetam, dantrolen, lamotrigin, rifluzol, tizanidin, klonidin, beta blokatore, ciproheptadin, orfenadrin ili kanabinoide; Antagonisti AMPA glutamat receptora, npr.2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)hinoksalin, [1,2,3,4,-tetrahidro-7-morfolin-il-2,3-diokso-6-(trifluorometil)hinoksalin-i-il]metilfosfonat, 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepin, ili (-)l-(4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilen-dioksi-4,5-dihidro-3-metilkarbamoil-2,3-benzodiazepin; inhibitori ekspresije VCAM-1 ili antagonisti njegovog liganda, npr. antagonisti α4β1 integrina VLA-4 i/ili α-4-β-7 integrina, npr. natalizumab (ANTEGREN<®>); faktor inhibitora migracije antimakrofaga (Anti-MIF); kii) inhibitori katepsina S; kiii) mTor inhibitori. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje pronalaska. Primer jednog drugog aktivnog agensa je FTI720 (2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil] propan-1,3-diol; fingolimod) koji pripadaju klasi imunosupresiva.
U drugom otelotvorenju, pre primene, pacijent ima najmanje 1 cerebralnu leziju koja se može otkriti MRI skeniranjem i koja ukazuje na multiplu sklerozu. U još jednom otelotvorenju, lezija je povezana sa upalom moždanog tkiva, oštećenjem mijelinske ovojnice ili oštećenjem aksona. U dodatnom otelotvorenju, lezija je demijelinizirajuća lezija bele materije vidljiva na MRI mozga. U daljem izvođenju, lezije bele materije su najmanje 3 mm u prečniku.
U određenim otelotvorenjima, pacijent ima najmanje 1 cerebralnu leziju koja se može otkriti MRI skeniranjem i naznačena time što je lezija povezana sa upalom moždanog tkiva, oštećenjem mijelinske ovojnice ili oštećenjem aksona.
U određenim otelotvorenjima, lezija je demijelinizirajuća lezija bele materije vidljiva na MRI mozga i lezija bele materije je najmanje 3 mm u prečniku. U određenim otelotvorenjima, pacijent je doživeo prvu kliničku epizodu i prva klinička epizoda uključuje kliničku epizodu optičkog neuritisa, zamućenje vida, diplopiju, nevoljne brze pokrete očiju, slepilo, gubitak ravnoteže, tremor, ataksiju, vrtoglavicu, nespretnost udova, nedostatak koordinacije, slabost jednog ili više ekstremiteta, izmenjen tonus mišića, ukočenost mišića, grčevi, peckanje, parestezija, osećaj peckanja, bolovi u mišićima, bol u licu, neuralgija trigeminusa, oštri bolovi uboda, pečući bol, peckanje, usporavanje govor, nejasne reči, promene u ritmu govora,
2
disfagija, umor, problemi sa bešikom (uključujući hitnost, učestalost, nepotpuno pražnjenje i inkontinenciju), problemi sa crevima (uključujući zatvor i gubitak kontrole creva), impotencija, smanjeno seksualno uzbuđenje, gubitak osećaj, osetljivost na toplotu, gubitak kratkoročne memorije, gubitak koncentracije ili gubitak prosudbe ili rasuđivanja. Svaka mogućnost predstavlja zasebno otelotvorenje pronalaska.
U određenim otelotvorenjima, učestalost reakcije neposredno posle injekcije je smanjena u odnosu na dnevnu supkutanu primenu od 20 mg GA ili subkutanu injekciju od 40 mg GA tri puta nedeljno. U određenim otelotvorenjima, ozbiljnost reakcije neposredno posle injekcije je smanjena u odnosu na dnevnu supkutanu primenu od 20 mg GA ili subkutanu injekciju od 40 mg GA tri puta nedeljno. U određenim otelotvorenjima, učestalost reakcije na mestu injekcije je smanjena u odnosu na dnevnu subkutanu primenu od 20 mg GA ili subkutanu injekciju od 40 mg GA tri puta nedeljno.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje u 2 ml vode za injekcije (VFI), ili puferu koji sadrži agens za suspendovanje (npr. karboksimetilceluloza, CMC), sredstvo za puferovanje (npr. citratne soli) i agens za toničnost (npr. NaCl). U određenim otelotvorenjima, depo formulacija sadrži 20 % do 30 % čvrste materije. Kako se ovde koristi, termin „voda za
injekcije“ označava sterilnu, prečišćenu vodu koja ispunjava regulatorne standarde za čestice, rastvorene čvrste materije, organske, neorganske, mikrobne
i endotoksinske kontaminante.
U određenim otelotvorenjima, u PBS-u na 37 °C uz kontinuirano mešanje, (i) do 14 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 0 dana, i/ili (ii) do 15 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 1 dana, i/ili (iii) do 21 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 5 dana, i/ili (iv) do 25 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije unutar 8 dana, i/ili (v) do 34 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 13 dana, i/ili (vi) do 43 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 15 dana, i/ili (vii) do 80 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 22 dana, i/ili (viii) do 96 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 27 dana, i/ili (ix) do 99 %
2
glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 32 dana. Svaka mogućnost i svaka kombinacija mogućnosti predstavlja zasebno otelotvorenje.
U određenim otelotvorenjima, u PBS-u na 37 °C uz kontinuirano mešanje, (i) do 14 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od
0 dana, i (ii) do 15 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od
1 dana, i (iii) do 21 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 5 dana, i (iv) do 25 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije unutar 8 dana, i (v) do 34 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 13 dana, i (vi) do 43 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 15 dana, i (vii) do 80 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 22 dana, i (viii) do 96 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 27 dana, i (ix) do 99 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 32 dana.
U određenim otelotvorenjima, u PBS-u na 37 °C uz kontinuirano mešanje, (i) oko 14 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 0 dana, i/ili (ii) oko 15 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 1 dana, i/ili (iii) oko 21 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 5 dana, i/ili (iv) oko 25 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije unutar 8 dana, i/ili (v) oko 34 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 13 dana, i/ili (vi) oko 43 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 15 dana, i/ili (vii) oko 80 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 22 dana, i/ili (viii) oko 96 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 27 dana, i/ili (ix) oko 99 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 32 dana. Svaka mogućnost i svaka kombinacija mogućnosti predstavlja zasebno otelotvorenje.
U određenim otelotvorenjima, u PBS-u na 37 °C uz kontinuirano mešanje, (i) oko 14 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 0 dana, i (ii) oko 15 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 1 dana, i (iii) oko 21 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 5 dana, i (iv) oko 25 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije unutar 8 dana, i (v) oko 34 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 13 dana, i (vi) oko 43 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 15 dana, i (vii) oko 80 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 22 dana, i (viii)
2
oko 96 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 27 dana, i/ (ix) oko 99 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 32 dana.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje, u drugom aspektu, depo formulaciju koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) za upotrebu u metodi povećanja podnošljivosti tretmana GA kod ljudskih pacijenata koji boluju od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS), naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu od jedna intramuskularna injekcija svakih 2 do 6 nedelja i naznačeno time što metoda obuhvata smanjenje učestalosti potkožnih injekcija od dnevnih potkožnih injekcija doze od 20 mg GA ili tri subkutane injekcije doze od 40 mg GA u periodu od sedam dana sa najmanje jedan dan između svake injekcije, na režim jedne intramuskularne injekcije depo formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do 6 nedelja, kako bi se na taj način povećala podnošljivost lečenja GA kod pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 do 5 nedelja. U određenim otelotvorenjima, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje.
U određenim otelotvorenjima, povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze obuhvata smanjenje učestalosti injekcije. U određenim otelotvorenjima, povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze obuhvata smanjenje učestalosti reakcije na mestu injekcije. U sledećem otelotvorenju, reakcija na mestu injekcije je eritem, krvarenje, induracija, upala, masa, bol, svrab, urtikarija ili izbočina koja se javlja neposredno oko mesta injekcije.
U drugom otelotvorenju, povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenata koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze obuhvata smanjenje učestalosti reakcije neposredno posle injekcije. U još jednom otelotvorenju, reakcija neposredno nakon injekcije je palpitacije, osećaj vrućine, crvenilo, naleti vrućine, tahikardija, dispneja, nelagodnost u grudima, bol u grudima, nesrčane grudi, astenija, bol u leđima, bakterijska infekcija, zimica, cista, edem lica, groznica, sindrom gripa, infekcija, eritem na mestu injekcije, krvarenje na mestu injekcije, induracija na mestu injekcije, zapaljenje na mestu injekcije, masa na
2
mestu injekcije, bol na mestu injekcije, pruritus na mestu injekcije, urtikarija na mestu injekcije, izbočina na mestu injekcije, bol u vratu, bol, migrena, sinkopa, tahikardija, vazodilatacija, anoreksija, dijareja, gastroenteritis, gastrointestinalni poremećaj, mučnina, povraćanje, ekhimoza, periferni edem, artralgija, agitacija, anksioznost, konfuzija, pijetlov hod, hipertonija, nervoza, nistagmus, poremećaj govora, vrtoglavica, dispneja, laringizam, rinitis, eritem, herpes simpleks, pruritus, osip, kožni čvorovi, znojenje, urtikarija, bol u ušima, poremećaj oka, dismenoreja, urgentna potreba ili vaginalna monilijaza. U jednom otelotvorenju, učestalost reakcije neposredno nakon injekcije ili učestalost reakcije na mestu injekcije je smanjena u odnosu na dnevnu supkutanu primenu 20 mg glatiramer acetata ili subkutano davanje 40 mg glatiramer acetata tri puta nedeljno.
Ovde je otkrivena, iako nije obuhvaćena predmetom patentnih zahteva, metoda za smanjenje učestalosti relapsa kod ljudskog pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili ljudskog pacijenta koji je doživeo prvu kliničku epizodu i odlučan je da biti pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacije doze od 40 mg GA ili bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli glatiramera svakih 2 do 6 nedelja, režim dovoljan da smanji učestalost relapsa kod pacijenata.
Ovde je otkrivena, iako nije pokrivena predmetom patentnog zahteva, metoda prevencije ili usporavanja progresije relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskog pacijenta koji pati od RRMS-a, koji se sastoji od primene terapeutski efikasnog režima kod pacijenta. pojedinačne intramuskularne injekcije depo formulacije koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelja.
U određenim otelotvorenjima, režim je dovoljan da poboljša (a) učestalost relapsa, (b) broj ili zapreminu pojačanih lezija, (c) broj novih lezija, ili (d) ocena „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, režim je dovoljan da poboljša učestalost relapsa, broj ili zapreminu pojačanih lezija, broj novih lezija i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta (EDSS)“ pacijenta.
2
Ovde je otkrivena, iako nije pokrivena predmetom patentnog zahteva, metoda prevencije aktivnosti bolesti kod pacijenata koji boluju od relapsnoremitentne multiple skleroze, koja se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacija doze od 40 mg GA svakih 2 do 6 nedelja, pri čemu je režim dovoljan da spreči relapse, 12-nedeljnu potvrđenu progresiju invaliditeta (CDP), formiranje novih lezija i poboljšanje postojećih lezija kod pacijenta.
U određenim otelotvorenjima, sprečavanje aktivnosti RRMS-a obuhvata postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA).
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje, u drugom aspektu, komplet, koji sadrži prvi kontejner koji sadrži GA inkapsuliran sa poli(mlečno-ko-glikolnom kiselinom) (PLGA), i drugi odvojeni kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač za injekcije, pri čemu komplet sadrži 40 mg GA i VFI, ili naznačeno time što mešanje sadržaja prvog kontejnera i drugog kontejnera obezbeđuje 40 mg GA na 2 ml razblaživača, naznačeno time što je komplet za upotrebu u metodi ublažavanja najmanje jednog simptoma relapsa-remitenta multipla skleroza (RRMS) kao što je gore opisano, postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskog RRMS pacijenta kao što je gore opisano, ili povećanje podnošljivosti tretmana GA kao što je gore opisano, metoda koja obuhvata jednu intramuskularnu injekciju depo formulacije koja sadrži 40 mg doza glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelja. Ovde je takođe otkriven komplet za upotrebu u postupku sprečavanja ili usporavanja napredovanja RRMS-a, ili sprečavanja RRMS aktivnosti.
U određenim otelotvorenjima, komplet je za upotrebu u metodi sprečavanja ili usporavanja progresije RRMS-a ili sprečavanja aktivnosti RRMS-a, metoda koja obuhvata jednu intramuskularnu injekciju depo formulacije koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelje. U određenim otelotvorenjima, komplet dalje sadrži špric i iglu. U određenim otelotvorenjima metoda i kompleta opisanih iznad, GA depoi se daju u 21G ili 20G igle.
Terapeutski efikasna doza glatiramer acetata prema ovde otkrivenim principima je 40 mg. Prema određenim otelotvorenjima, režim doziranja se kreće od dva puta mesečno (približno jednom u svake 2 nedelje) do jednom mesečno.
U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je u obliku sterilnog rastvora. U drugom otelotvorenju, farmaceutski sastav dalje sadrži manitol. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav ima pH u opsegu od 5,5 do 8,5.
U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav ima pH u opsegu od 5,5 do 7,0.
Predmetni pronalazak obezbeđuje, u jednom aspektu, depo formulaciju koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku ublažavanja najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskog pacijenta koji pati od RRMS ili ljudski pacijent koji je doživeo prvu kliničku epizodu i za kojeg je utvrđeno da ima visok rizik od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu jedne intramuskularne injekcije svakih 2 do 6 nedelja, pri čemu je simptom izabran iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja poboljšanih lezija ili broja novih slika lezija na MRI mozga i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta;
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 3 do 5 nedelja. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja,depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja,depo formulacija treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje tokom perioda od godinu dana.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje učestalosti relapsa. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja ili zapremine pojačanih lezija ili broja novih lezija u mozgu. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje atrofije mozga, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju Gd, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju T1 ili smanjenje broja novih lezija ponderisanih T2, u pacijentu. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje EDSS ocene pacijenta.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, postupak ublažava simptome najmanje jednako efikasno kao dnevne potkožne primene od 20 mg GA ili subkutane injekcije od 40 mg GA tri puta nedeljno.
1
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, pacijent je primio terapiju GA pre početka režima. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, pacijent je primao dnevne potkožne primene od 20 mg GA ili subkutane injekcije od 40 mg GA tri puta nedeljno pre početka režima.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv biorazgradivi nosač izabran iz grupe koju čine poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA), poli(mlečna kiselina) (PLA), poli(glikolna kiselina). kiselina) (PGA) i bilo koja njihova kombinacija. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, biorazgradivi nosač je PLGA.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija je u obliku mikročestica koje sadrže unutrašnju vodenu fazu koja sadrži GA, polimernu fazu koja se ne meša sa vodom koja sadrži biorazgradivi ili nebiorazgradivi polimer i spoljnu vodenu fazu.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija je u obliku mikročestica pripremljena postupkom dvostruke emulgacije voda u ulju u vodi (v/o/v).
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, unutrašnja vodena faza sadrži GA.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, polimerna faza koja se ne meša sa vodom sadrži PLGA.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja,spoljna vodena faza sadrži surfaktant odabran od poli(vinil alkohola) (PVA), polisorbata, polietilen oksid-polipropilen oksid blok kopolimera i celuloznih estara.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija sadrži 20 % do 30 % čvrste materije. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, težinski odnos između GA i farmaceutski prihvatljivog biorazgradivog nosača je između 1:1 do 1:100. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, GA i farmaceutski prihvatljiv biorazgradivi nosač je između 1:5 do 1:25. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, GA i farmaceutski prihvatljivi biorazgradivi nosač je oko 11.
2
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, depo formulacija obezbeđuje produženo oslobađanje ili produženo dejstvo glatiramera kod subjekta u poređenju sa suštinski sličnom dozom formulacije glatiramera sa trenutnim oslobađanjem. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, oko 80 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 22 dana u PBS na 37 °C uz kontinuirano mešanje. U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, oko 20 % glatiramera se oslobađa iz depo formulacije u roku od 5 dana u PBS na 37 °C uz kontinuirano mešanje.
Ovde je takođe otkriven terapeutski efikasan režim jedne intramuskularne injekcije depo formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do
6 nedelja, za upotrebu u metodi povećanja podnošljivosti tretmana GA kod ljudskog pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze.
U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata smanjenje učestalosti subkutanih injekcija od dnevnih subkutanih injekcija doze od 20 mg GA ili tri subkutane injekcije doze od 40 mg GA tokom perioda od sedam dana sa najmanje jednim danom između svake injekcije, na terapeutski efikasan režim jedne intramuskularne injekcije depo formulacije doze od 40 mg GA svakih 2 do 6 nedelja
Ovde je takođe otkrivena depo formulacija koja sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata (GA), za upotrebu u metodi prevencije ili usporavanja progresije relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskog pacijenta koji pati od RRMS.
U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata davanje ljudskom pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne intramuskularne injekcije depo formulacije svakih 2 do 6 nedelja
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, metoda je dovoljna da ublaži (a) učestalost relapsa, (b) broj ili zapreminu pojačanih lezija, (c) broj novih lezija ili (d) ocenu „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta;
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, metoda je dovoljna da poboljša učestalost relapsa, broj ili zapreminu pojačanih lezija, broj novih lezija i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta; Ovde je takođe otkrivena depo formulacija doze od 40 mg GA, za upotrebu u postupku prevencije aktivnosti bolesti kod ljudskog pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze.
U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasnog režima jedne injekcije depo formulacije svakih 2 do
6 nedelja, pri čemu je režim dovoljan da spreči relapse, 12-nedeljnu potvrđenu progresiju invaliditeta (CDP), formiranje novih lezija i poboljšanje postojećih lezija kod pacijenta.
Ovde je takođe otkriven komplet, koji sadrži prvi kontejner koji sadrži GA inkapsuliran sa poli(mlečno-ko-glikolnom kiselinom) (PLGA), i drugi odvojeni kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač za injekcije.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, komplet sadrži 40 mg GA i 2 ml vode za injekcije (VFI).
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, sadržaj prvog kontejnera i drugog kontejnera obezbeđuje 40 mg GA na 2 ml razblaživača.
U skladu sa bilo kojom od gore navedenih otelotvorenja, komplet je za upotrebu u metodi ublažavanja najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS), povećanja podnošljivosti tretmana GA, sprečavanja ili usporavanja progresije RRMS-a ili prevencije RRMS-a. aktivnost.
Sledeći primeri su predstavljeni da bi se potpunije ilustrovale određenog otelotvorenja pronalaska.
Primeri
Primer 1: Metoda pripreme depoa od 40 mg GA in-vitro
Proces pripreme: (1) Eksterna priprema vodene faze: Delimično hidrolizovani rastvor poli(vinil alkohola) (PVA) u koncentraciji od 2 % v/v
u sterilnom VFI pripremljen je u reaktoru i filtriran kroz membranu od 0,22 µm. (2) Pripremljen je rastvor NaCl u sterilnom VFI i filtriran kroz membranu od 0,22 µm u reaktor koji sadrži PVA. (3) Priprema organske faze: Organska faza sastavljena
4
od dihlorometana i poli(laktid-ko-glikolida) pripremljena je u reaktoru i filtrirana kroz membranu od 0,22 µm. (4) Unutrašnja priprema vodene faze: Pripremljen je rastvor koji sadrži sterilni VFI i glatiramer acetat i filtriran kroz membranu od 0,22 µm. (5) Priprema emulzije voda u ulju (v/o): Unutrašnja vodena faza je dodata u organsku fazu i obrađena korišćenjem IKA Ultra-Turrak T50 homogenizatora opremljenog uređajem za disperziju statora rotora na 7.200 o/min tokom 10 minuta (mešanje sa visokim smicanjem). (6) Priprema emulzije voda-u-ulje-u-vodi (v/o/v): Emulzija voda u ulju (v/o) pripremljena u koraku 5 je dodata u polovinu spoljne vodene faze tokom nastavka mešanja v/o emulzije. Dvostruka emulzija v/o/v je obrađena korišćenjem IKA Ultra-Turrak UTS80 homogenizatora sa glavom statora rotora na 2.900 o/min tokom 3 minuta od kraja v/o transfera u eksternu vodenu fazu. Zatim je u emulziju (gašenje) dodato još 30 litara eksterne vodene faze. (7) Uklanjanje/isparavanje rastvarača: Dvostruka emulzija v/o/v formirana u koraku (6) je mešana korišćenjem IKA UTS80 homogenizatora pri različitim brzinama tokom 15-17 sati. Komprimovani vazduh je propuštan na 0,5 Pa kroz emulziju 10-12 sati. Za deo procesa primenjen je vakuum. (8) Odvajanje i pranje: Suspenzija je centrifugirana na 5.300 o/min tokom 10 minuta. Supernatant je odbačen i peleta (mikročestice sedimenta) je resuspendovana u 550 g VFI i mešana pomoću magnetne mešalice 3 minuta. Resuspendovane mikročestice su centrifugirane na 2.900 o/min tokom 10 minuta. (9) Liofilizacija: Oprane mikročestice su resuspendovane u oko 750 g sterilnog VFI i držane na -20 °C do liofilizacije.
Liofilizacija je obavljena korišćenjem sterilnih lioguard posuda na sledeći način: Zamrznuti na -40 °C, 24 sata. Primarno sušenje na 0,2 hPa, -5 °C, 48 sati.
Sekundarno sušenje na 0,2 hPa, 10 °C, 48 sati. Dobijeni sastav uključuje GA i PLGA (50:50, molekulska težina 7.000-17.000) u težinskom odnosu 1:11,5.
Primer 2: Profil oslobađanja GA iz PLGA depoa od 40 mg GA in-vitro
Oslobađanje ugrađenog glatiramer acetata je izvedeno u dobro zatvorenim staklenim bočicama od 20 ml, korišćenjem inkubatora na 37 °C, opremljenog magnetnom mešalicom sa više tačaka. Kao medijum za oslobađanje korišćen je fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom (PBS) sa pH 7,4. Tabela 1 sumira profil oslobađanja GA iz PLGA depoa.
Tabela 1
Primer 3: Depo od 4 mg GA u odnosu na komercijalno dostupan GA (COPAKSONE<®>) in vivo
Materijal i metode
Životinje: Sve studije na životinjama odobrio je izraelski komitet za negu i upotrebu životinja Ministarstva zdravlja. C57BL/6 ženki miševa, stare 7-9 nedelja, randomizirane su u kontrolne ili tretirane grupe sa sličnom srednjom težinom.
Životinje su dobijale hranu i vodu ad libitum tokom eksperimenta.
Indukcija EAE: Da bi se indukovao EAE, prihvatljiv životinjski model multiple skleroze, emulzija MOG 35-55 (GL Biochem co. Ltd, Šangaj, Kina) u modifikovanom kompletnom Freundovom adjuvansu (CFA) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) je pripremljen na sledeći način: toplotno ubijeni soj M. tuberculosis H37RA (Sigma) je dodat u CFA do konačne koncentracije od
4 mg/ml. Nakon toga, 2 mg/ml MOG 35-55 je emulgovano sa jednakom količinom modifikovanog CFA. EAE je indukovana injekcijom ove emulzije subkutano (SC) na obrijana leđa miša na jednom mestu, nakon čega je usledila intraperitonealna injekcija Bordetella pertussis toksina (Sigma) u PBS dana 0 i 48 sati nakon MOG imunizacije. Igla 21G je korišćena za injekcije kod miševa.
Mere: Telesna težina je merena svaka dva dana od dana 0 do 28. EAE je procenjen kliničkim bodovanjem miševa jednom dnevno od dana 0 do 28. dana nakon imunizacije (tabela 2). Za analizu, mrtve životinje su dobile kliničku ocenu 5 i težinu zabeleženu pri poslednjem merenju pre smrti životinje.
Tabela 2: EAE klinički rezultat
Rezultat Klinički znaci
0 Normalni miš; nema očiglednih znakova bolesti
1 Mlitav rep
2 Paraliza zadnjih ekstremiteta
3 Paraliza zadnjih i prednjih ekstremiteta
4 Potpuna paraliza: žrtvovanje iz humanih razloga
5 Moribund state; Smrt od EAE
Sledeći proračuni su izvedeni iz sirovih podataka kliničkog rezultata: srednji maksimalni rezultat je srednja vrednost najviših rezultata zabeleženih za svakog miša u specifičnoj grupi do naznačenog dana analize; srednje trajanje bolesti i srednji dan početka su izračunati na sledeći način: Srednje trajanje bolesti = zbir (dan analize - dan početka bolesti za svakog miša)/(broj miševa po grupi); Srednji dan početka = (zbir dana početka bolesti kod svakog miša)/(broj miševa po grupi). Površina ispod krive (AUC) kliničkog rezultata izračunata je korišćenjem Majkrosoft eksela i predstavlja opterećenje bolesti.
Depo glatiramer acetata (GA depo): GA depo je suspendovan u vodi za injekcije (VFI) i odmah ubrizgan intramuskularno (IM) u naznačenoj dozi. Doze GA depoa se daju prema količini aktivnog sastojka (tj. GA depo 4 mg sadrži 4 mg GA).
Analiza GA vezujućih antitela: 35. dana nakon indukcije bolesti, žrtvovano je 5 životinja iz svake tretirane grupe. Uzeti su uzorci krvi, a serum je izolovan i čuvan na -80 °C (videti tabele 3 i 5).
ELISA ploče su pripremljene na sledeći način: ELISA ploče sa ravnim dnom (Nunc) su obložene sa 100 µl 50 µg/ml GA u boratnom puferu (BB) 0,17 M pH 8,0 preko noći na 4 °C. Bazenčići su ispražnjeni i isprani fiziološkim rastvorom fosfatnog pufera (PBS) koji sadrži 0,05 % Tveen 20 na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja 1 % BSA je primenjen tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (RT), za blokiranje nespecifičnih mesta vezivanja. Nakon toga, bunari su isprani tri puta rastvorom za ispiranje.
ELISA test je obavljen na sledeći način: 100 µl uzoraka seruma je razblaženo 1: 1.000 je dodan u bazenčiće tokom 18 sati na 4 °C (razblaživanje seruma je izvedeno korišćenjem PBS-a koji sadrži 1 % BSA i 0,05 % Tveen 20), nakon čega su usledila tri ispiranja fiziološkim rastvorom fosfatnog pufera (PBS) koji sadrži 0,05 % Tveen 20 na sobnoj temperaturi. Nakon toga, 100 µl 1:50,000 razblažene alkalne fosfataze konjugovane AffinitiPure Goat anti-mišji IgG+IgM (H+L) (Jackson Laboratories) je dodato u bazenčiće i inkubirano 2 sata na sobnoj temperaturi. Bazenčići su ponovo tri puta isprani rastvorom za ispiranje i reakcija boje je razvijena dodavanjem 100 µl supstrata p-nitrofenil fosfata (Jackson Laboratories) i inkubacijom 40-60 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta sa 30 µl 3N NaOH. Apsorbanca na 405 nm je zatim zabeležena korišćenjem mikro-ELISA čitača (Dinatech). Svaka ploča za ispitivanje je sadržala pozitivne uzorke anti-GA seruma i kontrolu normalnog mišjeg seruma (N = 5).
Rezultati su izraženi kao indeks vezivanja (BI) prema sledećoj formuli: Indeks vezivanja = srednja optička gustina testiranog seruma/ srednja optička gustina kontrolnog seruma. Srednja vrednost za serum normalnih miševa bila je 0,230 OD, a granične vrednosti za indeks vezivanja su 2,0 ± 1,0. Stoga su vrednosti iznad 3,0 smatrane pozitivnim.
Eksperimentalni dizajn: Studije eksperimentalnog dizajna su navedene u tabeli 3.
Tabela 3: eksperimentalni dizajn
Statistička analiza: Podaci su analizirani korišćenjem Majkrosoft eksela. Svaki skup podataka je analiziran korišćenjem jednofaktorske analize varijanse (ANOVA) nakon čega je usledio T-test sa jednim repom učenika.
Rezultati
Konverzija GA depo doze
Slika 1 prikazuje srednje ocene kliničkih rezultata za grupe za kontrolu fiziološkog rastvora (marker crne sfere), 2 mg COPAKSONE<®>(crni kvadratni marker) i GA depo od 4 mg (marker u sivom trouglu), pošto te grupe predstavljaju opseg predložene doze za ljude (koristeći alometrijska skala 1:10, oduzeta od prethodnih studija) od 0, 20 i 40 mg, respektivno. *P<0,05 za sve tretirane grupe u poređenju sa netretiranom kontrolnom, jednofaktorskom ANOVA-om praćenom jednostranim T-testom koji pretpostavlja nejednaku varijansu. N = 20/grupa, /-standardna greška.
Srednja klinička ocena AUC (površina ispod krive), srednji dan početka i srednje trajanje bolesti su značajno smanjeni u grupi koja je primala GA depo i u grupi koja je primala COPAKSONE<®>u poređenju sa nelečenom kontrolom (tabela 4, p<0,05). Nije pronađena statistički značajna razlika između GA depoa i COPAKSONE<®>ni na jednoj od izračunatih vrednosti (tabela 4). U danima 11-19, srednja klinička ocena grupe sa fiziološkim rastvorom bio je značajno viši nego kod svih ostalih grupa (slika 1, p<0,05).20. dana, srednja klinička ocena grupe sa fiziološkim rastvorom bio je značajno veći nego kod COPAKSONE<®>i grupe GA depoa (slika 1, p<0,05). Telesna težina grupa koje je primala GA depo
i COPAKSONE<®>bila je značajno veća od one netretirane kontrole 10. do 17. dana nakon imunizacije.21. dana telesna težina grupe koja je primala COPAXONE<®>bila je značajno veća od one u netretiranoj kontrolnoj grupi (slika 2, P<0,05).
*P<0,05 za sve tretirane grupe u poređenju sa netretiranom kontrolom. ** P<0,05 za COPAKSONE<®>grupu u poređenju sa netretiranom kontrolom. Jednofaktorska ANOVA praćena jednostranim T-testom koji pretpostavlja nejednaku varijansu. N = 20/grupa, /- standardna greška.
Tabela 4: Izračunate vrednosti
Imunološki odgovor kod miševa meren antitelima na GA.
Serum je izolovan od miševa u MOG-EAE studiji 35. dana nakon indukcije bolesti. Miševi su tretirani ili sa GA depom (u dozi od 4 mg jednom) ili sa COPAKSONE<®>(2 mg/dan, dani 0-8). Titar antitela (Abs) je procenjen korišćenjem ELISA testa. Rezultati su izraženi kao indeks vezivanja (BI). N = 5. Podaci prikazani u tabeli 5 pokazuju da su miševi izloženi COPAKSONE<®>ili GA depou razvili sličan titar ukupnih anti-GA antitela, dok kontrolni miševi koji su tretirani fiziološkim rastvorom nisu imali takva antitela. Titar antitela je bio sličan u svim grupama lečenja, što ukazuje na sličan imunološki odgovor.
Tabela 5: Indeks vezivanja
Prikazani podaci, upoređujući efekat jednokratne primene 4 mg GA depoa sa standardnom dnevnom primenom od 2 mg GA, pokazuju sličnu efikasnost između dva režima doziranja. Konkretno, GA depo je pokazao jasan značajan efekat odloženog početka bolesti i ublažavanja simptoma, barem jednako efikasan kao što je navedeno za grupu lečenu COPAKSONE<®>(videti sliku 1).
Pored toga, ovaj eksperiment pokazuje da je intramuskularna primena GA depoa izazvala humoralni odgovor anti-GA antitela, na sličnim nivoima kao kod standardne dnevne supkutane injekcije GA (videti tabelu 5). Stoga, slični humoralni odgovori na GA depo u poređenju sa standardnim GA injekcijama mogu
4
predstavljati sličnost u imunološkom odgovoru na GA depo. Ovo stoga može ukazivati i na ekvivalentne kliničke imuno-modulatorne terapeutske efekte, kao što se može videti u ovoj EAE studiji u kojoj se AUC između COPAKSONE<®>i GA depoa ne razlikuju na statistički značajan način (videti tabelu 4). Prema tome, postojanje anti-GA antitela može poslužiti kao biomarker za terapeutsku biodostupnost leka, kada se primenjuje sa novom formulacijom i primenjuje se na novi način.
Sve u svemu, podaci potvrđuju da je efikasnost GA depoa u dozi od 4 mg GA u MOG-indukovanom EAE barem uporediva sa efikasnošću COPAKSONE<®>-a i da je imuni odgovor na oba tretmana sličan. Na osnovu rezultata dobijenih sa 4 mg GA depoa u EAE životinjskom modelu, predviđeno je da će doza od 80 mg biti bolja od 40 mg kod ljudi.
Primer 4: Depo od 40 mg i 80 mg GA kod ljudi sa dijagnozom RRMS
Kratki sažetak: Prospektivna jednogodišnja, otvorena, dvokraka, multicentrična, faza IIa studija, u kojoj je GA depo od 40 mg ili 80 mg GA davan kao intramuskularna (IM) injekcija subjektima sa RRMS u intervalima od 4 nedelje za 52 nedelje lečenja. Svrha studije je bila da se proceni bezbednost, podnošljivost i efikasnost mesečne dugodelujuće IM injekcije od 40 mg ili 80 mg GA depoa kod subjekata sa RRMS. Studija je uključivala subjekte koji su prešli sa dnevne ili primanje 20 mg ili 40 mg injekcija COPAKSONE<®>tri puta nedeljno.
Detaljni opis: Subjekti sa dijagnozom relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) koji su lečeni supkutanim injekcijama od 20 mg ili 40 mg dnevno ili tri puta nedeljno GA (COPAKSONE<®>) tokom prethodnih 12 meseci. Studijski proizvod je bila GA injekcija dugog dejstva (GA depo) koja je kombinacija mikrosfera sa produženim oslobađanjem za injekcije i razblaživača (voda za injekcije) za parenteralnu upotrebu. GA depo je primenjen intramuskularno (IM). Trajanje studije za pojedinačnog subjekta je bilo 60 nedelja, koje se sastojalo od 4 nedelje procene skrininga (nedelje -4 do 0), nakon čega je usledio period otvorenog tretmana od 52 nedelje i period praćenja od 4 nedelje: kroz ukupno 17 poseta. Fizički, vitalni znaci i procena bezbednosti pri svakoj poseti. MRI na poseti 1 (skrining), u 24. nedelji i 52. nedelji (kraj posete tretmanu). Neurološki i bezbednosni laboratorijski testovi tokom skrining posete i tokom poseta u nedeljama 4, 12, 24, 36 i 52 (kraj lečenja). GA depoi su davani u 21G ili 20G iglama.
Populacija i veličina uzorka: 25 pacijenata sa RRMS-om, lečenih COPAXONE<®>-om najmanje 12 meseci pre upisa u studiju. Prosečna starost u vreme potpisivanja obrasca informisanog pristanka: 52,7 u obe grupe. Srednje trajanje MS: 16,5 godina i 14,6 godina u grupama s 40 mg i 80 mg, respektivno. Populacija efikasnosti: 12 pacijenata na 80 mg, 13 pacijenata na 40 mg.
Probno produženje izvan osnovne studije: 13 pacijenata koji su završili osnovnu studiju (13 injekcija) zatražilo je nastavak lečenja GA depom od 40 mg (najduže lečeni pacijent je primio 34. injekciju, dakle u 2. polovini 3. godine lečenja).
Kriterijumi za uključivanje: Muški ili ženski subjekti sa dijagnozom RRMS; dijagnoza multiple skleroze (MS) u skladu sa McDonaldovim kriterijumima (revizije iz 2010.); tretman sa 20 mg ili 40 mg GA (COPAXONE) tokom prethodnih 12 meseci uz kontinuirano lečenje tokom posete za skrining; normalna funkcija bubrega; normalna funkcija jetre; normalna koncentracija hemoglobina; odsustvo bilo kakvih klinički značajnih medicinskih, psihijatrijskih ili laboratorijskih abnormalnosti; mogućnost davanja pismenog informisanog pristanka.
Kriterijumi za isključenje: Svako relevantno medicinsko, hirurško ili psihijatrijsko stanje, laboratorijska vrednost ili prateći lek koji, po mišljenju istraživača, čini subjekta nepodobnim za ulazak u studiju ili potencijalno nesposobnim da završi sve aspekte studije; Teška anemija (hemoglobin < 10 g/dl); abnormalna bubrežna funkcija (kreatinin u serumu > 1,5 kULN); trudnice ili dojilje; žene sposobne za rađanje moraju imati negativan test na trudnoću u urinu prilikom pregleda i koristiti adekvatnu metodu kontracepcije tokom čitave studije. Žene koje su hirurški sterilne (histerektomija ili podvezivanje jajovoda) ili čija je poslednja menstruacija bila 12 meseci ili više pre posete za skrining smatraju se da ne mogu da rađaju. Prihvatljivi oblici kontracepcije uključuju oralne, implantirane ili injektirane kontraceptive; intrauterini uređaji na mestu najmanje 3 meseca; estrogenski flaster; i adekvatne metode barijere u kombinaciji sa spermicidom. Apstinencija se smatra prihvatljivim režimom kontracepcije; istorija bilo koje anafilaktičke reakcije i/ili ozbiljne alergijske reakcije nakon vakcinacije, dokazana preosetljivost na bilo koju komponentu ispitivanog leka, npr. GA, poli(mlečna-koglikolna kiselina) (PLGA), poli(vinil alkohol) (PVA); poznata ili sumnjiva istorija zloupotrebe droga ili alkohola; pozitivan test na HIV, hepatitis, laboratorijski test za istraživanje veneričnih bolesti (VDRL) ili tuberkulozu; učešće u ispitivanju leka u roku od 30 dana pre početka ove studije; lečenje bilo kojom vrstom steroida u poslednjih 30 dana; potvrđeni relaps tokom poslednjih 30 dana.
Mere ishoda: Stopa relapsa otkrivena tokom studije u poređenju sa stopom relapsa uočenom tokom 12 meseci pre početka studije; promene od početne do kraja posete tretmanu u broju pojačanih lezija i slika novih lezija na MRI mozga; promena od početne do kraja posete tretmanu na oceni „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS).
Neželjeni događaji (AE) su uglavnom uključivali blage reakcije na mestu injekcije (ISR) i nisu prijavljeni neočekivani neželjeni efekti. Prijavljeno je statistički značajno manje ISR sa dozom od 40 mg nego sa dozom od 80 mg. Nisu otkrivene reakcije neposredno posle injekcije, kao što je zabeleženo sa GA (Copaxone<®>).
Rezultati
Krajnja tačka br.1: Stopa relapsa u poređenju sa stopom relapsa primećenom tokom 12 meseci pre ulaska u studiju. Tokom studija: 1 relaps (koji nije uključivao promene u EDSS) otkriven za celu populaciju studije. Isti subjekti tokom jedne godine pre ispitivanja, dok su bili na terapiji COPAKSONE<®>: 2 relaps.
Krajnja tačka br.2: MRI mozga u poređenju sa početnom linijom, promena definisana ili kao nove lezije (po T2-FLAIR), promena u pojačanim lezijama (po SPGR T1 GdE) ili oboje.
Tabela 6: MRI skeniranja
4
Tabela 7: EDSS ocene
Važno je napomenuti da podaci pokazuju da veoma visok procenat pacijenata lečenih depo formulacijom pronalaska tokom jedne godine postiže NEDA, definisanu kao „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“; definisano kao odsustvo svega sledećeg: relapsi, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), nove/uvećane T2 lezije i T1 lezije koje povećavaju gadolinijum. Ovaj procenat pacijenata koji postižu NEDA je visok, posebno u poređenju sa NEDA vrednostima prijavljenim za druge lekove odobrene za lečenje MS.
Tabela 8: NEDA
Tretman sa jednom intramuskularnom injekcijom depoa od 40 mg GA bio je uporediv sa odgovarajućim tretmanom sa 80 mg GA u sprečavanju povećanja EDSS ocene (tabela 7).
Tretman depo sastavima GA dao je superiorne rezultate NEDA za godinu dana u poređenju sa TISABRI<®>(47 %), PLEGRIDI<®>(34 %)
i ZINBRITA<®>(39 %) (kako navode Rotstein et al., JAMA Neurol., 2015, tom 72(2):152-158).
Iako je predmetni pronalazak posebno opisan, stručnjaci iz ove oblasti će razumeti da se mogu napraviti mnoge varijacije i modifikacije. Prema tome, pronalazak ne treba tumačiti kao ograničen na posebno opisana otelotvorenja, a obim i koncept pronalaska će se lakše razumeti pozivanjem na patentne zahteve koji slede.
4

Claims (12)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Depo formulacija koja sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata (GA) za upotrebu u postupku
(i) ublažavanje najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskih pacijenata sa RRMS ili ljudi koji su doživjeli prvu kliničku epizodu i za koje se utvrdi da su pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačeno time što simptom se bira iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja lezija koje se pojačavaju ili broja novih lezija slika na MR mozga, i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta; ili
(ii) postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskih RRMS pacijenta, naznačeno time što NEDA obuhvata odsustvo svega sledećeg: relapsa, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), nove/uvećane T2 lezije i povećavanje T1 gadolinijum lezija kod pacijenta,
naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu jedne intramuskularne injekcije svakih 2 do 6 nedelja.
2. Depo formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koja se primenjuje jednom u 4 nedelje.
3. Depo formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, koja treba da se primenjuje jednom u 4 nedelje tokom perioda od godinu dana.
4. Depo formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačena time što ublažavanje simptoma obuhvata:
smanjenje učestalosti relapsa; ili
smanjenje broja ili zapremine pojačanih lezija ili broja novih lezija u mozgu, po mogućstvu naznačeno time što ublažavanje simptoma obuhvata smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavaju Gd, smanjenje broja ili zapremine lezija koje povećavajuT1, ili smanjenje broj novih T2-ponderisanih lezija kod pacijenta; ili smanjenje EDSS ocene pacijenta.
4
5. Depo formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je pacijent primao dnevne potkožne primene od 20 mg GA ili tri puta nedeljno subkutane injekcije od 40 mg GA pre početka režima.
6. Depo formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv biorazgradivi nosač izabran iz grupe koju čine poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA), poli(mlečna kiselina) (PLA), poli(glikolna kiselina) (PGA), i bilo koja njihova kombinacija, poželjno naznačeno time što je biorazgradivi nosač PLGA.
7. Depo formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja je u obliku mikročestica pripremljenih postupkom dvostruke emulgacije voda u ulju u vodi (v/o/v).
8. Depo formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 20 % do 30 % čvrste materije.
9. Depo formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, naznačena time što težinski odnos između GA i farmaceutski prihvatljivog biorazgradivog nosača između 1:1 do 1:100, poželjno naznačeno time što je težinski odnos između GA i farmaceutski prihvatljivog biorazgradivog nosača između 1:5 do 1:25.
10. Depo formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja oslobađa oko 80 % glatiramera u roku od 22 dana u PBS na 37 °C uz kontinuirano mešanje, ili koja oslobađa oko 20 % glatiramera u roku od 5 dana u PBS na 37 °C uz neprekidno mešanje.
11. Depo formulacija koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) za upotrebu u metodi povećanja podnošljivosti tretmana GA kod ljudskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), naznačeno time što depo formulacija treba da se primenjuje po režimu od jedna intramuskularna injekcija svakih 2 do 6 nedelja i naznačeno time što metoda obuhvata smanjenje učestalosti potkožnih injekcija od dnevnih potkožnih injekcija doze od 20 mg GA ili tri subkutane injekcije doze od 40 mg GA u periodu od sedam dana sa najmanje jedan dan između svake injekcije, na režim jedne intramuskularne injekcije depo
4
formulacije od 40 mg doze GA svakih 2 do 6 nedelja, kako bi se na taj način povećala podnošljivost lečenja GA kod pacijenta.
12. Komplet, koji sadrži prvi kontejnera koji sadrži GA inkapsuliran sa poli(mlečno-ko-glikolnom kiselinom) (PLGA) i drugi odvojeni kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv razblaživač za injekcije, naznačen time što komplet sadrži 40 mg GA i vodu za injekcije (VFI), ili naznačen time što se mešanjem sadržaja prvog kontejnera i drugog kontejnera dobija 40 mg GA na 2 ml razblaživača, naznačen time što je komplet za upotrebu u metodi
(i) ublažavanje najmanje jednog simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) kod ljudskih pacijenata sa RRMS ili ljudi koji su doživjeli prvu kliničku epizodu i za koje se utvrdi da su pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačeno time što simptom se bira iz grupe koja se sastoji od učestalosti relapsa, broja lezija koje se pojačavaju ili broja novih lezija slika na MR mozga, i ocene „Proširena skala statusa invaliditeta“ (EDSS) pacijenta; ili
(ii) postizanje „Nema dokaza o aktivnosti bolesti“ (NEDA) kod ljudskih RRMS pacijenta, naznačeno time što NEDA obuhvata odsustvo svega sledećeg: relapsa, 12-nedeljna potvrđena progresija invaliditeta (CDP), nove/uvećane T2lezije i povećavanje T1gadolinijum lezija kod pacijenta; ili
(iii) povećanje podnošljivosti tretmana GA kod pacijenata sa relapsnoremitentnom multiplom sklerozom (RRMS),
metoda koja obuhvata jednu intramuskularnu injekciju depo formulacije koja sadrži 40 mg doze glatiramer acetata (GA) svakih 2 do 6 nedelja.
4
RS20230617A 2016-08-31 2017-08-09 Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat RS64445B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662381598P 2016-08-31 2016-08-31
EP17845658.8A EP3506921B1 (en) 2016-08-31 2017-08-09 Depot systems comprising glatiramer acetate
PCT/IL2017/050882 WO2018042415A1 (en) 2016-08-31 2017-08-09 Depot systems comprising glatiramer acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64445B1 true RS64445B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=61300274

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250341A RS66690B1 (sr) 2016-08-31 2017-08-09 Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat
RS20230617A RS64445B1 (sr) 2016-08-31 2017-08-09 Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250341A RS66690B1 (sr) 2016-08-31 2017-08-09 Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US12370233B2 (sr)
EP (2) EP4252849B1 (sr)
JP (1) JP7193448B2 (sr)
CN (1) CN109982712A (sr)
AU (1) AU2017319728B2 (sr)
BR (1) BR112019003594A2 (sr)
CA (1) CA3035147A1 (sr)
DK (1) DK3506921T3 (sr)
ES (2) ES3023741T3 (sr)
FI (1) FI3506921T3 (sr)
HR (2) HRP20250396T1 (sr)
HU (2) HUE062393T2 (sr)
IL (2) IL301455B2 (sr)
LT (1) LT3506921T (sr)
MX (1) MX2019002284A (sr)
PL (2) PL3506921T3 (sr)
PT (1) PT3506921T (sr)
RS (2) RS66690B1 (sr)
SI (1) SI3506921T1 (sr)
SM (2) SMT202500136T1 (sr)
WO (1) WO2018042415A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7232752B2 (ja) 2016-08-28 2023-03-03 マピ ファーマ リミテッド 酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法
US12097292B2 (en) 2016-08-28 2024-09-24 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
WO2018178973A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
US11865213B2 (en) 2021-07-05 2024-01-09 Mapi Pharma Ltd. Semaglutide depot systems and use thereof
WO2023170493A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Hadidi Naghmeh Drug delivery using a parenteral pharmaceutical composition
CN119136804A (zh) 2022-03-17 2024-12-13 Mapi医药公司 包含卡利拉嗪或其盐的储库系统

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
ATE55260T1 (de) 1985-10-11 1990-08-15 Duphar Int Res Automatische spritze.
GB2209937B (en) 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5578442A (en) 1992-03-23 1996-11-26 Vivorx, Inc. Graft copolymers of polycationic species and water-soluble polymers, and use therefor
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5643605A (en) 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5858964A (en) 1995-04-14 1999-01-12 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD
IT1276690B1 (it) 1995-06-09 1997-11-03 Ira Srl Sistema di inclusione a rilascio controllato di acido glicolico in beta-ciclodestrine e procedimento di preparazione di detto sistema
JPH11509862A (ja) 1996-01-24 1999-08-31 アメリカ合衆国 新規「バーストフリー」持続放出型ポリ（ラクチド／グリコリド）微小球
DK0929578T3 (da) 1996-02-09 2003-08-25 Abbott Lab Bermuda Ltd Humane antistoffer, der binder human TNFalfa
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US20070185032A1 (en) 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
AR012448A1 (es) 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
US6454746B1 (en) 1997-06-04 2002-09-24 Eli Lilly And Company Medication delivery apparatus
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
JP2002503658A (ja) 1998-02-13 2002-02-05 オートイミューン インク ＣＯＰ−１及びＴｈ−２促進性サイトカインを使用した、多発性硬化症の治療
CA2337688C (en) 1998-07-23 2016-04-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers
AU766498B2 (en) 1998-07-23 2003-10-16 President And Fellows Of Harvard College, The Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000018794A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000020010A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
EP1128839A4 (en) 1998-11-12 2002-10-09 Yeda Res & Dev PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
DE60041365D1 (de) 1999-06-04 2009-02-26 Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs Verwendung von Riluzol zur Behandlung Multipler Sklerose
US6531130B1 (en) 1999-07-06 2003-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford University Treatment of demyelinating autoimmune disease with ordered peptides
PT1248643E (pt) 2000-01-20 2005-10-31 Yeda Res & Dev Utilizacao de copolimero 1 e peptidos e polipeptidos congeneres e de celulas t tratadas co estes compostos para terapia neuroprotectora
MXPA02008023A (es) 2000-02-18 2005-06-30 Yeda Res & Dev Formulaciones de copolimero 1 para dosificacion oral, nasal y pulmonar.
ZA200206457B (en) 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
CA2411536A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 V. Wee Yong The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
EP1294390B1 (en) 2000-06-07 2006-01-04 YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
KR100392501B1 (ko) 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
WO2008150547A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 The Regents Of The University Of California Pregnancy hormone combination for treatment of autoimmune diseases
US6835711B2 (en) 2001-06-28 2004-12-28 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of poly-Glu,Tyr for neuroprotective therapy
IL159715A0 (en) 2001-07-10 2004-06-20 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
CA2462459C (en) 2001-10-03 2007-12-18 Jack L. Strominger Copolymers for suppression of autoimmune diseases, and methods of use
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
US7230085B2 (en) 2001-11-28 2007-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-DOTA antibody
DE60237170D1 (de) 2001-12-04 2010-09-09 Teva Pharma Verfahren zur messung der wirkstärke von glatirameracetat
KR20040081431A (ko) 2001-12-06 2004-09-21 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 운동신경 질환의 치료용 백신 및 치료 방법
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
CN1398584A (zh) 2002-07-15 2003-02-26 裴福兴 一种bFGF－PLGA缓释微球及其制备方法和用途
DE10237146A1 (de) 2002-08-13 2004-03-04 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
AU2003283152A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine
CN100464796C (zh) 2002-11-25 2009-03-04 特克法马许可公司 包括可复位安全释放设备的自动注射器
CA2512735C (en) 2003-01-07 2016-03-08 Yeda Research And Development Co. Ltd. Eye-drop vaccine containing copolymer 1 for therapeutic immunization
ES2397836T3 (es) 2003-01-21 2013-03-11 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino
EP1603530A1 (en) 2003-03-04 2005-12-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
SI1638589T1 (sl) 2003-05-14 2014-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
JP2007531701A (ja) 2003-07-18 2007-11-08 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 制御された相分離により調製される小球状粒子の作製方法、使用および組成物
CA2533649A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Combined treatments comprising synthetic peptide copolymers for preventing graft rejection
EA200600877A1 (ru) 2003-10-31 2006-12-29 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Наночастицы для доставки лекарств
US20080085269A1 (en) 2003-11-12 2008-04-10 Michal Eisenbach-Schwartz Vaccine And Method For Treatment Of Neurodegenerative Diseases
CA2553254C (en) 2004-01-12 2013-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
KR20060125916A (ko) 2004-03-01 2006-12-06 펩팀문, 인코포레이티드 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
EP1778286A4 (en) 2004-03-03 2009-04-08 Teva Pharma COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE
US7576051B2 (en) 2004-03-11 2009-08-18 Sanyo Chemical Industries, Ltd. Wound dressing for accelerating epidermal regeneration
MXPA06011021A (es) 2004-03-25 2007-04-13 Johnson & Johnson Compuestos de imidazol.
JP5495490B2 (ja) 2004-05-07 2014-05-21 アレス トレーディング エスエイ ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
TW201422238A (zh) 2004-06-04 2014-06-16 Genentech Inc Ｃｄ２０抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品
EP1786465A4 (en) 2004-07-30 2009-01-21 Univ Oregon Health & Science METHODS FOR DETECTION AND TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS
CA2478458A1 (en) 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
MX2007002760A (es) 2004-09-09 2007-05-18 Teva Pharma Procedimiento para la preparacion de mezclas de polipeptidos y utilizando acido bromhidrico purificado.
WO2006029411A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
ES2331015T3 (es) 2004-10-29 2009-12-18 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de un glatiramero.
CN101102792A (zh) 2004-11-19 2008-01-09 比奥根艾迪克Ma公司 治疗多发性硬化
EP1827108B1 (en) 2004-11-29 2015-04-08 Yeda Research And Development Co., Ltd. Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with copolymer 1
NZ556156A (en) 2005-02-02 2010-03-26 Teva Pharma Process for producing acetate salts of polypeptides using hydrogenolysis
JP2008528681A (ja) 2005-02-02 2008-07-31 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 心血管障害を治療及び予防するための合成ペプチド共重合体
US20080279819A1 (en) 2005-02-15 2008-11-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Combinations Therapy for Treatment of Demyelinating Conditions
PT1848415E (pt) 2005-02-17 2013-06-27 Teva Pharma Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
EP1891233A4 (en) 2005-04-25 2010-03-24 Yeda Res & Dev MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007021970A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof
WO2007030573A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Polypeptides useful for molecular weight determinations
US7517856B2 (en) 2005-10-11 2009-04-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Bioconjugates comprising sulfated polysaccharides and their uses
WO2007081975A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
LT2676967T (lt) 2006-02-28 2019-09-10 Biogen Ma Inc. Uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymo būdai su natalizumabu
CA2641160A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
EP2002258B1 (en) 2006-03-15 2017-09-27 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to treat multiple sclerosis and to diagnose neurologic diseases
EP2013628B1 (en) 2006-04-28 2016-01-06 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods of evaluating peptide mixtures
WO2007146331A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
JP5412280B2 (ja) 2006-06-28 2014-02-12 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 加齢性黄斑変性症の治療法
CN103316402A (zh) 2006-06-30 2013-09-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
WO2008006026A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of copolymer-1
MX2009003661A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Baxter Int Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas.
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
WO2008075365A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions and methods for treatment of age related degeneration of the retina
WO2008096271A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
WO2009009529A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Medicinova, Inc. Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast
WO2009040814A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd Use of copolymer 1 for treatment of muscular dystrophy
KR20100087291A (ko) 2007-09-25 2010-08-04 아보트 러보러터리즈 케모카인 수용체 길항제로서의 옥타하이드로펜탈렌 화합물
NZ584356A (en) 2007-09-26 2011-10-28 Univ Oregon Health & Science Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
WO2009063459A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Yeda Research And Development Co. Ltd Synthetic peptide copolymers for treatment of neurodevelopmental disorders
AU2008330093A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
CA2732228A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating and preventing autoimmune diseases
US20110263642A1 (en) 2008-08-26 2011-10-27 Fibrogen, Inc. Methods for treatment of multiple sclerosis
CN101827522A (zh) 2008-09-10 2010-09-08 阿索尔达治疗股份有限公司 持续释放氨基吡啶组合物的使用方法
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
JP2012505257A (ja) 2008-10-13 2012-03-01 バイオヴィスタ，インコーポレイテッド 多発性硬化症治療のための組成物および方法
JP2012512165A (ja) 2008-12-11 2012-05-31 バイオヴィスタ，インコーポレイテッド 四環系ピラジノインドールを用いた多発性硬化症の治療方法
CN102395378B (zh) 2009-02-18 2016-01-20 爱昂粒子科学有限责任公司 用于眼科和其他外用或局部应用的双功能共聚物
EP2246048A1 (en) 2009-04-30 2010-11-03 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of primary progressive multiple sclerosis
NZ577731A (en) 2009-06-16 2010-08-27 Innate Therapeutics Ltd Compositions and methods for treatment of multiple sclerosis
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
ATE549013T1 (de) 2009-07-15 2012-03-15 Teva Pharma Formulierung von glatirameracetat mit verringertem volumen und verabreichungsverfahren
UA103699C2 (ru) 2009-08-20 2013-11-11 Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой
AU2013203367C1 (en) 2009-08-20 2018-01-18 Yeda Research & Development Co., Ltd Low frequency glatiramer acetate therapy
NO2490685T3 (sr) 2009-10-22 2018-05-12
US8377885B2 (en) 2010-01-04 2013-02-19 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
CA2784394C (en) 2010-01-04 2016-12-13 Mapi Pharma Limited Depot systems comprising glatiramer or a pharmacologically acceptable salt thereof
WO2011100636A1 (en) 2010-02-11 2011-08-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markers for determination of patient responsiveness
SI2533634T1 (sl) 2010-02-12 2016-01-29 Biogen Ma Inc. Nevroprotekcija pri demielinizacijskih boleznih
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
US9109006B2 (en) 2010-07-29 2015-08-18 Santhanakrishnan Srinivasan Glatiramer acetate molecular weight markers
EA201390144A1 (ru) * 2010-08-20 2013-06-28 Серулин Фарма Инк. Конъюгаты терапевтический пептид-полимер, частицы, композиции и связанные с ними способы
EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2017-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
GB2485169A (en) 2010-11-03 2012-05-09 Univ Jw Goethe Frankfurt Main (R)-flurbiprofen for use in the treatment of multiple sclerosis
EP2500072A1 (en) 2011-03-15 2012-09-19 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel process of residual solvent removal
JP2014513289A (ja) 2011-04-08 2014-05-29 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド ＩＦＮβに対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用
EP2697256A1 (en) 2011-04-15 2014-02-19 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof for treatment of immune related disorders and cancer
WO2012143924A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Mapi Pharma Ltd. Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases
EP3467509B1 (en) 2011-05-04 2025-11-26 Cellular Technology, Ltd Cns antigen-specific b cell, t cell and antibody assays and their uses in diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US20140348861A1 (en) 2011-05-05 2014-11-27 National Institute Of Immunology Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders
PT2529757E (pt) * 2011-05-31 2014-02-27 Rovi Lab Farmaceut Sa Formulação para implante de paliperidona
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
HK1206283A1 (en) 2012-03-12 2016-01-08 Medimmune, Llc Treatment of multiple sclerosis with anti-cd19 antibody
GB201208850D0 (en) 2012-05-18 2012-07-04 Alphaptose Gmbh Tri-subsituted glycerol compounds for use in the treatment of clinically isolated syndrome and/or multiple sclerosis
US9132138B2 (en) 2012-08-27 2015-09-15 Casi Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of multiple sclerosis
CN104870014A (zh) 2012-10-09 2015-08-26 比奥根Ma公司 联合治疗及用于治疗脱髓鞘病症的用途
TW201420111A (zh) 2012-10-10 2014-06-01 Teva Pharma 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記
BR112015016169A2 (pt) 2013-01-04 2017-07-11 Teva Pharma caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero
CN109432073A (zh) 2013-01-08 2019-03-08 帕萨罗杰卡有限公司 Mgbg在制备治疗或预防进行性ms及其进展的药物中的用途
MX2015010296A (es) 2013-02-15 2016-05-05 Teva Pharma Tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple con laquinimod.
BR112015022538A2 (pt) 2013-03-12 2017-07-18 Teva Pharma terapia de indução de rituximab seguida por terapia de acetato de glatirâmero
WO2014145203A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Systems and methods for characterization of multiple sclerosis
CN103169670B (zh) * 2013-03-22 2016-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
WO2015037000A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
US20160272707A1 (en) 2013-09-11 2016-09-22 Compugen Ltd. Vstm5 antibodies, and uses thereof for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
WO2015140790A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Mapi Pharma Ltd. Sublingual delivery of glatiramer acetate
WO2015168000A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 The Regents Of The University Of California Estrogen combination for treatment of multiple sclerosis
EP3782616B1 (en) 2014-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Estrogen receptor ligand treatment for neurodegenerative diseases
EP3188735A4 (en) 2014-09-02 2018-01-24 The Regents of the University of California Estrogen therapy for brain gray matter atrophy and associated disability
US20170306402A1 (en) 2014-09-12 2017-10-26 Biogen Ma Inc. Systems and methods for characterization of multiple sclerosis
WO2016064997A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating fatigue and depression
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
US20160213633A1 (en) 2015-01-28 2016-07-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of inducing anti-glatiramer acetate antibody response
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
EP3277285B1 (en) 2015-03-30 2024-07-17 The Regents of the University of California Estriol for reducing cortical gray matter atrophy
WO2016160830A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 The Regents Of The University Of California Methods of providing neuroprotective therapy
WO2018002930A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Stem Cell Medicine Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells
JP7232752B2 (ja) * 2016-08-28 2023-03-03 マピ ファーマ リミテッド 酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法
WO2018178973A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
CN110709091A (zh) 2017-05-15 2020-01-17 干细胞医药有限公司 使用长效格拉替雷和脂肪源性干细胞治疗多发性硬化症

Also Published As

Publication number Publication date
CA3035147A1 (en) 2018-03-08
IL264914B1 (en) 2023-04-01
IL301455B2 (en) 2024-04-01
EP4252849B1 (en) 2025-02-19
CN109982712A (zh) 2019-07-05
US12370233B2 (en) 2025-07-29
EP3506921B1 (en) 2023-05-17
IL264914B2 (en) 2023-08-01
HUE062393T2 (hu) 2023-11-28
HRP20250396T1 (hr) 2025-05-23
JP7193448B2 (ja) 2022-12-20
EP3506921A4 (en) 2020-05-06
IL301455B1 (en) 2023-12-01
SMT202300251T1 (it) 2023-09-06
BR112019003594A2 (pt) 2019-05-21
IL301455A (en) 2023-05-01
RS66690B1 (sr) 2025-05-30
FI3506921T3 (fi) 2023-07-21
EP4252849A2 (en) 2023-10-04
EP4252849A3 (en) 2023-11-01
SMT202500136T1 (it) 2025-05-12
HUE071047T2 (hu) 2025-07-28
US20210283209A1 (en) 2021-09-16
PL3506921T3 (pl) 2023-08-21
MX2019002284A (es) 2019-09-04
SI3506921T1 (sl) 2023-10-30
AU2017319728B2 (en) 2024-09-05
EP4252849C0 (en) 2025-02-19
PT3506921T (pt) 2023-08-07
ES2952044T3 (es) 2023-10-26
LT3506921T (lt) 2023-08-10
PL4252849T3 (pl) 2025-04-28
HRP20230738T1 (hr) 2023-10-27
DK3506921T3 (da) 2023-07-31
AU2017319728A1 (en) 2019-02-07
WO2018042415A1 (en) 2018-03-08
IL264914A (sr) 2019-04-30
JP2019530648A (ja) 2019-10-24
ES3023741T3 (en) 2025-06-03
EP3506921A1 (en) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5916622B2 (ja) グラチラマーまたはその薬理学的に許容される塩を含むデポーシステム
RS64445B1 (sr) Depo sistemi koji sadrži glatiramer acetat
US12343371B2 (en) Method for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using a sustained release depot formulation comprising glatiramer acetate
US8377885B2 (en) Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
USRE50301E1 (en) Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
HK40005874A (en) Depot systems comprising glatiramer acetate
HK40010052A (en) Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis