[go: up one dir, main page]

RS63210B1 - Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba - Google Patents

Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba

Info

Publication number
RS63210B1
RS63210B1 RS20220396A RSP20220396A RS63210B1 RS 63210 B1 RS63210 B1 RS 63210B1 RS 20220396 A RS20220396 A RS 20220396A RS P20220396 A RSP20220396 A RS P20220396A RS 63210 B1 RS63210 B1 RS 63210B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
antibody
hyaluronidase
seq
concentration
Prior art date
Application number
RS20220396A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Jansson
Vineet Kumar
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58634408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63210(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of RS63210B1 publication Critical patent/RS63210B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na potkožne formulacije anti-CD38 antitela i njihovu upotrebu.
STANJE TEHNIKE
[0002] CD38 je multifunkcionalni protein koji ima ulogu u adheziji posredovanoj receptorima i signalizaciji, kao i posredovanju mobilizacije kalcijuma putem svoje ektoenzimske aktivnosti, katalizujući stvaranje ciklične ADP-riboze (cADPR) i ADPR. CD38 posreduje u lučenju citokina i aktivaciji i proliferaciji limfocita. (Funaro et al., J Immunol 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398:70-3, 1999). Preko svoje aktivnosti NAD glikohidrolaze, CD38 takođe reguliše vanćelijske nivoe NAD<+>, koji učestvuju u modulaciju regulatornog područja T-ćelija. (Adriouch et al., 14:1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012). Pored signalizacije preko Ca<2>, CD38 signalizacija se javlja unakrsnim interakcijom sa antigenreceptorskim kompleksima na T- i B- ćelijama ili drugim vrstama receptorskih kompleksa, npr. molekulima MHC, uključujući CD38 u nekoliko ćelijskih odgovora, ali i u prebacivanju i lučenju IgG1. CD38 se eksprimira na različitim malignim ćelijama.
[0003] Anti-CD38 antitela se razvijaju za lečenje multiplog mijeloma i drugih hematoloških malignih tumora (npr. US 2015/0118251). Antitela se ili ubrizgavaju injekcijom ili se ubrizgavaju intravenozno (IV). Količina antitela koja se može ubrizgati intravenskim putem ograničena je fizičko-hemijskim svojstvima antitela, posebno njegovom rastvorljivošću i stabilnošću u odgovarajućoj tečnoj formulaciji kao i zapreminom infuzione tečnosti.
[0004] Stoga postoji potreba za dodatnim formulacijama anti-CD38 antitela i farmaceutskim kompozicijama.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-CD38 antitelo i hijaluronidazu, pri čemu:
a) antitelo se sastoji iz varijabilnog regiona teškog lanca (VH) SEK ID BR: 4 i iz varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEK ID BR: 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1800 mg anti-CD38 antitela i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0006] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-CD38 antitelo i hijaluronidazu rHuPH20 koja se sastoji od aminokiselinske sekvence SEK ID BR: 22, pri čemu:
a) antitelo se sastoji iz varijabilnog regiona teškog lanca (VH) SEK ID BR: 4 i iz varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEK ID BR: 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1.800 mg antitela na CD38 i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0007] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja karcinoma kod subjekta, pri čemu metoda uključuje potkožno davanje farmaceutske kompozicije subjektu i gde farmaceutska kompozicija sadrži anti-CD38 antitelo i hijaluronidazu, pri čemu:
a) antitelo se sastoji iz varijabilnog regiona teškog lanca (VH) SEK ID BR: 4 i iz varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEK ID BR: 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1.800 mg antitela na CD38 i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0008] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja CD38 pozitivnog hematološkog maligniteta, koji uključuje potkožno davanje farmaceutske kompozicije prema pronalasku subjektu, kome je to potrebno, tokom vremena dovoljnog za lečenje CD38 pozitivnog hematološkog maligniteta.
[0009] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja multiplog mijeloma, koji uključuje potkožno davanje farmaceutske kompozicije prema pronalasku subjektu, kome je to potrebno, tokom vremena dovoljnog za lečenje multiplog mijeloma.
[0010] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinični oblik doziranja, koji sadrži:
Anti-CD38 antitelo, koje se sastoji iz (VH) SEK ID Br: 4 i iz (VL) SEK ID BR: 5 u količini od oko 1800 mg; hijaluronidazu u količini od oko 30.000 U do oko 45.000 U;
histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 15 mM;
sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 300 mM;
PS-20 u koncentraciji od oko 0,01% m/v do oko 0,04% m/v;
i metionin u koncentraciji od oko 1 mg/ml do oko 2 mg/ml, pri pH oko 5,5.
[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinični oblik doziranja, koji sadrži:
Anti-CD38 antitelo, koje se sastoji iz (VH) SEK ID BR: 4 i iz (VL) SEK ID BR: 5 u količini od oko 1800 mg; hijaluronidaza u količini od oko 30000 U;
histidin u koncentraciji od oko 10 mM;
sorbitol u koncentraciji od oko 300 mM;
PS-20 u koncentraciji od oko 0,04% m/v;
i metionin u koncentraciji od oko 1 mg/ml, pri pH oko 5,5.
[0012] Pronalazak takođe obezbeđuje posudu koja sadrži jedinični oblik doziranja prema pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] "CD38" se odnosi na humani protein CD38 (sinonimi: ADP-ribozil ciklaza 1, cADPr hidrolaze 1, ciklična ADP-riboza hidrolaze 1). Humani CD38 ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu u GenBank pristupnom broju NP_001766 i u SEK ID br: 1. Dobro je poznato da je CD38 jednostruko-prelazeći membranski protein tipa II sa aminokiselinskim ostacima 1-21 koji predstavljaju citosolni domen, aminokislinskim ostacima 22-42 koji predstavljaju transmembranski domen i ostacima 43-300 koji predstavljaju vanćelijski domen CD38.
SEK ID BR 1
[0014] "Antitela" uopšteno govoreći, podrazumevaju molekule imunoglobulina, koji uključuju monoklonska antitela, mišja, ljudska, humanizovana i himerizovana monoklonska antitela, fragmente koji vežu antigen, bispecifična ili multispecifična antitela, dimerna, tetramerna ili multimerna antitela, jednolančana antitela, antitela sa domenom i bilo koju drugu modifikovanu konfiguraciju molekula imunoglobulina koja sadrži mesto vezivanja antigena potrebne specifičnosti. „Antitela pune dužine“ sastoje se od dva teška lanca (H) i dva laka lanca (L) međusobno povezana disulfidnim vezama, kao i njihovih multimera (na primer IgM). Svaki teški lanac se sastoji od varijabilnog regiona teškog lanca (VH) i konstantnog regiona teškog lanca (koji se sastoji od domena CHI, zglob CH2 i CH3). Svaki laki lanac sastoji se od varijabilnog regiona lakog lanca (VL) i konstantnog regiona lakog lanca (CL). VH i VL regioni mogu se dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane regionima koji determinišu komplementarnost (CDR), rezidue okvira (framework residues, FR) . Svaki VH i VL se sastoji od tri CDR-a i četiri FR segmenta, raspoređenih od amino-terminala do karboksi-terminala sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 i FR4.
[0015] „Regioni koji determinišu komplementarnost (CDR)“ su „mesta vezivanja antigena“ u antitelu. CDR se mogu definisati pomoću različitih izraza: (i) Regioni koji determinišu komplementarnost (CDR), od kojih su tri u VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3) i tri u VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3) zasnovani na promenljivosti sekvence (Wu and Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al., SEKuences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991). (ii) „Hipervarijabilni regioni“, „HVR“ ili „HV“, od kojih se tri u VH (HI, H2, H3) i tri u VL (L1, L2, L3) odnose na regione promenljivih domena antitela koji su hipervarijabilne strukture kako su ih definisali Chothia i Lesk (Chothia and Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987). Međunarodna baza podataka ImMunoGeneTics (IMGT) (http: // vvv_imgt_org) obezbeđuje standardizovano numerisanje i definisanje mesta za vezivanje antigena. Odnosi između CDR-a, HV-a i IMGT oznaka su opisani u Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003. Termin "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" i "LCDR3" kako se ovde koristi, uključuje CDR definisane bilo kojom od opisanih metoda supra, Kabat, Chothia ili IMGT osim ako u specifikaciji nije izričito navedeno.
[0016] Imunoglobulini se mogu svrstati u pet glavnih klasa: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, u zavisnosti od aminokiselinske sekvence konstantnog domena teškog lanca. IgA i IgG su dalje klasifikovani kao izotipi IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Laki lanci antitela bilo koje vrste kičmenjaka mogu se dodeliti jednom od dva jasno različita tipa, i to kappa (k) i lambda (l), na osnovu aminokiselinskih sekvenci njihovih konstantnih domena. Laki lanci antitela bilo koje vrste kičmenjaka mogu se svrstati jednom od dva jasno različita tipa, i to kappa (k) i lambda (l), na osnovu aminokiselinskih sekvenci njihovih konstantnih domena.
[0017] "Antigen vezujući fragment" odnosi se na deo molekula imunoglobulina koji zadržava svojstva vezivanja antigena č itavog roditeljskog antitela. Primeri antigen vezujućih fragmenata su regioni koji determinišu komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1, 2 i/ili 3, regioni koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1, 2 i/ili 3, varijabilni region teškog lanca (VH) ili varijabilni region lakog lanca (VL), Fab, F (ab ') 2, Fd i Fv fragmenti kao i antitela na domenu (dAb) koja se sastoje ili od jednog VH domena ili jednog VL domena. VH i VL domeni mogu biti povezani sintetičkim vezom kako bi formirali različiti vrste dizajniranih jednolančanih antitela u kojima se VH/VL domeni spajaju intramolekularno, ili intermolekularno u onim slučajevima kada su VH i VL domeni izraženi odvojenim lancima, da bi se formirali monovalentno mesto vezivanja antigena, kao što je jednolančani Fv (scFv) ili dijatelo; opisano na primer u Int. Pat. Publ. No. WO1998/44001, Int. Pat. Publ. No. WO1988/01649; Int. Pat. Publ. No. WO1994/13804; Int. Pat. Publ. No. WO1992/01047.
[0018] „Monoklonsko antitelo“ odnosi se na populaciju antitela sa pojedinačnim aminokiselinskim sastavom u svakom teškom i svakom lakom lancu, osim mogućih dobro poznatih promena kao š to je uklanjanje C-terminalnog lizina iz teškog lanca antitela. Monoklonska antitela tipično vezuju jedan antigenski epitop, izuzev multispecifičnih monoklonskih antitela koja vezuju dva ili više različitih antigena ili epitopa. Bispecifična monoklonska antitela vezuju se za dva različita antigenska epitopa. Monoklonska antitela mogu imati heterogenu glikozilaciju unutar populacije antitela. Monoklonska antitela mogu biti monospecifična ili multispecifična, ili monovalentna, bivalentna ili multivalentna. Multispecifično antitelo, kao što je bispecifično antitelo ili trispecifično antitelo, obuhvaćeno je terminom monoklonsko antitelo.
[0019] „Izolovano antitelo“ se odnosi na antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji je u suštini bez drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje se specifično vezuje za ljudski CD38 je u osnovi bez antitela koja se specifično vezuju za antigene koji nisu ljudski CD38). U slučaju bispecifičnog antitela, bispecifično antitelo se specifično vezuje za dva antigena od interesa i u osnovi je bez antitela koja se specifično vezuju za antigene osim onih dva antigena od interesa. „Izolovano antitelo“ se odnosi na izolovana antitela visoke čistoće, kao što su antitela koja su 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% čistoće.
[0020] "Humanizovana antitela" se odnose na antitela u kojima su mesta za vezivanje antigena izvedena iz nehumanih vrsta, a okviri promenljive regije izvedeni iz sekvenci humanog imunoglobulina. Humanizovana antitela mogu da uključuju namerno uvedene mutacije u okvirne regione, tako da okvir ne može biti tačna kopija eksprimovanih sekvenci gena humanog imunoglobulina ili sekvenci gena klica.
[0021] "Humana antitela" se odnose na antitela koja imaju varijabilne regione teškog i lakog lanca u kojima su i okvir i mesto vezivanja antigena izvedeni iz sekvenci humanog porekla. Ako antitelo sadrži konstantni region ili njegov deo, taj konstantni region takođe potiče iz sekvenci humanog porekla.
[0022] Ljudsko antitelo se sastoji od varijabilnog regiona teškog ili lakog lanca koji su izvedeni iz sekvenci humanog porekla ako su varijabilni regioni antitela dobijeni iz sistema koji koristi imunoglobulin humane germinalne ćelije ili preuređene gene imunoglobulina. Takvi primeri su biblioteke humanih gena imunoglobulina prikazane na fagu i transgene nehumane životinje kao što su miševi ili pacovi koji nose lokuse humanog imunoglobulina kako je ovde opisano. Ljudsko antitelo obično sadrži razlike u aminokiselinama u poređenju sa humanim germinalnim ćelijama ili preuređenim sekvencama imunoglobulina zbog, na primer, prirodnih somatskih mutacija, namernog uvođenja supstitucija u okvir ili mesto vezivanja antigena i promena aminokiselina uvedenih tokom kloniranja i VDJ rekombinacije u neljudske životinje. Tipično, ljudsko antitelo je najmanje oko 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93% , 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% identično u aminokiselinskoj sekvenci u poređenju sa aminokiselinskom sekvencm kodiranom od humane germinalne ćelije ili preuređenog gena imunoglobulina. U nekim slučajevima, ljudsko antitelo može sadržati konsenzusne okvire sekvence izvedene iz analiza humanih okvira sekvenci, na primer kako je opisano u Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000, ili sintetički HCDR3 ugrađen u biblioteke gena humanog imunoglobulina prikazane na fagu, na primer kako je opisano u Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010 i Int. Pat. Publ. No. WO2009/085462.
[0023] Antitela u kojima su mesta vezivanja antigena izvedena iz ne-humane vrste nisu uključena u definiciju humanog antitela.
[0024] "Rekombinant" uključuje antitela i druge proteine koji se pripremaju, eksprimiraju, stvaraju ili izoluju rekombinantnim sredstvima.
[0025] "Epitop" se odnosi na deo antigena za koji se antitelo specifično vezuje. Epitopi se obično sastoje od hemijski aktivnih (poput polarnih, nepolarnih ili hidrofobnih) površinskih grupa, kao što su aminokiseline ili polisaharidni bočni lanci i mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike, kao i specifične karakteristike naelektrisanja. Epitop može biti sastavljen od neprekidnog niza i/ili nepovezanih delova aminokiselina koje č ine konformacionu prostornu jedinicu. Kod diskontinualnog epitopa, aminokiseline različitih delova linearne sekvence antigena približavaju se u trodimenzionalnom prostoru kroz savijanje molekula proteina.
[0026] "Multispecifično" se odnosi na antitelo koje se specifično vezuje za najmanje dva različita antigena ili dva različita epitopa unutar antigena, na primer tri, četiri ili pet različitih antigena ili epitopa.
[0027] "Bispecifičnost" se odnosi na antitelo koje se specifično vezuje za dva različita antigena ili dva različita epitopa u okviru istog antigena. Bispecifično antitelo može imati unakrsnu reaktivnost sa drugim srodnim antigenima ili može da veže epitop koji se deli između dva ili više različitih antigena.
[0028] „Varijanta“ se odnosi na polipeptid ili polinukleotid koji se razlikuje od referentnog polipeptida ili referentnog polinukleotida za jednu ili više modifikacija, na primer, supstitucija, insercija ili delecija.
[0029] „U kombinaciji sa“ znači da se dva ili više terapeutskih lekova daju subjektu zajedno u smeši, istovremeno kao pojedinačni agensi ili redom kao pojedinačni agensi bilo kojim redosledom.
[0030] "Farmaceutska kompozicija" odnosi se na proizvod koji je rezultat kombinovanja anti-CD38 antitela hijaluronidaze i uključuje fiksne i ne-fiksne kombinacije. Farmaceutska kompozicija obično uključuje farmaceutski prihvatljive nosače. "Fiksne kombinacije" se odnose na pojedinačne farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-CD38 antitela i hijaluronidazu koje se daju istovremeno u obliku jedne celine ili doze. "Nefiksne kombinacije" odnose se na odvojene farmaceutske kompozicije anti-CD38 antitela i hijaluronidaze ili oblike jediničnog doziranja koje se daju kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno ili uzastopno, bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efikasne nivoe oba jedinjenja u telu subjekta.
[0031] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na sastojak u farmaceutskoj kompoziciji, koji nije aktivni sastojak, niti toksičan za subjekta. Farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje, ne nužno, pufer, pomoćnu supstancu, stabilizator ili konzervans.
[0032] "Lečenje" ili "tretman" odnosi se na terapeutski tretman u kome je cilj usporavanje (smanjenje) neželjene fiziološke promene ili bolesti, kao što je razvoj ili širenje tumora ili tumorskih ćelija, ili da bi se obezbedio koristan ili željeni klinički ishod tokom tretmana. Korisni ili željeni klinički ishodi uključuju ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. ne pogoršanje) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, smanjenje broja metastaza, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti, kao i remisija (bilo delimična ili potpuna), bilo detektovana ili nedetektovana. "Tretman" takođe može značiti produžavanje života u poređenju sa očekivanim trajanjem života kod subjekta koji nije bio podvrgnut tretmanu. U one kojima je potreban tretman spadaju oni subjekti koji već imaju neželjene fiziološke promene ili bolesti, kao i oni subjekti koji su skloni fiziološkim promenama ili bolestima.
[0033] "Terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu, u dozama i tokom potrebnog vremenskog perioda, efikasnu za dostizanje željenog terapijskog rezultata. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca, kao i u zavisnosti od sposobnosti terapeuta ili kombinacije terapeuta da izazovu željeni rezultat kod pojedinca. Primeri pokazatelja efikasne terapije ili njihove kombinacije uključuju, na primer, poboljšano stanje učesnika, smanjenje opterećenja tumorom, zaustavljeni ili usporeni rast tumora, i/ili odsustvo metastaza ćelija karcinoma na drugim mestima u telu.
[0034] "Inhibirati rast" (npr. u vezi sa tumorskim ćelijama) odnosi se na merljivo smanjenje rasta tumorskih ćelija ili tkiva tumora in vitro ili in vivo, kada su u kontaktu sa terapijskim lekom ili kombinacijom terapijskih lekova, u poređenju sa rastom istih tumorskih ćelija ili tumorskog tkiva u odsustvu terapijskog leka ili kombinacije terapijskih lekova. Inhibicija rasta tumorske ćelije ili tumorskog tkiva in vitro ili in vivo može biti najmanje oko 10%, 20%, 30%, 40%,50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ili 100%.
[0035] "CD38-pozitivni hematološki malignitet" odnosi se na hematološki malignitet koji karakteriše prisustvo tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD38, uključujući leukemije, limfome i mijelom. Primeri takvih CD38 pozitivnih hematoloških malignih oboljenja uključuju prekursore B-ćelijske limfoblastne leukemije/limfoma i B-ćelijski ne-Hodgkinov limfom, akutnu promelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju i neoplazmu zrelih B-ćelija, kao što su hronična leukemija limfocita B-ćelija (CLL)/mali limfocitni limfom (SLL), hronična leukemija limfocita B-ćelija, leukemija prolimfocita B-ćelija, limfoplazmacitni limfom, “Mantle cell” limfom (MCL), folikularni limfom (FL), uključujući niski, srednji i visoki stepen FL, kožni folikularno-centralni limfom, difuzni B limfom velikih ć elija (MALT tip, nodalni i slezinski tip), leukemija ́vlasnih ćelija, difuzni B limfom velikih ćelija (DLBCL), Burkitov limfom (BL), plazmocitom, multipli mijelom, leukemija plazma ćelija, post-transplantacioni limfoproliferativni poremećaj, amiloidoza lakog lanca, Valdenstromova makroglobulinemija, leukemija plazma ćelija i anaplastični velikoćelijski limfom (ALCL).
[0036] „Otprilike“ znači unutar prihvatljivog opsega grešaka za određenu vrednost kako je utvrđeno od strane prosečnog stručnjaka, što će delimično zavisiti od načina na koji se vrednost meri ili određuje, tj. od ograničenja mernog sistema. Ako u Primerima ili negde drugde u Specifikaciji nije izričito navedeno drugačije, u kontekstu određenog ispitivanja, rezultata ili primene, „približno“ znači unutar jedne standardne devijacije prema praksi u opsegu ili u opsegu do 5%, šta god od navedenog je veće.
Farmaceutske kompozicije
[0037] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-CD38 antitelo i hijaluronidazu, pri čemu:
a) antitelo se sastoji od varijabilnog regiona jednog teškog lanca (VH) SEK ID BR. 4 i varijabilnog regiona jednog lakog lanca (VL) SEK ID BR. 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1.800 mg antitela na CD38 i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0038] Hijaluronidaza je enzim koji razgrađuje hijaluronsku kiselinu (EC 3.2.1.35) i smanjuje viskoznost hijaluronana u vanćelijskom matriksu, povećavajući time propustljivost tkiva. Enzimska aktivnost hijaluronidaze, uključujući rHuPH20, može se definisati jedinicama po ml (U/mL) ili ukupnom enzimskom aktivnošću u određenoj formulaciji (U) kako je dalje objašnjeno u nastavku.
[0039] RHuPH20 je rekombinantna hijaluronidaza (HILENEKS® rekombinant) i opisana je u Int. Pat. Publ. Br. WO2004 / 078140.
[0040] Standardna definicija za jednu jedinicu enzimske aktivnosti (U) je količina enzima koja katalizuje reakciju definisane količine supstrata u jedinici vremena, kao što je jedan µmol ili jedan nmol supstrata u minuti. Tehnike za određivanje aktivnosti preparata hijaluronidaze su poznate u struci, a aktivnosti preparata hijaluronidaze su obično izražene ili kao USP jedinice ili kao jedinice (u daljem tekstu "jedinice"). Primer za utvrđivanje aktivnosti može se naći u patentu United States Pat. No. 7,767,429.
[0041] Aktivnost hijaluronidaze odnosi se na sposobnost hijaluronidaze da enzimski katalizuje hidrolizu hijaluronske kiseline. Američka farmakopeja (USP) XXII preporučuje test za hijaluronidazu gde se aktivnost hijaluronidaze indirektno određuje merenjem količine hijaluronske kiseline veće molekulske težine, hijaluronana, supstrata hijaluronidaze (HA) koji nastaje nakon što enzim dozvoli da reaguje sa HA tokom 30 min na 37°C. (USP XXII-NF XVII (1990) 644-645 United States Pharmacopeia Convention, Inc, Rockville, Md.). Referentni standardni rastvor može se koristiti u testu za utvrđivanje relativne aktivnosti bilo koje hijaluronidaze u jedinicama. In vitro testovi za određivanje hijaluronidazne aktivnosti hijaluronidaza, kao što je rastvorljivi rHuPH20, poznati su u struci i ovde su opisani. Primeri ispitivanja uključuju test mikroturbiditeta koji je opisan u nastavku (vidi npr. primer 3) koji meri cepanje hijaluronske kiseline hijaluronidazom, indirektno otkrivanjem nerastvornog taloga koji nastaje kada se neraspadnuta hijaluronska kiselina veže za serumski albumin. Referentni standardi se mogu koristiti, na primer, za generisanje standardne krive za određivanje aktivnosti u jedinicama hijaluronidaze koja se ispituje.
[0042] Farmaceutska kompozicija je korisna za potkožno davanje anti-CD38 antitela subjektu kome je potrebna terapija anti-CD38 antitelima, kao što je subjekat koji ima kancer, na primer CD38 pozitivan hematološki maligni tumor. Ne vezujući se ni za jednu određenu teoriju, potkožna primena anti-CD38 antitela možda je smanjila reakciju povezanu sa infuzijom i postigla poboljšane stope odgovora u poređenju sa intravenskom primenom anti-CD38 antitela.
[0043] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je fiksna kombinacija.
[0044] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je ne-fiksna kombinacija.
[0045] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0046] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0047] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 20 mg/mL do oko 160 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0048] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 20 mg/mL do oko 140 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0049] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0050] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 40 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0051] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 60 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0052] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 80 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0053] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0054] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicijasadrži oko 1 mg/mL, oko 5 mg/mL, oko 10 mg/mL, oko 15 mg/mL, oko 20 mg/mL, oko 30 mg/mL, oko 40 mg/mL, oko 50 mg/mL, oko 60 mg/mL, oko 70 mg/mL, oko 80 mg/mL, oko 90 mg/mL, oko 100 mg/mL, oko 110 mg/mL, oko 120 mg/mL oko 130 mg/mL, oko 140 mg/mL, oko 150 mg/mL, oko 160 mg/mL, oko 170 mg/mL ili oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0055] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0056] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 100 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0057] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela.
[0058] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 50 U/mL do oko 5000 U/mL hijaluronidaze.
[0059] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 500 U/mL do oko 5000 U/mL hijaluronidaze.
[0060] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1.000 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze.
[0061] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2.000 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze.
[0062] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 50 U/mL do oko 2000 U/mL hijaluronidaze.
[0063] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 500 U/mL do oko 2.000 U/mL hijaluronidaze.
[0064] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1.000 U/mL do oko 2.000 U/mL hijaluronidaze.
[0065] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 500 U/mL, oko 600 U/mL, oko 700 U/mL, oko 800 U/mL, oko 900 U/mL, oko 1.000 U/mL, oko 1.100 U/mL, oko 1.200 U/mL, oko 1.300 U/mL, oko 1.400 U/mL, oko 1.500 U/mL, oko 1.600 U/mL, oko 1.700 U/mL, oko 1800 U/mL, oko 1.900 U/mL , oko 2.000 U/mL, oko 2.100 U/mL, oko 2.200 U/mL, oko 2.300 U/mL, oko 2.400 U/mL, oko 2.500 U/mL, oko 2.600 U/mL, oko 2.700 U/mL, oko 2.800 U/mL, oko 2.900 U/mL, oko 3.000 U/mL, oko 3.100 U/mL, oko 3.200 U/mL, oko 3.300 U/mL, oko 3.400 U/mL, oko 3.500 U/mL, oko 3.600 U/mL, oko 3.700 U/mL, oko 3.800 U/mL, oko 3.900 U/mL, oko 4.000 U/mL, oko 4.100 U/mL, oko 4.200 U/mL, oko 4.300 U/mL, oko 4.400 U/mL , oko 4.500 U/mL, oko 4.600 U/mL, oko 4.700 U/mL, oko 4.800 U/mL, oko 4.900 U/mL ili oko 5.000 U/mL hijaluronidaze.
[0066] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 500 U/mL hijaluronidaze.
[0067] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 2000 U/mL hijaluronidaze.
[0068] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 5.000 U/mL hijaluronidaze.
[0069] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 30.000 U, oko 31.000 U, oko
32.000 U, oko 33.000 U, oko 34.000 U, oko 35.000 U, oko 36.000 U, oko 37.000 U, oko 38.000 U, oko 39.000 U, oko 40.000 U, oko 41.000 U, oko 41.00 U, oko 41.040 U, oko 41.040 U, oko 41.040 U. ili oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0070] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1.800 mg antitela na CD38 i oko 30.000 U hijaluronidaze.
[0071] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1.800 mg antitela na CD38 i oko 45.000 U hijaluronidaze.
[0072] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20 koja ima sekvencu aminokiselina SEK ID NO: 22.
[0073] Anti-CD38 antitelo u farmaceutskoj kompoziciji sadrži VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5.
[0074] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelou farmaceutskoj kompoziciji sadrži teški lanac SEK ID BR: 12 i laki lanac SEK ID BR: 13.
SEK ID BR. 2
[0075] Primer anti-CD38 antitela koje se može koristiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je daratumumab. Daratumumab obuhvata sekvence aminokiselina varijabilnog regiona teškog lanca (VH) i varijabilnog regiona lakog lanca (VL) prikazane u SEK ID NOs: 4 i 5, respektivno, HCDR1, HCDR2 i HCDR3 SEK ID NOs: 6, 7 i 8, redom, LCDR1, LCDR2 i LCDR3 SEK ID NOs: 9, 10 i 11, respektivno, i podtipa je IgG1/k i opisan je u U.S. br. 7,829,693. Aminokiselinska sekvenca teškog lanca daratumumaba prikazana je u SEK ID NO: 12 i sekvenca aminokiselina lakog lanca prikazana u SEK ID NO: 13.SEK ID BR. 14
[0076] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 1.800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, i oko 30.000 U hijaluronidaze rHuPH20 SEK ID NO: 22, gde je koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji oko 20 mg/mL.
[0077] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 1.800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, i oko 45.000 U hijaluronidaze rHuPH20 SEK ID NO: 22, gde je koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji oko 20 mg/mL. SEK ID NO: 22
[0078] Anti-CD38 antitela koja se koriste u farmaceutskim kompozicijama pronalaska, takođe se mogu odabrati de novo, na primer, iz biblioteke prikaza na fagu, gde je fag napravljen da eksprimira humane imunoglobuline ili njihove delove kao što su Fab-fragment koji vezuje antigen, jednolančani varijabini fragment (scFv) ili neupareni ili upareni varijabilni region antitela (Knappik i sar., J Mol Biol 296: 57-86, 2000; Krebs i sar., J Immunol Meth 254: 67-84, 2001; Vaughan i sar., Nature Biotechnology 14: 309-314,1996; Sheets et al., PITAS (SAD) 95: 6157-6162, 1998; Hoogenboom and Vinter, J Mol Biol 227: 381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222: 581, 1991). Varijabilni domeni za CD38 koji se vezuju mogu biti izolovani iz, na primer, biblioteka za prikaz faga koje izražavaju varijabilne regione teškog i lakog lanca antitela kao fuzijske proteine sa proteinom pIKS bakteriofaga pIKS, kao što je opisano u Shi et al., J. Mol. Biol. 397: 385-96, 2010 i Intl. Pat. Publ. Br. VO09 / 085462). Biblioteke antitela mogu se pregledati kako bi se vezile za humani CD38 vanćelijski domen, dobijeni pozitivni klonovi se dalje okarakterisali, Fabs izolovali iz lizata klonova i potom klonirali kao antitela pune dužine. Takve metode prikaza faga za izolovanje humanih antitela su ustanovljene u struci. Videti na primer: US Pat. No.
5,223,409, US Pat. No. 5,403,484, US Pat. No. 5,571,698, US Pat. No. 5,427,908, US Pat. No. 5,580,717, US Pat. No. 5,969,108, US Pat. No. 6,172,197, US Pat. No. 5,885,793, US Pat. No. 6,521,404, US Pat. No. 6,544,731, US Pat. No. 6,555,313, US Pat. No. 6,582,915, and US Pat. No. 6,593,081.
[0079] Antitela se mogu proceniti na osnovu kompetitivne tehnike sa referentnim antitelom, kao što je anti-CD38 antitelo koje sadrži VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5 za vezivanje za CD38, koristeći poznate in vitro metode. U primernom postupku, CHO ćelije koje rekombinantno eksprimiraju CD38 mogu se inkubirati sa neobeleženim referentnim antitelom tokom 15 minuta na 4°C, nakon čega sledi inkubacija sa viškom fluorescentno obeleženih test antitela tokom 45 minuta na 4°C. Posle pranja u PBS/BSA, fluorescencija se može meriti protočnom citometrijom koristeći standardne metode. U drugom primernom postupku, vanćelijski deo humanog CD38 može biti prevučen na površinu ELISA ploče. Višak neobeleženog referentog antitela može se dodati oko 15 minuta, a zatim se mogu dodati biotinilovana test antitela. Posle ispiranja u PBS/Tween, vezivanje test biotinilovanog antitela može se otkriti pomoću streptavidina za koji je konjugovan enzim peroksidaza rena (HRP) i detektovanjem signala pomoću standardnih metoda. U kompetitivnim testovima, referentno antitelo može biti obeleženo, a test antitelo neobeleženo. Test antitelo se takmiči sa referentnim antitelom kada referentno antitelo inhibira vezivanje test antitela, ili test antitelo inhibira vezivanje referentnog antitela za najmanje 80%, na primer 81%, 82%, 83%, 84%, 85 %, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100%. Epitop ispitnog antitela može se dalje definisati, na primer mapiranjem peptida ili testovima zamene vodonik/deuterijum, koristeći poznate metode, ili određivanjem kristalne strukture.
[0080] Antitela koja se vezuju za region SKRNIQFSCKNIYR (SEK ID BR: 2) i region EKVQTLEAWVIHGG (SEK ID BR: 3) humanog CD38 (SEK ID BR: 1) mogu se stvoriti, na primer, imunizacijom miševa sa peptidima koji imaju amino kiselinske sekvence prikazane u SEK ID BR: 2 i 3, koristeći standardne metode i ovde opisane, i karakterišući dobijena antitela za vezivanje, za peptide koristeći na primer ELISA ili studije mutageneze.
[0081] Farmaceutske kompozicije pronalaska dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su rastvarači, disperzijski mediji, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonični agensi i agensi za usporavanje apsorpcije, i slični koji su fiziološki kompatibilni, kao što su soli, puferi, antioksidanti, saharidi, vodeni ili ne-vodeni nosači, konzervansi, sredstva za kvašenje, tenzidi ili emulgatori ili njihove kombinacije.
[0082] Primeri pufera koji se mogu koristiti su sirćetna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, fosforna kiselina, ugljena kiselina, jabučna kiselina, asparaginska kiselina, histidin, borna kiselina, Tris puferi, HEPPSO i HEPES.
[0083] Primeri antioksidanata koji se mogu koristiti su askorbinska kiselina, metionin, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, lecitin, limunska kiselina, etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol i vinska kiselina.
[0084] Primeri aminokiselina koje se mogu koristiti su histidin, izoleucin, metionin, glicin, arginin, lizin, L-leucin, alanin, glutaminska kiselina, L-treonin i 2-fenilamin.
[0085] Primeri surfuktanata koji se mogu koristiti su polisorbati (npr. polisorbat-20 ili polisorbat-80); polioksameri (npr. polioksamer 188); Triton; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil-, ili dinatrijum metil oleil-taurat; i serija MONAKUA ™ (Mona Industries, Inc., Paterson, NJ), polietil glikol, polipropil glikol i kopolimeri etilen i propilen glikol (npr. PLURONICS ™, PF68, itd.).
[0086] Primeri konzervansa koji se mogu koristiti su fenol, m-krezol, p-krezol, o-krezol, hlorokrezol, benzil alkohol, fenilmerkurni nitrit, fenoksietanol, formaldehid, hlorobutanol, magnezijum hlorid, alkilparaben (metil, etil, propil, butil i slično ), benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, natrijum dehidroacetat i tiomersal ili njihove smeše.
[0087] Primeri saharida koji se mogu koristiti su monosaharidi, disaharidi, trisaharidi, polisaharidi, šećerni alkoholi, redukujući šećeri, neredukujući šećeri kao što su glukoza, saharoza, trehaloza, laktoza, fruktoza, maltoza, dekstran, glicerin, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibioza, melezitoza, rafinoza, manotrioza, stahioza, maltoza, laktuloza, maltuloza, glucitol, maltitol, laktitol ili izomaltuloza.
[0088] Primeri soli koje se mogu koristiti su adicione soli kiselina i adicione soli baza. Kisele adicione soli uključuju soli dobijene iz netoksičnih neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fosforna i slično, kao i iz netoksičnih organskih kiselina kao š to su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, aromatične kiseline, alifatske i aromatične sulfonske kiseline i slično. Bazne adicione soli uključuju soli izvedene iz zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i slično, kao i iz netoksičnih organskih amina, kao što su N, N'-dibenziletilendiamin, N-metilglukamin, hloroprokain, holin, dietanolamin , etilendiamin, prokain i slično. Primer soli je natrijum hlorid.
[0089] Količine farmaceutski prihvatljivog nosača u farmaceutskim kompozicijama mogu se odrediti eksperimentalno na osnovu aktivnosti nosača i željenih karakteristika formulacije, kao što su stabilnost i/ili minimalna oksidacija.
[0090] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sirćetnu kiselinu.
[0091] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sirćetnu kiselinu u koncentraciji od oko 1 mM do oko 50 mM.
[0092] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sirćetnu kiselinu u koncentraciji od oko 10 mM do oko 40 mM.
[0093] U nekim izvođenjima, farmaceutski kompozicija sadrži sirćetnu kiselinu u koncentraciji od oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 25 mM, oko 30 mM, oko 35 mM, oko 40 mM, oko 45 mM ili oko 50 mM.
[0094] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sirćetnu kiselinu u koncentraciji od oko 25 mM.
[0095] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži natrijum hlorid (NaCl).
[0096] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži NaCl u koncentraciji od oko 20 mM do oko 100 mM.
[0097] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži NaCl u koncentraciji od oko 40 mM do oko 80 mM [0098] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži NaCl u koncentraciji od oko 20 mM, oko 25 mM, oko 30 mM, oko 35 mM, oko 40 mM, oko 45 mM, oko 50 mM, oko 55 mM, oko 60 mM, oko 65 mM, oko 70 mM, oko 75 mM, oko 80 mM, oko 85 mM, oko 90 mM, oko 95 mM ili oko 100 mM
[0099] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži NaCl u koncentraciji od oko 60 mM
[0100] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid.
[0101] U nekim izvođenjima, saharid je saharoza.
[0102] U nekim izvođenjima, saharid je sorbitol.
[0103] U nekim izvođenjima, saharid je manitol.
[0104] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 50 mM do oko 500 mM
[0105] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 50 mM do oko 450 mM
[0106] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 50 mM do oko 400 mM
1
[0107] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 50 mM do oko 350 mM
[0108] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 100 mM do oko 350 mM
[0109] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 100 mM do oko 300 mM
[0110] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharid u koncentraciji od oko 100 mM, oko 110 mM, oko 120 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, oko 170 mM, oko 180 mM, oko 190 mM, oko 200 mM, oko 210 mM, oko 220 mM, oko 230 mM, oko 240 mM, oko 250 mM, oko 260 mM, oko 270 mM, oko 280 mM, oko 290 mM, oko 300 mM, oko 310 mM, oko 320 mM, oko 330 mM, oko 340 mM, oko 350 mM, oko 360 mM, oko 370 mM, oko 380 mM, oko 390 mM, oko 400 mM, oko 410 mM, oko 420 mM, oko 430 mM, oko 440 mM, oko 450 mM, oko 460 mM, oko 470 mM, oko 480 mM, oko 490 mM ili oko 500 mM [0111] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži manitol.
[0112] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži manitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 180 mM
[0113] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži manitol u koncentraciji od oko 120 mM do oko 160 mM
[0114] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži manitol u koncentraciji od oko 100 mM, oko 105 mM, oko 110 mM, oko 115 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 135 mM, oko 140 mM, oko 145 mM, oko 150 mM, oko 155 mM, oko 160 mM, oko 165 mM, oko 170 mM, oko 175 mM ili oko 180 mM [0115] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži manitol u koncentraciji od oko 140 mM [0116] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat.
[0117] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat-20 (PS-20).
[0118] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat-20 (PS-20) u koncentraciji od oko 0,01% m/v do oko 0,1% m/v.
[0119] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat-20 (PS-20) u koncentraciji od oko 0,01% m/v do oko 0,08% m/v.
[0120] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat-20 (PS-20) u koncentraciji od oko 0,01% m/v do oko 0,04% m/v.
[0121] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat-20 (PS-20) u koncentraciji od oko 0,01% m/v, 0,02% m/v, 0,03% m/v, 0,04% m/v, 0,05% m/v, 0,06% m/v, 0,07% m/v, 0,08% m/v, 0,09% m/v ili 0,1% m/v.
[0122] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u zahtevima, koja sadrži
od oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL antitela protiv CD38 koje sadrže VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 mM manitola i oko 0,04% m/v polisorbata-20 (PS-20); pri pH oko 5,5; i
oko od 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02% polisorbata 80, pH 6,5.
[0123] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20 (SEK ID BR: 22).
[0124] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je fiksna kombinacija.
[0125] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u zahtevima, koja sadrži
oko 20 mg/mL anti-CD38 antitelo koje sadrže VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 mM manitola i oko 0,04% m/v polisorbata20 (PS-20); pri pH oko 5,5; i oko 30 000 U hijaluronidaze u 10 mM L-Histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-Metionina, 0,02% polisorbata 80, pH 6,5.
[0126] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20 (SEK ID BR: 22).
[0127] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je fiksna kombinacija.
[0128] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 mM manitola i oko 0,04% v/v polisorbat-20 (PS-20); na pH oko 5,5; i oko 45 000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02% polisorbata 80, pH 6,5.
[0129] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20 (SEK ID NO: 22).
[0130] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je nefiksna kombinacija.
[0131] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži histidin.
[0132] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 1 mM do oko 50 mM
[0133] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 50 mM
[0134] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 30 mM
[0135] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 20 mM
[0136] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 15 mM
[0137] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 10 mM
[0138] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 1 mM, oko 2 mM, oko 3 mM, oko 4 mM, oko 5 mM, oko 6 mM, oko 7 mM, oko 8 mM, oko 9 mM, oko 10 mM, oko 11 mM, oko 12 mM, oko 13 mM, oko 14 mM, oko 15 mM, oko 16 mM, oko 17 mM, oko 18 mM, oko 19 mM, oko 20 mM, oko 21 mM, oko 22 mM, oko 23 mM, oko 24 mM, oko 25 mM, oko 26 mM, oko 27 mM, oko 28 mM, oko 29 mM, oko 30 mM, oko 31 mM, oko 32 mM, oko 33 mM, oko 34 mM, oko 35 mM, oko 36 mM, oko 37 mM, oko 38 mM, oko 39 mM, oko 40 mM, oko 41 mM, oko 42 mM, oko 43 mM, oko 44 mM, oko 45 mM, oko 46 mM, oko 47 mM, oko 48 mM, oko 49 mM ili oko 50 mM
[0139] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 5 mM.
[0140] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 10 mM [0141] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 15 mM [0142] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od oko 20 mM [0143] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 50 mM do oko 500 mM
[0144] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 50 mM do oko 450 mM
[0145] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 50 mM do oko 400 mM
[0146] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 50 mM do oko 350 mM
[0147] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 350 mM
[0148] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 300 mM
[0149] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM, oko 110 mM, oko 120 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, oko 170 mM, oko 180 mM, oko 190 mM, oko 200 mM, oko 210 mM, oko 220 mM, oko 230 mM, oko 240 mM, oko 250 mM, oko 260 mM, oko 270 mM, oko 280 mM, oko 290 mM, oko 300 mM, oko 310 mM, oko 320 mM, oko 330 mM, oko 340 mM, oko 350 mM, oko 360 mM, oko 370 mM, oko 380 mM, oko 390 mM, oko 400 mM, oko 410 mM, oko 420 mM, oko 430 mM, oko 440 mM, oko 450 mM, oko 460 mM, oko 470 mM, oko 480 mM, oko 490 mM ili oko 500 mM [0150] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 50 mM [0151] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM [0152] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 150 mM [0153] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 200 mM [0154] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 250 mM [0155] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 300 mM [0156] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 350 mM [0157] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži sorbitol u koncentraciji od oko 400 mM [0158] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 50 mM do oko 500 mM
[0159] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 50 mM do oko 450 mM
[0160] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 50 mM do oko 400 mM
[0161] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 50 mM do oko 350 mM
[0162] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 100 mM do oko 350 mM
[0163] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 100 mM do oko 200 mM
[0164] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 100 mM, oko 110 mM, oko 120 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, oko 170 mM, oko 180 mM, oko 190 mM, oko 200 mM, oko 210 mM, oko 220 mM, oko 230 mM, oko 240 mM, oko 250 mM, oko 260 mM, oko 270 mM, oko 280 mM, oko 290 mM, oko 300 mM, oko 310 mM, oko 320 mM, oko 330 mM, oko 340 mM, oko 350 mM, oko 360 mM, oko 370 mM, oko 380 mM, oko 390 mM, oko 400 mM, oko 410 mM, oko 420 mM, oko 430 mM, oko 440 mM, oko 450 mM, oko 460 mM, oko 470 mM, oko 480 mM, oko 490 mM ili oko 500 mM [0165] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 50 mM [0166] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 100 mM [0167] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 150 mM [0168] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 200 mM [0169] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 250 mM [0170] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 300 mM [0171] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 350 mM [0172] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži saharozu u koncentraciji od oko 400 mM [0173] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži metionin.
[0174] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži metionin u koncentraciji od oko 0,1 mg/mL do oko 5 mg/mL.
[0175] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži metionin u koncentraciji od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL.
[0176] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži metionin u koncentraciji od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL.
[0177] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži metionin u koncentraciji od oko 0,5 mg/mL, oko 1 mg/mL, oko 1,1 mg/mL, oko 1,2 mg/mL, oko 1,3 mg/mL, oko 1,4 mg/mL, oko 1,5 mg/mL, oko 1,6 mg/mL, oko 1/7 mg/mL, oko 1,8 mg/mL, oko 1,9 mg/mL, oko 2,0 mg/mL, oko 2,1 mg/mL, oko 2,2 mg/mL ml, oko 2/3 mg/mL, oko 2,4 mg/mL, oko 2,5 mg/mL, oko 2,6 mg/mL, oko 2,7 mg/mL, oko 2,8 mg/mL, oko 2,9 mg/mL, oko 3 mg/mL ml, oko 3,5 mg/mL, oko 4 mg/mL, oko 4,5 mg/mL ili oko 5 mg/mL.
[0178] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je na pH 5,0 do 6,0.
[0179] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je na pH 5,3 do 5,8.
[0180] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je na pH 5,5.
[0181] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je na pH 5,6.
[0182] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u zahtevima, koja sadrži od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela; od oko 50 U/mL do oko 5000 U/mL hijaluronidaze od oko 5 mM do oko 50 mM histidina; i od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola.
[0183] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0184] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u zahtevima, koja sadrži
od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela; od oko 50 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze od oko 5 mM do oko 50 mM histidina;
od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola;
od oko 0,01% v/v do oko 0,1% PS-20; i
od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL metionina.
[0185] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0186] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela;
od oko 50 U/mL do oko 5000 U/mL hijaluronidaze;
oko 10 mM histidina; i
od oko 100 mM do oko 300 mM sorbitola.
[0187] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0188] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v PS-20.
[0189] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL metionina.
[0190] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 100 mM do oko 200 mM saharoze.
[0191] U nekim realizacijama, anti-CD38 antitelo sadrži
1
teški i laki lanac SEK ID NOs: 12 i 13, respektivno.
[0192] U nekim realizacijama, hijaluronidaza sadrži rHuPH20 (SEK ID NO: 22)
[0193] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze
od oko 5 mM do oko 50 mM histidina; i
od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola.
[0194] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0195] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze
od oko 5 mM do oko 50 mM histidina;
od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola;
od oko 0,01% v/v do oko 0,1% PS-20; i
od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL metionina.
[0196] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0197] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5.000 U/mL rHuPH20;
oko 10 mM histidina;
od oko 100 mM do oko 300 mM sorbitola;
od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v PS-20; i od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL metionina.
[0198] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, kako je definisano u zahtevima, koja sadrži
oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno;
oko 2.000 U/mL rHuPH20;
oko 10 mM histidina;
oko 300 mM sorbitola;
oko 0,04% v/v PS-20; i
oko 1 mg/mL metionina; na pH oko 5,6.
[0199] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži
oko 100 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; oko 2.000 U/mL rHuPH20; oko 10 mM histidina;
oko 300 mM sorbitola;
oko 0,04% v/v PS-20; i
oko 1 mg/mL metionina; na pH oko 5,5.
[0200] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je fiksna kombinacija.
[0201] Formulacije koje se koriste za in vivo primenu su generalno sterilne. Sterilnost se može lako postići, npr. filtriranjem kroz sterilne membrane za filtriranje.
[0202] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti poznatim metodama. Na primer, farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem anti-CD38 antitela u sterilnoj vodenom medijumu ili uljanom medijumu koji se uobičajeno koristi za injekcije.
Primena
[0203] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se primenjivati kao ne-fiksna kombinacija.
[0204] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se takođe primenjivati kao fiksna kombinacija, na primer, kao jedinični oblik doziranja. Fiksne kombinacije mogu biti korisne zbog jednostavnosti primene i ujednačenosti doziranja.
[0205] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinični oblik doziranja, koji sadrži
antitelo protiv CD38 koje sadrži VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5 u količini od oko 1800 mg;
rHuPH20 u količini od oko 30.000 U do oko 45.000 U;
histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 15 mM;
sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 300 mM;
PS-20 u koncentraciji od oko 0,01% m/v do oko 0,04% m/v; i
metionin u koncentraciji od oko 1 mg/ml do oko 2 mg/ml, pri pH oko 5,5.
[0206] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinični oblik doziranja, koji sadrži
antitelo protiv CD38 koje sadrži VH SEK ID BR: 4 i VL SEK ID BR: 5 u količini od oko
1800 mg;
rHuPH20 u količini od oko 30.000 U;
histidin u koncentraciji od oko 10 mM;
sorbitol u koncentraciji od oko 300 mM;
PS-20 u koncentraciji od oko 0,04% m/v; i
metionin u koncentraciji od oko 1 mg/ml; pri pH od oko 5,5.
[0207] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinični dozni oblik, koji sadrži
anti-CD38 antitelo koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u količini od oko 1,800 mg;
rHuPH20 u količini od oko 45.000 U;
histidin u koncentraciji od oko 10 mM;
sorbitol u koncentraciji od oko 300 mM;
PS-20 u koncentraciji od oko 0,04 % v/v; i
metionin u koncentraciji od oko 1 mg/mL; na pH od oko 5,5.
[0208] Farmaceutska kompozicija pronalaska može se primenjivati u ukupnoj zapremini od oko 80 ml, 90 ml, 100 ml, 110 ml ili 120 ml.
[0209] Farmaceutska kompozicija pronalaska može se primenjivati u ukupnoj zapremini od oko 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml, 15 ml, 16 ml, 17 ml, 18 ml, 19 ml, 20 ml, 25 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 45 ml, 50 ml, 55 ml, 60 ml, 65 ml, 70 ml, 75 ml, 80 ml, 85 ml, 90 ml, 95 ml, 100 ml, 105 ml, 110 ml, 115 ml ili 120 ml.
[0210] Farmaceutska kompozicija pronalaska može se primenjivati u ukupnoj zapremini od oko 10 ml.
[0211] Farmaceutska kompozicija pronalaska može se primenjivati u ukupnoj zapremini od oko 15 ml.
[0212] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se primenjivati u ukupnoj zapremini od oko 20 ml.
[0213] Ukupan obim primene može biti tipično manji za fiksne kombinacije u poređenju sa nefiksnim kombinacijama.
[0214] Pronalazak takođe obezbeđuje posudu koja sadrži farmaceutsku kompoziciju pronalaska.
[0215] Pronalazak takođe obezbeđuje posudu koja sadrži jedinični oblik doziranja prema pronalasku.
[0216] Posuda može biti bočica, ketridž, špric, napunjeni špric ili pipeta jednokratnu upotrebu.
[0217] Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalasku može se ponoviti nakon jednog dana, dva dana, tri dana, četiri dana, pet dana, šest dana, jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, pet meseci, šest meseci ili duže. Ponovljeni ciklusi lečenja su takođe mogući, kao i hronična primena. Ponovljena primena može biti u istoj dozi ili drugačijoj dozi. Na primer, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se davati jednom nedeljno tokom osam nedelja, zatim jednom u dve nedelje tokom 16 nedelja, a zatim i jednom u četiri nedelje.
[0218] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se davati potkožno.
[0219] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se davati potkožno u trbušni region.
[0220] Potkožna primena može se izvršiti pomoću uređaja. Uređaj može biti špric, prethodno napunjen špric, automatski injektoi, jednokratna ili višekratni, injektor olovke, flaster injektor, nosivi injektor ili infuzione špric pumpe sa potkožnimim infuzionim setom.
[0221] Za nefiksne kombinacije, 20 mg/ml anti-CD38 antitela u 25 mM natrijum acetata, 60 mM natrijum hlorida, 140 mM D-manitola, 0,04% polisorbata 20, pH 5,5 može se pomešati sa 1 mg/ml (75-150 kU/mL) rHuPH20 u 10 mM L-Histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02% polisorbata-80 , pH 6,5 pre davanja smeše subjektu.
[0222] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se takođe primenjivati profilaktički kako bi se smanjio rizik od razvoja karcinoma, odložila pojava napretka karcinoma i/ili smanjio rizik od recidiva kada je kancer u remisiji. Ovo može biti naročito korisno kod učesnika kod kojih je teško locirati tumor za koji je poznato da je prisutan zbog drugih bioloških faktora.
1
Farmaceutske kompozicije za upotrebu u metodama lečenja
[0223] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja kancera, koja uključuje davanje farmaceutske kompozicije iz pronalaska, subjektu kome je to potrebno, tokom vremena dovoljnog za lečenje kancera.
[0224] U nekim izvođenjima, kancer je CD38 pozitivan hematološki maligni tumor.
[0225] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki maligni tumor je multipli mijelom.
[0226] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki malignitet je difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL).
[0227] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki malignitet je ne-Hodgkinov limfom.
[0228] U nekim izvođenjima, CD38 pozitivni hematološki malignitet je akutna limfoblastna leukemija (ALL).
[0229] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki malignitet je folikularni limfom (FL).
[0230] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki malignitet je Burkittov limfom (BL).
[0231] U nekim izvođenjima, CD38 pozitivni hematološki malignitet je limfom ćelijskih plašta (MCL).
[0232] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki malignitet je amiloidoza lakog lanca (AL).
[0233] U nekim izvođenjima, CD38-pozitivni hematološki maligni tumor je multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija (ALL), ne-Hodgkin-ov limfom, difuzni B limfom velikih ćelija (DLBCL), Burkitov limfom (BL), folikularni limfom (FL) ili Mantle cell” limfom (MCL)
[0234] Primeri B-ćelijskih ne-Hodgkinovih limfoma su limfogranulomatoza, primarni efuzioni limfom, Intravaskularni limfom velikih B-ćelija, medijastinalni limfom velikih B-ćelija, bolesti teškog lanca (uključujući g, m i bolest), limfomi indukovani imunosupresivnom terapijom, poput limfoma izazvanog ciklosporinom, i limfoma izazvanog metotreksatom.
[0235] U nekim izvođenjima, kancer je čvrst tumor.
[0236] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja CD38 pozitivnog hematološkog maligniteta, koja uključuje davanje farmaceutske kompozicije, prema pronalasku, subjektu kome je to potrebno, tokom vremena dovoljnog za lečenje CD38 pozitivnih hematoloških maligniteta, pri čemu je koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji oko 20 mg/ml.
[0237] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH. SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze rHuPH20 SEK ID NO: 22 subkutano tokom vremena dovoljnog za lečenje CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, gde Koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji je oko 20 mg/mL.
[0238] Pronalazak takođe obezbeđuje metod lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, i oko 30.000 U hijaluronidaze rHuPH20 SEK ID NO: 22 za vreme dovoljno za lečenje CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, pri čemu je koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji oko 20 mg/mL.
[0239] Pronalazak takođe obezbeđuje metod lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, i oko 45.000 U hijaluronidaze rHuPH20 SEK ID NO: 22 za vreme dovoljno za lečenje CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, pri čemu je koncentracija anti-CD38 antitela u farmaceutskoj kompoziciji oko 20 mg/mL.
[0240] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1800 mg anti-CD38 antitela koje sadrži VH. SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 i oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze, pri čemu je farmaceutska kompozicija nefiksna kombinacija.
[0241] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži
od oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 manitola i oko 0,04% v/v polisorbata-20 (PS-20); na pH oko 5,5; i
oko od 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidin, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionin, 0,02% polisorbat-80, pH 6,5. U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0242] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je nefiksna kombinacija.
[0243] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži
1
oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 manitola i oko 0,04% v /v polisorbat-20 (PS-20); na pH oko 5,5; i oko 30 000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02% polisorbata-80, pH 6,5.
[0244] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0245] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je nefiksna kombinacija.
[0246] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 manitola i oko 0,04% v /v polisorbat-20 (PS-20); na pH oko 5,5; i oko 45.000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02% polisorbata-80, pH 6,5.
[0247] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0248] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je nefiksna kombinacija.
[0249] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži anti-CD38 antitelo koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 i hijaluronidazu, pri čemu je farmaceutska kompozicija fiksna kombinacija.
[0250] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5.000 U/mL hijaluronidaze
od oko 5 mM do oko 50 mM histidina; i
od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola.
[0251] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0252] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5,000 U/mL hijaluronidaze od oko 5 mM do oko 50 mM histidina;
od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola;
od oko 0,01% v/v do oko 0,1% PS-20; i
od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL metionina.
[0253] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0254] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; od oko 50 U/mL do oko 5000 U/mL hijaluronidaze;
oko 10 mM histidina;
od oko 100 mM do oko 300 mM sorbitola;
od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v PS-20; i od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL metionina.
[0255] U nekim realizacijama, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0256] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja CD38-pozitivnog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH i VL SEK ID NO: 4 i 5, respektivno; oko 2.000 U/mL rHuPH20; oko 10 mM histidina;
oko 300 mM sorbitola;
1
oko 0,04% v/v PS-20; i
oko 1 mg/mL metionina; na pH oko 5,6.
[0257] U nekim izvođenjima, hijaluronidaza je rHuPH20.
[0258] Anti-CD38 antitela u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku mogu da indukuju ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD38 pomoću ć elijske citotoksičnosti posredovane antitelima (ADCC), ć elijske fagocitoze zavisne od antitela (ADCP), citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC), apoptoza ili modulacija enzimske aktivnosti CD38. Anti-CD38 antitela u farmaceutskim kompozicijama pronalaska mogu takođe da posreduju u antitumorskoj efikasnosti svojim imunomodulatornim efektima indukujući proliferaciju CD4 i CD8 T ćelija i/ili ublažavajući inhibiciju inflamatornih odgovora posredovanih supresorskim ćelijama izvedenim iz mijeloida (MDSC ) i regulatorne T ćelije (Tregs).
[0259] “Ćelijska citotoksičnost posredovana antitelima”, “Citotoksične reakcije zavisne od antitela” ili "ADCC" je mehanizam za izazivanje ćelijske smrti koji zavisi od interakcije ćelija prevučenih antitelima sa efektorskim ćelijama koje poseduju litičku aktivnost, kao prirodne ćelije ubice, monociti, makrofagi i neutrofili preko Fc gama receptora (FciR) eksprimirani na efektorskim ćelijama. Na primer, NK ćelije eksprimiraju FcgRIIIa, dok monociti eksprimiraju FciRI, FciRII i FcvRIIIa. Smrt ciljne ćelije obložene antitelima, kao što su ćelije koje eksprimiraju CD38, nastaje kao rezultat efektorske aktivnosti ćelije kroz sekreciju membranskih proteina i proteaza koji formiraju pore. Da bi se procenila ADCC aktivnost antitela koje se specifično veže za CD38, antitelo se može dodati ćelijama koje eksprimiraju CD38 u kombinaciji sa imuno-efektorskim ćelijama, koje mogu biti aktivirane kompleksima antigenskih antitela što rezultira citolizom ciljne ćelije. Citoliza se obično otkriva oslobađanjem obeleženog molekula (npr. radioaktivnih supstrata, fluorescentnih boja ili prirodnih unutarćelijskih proteina) iz liziranih ćelija. Primeri ciljnih ćelija uključuju Tregs ili MDSCs koji eksprimiraju CD38. U oglednom testu, ciljne ćelije su označene sa 20 mCi od 51<Cr>tokom 2 sata i temeljno oprane. Koncentracija ciljnih ćelija može se prilagoditi na 13106 ćelija/ml i dodaju se anti-CD38 antitela u različitim koncentracijama. Analize započinju dodavanjem ciljne ćelije, u odnosu efektor: ciljna ćelija od 40: 1. Posle inkubacije tokom 3 sata na 37°C, testovi se zaustavljaju centrifugiranjem, a u gajgerovom brojaču se meri oslobađanje 51<Cr>iz liziranih ćelija. Procenat ćelijske citotoksičnosti može se izračunati kao % maksimalne lize koja se može indukovati dodavanjem 3% perhlorne kiseline u ciljne ćelije.
[0260] „Ćelijska fagocitoza zavisna od antitela“ („ADCP“) odnosi se na mehanizam uklanjanja ciljnih ćelija obloženih antitelima fagocitazom od strane fagocitnih ćelija, kao što su makrofagi ili dendritične ćelije. ADCP se može proceniti upotrebom Tregs-a ili MDSC-a koji eksprimiraju CD38 kao ciljne ć elije projektovane da eksprimiraju GFP ili drugi obeleženi molekul. Odnos efektora i ciljne ćelije može biti, na primer, 4:1. Efektorske ćelije mogu se inkubirati sa ciljnim ćelijama tokom 4 sata sa ili bez anti-CD38 antitela. Posle inkubacije, ćelije se mogu odvojiti pomoću akutaze. Makrofagi se mogu identifikovati anti-CD11b i anti-CD14 antitelima obeleženim fluoroflorom, a procenat fagocitoze može se odrediti na osnovu % GFP fluorescentnog u makrofagima CD11<+>CD14<+>pomoću standardnih metoda.
[0261] „Citotoksičnost zavisna od komplementa“, ili „CDC“, odnosi se na mehanizam za indukovanje ć elijske smrti u kome se Fc efektorski domen vezuje za ciljano antitelo i aktivira komponentu komplementa C1q koja zauzvrat aktivira kaskadu komplementa koja dovodi do smrti ciljne ćelije. Aktivacija komplementa takođe može rezultovati taloženjem komponenti komplementa na površini ciljne ćelije koje olakšavaju ADCC vezivanjem receptora komplementa (npr. CR3) na leukocite.
[0262] Sposobnost monoklonskih antitela da indukuju ADCC može se poboljšati dizajniranjem njihove oligosaharidne komponente. Ljudski IgG1 ili IgG3 su N-glikozilirani na Asn297 sa većinom glikana u poznatim biantenarnim G0, G0F, G1, GIF, G2 ili G2F oblicima. Antitela proizvedena od neinženjerskih CHO ćelija obično imaju sadržaj glikan fukoze od oko 85%. Uklanjanje jezgra fukoze iz biantenarnih oligosaharida složenog tipa vezanih za Fc regione, pojačava ADCC antitela poboljšanim vezivanjem FcγRIIIa bez promene vezivanja antigena ili CDC aktivnosti. Takva mAb se mogu postići upotrebom različitih metoda za koje se navodi da će dovesti do uspešne ekspresije relativno visokih defukoziliranih antitela koja nose biantenarski kompleksni tip Fc oligosaharida, kao što je kontrola osmolalnosti kulture (Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012), primena varijante CHO linije Lec 13 kao ćelijske linije domaćina (Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002), primena varijante CHO linije EB66 kao ćelijske linije domaćina (Olivier et al., MAbs ;2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582), primena ćelijske linije hibridoma pacova YB2/0 kao ćelijske linije domaćina (Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003), uvođenje male interferirajuće RNK specifično protiv gena 1,6-fukoziltransferaze (FUT8) (Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004), ili koekspresija β -1,4-N-acetilglukozaminiltransferaze III i Goldžijeve alfa-manozidaze II ili snažnog inhibitora alfa-manozidaze I, kifunensin (Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-5036, 2006, Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006; Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008). ADCC izazvan anti-CD38 antitelima korišćenim u pronalasku, i izvođenjima navedenim u nastavku, takođe može biti pojačan određenim supstitucijama u antitelu Fc. Primer supstitucija su supstitucije aminokiselina na pozicijima 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430 (numerisanje ostatka prema EU indeksu) kako je opisano u U.S. Pat. No. 6,737,056.
[0263] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelo sadrži supstituciju u antitelu Fc.
1
[0264] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelo sadrži supstituciju u antitelu Fc na pozicijama aminokiselina 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 ili 430 (numeracija ostataka prema EU indeksu)
[0265] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelo ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko između 0% i oko 15%, na primer 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% , 1% ili 0%.
[0266] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelo ima biantenarnu strukturu glikana sa sadržajem fukoze od oko 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0%
[0267] Zamene u Fc i smanjeni sadržaj fukoze mogu pojačati ADCC aktivnost antitela koja specifično vezuje CD38.
[0268] "Sadržaj fukoze" označava količinu monosaharida fukoze u okviru lanca šećera na Asn297. Relativna količina fukoze je procenat struktura koje sadrže fukozu povezanih sa svim glikostrukturama. Mogu biti određene i kvantifikovane pomoću više metoda, na primer: 1) korišćenjem MALDI-TOF uzorka tretiranog N-glikozidazom F (npr. složene, hibridne i oligo-manozne i visoko-manozne strukture) kako je opisano u Intl. Pat. Publ. Br. WO 2008/077546; 2) enzimskim oslobađanjem glikana vezanih na Asn297 sa naknadnom derivatizacijom i određivanjem / kvantifikacijom pomoću HPLC (UPLC) sa fluorescentnim detektorom i/ili HPLC-MS (UPLC-MS); 3) intaktna proteinska analiza nativnog ili redukovanog mAb, sa ili bez tretmana Asn297 glikana sa Endo S ili drugim enzimom koji hidrolizuje vezu između prvog i drugog monosaharida GlcNAc, ostavljajući fukozu vezanu za prvi GlcNAc; 4) fragmentacijom mAb do sastavnih peptida enzimskom digestijom (npr., tripsin ili endopeptidaza Lis-C), i naknadnim razdvajanjem, određivanjem i kvantifikacijom HPLC-MS (UPLC-MS) ili 5) odvajanjem mAb oligosaharida od mAb proteina specifičnom enzimskom deglikozilacijom sa PNGazom F na Asn 297. Oslobođeni oligosaharidi mogu biti označeni fluoroforom, odvojeni i identifikovani različitim komplementarnim tehnikama koje omogućuju: finu karakterizaciju glikanskih struktura matricon potpomognutom laserskom desorpcijom/jonizacijom (MALDI) masenom spektometrijom poređenjem eksperimentalnih masa sa teorijskim masama, određivanje stepena sialilacije jonoizmenjivačkom hromatografijom HPLC (GlicoSep C), odvajanje i kvantifikaciju oligosaharidnih oblika prema kriterijumima hidrofilnosti pomoću normalnofazne hromatografije HPLC (GlicoSep N), i odvajanje i kvantifikaciju oligosaharida pomoću kapilarne elektroforeze visokih performansi -laserski indukovane fluorescencije (HPCE-LIF).
[0269] "Nizak nivo fukoze" ili "nizak sadržaj fukoze", kako se pominje u tekstu, odnosi se na antitela sa sadržajem fukoze od oko 0% - 15%.
[0270] "Normalna fukoza" ili “normalni sadržaj " kako se pominje u tekstu odnosi se na antitela sa sadržajem fukoze od oko preko 50%, tipično oko 60%, 70%, 80% ili preko 85%.
[0271] U ovde opisanim metodama i u svakom od dole navedenih izvođenja, anti-CD38 antitelo je IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa.
[0272] Antitela koja su suštinski identična antitelu koje sadrži VH iz SEK ID br: 4 i VL od SEK ID br: 5 se može koristiti u ovde opisanim metodama. Izraz "suštinski identičan", kako se ovde koristi, znači da su aminokiselinske sekvence VH ili VL dva antitela, koje se upoređuju, identične ili da imaju „neznatne razlike“. Neznatne razlike su supstitucije 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 aminokiselina u antitelu teških lanaca ili lakih lanaca koji ne utiču negativno na svojstva antitela. Procenat identičnosti može se odrediti na primer parnim poravnanjem koristeći podrazumevane postavke AlignX modula Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Proteinske sekvence ovog pronalaska mogu se koristiti kao sekvenca upita za izvršavanje pretrage javne ili patentne baze podataka da bi se, na primer, identifikovale srodne sekvence. Programi koji su se koristili za izvođenje takvih pretraga su KSBLAST ili BLASTP (http_// www_ncbi_nlm/nih_gov) ili GenomeQuest™ (GenomeQuest, Vestborough, MA) koristeći podrazumevane postavke. Primeri supstitucije koje se mogu izvršiti na anti-CD38 antitela koja se koriste u pronalasku su, konzervativne supstitucije sa aminokiselinom koja ima slično naelktrisanje, hidrofobne ili stereohemijske karakteristike. Takođe se mogu izvršiti konzervativne supstitucije za poboljšanje svojstava antitela, na primer stabilnost ili afinitet, ili za poboljšanje efektorskih funkcija antitela. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 supstitucija aminokiselina mogu se izvršiti, na primer, na teškom ili lakom lancu anti-CD38 antitela. Dalje, bilo koji aminokiselinski ostatak u teškom ili lakom lancu takođe može biti zamenjen alaninom, kao što je ranije opisano za mutagenezu skeniranja alanina (MacLennan et al., Acta Phisiol Scand Suppl 643: 55-67, 1998; Sasaki et al., Adv Biophis 35: 1-24, 1998). Poželjne supstitucije aminokiselina mogu odrediti stručnjaci u ovoj oblasti u vreme kada su takve supstitucije potrebne. Supstitucije aminokiselina mogu se izvršiti, na primer, pomoću PCR mutageneze (U.S. 4,683,195). Biblioteke varijanti mogu se generisati dobro poznatim metodama, na primer korišćenjem nasumičnih (NNK) ili određenih kodona, na primer DVK kodona, koji kodiraju 11 aminokiselina (Ala, Cis, Asp, Glu, Gli, Lis, Asn, Arg, Ser, Tir, Trp) i skrining biblioteka za varijante sa željenim svojstvima. Generisane varijante se mogu testirati na vezivanje za CD38, sposobnost da indukuju ADCC, ADCP ili apoptozu ili moduliraju enzimsku aktivnost CD38 in vitro koristeći ovde opisane metode.
[0273] U nekim izvođenjima, anti-CD38 anitelo može da veže humani CD38 sa ospegom afiniteta (KD). U jednom od izvođenja prema pronalasku, i u nekim izvođenjima navedenim u nastavku, anti-CD38 antitelo se vezuje za CD38 sa visokim afinitetom, na primer, sa KDjednakim ili manjim od oko10<-7>M, kao što je, ali bez
1
ograničenja, 1-9,9 (ili bilo koji opseg ili vrednost između, kao što su 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9) 10<-8>M, 10<-9>M, 10<-11>M, 10<-11>M, 10<-12>M, 10<-11>M, 10<-14>M, 10<-15>M ili bilo koji opseg ili vrednost između, kako je određeno rezonancijom površinskog plazmona ili metodom Kinexa , kako je koriste stručnjaci u ovoj oblasti. Jedan primer afiniteta jednak je ili manji od 1x10<-8>M. Još jedan primer afiniteta je jednak ili manji od 1x10<-9>M.
[0274] U nekim izvođenjima, anti-CD38 antitelo je bispecifično antitelo. VL i/ili VH regioni postojećih anti-CD38 antitela ili VL i VH regioni identifikovani de novo, kao što je ovde opisano, mogu se dizajnirati u bispecifična antitela pune dužine. Takva bispecifična antitela mogu se dobiti modulacijom CH3 interakcija između teških lanaca monospecifičnih antitela da bi se formirala bispecifična antitela koristeći tehnologije kao što su one opisane u U.S. Pat. No. 7,695,936; Intl. Pat. Publ. No. WO04/111233; U.S. Pat. Publ. No. US2010/0015133; U.S. Pat. Publ. No. US2007/0287170; Intl. Pat. Publ. No. WO2008/119353; U.S. Pat. Publ. No. US2009/0182127; U.S. Pat. Publ. No. US2010/0286374; U.S. Pat. Publ. No. US2011/0123532; Intl. Pat. Publ. No. WO2011/131746; Int. Pat. Publ. No. WO2011/143545; or U.S. Pat. Publ. No. US2012/0149876. Dodatne bispecifične strukture u koje se mogu ugraditi VL i/ili VH regioni antitela prema pronalasku su, na primer, Imunoglobulini sa Dvostrukim Varijabilnim Domenom (Inlt. Pat. Publ. No. WO2009/134776) ili strukture koje uključuju različite domene dimerizacije za povezivanje dva kraka antitela sa različitim specifičnostima, poput leucinskih zatvarača ili domena dimerizacije kolagena (Int. Pat. Publ. No. WO2012/022811, U.S. Pat. No. 5,932,448; U.S. Pat. No. 6,833,441).
[0275] Na primer, bispecifična antitela mogu se generisati in vitro bez prisustva ćelija uvođenjem asimetričnih mutacija u CH3 regije dva monospecifična homodimerna antitela i formiranjem bispecifičnog heterodimernog antitela od dva roditeljska monospecifična homodimerna antitela u redukcionim uslovima kako bi se omogućila izomerizacija disulfidne veze prema postupcima opisanim u Intl.Pat. Publ. No. WO2011/131746. U metodama, prvo monospecifično bivalentno antitelo (npr. Anti-CD38 antitelo) i drugo monospecifično bivalentno antitelo su dizajnirani da imaju određene supstitucije na CH3 domenu koje podstiču stabilnost heterodimera; antitela se inkubiraju zajedno pod redukcionim uslovima dovoljnim da se cisteini u regionu lakta podvrgnu izomerizaciji disulfidne veze; čime se generiše bispecifično antitelo razmenom lanaca u antigen vezujućem fragmentu. Uslovi inkubacije mogu se optimalno vratiti u neredukujuće. Primeri redukcionih sredstava koji se mogu koristiti su merkaptoetilamin-2, Ditioeritritol (DTT), glutation, Tris-(2-karboksietil) fosfin (TCEP), L-cistein i betamerkaptoetanol, poželjno redukciono sredstvo odabrano iz grupe koju čine: merkaptoetilamin-2, ditioeritritol i tris-(2-karboksietil) fosfin. Na primer, inkubacija najmanje 90 min na temperaturi od najmanje 20°C u prisustvu najmanje 25 mM 2-MEA ili u prisustvu najmanje 0,5 mM ditioeritritola pri pH od 5-8, na primer pri pH od 7,0 ili pri pH od 7,4.
[0276] Primer CH3 mutacija koje se mogu koristiti u prvom teškom lancu i drugom teškom lancu bispecifičnih antitela su K409R i/ili F405L.
[0277] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se koristiti u metodama za lečenje životinjskog učesnika koji pripada bilo kojoj klasifikaciji. Primeri takvih životinja uključuju sisare kao što su ljudi, glodari, psi, mačke i domaće životinje.
Kombinovane terapije
[0278] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili kombinacijom drugih terapeutskih sredstava.
[0279] Drugo terapeutsko sredstvo može biti melfalan, mehloretamin, tioepa, hlorambucil, karmustin (BSNU), lomustin (CCNU), ciklofosfamid, busulfan, dibromomanitol, streptozotocin, dakarbazin (DTIC), prokarbazin, mitomicin C, cisplatin i drugi derivati platine, kao što su karboplatin, talidomid ili analog talidomida, lenalidomid ili CC4047, inhibitor proteazoma, kao što je bortezomib ili vinka alkaloid, kao što je vinkristin ili antraciklin, kao što je doksorubicin.
[0280] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo je proteazomni inhibitor.
[0281] U nekim izvođenjima, proteazomni inhibitor je bortezomib, karfilzomib ili iksazomib.
[0282] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo je alkilirajuće sredstvo.
[0283] U nekim izvođenjima, sredstvo za alkilovanje je busulfan, ciklofosfamid, bendamustin, hlorambucil, karboplatin, cisplatin, temozolomid, melfalan, busulfan, bendamustin, karmustin, lomustin, dakarbazin, oksaliplatin, ifosfamid, mehloretamin, tiotepa, trabektedin ili streptozocin.
[0284] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo je derivat glutaminske kiseline.
[0285] U nekim izvođenjima, derivat glutaminske kiseline je Revlimid® (lenalidomid), talidomid ili Pomalist® (pomalidomid).
[0286] U nekim izvođenjima, subjekat dalje primenjuje kortikosteroid.
[0287] U nekim izvođenjima, kortikosteroid je deksametazon ili prednizon.
[0288] Drugo terapeutsko sredstvo ili kombinacije drugih terapeutskih sredstava tipično se primenjuju u preporučenim dozama agensa.
[0289] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se primenjivati istovremeno ili uzastopno sa drugim terapeutskim sredstvima ili kombinacijom drugih terapeutskih sredstava.
2
[0290] Nakon uopštenog opisa pronalaska, izvođenja pronalaska biće dalje opisana u sledećim primerima koje ne treba tumačiti kao ograničavanje obima zahteva.
Primer 1. Potkožno davanje 2% humanog imunoglobulina G (IgG) sa rekombinantnom humanom hijaluronidazom PH20 (rHuPH20) kod minijaturnog svinjskog modela.
Zaključak
[0291] Minijaturna svinja je pretklinički model koji je pogodan za procenu uslova potkožne (SC) primene bioterapeutika zbog anatomske sličnosti modela sa ljudskom kožom i kliničke prevodivosti (Mahj et al., Exp Toxicol Path 57: 341-5.2006). Cilj ove studije bio je da proceni i oceni uslove za primenu 100 ml rastvora od 20 mg/ml humanog IgG koji sadrži 200, 500 ili 800 U/mL rHuPH20 pri dve različite brzine protoka (2 i 4 ml/min). Krajnje tačke su uključivale kvantitativna merenja infuzionog pritiska kao i kvalitativne procene mesta primanja infuzije, kao što su veličina i tvrdoća otoka.
[0292] Jukatanske minijaturne svinje su potkožno primile 100 ml rastvora koji sadrži 20 mg/ml imunoglobulina G (IgG) sa 200, 500 ili 800 U/mL rHuPH20 pri brzini protoka od 2 ili 4 mL / min. Linijski pritisak u realnom vremenu meren je tokom primene infuzija. Nakon završetka infuzije, mesta primanja infuzije su posmatrana radi praćenja pojave otoka i ukoliko je on prisutan, vršena je kvalitativna procena prisustva i ozbiljnosti eritema, veličine i tvrdoćé otoka / plika i uopštena zapažanja. Pritisak infuzije je sve u svemu bio nizak i kretao se od 40 do 60 mmHg ( 1 PSI) za obe brzine protoka.
[0293] Nije bilo statistički značajnih razlika u pritisku između različitih koncentracija rHuPH20 i dve različite brzine protoka, pri čemu je ukupni pritisak bio nešto niži pri brzini protoka od 2 ml / min, kako je bilo očekivano.
[0294] Neočekivani nalaz bio je broj infuzija (10 od 12) koje su imale vidljiv i merljiv otok na mestu primanja infuzije pri nižem protoku od 2 ml / min. Ovo zapažanje je zabeleženo u sve tri koncentracije rHuPH20. Nasuprot ovome, samo 3 od 12 infuzija pri većoj brzini protoka od 4 ml / min rezultirale su vidljivim i merljivim lokalnim otokom. Ovo je zabeleženo kod svake koncentracije rHuPH20.
[0295] U svim slučajevima gde je bio vidljiv lokalni otok, on je splasnuo u roku od sat vremena. Pored toga, lokalni otok na mestima primanja infuzije uglavnom je bio mekan na dodir i nije bio stvrdnut, na šta ukazuje indeks otoka / induracije (srednja vrednost <2). Prevalenca eritema bila je češća kod infuzija brzine protoka od 2 ml / min; međutim, sve u svemu ozbiljnost eritema bila je blaga i potpuno je splasnula do sledećeg dana. Druga uopštena zapažanja o mestima primanja infuzije nisu zabeležena tokom studije.
[0296] U ovoj studiji su procenjene tri različite koncentracije rHuPH20 (200, 500 ili 800 U/mL), bez statistički značajnih razlika između koncentracija na osnovu krajnjih tačaka studije. Sve u svemu, veća brzina protoka od 4 ml / min rezultirala je nižom učestalošću eritema, vidljivih otoka i tvrdoćé mesta primanja infuzije nego brzina protoka od 2 ml / min.
Ispitni članci i metode
Probni članci
Supstance za formiranje pufera:
[0297]
• 25mM natrijum acetata (Spectrum; PN # S0104; Lot # 1DI0271)
• 60 mM natrijum hlorida (Spectrum; PN # S0155; Lot # 1CE0421)
• 140 mM D-manitola (Spectrum; PN # MA165; Partija # 1EB0316)
• 0,04% polisorbata 20 (JT Baker; PN # 4116-04; Lot # 0000017659)
• pH 5,5 (glacijalnom sirćetnom kiselinom; Fisher Scientific; PN # A491-212; Lot # 080972)
Materijali u supstanci za lekove:
[0298]
• Humani gama globulin (BioMed Snabdevanje; PN # HGG-1005; Lot # BMS31309013)
• rHuPH20 [(proizvodi Cook Pharmica for Halozyme; Halozyme Lot# 462-• 021B (revialed, Cook Lot#104-001-HSTFIL-9054)
Formulacija
[0299] 20 mg/ml IgG je pomešano sa 200, 500 ili 800 U/mL rHuPH20 4 dana pre početka studije. Rastvori su presuti u pojedinačne staklene boce i zatvoreni čepom. Svi rastvori su čuvani na 2-8°C do početka studije, ali su pre primene ostavljene da se prilagode sobnoj temperaturi. Pored toga, uzorak je uzet iz svake formulacije za ispitivanje enzimske aktivnosti rHuPH20. Rezultati testa enzimske aktivnosti pokazali su da svi rastvori za doziranje bili unutar 10% ciljne koncentracije (podaci nisu prikazani).
Opis životinja
[0300]
• Vrste: Svinja (Sus scrofa domestica)
• Soj: Jukatanska minijaturna svinja
• Pol: Ženski
• Starost:> 3 meseca
• Težina: 12 kg
• Količina: 12
• Izvor: S&S Farms (Ramona, CA)
Stočarstvo
[0301] Životinje su smeštene u čelične torove sa automatskom vodom koja se sprovodi ad libitum. Životinje su hranjene dva puta dnevno (prepodne i popodne), osim na dan studije (samo popodne). Beležene su telesne težine životinja su od dana isporuke do jednog dana nakon završetka studije radi procene zdravstvenog stanja životinja. Sve životinje su tokom ovog perioda održavale telesnu težinu (podaci nisu pokazani). Sobno okruženje je podešeno da održava temperaturu od 17-27°C i relativnu vlažnost od 40-70%, sa 12-satnim svetlosnim / 12-satnim mračnim vremenskim ciklusom. Životinjama je bilo omogućeno da se prilagode objektu 7 dana pre početka studije.
Test materijali
[0302]
• Špric pumpe za visoki pritisak (KD Scientific; Holliston, MA)
• Set krila za infuziju od 23 ga x 3⁄4 inča sa cevima od 12 inča (Terumo Medical Corporation; Somerset, NJ) • Luer-lock špric od 140 cc (Covidien; Mansfield, MA)
• Produžni set od 7 inča (B / Braun; Betlehem, PA)
• PowerLab 4/30 (AD Instruments; Colorado Springs, CO)
• Deltran-1 pretvarač pritiska za jednokratnu upotrebu (Utah Medical Products; Midvale, UT)
• Digitalna čeljust (Preisser Messtechnik; Gammertingen, Germany)
• Izofluran (Minrad International Company, Orchard Park, NY)
• Isparivač izoflurana (VetEquip; Pleasanton, CA)
Dizajn eksperimenta
[0303] Dizajn eksperimenta je sažet u opisu kohorte (Tabela 1) i opisu infuzija po životinji (tabela 2). Ukratko, 100 ml rastvora koji sadrži 20 mg/ml IgG pomešanog sa 200, 500 ili 800 U/mL rHuPH20, primenjenuje se u trbušni region anesteziranih jukatanskih minijaturnih svinja brzinom protoka od 2 ili 4 ml / min. Krajnje tačke studije uključivale su merenja infuzionog pritiska primenom linijskog pretvarača pritiska, zapreminu i površinu otoka (plika) (ukoliko je moguće) i kvalitativnu procenu mesta primanja infuzije, uključujući fotografije.
Tabela 1
Tabela 2
Postupak proučavanja
[0304] Pre početka studije, životinjama je procenjeno opšte zdravstveno stanje i prikupljeni su podaci o njihovim telesnim težinama. Na dan studije, životinje su anestezirane gasom izofluran i postavljene da leže na leđima na zagrejane hirurške stolove i bile su pod dejstvom gasa izofluran tokom čitavog trajanja postupka. Trbušni region je očišćen izopropanolom i obrisan i osušen čistom gazom. Mesto primanja infuzije nalazilo se na levom i desnom trbušnom predelu, 3-4 cm prema srednjoj liniji od kranijalnog kraja ingvinalnog nabora, a zatim kranijalno 6 cm. Mesta primanja infuzije su obeležena trajnim flomasterom, a zatim fotografisana. Ispitni proizvodi su aklimatizovani na sobnu temperaturu pre davanja infuzija. Ispitni članci su uneti u špric od 140 kubika (> 100 ml kako bi se uzela u obzir količina potrebna za punjenje linije). Na špric je pričvršćen pretvarač pritiska. Produžni set sa pričvršćenom krilnom infuzionom iglom od 23 ga x 3⁄4 inča je zatim pričvršćen na pretvarač pritiska. Zatim je hardver za infuziju nanesen na vrh igle. Špric je bio stavljen u pumpu za špric. Ovaj postupak je izveden u duplikatu, pri čemu je svaki špric sadržao različit testni članak. Igle su stavljene potkožno u obeležena mesta na levoj i desnoj strani trbušnog predela životinje. Linijski pretvarač pritiska je postavljen na nulu. Započeto je snimanje linijskog pritiska, a zatim i istovremeno ubrizgavanje 100 ml ispitnih predmeta pri brzini protoka od 2 ili 4 ml / min putem obe infuzione špric pumpe. Po završetku infuzija, prikupljanje podataka o linijskom pritisku je zaustavljeno, igle su uklonjene, a otvor za ubacivanje igle zatvoren VetBond tečnim lepkom za sprečavanje curenja. Oticanje mesta primanja infuzije/površina plika i zapremina mereni su digitalnim kaliperom. Mesta primanja infuzije takođe su kvalitativno procenjivna na osnovu pojave eritema, veličine otoka/plika i tvrdoćé (induracije) pomoću sistema bodovanja od 5 poena (Tabela 3, Tabela 4, Tabela 5, ovim redosledom). Na kraju, mesta primanja infuzije su fotografisana.
Tabela 3
2
Tabela 4
Tabela 5
Proračuni i statističke metode
Procena infuzionog pritiska:
[0305] Infuzioni pritisci, mereni putem linijskog pretvarača, beleženi su pomoću LabChart 7, i izračunata je srednja vrednost pritiska tokom čitavog perioda infuzije.
Procena zapremine i površine otoka:
[0306] Zapremina i površina oticanja nakon infuzije izmereni su pomoću digitalnih čeljusti i ručno su beleženi. Merenja su zabeležena kao dužina, širina i visina. Za izračunavanje zapremine korišćena je formula za elipsoid. Zapremina = 4/3πABC, gde je A = poluprečnik dužine, B = poluprečnik širine, C = poluprečnik visine. Jednostavna formula dužina puta širina korišćena je za izračunavanje površine.
Procena mesta primene infuziju:
[0307] Mesta primene infuzije su nezavisno procenila tri odvojena ispitivača nakon završetka infuzije. Svaki ispitivač procenio je kožu na mestu primene infuzije uočavajuči eritem, veličinu i tvrdoću otoka. Ocena na skali od 0 do 4 korišćena je za ocenu tri oblasti procene, pri čemu je ocena 0 predstavljala odsustvo efekta, a ocena 4 predstavljala je težinu efekta. Pored toga, rezultati eritema i otoka korišćeni su za izračunavanje indeksa primarne iritacije (PII) koristeći formulu PII = srednja vrednost [(Σ stepena eritema Σ stepena otoka) ÷ 2]. Dalje, rezultati otoka i čvrtoće korišćeni su za izračunavanje indeksa natečenosti / induracije (SII) koristeći formulu SII = srednja vrednost [(Σ stepena oticanja ∑ stepena tvrdoće) ÷ 2]. Smatrano je da SII rezultat ≤ 2 označava da nema induracije.
Statističke analize:
[0308] Statistička poređenja među kohortama izvršena su korišćenjem jednosmerne analize varijanse (ANOVA) sa Tukijevim testom višestrukog upoređivanja kontinuiranih promenljivih i neparametarski Krusal-Wallisov test sa Dunnovim testom višestrukog poređenja za kategoričke promenljive. Utvrđeno je da je statistička značajnost p <0,05.
REZULTATI
Procena infuzionog pritiska:
[0309] 100 ml od 20 mg/ml IgG pomešanog sa 200, 500 ili 800 U/mL rHuPH20 je dato u trbušnu regiju jukatanskih minijaturnih svinja pri brzini protoka od 2 ili 4 ml / min. Infuzije pri brzini protoka od 2 ml / min dale su rezultat srednjeg infuzionog pritiska od 40,5 ± 0,1, 40,0 ± 0,1 i 37,1 ± 0,1 mmHg ± SEM za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Infuzije brzine protoka od 4 ml / min dale su rezultat srednjeg infuzionog pritiska od 49,9 ± 0,1, 55,5 ± 0,1, odnosno 61,9 ± 0,2 mmHg 6 SEM za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Infuzioni pritisci nisu se statistički značajno razlikovali pri različitim koncentracijama rHuPH20 i nisu se statistički značajno razlikovali pri dve različite brzine protoka.
Procena obima i površine otoka:
[0310] Nakon završetka svake infuzije, otok mesta primene infuzije je označen ako je vidljiv i izmeren pomoću digitalnih čeljusti. Kod infuzija pri brzini protoka od 2 ml / min otok je je rastao srednjom zapreminom oticanja 36,6 ± 14,4, 19,5 ± 6,5 i 31,4 ± 6,0 cm3 ± SEM za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom, od čega je 10 od 12 infuzija bilo vidljivo i merljivo. Nasuprot tome, zapremina otoka zabeležena je samo kod 3 od 12 infuzija pri brzina protoka od 4 ml / min, po jedna pri svakoj koncentraciji rHuPH20. Zapremina otoka nije se statistički značajno razlikovala pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nije se statistički značajno razlikovala pri dve pomenute brzine protoka.
[0311] Pored proračuna zapremine, izmerena je površina vidljivog otoka nakon infuzije. Kod infuzija pri brzini protoka od 2 ml / min srednja površina otoka bila je 78,2 ± 26,4, 59,7 ± 20,0 i 94,9 ± 9,7 cm2 SEM za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Infuzije pri brzini protoka od 4 ml / min izazvale su otok kod samo 3 od 12 infuzija, po jedan u svakoj koncentraciji rHuPH20. Površine otoka nisu se statistički značajno razlikovale pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovale pri dve pomenute brzine protoka.
Procena mesta primene infuzije:
[0312] Po završetku infuzija, mesta primene infuzija su kvalitativno ocenjivana od strane tri odvojena ispitivača, za prisustvo i težinu eritema, vidljivu veličinu otoka, fizičku tvrdoću kože, indeks primarne iritacije (PII) koji uključuje ocene eritema i otoka, i indeks otoka / induracije (SII) koji uključuje ocene otoka i tvrdoće da bi se utvrdilo da li je prisutna induracija.
[0313] Ocenjivano je prisustvo i težina eritema. Kod infuzija pri brzini protoka od 2 ml / min srednje ocene eritema bile su (± SEM) od 0,8 ± 0,2, 0,4 ± 0,1 i 1,0 ± 0,3 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Kod infuzija pri brzini protoka od 4 ml / min srednje ocene eritema bile su (± SEM) od 0,3 ± 0,1, 0,3 6 0,1. i 0,260,1 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Ocene eritema se nisu statistički značajno razlikovale pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovale pri dve pomenute brzine protoka. Procenjena je veličina vidljivog otoka, i pri infuzijama brzine protoka od 2 mL / min srednje ocene otoka bile su (± SEM) od 1,9 ± 0,4, 1,4 ± 0,3 i 2,0 ± 0,2 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Pri infuzijama brzine protoka od 4 ml / min bilo je manje vidljivih otoka sa srednjim rezultatom eritema (± SEM) od 0,6 ± 0,3, 0,9 ± 0,4 i 0,9 ± 0,4 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Ocene otoka nisu se statistički značajno razlikovale pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovale pri dve pomenute brzine protoka, osim za IgG 800 U/mL rHuPH20 pri brzini protoka od 2 mL / min naspram IgG 200 U/mL rHuPH20 pri brzini protoka od 4 mL / min (p <0,05). Ocenjivana je fizička tvrdoća kože na mestu primene infuzije, i za infuzije pri brzini protoka od 2 ml / min ocene srednje tvrdoće bile su (± SEM) od 1,5 ± 0,3, 1,0 ± 0,2 i 1,4 ± 0,2 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Za infuzije pri brzini protoka od 4 ml / min mesta primene infuzije pokazale su manju tvrdoću, sa srednjim ocenama tvrdoće (± SEM) od 0,5 ± 0,3, 0,7 ± 0,2 i 0,7 ± 0,3 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Ocene tvrdoće mesta primene infuzije nisu se statistički značajno razlikovale pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovale pri dve pomenute brzine protoka Primarni indeks iritacije izračunat je na osnovu rezultata eritema i otoka. Infuzije pri brzini od 2 ml / min imale su srednju vrednost PII (± SEM) 1,4 ± 0,3, 0,9 ± 0,2 i 1,5 ± 0,2 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Infuzije pri brzini protoka od 4 ml / min imale su niže PII rezultate sa srednjim vrednostima (± SEM) od 0,4 ± 0,2, 0,6 ± 0,3 i 0,5 ± 0,3 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Vrednosti PII nisu se statistički značajno razlikovali pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovali pri dve pomenute brzine protoka, osim za IgG 800 U/mL rHuPH20 pri brzini protoka od 2 mL / min naspram IgG 200 U/mL rHuPH20 pri brzini protoka od 4 mL / min (p <0,05). Indeks oticanja/induracije izračunat je na osnovu ocena natečenosti i tvrdoće. Infuzije pri brzini protoka od 2 ml / min imale su srednju vrednost SII (± SEM) od 1,7 ± 0,3, 1,2 ± 0,2 i 1,7 ± 0,2 za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. Infuzije pri brzini protoka od 4 ml / min imale su niže ocene SII sa srednjom vrednošću 0,6 ± 0,3, 0,8 ± 0,3 i 0,8 ± 0,3 (± SEM) za IgG pomešanim sa 200, 500 i 800 U/mL rHuPH20, ovim redosledom. SII rezultati nisu se statistički značajno razlikovali pri različitim koncentracijama rHuPH20 pri svakoj brzini protoka i nisu se statistički značajno razlikovali pri dve pomenute brzine protoka. Na osnovu srednjih vrednosti SII (ocena ≤ 2), smatrano je da mesta primene infuzije nisu pokazala induraciju. Fotografije su napravljene pre i nakon završetka svake infuzije.
2
Primer 2. Otvorena, multicentrična, dvodelna, Faza 1b studije o povećanju doze radi procene bezbednosti, farmakokinetike i antitumorske aktivnosti potkožne primene daratumumaba sa dodatkom rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) za lečenje subjekata sa relapsirajućim ili refraktalnim multiplim mijelomom
[0314] Svrha studije je procena sigurnosti, farmakokinetike i antitumorske aktivnosti potkožne (SC) ili intravenozne (IV) primene daratumumaba učesnicima sa relapsirajućim ili refraktalnim multiplim mijelomom. Ovo je otvorena, multicentrična, dvodelna, Faza 1b studije o povećanju doze radi procene bezbednosti, farmakokinetike i antitumorske aktivnosti SC ili IV primene daratumumaba učesnicima sa relapsirajućim ili refraktalnim multiplim mijelomom. Učestvovaće približno 48 učesnika u prvom delu i 80 učesnika u drugom delu. Prvi deo, faza o povećanju doze, dizajnirana je za određivanje preporučene doze u Fazi 2 (RP2D) na osnovu bezbednosti i farmakokinetike (PK) podataka o daratumumabu. Svaki deo studije imaće 3 faze: fazu skrininga, otvorenu fazu lečenja i fazu nakon tretmana (od krajnje doze ispitivanog leka do 8. nedelje posle tretmana). U Prvom delu učesnicima će biti dodeljene sekvencijalne kohorte, pri čemu će približno 8 učesnika biti u svakoj kohorti. Učesnici ć e primiti DARA PH20 (Daratumumab sa dodatkom rekombinantne humane hijaluronidaze [rHuPH20]) potkožnom infuzijom jednom nedeljno u Ciklusu 1 i 2 (svaki ciklus ima 28 dana), svake 2 nedelje u Ciklusima 3-6, i svake 4 nedelje u narednim ciklusima svakog kohorta. Nakon što poslednji učesnik u svakoj kohorti završi 1. dan 3. Ciklusa, Tim za procenu studije (SET) ć e proceniti podatke o bezbednosti i farmakokinetiku prema protokolom definisanim kriterijumima i donose odluku da li će eskalirati doza u novoj kohorti. Tim za procenu bezbednosti će pregledati sve podatke o bezbednosti i farmakokinetici iz Dela 1 da bi se odredila preporučene doze u Fazi 2 (RP2D) pre pokretanja Dela 2. U Drugom delu, učesnici će biti nasumično odabrani u odnosu 1:1 da bi dobili preporučenu Faza 2 dozu DARA PH20 ili intravenozno (IV) primiti 1200 mg DARA. Biće ocenjivana sigurnost, farmakokinetika i antitumorska aktivnost SC i IV primene daratumumaba. Bezbednost učesnika nadgledaće se tokom studije.
Primarne mere ishoda:
[0315] Najniže koncentracije seruma (Ctrough) Daratumumaba (vremenski okvir: do Drugog dela Ciklusa 3 (svaki ciklus 28) dana) 1. dan). Ctrough: koncentracija pre primene ispitivanog leka.
Deo 1 i 2: Broj učesnika sa neželjenim dejstvima (AEs) i ozbiljnim neželjenim dejstvima (Vremenski okvir: Pregled radi praćenja (30 dana nakon primene poslednje doze)
[0316] Neželjeno dejstvo (AE) je bilo koja štetna medicinska pojava kod učesnika koji je dobio lek za ispitivanje bez obzira na mogućnost uzročno-posledične veze. Ozbiljno neželjeno dejstvo (SAE) je neželjeno dejstvo koje za posledicu ima neki od sledećih ishoda ili se smatra značajnim iz bilo kog drugog razloga: smrt; početna ili produžena hospitalizacija; iskustva opasna po život (neposredni rizik od umiranja); trajna ili značajna invalidnost / nesposobnost; urođena anomalija.
Sekundarne mere ishoda:
[0317]
• Deo 1 i 2: Koncentracija daratumumaba u serumu i rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) (plazma) antitela (vremenski okvir: približno 2 godine). Serumski nivoi antitela na daratumumab i rHuPH20 radi procene potencijalne imunogenosti.
• Deo 1 i 2: Procenat učesnika sa potpunim odgovorom (CR) (vremenski okvir: približno 2 godine). Potpuni odgovor se definiše kao procenat učesnika koji postižu potpuni odgovor (uključujući sCR) prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom (IMWG).
• Deo 1 i 2: Procenat učesnika sa ukupnom stopom odgovora (ORR) (vremenski okvir: približno 2 godine). Ukupna stopa odgovora definisana je kao procenat učesnika koji postignu potpun ili delimičan odgovor prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom, tokom ili nakon tretmana studije.
• 1. i 2. deo: Trajanje odgovora (DR) (vremenski okvir: približno 2 godine). Trajanje odgovora je vreme od datuma početnog beleženja pojave odgovora (CR ili PR) do dana prvog beleženja progresije bolesti (PD), kako je definisano kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom.
• 1. i 2. deo: Vreme za odgovor (vremenski okvir: približno 2 godine). Vreme za odgovor definisano je kao vreme od datuma prve doze lečenja u studiji do datuma prvog beleženja primećenog odgovora (CR ili PR).
[0318] Tabela 6 prikazuje dizajn studije. Tabela 7 prikazuje intervencije.
2
Tabela 6.
Tabela 7
2 Podobnost
[0319] Učesnici kod kojih je dokazano da imaju simptomatski multipli mijelom (MM) prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom (IMWG):
- Merljiva bolest kako je definisano bilo kojim od sledećih: (a) mijelom imunoglobulina (Ig) G ( koncentracija M-proteina serumu > = 1,0 gram / decilitru [g / dL] ili koncentracija M-proteina u urinu veća ili jednaka (> =) 200 miligrama [mg]/24 sata [sata]; ili (b) IgA, IgD ili IgE multipli mijelom (koncentracija M-proteina u serumu > = 0,5 g / dl ili koncentracija M-proteina u urinu > = 200 mg / 24 sata); ili (c) multipli mijelom lakog lanca (slobodni laki lanac u serumu imunoglobulina > = 10 mg / dl i abnormalni odnos slobodni kapa/slobodni lambda u serumu imunoglobulina )
- Učesnik mora imati ocenu učinka od 0, 1 ili 2 Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG)
- Kliničke laboratorijske vrednosti predtretmana moraju zadovoljiti parametre definisane tokom faze skrininga - Muškarac, koji je seksualno aktivan sa ženom koja ima mogućnost rađanja i nije imao vazektomiju, mora pristati da koristi adekvatnu metodu kontracepcije koju ispitivači smatraju prikladnom, a takođe se mora složiti da neće donirati spermu tokom studije i 4 meseca nakon poslednje doze daratumumaba
[0320] Kriterijumi za isključenje:
- Učesnik koji je prethodno primio daratumumab ili drugu anti-klaster diferencijaciju 38 (anti-CD38) terapije - Učesnik koji je primio tretman protiv mijeloma tokom 2 nedelje pre prvog dana Ciklusa 1
- Učesnik koji je prethodno primio alogenu transplantaciju matičnih ćelija; ili je učesnik dobio autologno stablo transplantacija ćelija (ASCT) u roku od 12 nedelja pre prvog dana Ciklusa 1
- Učesnik koji ima istoriju maligniteta (drugih osim multiplog mijeloma) tokom 5 godina pre prvog dana Ciklusa 1 (izuzeci su karcinomi skvamoznih i bazalnih ćelija kože i karcinomi in situ grlića materice, ili maligniteti koji se, prema mišljenju istraživača, uz saglasnost sa medicinskim nadzorom sponzora, smatraju izlečenim uz minimalni rizik od recidiva)
- Učesnik koji pokazuje kliničke znake meningealne zahvaćenosti multiplog mijeloma
Pol: Oba
Starosna granica: 18 godina
Prihvata zdrave dobrovoljce: Ne
Privremeno očitavanje dela 1 (presek podataka 21. jula 2016. za bezbednost / demografske podatke / istoriju bolesti i 28. jula 2016. za podatke o efikasnosti)
Metode
[0321] Učesnici su imali RRMM ≥2 prethodne linije terapije, uključujući inhibitor proteazoma (PI) i imunomodulatorni lek (IMiD). Deo 1 dvodelne studije obuhvatio je sekvencijalne kohorte sa dozama DARA od 1200 mg i 1800 mg kako bi se utvrdila preporučena doza potkožne infuzije za Deo 2. DARA-PH20 je primenjivan u ciklusima lečenja trajanja od četiri nedelje: QW tokom 8 nedelja, Q2W tokom 16 nedelja, a nakon toga Q4W. DARA-PH20 je davana infuzijom u dozama od 1200 mg u 60 ml tokom 20 minuta ili 1800 mg u 90 ml tokom 30 minuta, pomoću pumpe za špric na rotirajućim mestima na stomaku. Uključeni lekovi pre i/ili nakon infuzije bili su paracetamol, difenhidramin, montelukast i metilprednizolon. U drugom delu, učesnici će biti nasumično odabrani 1: 1 za primanje preporučena doze u Fazi 2 (RP2D) potkožno DARA-PH20 ili intravenozno DARA (16 mg / kg). Preporučena doza u Fazi 2 (RP2D) DARA-PH20 će biti određena na osnovu zajedničkog izveštaja farmakokinetičkih i bezbednosnih podataka dobijenih iz Dela 1 i trebalo bi da dostigne najveću koncentraciju u serumu tokom nedeljnog doziranja koja je slična ili veća od one posmatrane i odobrene 16 mg / kg intravenozne doze. Primarne krajnje tačke bile su Ctrough DARA do 1. dana Ciklusa 3 i bezbednost. Sekundarne krajnje tačke uključivale su ukupnu stopu odgovora (ORR).
Rezultati
[0322] Do danas, 41 učesnik je tretiran u delu 1 sa SC DARA-PH20 u dozama od 1200 mg (n = 8) i 1800 mg (n = 33). Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) zabeležene su kod 9/41 bolesnika (22%) i uglavnom su bile stepena 1/2 po težini, uključujući drhatvicu, groznicu, tegobe, povraćanje, svrab, oticanje jezika, nesrčani bol u grudima i teško disanje. Jedan učesnik je razvio dispneju trećeg stepena, a jednom učesniku je bila potrebna hospitalizacija zbog temperature i jeze (oba drugog stepena) nakon prve infuzije. Svi IRR su se razvili tokom ili u roku od 6 sati od prve potkožne infuzije i kontrolisani su antihistaminskim, kortikosteroidnim, antiemetičkim ili bronhodilatatornim tretmanom. Nije zabeležen IRR sa kasnijim infuzijama. Generalno, profil neželjenih dejstva kod DARA-PH20 bio je u skladu sa profilom IV DARA. Treći stepen neželjenih dejstava, ili veći, zabeležen je kod 5/41 (12%) učesnika, uključujući umor (2 učesnika), grip, hipertenziju, dispneju i sindrom tumorne lize. Potkožna
2
primena DARA-PH20 se dobro podnosila na mestu ubrizgavanja u trbušni zid, kod 3/41 (7%) učesnika koji su prijavili eritem 1. stepena, induraciju ili peckanje. Analiza je pokazala veći maksimum Ctrough u kohorti od 1800 mg u poređenju sa maksimumom Ctrough postignutim nakon IV DARA (16 mg / kg).
[0323] U kohorti od 1200 mg sa 8 učesnika (medijana od 5 linija prethodne terapije [opseg 2-10]; prethodni ASCT, 63%; samo PI refraktalni, 0%; samo IMiD refraktalni, 13%; dvostruko refraktalni na PI i IMiD, 63%) primećen je ORR od 25%, uključujući 2 delimična odgovora (PR). Medijana vremena odgovora bila je 14 nedelja (opseg 8-20). Među 17 učesnika koji se mogu proceniti u kohorti od 1800 mg u okviru prvog dana procene Ciklusa 3 (medijana 4 prethodne linije terapije [[ospeg 2-7]; prethodni ASCT, 76%; samo PI refraktalni , 6%; samo IMiD refraktalni, 12 %; dvostruko refraktalni na PI i IMiD, 65%) primećen je ORR od 41% koji se sastojao od 3 vrlo dobra delimična odgovora i 4 PR. Medijana vremena odgovora bila je 4 nedelja (opseg 4-8).
Zaključci:
[0324] SC DARA-PH20 se dobro podnosi i postiže najniže koncentracije u serumu slične ili veće od IV DARA sa nižom stopom IRR u poređenju sa IV DARA tokom značajno kraćeg vremena infuzije. Preliminarni podaci sugerišu da u ovoj populaciji u;esnika SC DARA-PH20 može omogućiti slične stope odgovora kao monoterapija IV DARA. Nivo doze od 1800 mg DARA-PH20 je izabran kao RP2D za drugi deo studije. Ovi rani podaci podržavaju dalje proučavanje SC DARA u kliničkim ispitivanjima.
Primer 3. Razvoj ko-formulacija daratumumaba i hijaluronidaze
[0325] Razne ko-formulacije su procenjene da bi se utvrdila ukupna fizičko-hemijska stabilnost i isporuka daratumumaba i rHuPH20 u ko-formulisanom proizvodu. Uticaj koncentracija aktivnog sastojka i/ili pomoćnih supstanci u formulacijama procenjen je u nekim studijama stabilnosti i/ili na životinjama (rok trajanja, stabilnost tresenja i u studijama infuzije svinja). Tabela 8 predstavlja rezime formulacija koje su korišćene u raznim studijama.
Tabela 8
[0326] Opsezi pomoćnih supstanci i aktivnih sastojaka u ispitivanim formulacijama prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9
2
[0327] Generisane formulacije su ispitivane u različitim testovima za njihove karakteristike, uključujući procenu sub-vidljivih č estica, snimanje mikro protoka (MFI), Ekskluziona hromatografija (SEC), kapilarno izoelektrično fokusiranje (cIEF), SDS-PAGE (neredukciona i redukciona), mapiranje peptida, zapremina koja se može ekstrahovati, zamućenost, osmolalnost i pH.
[0328] Sub-vidljive čestice (Sub-vis): Broj veličina sub-vidljivih čestica ≥ 10 mm ili ≥ 25 mm obično je molekul proteinskog agregata i može se analizirati HIAC metodom zatamnjenja svetlosti pri čemu se rastvor propušta kroz mali otvor i blokada svetlosti pružaju informacije o veličini čestica koje prolaze.
[0329] MFI: Ortogonalna metoda zatamnjenja svetlosti, snimanje mikro protoka (MFI) snima trenutne slike čestica koje prolaze, i konvertuje ih u broj čestica prisutnih u određenoj zapremini tečnosti. Ova metoda daje informacije o velikim agregatima proteina prisutnih u rastvoru.
[0330] SEC: Ekskluziona hromatografija je metoda pri kojoj se koristi kolona za odvajanje molekula prema njihovim veličinama. Monomeri, agregati i fragmenti se eluiraju u različito vreme sa kolone, pa se njihov relativni udeo u uzorku može kvantifikovati pomoću standardnog UV detektora.
[0331] cIEF: Kapilarno izoelektrično fokusiranje razdvaja molekule prema naelektrisanju molekula i dobar je pokazatelj ukupne hemijske stabilnosti. Na primer, deamidacija može rezultirati promenom naelektrisanja molekula i tako bi se molekul odvojio ovom metodom. Metoda pruža informacije o ukupnom kiselom, baznom i intaktnom % molekula prisutnih u rastvoru.
[0332] SDS (redukcioni i neredukcioni uslovi): SDS metoda daje informacije o fizičkoj stabilnosti molekula. SDS daje meru intaktnih, agregiranih i fragmentiranih vrsta prisutnih u rastvoru. Neredukcioni SDS pruža informacije o odgovarajućim intaktnim, agregiranim i fragmentiranim sastojcima antitela, dok redukujući SDS (nakon disulfidnog prekida) pruža iste informacije za teški i laki lanac antitela
[0333] Mapiranje peptida: Mapiranje peptida je osnovna tehnika za proučavanje primarne strukture proteina. Za lekove rekombinantnih proteina, mapiranje peptida se koristi kao početni dokaz karakterizacije strukture. Mapiranje peptida takođe pruža informacije o post translacionim modifikacijama kao što su deamidacija, oksidacija itd.
[0334] Količina koja se može ekstrahovati: Metoda pruža informacije o količini / zapremini tečnosti koja se može ́zvućii iz bočice nakon odgovarajuće vremenske tačke.
[0335] Zamućenost: Metoda zasnovana na rasipanju svetlosti za procenu fizičke stabilnosti rastvora. Povećanje veličine č estica ili agregata rezultira povećanjem signala rasute svetlosti i stoga se uzima kao zamućenost (opalescencija) rastvora. Zamućenost se meri u nefelometrijskim jedinicama zamućenja (NTU).
[0336] Osmolalnost: Predstavlja meru ukupne osmotske aktivnosti koja zavisi od ukupne prave aktivnosti molekula (koeficijent aktivnosti pomnožen sa koncentracijom). Rastvor mora biti blizu osmolalnosti seruma da bi se mogao ubrizgati.
[0337] pH: Pruža informacije o celokupnoj stabilnosti i važno je da pH ostane konstantan tokom celog roka trajanja.
[0338] Enzimska aktivnost rHuPH20: Određivanje aktivnosti hijaluronidaze zasniva se na stvaranju taloga kada se hijaluronska kiselina (HA) veže sa zakiseljenim serumom. Aktivnost se meri inkubacijom hijaluronidaze sa HA tokom 30 minuta u formatu ploče sa 96 bunarića na 37°C, a zatim taloženjem nedigestovane HA dodatkom zakiseljenog seruma. Dobijena zamućenost se meri na 640 nm, a smanjenje zamućenosti usled enzimskog cepanja HA supstrata merilo je aktivnosti hijaluronidaze.
[0339] Rok trajanja Formulacije 1 (100 mg/ml daratumumaba, 10 mM histidina, 300 mM sorbitola, 0,04% PS20, 2 mg/ml metionina, 500 U/mL PrHuh20, pH 5,5) procenjena je korišćenjem opisanih testova. Uzorci su stavljeni u bočice od 25R (napunjene do zapremine od 16 ml) na različitim temperaturama (5, 25 i 40°C), a bočice su uzimane za analizu pomoću različitih testova u različitim vremenskim intervalima (0, 1, 2, 3, 4 , 5 i/ili 6 meseci). Podaci ukazuju na to da je ko-formulisani proizvod stabilan u uslovima skladištenja, kako u odnosu na Daratumumab, tako i na rHuPH20, kako su pokazali različiti testovi. Profil posmatran kroz analizu čestica, boje, zamućenosti, ekskluzione hromatografije (sec) itd. Bio je vrlo sličan profilu stabilnih antitelima i podaci su uporedivi sa podacima o stabilnosti nekih komercijalnih formulacija mAb.
[0340] Tabela 10 prikazuje broj čestica u formulaciji 1 tokom procenjenog vremena korišćenja HIAC.
[0341] Tabela 11 prikazuje broj čestica u formulaciji 1 tokom procenjenog vremena korišćenja MFI.
[0342] Tabela 12 pokazuje pH Formulacije 1 tokom vremena.
[0343] Tabela 13 prikazuje zamućenost formulacije 1 tokom vremena.
[0344] Tabela 14 pokazuje udeo agregata visoke molekulske mase i fragmenata niske molekulske mase u Formulaciji 1 tokom vremena.
[0345] Tabela 15 prikazuje kisele i bazne vrste u formulaciji 1 tokom procenjenog vremena korišćenja cIEF.
[0346] Tabela 16 pokazuje procenat (%) čistoće Formulacije 1 tokom procenjenog vremena korišćenja redukcione SDS-PAGE.
[0347] Tabela 17 pokazuje procenat (%) čistoće Formulacije 1 tokom procenjenog vremena korišćenja neredukcione SDS-PAGE.
[0348] Tabela 18 prikazuje procenat (%) bioaktivnosti daratumumaba i aktivnost enzima rhPH20 u formulaciji 1 tokom vremena.
Tabela 10
Tabela 11
Tabela 12
Tabela 13
1
Tabela 14
Tabela 15
2 Tabela 16
Tabela 17
Tabela 18
[0349] Stabilnost agitacije Formulacije 1 je takođe procenjena korišćenjem testova gore predstavljenih za karakterizaciju formulacija i proučavanje uticaja koncentracija PS variranjem samo koncentracije PS20 u toj formulaciji (Formulacije 1, 3, 4, 5 i 6 u tabeli 8 gde je PS20 varirao na 0,01, 0,02, 0,04, 0,06%). Podaci su ukazivali na to ko-formulacija je bila stabilna u uslovima mućkanja kako u odnosu na daratumumab, tako i u odnosu na enzim na šta ukazuju različiti testovi. Profil, posmatran kroz analizu čestica, boje, zamućenosti, ekskluzione hromatografije (sec) itd. bio je vrlo sličan profilu stabilnih antitela pri svim koncentracijama PS osim 0% (0% formulacija PS20 je imala čestice i nije bila stabilna) a podaci su bili uporedivi sa podacima o stabilnosti nekih komercijalnih mAb formulacija (podaci nisu prikazani).
[0350] Rok trajanja Formulacije 2 (120 mg/ml daratumumaba, 10 mM histidina, 300 mM sorbitola, 0,04% PS20, 1 mg/ml metionina, 2000 U/mL rhuPH20, pH 5,5) je procenjivan korišćenjem opisanih testova. Uzorci su stavljeni u bočice od 25R napunjene do zapremine od 13,27 ml (doza od 1500 mg) na različitim temperaturama i bočice su uzimane za analizu korišćenjem različitih testova opisanih u nastavku. Prikupljeni podaci pokazuju da je koformulisani proizvod stabilan pod uslovima čuvanja, kako u pogledu daratumumaba, tako i rHuPH20. Profil, posmatran kroz čestice, boju, zamućenost, ekskluzionu hromatografiju (sec) itd. bio je vrlo sličan profilu stabilnih antitela i podaci su uporedivi sa podacima o stabilnosti nekih komercijalnih formulacija mAb. RhuPH20 je vrlo podložan visokim temperaturama i gubi aktivnost veoma brzo kada se čuva na 40°C. Tabela 19 pokazuje karakteristike formulacije.
Tabela 19
[0351] Formulacije 3-8 su testirane na rok trajanja ili na stabilnost upotrebom nekih ili svih opisanih testova. Podaci su ukazali da su Formulacije 3-8 stabilne pod procenjivanim uslovima kako u odnosu na daratumumab tako i u odnosu naHuPH20 (formulacije 7 i 8 nisu imale rHuPH20). Metionin je uključen u formulacije 1-6 i 9-12 da bi se obezbedila dodatna stabilnost oksidacije. Profil, posmatran kroz čestice, boju, zamućenost, ekskluzionu hromatografiju (sec) itd. bio je vrlo sličan profilu stabilnih antitela a podaci su bili uporedivi sa podacima o stabilnosti nekih komercijalnih mAb formulacija (podaci nisu prikazani).
[0352] Stabilnost agitacije Formulacije 1 takođe je procenjivana upotrebom gore opisanih testova za karakterizaciju formulacije i proučavan je uticaj koncentracija PS20 varirajući samo koncentracije PS20
4
(Formulacije 1, 3, 4, 5 i 6 u tabeli 8 gde je PS20 varirao na 0,01, 0,02, 0,04, 0,06%). Podaci su ukazivali na to da je ko-formulacija bila stabilna u uslovima mućkanja kako u odnosu na daratumumab, tako i u odnosu na rHuPH20, što ukazuju različiti testovi. Profil, posmatran kroz čestice, boju, zamućenost, ekskluzionu hromatografiju (sec) itd. bio je vrlo sličan profilu stabilnih antitela pri svim koncentracijama PS, osim 0%, a podaci su bili uporedivi sa podacima o stabilnosti nekih komercijalnih mAb formulacija (podaci nisu prikazani).
[0353] Formulacije 9-12 su takođe procenjivane za potkožnu primenu daratumumaba sa različitim koncentracijama enzima kod svinjskog modela kako je opisano u primeru 2. Ove studije su sprovedene da bi odredili pogodnu koncentraciju rhPH20 za isporuku 16 ml daratumumaba. Krajnje tačke su bile infuzioni pritisak, područje otoka ili plika ukoliko su merljivi i kvalitativna procena mesta primene. Zabeleženo je povećanje infuzionog pritiska u zavisnosti od doze. Sve ispitivane koncentracije rhPH20 (50, 500, 2000, 5000 U/mL) bile su dovoljne za isporuku 16 ml daratumumaba.
4
4
4
4
4
4
4
�

Claims (21)

Patetni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo anti-CD38 i hijaluronidazu, pri čemu:
a) antitelo se sastoji od varijabilnog regiona jednog teškog lanca (VH) SEK ID br. 4 i varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEK ID br. 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1.800 mg anti-CD38 antitela i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1:
a) dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač; i / ili
b) koja je fiksna kombinacija ili nefiksna kombinacija.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, sadržavajući:
a) od oko 20 mg/ml do oko 160 mg/ml antitela anti-CD38;
b) od oko 20 mg/ml do oko 140 mg/ml antitela anti-CD38;
c) od oko 20 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela anti-CD38;
d) od oko 40 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela anti-CD38;
e) od oko 60 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela anti-CD38;
f) od oko 80 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela anti-CD38; ili
g) od oko 100 mg/ml do oko 120 mg/ml antitela anti-CD38.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, sadržavajući:
a) oko 20 mg/ml antitela anti-CD38;
b) oko 100 mg/ml antitela anti-CD38; ili
c) oko 120 mg/ml antitela anti-CD38.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, sadržavajući:
a) od oko 500 U/ml do oko 5.000 U/ml hijaluronidaze;
b) od oko 1.000 U/ml do oko 5.000 U/ml hijaluronidaze;
c) od oko 2.000 U/ml do oko 5.000 U/ml hijaluronidaze;
d) od oko 500 U/ml do oko 2000 U/ml hijaluronidaze; ili
e) od oko 1.000 U/ml do oko 2.000 U/ml hijaluronidaze.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, sadržavajući:
a) oko 500 U/ml hijaluronidaze;
b) oko 2.000 U/ml hijaluronidaze; ili
c) oko 5.000 U/ml hijaluronidaze.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, koja sadrži oko 45.000 U hijaluronidaze.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu anti-CD38 antitelo sadrži teški lanac SEK ID NO: 12 i laki lanac SEK ID NO: 13.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, koja sadrži od oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 manitola i oko 0,04 % v/v polisorbata-20 (PS-20); na pH oko 5,5;
i oko od 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02 % polisorbata-80, pH 6,5, opciono pri čemu je hijaluronidaza rHuPH20 (SEK ID NO: 22), koja je, opciono, nefiksna kombinacija.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, sadržavajući
2
a) oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 manitola i oko 0,04 % v/v polisorbata-20 (PS-20); na pH oko 5,5; i
b) oko 45.000 U hijaluronidaze u 10 mM L-histidina, 130 mM NaCl, 10 mM L-metionina, 0,02 % polisorbata-80, pH 6,5,
opciono pri čemu je hijaluronidaza rHuPH20 (SEK ID NO: 22), koja je, opciono, nefiksna kombinacija.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, sadržavajući:
a) od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5;
b) od oko 50 U/ml do oko 5000 U/ml hijaluronidaze;
c) od oko 5 mM do oko 50 mM histidina; i
d) od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola;
opciono
i) dalje sadrži od oko 0,01% v/v do oko 0,1% PS-20; i/ili od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL metionina; ili
ii) koja sadrži od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5; od oko 50 U/ml do oko 5.000 U/ml hijaluronidaze; oko 10 mM histidina; i od oko 100 mM do oko 300 mM sorbitola; opciono dalje sadrži od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v PS-20; i od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL metionina.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8 ili 11, sadržavajući oko 100 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5; oko 2.000 U/ml rHuPH20; oko 10 mM histidina; oko 300 mM sorbitola; oko 0,04% v/v PS-20; i oko 1 mg/mL metionina; pH oko 5,5.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12:
a) pri čemu je hijaluronidaza rHuPH20 (SEK ID NO: 22); i/ili
b) koja je u jediničnom doznom obliku.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje farmaceutske kompozicije subkutano subjektu i pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži anti-CD38 antitelo i hijaluronidazu, pri čemu:
a) antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca (VH) SEK ID NO: 4 i varijabilni region lakog lanca (VL) SEK ID NO: 5; i
b) kompozicija sadrži oko 1.800 mg anti-CD38 antitela i od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze.
15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14:
a) pri čemu je farmaceutska kompozicija fiksna kombinacija ili nefiksna kombinacija;
b) pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od oko 20 mg/mL do oko 160 mg/mL, od oko 20 mg/mL do oko 140 mg/mL, od oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL, od oko 40 mg /mL do oko 120 mg/mL, od oko 60 mg/mL do oko 120 mg/mL, od oko 80 mg/mL do oko 120 mg/mL, od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL, oko 20 mg/mL, oko 100 mg/mL ili oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela;
c) pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od oko 500 U/ml do oko 5.000 U/ml, od oko 1.000 U/ml do oko 5.000 U/ml, od oko 2.000 U/ml do oko 5.000 U/ml, od oko 50 U/ml /ml do oko 2.000 U/ml, od oko 500 U/ml do oko 2.000 U/ml, od oko 1.000 U/ml do oko 2.000 U/ml, oko 500 U/ml, oko 2.000 U/ml ili oko 5.000 U /ml hijaluronidaze; i/ili
d) pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži oko 1.800 mg anti-CD38 antitela i oko 45.000 U hijaluronidaze.
16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14 ili 15, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži:
a) oko 20 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, od oko 30.000 U do oko 45.000 U hijaluronidaze, oko 25 mM sirćetne kiseline, oko 60 mM natrijum hlorida, oko 140 mM manitola; i oko 0,04% v/v polisorbata-20 (PS-20), pH oko 5,5;
b) od oko 1 mg/mL do oko 180 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, od oko 50 U/ml do oko 5.000 U/ ml hijaluronidaze, od oko 5 mM do oko 50 mM histidina i od oko 50 mM do oko 400 mM sorbitola, opciono dalje sadrži od oko 0,01% v/v do oko 0,1% v/v PS-20 i/ili od oko 0,1 mg/mL do oko 2,5 mg/mL metionina; ili
c) od oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL anti-CD38 antitela koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5, od oko 50 U/ml do oko 5.000 U/ ml hijaluronidaze, oko 10 mM histidina i od oko 100 mM do oko 300 mM sorbitola, opciono dalje sadrži od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v PS-20 i/ili od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL metionina.
17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 14 do 16:
a) pri čemu je hijaluronidaza rHuPH20 (SEK ID NO: 22);
b) pri čemu je rak:
i) solidan tumor; ili
ii) CD38-pozitivni hematološki malignitet, opciono pri čemu je CD38-pozitivan hematološki malignitet multipli mijelom, folikularni limfom, difuzni limfom velikih B ćelija, amiloidoza lakog lanca, ne-Hodgkinov limfom, akutna limfoblastna leukemija, limfom ć elija omotača, akutna mijeloična leukemija ili hronična limfocitna leukemija, kao što je pri čemu je CD38-pozitivni hematološki malignitet multipli mijelom;
c) dalje davanje drugog terapeutskog agensa, na primer pri čemu je drugi terapeutski agens inhibitor proteazoma, agens za alkilovanje ili derivat glutaminske kiseline, ili njihove kombinacije, kao što su:
i) inhibitor proteazoma je bortezomib, karfilzomib ili iksazomib;
ii) agens za alkilovanje je busulfan, ciklofosfamid, bendamustin, hlorambukli, karboplatin, cisplatin, temozolomid, melfalan, karmustin, lomustin, dakarbazin, oksaliplatin, ifosfamid, mehloretamin, tiotepadin, trabetozotedin; i
iii) derivat glutaminske kiseline je lenalidomid, talidomid ili pomalidomid; i/ili
d) dalje davanje kortikosteroida, opciono pri čemu je kortikosteroid deksametazon ili prednizon, kao što pri čemu je kortikosteroid deksametazon.
18. Jedinični dozni oblik, sadržavajući
a) anti-CD38 antitelo koje sadrži VH SEK ID NO: 4 i VL SEK ID NO: 5 u količini od oko 1,800 mg; b) hijaluronidazu u količini od oko 30.000 U do oko 45.000 U;
c) histidin u koncentraciji od oko 5 mM do oko 15 mM;
d) sorbitol u koncentraciji od oko 100 mM do oko 300 mM;
e) PS-20 u koncentraciji od oko 0,01% v/v do oko 0,04% v/v; i
f) metionin u koncentraciji od oko 1 mg/mL do oko 2 mg/mL, pri pH od oko 5,5;
opciono pri čemu
i) histidin je prisutan u koncentraciji od oko 10 mM;
ii) sorbitol je prisutan u koncentraciji od oko 300 mM;
iii) polisorbat je prisutan u koncentraciji od oko 0,04% v/v;
iv) metionin je prisutan u koncentraciji od oko 1 mg/mL;
v) koji sadrži saharozu u koncentraciji od oko 100 mM do oko 200 mM; i/ili
vi) hijaluronidaza je rHuPH20 (SEK ID NO: 22).
19. Posuda koja sadrži jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 18.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 14 do 17, jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 18, ili posuda prema patentnom zahtevu 19, pri čemu anti-CD38 antitelo:
a) je podtipa IgG1/κ i/ili
4
b) indukuje ubijanje tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD38 putem citotoksičnosti posredovane ćelijama (ADCC), ćelijske fagocitoze zavisne od antitela (ADCP), citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC), apoptoze ili modulacije enzimske aktivnosti CD38.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 14 do 17, jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 18, ili posuda prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je anti-CD38 antitelo daratumumab.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220396A 2015-11-03 2016-11-01 Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba RS63210B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562250016P 2015-11-03 2015-11-03
EP20215879.6A EP3827845B1 (en) 2015-11-03 2016-11-01 Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63210B1 true RS63210B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=58634408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210319A RS61651B1 (sr) 2015-11-03 2016-11-01 Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba
RS20220396A RS63210B1 (sr) 2015-11-03 2016-11-01 Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210319A RS61651B1 (sr) 2015-11-03 2016-11-01 Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba

Country Status (38)

Country Link
US (8) US10385135B2 (sr)
EP (4) EP4516319A3 (sr)
JP (4) JP7027321B2 (sr)
KR (1) KR20180067693A (sr)
CN (3) CN108472369A (sr)
AR (1) AR106582A1 (sr)
AU (2) AU2016350717B2 (sr)
BR (1) BR112018008901A8 (sr)
CA (2) CA3233159A1 (sr)
CL (1) CL2018001202A1 (sr)
CO (1) CO2018005616A2 (sr)
CR (1) CR20180251A (sr)
CY (2) CY1124004T1 (sr)
DK (2) DK3370770T3 (sr)
EA (2) EA202190808A2 (sr)
EC (1) ECSP18040758A (sr)
ES (2) ES2912729T3 (sr)
HR (2) HRP20220680T1 (sr)
HU (1) HUE053366T2 (sr)
IL (1) IL259075A (sr)
LT (2) LT3370770T (sr)
MA (2) MA53356B1 (sr)
MD (2) MD3827845T2 (sr)
MX (3) MX387587B (sr)
MY (1) MY202415A (sr)
NI (1) NI201800056A (sr)
PE (1) PE20181365A1 (sr)
PH (1) PH12018500950B1 (sr)
PL (2) PL3827845T3 (sr)
PT (2) PT3370770T (sr)
RS (2) RS61651B1 (sr)
SG (1) SG11201803678SA (sr)
SI (2) SI3827845T1 (sr)
SM (2) SMT202200243T1 (sr)
SV (1) SV2018005683A (sr)
TW (5) TW202444413A (sr)
WO (1) WO2017079150A1 (sr)
ZA (1) ZA201907815B (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
EA035979B1 (ru) 2014-09-09 2020-09-08 Янссен Байотек, Инк. Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
IL319936A (en) 2015-05-20 2025-05-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EP4516319A3 (en) 2015-11-03 2025-05-07 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
CN109689690B (zh) 2016-07-15 2023-10-03 武田药品工业株式会社 用于评估对于成浆细胞和浆细胞耗竭性疗法的应答的方法和材料
MX2019012076A (es) * 2017-05-30 2019-12-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1).
AU2018277824A1 (en) 2017-05-30 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of LAG-3 positive tumors
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CA3088199A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
CN110144008B (zh) * 2018-02-12 2021-03-19 杭州尚健生物技术有限公司 Cd38蛋白抗体及其应用
AU2019244478B2 (en) * 2018-03-28 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-CD38 antibodies
BR112020021134A2 (pt) * 2018-04-16 2021-03-23 Merck Patent Gmbh aditivos para formulações de proteínas para aprimorar estabilidade térmica
JOP20200292A1 (ar) 2018-05-16 2020-11-15 Stichting Vumc Bcma / cd3 و gprdc5d / cd3 مضادات غير محددة للاستخدام في علاج السرطان
US12371683B2 (en) 2018-07-25 2025-07-29 Alteogen Inc. Hyaluronidase variants and pharmaceutical composition comprising the same
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제
EP3880824B1 (en) 2018-11-13 2024-07-24 Janssen Biotech, Inc. Control of trace metals during production of anti-cd38 antibodies
CN111303293B (zh) * 2018-11-14 2022-08-30 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
AU2019395841B2 (en) 2018-12-14 2025-02-27 Morphosys Ag Antibody formulations
EP3923954A1 (en) 2019-02-12 2021-12-22 Prothena Biosciences Limited Treatment of al amyloidosis with the combination of monoclonal antibodies against immunoglobulin light chains and the cd38 cell membrane molecule on antibody-producing and other immune cells
PH12021552135A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Prothena Biosciences Ltd Methods of treating al amyloidosis
WO2020185672A1 (en) * 2019-03-08 2020-09-17 Cedars-Sinai Medical Center Anti-cd38 agents for desensitization and treatment of antibody-mediated rejection of organ transplants
US20200316197A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-08 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib and Dexamethasone
WO2020194243A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200308296A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
US20200308297A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20200330593A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
WO2020212911A2 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies comprising daratumumab, bortezomib, thalidomide and dexamethasone and their uses
US20200330594A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) * 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
MX2021012967A (es) * 2019-04-23 2022-01-18 Sanofi Sa Anticuerpos y formulaciones de anti-cd38.
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
TWI870415B (zh) * 2019-06-10 2025-01-21 日商武田藥品工業股份有限公司 使用抗cd38抗體之組合療法
IL293563A (en) * 2019-12-05 2022-08-01 Sanofi Aventis Us Llc Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration
PE20230113A1 (es) * 2020-01-16 2023-01-27 Genmab As Formulaciones de anticuerpos anti-cd38 y usos de las mismas
EP4126952A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Seagen Inc. Methods of treating multiple myeloma
CN115443140A (zh) * 2020-04-02 2022-12-06 苏州恒康生命科学有限公司 人ror-1抗体和抗ror-1-car-t细胞
US20210338766A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma
AU2021271808A1 (en) * 2020-05-15 2023-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of SUMO-activating enzyme inhibitor and anti-CD38 antibodies
CN113797161A (zh) * 2020-06-11 2021-12-17 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶的液体制剂及其应用
AU2021320569B2 (en) 2020-08-07 2024-10-03 Alteogen, Inc Method for producing recombinant hyaluronidase
WO2022137186A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Crispr Therapeutics Ag Cancer treatment using cd38 inhibitor and/or lenalidomide and t-cells expressing a chimeric antigen receptor
JP2024501721A (ja) * 2020-12-30 2024-01-15 上海宝済薬業股▲ふん▼有限公司 組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤およびその用途
AU2022262606A1 (en) 2021-04-21 2023-11-09 Indapta Therapeutics, Inc. Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions
US11694876B2 (en) 2021-12-08 2023-07-04 Applied Materials, Inc. Apparatus and method for delivering a plurality of waveform signals during plasma processing
CA3259982A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. COMBINATION OF MODIFIED NATURAL KILLER (NK) CELLS AND ANTIBODY THERAPY AND ASSOCIATED METHODS
CR20250057A (es) * 2022-07-26 2025-08-13 Biocad Joint Stock Co Composición farmacéutica de anticuerpo anti-cd20 y uso de la misma

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US250016A (en) 1881-11-22 Refrigerating apparatus
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
HUT53672A (en) 1988-02-25 1990-11-28 Gen Hospital Corp Quick immunoselective cloning process
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
KR100206524B1 (ko) 1990-07-13 1999-07-01 어니스트 엠. 해데드 씨디 53 세포 표면 항원 및 그를 암호화하는 재조합 디엔에이
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
JP4233608B2 (ja) 1996-10-15 2009-03-04 塩野義製薬株式会社 自己抗体測定方法
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
WO1998050435A1 (en) 1997-05-02 1998-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
US6734203B2 (en) 2000-02-15 2004-05-11 Akira Matsuhisa Fused imidazolium derivatives
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
WO2001097844A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
AU1331802A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Trudeau Inst Inc Cd38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
US7550140B2 (en) 2002-06-13 2009-06-23 Crucell Holland B.V. Antibody to the human OX40 receptor
WO2004078140A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Halozyme, Inc. SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF
EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2014-05-07 Astellas Pharma Inc. Bromide and its crystal
US7543051B2 (en) 2003-05-30 2009-06-02 Borland Software Corporation Method of non-intrusive analysis of secure and non-secure web application traffic in real-time
RS20050885A (sr) 2003-05-30 2008-04-04 Genentech Lečenje sa anti-vegf antitelima
JP4794301B2 (ja) 2003-06-11 2011-10-19 中外製薬株式会社 抗体の製造方法
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
CA2542840A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis
PL1684805T3 (pl) 2003-11-04 2010-12-31 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego z zastosowaniem antagonistycznych monoklonalnych przeciwciał przeciwko CD40
ATE536376T1 (de) 2003-12-23 2011-12-15 Crucell Holland Bv Humanes bindungsmolekül gegen cd1a
SI2511297T1 (sl) 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
EP1720907B1 (en) 2004-02-06 2015-04-08 MorphoSys AG Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
SG10201912554TA (en) 2005-03-23 2020-02-27 Genmab As Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
TW200745162A (en) 2005-05-24 2007-12-16 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
CN103145840A (zh) 2005-06-30 2013-06-12 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
CN103554260A (zh) 2005-10-12 2014-02-05 莫佛塞斯公司 特异性针对人CD38的完全人HuCAL GOLD-衍生治疗抗体的生成和鉴定
AU2006329944A1 (en) 2005-12-09 2007-07-05 Seattle Genetics, Inc. Methods of using CD40 binding agents
CA2646965C (en) 2006-03-24 2016-06-21 Jonathan H. Davis Engineered heterodimeric protein domains
US20090182127A1 (en) 2006-06-22 2009-07-16 Novo Nordisk A/S Production of Bispecific Antibodies
HUE026693T2 (hu) 2006-08-02 2016-07-28 Sunesis Pharmaceuticals Inc (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav és cytarabin (Ara-C) kombinált alkalmazása leukémia kezelésére
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
PL2081595T3 (pl) 2006-09-26 2019-11-29 Genmab As Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
MX2009010179A (es) * 2007-03-22 2010-03-15 Imclone Llc Formulaciones estables de anticuerpo.
ES2667863T3 (es) 2007-03-29 2018-05-14 Genmab A/S Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos
WO2008121615A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Inc. Antibody formulation
PE20090329A1 (es) 2007-05-30 2009-03-27 Abbott Lab Anticuerpos humanizados contra el globulomero ab(20-42) y sus usos
JP2010529024A (ja) 2007-06-01 2010-08-26 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ結合分子
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US20110002934A1 (en) 2007-11-09 2011-01-06 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies
WO2009062504A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Tnm Farmguard Aps Secure communication between a client and devices on different private local networks using the same subnet addresses
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
CN101970730A (zh) 2007-12-19 2011-02-09 森托科尔奥索生物科技公司 通过融合到pⅨ或pⅦ来设计和生成人从头pⅨ噬菌体展示文库,载体、抗体及方法
ES2563027T3 (es) 2008-01-07 2016-03-10 Amgen Inc. Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática
US8013125B2 (en) 2008-03-03 2011-09-06 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
PT4269578T (pt) 2008-03-06 2024-06-18 Halozyme Inc Produção em grande escala de hialuronidase solúvel
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
MX2010009647A (es) 2008-03-25 2010-09-28 Roche Glycart Ag Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano.
EP2662090A1 (en) 2008-04-14 2013-11-13 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
SI2982696T1 (sl) 2008-11-07 2019-06-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Zdravljenje akutne limfoblastne levkemije
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
SG172855A1 (en) 2009-01-29 2011-08-29 Abbott Lab Il-1 binding proteins
KR101579771B1 (ko) 2009-03-05 2015-12-28 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ-17 결합 단백질
EP2424567B1 (en) 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2477603B1 (en) * 2009-09-17 2016-03-30 Baxalta Incorporated Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof
JP5898082B2 (ja) 2009-10-07 2016-04-06 マクロジェニクス，インコーポレーテッド フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すＦｃ領域含有ポリペプチドおよびその使用法
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
JP5937523B2 (ja) 2010-03-01 2016-06-22 サイトダイン インコーポレイテッドＣｙｔｏＤｙｎ， Ｉｎｃ． 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
US9150663B2 (en) 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
WO2011143545A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
BR112013006769B1 (pt) 2010-09-27 2021-02-02 Morphosys Ag combinação sinérgica
RU2604490C2 (ru) 2010-11-05 2016-12-10 Займворкс Инк. ДИЗАЙН УСТОЙЧИВОГО ГЕТЕРОДИМЕРНОГО АНТИТЕЛА С МУТАЦИЯМИ В Fc ДОМЕНЕ
KR20220070586A (ko) 2010-11-08 2022-05-31 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
EP2747571A4 (en) 2011-08-24 2015-05-27 David Kerr COMBINED COMBINED CHEMOTHERAPY
KR102096224B1 (ko) 2011-10-28 2020-04-03 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
LT3130347T (lt) 2011-12-30 2019-10-25 Halozyme Inc Ph20 polipeptido variantai, kompozicijos ir jų panaudojimas
KR101730694B1 (ko) * 2012-03-07 2017-04-27 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 TNF-α 항체의 약제학적 제형
JP6042527B2 (ja) 2012-04-04 2016-12-14 ハロザイム インコーポレイテッド 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療
KR102702287B1 (ko) 2012-05-15 2024-09-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1/pd-l1 신호전달을 방해하는 것에 의한 암 면역요법
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
PL2900232T3 (pl) 2012-09-25 2018-05-30 Morphosys Ag Kombinacje i ich zastosowania
ES2621377T3 (es) 2012-11-05 2017-07-03 Morphosys Ag Anticuerpo marcado radiactivamente y usos del mismo
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
EA031025B1 (ru) 2012-12-21 2018-11-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Антитела против ntb-a и связанные с ними композиции и способы
HRP20180822T1 (hr) 2012-12-24 2018-08-10 Abbvie Inc. Vezujući proteini prolaktinskog receptora i njihovo korištenje
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
EP2992013B1 (en) 2013-04-29 2019-12-04 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
CA2919513A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Matthew J. Goldstein Medical uses of cd38 agonists
JP2016536361A (ja) 2013-11-06 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３３抗体及び脱メチル剤を含む医薬配合物
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP3105317B1 (en) 2014-02-14 2018-09-19 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
MA39070A1 (fr) 2014-07-31 2017-11-30 Sanofi Sa Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains
EA035979B1 (ru) 2014-09-09 2020-09-08 Янссен Байотек, Инк. Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
IL319936A (en) 2015-05-20 2025-05-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN107921050A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 阿布拉科斯生物科学有限公司 使用纳米颗粒mtor抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的方法
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
EP4516319A3 (en) 2015-11-03 2025-05-07 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
EP3474895A1 (en) 2016-06-28 2019-05-01 UMC Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
MA49144A (fr) 2017-05-18 2020-03-25 Tesaro Inc Polythérapies pour le traitement du cancer
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
AU2019244478B2 (en) 2018-03-28 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-CD38 antibodies
US20190298827A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
JOP20200292A1 (ar) 2018-05-16 2020-11-15 Stichting Vumc Bcma / cd3 و gprdc5d / cd3 مضادات غير محددة للاستخدام في علاج السرطان
BR112021007227A2 (pt) 2018-10-17 2021-08-10 Janssen Biotech, Inc. método para fornecer administração subcutânea de anticorpos anti-cd38
EP3880824B1 (en) * 2018-11-13 2024-07-24 Janssen Biotech, Inc. Control of trace metals during production of anti-cd38 antibodies
US20200268847A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Newly Diagnosed Multiple Myeloma with a Combination of An Antibody that Specifically Binds CD38, Lenalidomide and Dexamethasone
WO2020194243A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200316197A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-08 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib and Dexamethasone
US20200308297A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20200308296A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
US20200330593A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
WO2020243911A1 (zh) 2019-06-04 2020-12-10 上海科技大学 Nad+和/或nad+抑制剂和/或nad+激动剂的用途及其联合制剂
US20220275090A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2862425T3 (es) 2021-10-07
HRP20220680T1 (hr) 2022-07-08
US20200231697A1 (en) 2020-07-23
SMT202200243T1 (it) 2022-07-21
PT3827845T (pt) 2022-07-08
ECSP18040758A (es) 2018-06-30
LT3827845T (lt) 2022-06-10
JP2022185004A (ja) 2022-12-13
DK3370770T3 (da) 2021-03-01
DK3827845T3 (da) 2022-05-23
SI3827845T1 (sl) 2022-06-30
CR20180251A (es) 2018-08-06
SI3370770T1 (sl) 2021-03-31
AU2016350717A1 (en) 2018-05-17
AR106582A1 (es) 2018-01-31
EP4516319A2 (en) 2025-03-05
MA43187A (fr) 2018-09-12
US20170121414A1 (en) 2017-05-04
TW201726168A (zh) 2017-08-01
EA202190808A2 (ru) 2021-12-31
JP7169396B2 (ja) 2022-11-10
US20210107991A1 (en) 2021-04-15
TWI760170B (zh) 2022-04-01
ES2912729T3 (es) 2022-05-27
EA201891083A1 (ru) 2018-12-28
US11566079B2 (en) 2023-01-31
PT3370770T (pt) 2021-02-22
ZA201907815B (en) 2020-12-23
MX2021014956A (es) 2022-02-03
SG11201803678SA (en) 2018-05-30
US20210095042A1 (en) 2021-04-01
CA3004152C (en) 2024-04-16
PE20181365A1 (es) 2018-08-27
TWI800341B (zh) 2023-04-21
US20250270342A1 (en) 2025-08-28
PH12018500950B1 (en) 2023-09-20
MX2018005613A (es) 2018-09-21
JP2021119137A (ja) 2021-08-12
MY202415A (en) 2024-04-27
MX2021014955A (es) 2022-02-03
TWI838196B (zh) 2024-04-01
MA43187B1 (fr) 2021-02-26
TW202344268A (zh) 2023-11-16
IL259075A (en) 2018-06-28
US11708420B2 (en) 2023-07-25
MD3370770T2 (ro) 2021-05-31
MX387587B (es) 2025-03-18
JP2018537525A (ja) 2018-12-20
BR112018008901A8 (pt) 2019-02-26
HRP20210274T1 (hr) 2021-06-11
CN108472369A (zh) 2018-08-31
PH12018500950A1 (en) 2018-11-12
NZ742135A (en) 2024-10-25
US20200002433A1 (en) 2020-01-02
CN119950704A (zh) 2025-05-09
US11732051B2 (en) 2023-08-22
CY1125241T1 (el) 2025-03-28
HUE053366T2 (hu) 2021-06-28
PL3370770T3 (pl) 2021-07-05
MA53356A (fr) 2021-06-02
US11708419B2 (en) 2023-07-25
BR112018008901A2 (en) 2018-11-06
NZ780958A (en) 2025-06-27
WO2017079150A1 (en) 2017-05-11
AU2023237196A1 (en) 2023-10-26
CA3004152A1 (en) 2017-05-11
US20240092927A1 (en) 2024-03-21
EP3370770A4 (en) 2019-06-12
EP4516319A3 (en) 2025-05-07
MA53356B1 (fr) 2022-05-31
CL2018001202A1 (es) 2018-10-12
SMT202100192T1 (it) 2021-05-07
CO2018005616A2 (es) 2018-05-31
TW202444413A (zh) 2024-11-16
JP7374275B2 (ja) 2023-11-06
US20200339701A1 (en) 2020-10-29
EP4085929A1 (en) 2022-11-09
JP2024010079A (ja) 2024-01-23
PL3827845T3 (pl) 2022-07-11
SV2018005683A (es) 2018-08-31
KR20180067693A (ko) 2018-06-20
CA3233159A1 (en) 2017-05-11
EP3370770A1 (en) 2018-09-12
US10385135B2 (en) 2019-08-20
MD3827845T2 (ro) 2022-09-30
TW202245840A (zh) 2022-12-01
JP7027321B2 (ja) 2022-03-01
CN119950705A (zh) 2025-05-09
EP3370770B1 (en) 2021-01-20
AU2016350717B2 (en) 2023-08-10
NI201800056A (es) 2018-08-30
EP3827845B1 (en) 2022-03-30
CY1124004T1 (el) 2022-05-27
EP3827845A1 (en) 2021-06-02
RS61651B1 (sr) 2021-04-29
TWI724048B (zh) 2021-04-11
TW202144006A (zh) 2021-12-01
LT3370770T (lt) 2021-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11708419B2 (en) Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US10781261B2 (en) Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US20250388693A1 (en) Subcutaneous Formulations Of Anti-CD38 Antibodies And Their Uses
HK40080499A (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK40042577A (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK40042577B (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK1260149B (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
HK1260149A1 (en) Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
EA042589B1 (ru) Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение