ES2952044T3

ES2952044T3 - Sistemas de depósito que comprenden acetato de glatiramer

Info

Publication number: ES2952044T3
Application number: ES17845658T
Authority: ES
Inventors: Ehud Marom; Kimelman Nadav Bleich; Uri Danon; Shai Rubnov
Original assignee: Mapi Pharma Ltd
Current assignee: Mapi Pharma Ltd
Priority date: 2016-08-31
Filing date: 2017-08-09
Publication date: 2023-10-26
Anticipated expiration: 2037-08-09
Also published as: ES3023741T3; US12370233B2; EP3506921A1; US20210283209A1; JP2019530648A; HRP20230738T1; LT3506921T; AU2017319728B2; SMT202500136T1; IL264914B1; IL301455A; AU2017319728A1; RS66690B1; IL301455B2; EP3506921B1; CN109982712A; SI3506921T1; CA3035147A1; PL4252849T3; HUE062393T2

Abstract

La presente invención proporciona composiciones y métodos de uso de las mismas para tratar o mejorar la esclerosis múltiple (EM) mediante la administración de una formulación de depósito que comprende 40 mg de acetato de glatiramero por vía intramuscular al paciente con EM. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

SISTEMAS de depósito que comprenden acetato de glatiramer

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a usos terapéuticos de una forma de dosificación de acción prolongada de acetato de glatiramer y de un kit que comprende el mismo. En particular, la presente invención se refiere a una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA - Glatiramer Acetate) para el uso en un método para aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS - Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) en un paciente humano de RRMS o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida; un método para lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA - No Evidence of Disease Activity) en un paciente humano RRMS: o un método para aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en un paciente humano de RRMS: en donde la formulación de depósito se va a administrar en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica y debilitante del sistema nervioso central (SNC). La actividad de la enfermedad EM puede monitorizarse mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro, acumulación de discapacidad, así como tasa y gravedad de recaídas. Existen varias formas de esclerosis múltiple, que incluyen la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS). Los pacientes que padecen RRMS experimentan exacerbaciones o recaídas esporádicas, así como períodos de remisión.

Se han aprobado múltiples terapias para la recidiva de las formas remitente de esclerosis múltiple (EM), que incluyen C^oPAX0NE® (acetato de glatiramer), TYSABRI® (natalizumab), PLEGRIDY® (peginterferón beta-1a) y ZINBRYTA® (daclizumab). Se han informado diversas medidas de eficacia terapéutica para estas terapias. Un objetivo importante del tratamiento es la Ninguna Evidencia de Actividad de la Enfermedad (NEDA - No Evidence of Disease Activity), que se ha convertido en una nueva medida de resultados ( Rotstein y col., JAMA Neurol., 2015, Vol. 72(2): 152-158).

Acetato de glatiramer

El copolímero-1, que también se conoce como acetato de glatiramer y se comercializa bajo el nombre comercial C0PAX0NE®, comprende las sales de acetato de polipéptidos sintéticos que contienen ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina. Las fracciones molares promedio de los aminoácidos son 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente, y el peso molecular promedio del copolímero-1 está entre 5.000 y 9.000 Daltons. Químicamente, el acetato de glatirámero se denomina polímero de ácido L-glutámico con acetato de L-alanina, L-lisina y L-tirosina (sal). Su fórmula estructural es: (Glu, Ala, Lys, Tyr)x^xCH₃C00H; (C5H9N04^C₃H7NO₂^C₆H14N₂O₂^C9HnNO₃)x^C₂H4O₂[CAS - 147245-92-9]. C0PAX0NE® es una disolución transparente, incolora a ligeramente amarilla, estéril, apirógena para inyección subcutánea. Cada mililitro contiene 20 mg de acetato de glatiramer y 40 mg de manitol. El intervalo de pH de la solución es de aproximadamente 5,5 a 7,0 (C0PAX0NE®, Información de Prescripción Completa, 2009). C0PAX0NE® se indica para la reducción de la frecuencia de recaídas en pacientes con RRMS, que incluyen pacientes que han experimentado un primer episodio clínico y tienen características de IRM consistentes con esclerosis múltiple (C0PAX0NE®, inyección de acetato de glatiramer, Información de Prescripción Completa, 2016).

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción del acetato de glatirámero es desconocido, aunque han surgido algunas propiedades inmunológicas importantes de este copolímero. La administración de copolímero 1 cambia la población de células T de células Th1 proinflamatorias a células Th2 reguladoras que suprimen la respuesta inflamatoria (etiqueta FDA Copaxone®). Dada su similitud con la proteína básica de la mielina, el copolímero 1 también puede actuar como un señuelo, al desviar una respuesta autoinmune contra la mielina. Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefálica no se afecta apreciablemente por el copolímero 1, al menos no en las primeras etapas del tratamiento.

El Copolímero-1 es un no autoantígeno que se ha demostrado que suprime la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) inducida por diversos agentes encefalitogénicos que incluyen el homogeneizado de la médula espinal de ratón (MSCH) que incluye todos los antígenos de mielina, tales como la proteína básica de mielina (MBP) (Sela y col., Bull Inst. Pasteur (1990) 88303-314), proteína proteolipídica (PLP) (Teitelbaum y col., J. Neuroimmunol. (1996) 64209-217) y glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (M0G) (Ben-Nun y col., J. Neurol. (1996) 243 (Suμl. 1) S14-S22 ) en una variedad de especies. La EAE es un modelo aceptado para la esclerosis múltiple.

En ensayos clínicos de fase III, se descubrió que las inyecciones subcutáneas diarias de copolímero-1 ralentizaban la progresión de la discapacidad y reducían la tasa de recaídas en la esclerosis múltiple remitente-recurrente (Johnson KP, Neurology (1995), 1, 65-70). La terapia con copolímero-1 actualmente se limita a la administración subcutánea diaria o tres veces por semana. El tratamiento con copolímero-1 por ingestión o inhalación se describe en US-6.214.791, pero no se ha demostrado que estas vías de administración alcancen la eficacia clínica en pacientes humanos.

Dosis probadas

COPAXONE® ha sido aprobado desde 1996 para tratar la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en una dosis de 20 mg administrada por inyecciones subcutáneas diarias. Desde 2014, COPAXONE® también se ha aprobado en una dosis de 40 mg administrada por tres inyecciones por semana, desempeñando al menos 48 horas de diferencia. En comparación con la administración diaria de COPAXONE® en la dosis de 20 mg, la última dosis y régimen reducen el número anual de inyecciones en aproximadamente 200, manteniendo al mismo tiempo la misma eficacia.

Efectos colaterales

Actualmente, algunos tratamientos aprobados para la esclerosis múltiple implican la autoinyección de la sustancia activa. Los problemas observados frecuentemente en el lugar de la inyección incluyen irritación, hipersensibilidad, inflamación, dolor e incluso necrosis (en el caso del tratamiento con interferón 1p) y un bajo nivel de conformidad del paciente.

Los efectos secundarios generalmente incluyen un bulto en el lugar de la inyección (reacción en el lugar de la inyección), dolores, fiebre, y escalofríos. Estos efectos secundarios son generalmente de naturaleza leve. Ocasionalmente, una reacción ocurre minutos después de la inyección en la cual hay sofocos, dificultad para respirar, ansiedad y latidos cardíacos rápidos. Estos efectos secundarios desaparecen en treinta minutos. Con el tiempo, se puede desarrollar una abolladura visible en el lugar de la inyección debido a la destrucción local del tejido graso, conocida como lipoatrofia. Por lo tanto, es deseable un método alternativo de administración.

Se han informado varios efectos secundarios graves para el acetato de glatiramer, de acuerdo con la etiqueta de prescripción de la FDA, estos incluyen efectos secundarios graves en el sistema cardiovascular del cuerpo, el sistema digestivo (incluido el hígado), el sistema hemático y linfático, el sistema musculoesquelético, el sistema nervioso, el sistema respiratorio, los sentidos especiales (en particular los ojos), el sistema urogenital; también se han informado trastornos metabólicos y nutricionales sin embargo, no se ha establecido definitivamente un vínculo entre acetato de glatiramer y estos efectos adversos (etiqueta FDA COPAXONE®

Sistemas de depósito

La vía parenteral por inyección intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutánea (SC) es la forma más común y efectiva de administración para fármacos de peso molecular tanto pequeño como grande. Sin embargo, el dolor, la incomodidad y los inconvenientes debidos a los pinchazos de las agujas hacen a este modo de administración del fármaco el menos preferido por los pacientes. Por lo tanto, se prefiere cualquier tecnología de administración de fármacos que pueda, como mínimo, reducir el número total de inyecciones. Tales reducciones en la frecuencia de dosificación de fármacos en la práctica pueden lograrse mediante el uso de formulaciones de depósito inyectables que sean capaces de liberar fármacos de una manera lenta pero predecible y, consecuentemente, mejorar la conformidad. Para muchos medicamentos de bajo peso molecular, dependiendo de la dosis, puede ser posible reducir la frecuencia de inyección de una vez al día a una o dos veces al mes o incluso más (6 meses) mediante el empleo de sistemas de depósito. Para fármacos de gran peso molecular y, en particular, para fármacos proteicos o polipeptídicos, ha habido poco éxito en el desarrollo de formulaciones de depósito.

Las micropartículas, los implantes y los geles son las formas más comunes de dispositivos poliméricos biodegradables que se usan en la práctica para prolongar la liberación de fármacos en el cuerpo. Las micropartículas se suspenden en un medio acuoso justo antes de la inyección y se puede cargar tanto como 40 % de sólidos en las suspensiones. Las formulaciones de implante/barra se administran al tejido SC/IM con la ayuda de agujas especiales en el estado seco sin la necesidad de un medio acuoso. Esta característica de las barras/implantes permite que se administren mayores masas de formulación, así como contenido de fármaco. Además, en las barras/implantes, los problemas de estallido inicial se minimizan debido al área mucho más pequeña de los implantes en comparación con las micropartículas. Además de los sistemas biodegradables, hay implantes no biodegradables y bombas de infusión que pueden llevarse fuera del cuerpo. Los implantes no biodegradables requieren la visita de un médico no solo para implantar el dispositivo en el tejido SC/IM, sino también para retirarlos después del período de liberación del fármaco.

Las composiciones inyectables que contienen preparaciones de micropartículas son particularmente susceptibles a problemas. Las suspensiones de micropartículas pueden contener tanto como 40 % de sólidos en comparación con 0,5-5 % de sólidos en otros tipos de suspensiones inyectables Además, las micropartículas que se usan en los productos de depósito inyectables oscilan en tamaño hasta aproximadamente 250 |jm (promedio, 60-100 |jm), en comparación con un tamaño de partícula de menos de 5 jm que se recomienda para la administración IM o SC. Las concentraciones mayores de sólidos, así como el tamaño más grande de las partículas sólidas, requieren un tamaño más grande de aguja (alrededor de calibre 18-21) para la inyección. En general, a pesar de los usos infrecuentes de agujas más grandes e incómodas, los pacientes aún prefieren formas de dosificación que se administren menos frecuentemente a las inyecciones diarias de fármacos con una aguja más pequeña.

Los poliésteres biodegradables de poli(ácido láctico) (PLA) y los copolímeros de lactida y glicolida denominados poli(ácido láctico-co-glicólico) o poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) son los polímeros más comunes utilizados en formas de dosis biodegradables. El PLA es una molécula hidrófoba y el PLGA se degrada más rápido que el PLA debido a la presencia de más grupos glicólido hidrófilos. Estos polímeros biocompatibles se someten a una escisión hidrolítica aleatoria, no enzimática, de los enlaces éster para formar ácido láctico y ácido glicólico, los cuales son compuestos metabólicos normales en el cuerpo. Las suturas reabsorbibles, los clips y los implantes son las primeras aplicaciones de estos polímeros. El Southern Research Institute desarrolló la primera sutura reabsorbible sintética (DEXON®) en 1970. La primera patente que describe el uso de polímeros de PLGA en una forma de dosificación de liberación sostenida apareció en 1973 (US 3.773.919). De acuerdo con algunas realizaciones, el polímero biodegradable se selecciona de PLGA, PLA, PGA y cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención.

Hoy en día, los polímeros de PLGA están disponibles comercialmente de múltiples proveedores. Además de PLGA y PLA, los polímeros celulósicos naturales tales como el almidón, los derivados del almidón, el dextrano y los polímeros sintéticos que no son PLGA también se exploran como polímeros biodegradables en tales sistemas. Documento WO 2011/080733 a algunos de los inventores describe composiciones farmacéuticas parenterales de acción prolongada que comprenden glatiramer. Khan y col., (Ann. Neurol. 2013, Vol. 73, páginas 705-713) describe un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de 40 mg de acetato de glatiramer administrado 3 veces por semana en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS). Patente EE. UU.

8.232.250, 8.399.413, 8.969.302, US-9.155.776 y 9.402.874 describen métodos para aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple recurrente-remitente mediante tres inyecciones de 40 mg de GA durante un período de siete días.

Hasta la fecha, no se probaron formas de dosificación de acción prolongada de acetato de glatiramer para determinar la seguridad y eficacia en seres humanos afectados por RRMS, y por lo tanto no están disponibles comercialmente para tratar a seres humanos. Esta es una necesidad médica insatisfecha, ya que estas formulaciones serían extremadamente beneficiosas para muchos pacientes.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona específicamente las realizaciones definidas en las reivindicaciones.

Ahora se describe por primera vez que las composiciones farmacéuticas de acción prolongada y las formulaciones de depósito para usos de acuerdo con los principios descritos en la presente descripción proporcionan una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias o tres veces por semana disponibles comercialmente, es decir, COPAXONE®. Además, se ha descubierto sorprendentemente que una sola administración de un depósito de 40 mg de acetato de glatiramer de acuerdo con los principios descritos en esta invención cada 4 semanas es al menos tan terapéuticamente eficaz como inyecciones diarias de 20 mg de acetato de glatiramer o administración semanal de tres veces de 40 mg de acetato de glatiramer, disminuyendo así la necesidad de administraciones GA (inyecciones) en un factor de 28 y 12, respectivamente. Es importante destacar que la eficacia terapéutica es comparable a pesar del hecho de que la dosificación administrada total de GA se reduce en un factor de 14 y 12, respectivamente. El tratamiento de pacientes con EM mediante métodos descritos en esta invención requiere menos inyecciones con dosis más bajas de GA, en comparación con las terapias disponibles previamente con acetato de glatiramer.

Se describe además en esta invención por primera vez que la formulación de depósito para el uso en los métodos de acuerdo con la presente invención tuvo resultados sustancialmente superiores después de un año de tratamiento para lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA) en comparación con los resultados de NEDA de un año para otros fármacos de EM, tales como TYSABRI® (natalizumab), PLEGRIDY® (interferón beta-1a pegilado) y ZINBRYTA® (daclizumab). En consecuencia, el tratamiento con composiciones de acuerdo con los principios descritos en la presente descripción mejora la probabilidad de Ninguna Evidencia de Actividad de la Enfermedad en comparación con las terapias conocidas.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para el uso en un método de

(i) aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano que padece RRMS o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, en donde el síntoma se selecciona del grupo que consiste en la frecuencia de recaídas, el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral, y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente; o

(ii) lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA) en un paciente humano de RRMS, en el que NEDA comprende ausencia de todo lo siguiente: recaídas, progresión de discapacidad confirmada de 12 semanas (CDP), lesiones T2 nuevas/que aumentan de tamaño y lesiones T1 que realzan el gadolinio en el paciente, en donde la formulación de depósito se va a administrar en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 3 a 5 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 3 semanas. En una realización preferida del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas. En una realización más preferida del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas durante un período de un año. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 5 semanas.

En una realización preferida adicional del presente aspecto de la invención, aliviar un síntoma comprende reducir la frecuencia de recaídas.

En otra realización preferida del presente aspecto de la invención, aliviar un síntoma comprende reducir el número o volumen de lesiones potenciadoras o el número de nuevas lesiones en el cerebro. En determinadas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la atrofia cerebral, reducir el número o volumen de lesiones que potencian el Gd, reduciendo el número o volumen de lesiones potenciadoras de T1 ponderado, o reducir el número de nuevas lesiones de T2 ponderado, en el paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número acumulado medio de lesiones que potencian el Gd, reducir el número medio de nuevas lesiones T2, reducir el volumen total de lesiones T2, o reducir el número acumulativo de lesiones potenciadoras en imágenes ponderadas en T1 en el cerebro del paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número de nuevas lesiones hipointensas en los escaneos T1 potenciados en el paciente o reducir el volumen total de lesiones hipointensas en los escaneos T1 potenciados en el paciente.

En otra realización preferida del presente aspecto de la invención, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación de EDSS del paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación EDSS del paciente en al menos una puntuación de 0,5.

En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir un nivel de discapacidad, medido por la productividad de trabajo y el cuestionario de deterioro de actividades-Salud General (WPAI-GH), o por cuestionario EuroQoL (EQ-5D), en el paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir un cambio en el Índice de Ambulación en el paciente.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito para el uso en el método descrito anteriormente alivia el síntoma al menos tan eficazmente como administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito debe administrarse por vía intramuscular por el paciente. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito debe inyectarse en el músculo deltoides.

En ciertas realizaciones, el paciente no ha recibido terapia GA antes del inicio del régimen. En ciertas realizaciones, el paciente ha recibido terapia GA antes del inicio del régimen. En una realización preferida del presente aspecto de la invención, el paciente ha recibido administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA antes del inicio del régimen. En ciertas realizaciones, el paciente tiene al menos 1 lesión cerebral detectable por un escaneo de IRM y en el que la lesión se asocia con inflamación de tejido cerebral, daño de la vaina de mielina o daño axonal. En ciertas realizaciones, la lesión es una lesión de materia blanca desmielinizante visible en la IRM cerebral y en donde la lesión de materia blanca tiene al menos 3 mm de diámetro. En determinadas realizaciones, el paciente ha experimentado un primer episodio clínico y en el que el primer episodio clínico incluye un episodio clínico de neuritis óptica, visión borrosa, diplopía, movimiento ocular rápido involuntario, ceguera, pérdida del equilibrio, temblores, ataxia, vértigo, torpeza de una extremidad, falta de coordinación, debilidad de una o más extremidades, alteración del tono muscular, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, sensación de quemazón, dolores musculares, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolores punzantes, ardor, hormigueo, dolor, lentitud del habla, dificultad para hablar, cambios en el ritmo del habla, disfagia, fatiga, problemas de la vejiga (incluyendo urgencia, polaquiuria, vaciado incompleto e incontinencia), problemas intestinales (incluyendo estreñimiento y pérdida del control intestinal), impotencia, disminución de la excitación sexual, pérdida de sensibilidad, sensibilidad al calor, pérdida de la memoria a corto plazo, pérdida de concentración o pérdida de juicio o razonamiento.

En ciertas realizaciones, la frecuencia de una reacción inmediata después de la inyección, la gravedad de una reacción inmediata después de la inyección o la frecuencia de una reacción del sitio de inyección se reduce en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de GA o una inyección subcutánea semanal de tres veces de 40 mg de GA.

En una realización preferida adicional del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito comprende además un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA) y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el portador biodegradable es PLGA.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito está en forma de micropartículas que comprenden una fase acuosa interna que comprende el GA, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende un polímero biodegradable o no biodegradable y una fase acuosa externa.

En otra realización preferida del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito está en forma de micropartículas preparadas mediante un proceso de doble emulsificación de agua en aceite y agua (w/o/w). En ciertas realizaciones, la fase acuosa interna comprende el GA. En ciertas realizaciones, la fase polimérica inmiscible en agua comprende PLGA.

En ciertas realizaciones, la fase de agua externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli (alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa. En ciertas realizaciones, el tensioactivo es PVA.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar en 2 mL de agua para inyección (WFI). En ciertas realizaciones, la formulación de depósito comprende de 10 % a 40 % de sólidos. En una realización preferida adicional del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito comprende de 20 % a 30 % de sólidos. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito comprende 25 % de sólidos.

En una realización preferida adicional del presente aspecto de la invención, la relación en peso entre el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable es entre 1:1 y 1:100. En ciertas realizaciones, la relación en peso entre el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable está entre 1:5 a 1:25.

en donde la composición proporciona adicionalmente una liberación prolongada o acción prolongada de glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de acetato de glatiramer de liberación inmediata. En una realización preferida adicional del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito libera aproximadamente el 80 % del glatiramer dentro de 22 días en PBS a 37 °C con agitación continua. En otra realización preferida del presente aspecto de la invención, la formulación de depósito libera aproximadamente el 20 % del glatiramer en 5 días en PBS a 37 °C con agitación continua.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para el uso en un método para aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente, en donde la formulación de depósito debe administrarse en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas, y en donde el método comprende reducir la frecuencia de inyecciones subcutáneas de inyecciones subcutáneas diarias de una dosis de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de GA durante un período de siete días con al menos un día entre cada inyección, al régimen de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, para aumentar así la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 3 a 5 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas.

En ciertas realizaciones, aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente comprende reducir la frecuencia de inyección. En ciertas realizaciones, aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente comprende reducir la frecuencia de una reacción del sitio de inyección.

También se describe en esta invención un método para reducir la frecuencia de recaídas en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, que comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para reducir la frecuencia de recaídas en el paciente.

También se describe en esta invención un método para impedir o ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano que padece RRMS, que comprende administrar al paciente humano un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas.

En ciertas realizaciones, el régimen es suficiente para mejorar (a) la frecuencia de recaídas, (b) el número o volumen de lesiones potenciadoras, (c) el número de nuevas lesiones, o (d) la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente. En ciertas realizaciones, el régimen es suficiente para mejorar la frecuencia de recaídas, el número o volumen de lesiones potenciadoras, el número de nuevas lesiones y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

También se describe en esta invención un método para impedir la actividad de la enfermedad en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente, que comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para impedir recaídas, 12 semanas de progresión de discapacidad confirmada (CDP), nueva formación de lesiones y mejora de lesiones existentes en el paciente.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, un kit que comprende un primer recipiente que comprende GA encapsulado con un poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), y un segundo recipiente separado que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable para inyección, en donde el el kit comprende 40 mg de A^gy agua para inyección (WFI), o en el que la mezcla del contenido del primer envase con 2 ml de diluyente proporciona 40 mg de AG por 2 ml de diluyente, en donde el kit es para usar en un método para aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) como se describe anteriormente, lograr Ausencia de Evidencia de Actividad de la Enfermedad (NEDA) en un paciente humano con EMRR como se describe anteriormente, o aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA como se ha descrito anteriormente, comprendiendo el método una única inyección intramuscular de formulación de depósito que comprende una dosis de 40 mg de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas. En ciertas realizaciones de la presente descripción, el kit es para el uso en un método para impedir o ralentizar la progresión de RRMS o impedir la actividad de RRMS.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 muestra los resultados de la puntuación clínica media para el control de solución salina, C0PAXONE® (2 mg GA, días 0-8) y Depósito de GA (4 mg GA, día 0) en grupos de ratones C57BL/6. *P≤0,05 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el control no tratado, ANOVA de Factor único seguido de un ensayo T de una cola, asumiendo una varianza desigual. N = 20 / grupo, /- error estándar.

Figura 2 muestra los resultados de peso corporal medio para el control de solución salina, COPAXONE® (2 mg GA, días 0-8) y Depósito de GA (4 mg GA, día 0) en grupos de ratones C57BL/6. *P≤0,05 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el control no tratado, ** P≤0,05 para COPAXONE® en comparación con el control no tratado, ANOVA de un solo Factor seguido de un ensayo T de una cola, asumiendo una varianza desigual. N = 20 / grupo, /- error estándar.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona formulaciones de depósito de acción prolongada de acetato de glatiramer, que proporcionan una eficacia terapéutica igual o superior en comparación con las inyecciones diarias o semanales tres veces de COPAXONE® y, por lo tanto, dan como resultado una conformidad mejorada del paciente. Además de proporcionar una eficacia terapéutica igual o superior, las inyecciones de acción prolongada o implantes descritos en la presente memoria reducen los efectos secundarios adversos resultantes de las inyecciones frecuentes. La invención se basa en el sorprendente hallazgo de que el tratamiento estándar actual para pacientes con EM, es decir, la administración diaria de 20 mg de GA mediante inyección, es innecesariamente agresivo en términos del fármaco total usado y la frecuencia de administración invasiva. Específicamente, se ha descubierto sorprendentemente que 40 mg de GA, administrados una vez cada 28 días, es suficiente para lograr una eficacia clínica beneficiosa, que es al menos comparable con la eficacia clínica beneficiosa de GA administrada cada día durante un período de 28 días para una dosis total de 560 mg. Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para el uso en el método de tratamiento de EM con una disminución de 14 Veces en la dosis administrada y una disminución de 28 Veces en la frecuencia de administración, en comparación con el estándar original y aún en curso.

La presente invención es superior al régimen de terapia con COPAXONE® más reciente, que incluye una administración semanal de tres veces de 40 mg de GA. En este caso, la formulación de depósito para usos según la presente invención proporciona una reducción de 12 Veces en la dosis administrada total y en la frecuencia de administración de GA.

En el presente documento se describe, aunque no está cubierto por el objeto de las reivindicaciones, un método para aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) en un paciente humano que sufre de EMRR o un paciente humano que ha experimentado un primer síntoma clínico o episodio o un paciente humano que se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, que comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente efectivo de una sola inyección de una formulación de depósito de acción prolongada que comprende una dosis de 40 mg de glatiramer o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para aliviar al menos un síntoma del paciente, en donde el síntoma se selecciona del grupo que consiste en la frecuencia de recaídas, el número de lesiones realzadas o el número de imágenes de nuevas lesiones de la resonancia magnética del cerebro y la puntuación de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) del paciente.

El término “ de acción prolongada” , como se usa en la presente descripción, se refiere a una composición la cual proporcione una liberación prolongada, sostenida o extendida de la sal de glatirámero a la circulación sistémica general de un sujeto o a sitios locales de acción en un sujeto. Este término puede referirse adicionalmente a una composición la cual proporcione una duración de acción prolongada, sostenida o extendida (farmacocinética) de la sal de glatiramer en un sujeto.

El término “tratar” , como se usa en la presente descripción, se refiere a la supresión o alivio de al menos un síntoma después del inicio de la esclerosis múltiple. Los síntomas comunes después del inicio de la esclerosis múltiple incluyen, pero no se limitan a, reducción o pérdida de la visión, tropiezos y marcha irregular, dificultad para hablar, así como frecuencia urinaria e incontinencia. Adicionalmente, la esclerosis múltiple puede causar cambios de humor y depresión, espasmos musculares y parálisis severa.

La expresión “aliviar al menos un síntoma de RRMS” como se usa en esta invención se refiere a cualquier cambio beneficioso en la gravedad de un síntoma o en la frecuencia de un síntoma de RRMS. Esta expresión incluye además impedir o retrasar el progreso de los síntomas de RRMS en comparación con pacientes con RRMS no tratados o en comparación con pacientes con RRMS tratados por otras terapias, fármacos o regímenes.

La frase “ un paciente humano que se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida” como se usa en esta invención se refiere a un paciente o pacientes que se definen para estar en al menos un grupo de riesgo para desarrollar RRMS. Los grupos de riesgo de RRMS son conocidos, y se revisan, por ejemplo, por McKay y col. (Biomed. Res. Int., 2015, Vol. 2015, Artículo ID 817238 ). En ciertas realizaciones, un paciente humano que se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida tiene características de IRM consistentes con esclerosis múltiple. En ciertas realizaciones, un paciente humano que se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida ha experimentado un primer episodio clínico y tiene características de IRM consistentes con la esclerosis múltiple. El término “ esclerosis múltiple” , como se usa en la presente descripción, se refiere a una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central la cual se acompaña de uno o más de los síntomas que se describieron anteriormente en la presente descripción.

El término “ acetato de glatiramer” , como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto anteriormente conocido como Copolímero 1 que se vende con el nombre comercial C0PAX0NE® e incluye las sales de acetato de polipéptidos sintéticos, que contienen cuatro aminoácidos naturales: L-ácido glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina con una fracción molar promedio de 0,141,0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. El peso molecular promedio del acetato de glatiramer en C0PAX0NE® es de 400 a 11000 Daltons (etiqueta FDA ^c0^pAX0NE®) y el número de aminoácidos oscila entre 15 y 100 aminoácidos. El término también se refiere a los derivados y análogos químicos del compuesto. Típicamente, el compuesto se prepara y caracteriza como se especifica en una cualquiera de las Patentes EE. UU. Nos. 5.981.589; 6.054.430; 6.342.476; 6.362.161; 6.620.847; y 6.939.539.

De acuerdo con algunas realizaciones, el acetato de glatiramer comprende la sal acetato de L-alanina, ácido L-glutámico, L-lisina y L-tirosina en las relaciones molares de aproximadamente 0,14 ácido glutámico, aproximadamente 0,43 alanina, aproximadamente 0,10 tirosina y aproximadamente 0,33 lisina. De acuerdo con otras realizaciones, el acetato de glatiramer u otra sal farmacéuticamente aceptable del glatiramer comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 aminoácidos. De acuerdo con ciertas realizaciones, el depósito implantable es adecuado para la implantación subcutánea o intramuscular. De acuerdo con realizaciones alternativas, la composición farmacéutica parenteral de acción prolongada comprende un portador biodegradable o no biodegradable farmacéuticamente aceptable para sales de glatiramer. De acuerdo con algunas realizaciones, el portador se selecciona de PLGA, PLA, PGA, policaprolactona, polihid roxibutirato, poliortoésteres, polialcanoanhídridos, gelatina, colágeno, celulosa oxidada y polifosfaceno. De acuerdo con algunas realizaciones, el portador se selecciona de PLGA, PLA, PGA y cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente.

En ciertas realizaciones, el al menos un síntoma aliviado es la frecuencia de recaídas y el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral.

En ciertas realizaciones, el al menos un síntoma aliviado es el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

En ciertas realizaciones, el al menos un síntoma aliviado es la frecuencia de recaídas y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

En ciertas realizaciones, el al menos un síntoma aliviado es la frecuencia de recaídas, el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral, y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

Los copolímeros se pueden hacer mediante cualquier procedimiento disponible para un experto en la técnica. Por ejemplo, los copolímeros se pueden hacer bajo condiciones de condensación al usar la relación molar deseada de aminoácidos en disolución, o mediante procedimientos sintéticos en fase sólida. Las condiciones de condensación incluyen la temperatura, el pH, y las condiciones de disolvente adecuados para condensar el grupo carboxilo de un aminoácido con el grupo amino de otro aminoácido para formar un enlace peptídico. Se pueden usar agentes de condensación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, para facilitar la formación del enlace peptídico.

La composición obtenible mediante los métodos de la invención puede comprender cualquier otra sal de glatiramer farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, acetato, nitrato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, tocoferilsuccinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, mandelato y sales similares. Cada posibilidad representa una realización independiente.

En determinadas realizaciones, las formas de dosificación incluyen, aunque no de forma limitativa, sistemas de depósito inyectables biodegradables tales como sistemas de depósito inyectables basados en PLGA, sistemas de depósito inyectables no basados en PLGA, y geles o dispersiones biodegradables inyectables. Cada posibilidad representa una realización independiente. El término “ biodegradable” como se usa en la presente descripción se refiere a un componente el cual erosiona o degrada sus superficies con el tiempo debido, al menos en parte, al contacto con sustancias que se encuentran en los fluidos tisulares circundantes, o por acción celular. En particular, el componente biodegradable es un polímero tal como, aunque no de forma limitativa, polímeros basados en ácido láctico tales como polilactidas, p. ej., poli (D, L-lactida), es decir, PLA; polímeros a base de ácido glicólico tales como poliglicolidas o poli (ácido glicólico) (PGA), por ejemplo, LACTEL ® poli (D, L-lactida-co-glicólido) es decir PLGA, (RESOMER® RG-504, RESOMER® RG-502, RESOMER® RG-504H, RESOMER® RG- 502H, ^{R E S O M e R}® RG-504S, RESOMER® RG-502S, LACTEL® ); policaprolactonas tales como poli (e-caprolactona) es decir PCL (LACTEL® ); polianhidros; ácido poli (sebácico) ^{s A ;}poli (ácido ricenólico) RA; poli (ácido fumárico), FA; poli (dímero de ácido graso), FAD; poli (ácido tereftálico), TA; poli (ácido isoftálico), IPA; poli (p- {carboxifenoxi} metano), CPM; poli (p- {carboxifenoxi} propano), CPP; poli (p- {carboxifenoxi} hexano)s ^{C p H ;}poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliotioésteres {CHDM: cis/trans-ciclohexilo dimetanol, HD: 1,6-hexanodiol. DET0U: (3,9-dietilideno-2,4,8,10- tetraoxaspiro-undecano)}; polidioxanones; polihidroxibutiratos; oxoxatos de polialquileno; poliamidas; poliésteramidas; poliuretanos; poliacetales; policetales; policarbonatos; poliortocarbonatos; polisiloxanos; polifosfacenos; succinatos; ácido hialurónico; poli (ácido málico); poli (aminoácidos); polihidroxivaleratos; polialquilen succinatos; polivinilpirrolidona; poliestireno; ésteres de celulosa sintética; ácidos poliacrílicos; ácido polibutírico copolímeros tribloque (PLGA-PEG-PLGA), copolímeros tribloque (PEG-PLGA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm), óxido de polietileno)- óxido de polipropileno)- copolímeros tribloque de poli(óxido de etileno) (PEO- PPO-PEO), ácido polivalérico; polietilenglicol; polihidroxialquilcelulosa; quitina; quitosano; poliortoésteres y copolímeros, terpolímeros; lípidos tales como colesterol, lecitina; poli (ácido glutámicoco-etil glutamato) y similares, o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden un polímero biodegradable seleccionado de, entre otros, PLGA, PLA, PGA, policaprolactona, polihidroxibutirato, poliortoésteres, polialcanohidruros, gelatina, colágeno, celulosa oxidada, polifosfaceno y similares. Cada posibilidad representa una realización independiente.

En ciertas realizaciones, el polímero biodegradable es un polímero a base de ácido láctico, por ejemplo polilactida, o poli (D, L-lactida-co-glicólido) es decir PLGA. El polímero biodegradable puede estar presente en una cantidad entre 10 % y 98 % p/p de la composición. El polímero basado en ácido láctico tiene una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 100:0 a aproximadamente 0:100, por ejemplo de 100:0 a aproximadamente 10:90 y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1.000 a 200.000 Dalton. Sin embargo, se entiende que la cantidad de polímero biodegradable está determinada por parámetros tales como la duración del uso y similares.

De acuerdo con realizaciones particulares, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada descritas en el presente documento están en forma de micropartículas preparadas mediante un proceso de doble emulsificación de agua en aceite en agua. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada comprenden una fase acuosa interna que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de glatirámero farmacéuticamente aceptable, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende un vehículo seleccionado de un polímero biodegradable y no biodegradable, y una fase acuosa externa. fase. En otras realizaciones, la fase polimérica inmiscible en agua comprende un polímero biodegradable seleccionado de PLGA, PLA y combinaciones de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente. En realizaciones adicionales, la fase acuosa externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli (alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa. Cada posibilidad representa una realización independiente.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre, entre otros, cotensioactivos, disolventes/codisolventes, disolventes inmiscibles en agua, agua, disolventes miscibles en agua, componentes oleosos, disolventes hidrofílicos, emulsionantes, conservantes, antioxidantes, agentes antiespumantes, estabilizadores, agentes tamponantes, agentes de ajuste de pH, agentes osmóticos, agentes formadores de canales, agentes de ajuste osmótico o cualquier otro excipiente conocido en la técnica. Los cotensioactivos adecuados incluyen polietilenglicoles, copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno conocidos como “ poloxámero” , ésteres de ácidos grasos de poliglicerina tales como monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo, éster de ácidos grasos de sorbitán tal como monoestearato de sorbitán, éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitán tal como monooleato de polioxietilensorbitán (Tween), éster de ácidos grasos de polietilenglicol tal como monoestearato de polioxietileno, éter alquílico de polioxietileno tal como éter laurílico de polioxietileno, aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino endurecido tal como aceite de ricino endurecido de polioxietileno, y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención. Los disolventes/codisolventes adecuados incluyen, entre otros, alcoholes, triacetina, dimetilisosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetilacetamida y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente de la descripción. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, emulsiones de silicio o sesquioleato de sorbitán. Los estabilizadores adecuados para prevenir o reducir el deterioro de los componentes en las composiciones descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como glicina, a-tocoferol o ascorbato, BHA, BHT y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una realización independiente. Los modificadores de tonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, manitol, cloruro de sodio y glucosa. Cada posibilidad representa una realización independiente. Los agentes tamponadores adecuados incluyen, entre otros, acetatos, fosfatos y citratos con cationes adecuados. Cada posibilidad representa una realización independiente.

El tamaño de partícula de la “ emulsión doble de agua en aceite en agua (w/o/w)” se puede determinar mediante varios parámetros que incluyen, entre otros, la cantidad de fuerza aplicada en este paso, la velocidad de mezclado, tipo y concentración de tensioactivo, etc. Los tamaños de partícula adecuados oscilan entre aproximadamente 1 y 100 |jm.

Los sistemas de depósito descritos en la presente descripción abarcan cualquier forma conocida por un experto en la técnica. Las formas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, microesferas biodegradables o no biodegradables, varillas implantables, cápsulas implantables y anillos implantables. Cada posibilidad representa una realización independiente. Además se contemplan matrices erosionables y de depósito de gel de liberación prolongada. Cada posibilidad representa una realización independiente Sistemas implantables adecuados se describen, por ejemplo, en US-2008/0063687. Las varillas implantables se pueden preparar como se conoce en la técnica usando micro extrusoras adecuadas.

En algunas realizaciones, las formulaciones de depósito descritas en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, suspensiones de acetato de glatiramer en agua, fase de aceite o cera; complejos polielectrolíticos poco solubles de acetato de glatiramer; matrices formadoras de gel “ in situ” basadas en la combinación del disolvente miscible en agua con acetato de glatiramer; y micropartículas poliméricas biodegradables con acetato de glatiramer incorporado. Cada posibilidad representa una realización independiente. En particular, las composiciones descritas en el presente documento están en forma de micropartículas inyectables en las que el acetato de glatirámero está atrapado en un vehículo biodegradable o no biodegradable. Las composiciones en micropartículas descritas en el presente documento pueden comprender una emulsión doble de agua en aceite y agua. También se describe aquí una composición en micropartículas que comprende una fase acuosa interna que comprende glatirámero o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa o una fase inmiscible en agua que comprende un polímero biodegradable o no biodegradable y una fase acuosa externa. La fase acuosa externa puede comprender además un tensioactivo, por ejemplo poli(alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros en bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno o ésteres de celulosa. Los términos “ fase oleosa” y “ fase inmiscible en agua” se pueden usar intercambiablemente en la presente descripción. De acuerdo con algunas realizaciones, el acetato de glatiramer comprende la sal acetato de L-alanina, ácido L-glutámico, L-lisina y L-tirosina en las relaciones molares de aproximadamente 0,14 ácido glutámico, aproximadamente 0,43 alanina, aproximadamente 0,10 tirosina y aproximadamente 0,33 lisina.

De acuerdo con otras realizaciones, el acetato de glatiramer u otra sal farmacéuticamente aceptable del glatiramer comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 aminoácidos.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 2 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 3 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 5 semanas. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 6 semanas.

De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica de acción prolongada es adecuada para un programa de dosificación de una vez por semana a una vez cada 6 meses. Según realizaciones particulares, la composición es adecuada para la dosificación de una vez cada 2 semanas a una vez al mes.

En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la frecuencia de recaídas. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la frecuencia de recaídas en el paciente en un 30 % o más en comparación con la frecuencia de recaídas medida en un período de 12 meses antes de comenzar el régimen. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende aumentar el tiempo a una recaída confirmada en el paciente en comparación con el tiempo entre las recaídas medidas en un período de 12 meses antes de comenzar el régimen. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número total de recaídas confirmadas en el paciente medido en un período de 12 meses durante el régimen en comparación con un período de 12 meses antes de comenzar el régimen.

En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número o volumen de las lesiones potenciadoras en el cerebro. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número de nuevas lesiones en el cerebro. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número de imágenes de lesiones potenciadoras de la IRM cerebral, medida en un período de 12 meses. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral, medida en un período de 12 meses. En determinadas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la atrofia cerebral, reducir el número o volumen de lesiones que potencian el Gd, reduciendo el número o volumen de lesiones potenciadoras de T1 ponderado, o reducir el número de nuevas lesiones de T2 ponderado, en el paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número acumulado medio de lesiones que potencian el Gd, reducir el número medio de nuevas lesiones T2, reducir el volumen total de lesiones T2, o reducir el número acumulativo de lesiones potenciadoras en imágenes ponderadas en T1 en el cerebro del paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir el número de nuevas lesiones hipointensas en exploraciones T1 mejoradas en el paciente o reducir el volumen total de lesiones hipointensas en exploraciones T1 mejoradas en el paciente. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención. En otra realización, aliviar un síntoma comprende reducir la progresión de la actividad de la enfermedad monitoreada por IRM en el paciente.

La escala de estado de capacidad de expansión de Kurtzke (EDSS) es un método para cuantificar la discapacidad en la esclerosis múltiple. El EDSS cuantifica la discapacidad en ocho Sistemas Funcionales (FS) y permite a los neurólogos asignar una Puntuación del Sistema Funcional (FSS) en cada uno de estos. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación EDSS del paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación de EDSS del paciente, medida en un período de 12 meses. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación EDSS del paciente en al menos 0,5. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación EDSS del paciente en al menos 1. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación de EDSS del paciente de una puntuación en el intervalo de 5,0-9,5 a una puntuación en el intervalo de 0,0-4,5.

En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir un nivel de discapacidad, medido por la productividad de trabajo y el cuestionario de deterioro de actividades-Salud General (WPAI-GH), o medido por el cuestionario EuroQoL (EQ5D), en el paciente. En ciertas realizaciones, aliviar un síntoma comprende reducir un cambio en el Índice de Ambulación en el paciente.

En otra realización, aliviar un síntoma comprende reducir el nivel de discapacidad medido por la puntuación EDSS en el paciente. En otra realización, aliviar un síntoma comprende reducir el cambio en la puntuación EDSS en el paciente.

En ciertas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el método alivia el síntoma al menos tan eficazmente como administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA. De acuerdo con los principios descritos en el presente documento, la formulación de depósito para los usos de la presente invención proporciona una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias disponibles en el mercado, con una incidencia reducida de efectos secundarios y con una gravedad reducida de los efectos secundarios a nivel local y/o nivel sistémico. En algunas realizaciones, la formulación de depósito para usos de la presente invención proporciona una liberación prolongada o una acción prolongada de glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de liberación inmediata de acetato de glatiramer.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se autoadministra por vía intramuscular por el paciente. En ciertas realizaciones, la formulación de depósito se inyecta en el músculo deltoides.

En ciertas realizaciones, el paciente no ha recibido terapia GA antes del inicio del régimen. En ciertas realizaciones, el paciente ha recibido terapia GA antes del inicio del régimen.

También se describe en esta invención acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del glatiramer para el uso en una terapia combinada con al menos otro agente activo. Los agentes activos incluyen, pero no se limitan a, interferones, por ejemplo, a-interferones pegilados o no pegilados, o p-interferones, por ejemplo, interferón p-la o interferón p-lb, o T-interferones; Los inmunosupresores con una actividad opcionalmente antiproliferativa/antineoplásica, por ejemplo, mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o esteroides, por ejemplo metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes secretores de esteroides, por ejemplo, ACTH; inhibidores de adenosina desaminasa, p. ej., cladribina; Inmunoglobulina IV G (por ejemplo, como se describe en Neurology, 1998, Mayo 50(5): 123-81) anticuerpos monoclonales a diversos marcadores de superficie de células T, p. ej., natalizumab (ANTEGREN® o alemzumab; TH₂promoviendo citocinas, por ejemplo IL-4, IL-10, o compuestos que inhiben la expresión de citocinas que promueven TH1, por ejemplo inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo, pentoxifilina, agentes antiespásticos que incluyen baclofeno, diazepam, piracetam, dantroleno, lamotrigina, rifluzol, tizanidina, clonidina, bloqueadores beta, ciproheptadina, orfenadrina o cannabinoides; Antagonistas del receptor de glutamato AMPA, p. 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina, [1,2,3,4,-tetrahidro-7-morfolin-il-2,3-dioxo-6-(trifluorometil)quinoxalina-i -il]metilfosfonato, 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metileno-dioxi-5H-2,3-benzodiazepina, o (-)l-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilen-dioxi-4,5-dihidro-3-metilcarbamoil-2,3-benzodiazepina; inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, p. antagonistas de la integrina a4p1 VLA-4 y/o integrinas a-4-p-7, p. natalizumab (ANTEGREN®); factor inhibidor de la migración anti-macrófagos (Anti-MIF); xii) inhibidores de Catepsina S; xiii) inhibidores de mTor. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención. Un ejemplo de otro agente activo es FTY720 (2-amino- 2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol; fingolimod) que pertenece a la clase de inmunosupresores.

En otra realización, antes de la administración, el paciente tiene al menos 1 lesión cerebral detectable por una exploración de IRM y la sugerencia de esclerosis múltiple. En otra realización más, la lesión se asocia con inflamación de tejido cerebral, daño de la vaina de mielina o daño axonal. En una realización adicional, la lesión es una lesión de materia blanca desmielinizante visible en la IRM cerebral. En una realización adicional, las lesiones de materia blanca tienen al menos 3 mm de diámetro. En ciertas realizaciones, el paciente tiene al menos 1 lesión cerebral detectable por un escaneo de IRM y en el que la lesión se asocia con inflamación de tejido cerebral, daño de la vaina de mielina o daño axonal. En ciertas realizaciones, la lesión es una lesión de materia blanca desmielinizante visible en la IRM cerebral y la lesión de materia blanca tiene al menos 3 mm de diámetro. En ciertas realizaciones, el paciente ha experimentado un primer episodio clínico y el primer episodio clínico incluye un episodio clínico de neuritis óptica, visión borrosa, diplopía, movimiento ocular rápido involuntario, ceguera, pérdida del equilibrio, temblores, ataxia, vértigo, torpeza de una extremidad, falta de coordinación, debilidad de una o más extremidades, alteración del tono muscular, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, sensación de quemazón, dolores musculares, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolores agudos punzantes, dolor con hormigueo quemante, lentitud del habla, dificultad para hablar, cambios en el ritmo del habla, disfagia, fatiga, problemas de vejiga (incluyendo urgencia, polaquiuria vaciamiento incompleto e incontinencia), problemas intestinales (incluyendo estreñimiento y pérdida del control intestinal), impotencia, disminución de la excitación sexual, pérdida de sensibilidad, sensibilidad al calor, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de concentración 0 pérdida de juicio o razonamiento. Cada posibilidad representa una realización independiente de la invención.

En determinadas realizaciones, la frecuencia de una reacción inmediatamente posterior a la inyección se reduce en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de GA o una inyección subcutánea tres veces por semana de 40 mg de GA. En determinadas realizaciones, la gravedad de una reacción inmediatamente posterior a la inyección se reduce en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de GA o una inyección subcutánea tres veces por semana de 40 mg de GA. En determinadas realizaciones, la frecuencia de una reacción en el lugar de la inyección se reduce en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de GA o una inyección subcutánea tres veces por semana de 40 mg de GA.

En ciertas realizaciones, la formulación de depósito debe administrarse en 2 ml de agua para inyección (WFI), o un tampón que contiene un agente de suspensión (p. ej., carboximetilcelulosa, CMC), un agente tamponador (p. ej., sales de citrato) y un agente de tonicidad (p. ej., NaCl). En ciertas realizaciones, la formulación de depósito comprende de 20 % a 30 % de sólidos. Como se usa en esta invención, el término “ agua para inyección” significa agua estéril y purificada que cumple con los estándares reguladores para partículas, sólidos disueltos, compuestos orgánicos, inorgánicos, microbianos y contaminantes de endotoxinas.

En ciertas realizaciones, en PBS a 37 °C bajo agitación continua, (i) se libera hasta el 14 % del glatiramer de la formulación de depósito en 0 días, y/o (ii) se libera hasta el 15 % del glatiramer de la formulación de depósito en 1 día, y/o (iii) hasta el 21 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 5 días, y/o (iv) hasta el 25 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 8 días, y/o (v) hasta el 34 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 13 días, y/o (vi) hasta el 43 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 15 días, y /o (vii) hasta el 80 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en un plazo de 22 días, y/o (viii) hasta el 96 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en un plazo de 27 días, y/o (ix ) hasta el 99 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 32 días. Cada posibilidad y cada combinación de posibilidades representa una realización separada.

En ciertas realizaciones, en PBS a 37 °C bajo agitación continua, (i) hasta el 14 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 0 días, y (ii) hasta el 15 % del glatiramer se libera del depósito. formulación dentro de 1 día, y (iii) hasta el 21 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito dentro de los 5 días, y (iv) hasta el 25 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito dentro de los 8 días, y (v ) hasta el 34 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 13 días, y (vi) hasta el 43 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 15 días, y (vii) hasta el 80 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 22 días, y (viii) hasta el 96 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 27 días, y (ix) hasta el 99 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 32 días.

En ciertas realizaciones, en PBS a 37 °C bajo agitación continua, (i) aproximadamente el 14 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 0 días y/o (ii) aproximadamente el 15 % del glatiramer se libera del depósito formulación dentro de 1 día, y/o (iii) aproximadamente el 21 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito dentro de los 5 días, y/o (iv) aproximadamente el 25 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito dentro de los 8 días, y /o (v) aproximadamente el 34 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 13 días, y/o (vi) aproximadamente el 43 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 15 días, y/o (vii) aproximadamente El 80 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 22 días, y/o (viii) aproximadamente el 96 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 27 días, y/o (ix) aproximadamente el 99 % del glatiramer se libera liberado de la formulación de depósito dentro de los 32 días. Cada posibilidad y cada combinación de posibilidades representa una realización separada.

En ciertas realizaciones, en PBS a 37 °C bajo agitación continua, (i) aproximadamente el 14 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 0 días, y (ii) aproximadamente el 15 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en el plazo de 0 días. 1 día, y (iii) aproximadamente el 21 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 5 días, y (iv) aproximadamente el 25 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 8 días, y (v) aproximadamente el 34 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 13 días, y (vi) aproximadamente el 43 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 15 días, y (vii) aproximadamente el 80 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 22 días, y (viii) aproximadamente el 96 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 27 días, y (ix) aproximadamente el 99 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito en 32 días.

En ciertas realizaciones, aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente comprende reducir la frecuencia de inyección. En ciertas realizaciones, aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente comprende reducir la frecuencia de una reacción del sitio de inyección. En una realización adicional, la reacción del sitio de inyección es eritema, hemorragia, induración, inflamación, masa, dolor, prurito, urticaria o verdugón que se produce inmediatamente alrededor del sitio de inyección.

En otra realización, aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente humano que padece una forma recidivante de esclerosis múltiple comprende reducir la frecuencia de una reacción inmediata después de la inyección. En otra realización más, la reacción inmediata posterior a la inyección es palpitaciones, sensación de calor, sofocos, sofocos, taquicardia, disnea, molestias en el pecho, dolor en el pecho, tórax no cardiaco, astenia, dolor de espalda, infección bacteriana, escalofríos, quiste, edema facial., dolor, dolor en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, fiebre, hemorragia en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, inflamación en el lugar de la inyección, masa en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, urticaria en el lugar de la inyección, verdugón en el lugar de la inyección, dolor de cuello, síndrome gripal, dolor de cuello, síncope, taquicardia, vasodilatación, anorexia, diarrea, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, náuseas, vómitos, equimosis, edema periférico, artralgia, agitación, ansiedad, confusión, pie caído, hipertonía, nerviosismo, nistagmo, trastornos del habla, temblor, vértigo, bronquitis, disnea, laringismo, rinitis, eritema, herpes simple, prurito, exantema, nódulo cutáneo, sudoración, urticaria, dolor de αdo, trastorno ocular, dismenorrea, urgencia urinaria o moniliasis vaginal. En una realización, la frecuencia de una reacción inmediata después de la inyección o la frecuencia de una reacción del sitio de inyección se reduce en relación con la administración subcutánea diaria de 20 mg de acetato de glatiramer o de la administración subcutánea de tres veces por semana de 40 mg de acetato de gletiramer.

En el presente documento, aunque no está cubierto por el objeto de las reivindicaciones, es un método para reducir la frecuencia de recaídas en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, que comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para reducir la frecuencia de recaídas en el paciente.

En el presente documento, aunque no está cubierto por la materia objeto de las reivindicaciones, es un método para impedir o ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano que padece RRMS, que comprende administrar al paciente humano un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas.

En ciertas realizaciones, el régimen es suficiente para mejorar (a) la frecuencia de recaídas, (b) el número o volumen de lesiones potenciadoras, (c) el número de nuevas lesiones, o (d) la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

En ciertas realizaciones, el régimen es suficiente para mejorar la frecuencia de recaídas, el número o volumen de lesiones potenciadoras, el número de nuevas lesiones y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

En el presente documento, aunque no está cubierto por el objeto de las reivindicaciones, se revela un método para impedir la actividad de la enfermedad en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente, que comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para impedir recaídas, 12 semanas de progresión de discapacidad confirmada (CDP), nueva formación de lesiones y mejora de lesiones existentes en el paciente.

En ciertas realizaciones, impedir la actividad de RRMS comprende lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA).

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, un kit que comprende un primer recipiente que comprende GA encapsulado con un poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), y un segundo recipiente separado que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable para inyección, en el que el el kit comprende 40 mg de GA y WFI, o donde mezclar el contenido del primer contenedor y el segundo contenedor proporciona 40 mg de GA por 2 ml de diluyente, donde el kit es para usar en un método para aliviar al menos un síntoma de recaída-remisión esclerosis múltiple (RRMS) como se describe anteriormente, lograr Ausencia de Evidencia de Actividad de la Enfermedad (NEDA) en un paciente humano con EMRR como se describe anteriormente, o aumentar la tolerabilidad del tratamiento con AG como se describe anteriormente, comprendiendo el método una única inyección intramuscular de formulación de depósito que comprende 40 mg dosis de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas. También se describe en esta invención el kit para el uso en un método para impedir o ralentizar la progresión de RRMS, o impedir la actividad de RRMS. En ciertas realizaciones, el kit es para el uso en un método para impedir o ralentizar la progresión de RRMS, o impedir la actividad de RRMS, comprendiendo el método una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas. En ciertas realizaciones, el kit comprende además una jeringa y una aguja. En ciertas realizaciones de los métodos y kits descritos anteriormente, Depósitos de GA se administrará en agujas 21G o 20G.

La dosis terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer de acuerdo con los principios descritos en esta invención es de 40 mg. De acuerdo con ciertas realizaciones, el régimen de dosificación varía de dos veces al mes (aproximadamente una vez cada 2 semanas) a una vez al mes.

En una realización, la composición farmacéutica está en forma de una solución estéril. En otra realización, la composición farmacéutica comprende además manitol. En otra realización más, la composición farmacéutica tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 8,5. En una realización, la composición farmacéutica tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 7,0.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para el uso en un método para aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano que padece RRMS o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, en el que la formulación de depósito debe administrarse en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas, en el que el síntoma se selecciona del grupo que consiste en la frecuencia de recaídas, el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de la IRM cerebral, y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 3 a 5 semanas. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito se va a administrar una vez cada 4 semanas durante un período de un año.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, aliviar un síntoma comprende reducir la frecuencia de recaídas. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, aliviar un síntoma comprende reducir el número o volumen de lesiones potenciadoras o el número de nuevas lesiones en el cerebro. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, aliviar un síntoma comprende reducir la atrofia cerebral, reducir el número o volumen de lesiones que mejoran el Gd, reducir el número o volumen de lesiones potenciadoras ponderadas en T1, o reducir el número de nuevas lesiones ponderadas en T2, en el paciente. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, aliviar un síntoma comprende reducir la puntuación EDSS del paciente.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, el método alivia el síntoma al menos tan eficazmente como administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el paciente ha recibido terapia GA antes del inicio del régimen. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, el paciente ha recibido administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA antes del inicio del régimen.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito comprende además un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA) y cualquier combinación de los mismos. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el portador biodegradable es PLGA.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito está en forma de micropartículas que comprenden una fase acuosa interna que comprende el GA, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende un polímero biodegradable o no biodegradable y una fase acuosa externa.

Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito está en forma de micropartículas preparadas mediante un proceso de doble emulsificación de agua en aceite y agua (w/o/w).

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores la fase acuosa interna comprende el GA.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la fase polimérica inmiscible en agua comprende PLGA. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la fase de agua externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli (alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, la formulación de depósito comprende de 20 % a 30 % de sólidos. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, la relación en peso entre el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable es entre 1:1 y 1:100. Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable están entre 1:5 a 1:25. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable es aproximadamente 11.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente descripción proporcionan una liberación prolongada o acción prolongada de glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de acetato de glatiramer de liberación inmediata. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, aproximadamente el 80 % del glafamador se libera de la formulación de depósito dentro de 22 días en PBS a 37 °C con agitación continua. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, aproximadamente el 20 % del glatiramer se libera de la formulación de depósito dentro de 5 días en PBS a 37 °C bajo agitación continua.

También se describe en esta invención un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, para el uso en un método para aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrenteremitente.

En ciertas realizaciones, el método comprende reducir la frecuencia de inyecciones subcutáneas de inyecciones subcutáneas diarias de una dosis de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de GA durante un período de siete días con al menos un día entre cada inyección, a un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas

También se describe en esta invención una formulación de depósito que comprende una dosis de 40 mg de acetato de glatiramer (GA), para el uso en un método para impedir o ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano que padece RRMS.

En ciertas realizaciones, el método comprende administrar al paciente humano un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección intramuscular de la formulación de depósito cada 2 a 6 semanas

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el método es suficiente para mejorar (a) la frecuencia de recaídas, (b) el número o volumen de lesiones potenciadoras, (c) el número de nuevas lesiones, o (d) la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el método es suficiente para mejorar la frecuencia de recaídas, el número o volumen de lesiones potenciadoras, el número de nuevas lesiones y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente.

También se describe en esta invención una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA, para el uso en un método para impedir la actividad de la enfermedad en un paciente humano que padece esclerosis múltiple recurrente-remitente.

En ciertas realizaciones, el método comprende administrar al paciente un régimen terapéuticamente eficaz de una sola inyección de la formulación de depósito cada 2 a 6 semanas, siendo el régimen suficiente para impedir recaídas, progresión de discapacidad confirmada (CDP) de 12 semanas, formación de nuevas lesiones y mejora de las lesiones existentes en el paciente.

También se describe en esta invención un kit que comprende un primer recipiente que comprende GA encapsulado con un poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), y un segundo recipiente separado que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable para inyección.

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el kit comprende 40 mg de GA y 2 mL de agua para inyección (WFI).

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el contenido del primer recipiente y el segundo recipiente proporcionan 40 mg de GA por 2 mL de diluyente

Según una cualquiera de las realizaciones anteriores, el kit es para el uso en un método para aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS), aumentando la tolerabilidad del tratamiento con GA, impidiendo o ralentizando la progresión de la RRMS o impidiendo la actividad de RRMS.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente ciertas realizaciones de la invención. Ejemplos

Ejemplo 1: Método de preparación de Depósito de 40 mg de GA in vitro

Proceso de preparación: (1) Preparación de fase de agua externa: la solución de poli (alcohol vinílico) (PVA) parcialmente hidrolizado a una concentración del 2 % p/p en WFI estéril se preparó en un reactor y se filtró a través de una membrana de 0,22 μm. (2) Una solución de NaCl en WFI estéril se preparó y se filtró a través de una membrana de 0,22 μm en el reactor que contenía el PVA. (3) Preparación de fase orgánica: La fase orgánica compuesta de diclorometano y poli (lactida-co-glicólido) se preparó en un reactor y se filtró a través de una membrana de 0,22 μm. (4) Preparación de la fase de agua interna: Se preparó una solución que contenía WFI estéril y acetato de glatiramer y se filtró a través de una membrana de 0,22 μm. (5) Preparación de emulsión de agua en aceite (w/o): Se añadió fase de agua interna a la fase orgánica y se procesó usando un homogeneizador IKA Ultra-Turrax T50 equipado con un dispositivo de dispersión del rotor del rotor a 7.200 RPM durante 10 minutos (mezcla de alto cizallamiento). (6) Preparación de emulsión de agua en aceite en agua (w/o/w): Se añadió agua en emulsión oleosa (w/o) preparada en la etapa 5 a la mitad de la fase de agua externa durante la mezcla continua de la emulsión w/o. La emulsión doble w/o/w se procesó usando un homogeneizador IKA Ultra-Turrax UTS80 con un cabezal del rotor estator a 2.900 RPM durante 3 minutos desde el final de la transferencia w/o a la fase de agua externa. A continuación, se añadieron otros 30 litros de la fase de agua externa a la emulsión (enfriamiento). (7) Eliminación/evaporación de solvente: La emulsión doble w/o/w formada en la etapa (6) se mezcló usando el homogeneizador IKA US80 a diferentes velocidades durante 15-17 horas. Se burbujeó aire comprimido a 0,5 Pa a través de la emulsión durante 10-12 horas. Se aplicó vacío para la porción del proceso. (8) Separación y lavado: La suspensión se centrifugó a 5.300 RPM durante 10 minutos. El sobrenadante se desechó y el sedimento (micropartículas de sedimento) se resuspendió en 550 g de WFI y se mezcló usando un agitador magnético durante 3 minutos. Las micropartículas resuspendidas se centrifugaron a 2900 RPM durante 10 minutos. (9) Liofilización: Las micropartículas lavadas se resuspendieron en aproximadamente 750 g de WFI estéril y se mantuvieron a -20 °C hasta la liofilización. La liofilización se llevó a cabo usando bandejas de liofilización estériles de la siguiente manera: Congelar a -40 °C, 24 horas. Secado primario a 0,2 hPa, -5 °C, 48 horas. Secado secundario a 0,2 hPa, 10 °C, 48 horas. La composición resultante incluye GA y PLGA (50:50, peso molecular 7.000-17.000) en una relación en peso de 1:11,5.

Ejemplo 2: Perfil de liberación de GA a partir de un Depósito de PLDA de 40 mg de GA in vitro

La liberación del acetato de glatirámero incorporado se llevó a cabo en viales de vidrio de 20 mL herméticamente cerrados, mediante el uso de una incubadora a 37 °C, equipada con un agitador magnético multipunto. Se usó disolución salina amortiguadora de fosfato (PBS) con pH 7,4 como medio de liberación. La Tabla 1 resume el perfil de liberación de GA a partir de un Depósito de PLGA.

Tabla 1

Ejemplo 3: Depósito de 4 mg GA frente a GA disponible comercialmente (COPAXONE®) in vivo.

Materiales y métodos

Animales: Todos los estudios en animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Israeli MOH. Se aleatorizaron ratones hembra C57BL/6, de 7-9 semanas de edad en grupos de control o de tratamiento con un peso medio similar. Los animales recibieron comida y agua ad libitum durante todo el experimento.

Inducción de EAE: Para inducir EAE, un modelo animal aceptable de esclerosis múltiple, una emulsión de MOG 35 55 (GL Biochem co. Ltd, Shanghai, China) en adyuvante completo modificado de Freund (CFA) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) se preparó como sigue: se añadió la cepa H37RA de M. tuberculosis inactivada por calor (Sigma) a CFA hasta una concentración final de 4 mg/mL. Posteriormente, se emulsionaron 2 mg/mL de MOG 35 55 con igual cantidad de CFA modificado. La EAE se indujo por inyección de esta emulsión por vía subcutánea (SC) en la espalda afeitada del ratón en un sitio, seguido de una inyección intraperitoneal de toxina de Bordetella pertussis (Sigma) en PBS el día 0 y 48 horas después de la inmunización con MOG. Se usó una aguja 21G para inyecciones en ratones.

Mediciones: El peso corporal se midió cada dos días desde el día 0 hasta el día 28. La EAE se evaluó mediante puntuación clínica de los ratones una vez al día desde el día 0 hasta el día 28 después de la inmunización (tabla 2). Para el análisis, los animales muertos recibieron puntuación clínica de 5 y el peso registrado en la última medición antes de la muerte del animal.

Los siguientes cálculos se derivaron de la puntuación clínica en bruto: puntuación máxima media es la media de las puntuaciones más altas observadas para cada ratón en un grupo específico hasta el día del análisis; la duración media de la enfermedad y el día de inicio medio se calcularon de la siguiente manera: Duración media de la enfermedad = Suma de (día de análisis - día de aparición de la enfermedad para cada ratón) / (número de ratones por grupo); Día medio de inicio = (suma del día de inicio de la enfermedad de cada ratón) / (número de ratones por grupo). El área bajo la curva (AUC - Area Under the Curve) de la puntuación clínica se calculó mediante el uso de Microsoft Excel y representa la carga de la enfermedad.

Depósito de Acetato de Glatiramer (Depósito de GA): Depósito de GA se suspendió en agua para inyección (WFI) e inmediatamente se inyectó por vía intramuscular (IM) a la dosis indicada. La dosis de Depósito de GA se administra de acuerdo con la cantidad de ingrediente activo (es decir, Depósito de GA 4 mg contiene 4 mg de GA). Análisis de Anticuerpos de unión a GA: En el día 35 después de la inducción de la enfermedad, se sacrificaron 5 animales de cada grupo de tratamiento. Se recuperaron muestras de sangre y se aisló el suero y se almacenó a -80 °C (véanse las Tablas 3 y 5).

Placas de ELISA se prepararon como sigue: se recubrieron placas de ELISA de fondo plano (Nunc) con 100 μl de GA 50 μg/ml en tampón borato (BB) 0,17M pH 8,0 durante la noche a 4 °C. Los pocillos se vaciaron y lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Tween 20 al 0,05 % a temperatura ambiente. Después del lavado, se aplicó BSA al 1 % durante 2 horas a temperatura ambiente (TA), para bloquear los sitios de unión no específicos. Posteriormente, los pocillos se lavaron tres veces con solución de lavado.

La prueba ELISA se realizó de la siguiente manera: Se diluyeron 100 μl de muestras de suero 1: 1.000 fue añadido a los pocillos durante 18 horas a 4 °C (se realizó la dilución de sueros usando PBS que contenía BSA al 1 % y Tween 20 al 0,05 % ), seguido de tres lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Tween 20 al 0,05 % a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron a los pocillos 100 μl de fosfatasa alcalina diluida 1:50.000 conjugada con IgG+IgM (H+L) anti-ratón de Cabra AffinityPure (Jackson Laboratories) y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron nuevamente tres veces mediante el uso de una solución de lavado y la reacción de color se desarrolló mediante la adición de 100 μl del sustrato de p-nitrofenilo de sustrato (Jackson Laboratories) e incubación durante 40-60 min a TA. La reacción se terminó con 30 μl de Na0H 3N. A continuación, se registró la absorbancia a 405 nm usando un lector micro-ELISA (Dynatech). Cada placa de ensayo contenía muestras de suero anti-GA positivas y control de suero de ratón normal (N = 5).

Los resultados se expresaron como índice de unión (BI) según la siguiente fórmula: Índice de unión = densidad óptica media del suero sometido a prueba/densidad óptica media del suero de control. El valor medio para el suero de ratones normales fue de 0,230 D0 y los valores de corte para el índice de unión es 2,0 ±1,0. Por lo tanto, los valores por encima de 3,0 se consideraron positivos.

Diseño Experimental: Los estudios de diseño experimental se especifican en la tabla 3.

Análisis estadístico: Los datos se analizaron con Microsoft Excel. Cada conjunto de datos se analizó mediante el uso de un análisis de varianza de factor único (AN0VA) seguido de un ensayo T de student de cola única.

Resultados

Conversión de dosis de depósito de GA

La Figura 1 muestra los resultados de la puntuación clínica media para el control de solución salina (marcador de esfera negra), 2 mg de COPAXONE® (Marcador cuadrado negro) y Depósito de GA 4 mg (marcador de triángulo gris), como esos grupos representan el intervalo de la dosis humana propuesta (usando una escala de 1:10 alométrica, como deducirá de estudios previos) de 0, 20 y 40 mg, respectivamente. *P≤0,05 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el control no tratado, ANOVA de Factor único seguido de un ensayo T de una cola, asumiendo una varianza desigual. N = 20 / grupo, /- error estándar.

La puntuación clínica media AUC (área bajo la curva), el día medio de inicio y la duración media de la enfermedad se redujeron significativamente en el grupo Depósito de GA y en el grupo COPAXOOE® comparado con el control no tratado (Tabla 4, p≤0,05). No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre el Depósito de GA y COPAXONE® en cualquiera de los valores calculados (Tabla 4). En los días 11-19, la puntuación clínica media del grupo de solución salina fue significativamente mayor que la de todos los demás grupos (Figura 1, p ≤ 0, 05). En el día 20, la puntuación clínica media del grupo de solución salina fue significativamente mayor que la de COPAXONE® y el grupo Depósito de GA (Figura 1, p ≤ 0, 05). El peso corporal de los grupos tratados con Depósito de GA y COPAXONE® fue significativamente más alto que el del control no tratado en los días 10 a 17 después de la inmunización. En el día 21, el peso corporal del grupo de COPAXONE® fue significativamente mayor que el del grupo de control no tratado (Figura 2, P ≤ 0,05). *P ≤ 0,05 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el control no tratado. **P ≤ 0,05 para grupo de COPAXONE® comparado con el control no tratado. ANOVA de un solo Factor seguido de un ensayo T de una cola suponiendo una varianza desigual. N = 20 / grupo, /- error estándar.

Respuesta inmunológica en ratones medidos por anticuerpos contra GA.

El suero se aisló de ratones en el estudio de MOG-EAE en el día 35 después de la inducción de la enfermedad. Los ratones se trataron con el Depósito de GA (a 4 mg una vez) o con COPAXONE® (2 mg/día, días 0-8). Se evaluó el título de anticuerpos (Abs) usando un ensayo ELISA. Los resultados se expresan como índice de unión (BI -Binding Index). N = 5. Los datos que se presentan en la Tabla 5 demuestran que los ratones expuestos a COPAXONE® o el Depósito de GA desarrollaron un título similar de los anticuerpos anti-GA totales mientras que los ratones control que se trataron con solución salina no tenían dichos anticuerpos. El título de anticuerpos fue similar en todos los grupos de tratamiento, lo que sugiere una respuesta inmunitaria similar.

Tabla 5: Índice de unión

Los datos presentados, comparando el efecto de una sola administración de los 4 mg de Depósito de GA a la administración diaria estándar de 2 mg de GA, muestran una eficacia similar entre los dos regímenes de dosificación. Específicamente, el Depósito de GA mostró un efecto significativo claro del inicio de la enfermedad retardada y la mejora de los síntomas, al menos tan eficaz como se indica para el COPAXONE® grupo tratado (véase la Figura 1).

Además, este experimento muestra que la administración intramuscular del Depósito de GA indujo una respuesta humoral de los anticuerpos anti-GA, a niveles similares a los de inyección subcutánea diaria estándar de GA (ver Tabla 5). Por lo tanto, las respuestas humorales similares a Depósito de GA en comparación con las inyecciones de GA estándar podrían representar una similitud en la respuesta inmunológica al Depósito de GA. Por lo tanto, esto puede indicar también efectos terapéuticos inmunomoduladores clínicos equivalentes, como se puede ver en este estudio de EAE del cual el AUC entre COPAXONE® y Depósito de GA no son diferentes de manera estadística significativa (véase la Tabla 4). Por lo tanto, la existencia de anticuerpos anti-GA puede servir como biomarcador a la biodisponibilidad terapéutica del fármaco, cuando con una nueva formulación y se administra a través de una nueva ruta.

En general, los datos respaldan que la eficacia de Depósitos de GA a la dosis de 4 mg de GA en la EAE inducida por MOG es al menos comparable a la del COPAXONE® y que la respuesta inmunitaria a ambos tratamientos es similar. Basándose en los resultados obtenidos con el depósito de 4 mg de GA en el modelo animal de EAE, se predijo que una dosis de 80 mg sería superior a 40 mg en seres humanos.

Ejemplo 4: Depósito de 40 mg y 80 mg de GA en seres humanos diagnosticados con RRMS

Breve resumen: Un estudio prospectivo, de etiqueta abierta, de dos brazos, de múltiples centros, de fase IIa, en el que un Depósito de GA de 40 mg u 80 mg de GA se administró como una inyección intramuscular (IM) a sujetos con RRMS a intervalos de 4 semanas durante 52 semanas de tratamiento. El propósito del estudio fue evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de una inyección IM de acción prolongada mensual de 40 mg u 80 mg de Depósito de GA en sujetos con RRMS. El estudio incluyó sujetos que cambian de administración diaria o tres veces a la semana de 20 mg o 40 mg respectivamente de COPAXONE®.

Descripción detallada: Sujetos con un diagnóstico de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) que se trataron con inyecciones subcutáneas diarias o tres veces por semana de 20 mg o 40 mg respectivamente de GA (C0PAX0NE®) durante los 12 meses anteriores. El producto del estudio fue una inyección de acción prolongada GA (Depósito de GA) que es una combinación de microesferas de liberación prolongada para inyección y diluyente (agua para inyección) para uso parenteral. Depósito de GA se administró por vía intramuscular (IM). La duración del estudio para un sujeto individual fue de 60 semanas, que consiste en 4 semanas de evaluación de la selección (semanas - 4 a 0), seguida de un período de tratamiento abierto de 52 semanas y un período de seguimiento de 4 semanas: a través de un total de 17 Visitas. Análisis físico, de signos vitales y de seguridad en cada visita. MRI en la visita 1 (selecciones), en la semana 24 y la semana 52 (visita de tratamiento final). Pruebas neurológicas y de laboratorio de seguridad en visita de selección y en visitas en las semanas 4, 12, 24, 36 y 52 (final del tratamiento). Depósitos de GA se administraron en agujas 21G o 20G.

Población y tamaño de muestra: 25 pacientes con RRMS, tratados con COPAXONE® durante al menos 12 meses antes de la inscripción del estudio. Edad promedio en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado; 52,7 en ambos grupos. Duración media de la EM: 16,5 años y 14,6 años en los grupos de 40 mg y 80 mg, respectivamente. Población de eficacia: 12 pacientes en 80 mg, 13 pacientes en 40 mg.

Extensión del ensayo más allá del estudio del núcleo: A 13 pacientes que finalizaron el estudio de núcleo (13 inyecciones) se les pidió para continuar con el tratamiento con Depósito de GA de 40 mg (el paciente tratado más tiempo recibió su 34a inyección, encontrándose por lo tanto en la mitad del 3er año de su tratamiento en curso). Criterios de inclusión Sujetos hombres o mujeres con un diagnóstico de RRMS; diagnóstico de esclerosis múltiple (EM) consistente con los criterios de McDonald (revisiones de 2010); tratamiento con 20 mg o 40 mg de GA (C0PAX0NE) durante los 12 meses anteriores con un tratamiento continuo en la Visita de Selección; función renal normal; función hepática normal; concentración normal de hemoglobina, ausencia de anomalías médicas, psiquiátricas o de laboratorio clínicamente significativas, capacidad para proporcionar su consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión Cualquier afección médica, quirúrgica o psiquiátrica relevante, el valor de laboratorio o medicación concomitante que, en opinión del investigador hace que el sujeto sea inadecuado para la entrada en el estudio o potencialmente incapaz de completar todos los aspectos del estudio; Anemia severa (hemoglobina ≤ 10 g/dL); función renal anormal (creatinina sérica > 1, 5xULN); mujeres embarazadas o amamantando; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la visita de selección y usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio. Se considera que las mujeres estériles quirúrgicamente (histerectomía o ligadura de trompas) o cuya última menstruación fue 12 meses o más antes de la visita de selección no tienen potencial para procrear. Formas de anticoncepción aceptables incluyen anticonceptivos orales, implantados o inyectados; dispositivos intrauterinos colocados durante al menos 3 meses; parches de estrógeno y métodos de barrera adecuados junto con espermicida. La abstinencia se considera un anticonceptivo aceptable; antecedentes de cualquier reacción anafiláctica y/o reacción alérgica grave después de una vacunación, una hipersensibilidad probada a cualquier componente del fármaco del estudio, por ejemplo, GA, poli (ácido láctico-coglicólico) (PLGA), poli (alcohol vinílico) (PVA); antecedentes conocidos o sospechosos de abuso de fármacos o alcohol; ensayo positivo para VIH, hepatitis, ensayo de laboratorio de investigación de enfermedades venéreas (VDRL - Venereal Disease Research Laboratory test) o tuberculosis; participación en un estudio de fármacos en investigación dentro de 30 días antes del inicio de este estudio; tratamiento con cualquier tipo de esteroides durante los últimos 30 días; recaída confirmada durante los últimos 30 días.

Medidas de resultados: Tasa de recaída detectada durante el estudio en comparación con la tasa de recaída observada en los 12 meses antes del inicio del estudio; cambios desde valores iniciales hasta el final de la visita del tratamiento en el número de lesiones potenciadoras y nuevas imágenes de lesiones de IRM; cambio desde valores iniciales hasta el final de la visita de tratamiento de la puntuación de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS).

Eventos adversos (EA) incluyeron principalmente reacciones de sitio de inyección leve (ISR - Injection Site Reaction) y no se informaron EA inesperados. Estadísticamente significativamente se informaron menos ISR con la dosis de 40 mg que con la dosis de 80 mg. No hubo reacciones inmediatamente posteriores a la inyección, registradas con GA (Copaxone®).

Resultados

Conclusión #1: Tasa de recaída en comparación con la tasa de recaída observada en los 12 meses antes de la entrada del estudio. Durante el estudio: Se detectó una recaída (que no incluía cambios en EDSS) para toda la población de estudio. Los mismos sujetos durante un año antes del ensayo, mientras se trataron con C0PAXONE®: 2 recaídas.

Conclusión #2: Escaneos IRM del cerebro en comparación con valores iniciales, cambios definidos como nuevas lesiones (por T2-FLAIR), cambios en lesiones potenciadoras (por SPGR T1 GdE), o ambas.

Tabla 6: Escaneos de IRM

Cabe señalar que los datos demuestran que una proporción muy alta de los pacientes tratados con la formulación de depósito de la invención durante un año logran NEDA, definido como Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad; definida como la ausencia de todo lo siguiente: recaídas, progresión de discapacidad confirmada de 12 semanas (CDP), lesiones T2 nuevas/agrandadas y lesiones T1 que realzan el gadolinio. Esta proporción de pacientes que logran NEDA es alta, especialmente en comparación con los valores NEDA informados para otros fármacos aprobados para el tratamiento de la EM.

El tratamiento con una sola inyección intramuscular de 40 mg de depósito de GA fue comparable a un tratamiento correspondiente con 80 mg de GA para impedir una puntuación de EDSS aumentada (Tabla 7).

El tratamiento con composiciones de depósito de GA proporcionó resultados superiores de NEDA en un año en comparación con TYSABRI® (47 %), PLEGRIDY® (34 %) y ZINBRYTA® (39 %) (como se indica por Rotstein y Col, JAMA Neurol., 2015, Vol. 72(2):152-158 ).

Aunque la presente invención se ha descrito particularmente, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones. Por tanto, la invención no debe considerarse como restringida a las realizaciones particularmente descritas, y el alcance y el concepto de la invención se entenderán más fácilmente con referencia a las reivindicaciones, que siguen.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para su uso en un método de

(i) aliviar al menos un síntoma de esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en un paciente humano de RRMS o un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico y se determina que tiene un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida, en donde el síntoma se selecciona del grupo que consiste en la frecuencia de recaídas, el número de lesiones potenciadoras o el número de nuevas imágenes de lesiones de IRM cerebral, y la puntuación de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) del paciente; o

(ii) lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA) en un paciente humano de RRMS, en donde NEDA comprende ausencia de todo lo siguiente: recaídas, progresión de discapacidad confirmada de 12 semanas (CDP), lesiones T2 nuevas/que aumentan de tamaño y lesiones T1 que realzan el gadolinio - en el paciente,

en donde la formulación de depósito se va a administrar en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas.

2. La formulación de depósito para el uso de la reivindicación 1, que se administrará una vez cada 4 semanas.

3. La formulación de depósito para el uso de la reivindicación 2, que se administrará una vez cada 4 semanas durante un período de un año.

4. La formulación de depósito para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde aliviar un síntoma comprende:

reducir la frecuencia de recaídas; o

reducir el número o volumen de lesiones potenciadoras o el número de nuevas lesiones en el cerebro, preferentemente en donde aliviar un síntoma comprende reducir el número o volumen de lesiones que potencian el Gd, reduciendo el número o volumen de lesiones potenciadoras de T1ponderado, o reducir el número de nuevas lesiones de T2 ponderado, en el paciente; o reducir la puntuación EDSS del paciente.

5. La formulación de depósito para el uso de la reivindicación 1, en donde el paciente ha recibido administraciones subcutáneas diarias de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas semanales de 40 mg de GA antes del inicio del régimen.

6. La formulación de depósito para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente en donde el vehículo biodegradable es PLGA.

7. La formulación de depósito para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores está en forma de micropartículas preparadas mediante un proceso de doble emulsificación de agua en aceite en agua (w/o/w).

8. La formulación de depósito para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de 20 % a 30 % de sólidos.

9. La formulación de depósito para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la relación en peso entre el GA y el portador biodegradable farmacéuticamente aceptable está entre 1:1 y 1:100, preferentemente en donde la relación en peso entre el GA y el vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable está entre 1:5 a 1:25.

10. La formulación de depósito para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que libera aproximadamente el 80 % del glatiramer dentro de 22 días en PBS a 37 °C con agitación continua, o que libera aproximadamente el 20 % del glatiramer dentro de 5 días en PBS a 37 °C con agitación continua.

11. Una formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) para su uso en un método para aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en un paciente con esclerosis múltiple recurrente-remitente humana (RRMS), en donde la formulación de depósito se va a administrar en un régimen de una sola inyección intramuscular cada 2 a 6 semanas, y en donde el método comprende reducir la frecuencia de inyecciones subcutáneas de inyecciones subcutáneas diarias de una dosis de 20 mg de GA o tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de GA durante un período de siete días con al menos un día entre cada inyección, al régimen de una sola inyección intramuscular de una formulación de depósito de una dosis de 40 mg de GA cada 2 a 6 semanas, para aumentar así la tolerabilidad del tratamiento con GA en el paciente.

Un kit, que comprende un primer recipiente que comprende GA encapsulado con un poli (ácido láctico-coglicólico) (PLGA), y un segundo recipiente separado que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable para inyección, en donde el kit comprende 40 mg de GA y agua para inyección (WFI), o en donde mezclar el contenido del primer recipiente y el segundo recipiente proporciona 40 mg de GA por 2 mL de diluyente, en donde el kit es para su uso en un método de

(ii) lograr Ninguna Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA) en un paciente humano de RRMS, en donde NEDA comprende ausencia de todo lo siguiente: recaídas, progresión de discapacidad confirmada de 12 semanas (CDP), lesiones T2 nuevas/que aumentan de tamaño y lesiones T1 que realzan el gadolinio - en el paciente, o

(iii) aumentar la tolerabilidad del tratamiento con GA en un paciente con esclerosis múltiple recurrente-remitente humana (RRMS),

comprendiendo el método una sola inyección intramuscular de formulación de depósito que comprende 40 mg de dosis de acetato de glatiramer (GA) cada 2 a 6 semanas