[go: up one dir, main page]

RS63795B1 - Piridinamin-piridonska i pirimidinamin-piridonska jedinjenja - Google Patents

Piridinamin-piridonska i pirimidinamin-piridonska jedinjenja

Info

Publication number
RS63795B1
RS63795B1 RS20221114A RSP20221114A RS63795B1 RS 63795 B1 RS63795 B1 RS 63795B1 RS 20221114 A RS20221114 A RS 20221114A RS P20221114 A RSP20221114 A RS P20221114A RS 63795 B1 RS63795 B1 RS 63795B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridyl
trifluoromethyl
pyridin
phenyl
amino
Prior art date
Application number
RS20221114A
Other languages
English (en)
Inventor
Johan Lindström
Rickard Forsblom
Tobias Ginman
Fredrik Rahm
Jenny Viklund
Original Assignee
Sprint Bioscience Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sprint Bioscience Ab filed Critical Sprint Bioscience Ab
Publication of RS63795B1 publication Critical patent/RS63795B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak obezbeđuje nova piridinamin-piridonska i pirimidinaminpiridonska jedinjenja formule (I), farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i postupke za primenu takvih jedinjenja u lečenju bolesti uključujući kancer i dijabetes tip II.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Enzimi koji pripadaju familiji fosfatidilinozitid 3-kinaza (PI3K) su regulatori nekoliko važnih ćelijskih događaja. Familija se sastoji od tri klase, I, II i III, i dok je grupa klase I bila interesantna meta za lekove dugi niz godina, klasa II i III su manje eksploatisane. PI3K klasa III, sortiranje vakuolarnog proteina 34 (Vps34, PIK3C3) formira heterodimer sa svojom regulatornom podjedinicom p150 (Vps15) i ovaj dimer učestvuje u nekoliko kompleksa koji regulišu događaje vezikularnog prometa kao što su autofagija, endocitoza, egzocitoza i mikropinocitoza (Amaravadi i sar. Clin Cancer Res.2011, 17:654-666; Carpentier i sar.2013, Traffic). Enzim je odgovoran za fosforilaciju fosfatidilinozitola (PI) u fosfatidilinozitol (3)-fosfat (PI3P). Vezivanje liganda za PX i FYVE domene dovodi do regrutovanja i delokalizacije ovih efektorskih proteina koji dovode do formiranja vezikula, izduživanja i kretanja (Backer i sarad. J Biochem. 2008, 410:1-17).
[0003] Autofagija je katabolički proces gde su ćelijske komponente ciljane na degradaciju zatvarajući ih u vezikule sa dvostrukom membranom, autofagozome koji su spojeni sa lizozomima koji sadrže proteazu. Ovo je sredstvo da ćelija rukuje oštećenim organelama i pogrešno savijenim proteinima i na taj način održava ćelijsku funkciju. Put je takođe način recirkulacije ćelijskog sadržaja u nove gradivne blokove (Boya i sar, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). Autofagija je ćelijski odgovor na stresna stanja kao što su nedostatak hranljivih materija, acidoza i hipoksija ali i na lečenje lekovima. Stoga, inhibicija autofagije je sredstvo za potenciranje lekova protiv kancera i resenzibilizaciju tumora otpornih na lekove (Nagelkerke i sar, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). Većina naprednih tumora pokazuje visoku regulaciju autofagnog fluksa (Leone i sar. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). Utvrđeni marker za proučavanje autofagičnog fluksa je detekcija autofagne punkte u obliku lipidovanog LC3 proteina na autofagozomu. Inhibicija Vps34 dovodi do inhibicije autofagije merene preraspodelom LC3 u punktu (Dowdle i sar., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).
[0004] Kao što je ranije opisano, ablacija regulatorne podjedinice p150 dovodi do povećane insulinske osetljivosti in vivo zbog smanjene internalizacije insulinskih receptora (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). Heterozigotni životinjski model za smrt kinaze potvrđuje ovaj rezultat povećanom tolerancijom na glukozu i povećanom osetljivošću na insulin (WO2013076501).
[0005] Nekoliko stanja bolesti može imati koristi od infibicije Vps34 uključujući kancer, inflamatorne bolesti, neurodegenerativne poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, dijabetes, kao što je dijabetes tipa II, i virusne infekcije (prikazano u Rubinsztein i sar, Nat Rev 2012, 11;709-730). Oblici kancera koji bi imali koristi od inhibicije Vps34 uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancer mokraćne bešike, kancer jetre, kancer grlića materice, kancer pankreasa, leukemija, limfom, kancer bubrega, kancer kolona, gliom, kancer prostate, kancer jajnika, melanom, i kancer pluća, kao i hipoksični tumori. Stoga postoji potreba za novom i snažnim inhibitorima Vps34.
[0006] Prethodne objave koje opisuju Vps34 inhibitore u primeni da utiču na bolesti uključuju WO2015150555; WO2015150557; WO2015108861; WO2015108881; WO2012085815; WO20 12085244; WO2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011286(45) 38904-12.
OPIS PRONALASKA
[0007] Cilj pronalaska je da obezbedi nove i potentne inhibitore Vps34. Drugi cilj pronalaska je da obezbedi nove i potentne inhibitore Vps34 koji se mogu koristiti za lečenje kancera i drugih bolesti kao što je dijabetes tip II.
[0008] U skladu sa aspektom 1 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je fenil ili monociklični 5-6-očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkil, C3-C4cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, amino, N-C1-C3alkilamino i N,N-diC1-C3alkilamino;
R<2>je odabran od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila;
R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila, pri čemu je navedeni fenil i navedeni heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>; R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksia, azetidina, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, NHSO2R<8>, SO2R<9>i hydroxy; R<8>is C1-C3haloalkila ili C1-C3alkila; R<9>je odabran od R<10>, C1-C6alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu su navdeni C1-C6alkil i C1-C3alkoksiC1-C3alkil svaki po izboru supstituisan sa jednim R<10>i/ili jednim ili više halogena;
R<10>je odabran od fenila, benzila, monocikličnog heteroarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<11>;
R<11>je odabran od halogena, C1-C3haloalkila, C3-C4cikloalkila, C1-C3alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila;
A je
R<12>je odabran od vodonika, halogena, COR<13>, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C6alkoksi, C1-C3cyanoalkila, i C1-C3haloalkila; R<13>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil i 1-azetidinil;
Y je odabran od CH2, S, SO, SO2, NR<14>, NCOR<9>, NCOOR<15>, NSO2R<9>, NCOCH2R<9>, O, ili veze;
R<14>je odabran od H, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkial, C1-C3alkila, i C3-C6cikloalkila; i
R<15>je odabran od R<10>, C1-C6alkila i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, i pri čemu je C1-C6alkil i C1-C3alkoksiC1-C3alkil svaki po izboru supstituisan sa jednim R<10>i/ili jednim ili više halogena; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] U skladu sa aspektom 2 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa aspektom 1, pri čemu R<2>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0010] U skladu sa aspektom 3 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 ili 2, pri čemu R<2>je vodonik.
[0011] U skladu sa aspektom 4 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 3, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkil,C3-C4cikloalkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, amino, -N-C1-C3alkilamino, N,N-di-C1-C3alkilamino i halogena.
[0012] U skladu sa aspektom 5 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 4, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil,C3-C4cikloalkil, i halogena.
[0013] U skladu sa aspektom 6 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu R<3>je odabran od
[0014] U skladu sa aspektom 7 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 6, pri čemu R<3>je odabran od
[0015] U skladu sa aspektom 8 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu R<3>je odabran od
Y je odabran od CH2, NSO2R<9>, O i veze;
R<4>je odabran od CF3, fluoro, ciklopropil i metil;
R<5>je fluoro;
R<9>je odabran od C1-C6alkila, fenila, i benzila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; i
R<12>je odabran od vodonika, metila, ciklopropila i CF3.
[0016] U skladu sa aspektom 9 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<3>je odabran od
Y je odabran od NSO2R<9>, CH2i O;
R<4>je odabran od ciklopropila, CF3i hloro;
R<5>je fluoro;
R<9>je odabran od C1-C6alkila, fenila, i benzila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; i
R<12>je ciklopropil ili CF3.
[0017] U skladu sa aspektom 10 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<3>je
R<9>je odabran od C1-C6alkila, fenila, i benzila, pri čemu navedena fenil i benzil grupa može po izboru biti supstituisana sa jednim ili više halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila; i
R<12>je odabran od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila.
[0018] U skladu sa aspektom 11 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 10, pri čemu R<1>je odabran od fenila, pirimidinila, oksazolila, imidazolila, pirazolila i tiazolila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, i C1-C6haloalkila.
[0019] U skladu sa aspektom 12 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 11, pri čemu R<1>je odabran od fenila, pirimidinila, oksazolila, imidazolila, i tiazolila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, i C1-C6haloalkila.
[0020] U skladu sa aspektom 13 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu R<3>je odabran od A, fenila, piridila, tienila, furila, pirimidinila i pirazolila, svaki po izbrou i nezavisno supstituisan sa jednim ili više R<4>ili R<5>.
[0021] U skladu sa aspektom 14 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 8, pri čemu R<3>je odabran od A, fenila i piridila, svaki po izboru i nezavisno supstituisan sa jednim ili više R<4>ili R<5>.
[0022] U skladu sa aspektom 15 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 8, pri čemu R<3>je odabran od fenila, piridila, morfolinila, piperidila, pirolidinila, tienila, i piperazinila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila.
[0023] U skladu sa aspektom 16 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od fluoro, hloro, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, ciklopropila i SO2R<9>.
[0024] U skladu sa aspektom 17 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 8, aspektom 13, aspektom 14, ili aspektom 16, pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze.
[0025] U skladu sa aspektom 18 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, ili aspektom 13, pri čemu R<12>je odabran od vodonika, CON(CH3)2, C1-C3alkila, CF3i ciklopropila.
[0026] U skladu sa aspektom 19 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, aspektom 13, aspektom 14, ili aspektom 16, pri čemu R<9>je odabran od R<10>, N,N-diC1-C3alkilamino i metoksiC1-C3alkila, pri čemu je navedeni C1-C3alkil po izboru supstituisan sa jednim R<10>.
[0027] U skladu sa aspektom 20 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, aspektom 13, aspektim 14, aspektom 16, ili aspektom 19, pri čemu R<10>je odabran od fenila, benzila, piridila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, ciklopropila, ciklopentila, pirolidinila, i tetrahidrofurila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više metila i/ili fluoro.
[0028] U skladu sa aspektom 21 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu R<3>je odabran od fenila, piridila, pirolidinila i tienila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila; ili A;
Y je CH2, O, NSO2-C1-C6alkil ili NSO2-benzil, pri čemu je navedeni benzil po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; i
R<12>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0029] U skladu sa aspektom 22 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 3, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-di-C1-C3alkilamino i halogena;
R<2>je vodonik;
R<3>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila.
[0030] U skladu sa aspektom 23 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik; i
R<3>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila.
[0031] U skladu sa aspektom 24 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu R<1>je odabran od fenila, pirimidinila, oksazolila, imidazolila, ili tiazolila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od fenila, piridila, pirazolila pirolidinila, i tienila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C4cikloalkila; ili A;
Y je CH2, O, NSO2-C1-C6alkil ili NSO2-benzil, pri čemu je navedeni benzil po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; i
R<12>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0032] U skladu sa aspektom 25 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu je R<1>odabran od fenila, 4-pirimidinila, 2-metilpirimidin-4-ila, 2-ciklopropilpirimidin-4-ila, 2 -oksazolila, 1-metil-imidazol-4-ila, 2-metiltiazol-4-ila, 3,5-difluorofenila i 2-metilpirazol-3-ila;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-morfolinila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 2-(trifluorometil)-piperidin-1-ila, 2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-piridin-3-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila, 1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ila, 3-ciklopropil-morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 2-(trifluorometil)-pirolidin-1-ila, 2-hloro-5-fluorofenila, 3-(trifluorometil)-pirazolin-4-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila, 3-metil-tien-4-ila, 2-metilfenil, 1-acetil-3-trifluorometil-piperazin-4-ila, 2-metil-piperidin-1ila, 2-ciklopropil-piperidin-1-ila, 2-metil-morfolin-4-ila, 2-trifluorometil-morfolin-4-ila, i 2-ciklopropil-morfolin-4-ila.
[0033] U skladu sa aspektom 26 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu je R<1>odabran od fenila, 4-pirimidinila, 2-metilpirimidin-4-ila, 2-ciklopropil-pirimidin-4-ila, 2 -oksazolila, 1-metil-imidazol-4-ila, 2-metiltiazol-4-ila, i 3,5-difluorofenila;
R<2>je vodonik; i
R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-morfolinila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 2-(trifluorometil)-piperidin-1-ila, 2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-piridin-3-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila, 1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ila, 3-ciklopropil-morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 2-(trifluorometil)-pirolidin-1-ila, 2-hloro-5-fluorofenila, 3-(trifluorometil)-pirazolin-4-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila, 3-metil-tien-4-ila, 2-metilfenila, 1-acetil-3-trifluorometil-piperazin-4-ila , 2-metil-piperidin-1-ila, 2-ciklopropil-piperidin-1-il, 2-metil-morfolin-4-ila, 2-trifluorometil-morfolin-4-ila, i 2-ciklopropil-morfolin-4-ila.
[0034] U skladu sa aspektom 27 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkial, i C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik;
R<3>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] U skladu sa aspektom 28 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<1>je fenil, ili pirimidinil, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, ili C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od fenila, piridila i pirazolila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; ili A;
Y je CH2, O, NSO2-C1-C6alkil ili NSO2-benzil, pri čemu je navedeni benzil po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;
R<12>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] U skladu sa aspektom 29 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu je R<1>fenil, 3,5-diflurofenil ili 2-metilpirimidin-4-il;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 1-morfolinila, 2-(trifluorometil)-1-piperidila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-3-piridila, 2-(trifluorometil)-3-piridila, 1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ila, i 3-ciklopropilmorfolin-4-ila; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0037] U skladu sa aspektom 30 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkil, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik;
R<3>je fenil ili monociklični 5-6 očlani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0038] U skladu sa aspektom 31 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu je R<1>fenil, ili pirimidinil, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od fenila ili piridila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; ili A;
Y je CH2, O, NSO2-C1-C6alkil ili NSO2-benzil, pri čemu je navedeni benzil po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;
R<12>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0039] U skladu sa aspektom 32 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu je R<1>fenil, 2-metilpirimidin-4-il, oksazol-2il, 2-metiltiazol-4-il, 2-metilpirazol-3-il, i 1-metilimidazol-4-il;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 1-morfolinila, 2-(trifluorometil)-1-piperidila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila; 2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-piridin-3-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila i1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0040] U skladu sa aspektom 33 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 7, pri čemu R<1>je fenil, ili2-metilpirimidin-4-il;
R<2>je vodonik;
R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 1-morfolinila, 2-(trifluorometil)-1-piperidila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, i 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila; i
Z je CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0041] U skladu sa aspektom 34 pronalaska, predviđeno je jedinjenje odabrano od:
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(4-piridil)-1H-piridin-2-ona 4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-(oksazol-2-ilamino)-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)¬fenil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; 6-(4-metil-3-piridil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(1-metilimidazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; i
6-(2-hlorofenil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0042] U skladu sa aspektom 35 pronalaska, predviđeno je jedinjenje odabrano od:
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(4-piridil)-1H-piridin-2-ona
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)¬fenil]-1H-piridin-2-ona;
6-(4-metil-3-piridil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-(2-hlorofenil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; i 6-(3-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0043] U skladu sa aspektom 36 pronalaska, predviđeno je jedinjenje odabrano od:
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(4-piridil)-1H-piridin-2-ona
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona;
4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)¬fenil]-1H-piridin-2-ona;
6-(4-metil-3-piridil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-2-ona;
6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; i
6-(2-hlorofenil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0044] U skladu sa aspektom 37 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu je R<3>odabran od
[0045] U skladu sa aspektom 38 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu je R<4>odabran od hloro, CF3i metila; R<5>je C1-C3alkil, kao što je etil; i R<12>je vodonik ili CF3.
[0046] U skladu sa aspektom 39 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu je Y odabran od CH2, O i NSO2R<9>.
[0047] U skladu sa aspektom 40 pronalaska, predviđeno je jedinjenje formule (I), kao što je u skladu sa bilo kojim od aspekata 1 do 5, pri čemu je R<9>odabran od C1-C3alkila i benzila, pri čemu je navedeni banzil meta-supstituisan sa fluorom.
[0048] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.
[0049] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju kancera. Tipično, naveden kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera kolona, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0050] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju hipoksičnih tumora.
[0051] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju dijabetesa tipa II.
[0052] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju bolesti odabranih od inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, autoimunih bolesti i virusnih infekcija.
[0053] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremanju medikamenta za lečenje kancer. Tipično navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera kolona, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0054] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremanju medikamenta za lečenje hipoksičnih tumora.
[0055] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremanju medikamenta za lečenje dijabetesa tip II.
[0056] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, autoimunih bolesti i virusnih infekcija.
[0057] U jednom aspektu pronalaska, predviđen je postupak lečenja kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu kome je to potrebno. Tipično, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera kolona, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0058] U jednom aspektu pronalaska, predviđen je postupak lečenja hipotoksičnih tumora, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu kome je to potrebno.
[0059] U jednom aspektu pronalaska, predviđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u kancera, pri čemu navedeno lečenje kancera dalje obuhvata terapiju zračenjem.
[0060] U jednom aspektu pronalaska, predviđen je postupak za lečenje kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu kome je to potrebno, zajedno sa terapijom zračenjem.
[0061] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti u lečenju kancera zajedno sa terapijom zračenjem i/ili hirurškom intervencijom. Uopšteno, primena citotoksičnih i/ili citostatičkih agenasa u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom iz predmetnog pronalaska će poslužiti da se:
(1) dobije bolja efikasnost u smanjenju rasta tumora ili čak eliminaciji tumora u poređenju sa administriranjem bilo kog agensa samog,
(2) obezbedi administriranje manjih količina administriranih hemoterapijskih agenasa, (3) obezbedi hemoterapijski tretman koji pacijent dobro podnosi sa sa manje štetnih farmakoloških komplikacija nego što je primećeno kod hemoterapije sa jednim agensom i nekih drugih kombinovanih terapija,
(4) obezbediti lečenje šireg spektra različitih tipova kancera kod sisara, posebno ljudi, (5) obezbediti veću stopu odgovora među lečenim pacijentima,
(6) obezbedi duže vreme preživljavanja među lečenim pacijentima u poređenju sa standardnim hemoterapijskim tretmanima,
(7) obezbedi duže vreme za progresiju tumora, i/ili
(8) dobiju rezultati efikasnosti i podnošljivosti barem jednako dobri kao oni od agensa koji se koriste sami, u poređenju sa poznatim slučajevima gde druge kombinacije agenasa protiv kancera proizvode antagonističke efekte.
[0062] U jednom aspektu pronalaska, predviđen je postupak za lečenje dijabetesa tip II, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu kome je to potrebno.
[0063] U jednom aspektu pronalaska, predviđen je postupak za lečenje bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, autoimunih bolesti i virusnih infekcija, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu kome je to potrebno.
[0064] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.
[0065] U jednom aspektu pronalaska, predviđena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i drugi agens protiv kancera odabran od alkilirajućih agenasa, antimetabolita, derivata kamptotecina protiv kancera, agenasa protiv kancera biljnog porekla, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, antagonista hormona, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora biološkog odgovora.
[0066] Kako se koristi ovde, termin "C1-C6alkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i linearnog i razgranatog lanca sa 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1-C6alkil grupa include metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, 4-metil-butil, n-heksil, 2-etilbutil grupe. Među nerazgranatim C1-C6alkil grupama, tipične su metil, etil, n-propil, n-butil, npentil i n-heksil grupe. Među razgranatim alkil grupama, mogu se pomenuti izo-propil, izo-butil, sec-butil, t-butil, 4-metil-butil i 2-etil-butil grupe.
[0067] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3alkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i linearnog i razgranatog lanca sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil i izopropil grupe.
[0068] Kako se koristi ovde, termin "C1-C6alkoksi" označava grupu O-C1-C6alkil, gde se "C1-C6alkil" koristi kako je opisano iznad. Primeri C1-C6alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi, n-propoksi, n-butoksi, n-heksoksi, 3-metil-butoksi grupe.
[0069] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3alkoksi" označava grupu O- C1-C3alkil, gde se "C1-C3alkil" koristi kako je opisano iznad. Primeri C1-C3alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi i n-propoksi.
[0070] Kako se koristi ovde, termin "C1-C6haloalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 6 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C6haloalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena, n-butil ili izo-butil supstituisan sa 1 do 9 atoma halogena, i sek-butil ili t-butil grupe supstituisane sa 1 to 9 atoma halogena.
[0071] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3haloalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 to 3 atomaugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkil grupe uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena.
[0072] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3haloalkoksi" označava zasićene alkoksi grupe i ravnog i račvastog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkoksi grupe uključuju metoksi supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etoksi supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena.
[0073] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3fluorooalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma fluora.
[0074] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3fluorooalkoksi" označava zasićene alkoksi grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkoksi grupa uključuju metoksi supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora, etoksi supstituisan sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisan sa 1 do 7 atoma fluora.
[0075] Kako se koristi ovde, termin "C3-C6cikloalkil" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu, sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3-C6cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0076] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3alkoksiC1-C3alkil" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika, supstituisanu sa alkoksi grupom sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkoksiC1-C3alkil grupa su nacrtani u nastavku.
[0077] Kako se koristi ovde, termin "C1-C3cijanoalkil" označava cijano (CN) derivat i linearnog i razgranato lanca, sa jednim do tri atoma ugljenika uključujući atom ugljenika koji je deo cijano grupe. Primeri C1-C3cijanoalkil grupa su nacrtani u nastavku.
[0078] Kako se koristi ovde, termin N-C1-C3alkilamino označava amino supstituent koji ima jednu C1-C3alkil grupu kao što je definisano iznad. Primeri N-C1-C3alkilamino su nacrtani u nastavku.
[0079] Kako se koristi ovde, termin N,N-diC1-C3alkilamino označava amino supstituent koji ima dve C1-C3alkil grupe kao što je definisano iznad. Primeri N,N-diC1-C3alkilamino su nacrtani u nastavku.
[0080] Kako se koristi ovde, termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Treba razumeti da kada je supstituent halogen (ili halo), uvek je vezan za atom ugljenika.
[0081] Kako se koristi ovde, termin "aril" označava monocikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu. Primeri takvih grupa uključuju fenil.
[0082] Kako se koristi ovde, termin "monociklični aril" označava monocikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu. Primeri monocikličnih aril grupa uključuju fenil.
[0083] Kako se koristi ovde, termin "heteroaril" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu grupu atoma ugljenika u kojoj je jedan do tri atoma ugljenika zamenjen sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Kod bicikličnog arila, jedan od prstenova može biti delimično supstituisan.
[0084] Primeri takvih grupa uključuju indolinil, dihidrobenzofuran i 1,3-benzodioksolil.
[0085] Kako se koristi ovde, termin "monociklični heteroaril" označava monocikličnu aromatičnu grupu atoma ugljenika u kojoj je jedan do tri atoma ugljenika zamenjen sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0086] Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, triazolil, triazinil, piridazil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, i pirimidinil.
[0087] Primeri bicikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hinoksalinil, hinazolinil, piridopirazinil, benzoksazolil, benzotiofenil, benzimidazolil, naftiridinil, hinolinil, benzofuril, indolil, indazolil, benzotiazolil, piridopirimidinil, i izohinolinil.
[0088] Kako se koristi ovde, termin "heterociklil" označava cikličnu grupu atoma ugljenika u kojoj je jedan do tri atoma ugljenika zamenjen sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i dioksanil.
[0089] U zavisnosti od supstituenata prisutnih u jedinjenju sa formulom (I), jedinjenje može formirati soli koje su u okviru obima zaštite predmetnog pronalaska. Soli jedinjenja formule (I), koje su pogodne za primenu u medicini su one u kojima je kontrajon farmaceutski prihvatljiv.
[0090] Pogodne soli u skladu sa pronalaskom uključuju one formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Naročito, pogodne soli formirane sa kiselinama prema pronalasku uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama, jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su karboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika koje nisu supstituisane ili su supstituisane, na primer, halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su amino kiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)alkil ili aril sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom. Farmaceutski prihvatljive kiselinsko-adicione soli uključuju one koje se formiraju od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, limunske, vinske, sirćetne, fosforne, mlečne, pirugrožđane, trifluorosirćetne, sukcinske, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, salicilne, salicilne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, ptoluensulfonske, mravlje, benzoeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne, ftalne, asparaginske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina.
[0091] Farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala, na primer one kalijuma i natrijuma, soli zemnoalkalnih metala, na primer one kalcijuma i magnezijuma, i soli sa organskim bazama, na primer dicikloheksilaminom, N-metil-D-glukaminom, morfolinom, tiomorfolinom, piperidinom, pirolidinom, mono, di- ili tri nižim alkilaminom, na primer etilom, tercbutilom, dietilom, diizopropioml, trietilom, tributilom ili dimetilpropilaminom, ili mono-, di- ili trihidroksi nižim alkilaminom, na primer mono -, di- ili trietanolaminom. Osim toga, mogu se formirati odgovarajuće unutrašnje soli.
[0092] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u profilaksi i/ili lečenju kao takva, ili u obliku farmaceutske kompozicije. Iako je moguće da se aktivni sastojak administrira sam, takođe je moguće da bude prisutan u farmaceutskoj kompoziciji. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens i/ili nosač. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu imati oblik farmaceutske kompozicije kao što je opisano u nastavku.
[0093] Primeri kompozicija za oralno administriranje obuhvataju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoziteta, i zaslađivače ili arome kao što su oni poznati u oblasti; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu sadržati, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat, kalcijum sulfat, sorbitol, glukozu i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, vezivna sredstva, ekstendere, dezintegrante, razblaživače i lubrikanse kao što su oni poznat u oblasti. Pogodna vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Dezintegratori uključuju bez ograničenja skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Jedinjenja formule (I) se takođe mogu dostaviti kroz oralnu šupljinu sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom. Oblikovane tablete, komprimovane tablete ili tablete osušene smrzavanjem su primeri oblika koji se mogu koristiti. Primeri kompozicija uključuju one koje formulišu ovo(a) jedinjenje(a) sa brzo rastvorljivim razblaživačima kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. U takve kompozicije takođe mogu biti uključeni ekscipijensi visoke molekulske mase kao što su celuloze (avicel) ili polietilen glikoli (PEG). Takve kompozicije takođe mogu uključivati ekscipijens koji pomaže adheziji sluzokože kao što je hidroksi propil celuloza (HPC), hidroksi propil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksi metil celuloza (SCMC), kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr. Gantrez), i agensi za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr. Carbopol 934). Lubrikansi, glidanti, arome, agensi za bojenje i stabilizatori se takođe mogu dodati radi lakše proizvodnje i primene. Lubrikansi koja se koriste u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Za oralno administriranje u tečnom obliku, oralne komponente leka se mogu kombinovati sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično.
[0094] Kompozicije predmetnog pronalaska pogodne za oralno administriranje mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, skrobne kapsule (cachet), pilule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili tečnosti koja nije voda, na primer kao eliksiri, tinkture, suspenzije ili sirupi; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. Aktivni sastojak takođe može biti predstavljen kao bolus, elektuar ili pasta.
[0095] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, po izboru sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti u odgovarajućoj mašini komprimovanjem aktivnog sastojka u obliku koji slobodno teče kao što je prah ili granule, po izboru pomešane sa vezivnim sredstvom, lubrikansom, inertnim razblaživačem, agensom za podmazivanje, površinski aktivnim ili disperznim agensom. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu po izboru biti obložene ili podeljene i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Predmetna jedinjenja se mogu, na primer, administrirati u obliku pogodnom za trenutno ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići upotrebom odgovarajuće farmaceutske kompozicije koja sadrži predmetno jedinjenja, ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, upotrebom uređaja kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe. Predmetno jedinjenja se takođe mogu administrirati lipozomski.
[0096] Tipične kompozicije jedinične doze su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je gore navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka.
[0097] Trebalo bi razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, kompozicije ovog pronalaska mogu uključivati i druge agense uobičajene u oblasti imajući u vidu tip kompozicije u pitanju, na primer oni pogodni za oralno administriranje mogu uključivati arome.
[0098] Kompozicije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaciji. Postupci mogu uključivati korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji čini jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompozicije se mogu pripremiti ravnomernim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu kompoziciju.
[0099] Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu administrirati u obliku lipozomalnih sistema za isporuku, kao što su male jednoslojne vezikule, velike jednoslojne vezikule i višeslojne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od raznih fosfolipida, 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina, fosfatidil etanolamina (cefalin), fosfatidilserina, fosfatidilinozitola, difosfatidilglicerola (kardiolipin) ili fosfatidilholina (lecitin).
[0100] Kompozicije za parenteralno administriranje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine kompoziciju izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje. Kompozicije mogu biti prisutne u jedno-doznim ili više-doznim kontejnerima, na primer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u zamrznutom sušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer rastvora soli u vodi ili vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstemporalne injekcione rastvore mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Primeri kompozicija za parenteralno administriranje uključuju rastvore ili suspenzije koji se mogu injektirati koje mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su polietilen glikol, etanol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida ili druge pogodne agense za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili kremafor.
[0101] Primeri kompozicija za nazalno, aerosolno ili inhalaciono administriranje uključuju rastvore soli u vodi, koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, i/ili druge agense za rastvaranje ili dispergovanje kao što su oni poznati u oblasti.
[0102] Kompozicije za rektalno administriranje mogu biti predstavljene kao supozitorije sa uobičajenim nosačima kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikol. Takvi nosači su tipično čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali su tečni i/ili se rastvaraju u rektnoj šupljini da bi oslobodili lek.
[0103] Kompozicije za topikalno administriranje u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak na aromatizovanoj osnovi kao što su saharoza i akacija ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak na osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija. Primeri kompozicija za topikalno administriranje uključuju topikalni nosač kao što je Plastibase (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).
[0104] Jedinjenja formule (I) mogu se administrirati kao jedini farmaceutski agens ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa gde kombinacija ne izaziva neprihvatljive neželjene efekte. Ova farmaceutska kompozicija uključuje administriranje jedne farmaceutske dozne kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa, kao i administriranje jedinjenja formule (I) i svakog dodatnog terapijskog agensa u sopstvenoj posebnoj farmaceutskoj doznoj kompoziciji. Na primer, jedinjenje formule (I) i terapijski agens se mogu administrirati pacijentu zajedno u jednoj kompoziciji za oralnu dozu kao što je kapsula ili tableta, ili se svaki agens može administrirati u kompozicijama sa odvojenim dozama.
[0105] Kada su primenjene odvojene dozne kompozicije, jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu se administrirati u suštini u isto vreme (npr., istovremeno) ili u odvojeno raspoređenim vremenima (npr., uzastopno).
[0106] Količina aktivnog sastojka koji je potreban kako bi se postigao terapijski efekat će, naravno, varirati u zavisnosti od određenog jedinjenja, načina administriranja, subjekta koji se leči, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol, i zdravstveno stanje subjekta i funkciju bubrega i jetre subjekta, i određeni poremećaj ili bolest koji se leči, kao i njegovu težinu. Obično kvalifikovan lekar, veterinar ili kliničar može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu leka potrebnu da spreči, suzbije ili zaustavi napredovanje stanja.
[0107] Oralne doze predmetnog pronalaska, kada se koriste za naznačene efekte, će varirati između oko 0.01 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/danu) do oko 100 mg/kg/danu, poželjno 0.01 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/danu) do 10 mg/kg/day, i poželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/day, za odrasle ljude. Za oralno administriranje, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta ili drugih oblika prezentacije datih u diskretnim jedinicama koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 miligrama aktivnog sastojaka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se leči. Lek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minutu tokom infuzije konstantnom brzinom. Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu administrirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može administrirati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Štaviše, jedinjenja za predmetni pronalazak se mogu administrirati u intranazalnom obliku putem topikalne primene pogodnih intranazalnih transportera, ili preko transdermalnih puteva, koristeći one oblike transdermalnih flastera za kožu dobro poznatih prosečnom stručnjaku. Da bi se administrirala u obliku transdermalnog sistema za isporuku, administrirana doze će, naravno, biti kontinuirana pre nego intermitentna tokom celog režima doziranja.
PRIPREMANJE JEDINJENJA
[0108] Jedinjenja u predmetnom pronalasku mogu biti pripremljena kao slobodna baza ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so procesima opisanim u nastavku.
[0109] U čitavom opisu takvih procesa koji sledi podrazumeva se da će, tamo gde je prikladno, biti dodate odgovarajuće zaštitne grupe, a zatim uklonjene iz različitih reaktanata i intermedijera na način koji će lako razumeti stručnjak u oblasti organske sinteze. Konvencionalne procedure za korišćenje takvih zaštitnih grupa kao i primeri pogodnih zaštitnih grupa su na primer opisani u Protective Grupe in Organic Synthesis od T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4. izdanje, Wiley-Interscience, Nju Jork, 2006. Podrazumeva se da se mikrotalasi mogu alternativno koristiti za zagrevanje reakcionih smeša.
[0110] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, i Zsu, osim ako nije drugačije naznačeno, kao što je ovde definisano. Navedeni proces obuhvataju:
(i) formiranje odgovarajućeg jedinjenja formule (I)
[0111]
[0112] Jedinjenje formule (I) se može dobiti (shema 1) počevši od, na primer, jedinjenja formule (II), pri čemu R<X>može biti F, OCH3, OC(CH3)3, ili OSiR'R"R‴ (pri čemu R', R" i R‴ su nezavisno aril (kao što je fenil) ili alkil (kao što je metil ili terc-butil)). Ako R<X>je F konverzija u (I) se može izvesti na primer kiselom hidrolizom korišćenjem vodenog rastvora HCI. Ako R<X>je OCH3konverzija u (I) se može izvesti rekcijom sa na primer trimetilsilil jodidom u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform ili reakcijom sa HBr u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili reakcijom sa BBr3u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Ako R<X>je OC(CH3)3konverzija u (I) se može izvesti reakcijom sa na primer trifluorosirćetnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Ako R<X>je OSiR'R"R‴ konverzija u (I) se može izvesti sa na primer HCI u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili koriščenjem tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Ako se u ovoj reakciji koristi enantiomerno čisto ili obogaćeno jedinjenje (II), dobija se enantiomerno čisto ili enantiomerno obogaćeno jedinjenje (I).
[0113] Jedinjenja formule (II) su komercijalno dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi, ili su pripremljena standardnim procesima poznatim u oblasti tehnike. Jedinjenje formule (I) ili (II) se može razdvojiti na svoje enantiomere standardnim procesima poznatim u oblasti tehnike pomoću na primer hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi.
OPŠTI POSTUPCI
[0114] Svi korišćeni rastvarači su bili analitičkog stepena i komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su rutinski korišćeni za reakcije. Početni materijali su bili dostupni iz komercijalnih izvora, ili pripremljeni prema procedurama iz literature. Sobna temperatura se odnosi na 20-25 °C. Sastavi smeše rastvarača su dati kao zapreminski procenti ili zapreminski odnosi.
[0115] Mikrotalasno zagrevanje je izvedeno u mikrotalasnom reaktoru Biotage Initiator koji proizvodi kontinuirano zračenje na 2.45 GHz. Podrazumeva se da se mikrotalasi mogu koristiti za zagrevanje reakcionih smeša.
[0116] Normalno-fazna hromatografija je ručno izvedena na Merck Silika gelu 60 (0.040-0.063 mm), ili automatski korišćenjem ISCO Combiflash® Companion™ sistema korišćenjem SiliaSep™ normalno-fazne fleš kolone koristeći naznačeni sistem rastvarača.
[0117] NMR spektri su snimljeni na 400 MHz (ili više polja) NMR spektrometru opremljenom sondom odgovarajuće konfiguracije. Spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi osim ako nije drugačije navedeno. Hemijski pomaci su dati u ppm naniže-i gore od TMS-a (0,00 ppm). Korišćeni su sledeći referentni signali: signal rezidualnog rastvarača DMSO-d6 δ 2.5, CDCl3 δ 7.26 ili metanol-d4 δ 3.31. Rezonantne višestrukosti se označavaju s, d, t, q, m i br for singlet, doublet, za singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i širok, redom.
[0118]Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) je izvedena na koloni sa reverznom fazom. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (vodeni rastvor 0.1% NH3ili vodeni rastvor 0.1% sirćetne kiseline ili vodeni rastvor 0.1% mravlje kiseline) i B (acetonitril ili metanol). Analize masenog spektrometra (MS) vršene su u režimu pozitivnih jona korišćenjem elektrosprej jonizacije (ES+). Preparativna hromatografija je izvedena na Gilson-PREP GX271 ili GX281 sa Trilution Ic kao softverom na koloni sa reverznom fazom. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (vodeni rastvor 0.1% NH3ili vodeni rastvor 0.1% sirćetne kiseline ili vodeni rastvor 0.1% mravlje kiseline) i B (acetonitril ili metanol).
[0119] Preparativna hiralna hromatografija za razdvajanje enantiomera izvedena je na Thar SFC korišćenjem superkritične tečne hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem mobilne faze A (ugljen dioksid) i B (acetonitril ili metanol ili etanol ili 2-propanol ili bilo koje njihove smeše). Mogu se koristiti aditivi (kao što je dietil amin ili izopropil amin ili amonijak ili mravlja kiselina ili TFA).
[0120] Jedinjenja su imenovana koriščenjem BIOVIA Draw 16.1.
SKRAĆENICE
[0121]
Amphos (4-(N,N-Dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfin
anh. anhidrovani
vod. vodeni
BuLi butil litijum
DCM dihlorometan
DMAc N,N-dimetil acetamid
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF N,N-dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom (ili visokih performansi)
KotBu kalijum terc-butoksid
LCMS tečna hromatografija masena spektrometrija
MeCN acetonitril
2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran
MeOH metanol
min. minut(i)
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Pd-118 Dihloro [1,1'- bis(di-tertbutilfosfino)ferocen] paladijum(II)
PEPPSI-iPr 1,3-Bis(2,6-Diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3hloro-piridil)paladjium(II) dihlorid Pd(OAc)2paladijum(II) acetat
PdCl2(dppf) [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferocen]-dihloro-paladijum(II)
kvant. kvantitativno
st sobna temperatura
zas. zasićen
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
PRIMERI
Primer 1
4-(2,6-Dihloro-4-piridil)-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0122]
[0123] 2,6-Dihloropiridin-4-karboksilna kiselina (2.88 g, 15 mmol) je stavljena u 1,4-dioksan (75 ml) i oksalil hlorid (1.35 ml, 15.75 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na 50 °C tokom 5 min zatim je dodat DMF (3 kapi) mešanje je nastavljeno tokom 45 min. Kada je ohlađena do st, PdCl2(PPh3)2(210 mg, 0.3 mmol), Cul (114 mg, 0.6 mmol), etiniltrimetilsilan (2.12 ml, 15 mmol) i trietilamin (6.26 ml, 45 mmol) su dodati i smeša je mešana na st tokom 30 min. Fenilguanidinijum nitrat (2.97 g, 15 mmol), K2CO3(5.18 g, 37.5 mmol) i 2-etoksietan-1-ol (15 ml) su dodati i dobijena smeša je refluksovana preko noći. Kada je ohlađena do st smeša je filtrirana kroz silika gel podlogu eluirana sa DCM/MeOH/NH3(100:3:1) da se dobije proizvod kao crna guma. Rekristalizacija iz MeOH dala je proizvod kao čvrstu supstancu (3.03 g, 64%). MS ES+ m/z 317 [M+H]<+>.
Primer 2
4-(2-Terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0124]
[0125] 4-(2,6-Dihloropiridin-4-il)-N-fenilpirimidin-2-amin (3 g, 9.46 mmol), 4Å molekularno sito (3 g) i KOtBu (2.65 g, 23.65 mmol) su prebačeni u toluen (50 ml) i dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Kada je ohlađena na st, dodati su voda (50 ml), vod.2M HCI (20 ml) i EtOAc (50 ml) i dobijeni talog je odfiltriran i odbačen. Organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 25 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je stavljen u DCM (50 ml) zajedno sa aktivnim ugljem i smeša je mešana na st tokom 15 min. Filtracijom kroz celit i koncentrisanjem filtrata dobijen je proizvod u obliku gumu (1.5 g, 45%). MS ES+ m/z 355 [M+H]<+>.
Primer 3
4-[2-Terc-butoksi-6-(2-hlorofenil)-4-piridil]-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0126]
[0127] 4-[2-(Terc-butoksi)-6-hloropiridin-4-il]-N-fenilpirimidin-2-amin (650 mg, 1.13 mmol), (2-hlorofenil)borna kiselina (344 mg, 2.2 mmol), Pd-118 (60 mg, 0.09 mmol) i K2CO3(760 mg, 5.5 mmol) su prebačeni u toluen DME:H2O:EtOH (6:3:1, 15 ml) i dobijena smeša je mešana na 75 °C preko noći. Još (2-hlorofenil)borne kiseline (344 mg, 2.2 mmol) i Pd-118 (60 mg, 0.09 mmol) je dodato i smeša je mešana na 75 °C tokom 4 h. Kada je ohlađena na st smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je stavljen u vodu (20 ml) i EtOAc (50 ml). Smeša je mešana na st tokom 10 min a zatim filtrirana. U filtrat je dodat EtOAc (20 ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 ml) i kombinovani organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni eluirani sa 0-50% EtOAc u heptanu, nakon čega je usledila preparativna HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (140 mg, 18%). MS ES+ m/z 431 [M+H]+.
Primer 4
4-(2-anilinopirimidin-4-ii)-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on
[0128]
[0129] TFA (0.1 ml, 1.35 mmol) je dodat u rastvor 4-[2-(terc-butoksi)-6-(2-hlorofenil)piridin-4-il]-N-fenilpirimidin-2-amina (130 mg, 0.3 mmol) u DCM (8 ml) na st i dobijena smeša je mešana na st tokom 2 h. Još TFA (0.1 ml, 1.35 mmol) je dodato i mešabnje se nastavilo tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prebačen u MeOH (10 ml). NH4OH (28%, 3 ml) je dodat i smeša je mešana na st tokom 1 h. Talog je odfiltriran, opran sa vodom, MeOH i osušen. Čvrsta supstanca je rastvorena u ključajućem piridinu (15 ml) i ostavljena da se ohladi do st. U mutni rastvor dodat je MeOH (10 ml), uz mešanje, i nakon 10 min na st smeša je hlađena u frižideru tokom 15 min. Dobijeni talog je odfliltriran, opran uzastopno sa MeOH i pentanom i osušen da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (30 mg, 25%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (dq, 2H), 7.30 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (t, 1H). MS ES+ m/z 375 [M+H]+.
Primer 5
4-[2-Terc-butoksi-6-(3-piridil)-4-piridil]-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 3, korišćenjem (piridin-3-il)borne kiseline, da se dobije proizvod (435 mg, 97%). MS ES+ m/z 398 [M+H]<+>.
Primer 6
4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-on,
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 4, rekristalizacijom iz 2-propanolas, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (14 mg, 14%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 - 8.58 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.99 (t, 1H). MS ES+ m/z 342 [M+H]+.
Primer 7
4-[2-Terc-butoksi-6-(4-piridil)-4-piridil]-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0134]
[0135] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 3, korišćenjem (piridin-4-il)borne kiseline, da se dobije proizvod (100 mg, 64%). MS ES+ m/z 398 [M+H]<+>.
Primer 8
4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-(4-piridil)-1H-piridin-2-on
[0136]
[0137] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 4, rekristalizacijom iz 2-propanola, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (20 mg, 21%).<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.76 (d, 2H), 8.67 (d, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 3H), 7.00 (t, 1H). MS ES+ m/z 342 [M+H]<+>.
Primer 9
4-(2-Terc-butoksi-6-morfolino-4-piridil)-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0138]
[0139] 4-(2-Terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-N-fenil-pirimidin-2-amin (190 mg, 0.54 mmol), Pd(OAc)2(8 mg, 0.04 mmol) i XantPhos (19 mg, 0.03 mmol) su rastvoreni u toluenu (6 ml). Morfolin (185 µl, 2.14 mmol) i KOtBu (180 mg, 1.61 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena na st, dodati su EtOAc i koncentrovani rastvor soli, organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni eluirani sa 20% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (60 mg, 28%). MS ES+ m/z 406 [M+H]+.
Primer 10
4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-on
[0140]
[0141] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 4 da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (26 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.33 (s, 1 H) 3.47 (br. s., 4 H) 3.65 - 3.79 (m, 4 H) 6.62 (s, 1 H) 6.85 (br. s., 1 H) 6.97 (t, 1 H) 7.31 (t, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.82 (d, 2 H) 8.58 (d, 1 H) 9.72 (s, 1 H). MS ES+ m/z 350 [M+H]<+>.
Primer 11
4-Benziloksi-2,6-dihloro-piridin
[0142]
[0143] 60% NaH (945mg, 24.7mmol) je dodat u delovima u rastvor 2,4,6-trihloropiridina (4.5 g, 24.7mmol) u DMF (25 ml) na 0°C. Nakon 20 min fenilmetanol (2.7 g, 24.7mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana tokom 3h. Voda (30 ml) je dodata i talog je odfiltriran. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (5 g, 80%). MS ES+ m/z 254 [M+H]+.
Primer 12
4-Benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin
[0144]
[0145] 4-Benziloksi-2,6-dihloro-piridin (5 g, 19.7mmol) i KOtBu (2.2 g, 19.7mmol) su rastvoreni u suvom 2-MeTHF (25 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2h. Kada je ohlađena na st smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena na silika gel koloni eluirana sa 30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (4 g, 70%). MS ES+ m/z 292 [M+H]+.
Primer 13
4-Benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin
[0146]
[0147] 4-Benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin (4 g, 13.7mmol), 2-(trifluorometil)piperidin (2.3 g, 15.1mmol), PEPPSI-iPr (146 mg, 1.37mmol) i KOtBu (3.85 g, 34.3mmol) su prebačeni u 1,4-dioksan (30ml) i smeša je mešana na 90 °C tokom 2h. Kada je ohlađena na st, dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen, filtriran, koncentrovan i prečišćen na silika gel koloni eluiran sa 30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (4.1 g, 73%). MS ES+ m/z 409 [M+H]+.
Primer 14
2-Terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol
[0148]
[0149] Smeša 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina (3.5 g, 8.57mmol) i 10% Pd/C (600 mg, 0.56 mmol) u MeOH i EtOAc je hidrogenovana (1.5 bar) na st tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da se dobije proizvod (2.7 g, kvant.). MS ES+ m/z 319 [M+H]<+>.
Primer 15
[2-Terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0150]
[0151] 2-Terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol (2.7 g, 8.48mmol) i Et3N (1.66 ml, 11.9 mmol) su prebačeni u DCM (20 mL) na 0°C. Trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (2.54 ml, 11.9 mmol) je dodat u kapima tokom 5 minuta i mešan tokom 1 h. Smeša je oprana sa zas. vod. NaHCO3(2x 20 mL), koncentrovana i prečišćena na silika gel koloni eluirana sa 20% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (3.5 g, 92%). MS ES+ m/z 451 [M+H]+.
Primer 16
2-Terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin
[0152]
[0153] 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (2.96 g, 11.7mmol), [2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] trifluorometansulfonat (3.5 g, 7.77 mmol), KOAc (1.14 g, 11.7 mmol) i PdCl2(dppf) (215 mg, 0.29 mmol) su prebačeni u toluen (10 ml) i mešani na 90 °C tokom 5h. Kada je ohlađena na st, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, koncentrovan i prečišćen na silika gel koloni eluirana sa 0-60% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (2.15 g, 65%). MS ES+ m/z 347 [M+H]+.
Primer 17
N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-pirimidin-4-amin
[0154]
[0155] 2-Bromo-4-hloro-piridin (250 mg, 1.25 mmol), 2-metilpirimidin-4-amin (107 mg, 0.9 mmol), PdCl2(dppf) (14 mg, 0.015 mmol) i dppf (43 mg, 0.07 mmol) su prebačeni u toluen. Dodat je 1M KOtBu (167 mg, 1.4 mmol) u THF i dobijena smeša je mešana na 110°C preko noći. Doradom i prečišćavanjem na hromatografiji sa silika gel kolonom dobijen je proizvod kao čvrsta supstanca (100 mg, 36%). MS ES+ m/z 221 [M+H]+.
Primer 18
4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on
[0156]
[0157] 1-[3-Terc-butoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-(trifluorometil) piperidin (100 mg, 0.23 mmol), K2CO3(81 mg, 0.59 mmol), N-(4-hloro-2-piridil)-2-metilpirimidin-4-amin (52 mg, 0.23 mmol) i PdCl2(dppf) (15 mg, 0.02 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (3 ml) i vodi (1 ml) i dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st, dodati su voda i EtOAc i organski sloj je odvojen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (3 ml), TFA (0.5 ml, 6.7 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 30 min. Smeša je koncentrovana, rastvorena u MeOH, filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (7 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.17 -1.33 (m, 1 H), 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.81 (br d, 3 H), 2.08 (br d, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 3.86 (br d, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 6.21 - 6.27 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H). MS ES+ m/z 431 [M+H]+.
Primer 19
2-Anilino-1H-pirimidin-6-on
[0158]
[0159] 2-Metilsulfanil-1H-pirimidin-6-on (5 g, 35.21 mmol) i anilin (3.2 g, 35.21 mmol) su prebačeni u diglim (50 ml) i dobijena smeša je mešana na 170 °C tokom 5 h. Kada je ohlađena na st, dodate je voda i formirani talog je odfiltriran, opran sa vodom i osušen da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (3 g, 46%). MS ES+ m/z 188 [M+H]+.
Primer 20
4-hloro-N-fenil-pirimidin-2-amin
[0160]
[0161] PCl5(1 g, 5.34 mmol) je dodat u delovima u rastvor 2-anilino-1H-pirimidin-6-ona (1.5 g, 5.34 mmol) u POCl3(5 ml) i dobijena smeša je mešana na 110 °C preko noći. Kada je ohlađena na st, dodati su led/voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (840 mg, 76%). MS ES+ m/z 206 [M+H]+.
Primer 21
4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 4-hloro-N-fenil-pirimidin-2-amina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (11 mg, 8%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (br s, 1 H), 1.70 (br s, 2 H), 1.78 (br d, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.09 (br t, 1 H), 4.22 (br s, 1 H), 5.54 (br s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.83 (d, 2 H), 8.60 (d, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 10.47 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 416 [M+H]+.
Primer 22
4-(4-Benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-3-(trifluorometil)morfolin
[0164]
[0165] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 13, korišćenjem 3-(trifluorometil)morfolina, da se dobije proizvod u obliku ulja (1 g, 50%). MS ES+ m/z 411 [M+H]<+>.
Primer 23
2-terc-Butoksi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]piridin-4-ol
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 14 da se dobije proizvod (780 mg, 99%). MS ES+ m/z 321 [M+H]<+>.
Primer 24
[2-terc-Butoksi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 15 da se dobije proizvod u obliku ulja (800 mg, 81%). MS ES+ m/z 453 [M+H]<+>.
Primer 25
4-[6-terc-Bbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolin
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 16 da se dobije proizvod (270 mg, 33%). MS ES+ m/z 431 [M+H]+.
Primer 26
4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 4-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (6 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.52 - 2.62 (m, 3 H), 3.50 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 5.05 - 5.19 (m, 1 H), 6.34 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H). MS ES+ m/z 433 [M+H]+.
Primer 27
4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 4-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i 4-hloro-N-fenil-pirimidin-2-amina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (15 mg, 17%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.77 (br d, 1 H), 4.00 (br dd, 2 H), 4.21 (d, 1 H), 5.29 (br dd, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 7.32 (t, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.61 (d, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 10.33 - 10.82 (m, 1 H). MS ES+ m/z 418 [M+H]+.
Primer 28
1-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-3-(trifluorometil)piperazin
[0176]
[0177] 2-(Trifluorometil)-piperazin (2 g, 13 mmol) i TEA (2.17 ml, 15.6 mmol) su rastvoreni u DCM (30 ml). (4-fluorofenil)metansulfonil hlorid (2.71 g, 13 mmol) je dodat u malim delovima na 0 °C i smeša je mešana na st preko noći. Dodata je voda (45 ml) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (3.5 g, 83%). MS ES+ m/z 327 [M+H]+.
Primer 29
1-(4-Benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin
[0178]
[0179] Smeša 1-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-3-(trifluorometil)piperazina (1.2 g, 3.68 mmol), 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridina (1.34 g, 4.6 mmol), Cs2CO3(2.4 g, 7.35 mmol), XantPhos (206 mg, 0.37 mmol ) i Pd(OAc)2(83 mg, 0.37 mmol ) u anh. degaziranom1,4-dioksanu (50 ml) je refluksovana pod argonom preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su ošušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni, eluirani sa 0-100% EtOAc u heptanu, da se dobije proizvod (1.25 g, 58%). MS ES+ m/z 582 [M+H]+.
Primer 30
2-terc-Butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]piridin-4-ol
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 14 da se dobije proizvod (1.22 g, 96%). MS ES+ m/z 492 [M+H]+.
Primer 31
[2-terc-Butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 15 da se dobije proizvod (700 mg, 45%). MS ES+ m/z 624 [M+H]+.
Primer 32
1-[6-terc-Butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin
[0184]
[0185] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 16 da se dobije proizvod (490 mg, 73%). MS ES+ m/z 602 [M+H]+.
Primer 33
6-[4-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on
[0186]
[0187] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-[(4-fluorofenil)metil sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (14 mg, 14%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 3.15 (br d, 1 H), 3.13 - 3.14 (m, 1 H), 3.17 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 (br t, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 3.62 (br d, 1 H), 3.89 (br d, 1 H), 4.33 (br d, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 2 H), 7.62 (br d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 10.23 (s, 1 H). MS ES+ m/z 604 [M+H]<+>.
Primer 34
1-Etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazin
[0188]
[0189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 28, korišćenjem etansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (3 g, 98%). MS ES+ m/z 247 [M+H]<+>.
Primer 35
1-(4-Benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin
[0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 29, korišćenjem 1-etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (2.53 g, 67%). MS ES+ m/z 502 [M+H]<+>.
Primer 36
2-terc-Butoksi-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]piridin-4-ol
[0192]
[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 14 da se dobije proizvod (1.94 g, 85%). MS ES+ m/z 412 [M+H]<+>.
Primer 37
[2-terc-Butoksi-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil] trifluorometanesulfonat
[0194]
[0195] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 15 da se dobije proizvod (1.56 g, 62%). MS ES+ m/z 544 [M+H]<+>.
Primer 38
1-[6-terc-Butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin
[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 16 da se dobije proizvod (1.2 g, 86%). MS ES+ m/z 440 [M+H]<+>(borna kiselina).
Primer 39
6-[4-Etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on
[0198]
[0199] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (7 mg, 7%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, 3 H), 2.50 (br s, 3 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 (q, 2 H), 3.23 -3.30 (m, 2 H), 3.67 (br d, 1 H), 3.95 (br d, 1 H), 4.36 (br d, 1 H), 5.63 (br s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 524 [M+H]<+>.
Primer 40
4-[2-(Oksazol-2-ilamino)-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0200]
[0201] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 4-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i N-(4-hloro-2-piridil)oksazol-2-amina (Tetrahedron Letters (2012), 53, (24), 3038-3043), da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (5 mg, 5%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.23 -3.31 (m, 1 H), 3.40 - 3.57 (m, 1 H), 3.75 (br d, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.29 (br d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.28 -8.35 (m, 2 H), 10.84 (br s, 2 H). MS ES+ m/z 408 [M+H]<+>.
Primer 41
N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-tiazol-4-amin
[0202]
[0203] Smeša 4-bromo-2-metil-tiazola (1.5 g, 8.52 mmol), 4-hloropiridin-2-amina (1.3 g, 10.22 mmol) i Cs2CO3(6.92 g, 21.3 mmol) u 1,4 dioksanu (30 ml) je degauirana azotom tokom 20 min. Pd2(dba)3(0.389 g, 0.42 mmol) i Xantphos (0.24 g, 0.42 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Kada je ohlađena na st smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (600 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.85-6.84 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H). MS ES+ m/z 226 [M+H]<+>.
Primer 42
4-[2-[(2-Metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0204]
[0205] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 4-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-tiazol-4-amina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (20 mg, 21%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 - 2.65 (m, 3 H), 3.32 (br s, 1 H), 3.54 (td, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 4.20 (d, 1 H), 5.30 (br dd, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 10.57 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 438 [M+H]<+>.
Primer 43
4-Benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin
[0207] 4-Benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin (1.46 g, 5 mmol), [2-(trifluorometil)fenil]borna kiselina (950 mg, 5 mmol), K2CO3(1.73 g, 12.5 mmol) i PdCl2(dppf) (366 mg, 0.5 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (25 ml) i vodi (5 ml) i dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su filtrirani kroz celit, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni eluirani sa 0-80% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (1.58 g, 79%). MS ES+ m/z 402 [M+H]<+>.
Primer 44
2-terc-Butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-ol
[0208]
[0209] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 14 da se dobije proizvod (948 mg, 72%). MS ES+ m/z 312 [M+H]<+>.
Primer 45
[2-terc-Butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0210]
[0211] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 15 da se dobije proizvod (720 mg, 54%). MS ES+ m/z 388 [M-tBu]<+>.
Primer 46
2-terc-Butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin
[0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 16 da se dobije proizvod (450 mg, 76%). MS ES+ m/z 340 [M+H]<+>(borne kiseline).
Primer 47
4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0214]
[0215] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 18, korišćenjem 2-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (10 mg, 9%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H), 6.46 - 6.63 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 -7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 2 H), 10.18 - 10.31 (m, 1 H), 11.25 - 11.87 (m, 1 H). MS ES+ m/z 424 [M+H]<+>.
Primer 48
4-Hloro-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amin
[0216]
[0217] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 41, korišćenjem 2-metilpirazol-3-amina i 2-bromo-4-hloro-piridina. Prečišćavanje na silika gel koloni eluirano sa 0-5% MeOH u DCM dalo je proizvod kao čvrstu supstancu (1.2 g, quant.). MS ES+ m/z 209 [M+H]<+>.
Primer 49
4-[2-terc-Butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amin
[0218]
[0219] Smeša 4-hloro-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (58 mg, 0.28 mmol), 2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina (117 mg, 0.28 mmol), K2CO3(77 mg, 0.56 mmol) i PdCl2(dppf) (20 mg, 0.03 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) i vodi (0.5 ml) je zagrejana i mešana na 90 °C tokom 6 h. Kada je ohlađena na st smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni eluirani sa 0-6% MeOH u DCM da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (94 mg, 51% prinos, 70% čistoća). MS ES+ m/z 468 [M+H]<+>.
Primer 50
4-[2-[(2-Metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0220]
[0221] TFA (1.05 ml, 14.1 mmol) je dodat u rastvor 4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-N-(2-metilpirazol-3-il)piridin-2-amina (94 mg, 0.14 mmol, 70%) u DCM (7 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana, toluen je dodat, i prečišćeno je preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (11 mg, 19%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 6.28 (d, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.03 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 412 [M+H]<+>.
Primer 51
N-[4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-2-piridil]-2-metil-tiazol-4-amin
[0222]
[0223] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 49, korišćenjem N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-tiazol-4-amina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (145 mg, 60% prinos, 80% čistoća). MS ES+ m/z 485 [M+H]<+>.
Primer 52
4-[2-[(2-Metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 50, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (45 mg, 43%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.65 (m, 3 H), 6.48 (br s, 1 H), 6.63 - 6.79 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 12.02 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 429 [M+H]<+>.
Primer 53
N-[4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amin
[0226]
[0227] Smeša N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-pirimidin-4-amina (1.08 g, 4.89 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1.55 g, 6.12 mmol), KOAc (961 mg, 9.79 mmol) i PdCl2(dppf) (358 mg, 0.49 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) je mešana na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena na st, 2-terc-butoksi-6-hloro-4-jodopiridin (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012), 22, (5), 1940-1943, 1.53 g, 4.89 mmol), K2CO3(1.35 g, 9.79 mmol), PdCl2(dppf) (179 mg, 0.25 mmol) i voda (6 ml) su dodati i reakcija je zagrejana i mešana na 85 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st, dodata je voda (25 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su ošušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na silika gel koloni eluirani sa 25-100% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (1.61 g, 80% prinos, 90% čistoća). MS ES+ m/z 370 [M+H]<+>.
Primer 54
N-[4-[2-terc-butoksi-6-(4-metil-3-piridil)-4-piridil]-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amin
[0228]
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 49, korišćenjem N-[4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amina i (4-metil-3-piridil)borne kiseline (1.5 ekv), da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (75 mg, 70%). MS ES+ m/z 427 [M+H]<+>.
Primer 55
6-(4-Metil-3-piridil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 50, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (55 mg, 58%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.41 (m, 3 H), 2.48 - 2.50 (m, 3 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 12.06 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 371 [M+H]<+>.
Primer 56
N-[4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amin
[0232]
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 49, korišćenjem N-[4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amina i [2-(trifluorometil)-3-piridil]borne kiseline (1.5 ekv), da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (110 mg, 92%). MS ES+ m/z 481 [M+H]<+>.
Primer 57
4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-3piridil]-1H-piridin-2-on
[0234]
[0235] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 50, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (50 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.49 (m, 3 H), 6.68 (br s, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 11.71 - 12.58 (m, 1 H). MS ES+ m/z 425 [M+H]<+>.
Primer 58
N-[4-[2-terc-butoksi-6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-piridil]-2-piridil]-2-metilpirimidin-4-amin
[0236]
[0237] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 49, korišćenjem N-[4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-2-piridil]-2-metil-pirimidin-4-amina i [1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]borne kiseline (1.2 eq), da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (194 mg, 66%). MS ES+ m/z 498 [M+H]<+>.
Primer 59
6-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on
[0238]
[0239] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 50, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (2 mg, 1%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.46 (m, 3 H), 2.48 - 2.49 (m, 3 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 6.65 - 6.67 (m, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.38 - 8.41 (m, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 1 H), 8.43 - 8.43 (m, 1 H), 10.31 - 10.36 (m, 1 H). MS ES+ m/z 442 [M+H]<+>.
Primer 60
4-Hloro-N-(1-metilimidazol-4-il)piridin-2-amin
[0240]
[0241] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 41, korišćenjem 1-metilimidazol-4-amin i 2,4-dihloropiridina i zagrevanjem smeše u mikrotalasnom reaktoru na160 °C tokom1 h, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (0.1 g, 12%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.98-6.95 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H). MS ES+ m/z 209 [M+H]<+>.
Primer 61
4-[2-terc-Butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-N-(1-metilimidazol-4-il)piridin-2-amin
[0242]
[0243] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 49, korišćenjem 4-hloro-N-(1-metilimidazol-4-il)piridin-2-amina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (50 mg, 21% prinos, 80% čistoća). MS ES+ m/z 468 [M+H]<+>.
Primer 62
4-[2-[(1-Metilimidazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0245] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u primeru 50, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (18 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 6.28 -6.56 (m, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 11.44 - 12.43 (m, 1 H). MS ES+ m/z 412 [M+H]<+>.
Primer 63
6-(2-Hlorofenil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on
[0246]
[0247] Etil 3-oksobutanoat (6.33 ml, 50 mmol) je dodat u kapima u suspenziju 60% NaH (1.92 g, 50 mmol) u 2-MeTHF (60 ml) na -78 °C pod atmosferom azota. Nakon 5 min kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 20 min. Smeša je ohlađena nazad na - 78 °C i 1.6 M n-BuLi (31.25 ml, 50 mmol) je dodat polako tokom 20 min. Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min. 2-Hlorobenzonitril (6.88 g, 50 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca odjednom i reakciona smeša je mešana u kupatilu za hlađenje tokom odmrzavanja preko noći. Smeša je ohlađena na 0 °C i MeOH (15 ml) je polako dodat. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 30 min a zatim ponovo ohlađena na 0 °C. Smeša je nueutralizovana polaganim dodavanjem konc. HCI i dobijeni talog je odfliltriran, opran sa EtOH, pentanom i osušen da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (11.08 g, 87%). MS ES+ m/z 222 [M+H]<+>.
Primer 64
2,4-Dihloro-6-(2-hlorofenil)piridin
[0248]
[0249] 6-(2-Hlorofenil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on (5 g, 22.56 mmol) je prebačen u POCI3 (40 ml) i N,N-dimetilanilin (5.5 ml, 43.4 mmol) je polako dodat. Dobijena smeša je refluksovana preko noći. Kada je ohlađena na st smeša je izlivena na led (600 ml) i mešana na st tokom 30 min. Talog je odfiltriran i opran sa vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (100 ml), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (7 g, 83%). MS ES+ m/z 258 [M+H]<+>.
Primer 65
4-Hloro-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on
[0250]
[0251] 2,4-Dihloro-6-(2-hlorofenil)piridin (5.7 g, 22.05 mmol) i KOtBu (6.19 g, 55.12 mmol) su prebačeni u toluen (75 ml) i dobijena smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st, dodata je voda (40 ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je blago zakiseljen korišćenjem konc. HCl i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prebačen u DCM (30 ml) i dodat je TFA (5 ml, 67.3 mmol). Dobijena smeša je mešana na st tokom 1 h, koncentrovana a dobijeni ostatak je prebačen u MeOH (25 ml). Dodati su 30% NH4OH (20 ml) i voda (20 ml) i smeša je mešana na st preko noći. Formirani talog je odfiltriran, opran sa vodom, EtOH, pentanom i osušen da se dobije proizvod čvrsta supstanca (4.13 g, 78%). MS ES+ m/z 240 [M+H]<+>.
Primer 66
6-(2-Hlorofenil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on
[0252]
[0253] Smeša N-(4-hloro-2-piridil)-2-metil-pirimidin-4-amina (132 mg, 0.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (190 mg, 0.75 mmol) i PdCl2(dppf) (22 mg, 0.06 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 ml) je mešana u zapečaćenoj epruveti na 100 °C tokom 15 h. Kada je ohlađena na st, 4-hloro-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on (144 mg, 0.6 mmol), K2CO3(83 mg, 0.6 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.03 mmol), 1,4-dioksan (1 ml) i voda (0.5 ml) su dodati i dobijena smeša je oprana argonom, zagrejana i mešana na 85 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st, dodata je voda (25 ml) i smeša was je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (20 mg, 9%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 - 2.50 (m, 3 H), 6.66 (br s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 11.57 - 12.34 (m, 1 H). MS ES+ m/z 390 [M+H]<+>.
Primer 67
[0254] Sledeće jedinjenje je sintetizovano korišćenjem odgovarajućih promena početnog materijala, i ako je potrebno prilagođavanja reakcionih uslova i slično.
• 6-(3-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-on.
Primer 68
Vps34 biohemijski test
[0255] Serija razblaženja jedinjenja pronalaska je pripremljena u DMSO na koncentraciju za ispitivanje 100 puta veću od konačne (n1=n0/3 u 10 tačaka). Jedinjenja su dalje razblažena do 4 puta veće koncentracije za ispitivanje u puferu za ispitivanje (Life technologies pufer Q, PV5125, razblažen 5 puta, obogaćen sa 2 mM DTT i 2 mM MnCl2).2.5 µl razblaženih jedinjenja je dodato na ploču za ispitivanje sa 384 bunarića, zatim 2.5 µl 16.5 nM Vps34 enzima (Life technologies, PV5126). Enzim i jedinjenja su prethodno inkubirani na st tokom 15 min. Zatim je 5 µl mešavine supstrata koja sadrži 20 µl ATP (Life technologies, PV3227) i 200 µl PI:PS supstrata (Life technologies, PV5122) u puferu za ispitivanje dodato u bunariće koji sadrže jedinjenje i enzim. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim 5 µl mešavine za zaustavljanje detekcije, pripremljene kako je opisano u uputstvima kompleta za ispitivanje Adapta kinaze (Life technologies, PV5099) koja sadrži Adapta Eu-anti-ADP antitelo (2.3 nM), Alexa Fluor 647 ADP tragač (9 nM) i EDTA (30 mM) u TR-FRET puferu, dodat je da se reakcija ugasi. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Ploča za ispitivanje je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i očitana Artemis čitačem mikro ploča. Izračunat je procenat inhibicije jedinjenja u poređenju sa kontrolnim uzorcima tretiranim DMSO. Korišćenjem Dotmatics softvera koncentracija jedinjenja u odnosu na procenat inhibicije je podešena da generiše IC50vrednosti. Primeri jedinjenja su efikasno inhibirali Vps34 i rezultati testa su prikazani u tabeli 1 (medijana IC50nM Adapta).
Tabela1. Medijana IC50 vrednosti za Vps34 test
Primer 69
Test autofagije skrininga visokog sadržaja
[0256] Ćelije humanog osteosarkoma (HOS - human osteosarcoma cells) koje stabilno eksprimiraju zeleni fluorescentni protein (GFP - Green Fluorescent Protein) označen LC3 (GFP-LC3) korišćene su za određivanje inhibitornog efekta na autofagiju zaštićenih jedinjenja. U tu svrhu, autofagija je aktivirana korišćenjem mTOR inhibitora KU-0063794 pri 500 nM u prisustvu bafilomicina A1 (Sigma-Aldrich) pri 5 nM. Ukratko, ćelije su postavljene preko noći u ploče sa 96 bunarića sa čistim dnom u DMEM-visoko modifikovani medijum (Hi-Clone kat # SH30285.01). Na početku eksperimenta, medijum je uklonjen i zamenjen svežim medijumom koji sadrži mTOR inhibitor, bafilomicin A1 i nosač ili test jedinjenje kako je naznačeno. Posle 6 sati medijum je uklonjen, ćelije su oprane dva puta sa ledeno hladnim fosfatnim puferom sa dodatkom soli (PBS) i fiksiran sa 4% paraformaldehidom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim su ćelije dva puta oprane sa ledeno hladnim PBS pre dodavanja Hoechst 33342 pri 1 µg/ml u PBS za nuklearno bojenje. Posle inkubacije preko noći na 4°C, ćelije su jednom oprane sa PBS-om da bi se uklonio višak boje i 100 µl PBS-a je dodato u svaki bunarić. Slike su dobijene pri uvećanju od 20x, 6 slika po bunariću, korišćenjem ImageXpress automatizovanog mikroskopa (Molecular Devices Inc.) i analizirane sa MetaXpress softverom da bih identifikovao LC3-GFP fokus. Vrednosti fokusne površine po ćeliji su korišćene za generisanje krive odgovora na dozu i IC50 vrednosti su izračunate korišćenjem nelinearne analize fitovanja u GraphPad Prism softveru.
[0257] Testirani primeri jedinjenja su efikasno inhibirali autofagiju u HOS ćelijama. Rezultati testa su prikazani u tabeli 2 (medijana IC50µM HOS-LC3).
Tabela 2. Medijana IC50 vrednosti za Vps34 test i autofagiju u testu HOS ćelija

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, amino, N-C1-C3alkilamino i N,N-diC1-C3alkilamino; R<2>je odabran od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila; R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila, pri čemu je navedeni fenil i navedeni heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<4>, R<5>, R<6>i R<7>; R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, azetidina, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, NHSO2R<8>, SO2R<9>i hidroksi; R<8>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; R<9>je odabran od R<10>, C1-C6alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu je navedeni C1-C6alkil i C1-C3alkoksiC1-C3alkil svaki po izboru supstituisan sa jednim R<10>i/ili jednim ili više halogena; R<10>je odabran od fenila, benzila, monocikličnog heteroarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<11>; R<11>je odabran od halogena, C1-C3haloalkila, C3-C4cikloalkila, C1-C3alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila; A je
    R<12>je odabran od vodonika, halogena, COR<13>, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C6alkoksi, C1-C3cijanoalkila, i C1-C3haloalkila; R<13>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila i 1-azetidinila; Y je odabran od CH2, S, SO, SO2, NR<14>, NCOR<9>, NCOOR<15>, NSO2R<9>, NCOCH2R<9>, O, ili veze; R<14>je odabran od H, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3alkila, i C3-C6cikloalkila; R<15>je odabran od R<10>, C1-C6alkila i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, i pri čemu je navedeni C1-C6alkil i C1-C3alkoksiC1-C3alkil svaki po izboru supstituisan sa jednim R<10>i/ili jednim ili više halogena; i Z je CH ili N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<2>je vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>je odabran od fenila, pirimidinila, oksazolila, imidazolila, pirazolila i tiazolila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C3-C4cikloalkila, i C1-C6haloalkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<3>je odabran od A, fenila, piridila, tienila, furila, pirimidinila i pirazolila, svaki po izboru i nezavisno supstituisan sa jednim ili više R<4>ili R<5>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<3>je odabran od fenila, piridila, morfolinila, piperidila, pirolidinila, tienila, i piperazinila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3C4cikloalkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>je fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; R<2>je vodonik; i R<3>je fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i C3-C4cikloalkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>je odabran od fenila, pirimidinila, oksazolila, imidazolila, ili tiazolila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, i C3-C4cikloalkila; R<2>je vodonik; R<3>je odabran od fenila, piridila, pirazolila, pirolidinila, i tienila, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C4cikloalkila; ili A; Y je CH2, O, NSO2-C1-C6alkil ili NSO2-benzil, pri čemu je navedeni benzil po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; i R<12>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je fenil, 2-metilpirimidin-4-il, oksazol-2-il, 2-metiltiazol-4-il, 2-metilpirazol-3-il, i 1-metilimidazol-4-il; R<2>je vodonik; R<3>je odabran od 2-hlorofenila, 3-piridila, 4-piridila, 1-morfolinila, 2-(trifluorometil)-1-piperidila, 3-(trifluorometil)morfolin-4-ila, 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila, 4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-ila; 2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-piridin-3-ila, 2-(trifluorometil)-piridin-3-ila i 1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ila; i Z je CH ili N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje odabrano od 4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona; 4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona; 4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-(4-piridil)-1H-piridin-2-ona 4-(2-anilinopirimidin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona; 4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-Metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 4-(2-Anilinopirimidin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 6-[4-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 6-[4-Etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-(Oksazol-2-ilamino)-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-Metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-fenil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-Metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-Metiltiazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; 6-(4-metil-3-piridil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-2-ona; 6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona; 4-[2-[(1-Metilimidazol-4-il)amino]-4-piridil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona; i 6-(2-hlorofenil)-4-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-1H-piridin-2-ona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju kancera.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju dijabetesa tipa II.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugi agens protiv kancera odabran od alkilirajućih agenasa, antimetabolita, derivata kamptotecina protiv kancera, agenasa protiv kancera biljnog porekla, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, antagonista hormona, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora biološkog odgovora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20221114A 2017-08-23 2018-08-23 Piridinamin-piridonska i pirimidinamin-piridonska jedinjenja RS63795B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187560 2017-08-23
EP18759610.1A EP3672948B1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
PCT/EP2018/072790 WO2019038389A1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 PYRIDINAMINE-PYRIDONE AND PYRIMIDINAMINE-PYRIDONE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63795B1 true RS63795B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=59686885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221114A RS63795B1 (sr) 2017-08-23 2018-08-23 Piridinamin-piridonska i pirimidinamin-piridonska jedinjenja

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11208423B2 (sr)
EP (2) EP3672948B1 (sr)
JP (2) JP7201260B2 (sr)
KR (1) KR102730753B1 (sr)
CN (3) CN111094271B (sr)
AU (2) AU2018320418B2 (sr)
CA (1) CA3073129A1 (sr)
DK (1) DK3672948T3 (sr)
ES (1) ES2929424T3 (sr)
FI (1) FI3672948T3 (sr)
HR (1) HRP20221454T1 (sr)
HU (1) HUE060805T2 (sr)
IL (3) IL302293A (sr)
LT (1) LT3672948T (sr)
PL (1) PL3672948T3 (sr)
PT (1) PT3672948T (sr)
RS (1) RS63795B1 (sr)
SI (1) SI3672948T1 (sr)
SM (1) SMT202200493T1 (sr)
TW (2) TW202325302A (sr)
WO (1) WO2019038389A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2929424T3 (es) * 2017-08-23 2022-11-29 Sprint Bioscience Ab Compuestos de piridinamina-piridona y pirimidinamina-piridona
EP3728230A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
AU2020398215A1 (en) * 2019-12-04 2022-06-16 Chdi Foundation, Inc. ATM kinase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2022115562A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
US20220184093A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of vps34 inhibitors
WO2022115546A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of vps34 inhibitors
US20240277852A1 (en) * 2021-05-20 2024-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors and degraders of pip4k protein
US20250127790A1 (en) * 2021-08-13 2025-04-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using vps34 inhibitors
AU2023255558A1 (en) * 2022-04-22 2024-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20250236609A1 (en) * 2023-12-13 2025-07-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Vps34 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4606161B2 (ja) * 2002-05-21 2011-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 置換複素環式化合物および使用方法
EA201390917A1 (ru) * 2010-12-21 2013-12-30 Новартис Аг Дигетероарильные соединения в качестве ингибиторов vps34
HUE024504T2 (en) 2010-12-23 2016-01-28 Sanofi Sa Pyrimidine derivatives, a process for their preparation and their use in medicine
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
JP2017502092A (ja) 2014-01-14 2017-01-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヘテロアリール及びその使用
TN2016000270A1 (en) 2014-01-14 2017-10-06 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof.
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CA3015045A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
US11179399B2 (en) 2016-02-19 2021-11-23 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
ES2929424T3 (es) * 2017-08-23 2022-11-29 Sprint Bioscience Ab Compuestos de piridinamina-piridona y pirimidinamina-piridona

Also Published As

Publication number Publication date
IL292488B2 (en) 2023-09-01
TW202325302A (zh) 2023-07-01
KR102730753B1 (ko) 2024-11-18
EP4169581A1 (en) 2023-04-26
HUE060805T2 (hu) 2023-04-28
WO2019038389A1 (en) 2019-02-28
IL272808B (en) 2022-06-01
IL272808A (en) 2020-04-30
US11208423B2 (en) 2021-12-28
SMT202200493T1 (it) 2023-01-13
CN116041320A (zh) 2023-05-02
AU2018320418B2 (en) 2023-04-06
EP3672948B1 (en) 2022-10-05
CN111094271A (zh) 2020-05-01
IL292488A (en) 2022-06-01
FI3672948T3 (fi) 2023-01-13
ES2929424T3 (es) 2022-11-29
SI3672948T1 (sl) 2023-01-31
TWI785102B (zh) 2022-12-01
RU2020110505A3 (sr) 2022-02-24
KR20200044024A (ko) 2020-04-28
JP7201260B2 (ja) 2023-01-10
IL292488B1 (en) 2023-05-01
RU2020110505A (ru) 2021-09-23
AU2023204378A1 (en) 2023-08-03
LT3672948T (lt) 2022-12-27
CN116041321A (zh) 2023-05-02
PT3672948T (pt) 2022-11-07
US11780858B2 (en) 2023-10-10
EP3672948A1 (en) 2020-07-01
JP2020531488A (ja) 2020-11-05
AU2018320418A1 (en) 2020-04-09
US20220177495A1 (en) 2022-06-09
CN111094271B (zh) 2023-02-28
CA3073129A1 (en) 2019-02-28
HRP20221454T1 (hr) 2023-01-20
IL302293A (en) 2023-06-01
DK3672948T3 (da) 2022-12-05
PL3672948T3 (pl) 2022-12-05
TW201912638A (zh) 2019-04-01
JP2023021316A (ja) 2023-02-10
US20200361963A1 (en) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11780858B2 (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
AU2017219846B2 (en) 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
AU2023258375A1 (en) Pyridylpyridone Compounds
KR102731945B1 (ko) 아자인돌릴피리돈 및 디아자인돌릴피리돈 화합물
HK40092606A (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
RU2804638C2 (ru) Пиридинаминпиридоны и пиримидинаминпиридоны
HK40030344B (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
HK40030344A (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
HK40072566A (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds