[go: up one dir, main page]

RS63653B1 - Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv - Google Patents

Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv

Info

Publication number
RS63653B1
RS63653B1 RS20220942A RSP20220942A RS63653B1 RS 63653 B1 RS63653 B1 RS 63653B1 RS 20220942 A RS20220942 A RS 20220942A RS P20220942 A RSP20220942 A RS P20220942A RS 63653 B1 RS63653 B1 RS 63653B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
example structure
optionally substituted
mmol
esi
structure example
Prior art date
Application number
RS20220942A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian C Shook
In Jong Kim
Thomas P Blaisdell
Jianming Yu
Joseph Panarese
Yat Sun Or
Original Assignee
Enanta Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enanta Pharm Inc filed Critical Enanta Pharm Inc
Publication of RS63653B1 publication Critical patent/RS63653B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steering Control In Accordance With Driving Conditions (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja i farmaceutske kompozicije korisne kao inhibitori respiratornog sincicijalnog virusa (RSV). Specifično, predmetni pronalazak se odnosi na benzodiazepinske derivate koji mogu da inhibiraju aktivnosti RSV i za upotrebu u lečenju infekcije virusom RSV.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Humani respiratorni sincicijalni virus (HRSV) je jednolančani, negativni, RNK paramiksovirus (KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV je vodeći uzrok akutnih infekcija donjeg respiratornog trakta (ALRI) i pogađa pacijente svih uzrasta. Simptomi kod odraslih obično nisu ozbiljni i obično su slični onima kod blage prehlade. Međutim, kod odojčadi i male dece virus može da izazove infekcije donjeg respiratornog trakta, uključujući bronhiolitis ili upalu pluća, od kojih mnoge zahtevaju hospitalizaciju. Skoro sva deca se inficiraju do uzrasta od 3 godine. Poznate su grupe visokog rizika kod kojih je veća verovatnoća da će infekcija virusom RSV napredovati u ALRI. Prevremeno rođena odojčad i/ili odojčad koja pate od plućne ili srčane bolesti su u najvećem riziku od razvoja ALRI. Dodatne grupe visokog rizika uključuju starije osobe, odrasle osobe sa hroničnom srčanom i/ili plućnom bolešću, pacijente sa transplantiranim matičnim ćelijama i osobe izložene imunosupresiji.
[0003] Trenutno, ne postoji vakcina za sprečavanje infekcije virusom HRSV. Palivizumab je monoklonsko antitelo koje se koristi profilaktički za sprečavanje infekcije virusom HRSV kod odojčadi sa visokim rizikom, npr. prevremeno rođene odojčadi, i odojčadi sa srčanom i/ili plućnom bolešću. Visoka cena lečenja palivizumabom ograničava njegovu upotrebu za opšte namene. Ribavirin je takođe korišćen za lečenje infekcija virusom HRSV, ali je njegova efektivnost ograničena. Postoji velika medicinska potreba za novim i efektivnim tretmanima protiv HRSV koji se generalno mogu koristiti kod svih vrsta populacija i uzrasta.
[0004] Postoji nekoliko inhibitora fuzije RSV koji su opisani u sledećim publikacijama: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446, i J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Primeri drugih inhibitora N-proteina za lečenje HRSV opisani su u sledećim publikacijama: WO 2004/026843, J Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319, i J Med. Chem.2007, 50, 1685-1692. Primeri inhibitora L-proteina za HRSV opisani su u sledećim publikacijama: WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131, i Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Primeri nukeozidnih/polimeraznih inhibitora opisani su u sledećim publikacijama: WO 2013/242525 i J Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.
[0005] US2007185094 opisuje 3-supstituisane-anilino-1,4-benzodiazepine, njihovu pripremu i upotrebu kao nepeptidnih liganda CCK, posebno u njihovim farmaceutskim formulacijama.
[0006] WO2016166546 opisuje razvoj metodologija za ugradnju fluorisanog jezgra piridina i pirimidina u strukture lekova sa snažnim poreklom koje će poslužiti kao osnova za antimikrobna jedinjenja koja sadrže fluor, za upotrebu u lečenju mikrobnih infekcija.
[0007] Offel et al., 2006 ("Synthesis of Substituted 3-Anilino-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-ones and their Evaluation as Cholecystokinin-Ligands" ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 339, no. 4, pages 163-173) opisuje 3-amino-1,4-benzodiazepine kao i hemijski srodne različite amine pripremljene od oksazepama i naknadno podvrgnute skriningu na receptoru holecistokinina u testu vezivanja radioaktivnih oznaka.
[0008] US2010015063 opisuje benzodiazepinske derivate koji su aktivni protiv respiratornog sincicijalnog virusa (RSV).
[0009] US2008139536 opisuje benzodiazepinske derivate koji su aktivni protiv respiratornog sincicijalnog virusa (RSV).
[0010] US2007142403 opisuje antivirusne benzodiazepinske derivate koji interaguju sa inhibitorom fuzionog proteina RSV, kako bi se obezbedilo aditivno ili sinergističko terapeutsko dejstvo u lečenju ili prevenciji infekcije virusom RSV.
[0011] Postoji potreba za razvojem efektivnih tretmana za HRSV. Predmetni pronalazak identifikuje jedinjenja koja su benzodiazepini supstituisani aminoheteroarilom, i inhibiraju HRSV. Pronalazak uključuje jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije respiratornim sincicijalnim virusom.
REZIME PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja predstavljena formulom (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre ili prolekove koji mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju virusne (posebno HRSV) infekcije:
u kojoj:
R1je odabran iz grupe koja se sastoji od:
1) vodonika;
2) halogena;
3) CN;
4) opciono supstituisanog -C1-C8alkila; i
5) opciono supstituisanog -C1-C8alkil -O-R11;
R2i R5su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:
1) vodonika; i
2) opciono supstituisanog -C1-C8alkila;
A je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkila;
2) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkenila;
3) opciono supstituisanog arila; i
4) opciono supstituisanog heteroarila;
R3je vodonik ili R11;
R4je odabran iz grupe koja se sastoji od:
1) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkila;
2) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkenila;
3) opciono supstituisanog 3- do 12-članog heterociklila;
4) opciono supstituisanog arila;
5) opciono supstituisanog heteroarila;
6) opciono supstituisanog aril-O-;
7) opciono supstituisanog heteroaril-O;
8) opciono supstituisanog aril-C1-C4-alkila; i
9) opciono supstituisanog heteroaril-C1-C4-alkila;
svaki R6je isti ili različit i nezavisno odabran od vodonika, halogena, hidroksila, zaštićenog hidroksila, cijano, amino, zaštićenog amino, nitro, opciono supstituisanog -C1-C8alkila, opciono supstituisanog -C1-C8alkoksi, opciono supstituisanog -NHC1-C8alkila, opciono supstituisanog -S-(-C1-C8alkila), opciono supstituisanog -SO2-(-C1-C8alkila), opciono supstituisanog -SO2-NH-(-C1-C8alkila), opciono supstituisanog -NH-SO2-(-C1-C8alkila), -CO2R12, i -NR13R14, i -CO-NR13R14;
R11i R12su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:
1) opciono supstituisanog -C1-C8alkila;
2) opciono supstituisanog -C2-C8alkenila;
3) opciono supstituisanog -C2-C8alkinila;
4) opciono supstituisanog -C3-C8cikloalkila;
5) opciono supstituisanog -C3-C8cikloalkenila;
6) opciono supstituisanog 3- do 8-članog heterocikloalkila;
7) opciono supstituisanog arila; i
8) opciono supstituisanog heteroarila;
R13i R14su svaki nezavisno odabrani od vodonika, opciono supstituisanog -C1-C8-alkila, opciono supstituisanog -C2-C8-alkenila, opciono supstituisanog -C2-C8-alkinila; opciono supstituisanog -C3-C8-cikloalkila, opciono supstituisanog - C1-C8-alkoksi, -C(O)R12, -S(O)2R12, i -S(O)2NHR12; alternativno, R13i R14uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklični prsten; i n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulom (I) kao što je gore opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0014] Atom ugljenika na poziciji 3 benzodiazepinskog prstenastog sistema jedinjenja pronalaska je hiralni. Stoga, jedinjenja pronalaska mogu da imaju stereohemiju prikazanu u formuli (Ia) ili (Ib):
gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, A i n prethodno definisani. Kompozicija pronalaska može da sadrži jedinjenje pronalaska u vidu racemske smeše formule Ia i formule Ib, čistog enantiomera formule Ia ili formule Ib, ili jednog enantiomera koji je u višku u odnosu na drugi. Na primer, kompozicija može da sadrži jedinjenje u enantiomernom višku od najmanje 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90%. U jednom primeru izvođenja, enantiomerni višak je najmanje 95%. Kod jedinjenja pronalaska koja imaju dva ili više hiralnih atoma, takva jedinjenja mogu da budu prisutna u kompoziciji kao čist stereoizomer ili smeša stereoizomera, kao što je racemska smeša ili smeša dijastereomera. U jednom primeru izvođenja, kompozicija pronalaska sadrži racemsku smešu, jedan stereoizomer ili enantiomere sa enantiomernim viškom od najmanje 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili 95%.
[0015] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je predstavljeno formulom (Ib). Kompozicije pronalaska poželjno sadrže suštinski čisto jedinjenje formule (Ib), ili smešu jedinjenja formule (Ib) i odgovarajućeg jedinjenja formule (Ia), sa enantiomernim viškom jedinjenja formule (Ib), kao što je gore razmatrano.
[0016] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R1nije vodonik. U drugim primerima izvođenja, R1je vodonik, opciono supstituisani -C1-C8-alkoksi, ili opciono supstituisani CH3. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je R1opciono supstituisani -C1-C8-alkoksi, ili opciono supstituisani CH3, kao što je, na primer, CF3.
[0017] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je R2vodonik, ili opciono supstituisani CH3.
[0018] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je R5vodonik ili opciono supstituisani CH3.
[0019] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je R1vodonik ili opciono supstituisani CH3, R2je vodonik i R5je vodonik.
[0020] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je R3opciono supstituisani aril ili heteroaril. Poželjno R3je fenil i opciono je supstituisan sa jednim do tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, -CF3, -OCF3, -CH3, -SO2Me, i cijano.
[0021] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je A opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani -C3-C12cikloalkil. Poželjno A je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril. Poželjnije, A je opciono supstituisani monociklični 5-člani heteroaril, monociklični 6-člani heteroaril ili 8-10-člani fuzionisani heteroaril. U jednom primeru izvođenja, A je petočlana heteroaril grupa koja sadrži azot.
[0022] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je A obrazovano od jedne od sledećih grupa uklanjanjem dva atoma vodonika:
pri čemu je svaki od gore prikazanih monocikličnih heteroarila opciono supstituisan, kada je to moguće.
[0023] U određenim primerima izvođenja, A je odabrano od, ali nije ograničeno na dole prikazane grupe, u kojima je jedna od naznačenih valenci tačka vezivanja heteroaril grupe za R4, a druga je tačka vezivanja za aminski atom azota. Svaka od ovih grupa je opciono dodatno supstituisana kada je to moguće. Atom u A koji povezuje A sa R4može da bude atom ugljenika ili, kada je moguće, atom azota:
[0024] Poželjno, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -SO2Me, -CH2N(CH3)2, opciono supstituisanog -C1-C8-alkoksi, i -C(O)CH3. Podrazumeva se da, u zavisnosti od heteroaril grupe, mogu da postoje 0, 1, 2 ili 3 supstituenta. U poželjnim primerima izvođenja, postoje 0 do 2 supstituenta i, poželjnije, 0 ili 1 supstituent.
[0025] U sledećem konkretnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je A obrazovano od fuzionisane biciklične grupe odabrane od jedne od sledećih grupa uklanjanjem dva atoma vodonika.
[0026] U ovom primeru izvođenja, A je vezano za aminski atom azota i R4preko bilo kojih dostupnih atoma prstena. U 5/6 fuzionisanim prstenovima, A je poželjno vezano za aminski atom azota preko dostupnog atoma u 5-članom prstenu. U 6/6 fuzionisanim prstenovima, A je poželjno vezano za aminski atom azota preko atoma ugljenika prstena koji sadrži azot.
[0027] U određenim primerima izvođenja, A je odabrano od dole prikazanih grupa.
u kojima je prikazana tačka povezivanja sa aminskim atomom azota i R4je vezan za bilo koju drugu dostupnu poziciju u prstenu i poželjno je vodonik. U jednom primeru izvođenja, R4je vezan za atom benzo-prstena. Kada je A naftil, R4i aminski atom azota su poželjno vezani za atome ugljenika iz različitih prstenova. Svaka od gore prikazanih grupa je opciono supstituisana, i poželjno su opcioni supstituenti nezavisno odabrani od halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alkila, -SO2-(C1-C6)alkila, -SO2-NH-(C1-C6)alkila, -NH-SO2-(C1-C6)alkila i - C1-C8-alkoksi. Poželjno, pored R4, postoji 0, 1, 2 ili 3 supstituenta, poželjnije 0, 1 ili 2 supstituenta, i još poželjnije, 0 ili 1 supstituent.
[0028] U jedinjenjima pronalaska, R4nije vodonik. U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, R4je opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani 3- do 12-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani -C3-C12-cikloalkil, opciono supstituisani -C3-C12cikloalkenil, opciono supstituisani aril-O-, opciono supstituisani heteroaril-O, opciono supstituisani aril-C1-C4-alkil ili opciono supstituisani heteroaril-C1-C4-alkil. U određenim primerima izvođenja, R4je fenil, naftil, 5-člani heteroaril ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan. U određenim primerima izvođenja, R4je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril fuzionisan sa 6-članim arilom, heteroarilom, karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom, kao što je benzo-fuzionisani-5- ili 6-člani heteroaril ili pirido-fuzionisani 5- ili 6-člani heteroaril.
[0029] U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, R4je grupa obrazovana od jedne od sledećih grupa uklanjanjem jednog atoma vodonika:
pri čemu je svaka od gore prikazanih grupa opciono supstituisana, kada je moguće.
[0030] U određenim primerima izvođenja, R4je odabran od dole prikazanih grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana,
[0031] U određenim primerima izvođenja, R4je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabran od halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, - C(O)CH3, opciono supstituisanog -NH-(C1-C6)alkila, opciono supstituisanog -NH-(C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisanog -SO2-(C1-C6)alkila, opciono supstituisanog SO2-NH-(C1-C6)alkila, opciono supstituisanog -NH-SO2-(C1-C6)alkila, opciono supstituisanog 3- do 12-članog heterocikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog - C1-C8-alkila, opciono supstituisanog - C1-C8-alkenila, opciono supstituisanog - C3-C8-cikloalkila, opciono supstituisanog - C3-C8-cikloalkenila, i opciono supstituisanog - C1-C8-alkoksi. U još jednom primeru izvođenja, supstituenti su nezavisno odabrani od CH3, CN, fluoro, hloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, - CF3, CF3O-,
[0032] U još jednom primeru izvođenja, supstituenti su nezavisno odabrani od CH3, CN, fluoro, hloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
[0033] U određenim primerima izvođenja, postoji 0 do 4, 0 do 3, 0 do 2, 1 ili 0 supstituenata. Poželjno, postoji 0 do 2 supstituenta i poželjnije, 0 ili 1 supstituent. Poželjnije, opciono supstituisanih grupa može biti više od jedne.
1
[0034] U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, A je opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, ili opciono supstituisani -C3-C12cikloalkil, kao što je gore opisano. U ovom primeru izvođenja, R4je opciono supstituisani aril, heteroaril, 3- do 12-člani heterocikloalkil, C3-C12-cikloalkil, C3-C12cikloalkenil, aril-O-, heteroaril-O, aril-C1-C4-alkil ili heteroaril-C1-C4-alkil, kao što je gore opisano. U ovom primeru izvođenja, R4je poželjno opciono supstituisani aril, heteroaril, 3- do 12-člani heterocikloalkil, C3-C12-cikloalkil, ili C3-C12cikloalkenil.
[0035] U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, svaki R6je nezavisno halo, opciono supstituisani metil, CN ili CF3. U određenim primerima izvođenja, n je 0 do 3, 0 do 2, 1 ili 0. Poželjnije, n je 0.
[0036] U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, A je monociklični 5-člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, SO2Me, cijano, opciono supstituisanog - C1-C8-alkoksi, i opciono supstituisanog metila; R1je vodonik ili opciono supstituisani metil; R2je vodonik; R3je opciono supstituisani aril; R4je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R5je vodonik; n je 0. Poželjno A je opciono supstituisani triazol, opciono supstituisani oksadiazolil, opciono supstituisani oksazolil, ili opciono supstituisani tiadiazolil.
[0037] U određenim primerima izvođenja jedinjenja pronalaska, A je monociklični 6-člani heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, CF3, OCF3, SO2Me, cijano, opciono supstituisanog - C1-C8-alkoksi, i opciono supstituisanog metila; R1je vodonik ili opciono supstituisani metil; R2je vodonik; R3je opciono supstituisani aril; R4je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R5je vodonik; R6je vodonik. Poželjno, A je opciono supstituisani piridil ili opciono supstituisani pirimidil.
[0038] U još jednom primeru izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulama (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1) i (IIb-2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojima su R2, R3, R4, R5, R6, A i n kao što je prethodno definisano.
[0039] U još jednom primeru izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulama (IV-1) ~(IV-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojima su R1, R2, R3, R4, R5, R6i n kao što je prethodno definisano.
[0040] U još jednom primeru izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulama (V-1) ~(V-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojima su R1, R2, R3, R4, R5, R6i n kao što je prethodno definisano.
[0041] U još jednom primeru izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulom (VIa-1)~ (VIa-8), formulom (VIb-1)~ (VIb-8), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj su R6i R4kao što je prethodno definisano, osim što R6može da bude odsutan, što odgovara n=0 u formuli (I). Poželjno R6je odsutan, halo, -CN, -OH, -NH2, opciono supstituisani metoksi, ili opciono supstituisani metil; poželjnije R6je odsutan. U jedinjenjima formula (VIa-5) do (VIa-8) i (VIb-5) do (VIb-8), R4može da bude vezan za bilo koji dostupni atom prstena i poželjno je vezan za atom ugljenika u benzo-prstenu. U konkretnim primerima izvođenja, R4je u svakoj formuli (VIa-1)~ (VIa-8), (VIb-1)~ (VIb-8) odabran od grupa prikazanih u tabeli 1 i može da bude dodatno opciono supstituisan (unos 1 do unosa 184 u tabeli 1).
1
Tabela 1
Unos R4 Unos R4 Unos R4
1
1
1 Unos R4 Unos R4 Unos R4
1
Unos R4 Unos R4 Unos R4
1
[0042] Jasno je da ovde dat opis predmetnog pronalaska treba tumačiti u skladu sa zakonima i principima stvaranja hemijskih veza. U nekim slučajevima, uklanjanje atoma vodonika može da bude neophodno, da bi se supstituent postavio na bilo koje navedeno mesto u molekulu.
[0043] Predviđeno je da definicija bilo kog supstituenta ili promenljive (npr., R1, R2, itd.) na određenom mestu u molekulu bude nezavisna od njihovih definicija na drugom mestu u tom molekulu. Na primer, u formuli (V-1) kada je n 2, dve R6grupe mogu da budu iste ili različite.
[0044] Dalje je jasno da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu da postoje u racemskim, dijastereoizomernim i optički aktivnim oblicima. Dalje je jasno da određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima. Predviđeno je da svi tautomeri budu obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0045] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u prevenciji ili lečenju infekcije virusom RSV kod subjekata. Upotreba obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
[0046] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se kombinuju sa steroidnim antiinflamatornim jedinjenjem, na primer budesonidom ili flutikazonom. Steroid može da se primeni u niskim dozama kako bi se imunosupresivni efekti sveli na najmanju meru. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se kombinuju sa nesteroidnim antiinflamatornim jedinjenjem, na primer antagonistima leukotrijena, kao što je Singulair (Merck) ili Accolate (Astra Zeneca), inhibitorima fosfodiesteraze 4, kao što je roflumilast (Altana), inhibitorima TNF-alfa, kao što je Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) ili CDP870 (Celltech) ili NSAIDS. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) se kombinuje sa inhibitorima interleukina 8 ili interleukina 9. Proizvod koji sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i antiinflamatorno jedinjenje za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu može da se koristi u lečenju RSV.
[0047] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se kombinuje sa jedinjenjem protiv virusa gripa i takva kombinacija može da se koristi u lečenju
2
istovremenih infekcija virusom RSV i virusom gripa. Proizvod koji sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedinjenje protiv virusa gripa, može da se koristi za istovremeno, odvojeno ili uzastopno lečenje istovremenih infekcija virusom RSV i virusom gripa. Jedinjenja pronalaska mogu da se primene u različitim oblicima doze. Prema tome, mogu da se primene oralno, na primer kao tablete, trohe, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni prahovi ili granule. Jedinjenja pronalaska mogu takođe da se primene parenteralno, bilo subkutano, intravenski, intramuskularno, intrasternalno, transdermalno ili infuzionim tehnikama. Jedinjenja mogu takođe da se primene kao supozitorije.
[0048] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska primenjuju se intranazalnom ili intrabronhijalnom primenom. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje inhalator ili nebulizator koji sadrži lek koji obuhvata (a) benzodiazepinski derivat formule (I), kao što je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0049] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži takav benzodiazepinski derivat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0050] Jedinjenja pronalaska su tipično formulisana za primenu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Na primer, čvrsti oralni oblici mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, celulozu, kukuruzni skrob ili skrob krompira; lubrikante, npr. siliku, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; vezujuće agense; npr. skrobove, gumu arabiku, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil pirolidon; sredstva za raspadanje, npr. skrob, alginsku kiselinu, alginate ili natrijum skrob glikolat; penušave smeše; sredstva za bojenje; zaslađivače; sredstva za vlaženje, kao što je lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, uopšteno, netoksične i farmakološki neaktivne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu da se proizvedu na poznati način, na primer, postupcima mešanja, granulacije, tabletiranja, oblaganja šećerom, ili oblaganja filmom.
[0051] Tečne disperzije za oralnu primenu mogu da budu sirupi, emulzije i suspenzije. Sirupi mogu da sadrže kao nosače, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitolom i/ili sorbitolom.
[0052] Suspenzije i emulzije mogu da sadrže kao nosač, na primer prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, ili polivinil alkohol.
Suspenzija ili rastvori za intramuskularne injekcije mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole, npr. propilen glikol, i po želji, odgovarajuću količinu lidokain hidrohlorida.
[0053] Injekcioni ili infuzioni rastvori mogu da sadrže kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili poželjno mogu da budu u obliku sterilnih, vodenih, izotoničnih rastvora soli.
[0054] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na nova jedinjenja, kako je gore definisano; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije respiratornim sincicijalnim virusom. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži novo jedinjenje kako je gore definisano i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač. Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so novog jedinjenja kako je gore definisano. Farmaceutski prihvatljiva so je kao što je gore definisano. Nova jedinjenja pronalaska se tipično primenjuju na način definisan iznad u tekstu i jedinjenja se tipično formulišu za primenu na način definisan iznad u tekstu.
[0055] Poželjno, farmaceutske kompozicije sadrže optički aktivne izomere novih jedinjenja pronalaska. Dakle, na primer, poželjna nova jedinjenja pronalaska koja sadrže samo jedan hiralni centar uključuju R enantiomer u suštinski čistom obliku, S enantiomer u suštinski čistom obliku i enantiomerne smeše koje sadrže višak R enantiomera ili višak S enantiomera. Posebno je poželjno da farmaceutski preparat sadrži jedinjenje pronalaska koji je suštinski čist optički izomer. Da ne bi bilo sumnje, nova jedinjenja pronalaska mogu da se, po želji, koriste u obliku solvata.
Definicije
[0056] U nastavku su navedene definicije različitih termina koji se koriste za opisivanje ovog pronalaska. Ove definicije se primenjuju na termine onako kako se koriste u ovoj specifikaciji i zahtevima, osim ako nije drugačije ograničeno u specifičnim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0057] Termin "alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na zasićene, monovalentne ugljovodonične radikale ravnog ili razgranatog lanca. Poželjni alkil radikali uključuju C1-C6alkil i C1-C8alkil radikale. Primeri C1-C6alkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-heksil radikale; a primeri C1-C8alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-heksil, heptil i oktil radikale.
[0058] Termin "alkenil" kako se ovde koristi, odnosi se na ugljovodonične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik nastalu uklanjanjem jednog atoma vodonika. Poželjne alkenil grupe uključuju C2-C6alkenil i C2C8alkenil grupe. Alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, na primer, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, heptenil, oktenil, i slično.
[0059] Termin "alkinil" kako se ovde koristi, odnosi se na ugljovodonične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik nastalu uklanjanjem jednog atoma vodonika. Poželjni alkinil radikali uključuju C2-C6alkinil i C2-C8alkinil radikale. Reprezentativni alkinil radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, oktinil, i slično.
[0060] Podrazumeva se da bilo koji ovde opisani alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil fragment može takođe da bude alifatična grupa, aliciklična grupa ili heterociklična grupa. "Alifatična" grupa je nearomatični fragment koji može da sadrži bilo koju kombinaciju atoma ugljenika, atoma vodonika, halogenih atoma, atoma kiseonika, azota ili drugih atoma, i opciono sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, npr., dvostruku i/ili trostruku vezu. Alifatična grupa može da bude ravnog lanca, granata ili ciklična i poželjno sadrži između oko 1 i oko 24 atoma ugljenika, tipičnije između oko 1 i oko 12 atoma ugljenika. Pored alifatičnih ugljovodoničnih grupa, alifatične grupe uključuju, na primer, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini i poliimini, na primer. Takve alifatične grupe mogu da budu dodatno supstituisane.
[0061] Termin "aliciklični", kako se ovde koristi, označava monovalentnu grupu dobijenu od monocikličnog ili bicikličnog zasićenog karbocikličnog prstenastog jedinjenja uklanjanjem jednog atoma vodonika. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil, i biciklo [2.2.2] oktil. Takve aliciklične grupe mogu da budu dodatno supstituisane.
[0062] Termin "alkinilen" se odnosi na alkinil grupu iz koje je uklonjen dodatni atom vodonika kako bi se obrazovala dvoradikalska grupa. Alkinilen grupe uključuju, ali nisu ograničene na, na primer, etinilen, propinilen, butinilen, 1-metil-2-butin-1-ilen, heptinilen, oktinilen, i slično.
[0063] Termin "karbocikl" se odnosi na zasićeni (npr., "cikloalkil"), delimično zasićeni (npr., "cikloalkenil" ili "cikloalkinil") ili potpuno nezasićeni (npr., "aril") prstenasti sistem koji ne sadrži nijedan heteroatom u prstenu. "Atomi prstena" ili "članovi prstena" su atomi koji su međusobno povezani tako da obrazuju prsten ili prstenove. Kada je karbociklična grupa dvovalentni fragment koji povezuje dva druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi, karbociklična grupa može da bude vezana za dva druga elementa preko bilo koja dva atoma prstena koja mogu da se supstituišu. Karbocikl C4-C6ima 4-6 atoma prstena.
[0064] Termin "cikloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na monociklično ili policiklično
2
zasićeno karbociklično prstenasto jedinjenje, i atomi ugljenika mogu da budu opciono oksosupstituisani. Policiklični cikloalkenil može da sadrži fuzionisane prstenove. Poželjne cikloalkil grupe uključuju C3-C8cikloalkil i C3-C12cikloalkil grupe. Primeri C3-C8-cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil i ciklooktil; a primeri C3-C12-cikloalkila uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil i biciklo [2.2.2] oktil.
[0065] Termin "cikloalkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na monociklično ili policiklično karbociklično prstenasto jedinjenje koje ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik i atomi ugljenika mogu da budu opciono okso-supstituisani. Policiklični cikloalkenil može da sadrži fuzionisane prstenove, kovalentno vezane prstenove ili njihovu kombinaciju. Poželjne cikloalkenil grupe uključuju C3-C8cikloalkenil i C3-C12cikloalkenil grupe. Primeri C3-C8-cikloalkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, i slično; a primeri C3-C12-cikloalkenila uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, i slično.
[0066] Termin "heterocikloalkil" i "heterociklik" mogu da se koriste kao sinonimi i odnose se na nearomatični 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8- ili 9-12-člani prsten ili bi- ili tri-cikličnu grupu koja je fuzionisana ili premošćena ili spiro-sistem, gde: (i) svaki prsten sadrži između jednog i tri heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, (ii) svaki 5-člani prsten ima 0 do 1 dvostruke veze i svaki 6-, 7-, 8-, ili 9-12-člani prsten ima 0 do 2 dvostruke veze, (iii) heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, (iv) heteroatom azota može opciono da bude kvaternizovan, (v) bilo koji od gore navedenih prstenova može da bude fuzionisan sa prstenom benzena, i (vi) preostali atomi prstena su atomi ugljenika koji mogu da budu opciono okso-supstituisani. Reprezentativne heterocikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, [1,3]dioksolan, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, hinoksalinil, piridazinonil, 2-azabiciklo[2.2.1]heptil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 5-azaspiro[2.5]oktil, 1-oksa-7-azaspiro[4.4]nonanil i tetrahidrofuril. Takve heterociklične grupe mogu dalje da budu supstituisane dajući supstituisani heterociklik. Heteroaril ili heterociklične grupe mogu da budu spojene preko C-atoma ili N-atoma (kada je moguće).
[0067] Termin "aril," kako se ovde koristi, odnosi se na mono- ili policiklični karbociklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten, uključujući, ali bez ograničenja, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i slično. Policiklični aril je policiklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten. Policiklični arili mogu da sadrže fuzionisane prstenove, kovalentno vezane prstenove ili njihovu kombinaciju.
[0068] Termin "heteroaril," kako se ovde koristi, odnosi se na mono- ili policiklični aromatični radikal koji ima jedan ili više atoma prstena odabranih od S, O i N; a preostali atomi prstena su ugljenik, pri čemu bilo koji N ili S sadržan u prstenu može opciono da bude oksidovan. Poželjne heteroaril grupe su monociklične ili biciklične. Heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenil, furanil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, i slično. Policiklični heteroaril može da sadrži fuzionisane prstenove, kovalentno vezane prstenove ili njihovu kombinaciju.
[0069] U skladu sa pronalaskom, aromatične grupe mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane.
[0070] Termin "arilalkil," kako se ovde koristi, odnosi se na funkcionalnu grupu u kojoj je lanac alkilena vezan za aril grupu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, fenetil i slično. Termin "supstituisani arilalkil" označava funkcionalnu grupu arilalkila u kojoj je aril grupa supstituisana. Slično, termin "heteroarilalkil" označava funkcionalnu grupu u kojoj je lanac alkilena vezan za heteroaril grupu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinilmetil, pirimidiniletil i slično. Termin "supstituisani heteroarilalkil" označava funkcionalnu grupu heteroarilalkila u kojoj je heteroaril grupa supstituisana.
[0071] Termin "alkoksi" upotrebljen samostalno, ili u kombinaciji sa drugim terminima znači, osim ako nije drugačije naglašeno, alkil grupu koja ima naznačen broj atoma ugljenika povezan sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika, kao što je, na primer, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi (izopropoksi) i viši homolozi i izomeri. Poželjan alkoksi je (C1-C3) alkoksi.
[0072] Termin "halo" ili halogen" samostalno, ili kao deo drugog supstituenta, kako se ovde koristi, odnosi se na atom fluora, hlora, broma, ili joda.
[0073] Termin "vodonik" uključuje vodonik i deuterijum. Dodatno, navođenje atoma uključuje ostale izotope tog atoma, sve dok je rezultujuće jedinjenje farmaceutski prihvatljivo.
[0074] Termin "supstituisani" kako se ovde koristi, odnosi se na nezavisnu zamenu jednog, dva, tri ili više atoma vodonika supstituentima uključujući, ali bez ograničenja, deuterijum, tricijum, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, zaštićeni hidroksi, -NO2, -CN, -NH2, -N3, zaštićeni amino, alkoksi, tioalkoksi, okso, tiokso, -C1-C12-alkil, -C2-C12-alkenil, -C2-C12-alkinil, -C3-C12-cikloalkil -halo-C1-C12-alkil, -halo-C2-C12-alkenil, -halo-C2-C12-alkinil, -halo-C3-C12-cikloalkil, -NH-C1-C12-alkil, -NH-C2-C12-alkenil, -NH-C2-C12-alkinil, -NH-C3-C12-cikloalkil,
2
-NH-aril, -NH-heteroaril, -NH -heterocikloalkil, -dialkilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-C1-C12-alkil, -O-C2-C12-alkenil, -O-C2-C12-alkinil, -O-C3-C12-cikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterocikloalkil, -C(O)-C1-C12-alkil, -C(O)-C2-C12-alkenil, -C(O)-C2-C12-alkinil, -C(O)-C3-C12-cikloalkil, -C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-heterocikloalkil, -CONH2, -CONH-C1-C12-alkil, -CONH-C2-C12-alkenil, -CONH-C2-C12-alkinil, -CONH-C3-C12-cikloalkil, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterocikloalkil, -OCO2-C1-C12-alkil, -OCO2-C2-C12-alkenil, -OCO2-C2-C12-alkinil, - OCO2-C3-C12-cikloalkil, -OCO2-aril, -OCO2-heteroaril, -OCO2-heterocikloalkil, - OCONH2, -OCONH-C1-C12-alkil, -OCONH-C2-C12-alkenil, -OCONH-C2-C12-alkinil, - OCONH-C3-C12-cikloalkil, -OCONH-aril, -OCONH-heteroaril, -OCONH-heterocikloalkil, -NHC(O)-C1-C12-alkil, -NHC(O)-C2-C12-alkenil, -NHC(O)-C2-C12-alkinil, -NHC(O)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)-heteroaril, -NHC(O)-heterocikloalkil, -NHCO2-C1-C12-alkil, -NHCO2-C2-C12-alkenil, -NHCO2-C2-C12-alkinil, -NHCO2-C3-C12-cikloalkil, - NHCO2-aril, -NHCO2-heteroaril, -NHCO2-heterocikloalkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-alkil, -NHC(O)NH-C2-C12-alkenil, -NHC(O)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(O)NH-C3-C12-cikloalkil, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH-heteroaril, -NHC(O)NH-heterocikloalkil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12-alkil, -NHC(S)NH-C2-C12-alkenil, -NHC(S)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(S)NH-C3-C12-cikloalkil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, - NHC(S)NH-heterocikloalkil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-alkil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alkenil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)NH-C3-C12-cikloalkil, - NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH-heterocikloalkil, -NHC(NH)-C1-C12-alkil, -NHC(NH)-C2-C12-alkenil, -NHC(NH)-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(NH)-aril, -NHC(NH)-heteroaril, -NHC(NH)-heterocikloalkil, - C(NH)NH-C1-C12-alkil, -C(NH)NH-C2-C12-alkenil, -C(NH)NH-C2-C12-alkinil, -C(NH)NH-C3-C12-cikloalkil, -C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocikloalkil, - S(O)-C1-C12-alkil, -S(O)-C2-C12-alkenil, -S(O)-C2-C12-alkinil, -S(O)-C3-C12-cikloalkil, - S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, - S(O)-heterocikloalkil -SO2NH2, -SO2NH- C1-C12-alkil, - SO2NH- C2-C12-alkenil, -SO2NH- C2-C12-alkinil, -SO2NH- C3-C12-cikloalkil, -SO2NH-aril, -SO2NH- heteroaril, -SO2NH-heterocikloalkil, -NHSO2-C1-C12-alkil, -NHSO2-C2-C12-alkenil, - NHSO2-C2-C12-alkinil, -NHSO2-C3-C12-cikloalkil, -NHSO2-aril, -NHSO2-heteroaril, -NHSO2-heterocikloalkil, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aril, -arilalkil, -heteroaril, - heteroarilalkil, -heterocikloalkil, -C3-C12-cikloalkil, polialkoksialkil, polialkoksi, - metoksimetoksi, -metoksietoksi, -SH, -S-C1-C12-alkil, -S-C2-C12-alkenil, -S-C2-C12-alkinil, -S-C3-C12-cikloalkil, -S-aril, -S-heteroaril, -S-heterocikloalkil, metiltiometil, ili -L'-R', gde L' predstavlja C1-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili
2
C2-C6alkinilen, i R' je aril, heteroaril, heterociklik, C3-C12cikloalkil ili C3-C12cikloalkenil. Podrazumeva se da arili, heteroarili, alkili, i slično, mogu da budu dodatno supstituisani. U nekim slučajevima, svaki supstituent u supstituisanom fragmentu je dodatno opciono supstituisan jednom ili većim brojem grupa, pri čemu je svaka grupa nezavisno odabrana od -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, ili - NH2.
[0075] Termin "opciono supstituisana", kako se ovde koristi, označava da pomenuta grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. U jednom primeru izvođenja, pomenuta grupa je opciono supstituisana sa nula supstituenata, tj., pomenuta grupa je nesupstituisana. U još jednom primeru izvođenja, pomenuta grupa je opciono supstituisana jednom ili većim brojem dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od ovde opisanih grupa.
[0076] U skladu sa pronalaskom, bilo koji od arila, supstituisanih arila, heteroarila i supstituisanih heteroarila koji su ovde opisani, može da bude bilo koja aromatična grupa. Aromatične grupe mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane.
[0077] Podrazumeva se da bilo koji ovde opisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklični i cikloalkenil fragment može takođe da bude alifatična grupa ili aliciklična grupa.
[0078] "Alifatična" grupa je nearomatični fragment sačinjen od bilo koje kombinacije atoma ugljenika, atoma vodonika, halogenih atoma, kiseonika, azota ili drugih atoma, i opciono sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, npr., dvostruku i/ili trostruku vezu. Primeri alifatičnih grupa su funkcionalne grupe, kao što su alkil, alkenil, alkinil, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH ili C(O)NHS(O)2NH2, i slično, grupe koje sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa, nearomatični ugljovodonici (opciono supstituisani), i grupe u kojima je jedan ili više ugljenika nearomatičnog ugljovodonika (opciono supstituisanog) zamenjen funkcionalnom grupom. Atomi ugljenika alifatične grupe mogu da budu opciono oksosupstituisani. Alifatična grupa može da bude ravnog lanca, granata, ciklična, ili njihova kombinacija i poželjno sadrži između oko 1 i oko 24 atoma ugljenika, tipičnije između oko 1 i oko 12 atoma ugljenika. Pored alifatičnih ugljovodoničnih grupa, kako se ovde koristi, alifatične grupe specifično uključuju, na primer, alkoksialkile, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini i poliimini, na primer. Alifatične grupe mogu da budu opciono supstituisane.
[0079] Termin "aliciklični", kako se ovde koristi, označava monovalentnu grupu obrazovanu od monocikličnog ili policikličnog zasićenog karbocikličnog prstenastog jedinjenja
2
uklanjanjem jednog atoma vodonika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil, i biciklo [2.2.2] oktil. Takve aliciklične grupe mogu da budu dodatno supstituisane.
[0080] Podrazumeva se da bilo koji ovde opisani alkil, alkenil, alkinil, aliciklični, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklični, alifatični fragment ili slično, može takođe da bude dvovalentna ili multivalentna grupa kada se koristi kao veza za povezivanje dve ili više grupa ili supstituenata, koji mogu da budu na istom ili na različitim atomima. Stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi valencu bilo koje takve grupe iz konteksta u kome se javlja.
[0081] Termin "hidroksi-aktivirajuća grupa", kako se ovde koristi, odnosi se na labilni hemijski fragment za koji se u tehnici zna da aktivira hidroksi grupu, tako što se ona otcepljuje tokom sintetičkih postupaka, na primer, u reakcijama supstitucije ili eliminacije. Primeri hidroksi-aktivirajućih grupa uključuju, ali bez ograničenja, mezilat, tozilat, triflat, pnitrobenzoat, fosfonat i slično.
[0082] Termin "aktivirani hidroksi", kako se ovde koristi, odnosi se na hidroksi grupu aktiviranu pomoću hidroksi-aktivirajuće grupe, kao što je gore definisano, uključujući mezilatnu, tozilatnu, triflatnu, p-nitrobenzoatnu, fosfonatnu grupu, na primer.
[0083] Termin "zaštićeni hidroksi," kako se ovde koristi, odnosi se na hidroksi grupu zaštićenu hidroksi-protektivnom grupom, kao što je gore definisano, uključujući benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoksimetil grupu, na primer.
[0084] Termin "hidroksi-protektivna grupa", kako se ovde koristi, odnosi se na labilni hemijski fragment za koji se u tehnici zna da štiti hidroksi grupu od neželjenih reakcija tokom postupaka sinteze. Po završetku navedenog postupka/postupaka sinteze, hidroksi-protektivna grupa kako je ovde opisano može selektivno da se ukloni. Hidroksi-protektivne grupe poznate u stanju tehnike opisane su uopšteno u T.H. Greene and P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Primeri hidroksi-protektivnih grupa uključuju benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, tercbutoksikarbonil, izopropoksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, aliloksikarbonil, acetil, formil, hloroacetil, trifluoroacetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, benzoil, metil, t-butil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsilil etil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil- 3 -butenil, alil, benzil, parametoksibenzildifenilmetil, trifenilmetil (tritil), tetrahidrofuril, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2,2,2-triehloroetoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, metansulfonil, paratoluensulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, i slično. Poželjne hidroksi-protektivne
2
grupe za predmetni pronalazak su acetil (Ac ili -C(O)CH3), benzoil (Bz ili - C(O)C6H5) i trimetilsilil (TMS ili-Si(CH3)3), i slično.
[0085] Termin "grupa proleka hidroksi grupe", kako se ovde koristi, odnosi se na grupu prekursorskog fragmenta za koju se u tehnici zna da na privremen način menja fizikohemijska, i time biološka svojstva ishodnog leka, pokrivanjem ili maskiranjem hidroksi grupe. Po završetku navedenog postupka/postupaka sinteze, grupa proleka hidroksi grupe, kako je ovde opisano, mora da ima sposobnost da se ponovo pretvori u hidroksi grupu in vivo. Grupe proleka hidroksi grupe poznate u stanju tehnike opisane su uopšteno u Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).
[0086] Termin "amino-protektivna grupa", kako se ovde koristi, odnosi se na labilni hemijski fragment za koji se u tehnici zna da štiti amino grupu od neželjenih reakcija tokom postupaka sinteze. Po završetku navedenog postupka/postupaka sinteze, amino-protektivna grupa kako je ovde opisano može selektivno da se ukloni. Amino-protektivne grupe poznate u stanju tehnike opisane su uopšteno u T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Primeri amino-protektivnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksikarbonil, t-butoksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično.
[0087] Termin "zaštićeni amino," kako se ovde koristi, odnosi se na amino grupu zaštićenu amino-protektivnom grupom, kao što je gore definisano.
[0088] Termin "odlazeća grupa" označava funkcionalnu grupu ili atom koji mogu da budu zamenjeni drugom funkcionalnom grupom ili atomom u reakciji supstitucije, kao što je reakcija nukleofilne supstitucije. Kao primer, reprezentativne odlazeće grupe uključuju grupe hlora, broma i joda; grupe estra sulfonske kiseline, kao što su mezilat, tozilat, brozilat, nozilat i slično; i aciloksi grupe, kao što je acetoksi, trifluoroacetoksi i slično.
[0089] Jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i stoga dovode do nastanka enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-, ili kao (D)- ili (L)- kod aminokiselina. Predviđeno je da predmetni pronalazak uključuje sve moguće takve izomere, kao i njihove racemski i optički čiste oblike. Optički izomeri mogu da se pripreme iz svojih odgovarajućih optički aktivnih prekursora procedurama koje su iznad opisane, ili razdvajanjem racemskih smeša. Razdvajanje može da se izvede u prisustvu agensa za razdvajanje, hromatografijom ili ponovljenom kristalizacijom ili nekom kombinacijom ovih tehnika, koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Dodatni detalji u vezi sa razdvajanjem
2
mogu da se pronađu u Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako je drugačije navedeno, predviđeno je da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere. Slično tome, predviđeno je da svi tautomerni oblici budu uključeni. Konfiguracija bilo koje dvostruke veze ugljenik-ugljenik koja se ovde javlja izabrana je samo zbog pogodnosti, i nije namenjena da označi određenu konfiguraciju, osim ako se u tekstu tako tvrdi; tako, dvostruka veza ugljenik-ugljenik koja je ovde prikazana proizvoljno kao trans može da bude cis, trans, ili njihova smeša u bilo kom odnosu.
[0090] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da postoje u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji mogu da budu odvojivi. Torziona asimetrija nastala zbog ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sternog ometanja ili naprezanja prstena, može da dozvoli odvajanje različitih konformera. Predmetni pronalazak uključuje svaki konformacioni izomer ovih jedinjenja i njihove smeše.
[0091] Termin "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na sisara. Stoga se subjekt odnosi na, na primer, pse, mačke, konje, krave, svinje, zamorce, i slično. Poželjno, subjekt je čovek. Kada je subjekt čovek, subjekt može u ovom tekstu da bude označen kao pacijent.
[0092] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli jedinjenja obrazovane postupkom prema predmetnom pronalasku koje su, u okviru razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike.
[0093] Berge, et al. detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mogu da se pripreme in situ tokom finalnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja pronalaska, ili odvojeno, reakcijom funkcije slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, netoksične kisele adicione soli, npr., soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina, ili korišćenjem drugih postupaka koji se koriste u tehnici, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, adipatne, alginatne, askorbatne, aspartatne, benzensulfonatne, benzoatne, bisulfatne, boratne, butiratne, kamforatne, kamforsulfonatne, citratne, ciklopentanpropionatne, diglukonatne, dodecetilsulfatne, etansulfonatne, formatne, fumaratne, glukoheptanoatne, glicero-fosfatne, glukonatne, hemisulfatne, heptanoatne, heksanoatne, hidrojodidne, 2-hidroksi-etansulfonatne, laktobionatne, laktatne, lauratne, lauril sulfatne, malatne, maleatne, malonatne, metansulfonatne, 2-naftalensulfonatne, nikotinatne, nitratne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, pektinatne, persulfatne, 3-fenilpropionatne, fosfatne, pikratne, pivalatne, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartaratne, tiocijanatne, p-toluensulfonatne, undekanoatne, valeratne soli, i slično. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je prikladno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i katjone amina formirane korišćenjem protivjona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, alkil koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, sulfonat i aril sulfonat.
[0094] Farmaceutski prihvatljive soli takođe mogu da se pripreme deprotonacijom ishodnog jedinjenja pogodnom bazom, čime se obrazuje anjonska konjugovana baza ishodnog jedinjenja. U takvim solima protivjon je katjon. Pogodni katjoni uključuju amonijum i katjone metala, kao što su katjoni alkalnih metala, uključujući Li<+>, Na<+>, K<+>i Cs<+>, i katjone zemnoalkalnih metala, kao što ju Mg<2+>i Ca<2+>.
[0095] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv estar" se odnosi na estre jedinjenja koji hidrolizuju in vivo i uključuje estre koji se lako razlažu u ljudskom telu dajući ishodno jedinjenje ili njegovu so. Pogodne estarske grupe uključuju, na primer, one koji potiču od farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, posebno alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandionskih kiselina, u kojima svaki alkil ili alkenil fragment pogodno sadrži ne više od 6 atoma ugljenika. Primeri konkretnih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etil sukcinate.
[0096] Termin "farmaceutski prihvatljivi prolekovi", kako se ovde koristi, odnosi se na one prolekove jedinjenja koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika, i efektivni su za predviđenu svrhu, kao i oblike cviterjona, gde je moguće, jedinjenja predmetnog pronalaska. "Prolek", kako se ovde koristi, označava jedinjenje, koje može da se pretvori in vivo metaboličkim putem (npr. hidrolizom) u bilo koje jedinjenje prikazano formulama predmetnog pronalaska. Različiti oblici prolekova su poznati u stanju tehnike, na primer, kao što se razmatra u Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191
1
(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); i Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
[0097] Na primer, slobodne karboksilne grupe mogu da budu derivatizovane u vidu amida ili alkil estara. Slobodne hidroksi grupe mogu da budu derivatizovane upotrebom grupa koje uključuju, ali bez ograničenja, hemisukcinate, etil sukcinat, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je istaknuto u Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Karbamatni prolekovi hidroksi i amino grupa su takođe uključeni, kao i karbonatni prolekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksi grupa. Predviđena je i derivatizacija hidroksi grupa u vidu (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etara, gde acil grupa može da bude alkil estar, opciono supstituisan grupama koje uključuju, ali bez ograničenja, funkcionalne grupe etara, amina i karboksilnih kiselina, ili gde je acil grupa estar aminokiseline, kao što je gore opisano. Prolekovi ovog tipa opisani su u J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Slobodni amini mogu takođe da budu derivatizovani u vidu amida, sulfonamida ili fosfonamida. Svi ovi fragmenti prolekova mogu da sadrže grupe koje uključuju, ali bez ograničenja, funkcionalne grupe etara, amina i karboksilnih kiselina.
[0098] Termin "lečenje", kako se ovde koristi, označava ublažavanje, smanjivanje, redukovanje, eliminisanje, moduliranje ili poboljšanje, tj. izazivanje regresije bolesti ili patološkog stanja. Lečenje može da uključuje i inhibiciju, tj. zaustavljanje razvoja postojeće bolesti ili patološkog stanja, i ublažavanje ili poboljšanje, tj. izazivanje regresije postojeće bolesti ili patološkog stanja, na primer, kada je bolest ili patološko stanje već prisutno.
[0099] Termin "sprečavanje", kako se ovde koristi, označava potpuno, ili gotovo potpuno, sprečavanje pojave bolesti ili patološkog stanja, kod pacijenta ili subjekta, posebno kada pacijent ili subjekt ima predispoziciju za to, ili je u riziku od razvoja bolesti ili patološkog stanja.
[0100] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući soli jedinjenja, mogu da postoje u hidratisanom ili nehidratisanom (bezvodnom) obliku ili kao solvati sa drugim molekulima rastvarača. Neograničavajući primeri hidrata uključuju monohidrate, dihidrate, itd. Neograničavajući primeri solvata uključuju solvate etanola, solvate acetona, itd. "Solvati" označavaju adicione oblike rastvarača, koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja u čvrstom kristalnom stanju imaju tendenciju da zarobe molekule rastvarača u fiksnom molarnom odnosu, formirajući tako solvat. Ako je rastvarač
2
voda, formirani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati nastaju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojoj voda zadržava svoje molekulsko stanje kao H2O, pri čemu takva kombinacija može da formira jedan ili više hidrata.
[0101] Kako se ovde koristi, termin "analogni" odnosi se na hemijsko jedinjenje koje je strukturno slično drugom, ali se neznatno razlikuje po kompoziciji (na primer, u slučaju zamene jednog atoma atomom drugog elementa ili u slučaju prisustva posebne funkcionalne grupe, ili zamene jedne funkcionalne grupe drugom funkcionalnom grupom). Dakle, analog je jedinjenje, koje je slično ili uporedivo po funkciji i izgledu sa referentnim jedinjenjem.
[0102] Termin "aprotični rastvarač", kako se ovde koristi, odnosi se na rastvarač koji je relativno inertan na aktivnost protona, tj. ne deluje kao donor protona. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ugljovodonike, kao što je heksan i toluen, na primer, halogenovane ugljovodonike, kao što je, na primer, metilen hlorid, etilen hlorid, hloroform, i slično, heterociklična jedinjenja, kao što je, na primer, tetrahidrofuran i N-metilpirolidinon, i etre, kao što je dietil etar, bis-metoksimetil etar. Takvi rastvarači su dobro poznati stručnjacima u tehnici, i pojedinačni rastvarači ili njihove smeše mogu biti poželjni za specifična jedinjenja i uslove reakcije, u zavisnosti od faktora kao što su rastvorljivost reagensa, reaktivnost reagensa i poželjni temperaturni opsezi, na primer. Dalje rasprave o aprotičnim rastvaračima mogu da se nađu u udžbenicima organske hemije ili u specijalizovanim monografijama, na primer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0103] Termini "protogeni organski rastvarač" ili "protični rastvarač" kako se ovde koristi, odnose se na rastvarač koji ima tendenciju da daje protone, kao što je alkohol, na primer, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, i slično. Takvi rastvarači su dobro poznati stručnjacima, i pojedinačni rastvarači ili njihove smeše mogu biti poželjni za specifična jedinjenja i uslove reakcije, u zavisnosti od faktora, kao što su rastvorljivost reagenasa, reaktivnost reagensa i poželjni temperaturni opsezi, na primer. Dodatna razmatranja protogenih rastvarača mogu da se nađu u udžbenicima organske hemije ili u specijalizovanim monografijama, na primer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0104] Kombinacije supstituenata i promenljivih predviđene ovim pronalaskom su samo one koje rezultuju formiranjem stabilnih jedinjenja. Termin "stabilan", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja poseduju stabilnost dovoljnu da omogući proizvodnju i koja održava integritet jedinjenja u dovoljnom vremenskom periodu da bude korisno u svrhe koje su ovde detaljno opisane (npr. terapeutska ili profilaktička primena kod subjekta).
[0105] Sintetizovana jedinjenja mogu da se izdvoje iz reakcione smeše i dalje prečiste postupkom kao što je hromatografija na koloni, tečna hromatografija visokog pritiska, ili rekristalizacija. Dodatno, različiti koraci sinteze mogu da se izvode u alternativnoj sekvenci ili redosledu, kako bi se dobila željena jedinjenja. Pored toga, ovde navedeni rastvarači, temperature, trajanja reakcije itd., služe samo u svrhu ilustracije i varijacije reakcionih uslova mogu proizvesti željene premošćene makrociklične proizvode predmetnog pronalaska. Sintetičke hemijske transformacije i metodologije protektivnih grupa (protekcija i deprotekcija) korisne u sintezi ovde opisanih jedinjenja uključuju, na primer, one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
[0106] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se modifikuju dodavanjem različitih funkcionalnih grupa postupcima sinteze koji su ovde opisani, da bi se poboljšala selektivna biološka svojstva. Takve modifikacije uključuju one koje povećavaju biološku penetraciju u dati biološki sistem (npr. krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućila primena injekcijom, menjaju metabolizam i menjaju brzinu izlučivanja.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0107] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska formulisanu zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava netoksični, inertni, čvrsti, polučvrsti ili tečni punilac, razblaživač, materijal za inkapsulaciju ili pomoćno sredstvo za formulaciju bilo koje vrste. Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što je laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što je kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što je ulje kikirikija, ulje semena pamuka; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao propilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil
4
laurat; agar; puferska sredstva kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i fosfatni puferski rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfemi, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompoziciji, prema proceni osobe koja obavlja formulisanje. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primenjuju kod ljudi i drugih životinja oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kao prahovi, masti, ili kapi), bukalno, ili kao oralni ili nazalni sprej.
[0108] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara, poželjno oralnom primenom ili primenom injekcijom. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da sadrže bilo koje konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili vehikulume. U nekim slučajevima, pH formulacije može da se podesi farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se poboljšala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika za isporuku. Termin parenteralni, kako se ovde koristi, uključuje subkutanu, intrakutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu, intraarterijsku, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intralezionu i intrakranijalnu tehniku injekcije ili infuzije.
[0109] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što je, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizatore i emulgatore, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina i sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu da sadrže adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za suspendovanje, zaslađivači, arome i mirisi.
[0110] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu da budu formulisane u skladu sa poznatom tehnikom, korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili sredstava za vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injekcioni preparat može takođe da bude sterilni rastvor za injekcije, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor, rastvor prema farmakopeji SAD i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može da se koristi bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste u pripremi injekcija.
[0111] Formulacije za injekcije mogu da se sterilišu, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili uključivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0112] Da bi se produžio efekat leka, često je poželjno da se uspori apsorpcija leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja, što zauzvrat može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom vehikulumu. Oblici injekcionog depoa se prave formiranjem mikroinkapsuliranih matrica leka u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije injekcionog depoa se takođe pripremaju ubacivanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0113] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što je kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali su tečni na telesnoj temperaturi, pa se stoga tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0114] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezivima kao što je, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i bagrem, c) humektantima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao što je, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što je kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferske agense.
[0115] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu da se koriste i kao punioci u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama uz pomoć ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine, i slično.
[0116] Aktivna jedinjenja takođe mogu da budu u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je gore navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enteričke obloge, obloge za kontrolu oslobađanja i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže puferske agense. Mogu opciono da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu takođe da budu takvog sastava da samo oslobađaju aktivni sastojak/sastojke, ili poželjno, da ih oslobađaju u određenom delu crevnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za oblaganje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0117] Dozni oblici za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, prahove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se meša u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i svim potrebnim konzervansima ili puferima, po potrebi. Oftalmološka formulacija, kapi za uši, masti za oči, prahovi i rastvori takođe se smatraju obuhvaćenim obimom ovog pronalaska.
[0118] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid, ili njihove smeše.
[0119] Prahovi i sprejevi mogu da sadrže, pored jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što je laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamid u prahu, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante, kao što su hlorofluorougljovodonici.
[0120] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost u obezbeđivanju kontrolisane isporuke jedinjenja telu. Ovakvi dozni oblici mogu da se prave rastvaranjem ili doziranjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu da se koriste za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.
[0121] Osim ako nije drugačije definisano, svim tehničkim i naučnim terminima korišćenim ovde pripisuje se značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku u ovoj oblasti.
Skraćenice
[0122] Skraćenice koje su korišćene u opisima šema u primerima koji slede su:
ACN za acetonitril;
BAST za bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid
BME za 2-merkaptoetanol;
BOP za benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat;
BTC za bis(trihlorometil)karbonat; trifosgen;
BzCl za benzoil hlorid;
CDI za karbonildiimidazol;
COD za ciklooktadien;
DABCO za 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan;
DAST za dietilaminosumpor trifluorid;
DABCYL za 6-(N-4'-karboksi-4-(dimetilamino)azobenzen)- aminoheksil-;
1-O-(2-cijanoetil)-(N,N-diizopropil)-fosforamidit;
DBU za 1, 8-Diazabicikloundec-7-en;
DCC za N, N'-dicikloheksilkarbodiimid;
DCM za dihlorometan;
DIAD za diizopropil azodikarboksilat;
DIBAL-H za diizobutilaluminijum hidrid;
DIPEA za diizopropil etilamin;
DMAP za N,N-dimetilaminopiridin;
DMA za N,N-dimetil acetamid;
DME za etilen glikol dimetil etar;
DMEM za Dilbeko-modifikovani Iglov medijum;
DMF za N,N-dimetil formamid;
DMSO za dimetilsulfoksid;
DSC za N, N'-disukcinimidil karbonat;
DUPHOS za
EDANS za 5-(2-Amino-etilamino)-naftalen-1-sulfonsku kiselinu;
EDCI ili EDC za 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; EtOAc ili EA za etil acetat;
EtOH za etil alkohol;
HATU za O (7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N' - tetrametiluronijum heksafluorofosfat;
HCl za hlorovodoničnu kiselinu;
Katalizator Hoveyda za Dihloro(o-izopropoksifenilmetilen) (tricikloheksilfosfin)rutenijum(II);
In za indijum;
KHMDS je kalijum bis(trimetilsilil) amid;
Ms za mezil;
NMM za N-4-metilmorfolin;
NMI za N-metilimidazol;
NMO za N-4-metilmorfolin-N-Oksid;
PyBrOP za Bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat;
PE za petrol etar;
Ph za fenil;
RCM za cikličnu metatezu;
RT za reverznu transkripciju;
RT-PCR za lančanu reakciju polimeraze sa reverznom transkripcijom; TBME za terc-butil metil etar;
TCDI za 1,1'-tiokarbonildiimidazol;
TEA za trietil amin;
Tf2O za anhidrid trifluorometansulfonske kiseline;
TFA za trifluorosirćetnu kiselinu;
THF za tetrahidrofuran;
TLC za tankoslojnu hromatografiju;
(TMS)2NH za heksametildisilazan;
TMSOTf za trimetilsilil trifluorometansulfonat;
TBS za t-Butildimetilsilil;
TMS za trimetilsilil;
TPAP tetrapropilamonijum perutenat;
TPP ili PPh3za trifenilfosfin;
TrCl za tritil hlorid;
DMTrCl za 4,4'-dimetoksitritil hlorid;
tBOC ili Boc za terc-butiloksi karbonil;
Xantphos za 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-ksanten; i
Zhan 1 B za
Postupci sinteze
[0123] Jedinjenja i postupci predmetnog pronalaska bolje će se razumeti posmatrani zajedno sa sledećim šemama sinteze koje ilustruju postupke pomoću kojih jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme, i koje su namenjene samo da ilustruju, a ne i da ograniče obim pronalaska. Različite promene i modifikacije opisanih primera izvođenja biće očigledne za stručnjake u ovoj oblasti i takve promene i modifikacije uključujući, bez ograničenja, one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate i/ili postupke pronalaska, mogu da se izvedu u okviru obima priloženih patentnih zahteva.
[0124] Kao što je prikazano na šemi 1, novi RSV analozi jedinjenja formule 10 ili 11 se pripremaju polazeći od jedinjenja 1, 2 i 3. Procedura slična onoj koju su opisali Sherrill i Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) praćena je da bi se dobio intermedijer koji ima formulu 8. Prvo, 1, 2 i 3 su zagrevani u pogodnom rastvaraču kao, ali bez ograničenja, toluen, za obrazovanje jedinjenja 4. Jedinjenje 4 je prevedeno u odgovarajući hlorid kiseline, primenom pogodnih uslova, a zatim podvrgnuto reakciji sa 5, gde su n, R3, R5i R6kao što je
4
prethodno definisano, da bi se obrazovalo jedinjenje 6. Jedinjenje 6 je podvrgnuto reakciji sa amonijakom, praćenoj reakcijom sa amonijum acetatom u sirćetnoj kiselini da bi se formiralo jedinjenje 7. Grupa Cbz u 7 je uklonjena upotrebom HBr u sirćetnoj kiselini da bi se dobio intermedijarni amin 8. Jedinjenje 8 je uobičajeni intermedijer koji će biti korišćen na različite načine za dobijanje jedinjenja formula (10 ili 11). Prema putu 1, 8 reaguje sa 9 putem supstitucije halogena (X) ili posredstvom pogodnih uslova za kuplovanje upotrebom katalizatora Pd ili Cu za dobijanje jedinjenja formule 10, pri čemu su A i R4definisani kao što je prethodno opisano. Jedinjenja 10 mogu dalje da reaguju putem alkilacije sa reagensima kao, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili putem reduktivne aminacije sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 11. Prema putu 2 redosled reakcija je obrnut, alkilacijom 8 sa reagensima kao, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili putem reduktivne aminacije sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, čime se dobija jedinjenje 12 koje dalje reaguje sa 9, putem supstitucije ili reakcija katalizovanih pomoću Pd/Cu, da bi se dobila jedinjenja formule 11.
[0125] Šema 2 ilustruje alternativne postupke, u kojima su n, R2, R3, R4, R5, R6i A definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule (11). Prema putu 1, jedinjenje 12 reaguje sa di-halidom 13, gde je X halogen koji može, ali ne mora da bude isti, putem supstitucije jednog halogena (X) ili posredstvom pogodnih uslova za kuplovanje upotrebom Pd ili Cu katalizatora da bi se dobila jedinjenja formule 14. Jedinjenje 14 dalje reaguje sa pogodnim partnerima za kuplovanje odabranim od, ali bez ograničenja, boronskih kiselina, boronskih estara, kalaj-organskih reagenasa, cink-organskih reagenasa, magnezijumorganskih reagenasa, silicijum-organskih reagenasa, amina i alkohola, u kombinaciji sa pogodnim katalizatorima Pd, Ni, ili Cu da bi se dobila jedinjenja formule 11. Gorepomenuta reakcija može da se odvija i u atmosferi ugljen-monoksida da bi se dobili odgovarajući ketoni, amidi i estri formule 11. Jedinjenje 14 može takođe da reaguje sa pogodnim aminom, alkoholom, ili tiolom da obrazuje 11 putem supstitucije. Prema putu 2, 12 reaguje sa halidom 15 putem supstitucije halogena (X) ili posredstvom pogodnih uslova za kuplovanje upotrebom Pd ili Cu katalizatora da bi se dobila jedinjenja formule 16. Jedinjenje 16 dalje reaguje sa pogodnim partnerima za kuplovanje odabranim od, ali bez ograničenja, boronskih kiselina, boronskih estara, kalaj-organskih reagenasa i cink-organskih reagenasa u kombinaciji sa bakar (I) tiofenkarboksilatom (CuTC) i pogodnim Pd, Ni, ili Cu katalizatorom, da bi se dobila jedinjenja formule 11. Alternativno, jedinjenje 16 može da bude oksidovano u odgovarajući sulfoksid ili sulfon upotrebom pogodnog oksidansa, kao što su, ali bez ograničenja, m-CPBA, H2O2, ili okson, sa naknadnom supstitucijom pomoću pogodnog amina, alkohola, ili tiola, kako bi se obrazovalo jedinjenje 11.
[0126] Šema 3 ilustruje postupke, u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formula 20, 21, 22 i 23. Prema putu 1, amin 8 reaguje sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom (TCDI) da bi nastao intermedijer 17 koji neposredno reaguje sa hidrazidima da bi se dobila jedinjenja formule 18. Jedinjenja formule 18 mogu da reaguju sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimidom (EDCI) da bi se dobili oksadiazoli formule 20. Jedinjenje 20 može dalje da reaguje putem alkilacije ili reduktivne aminacije za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 21. Jedinjenja formule 18 mogu takođe da reaguju sa tozil hloridom (TsCl) da bi se dobili tiadiazoli formule 22 koji dalje mogu da reaguju putem alkilacije sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili putem reduktivne aminacije sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 23. Prema putu 2, intermedijer 17 reaguje neposredno sa hidrazinima obrazujući jedinjenje 19. Jedinjenje 19 se zatim kupluje sa karboksilnom kiselinom upotrebom
4
pogodnog reagensa za kuplovanje kao što je, ali bez ograničenja, EDCI sa HOBt ili HATU, da bi se dobilo jedinjenje 18 koje se prevodi u jedinjenja 20, 21, 22 i 23 kao što je gore opisano.
[0127] Šema 4 ilustruje postupke u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 20 i (21). Jedinjenja 8 mogu da reaguju sa oksadiazolonima u prisustvu reagensa za kuplovanje kao što je, ali bez ograničenja, (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) da bi se dobila jedinjenja formule 20 i mogu dalje da reaguju alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 21. Alternativno, jedinjenja 12 mogu da reaguju sa oksadiazolonima u prisustvu (BOP) da bi se dobila jedinjenja formule 21.
[0128] Šema 5 ilustruje postupke u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 23, 24, 26 i 27. Prema putu 1, amin 8 reaguje sa TCDI da bi se dobio intermedijer 17 koji reaguje sa alfa-azido ketonima da bi se dobio oksazol 23. Jedinjenje 23 može dalje da reaguje alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 24. Prema putu 2, 8 reaguje sa TCDI da bi se dobio intermedijer tiourea 25 koja dalje reaguje sa alfa-bromo ketonima formirajući tiazole koji imaju formulu kao što je 26, koji dalje mogu da reaguju alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 27.
4
[0129] Šema 6 ilustruje postupke u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 29, 30, 32 i 33. Prema putu 1, amin 8 reaguje sa izotiocijanatima da bi se dobio intermedijer (28) koji dalje reaguje sa hidrazinom da bi se dobili triazoli koji imaju formulu 29. Jedinjenje 29 može dalje da reaguje alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 30. Prema putu 2, (8) reaguje sa TCDI, zatim sa alfa-amino ketonima da bi se dobile tiouree 31. Reakcija jedinjenja 31 sa sumpornom kiselinom daje tiazole koji imaju formulu 32, koji mogu dalje da reaguju alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 33.
4
[0130] Šema 7 ilustruje postupke u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formula 20 i 21. Amin 8 reaguje sa BTC da bi se dobio intermedijer izocijanat 34 koji dalje reaguje sa hidrazidima da bi se dobili intermedijeri 35. Reakcija jedinjenja 35 sa PPh3i CCl4daje oksadiazole 20 koji zatim mogu dalje da reaguju alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 33.
4
[0131] Šema 8 ilustruje postupke u kojima su n, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 37 i 38. Amin 8 reaguje sa izotiocijanatima da bi se dobio intermedijer 28 koji dalje reaguje sa metil jodidom da bi se dobili intermedijeri 36. Reakcija 36 sa HCl solima hidroksil amina daje 1,2,4-oksadiazole 37 koji zatim mogu dalje da reaguju alkilacijom sa reagensima kao što su, ali bez ograničenja, alkil halidi, mezilati i tozilati ili reduktivnom aminacijom sa aldehidima i ketonima za uvođenje R2, pri čemu je R2definisano kao što je prethodno opisano, da bi se dobila jedinjenja formule 38.
[0132] Šema 9 ilustruje postupke u kojima su n, R1, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 43. Jedinjenje 39 reaguje u baznim uslovima sa alkil halidima da bi se dobilo jedinjenje 40. Jedinjenje 40 ponovo reaguje u
4
baznim uslovima sa elektrofilnim izvorima azida (tipa trizil azida) da bi se dobio intermedijerni azid 41. Redukcija 41 pomoću PPh3, ili nekog drugog pogodnog reduktanta, daje amin 42 koji može da reaguje slično onome što je opisano na šemama 1-8, da bi se dobila ciljna jedinjenja 43.
[0133] Šema 10 ilustruje postupke u kojima su n, R1, R2, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 43. Amin 8 se kondenzuje sa aril aldehidom dajući odgovarajući imin 44. Imin 44 reaguje u baznim uslovima sa alkil halidima da bi se dobilo jedinjenje 45. Hidroliza imina 45 u kiselim uslovima daje amin 42 koji može da reaguje slično onome kako je opisano na šemama 1-8 da bi se dobila ciljna jedinjenja 43.
4
[0134] Šema 11 ilustruje postupke u kojima su n, R3, R4, R5i R6definisani kao što je prethodno opisano, za pripremu jedinjenja formule 48. Racemski amin 8 se pretvara u enantiomerno čist amin 44 pomoću dva različita puta 1 i 2. Prema putu 1, koristi se postupak koji su opisali Sherrill i Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) da bi se dobio hiralni amin 44. Alternativno, hiralni amin 44 može da se dobije pomoću SFC razdvajanja racemskog amina 8. Amin 44 reaguje sa CDI da bi se dobio intermedijer 45 koji dalje reaguje sa hidrazidima 46 da bi se dobili odgovarajući amino-semikarbazidi 47. Aminosemikarbazidi 47 mogu da budu ciklizovani u odgovarajuće oksadiazole 48 upotrebom TsCl, POCl3, i srodnih aktivirajućih agenasa.
Primeri
[0135] Jedinjenja i njihova upotreba u lečenju ili prevenciji infekcije respiratornim sincicijalnim virusom prema predmetnom pronalasku biće bolje shvaćeni ako se razmatraju zajedno sa sledećim primerima, koji su namenjeni samo da ilustruju, a ne i da ograniče obim pronalaska. Različite izmene i modifikacije opisanih primera izvođenja biće očigledne za stručnjake u ovoj oblasti i takve izmene i modifikacije uključujući, bez ograničenja, one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate, formulacije i/ili postupke pronalaska mogu da se uvedu u okviru obima priloženih patentnih zahteva. Osim ako nije drugačije naznačeno, svako od jedinjenja iz primera prikazanih ispod pripremljeno je i ispitano kao racemska smeša ili, kada je moguće, dijastereomerna smeša.
Primer 1:
[0136]
Primer 1, korak a:
[0137]
[0138] U balon od 250 mL opremljen mehaničkom mešalicom, dodat je hidrat 2-oksosirćetne kiseline (9.2 g, 0.1 mol), benzil karbamat (15.1 g, 0.1 mol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (9.2 g, 0.1 mol), i toluen (300 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na 120 °C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je opran petrol-etrom (3x), i osušen u vakuumu da bi se dobila 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-(benziloksikarbonilamino)sirćetna kiselina (28.6 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 327 [M+H]<+>.
Primer 1, korak b:
[0139]
[0140] U balon okruglog dna od 500 mL sa 3 grla dodata je 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-[[(benziloksi)karbonil]amino]sirćetna kiselina (46.3 g, 91.94 mmol) i tetrahidrofuran (200 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor oksalil hlorida (17.6 g, 1.00 ekviv.) u tetrahidrofuranu (40 mL), što je praćeno dodavanjem DMF (8 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na 0 °C, a zatim obrađen THF rastvorom (160 mL) N-metilmorfolina (28.6 g, 280.7 mmol) i 2-benzoilanilina (22.3 g, 80.0 mmol) u porcijama na 0 °C. Hladno kupatilo je uklonjeno i dobijeni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su otfiltrirane i filtrat je uparen do suva da bi se dobio benzil N-[[(2-benzoilfenil)karbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]karbamat (40.4 g, 87%) kao žuto ulje koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 504 [M-H]-.
Primer 1, korak c:
[0141]
1
[0142] U balon okruglog dna od 250 mL dodat je benzil N-[[(2-benzoilfenil)karbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]karbamat (40.4. g, 80.00 mmol), metanol (200 mL) i amonijak (200 mL). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu, i ostatak je razblažen sa EtOAc (200 mL). Dobijeni rastvor je opran 1M natrijum hidroksidom (2x100 mL), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio benzil N-[amino[(2-benzoilfenil)karbamoil]metil]karbamat (30.2 g, 93%) kao žuto ulje koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. U balon okruglog dna od 500 mL dodat je benzil N-[amino[(2-benzoilfenil)karbamoil]metil]karbamat (30.2 g, 74.8 mmol), sirćetna kiselina (200 mL) i CH3COONH4(28.00 g, 363.3 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu, i ostatak je razblažen smešom EtOAc:etar = 1:3 (100 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću 1M natrijum hidroksida i precipitat je sakupljen filtracijom da bi se dobio (Z)-benzil 2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilkarbamat (14.5 g, 50%) kao ružičasta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 386 [M+H]<+>.
Primer 1, korak d:
[0143]
[0144] U balon okruglog dna od 50 mL, dodat je (Z)-benzil 2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilkarbamat (300 mg, 0.60 mmol), HBr/HOAc (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan 30 min na 70°C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL etra. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo 270 mg (sirovog) hidrobromida (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona kao žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 252 [M+H]<+>.
Primer 1, korak e:
[0145]
2
[0146] Sirovi hidrobromid (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona iz koraka d (38.7 g) rastvoren je u 50 mL vode, zatim je polako dodat NH3.H2O u kupatilu sa mešavinom led-voda da bi se PH podesio na 14. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana malom količinom vode. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod vakuumom da bi se dobio (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (16.8 g) kao žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 252 [M+H]<+>.
Primer 1, korak f:
[0147]
[0148] Rastvor metil 3-hidroksibenzoata (4 g, 26.3 mmol), 2-bromoetil metil etra (7.3 g, 52.6 mmol) i K2CO3u acetonu (50 mL) je refluksovan 16 časova, smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan, rastvoren u DCM, i opran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(x2). Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni (silika, petrol-etar: EtOAc) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (3.3 g, 59.6%). ESI-MS m/z: 252.2 [M+ MeCN+H]<+>.
Primer 1, korak g:
[0149]
[0150] Rastvor jedinjenja iz koraka f (3.3 g, 15.7 mmol) u EtOH (20 mL) i NH2NH2.H2O (2 mL) je refluksovan 48 časova. Smeša je koncentrovana, razblažena etrom (100 mL), i dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.6 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca, koja je upotrebljena neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 211.1 [M+H]<+>.
Primer 1, korak h:
[0151]
[0152] Trifosgen (3.7 g, 12.4 mmol) u THF (10 mL) je ukapan u rastvor jedinjenja iz koraka g (1.3 g, 6.2 mmol) i Et3N(1.7 mL, 12.4 mmol) u THF (30 mL) na 0 °C i zagrevan je do refluksa 16 časova. Reakcija je ugašena vodom i koncentrovana, i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski sloj je opran vodom, osušen (Na2SO4), i koncentrovan da bi se dobio 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on kao žuta čvrsta supstanca (600 mg, 41%) koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z.237.2 [M+H]<+>.
Primer 1, korak i:
[0153]
[0154] Rastvor jedinjenja iz koraka h (350 mg, 1.48 mmol), BOP (654 mg, 1.48 mmol), (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (149 mg, 0.59 mmol) i DIPEA (305 mg, 2.37 mmol) u DMF (3 mL) je mešan 36 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 4%). ESI-MS m/z: 470.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33(s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.11 - 4.21 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.57 (m, 9H), 7.61 - 7.71 (m, 1H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 2:
[0155]
[0156] Primer 2 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 396.1 [M+H]<+>.
Primer 3:
4
[0158] Primer 3 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414.1 [M+H]<+>.
Primer 4:
[0159]
[0160] Primer 4 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(3-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426.2 [M+H]<+>.
Primer 5:
[0161]
[0162] Primer 5 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 360.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.93 (m, 2H), 1.02 (dt, J = 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.61 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 6:
[0163]
[0164] Primer 6 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.55 (m, 10H), 7.58 - 7.72 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 9.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 7:
[0165]
[0166] Primer 7 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.60 (m, 10H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.0, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 7a:
[0167]
[0168] Primer 7a je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom reverzno-fazne hiralne kolone (Gemini-NX C18110A). ESI-MS m/z: 414.2 [M+H]<+>.
Primer 7b:
[0169]
[0170] Primer 7b je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom reverzno-fazne hiralne kolone (Gemini-NX C18110A). ESI-MS m/z: 414.2 [M+H]<+>.
Primer 8:
[0171]
[0172] Primer 8 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.60 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 9:
[0173]
[0174] Primer 9 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(2-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 -7.40 (m, 4H), 7.42 - 7.58 (m, 6H), 7.67 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 10:
[0175]
[0176] Primer 10 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(furan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 386.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.61 (m, 5H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 10a:
[0177]
[0178] Primer 10a je izdvojen iz racemskog primera 10 upotrebom reverzno-fazne hiralne kolone (Gemini-NX C18110A). ESI-MS m/z: 386.2 [M+H]<+>.
Primer 10b:
[0179]
[0180] Primer 10b je izdvojen iz racemskog primera 10 upotrebom reverzno-fazne hiralne kolone (Gemini-NX C18110A). ESI-MS m/z: 386.2 [M+H]<+>.
Primer 11:
[0181]
[0182] Primer 11 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 397.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.60 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 8.71 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 12:
[0183]
[0184] Primer 12 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 4-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzonitril korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 421.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 8.09 (m, 4H), 9.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 13:
[0185]
[0186] Primer 13 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 430.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.61 - 7.75 (m, 3H), 7.79 - 7.89 (m, 2H), 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 14:
[0187]
[0188] Primer 14 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 444.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.63 (m, 11H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 15:
[0189]
[0190] Primer 15 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(3-izopropoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 454.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 4.68 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 6H), 7.68 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 16:
[0191]
[0192] Primer 16 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(naftalen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.44 - 7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.76 (m, 3H), 7.92 - 8.07 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 8.34 - 8.45 (m, 1H), 9.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 17:
[0193]
[0194] Primer 17 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(naftalen-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.61 (m, 5H), 7.60 - 7.77 (m, 4H), 8.07 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.02 - 9.13 (m, 1H), 9.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 18:
[0195]
[0196] Primer 18 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 334.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 5.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.60 (m, 5H), 7.65 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 19:
[0197]
[0198] Primer 19 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 1, pri čemu je 5-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on korišćen umesto 5-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 416.3
1
[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52(s, 3H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.61 (m, 9H), 7.68 (m,1H), 9.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 20:
[0199]
Primer 20, korak a:
[0200]
[0201] Rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (5.1 g, 20.3 mmol), 1,1'-tiokarbonildiimidazola (5.4 g, 30.3 mmol) u DMF (20 mL) je mešan 20 minuta pre nego što je dodat hidrazinmonohidrat (2 mL). Smeša je mešana 30 minuta, razblažena sa EtOAc, i oprana vodom (x2). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (5 g, 76%) koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 326.1 [M+H]<+>.
Primer 20, korak b:
[0202]
[0203] Rastvor jedinjenja iz koraka a (100 mg, 0.3 mmol), 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline (54 mg, 0.4 mmol), HOBt (61 mg, 0.48 mmol) i EDCI (86 mg, 0.45 mmol) u DMF (2 mL) je mešan 2 časa. Smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 80%). ESI-MS m/z: 454.2 [M+H]<+>.
Primer 20, korak c:
[0204]
2
[0205] Rastvor jedinjenja iz koraka b (110 mg, 0.24 mmol) i EDCI (70 mg, 0.36 mmol) u DMF (5 mL) je mešan 30 minuta na 60 °C. Prečišćen je pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (27 mg, 27%). ESI-MS m/z: 420.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.39 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 21:
[0206]
Primer 21, korak a:
[0207]
[0208] Rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (200 mg, 0.8 mmol), 1,1'-tiokarbonildiimidazola (178 mg, 1.0 mmol) u DMF (3 mL) je mešan 20 minuta pre nego što je dodat tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazid (159 mg, 1.1 mmol). Dobijena smeša je mešana 30 minuta i upotrebljena neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 438.2 [M+H]<+>.
Primer 21, korak b:
[0209]
[0210] Rastvor jedinjenja iz koraka a (350 mg, 0.8 mmol) i EDCI (192 mg, 1.0 mmol) u DMF (3 mL) je mešan 60 minuta na 60 °C. Prečišćen je direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 17%). ESI-MS m/z: 404.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (tdd, J = 13.2, 10.9, 5.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.95 (m, 2H), 3.09 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 22:
[0211]
[0212] Primer 22 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 2-fenilacetohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 410.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 8H), 7.43 - 7.57 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.85 - 11.02 (m, 1H).
Primer 23:
[0213]
[0214] Primer 23 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-fluoropikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 415.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.61 (m, 8H), 7.69 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 24:
[0215]
4
[0216] Primer 24 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-cijanopikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 422.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.52 (dq, J = 12.0, 6.8, 5.5 Hz, 5H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 9.13 - 9.22 (m, 1H), 9.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 25:
[0217]
[0218] Primer 25 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-(trifluorometil)pikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 465.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.60 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 9.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 26:
[0219]
[0220] Primer 26 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-metilpikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 411.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.75 (m, 10H), 7.74 - 7.92 (m, 2H), 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 27:
[0222] Primer 27 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 4-(metilsulfonil)benzohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 474.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 1H), 7.23 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.61 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.02 - 8.19 (m, 4H), 9.37 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 28:
[0223]
[0224] Primer 28 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(trifluorometil)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 464.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.20-7.60 (m, 8H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 9.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 29:
[0225]
[0226] Primer 29 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 464.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 5H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 9.30-9.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 30:
[0228] Primer 30 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(trifluorometoksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 480.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.61 (m, 11H), 7.67 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 9.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 31:
[0229]
[0230] Primer 31 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-sulfamoilbenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 475.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (s, 1H), 7.20-7.80 (m, 12H), 7.90-8.10 (m, 4H), 9.20-9.60 (m, 1H).
Primer 32:
[0231]
[0232] Primer 32 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-cijano-4-fluorobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 439.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.60 (m, 8H), 7.71 (dt, J = 14.3, 7.9 Hz, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 33:
[0233]
[0234] Primer 33 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-cijano-3-fluorobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 439.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (s, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 9H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 34:
[0235]
[0236] Primer 34 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-cijano-3-metilbenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 435.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 5.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.60 (m, 8 H), 7.62 - 7.81 (m, 2H), 7.87 -8.00 (m, 2H), 9.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 35:
[0237]
[0238] Primer 35 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-cijanobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 421.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.60 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 36:
[0240] Primer 36 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 462.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.62 (m, 5H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 8.01 (m, 2H), 8.02 -8.12 (m, 2H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 37:
[0241]
[0242] Primer 37 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 397.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.74 (m, 10H), 8.14 - 8.23 (m, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 38:
[0243]
[0244] Primer 38 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-cijanoizonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 422.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (s, 1H), 7.16 - 7.43 (m, 3H), 7.52 (hept, J = 7.6, 7.0 Hz, 5H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.50 (s, 0H), 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
Primer 39:
[0245]
[0246] Primer 39 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 413.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.53 (m, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.42 -7.59 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 9.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
Primer 40:
[0247]
[0248] Primer 40 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 413.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 1H), 6.53 - 6.63 (m, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.39 (s, 2H).
Primer 41:
[0249]
[0250] Primer 41 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1H-benzo[d]imidazol-6-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 436.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 5H), 7.60-7.85 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 42:
[0251]
[0252] Primer 42 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je benzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 453.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.62 (m, 9H), 7.70 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 43:
[0253]
[0254] Primer 43 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 453.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (s, 2H), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 9H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.33 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 44:
[0255]
1
[0256] Primer 44 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 28.9, 5.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.65-7.70 (m, 1H), 9.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 45:
[0257]
[0258] Primer 45 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je piperidin-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 -1.93 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 3.04 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.97 (s, 1H).
Primer 46:
[0259]
[0260] Primer 46 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 417.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.76 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (td, J = 10.9, 5.3 Hz, 3H), 5.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 47:
2
[0262] Primer 47 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 1-acetilpiperidin-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 445.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.26 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 4H), 2.72 - 2.88 (m, 1H), 3.03 - 3.28 (m, 2H), 4.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dtd, J = 15.2, 7.9, 5.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.61 (m, 4H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H). Primer 48:
[0263]
[0264] Primer 48 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (S)-4-(terc-butoksikarbonil)morfolin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. Intermedijer zaštićen Boc-grupom (126 mg, 0.5 mmol) rastvoren je u DCM (20 mL), a zatim je smeši dodat zasićeni rastvor HCl (gas) u dioksanu (10 mL) i smeša je mešana na r.t. tokom 2 h. Dodat je čvrst K2CO3za neutralizaciju HCl, i čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (49 mg, 48%). ESI-MS m/z: 405.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 - 2.81 (m, 1H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.86 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 49:
[0265]
[0266] Primer 49 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (R)-4-(terc-butoksikarbonil)morfolin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. Intermedijer zaštićen Boc-grupom je deprotektovan upotrebom postupka sličnog onom opisanom u primeru 48. ESI-MS m/z: 405.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 - 2.81 (m, 1H), 2.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.71 (m, 3H), 3.79 - 3.90 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.45(S, 0.23H), 8.79 - 8.89 (m, 1H), 10.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Primer 50:
[0267]
[0268] Primer 50 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2,4-difluorobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 432.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.61 (m, 10H), 7.61 - 7.77 (m, 1H), 7.92 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 51:
[0269]
[0270] Primer 51 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-metoksipikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.61 (m, 9H), 7.68 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8
4
Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 52:
[0271]
[0272] Primer 52 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-metoksipikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.73 (m, 10H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 53:
[0273]
[0274] Primer 53 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-fluoronikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 415.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 9H), 7.67 (m, 1H), 8.21(s, 0.518H), 8.37 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 54:
[0275]
[0276] Primer 54 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-metoksinikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 5.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 8H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 55:
[0277]
[0278] Primer 55 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-fluoroizonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 415.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (s, 1H), 7.22 - 7.76 (m, 11H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H).9.48 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 56:
[0279]
[0280] Primer 56 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-metoksiizonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 9H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 57:
[0281]
[0282] Primer 57 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-metoksipikolinska kiselina korišćena umesto 5hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 9H), 7.68 (m, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.97 - 11.04 (m, 1H).
Primer 58:
[0283]
[0284] Primer 58 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pirazin-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 398.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (m, 1H), 8.72 - 8.82 (m, 2H), 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 59:
[0285]
[0286] Primer 59 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pirimidin-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 398.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.62 (m, 5H), 7.60 - 7.77 (m, 2H), 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 9.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 60:
[0287]
[0288] Primer 60 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pirimidin-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 5hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 398.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (m, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.35 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 11.00 (s, 1H).
Primer 61:
[0289]
[0290] Primer 61 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je izonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 397.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.61 (m, 8H), 7.63 - 7.80 (m, 3H), 8.73 - 8.88 (m, 2H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 62:
[0291]
[0292] Primer 62 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je piridazin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 398.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.62 (m, 5H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 9.36 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 63:
[0293]
[0294] Primer 63 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pirimidin-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 398.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (s, 1H), 7.24 - 7.62 (m, 8H), 7.69 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 64:
[0295]
[0296] Primer 64 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-(metoksimetil)pikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 441.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 10H), 7.68 (m, 1H), 7.86 - 8.05 (m, 2H), 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 65:
[0297]
[0298] Primer 65 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 400.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (s, 3H), 5.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.74 (m, 10H), 9.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 66:
[0299]
[0300] Primer 66 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 400.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 5.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.60 (m, 8H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 67:
[0301]
[0302] Primer 67 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 400.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 5.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 -7.59 (m, 9H), 7.67 (m, 1H), 9.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 68:
[0303]
[0304] Primer 68 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 400.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3H), 5.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 8H), 7.60 - 7.79 (m, 3H), 8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 69:
[0305]
[0306] Primer 69 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je tiazol-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 403.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (s, 1H), 7.23 - 7.61 (m, 8H), 7.69 (m,1H), 7.99 - 8.15 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 70:
[0307]
[0308] Primer 70 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je oksazol-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 387.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.62 (m, 10H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 71:
[0309]
[0310] Primer 71 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-metilfuran-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 400.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.61 (m, 8H), 7.68 (m, 1H), 9.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 72:
[0311]
[0312] Primer 72 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
1
pripremu primera 20, pri čemu je 5-(metoksimetil)furan-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 430.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (m, 1H), 9.26 (s, 2H).
Primer 73:
[0313]
[0314] Primer 73 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-((dimetilamino)metil)furan-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 443.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.61 - 7.74 (m, 1H), 9.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 74:
[0315]
[0316] Primer 74 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-metilizoksazol-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 401.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 75:
[0317]
2
[0318] Primer 75 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je oksazol-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 387.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.63 (m, 5H), 7.69 (td, J = 7.7, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 76:
[0319]
[0320] Primer 76 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je tiazol-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 8H), 7.66 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 10.99 (s, 1H).
Primer 77:
[0321]
[0322] Primer 77 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je tiazol-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 78:
[0323]
[0324] Primer 78 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-etoksi-2-oksosirćetna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 392.21 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.60 (m, 5H), 7.64-7.70 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 79:
[0325]
Primer 79, korak a:
[0326]
[0327] Rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (300 mg, 1.195 mmol), BTC (116.7 mg, 0.394 mmol) i zasićenog NaHCO3(3 mL) u DCM (10 mL) je mešan 30 minuta na 0°C. Razblažen je vodom, ekstrahovan pomoću DCM (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (331 mg, 100%) koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 278.1 [M+H]<+>.
Primer 79, korak b:
[0328]
[0329] Rastvor izocijanata iz koraka a (331 mg, 1.20 mmol), formilhidrazina (108 mg, 1.79 mmol) i DIPEA (1 mL) u DMF (5 mL) je mešan 2 časa. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (220 mg, 55%). ESI-MS m/z: 338.1 [M+H]<+>.
4
Primer 79, korak c:
[0330]
[0331] Rastvor jedinjenja iz koraka b (190 mg, 0.56 mmol), PPh3(443 mg, 1.69 mmol), CCl4(0.4 mL), i TEA (0.5 mL) u MeCN (5 mL) je mešan 30 minuta. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (x2), a organske supstance su osušene (Na2SO4), koncentrovane i prečišćene pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (12 mg, 7%). ESI-MS m/z: 320.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.78 (m, 9H), 8.57 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 80:
[0332]
Primer 80, korak a:
[0333]
[0334] Primer 80 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-fluorobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. Naslovno jedinjenje je takođe korišćeno za pripremu primera 7.
Primer 80, korak b:
[0335]
[0336] U rastvor 2-(4-fluorobenzoil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)hidrazin-1-karbotioamida (447 mg, 1.0 mmol) u NMP (3 mL), pripremljen u koraku a, dodat je TEA (0.28 mL, 2.0 mmol), a zatim TsCl (229 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Dodat je DCM i smeša je oprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC čime je dobijeno željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (142 mg, 33%). ESI-MS m/z: 430.1 [M+H]<+>.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.39 (m, 5H), 7.44 - 7.55 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 81:
[0337]
[0338] Primer 81 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 80, pri čemu je benzojeva kiselina korišćena umesto 4-fluorobenzojeve kiseline. ESI-MS m/z: 412.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 19.8, 7.9 Hz, 3H), 7.42 - 7.64 (m, 8H), 7.63 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.94 (m, 2H), 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 82:
[0339]
[0340] Primer 82 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 80, pri čemu je 4-cijanobenzojeva kiselina korišćena umesto 4-fluorobenzojeve kiseline. ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD: CDCl3= 2: 1) δ 5.46 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.75-7.95 (m, 2H), 7.95-8.10 (m, 2H).
Primer 83:
[0342] Primer 83 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 80, pri čemu je izonikotinska kiselina korišćena umesto 4-fluorobenzojeve kiseline. ESI-MS m/z: 413.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.46 (m, 5H), 7.47 - 7.62 (m, 5H), 7.63 - 7.79 (m, 3H), 8.63 - 8.72 (m, 2H), 9.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 84:
[0343]
Primer 84, korak a:
[0344]
[0345] U rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg, 1.0 mmol) u DCM (20 mL) dodat je di(1H-imidazol-1-il)metantion (178 mg, 1.0 mmol) na 0 °C. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod u vidu žute pene (320 mg), koji je upotrebljen neposredno bez ikakvog daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 294.2 [M+H]<+>.
Primer 84, korak b:
[0346]
[0347] U rastvor jedinjenja iz koraka a (293 mg, 1.0 mmol) u dioksanu (10 mL) dodati su 2-azido-1-feniletanon (161 mg, 1.0 mmol) i PPh3(262 mg, 1.0 mmol). Smeša je zagrevana do 90 °C tokom 30 minuta pod N2. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio naslovni proizvod kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 5%). ESI-MS m/z: 395.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.58 (m, 11H), 7.66 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.83 - 11.08 (m, 1H).
Primer 85:
[0348]
Primer 85, korak a:
[0349]
[0350] U rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg, 1.0 mmol) u DMF (5 mL) dodat je di(1H-imidazol-1-il)metantion (214 mg, 1.2 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 30 minuta, dodati su 2-amino-1-feniletanon kao so HCl (342 mg, 2.0 mmol) i TEA (303 mg, 3.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (180 mg, 42%). ESI-MS m/z: 429.3 [M+H]<+>.
Primer 85, korak b:
[0351]
[0352] U rastvor jedinjenja iz koraka a (80 mg, 0.18 mmol) u 5 mL DCM dodato je 50 mg H2SO4(98%) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 30 minuta, razblažen je sa DCM i opran vodom, osušen (Na2SO4), koncentrovan, i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio naslovni proizvod kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 46%). ESI-MS m/z: 411.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.59 (m, 14H), 7.66 (m, 1H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 86:
[0353]
Primer 86, korak a:
[0354]
[0355] Rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (200 mg, 0.80 mmol), benzoil izotiocijanata (0.11 mL, 0.80 mmol) u DCM (10 mL) je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, petrol-etar:EtOAc) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (390 mg, 100%). ESI-MS m/z: 415.2 [M+H]<+>.
Primer 86, korak b:
[0356]
[0357] Rastvor jedinjenja iz koraka a (300 mg, 0.73 mmol) i NH2NH2.H2O (0.1 mL) u EtOH (5 mL) je mešan 3 časa na 60 °C. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc (x4), osušena (Na2SO4), i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca (30 mg, 10%). ESI-MS m/z: 395.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.72 (m, 13H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 8.37(s, 0.185H), 10.94 (s, 1H).
Primer 87:
[0359] U bočicu od 20 mL dodat je (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (141 mg, 0.56 mmol), 5-hloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazol (100 mg, 0.51 mmol) i TEA (0.14 mL, 1.02 mmol) u DMF (2.5 mL) i dobijena smeša je zagrevana do 70 °C preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (silika, heksani:EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 15%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]<+>.
Primer 88:
[0360]
Primer 88, korak a:
[0361]
[0362] U bočicu od 20 mL dodat je (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (324 mg, 1.29 mmol), 3,5-dihloro-1,2,4-tiadiazol (200 mg, 1.29 mmol) i Et3N (0.36 mL, 2.58 mmol) u DMF (5 mL) i dobijena smeša je zagrevana do 40 °C tokom 5 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (silika, heksani: EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 40%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 370.0 [M+H]<+>.
Primer 88, korak b:
[0363]
[0364] U bočicu od 20 mL dodato je jedinjenje iz koraka a (35 mg, 0.10 mmol) i morfolin (0.16 mL, 1.9 mmol) u dioksanu (0.75 mL) i dobijena smeša je zagrevana do 80 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (silika, heksani: EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 43%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 421.1 [M+H]<+>.
Primer 89:
[0365]
[0366] Primer 89 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 87, pri čemu je 5-hloro-3-fenil-1,2,4-oksadiazol korišćen umesto 5-hloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazola. ESI-MS m/z: 396.1 [M+H]<+>.
Primer 90:
[0367]
Primer 90, korak a:
[0368]
[0369] Čvrsti di(1H-imidazol-1-il)metantion (196 mg, 1.1 mmol) je dodat u (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (251 mg, 1.0 mmol) u DMF (30 mL). Smeša je
1
mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smeši su dodati čvrsti NH4Cl (1.6 g, 30 mmol) i TEA (5.1 g, 50 mmol) i mešani 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (250 mg, 81%) koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z: 311.0 [M+H]<+>.
Primer 90, korak b:
[0370]
[0371] Rastvor jedinjenja iz koraka a (248 mg, 0.8 mmol) dodat je u 2-bromo-1-feniletanon (158 mg, 0.8 mmol) i AcOK (94 mg, 0.96 mmol) u EtOH (20 mL). Smeša je mešana 1 h na 80 °C, a zatim je izlivena u vodu. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3), i organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan, i dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (142 mg, 43%). ESI-MS m/z: 411.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.60 (m, 12H), 7.63 - 7.75 (m, 3H), 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 91:
[0372]
Primer 91, korak a:
[0373]
[0374] Rastvor (Z)-benzil 2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-
2
ilkarbamata (6.0 g, 7.8 mmol; iz primera 1, korak c), PMBCl (3.7 g, 23.4 mmol) i K2CO3(4.3 g, 31.2 mmol) u DMF (100 mL) je zagrevan do 50 °C preko noći. Rastvor je izliven u vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (silika, petrol-etar:EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod (5.0 g, 64%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 506.4 [M+H]<+>.
Primer 91, korak b:
[0375]
[0376] Rastvor jedinjenja iz koraka a (5.8 g, 11.5 mmol) u 48% HBr/AcOH (50 mL) je zagrevan do 70 °C tokom 30 minuta. U rastvor je dodat etar i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Sakupljena čvrsta supstanca je dodata u zasićeni NaHCO3, i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, DCM:MeOH) da bi se dobio 3-amino-1-(4-metoksibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (2.4 g, 56%) kao žuta pena. ESI-MS m/z: 372.2 [M+H]<+>.
Primer 91, korak c:
[0377]
[0378] Rastvor (Z)-3-amino-1-(4-metoksibenzil)-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, iz koraka b, (185 mg, 0.5 mmol) i benzoil izotiocijanata (82 mg, 0.5 mmol) u DCM (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (155 mg, 58%). ESI-MS m/z: 535.3 [M+H]<+>.
Primer 91, korak d:
[0379]
[0380] Čvrsti NaH (15 mg, 0.58 mmol) je dodat jedinjenju iz koraka c (155 mg, 0.29 mmol) u THF (20 ml) na 0 °C. Nakon mešanja od 30 minuta, dodat je nerazblaženi MeI (82 mg, 0.58 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je upotrebljen neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 549.3 [M+H]<+>.
Primer 91, korak e:
[0381]
[0382] Sirovo jedinjenje iz koraka d je rastvoreno u etanolu (5 mL). Dodat je hidroksilamin hidrohlorid (40 mg, 0.58 mmol) i smeša je zagrevana na 75 °C tokom 3 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i dodata je voda. Dobijeni precipitat je otfiltriran da bi se dobilo željeno jedinjenje (100 mg, 67%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 516.4 [M+H]<+>.
Primer 91, korak f:
[0383]
[0384] U jedinjenje iz koraka e (100 mg, 0.19 mmol) u MeCN (10 mL) i vodi (10 mL) dodat je CAN (153 mg, 0.28 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvor je razblažen sa 20 mL EtOAc, opran vodom, osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio naslovni proizvod kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 19%). ESI-MS m/z: 396.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.80 (m, 12H), 7.93 - 8.14 (m, 3H), 10.96 (s, 1H).
4
Primer 92:
[0385]
Primer 92, korak a:
[0386]
[0387] U rastvor Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (1.0 g, 4.0 mmol) u<i>PrOH (60 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin (1.2 g, 2.0 mmol) i DIPEA (1.3 g, 2.5 mmol). Smeša je mešana 18 h na 90 °C. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je triturisan sa Et2O (20 mL) i H2O (3 mL), i osušen pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (800 mg, 55%). ESI-MS m/z: 364.2 [M+H]<+>.
Primer 92, korak b:
[0388]
[0389] U rastvor jedinjenja iz koraka a (109 mg, 0.30 mmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (73.2 mg, 0.60 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(20 mg,0.03 mmol) i KF (174 mg, 3.0 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C u mikrotalasnom reaktoru 1 h. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 18%). ESI-MS m/z: 406.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.61 (m, 12H), 7.68 (m, 1H), 7.96 - 8.11 (m, 2H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.90 - 10.97 (m, 1H).
Primer 93:
[0390]
[0391] U rastvor jedinjenja iz primera 92, korak a (182 mg, 0.5 mmol) u DMF (5 mL) dodat je K2CO3(138 mg, 1.0 mmol) i morfolin (2 mL). Smeša je zagrevana do 140°C tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru, a zatim je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan, i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (63 mg, 30%). ESI-MS m/z: 415.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 - 6.12 (m, 1H), 7.20 - 7.60 (m, 8H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 94:
[0392]
[0393] U rastvor jedinjenja iz primera 92, korak a (182 mg, 0.5 mmol) u DMF (6 mL) dodat je K2CO3(414 mg, 3.0 mmol) i fenol (282 mg, 3.0 mmol). Smeša je zagrevana 3h na 130 °C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 10%). ESI-MS m/z: 415.1 [M+H]<+>.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.10 - 7.37 (m, 6H), 7.37 - 7.57 (m, 7H), 7.64 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 95:
[0394]
Primer 95, korak a:
[0395]
[0396] Rastvor 3-amino-1-(4-metoksibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, iz primera 91, korak b, (500 mg, 1.35 mmol), 3-hloro-6-fenilpiridazina (257 mg, 1.35 mmol), Brettphos (72 mg, 0.14 mmol) i K2CO3(372 mg, 2.70 mmol) u t-BuOH (5 mL) mešan je pod azotom 30 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je dodat pretkatalizator 3. generacije Brettphos (122 mg, 0.14 mmol). Reakcija je mešana 12 časova na 90 °C. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana vodom (x2), osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (100 mg, 14%). ESI-MS m/z: 526.4 [M+H]<+>. Primer 95, korak b:
[0397]
[0398] U rastvor jedinjenja iz koraka a (87 mg, 0.17 mmol) u anizolu (5 mL) dodat je AlCl3(220 mg, 1.65 mmol) i smeša je mešana 3 časa na 70 °C. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 47%). ESI-MS m/z: 406.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.70 (m, 13H), 7.91 - 7.98 (m, 3H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H). Primer 96:
[0399]
Primer 96, korak a:
[0400]
[0401] Rastvor Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (500 mg, 2.0 mmol), 2,4-dihloropirimidina (600 mg, 4.0 mmol), DIEA (1.5 ml, 9.0 mmol) u<i>PrOH (60 mL) je zagrevan do 90 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i oprana vodom (x2). Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca bež boje (530 mg, 41%). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]<+>.
Primer 96, korak b:
[0402]
[0403] Rastvor jedinjenja iz koraka a (200 mg, 0.55 mmol), fenilboronske kiseline (300 mg, 2.46 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(80 mg, 0.06 mmol), KF(500 mg, 8.2 mmol), u H2O (1 mL) i 1.4-dioksana (5 mL) je zagrevan do 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 1.5 časova. Reakciona smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (26 mg, 11%). ESI-MS m/z: 406.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 5.80 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.28 - 7.58 (m, 21H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Primer 97:
[0404]
Primer 97, korak a:
[0405]
[0406] Rastvor 3-bromo-2-hidroksipiridina (2.0 g, 12 mmol), benzil bromida (1.9 g, 12 mmol), i K2CO3(4.9 g, 36 mmol) u DMF (100 mL) je mešan 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni (silika, petroletar:EtOAc) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (3 g, 95%). ESI-MS m/z: 264.1 [M+H]<+>.
Primer 97, korak b:
[0407]
[0408] Rastvor jedinjenja iz koraka a (87 mg, 0.33 mmol), Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0.40 mmol), Pd(OAc)2(11 mg, 0.05 mmol) i CsCO3(220 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) je mešan tokom 5 h na 120 °C. Smeša je direktno prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 4%). ESI-MS m/z: 435.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.21 (m, 14H), 7.12 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
Primer 98 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0409]
[0410] U rastvor Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (502 mg, 2.0 mmol) u PrOH(20 mL) dodat je 2-hlorohinazolin (164 mg, 1.0 mmol) i TsOH (1.0 mmol). Smeša je mešana 24 h na 80°C. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 4%). ESI-MS m/z: 445.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 -7.59 (m, 10H), 7.59 - 7.80 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 99 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0412] U rastvor Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (502 mg, 2.0 mmol) u DMF (8 mL) dodat je 2,6-dihlorobenzo[d]oksazol (449 mg, 2.4 mmol) i TEA (404 mg, 2 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h, a zatim izlivena u vodu. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3), organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (500 mg, 62%). ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.76 (m, 12H), 9.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 100 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0413]
[0414] Primer 100 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 99, pri čemu je 2-hlorobenzo[d]oksazol korišćen umesto 2,6-dihlorobenzo[d]oksazola. ESI-MS m/z: 369.1 [M+H]<+>.
Primer 101 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0415]
[0416] U rastvor Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (50 mg, 0.2 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je 1-jodo-2-izotiocijanatobenzen (46 mg, 0.3 mmol),<n>Bu4NBr (91 mg, 0.3 mmol) i CuBr (7 mg, 0.05 mmol) i dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 2h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (12 mg, 17%). ESI-MS m/z: 385.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 - 7.61 (m, 10H), 7.64 - 7.77 (m,
1
2H), 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 102 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0417]
Primer 102, korak a:
[0418]
[0419] U balon okruglog dna od 100 mL dodat je 5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (1.05 g, 4.4 mmol) i DMF (40 mL) i ohlađen do 0°C. Reakciona smeša je obrađena pomoću NaH 60% u ulju (213 mg, 5.3 mmol), mešana 20 min, ostavljena da se zagreje do sobne temperature, obrađena sa PMB-Cl (0.72 mL, 5.3 mmol) i mešana 3.5 časa. Reakcija je ohlađena do 0°C, ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (10 mL), razblažena etil acetatom-MTBE (100 mL) i filtrirana. Filtrat je opran sa H2O (3 x 30 mL) i slanim rastvorom. Osušen je nad Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, heksani:EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.262 g) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 357.16 [M+H]<+>.
Primer 102, korak b:
[0420]
[0421] U balon okruglog dna od 25 mL dodato je jedinjenje iz koraka a (0.569 g, 1.0 ekviv., 1.6 mmol) i THF (8 mL) i smeša je ohlađena do -65°C. Reakciona smeša je obrađena pomoću t-BuOK (1.68 mL, 1M u THF, 1.7 mmol) i mešana 30 min. U reakciju je preko kanile dodat metil jodid (0.109 mL, 1.8 mmol) u THF (2 mL), ostavljen da se polako zagreje do 2°C tokom 1.5 časa i mešan na sobnoj temperaturi 15 min. Reakcija je ohlađena do 0°C,
1 1
ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (2 mL), razblažena etil acetatom, oprana sa H2O i slanim rastvorom. Osušena je nad Na2SO4, filtrirana i uparena do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, heksani:aceton) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (519.6 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 371.17 [M+H]<+>.
Primer 102, korak c:
[0422]
[0423] U balon okruglog dna od 25 mL dodato je jedinjenje iz koraka b (0.1 g, 1.0 ekviv., 0.27 mmol), DME (6 mL)-THF (1 mL), HMPA (0.28 mL, 1.62 mmol) i ohlađeno do -40 °C. Reakciona smeša je obrađena sa KHMDS (mL, 0.5M u toluenu, 1.08 mmol) i mešana 100 min. Zatim je u reakciju pomoću kanile dodat trizil azid (570 mg, 1.84 mmol) u THF (1.5 mL) i smeša je mešana 2 časa. Reakciona smeša je obrađena sa AcOH (0.28 mL, 4.86 mmol) i ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature tokom 100 min. Zatim je reakcija razblažena etil acetatom, oprana zasićenim rastvorom NaHCO3, H2O i slanim rastvorom. Osušena je nad Na2SO4, filtrirana i uparena do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, heksani:aceton) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (~60% čistoće). ESI MS m/z = 412.17 [M+H]<+>.
Primer 102, korak d:
[0424]
[0425] U smešu jedinjenja iz koraka c (62 mg, ~60% čistoće) i H2O (1 kap) u THF (0.9 mL) dodat je PPh3(200 mg, 0.76 mmol), zagrevan na 60°C tokom 2 časa i uparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, DCM:MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 386.19 [M+H]<+>.
Primer 103 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0426]
1 2
[0427] Primer 103 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 99, pri čemu je 2-hloro-6-fluorobenzo[d]oksazol korišćen umesto 2,6-dihlorobenzo[d]oksazola. ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]<+>.
Primer 104 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0428]
[0429] Primer 104 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 99, pri čemu je 2-hloro-5-fluorobenzo[d]oksazol korišćen umesto 2,6-dihlorobenzo[d]oksazola. ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]<+>.
Primer 105 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0430]
[0431] Primer 105 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 99, pri čemu je 2-hloro-4-fluorobenzo[d]oksazol korišćen umesto 2,6-dihlorobenzo[d]oksazola. ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]<+>.
Primer 106 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0432]
1
[0433] Primer 106 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 99, pri čemu je 2-hloro-5-metilbenzo[d]oksazol korišćen umesto 2,6-dihlorobenzo[d]oksazola. ESI-MS m/z: 383.1 [M+H]<+>.
Primer 107:
[0434]
[0435] Primer 107 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-(metilsulfonil)pikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 475.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H), 5.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.59 (m, 6H), 7.70 (td, J = 7.7, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 108:
[0436]
[0437] Primer 108 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-(dimetilamino)pikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 440.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 6H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.23 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.57 (m, 5H), 7.62 - 7.79 (m, 2H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H). Primer 109:
[0438]
1 4
[0439] Primer 109 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-hloro-5-metoksipikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 461.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.57 (m, 5H), 7.61 -7.79 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 110:
[0440]
[0441] Primer 110 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-fluoro-6-metilpikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 429.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 111:
[0442]
[0443] Primer 111 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 4H), 5.10 - 5.19 (m, 1H), 7.08 - 7.73 (m, 14H), 7.82 (s, 1H), 8.99 - 9.09 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 112:
[0444]
1
[0445] Primer 112 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-fluoro-4-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 4H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 7.12 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.73 (m, 8H), 9.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 113:
[0446]
[0447] Primer 113 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-metil-4-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 440.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 2.81 - 2.99 (m, 4H), 3.71 - 3.84 (m, 4H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.57 (m, 5H), 7.59 - 7.73 (m, 3H), 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 114:
[0448]
[0449] Primer 114 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-morfolinopikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 5.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.87 (m, 11H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
1
Primer 115:
[0450]
[0451] Primer 115 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-morfolinonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.4[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 - 3.60 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 4H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.57 (m, 5H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.58 (m, 1H), 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H). Primer 116:
[0452]
[0453] Primer 116 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(cikloheksilamino)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 493.4[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.05 (m, 5H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.84- 1.65 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.50 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.56 - 7.41 (m, 7H), 7.66 (m, 1H), 8.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 117:
[0454]
[0455] Primer 117 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
1
pripremu primera 20, pri čemu je 4-((2-metoksietil)amino)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 469.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 7.58 - 7.40 (m, 7H), 7.66 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 118:
[0456]
[0457] Primer 118 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-((2-metoksietil)(metil)amino)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 483.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 5.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.72 - 7.55 (m, 3H), 8.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 119:
[0458]
[0459] Primer 119 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-fluoro-2-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 499.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 - 2.97 (m, 4H), 3.56 - 3.84 (m, 4H), 5.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.41 (m, 5H), 7.42 - 7.57 (m, 6H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 120:
[0460]
1
[0461] Primer 120 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolinonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.3 [M+H]<+>.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 - 3.20 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 121:
[0462]
[0463] Primer 121 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(metilsulfonil)-2-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 559.4 [M+H]<+>.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 - 3.07 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.71 (m, 8H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 122:
[0464]
[0465] Primer 122 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-hloro-4-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-
1
hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 515.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.60 (m, 8H), 7.58 - 7.79 (m, 2H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 123:
[0466]
[0467] Primer 123 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 549.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.82 (m, 11H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 124:
[0468]
[0469] Primer 124 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22-3.24 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H), 5.12-5.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.06 - 7.08 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m,1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 5H), 7.51-7.77(m, 1H), 8.93-8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H)10.98 (s, 1H).
Primer 124a:
[0470]
11
[0471] Primer 124a je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IC2<∗>25 cm, 5 um, Chiral-P(IC)004S90ICOSCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]<+>.
Primer 124b:
[0472]
[0473] Primer 124b je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IC2<∗>25 cm, 5 um, Chiral-P(IC)004S90ICOSCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]<+>.
Primer 125:
[0474]
[0475] Primer 125 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 481.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 -7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 6H), 7.61 - 7.83 (m, 2H), 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 125a:
[0476]
[0477] Primer 125a je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IC2<∗>25 cm, 5 um, Chiral-P(IC)004S90ICOSCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481.3 [M+H]<+>.
Primer 125b:
[0478]
[0479] Primer 125b je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IC2<∗>25 cm, 5 um, Chiral-P(IC)004S90ICOSCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481.3 [M+H]<+>.
Primer 126:
[0480]
[0481] Primer 126 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-fluoro-4-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.69 (td, J = 4.2, 2.0 Hz, 4H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.63 -7.74 (m, 2H), 9.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 126a:
[0482]
[0483] Primer 126a je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IB-3 100<∗>3 mm, 3 µm. ESI-MS m/z: 499.2 [M+H]<+>.
Primer 126b:
[0484]
[0485] Primer 126b je izdvojen iz racemskog primera 7 upotrebom kolone Chiralpak IB-3 100<∗>3 mm, 3 µm. ESI-MS m/z: 499.2 [M+H]<+>.
Primer 127:
[0486]
Primer 127, korak a:
[0487]
[0488] Rastvor jedinjenja 2-hloro-4-fluorobenzojeve kiseline (5.2 g, 30 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol), K2CO3(1.8 g, 90 mmol) i morfolina (10 mL) u DMF (100 mL) je mešan 2 časa na 90°C. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) da bi se dobila 4-fluoro-2-morfolinobenzojeva kiselina kao bela čvrsta supstanca (900 mg, 13%). ESI-MS m/z: 226.0 [M+H]<+>.
Primer 127, korak b:
[0489]
[0490] Primer 127 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-fluoro-2-morfolinobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 499.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz,
11
DMSO-d6) δ 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.71 (m, 4H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 - 7.06 (m, 2H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.62 (m, 5H), 7.63 - 7.77 (m, 2H), 9.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 128:
[0491]
Primer 128, korak a:
[0492]
[0493] Rastvor 2-hloro-4-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) benzojeve kiseline (300 mg, 1.34 mmol) u morfolinu (5 mL) je mešan na 120°C tokom 2 časa. U smešu je dodata voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobila 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (200 mg, 54%). ESI-MS m/z: 275.1 [M+H]<+>.
Primer 128, korak b:
[0494]
[0495] Primer 128 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 548.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.97-2.99 (m, 4H), 3.74 (s, 4H), 5.16-5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.26 -7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m,2H), 7.36 - 7.48 (m, 5H), 7.51-7.53 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 1H), 8.29 (s, 1H),9.17-9.19 (m, 1H), 9.44 (s, 1H)10.99 (s, 1H).
Primer 129:
[0497] Primer 129 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolino-4-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina, koja je pripremljena slično 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojevoj kiselini iz primera 128, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 547.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-2.98 (m, 4H), 3.73(s, 4H), 5.16-5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.59-6.60 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m,2H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 6H), 7.58-7.59 (m, 2H),7.60-7.69 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.64 (s, 1H),9.12-9.14 (m, 1H), 9.44 (s, 1H)10.99 (s, 1H).
Primer 130:
[0498]
[0499] Primer 130 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolino-6-(trifluorometil)nikotinska kiselina, koja je pripremljena slično 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojevoj kiselini iz primera 128, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 550.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.22 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 4H), 5.16-5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m,2H), 7.36 - 7.48 (m, 6H), 7.50-7.70 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 9.33-9.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 131:
[0500]
11
[0501] Primer 131 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-cijano-2-morfolinobenzojeva kiselina, koja je pripremljena slično 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojevoj kiselini iz primera 128, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 506.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92-2.94 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 4H), 5.17-5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m,2H), 7.35 - 7.48 (m, 7H), 7.50-7.59 (m, 1H),7.65-7.69 (m, 1H), 9.29-9.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 132:
[0502]
Primer 132, korak a:
[0503]
[0504] Rastvor 3-hloropikolinske kiseline (1 g, 6.37 mmol) i H2SO4(1 mL) u EtOH (20 mL) je refluksovan 3 časa. Rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 3-hloropikolinat kao žuto ulje (0.85 g, 72%). ESI-MS m/z: 186.0 [M+H]<+>.
Primer 132, korak b:
[0505]
[0506] Rastvor etil 3-hloropikolinata (400 mg, 2.16 mmol) u morfolinu (nerazblažen) (2 ml) je mešan preko noći na 120°C. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EtOAc=2/1) da bi se dobio etil 3-morfolinopikolinat kao žuta čvrsta supstanca (0.17 g, 35%). ESI-MS m/z: 237.1 [M+H]<+>.
Primer 132, korak c:
11
[0508] Rastvor etil 3-morfolinopikolinata (0.17 g, 0.72 mmol) i NH2NH2.H2O (1 mL) u EtOH (10 mL) je refluksovan preko noći. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 3-morfolinopikolinohidrazid kao žuto ulje (0.11 g, 80%). ESI-MS m/z: 223.1 [M+H]<+>.
Primer 132, korak d:
[0509]
[0510] Primer 132 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 3-morfolinopikolinohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 482.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 - 3.08 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 4H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.61 (m, 6H), 7.62 - 7.75 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 133:
[0511]
Primer 133, korak a:
[0512]
11
[0513] Rastvor 4-hloronikotinske kiseline (1.00 g, 6.0 mmol), morfolina (1.26 g, 14.0 mmol) i K2CO3(1.33 g, 9.6 mmol) u DMSO (5 mL) je mešan 12 časova na 120°C. Rastvor je razblažen sa EtOH, čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan i precipitiran dodavanjem MeCN (20 mL) da bi se dobio 1.06 g (71%) proizvoda u vidu bele čvrste supstance. ESI-MS m/z: 208.9 [M+H]<+>.
Primer 133, korak b:
[0514]
[0515] Primer 133 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je kalijum 4-morfolinonikotinat korišćen umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 4H), 3.69 (s, 4H), 5.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.39 - 7.62 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 134:
[0516]
[0517] Primer 134 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je kalijum 4-(piperidin-1-il)nikotinat, koji je pripremljen slično kalijum 4-morfolinonikotinatu iz primera 133, korak a, korišćen umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 480.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.60 (m, 5H), 7.62 - 7.71 (m, 1H), 8.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 135:
[0518]
11
Primer 135, korak a:
[0519]
[0520] Rastvor 3-hloro-5-fluoropikolinske kiseline (500 mg, 2.85 mmol), H2SO4(1 mL) u EtOH (5 mL) je mešan na 80°C tokom 4 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 3-hloro-5-fluoropikolinat kao prljavo bela čvrsta supstanca (400 mg, 69%). ESI-MS m/z: 203.9 [M+H]<+>.
Primer 135, korak b:
[0521]
[0522] Rastvor etil 3-hloro-5-fluoropikolinata (100 mg, 0.49 mmol), morfolina (43 mg, 0.49 mmol), K2CO3(135 mg, 0.98 mmol) u DMSO (5 mL) je mešan na 100°C tokom 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 3-hloro-5-morfolinopikolinat kao prljavo bela čvrsta supstanca (120 mg, 91%). ESI-MS m/z: 270.9 [M+H]<+>.
Primer 135, korak c:
[0523]
[0524] Rastvor etil 3-hloro-5-morfolinopikolinata (120 mg, 0.44 mmol), hidrazin hidrata (1 mL) u EtOH (3 mL) je mešan na 80°C tokom 1 časa. Rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 3-hloro-5-
11
morfolinopikolinohidrazid kao prljavo bela čvrsta supstanca (100 mg, 89%). ESI-MS m/z: 279.0[M+H]<+>.
Primer 135, korak d:
[0525]
[0526] Primer 135 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 3-hloro-5-morfolinopikolinohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 516.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28-3.38 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H), 5.15-5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 9.15-9.17 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 136:
[0527]
Primer 136, korak a:
[0528]
[0529] Rastvor 3,5-difluoropikolinske kiseline (3.3 g, 20.75 mmol), H2SO4(5 mL) u EtOH (20 mL) je mešan 2 časa na 80 °C. Zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio etil 3,5-difluoropikolinat kao bledo žuta čvrsta supstanca (3.44 g, 88%). ESI-MS m/z: 188.0 [M+H]<+>.
Primer 136, korak b:
[0530]
12
[0531] Rastvor etil 3,5-difluoropikolinata (3.1 g, 16.6 mmol), morfolina (1.44 g, 16.6 mmol) i K2CO3(6.87 g, 49.8 mmol) u DMF (4 mL) i DMSO (6 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen nad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobila smeša etil 5-fluoro-3-morfolinopikolinata i izomer etil 3-fluoro-5-morfolinopikolinata kao bledo žuta čvrsta supstanca (3.37 g). ESI-MS m/z: 255.2 [M+H]<+>.
Primer 136, korak c:
[0532]
[0533] Rastvor smeše izomera iz koraka b (3.37 g, 13.3 mmol) i NaOH (796 mg, 19.9 mmol) u THF (10 mL) i H2O (15 mL) je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi. pH je podešen na 2-3 pomoću HCl i prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo 817 mg željenog jedinjenja 5-fluoro-3-morfolinopikolinske kiseline kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z: 227.0[M+H]<+>.
Primer 136, korak d:
[0534]
[0535] Rastvor 5-fluoro-3-morfolinopikolinske kiseline (817 mg, 3.62 mmol) i NH2NHBoc (956 mg, 7.24 mol), DIPEA (934 mg, 7.24 mol) i HATU (1.44 g, 3.80 mol) u DMF (10 mL) je mešan pola časa na sobnoj temperaturi. Razblažen je sa H2O (x3), ekstrahovan pomoću EtOAc i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio terc-butil 2-(5-fluoro-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat kao potrebna količina bele čvrste supstance. ESI-MS m/z: 341.2[M+H]<+>.
Primer 136, korak e:
[0537] U rastvor terc-butil 2-(5-fluoro-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilata u EA (10 mL) dodata je HCl (3 mL, konc.). Zatim je rastvor mešan pola časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 5-fluoro-3-morfolinopikolinohidrazid kao bledo žuta čvrsta supstanca (293 mg). ESI-MS m/z: 241.0[M+H]<+>.
Primer 136, korak f:
[0538]
[0539] Gore prikazano jedinjenje (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (A) je napravljeno na nekoliko načina uključujući procedure opisane kod Sherrill i Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle i Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), i ispod opisani postupak.
[0540] Nerazblaženi (R)-3-hloro-1-fenilpropan-1-ol (12.6 g, 73.8 mmol) je rastvoren u morfolinu (60 mL) i smeša je zagrevana do 80°C preko noći. Smeša je ohlađena do rt, razblažena sa EtOAc, i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), koncentrovan, i pumpan na visokom vakuumu tokom 3 h. Materijal (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (14.0 g, 86%) je upotrebljen neposredno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 136, korak g:
[0541]
[0542] Čvrsti p-nitrofenil hloroformat (6.4 g, 41.1 mmol) je dodat u DCM rastvor (200 mL) (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ola (7.0 g, 31.6 mmol) i i-Pr2NEt (8.3 mL, 47.4 mmol) i smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je razblažena sa DCM i oprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobio željeni materijal (R)-3-morfolino-1-fenilpropil (4-nitrofenil) karbonat (10.2 g, 84%) kao žuta guma koja će biti upotrebljena neposredno za sledeći korak.
Primer 136, korak h:
[0543]
[0544] Nerazblaženi i-Pr2NEt (4.1 mL, 23.2 mmol) je dodat u DMF rastvor (140 mL) (R)-3-morfolino-1-fenilpropil (4-nitrofenil) karbonata (6.9 g, 17.9 mmol) i racemskog amina (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4.5 g, 17.9 mmol) i smeša je zagrevana do 60°C preko noći. Smeša je ohlađena do rt, razblažena sa EtOAc i oprana vodom i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat (3.92 g, 44% prinosa, prva i manje polarna tačka) i (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((R)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat (3.56 g, 40% prinosa, druga i polarnija tačka) kao svetlo žute čvrste supstance. ESI MS m/z = 499.2395 [M+H]<+>za R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat i m/z = 499.2379 [M+H]+ za (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((R)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat.
Primer 136, korak i:
[0545]
[0546] Nerazblaženi (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat (4.4 g, 8.8 mmol) je rastvoren u 33% HBr u AcOH (30 mL) i smeša je mešana na rt. Nakon 2 h, smeša je postala heterogena i rastvor je ohlađen pomoću ledenog kupatila i podešen do pH ~ 8 ukapavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Po
12
isteku noći, precipitirana je bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, oprana hladnom vodom, hladnim MeOH i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio čist (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (A) (2.81 g, 79% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 252.1529 [M+H]<+>. e.v.% = 98.4% (vreme zadržavanja 9.39 min, Postupak A); [α]D = -195.56 (c = 0.19, MeOH).
Primer 136, korak j:
[0547]
[0548] Jedinjenje (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((R)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat (2.0 g, 4.0 mmol) je rastvoreno u MeOH (40 mL), a zatim je polako dodato 25 tež.% NaOMe u MeOH (2.2 mL). Dobijena smeša je mešana na rt 20 časova i metodom<1>H NMR je potvrđeno da je odnos dijastereomera blizu 1:1. Smeša je razblažena sa EtOAc, oprana slanim rastvorom, osušena i uparena. Ostatak je prečišćen na koloni Combiflash eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM, čime je dobijen (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat (0.90 g, 45% prinosa) i reciklirani (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((R)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)karbamat (0.84 g, 42% prinosa). (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)karbamat je ponovo podvrgnut primeru 136, korak i, čime je dobijen željeni (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4] diazepin-2-on.
Primer 136, korak k:
[0549]
[0550] CDI (196 mg, 1.2 mmol) je dodat u rastvor (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) (276 mg, 1.1 mmol) u MeCN (3 mL) i DMF (0.6 mL), a zatim je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi. Dodato je jedinjenje iz koraka e (293 mg, 1.2 mmol) i smeša je zatim mešana 48 časova. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopikolinoil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (371 mg). ESI-MS m/z: 518.3 [M+H]<+>.
Primer 136, korak l:
[0551]
[0552] U rastvor (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopikolinoil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamida (371 mg, 0.72 mmol), DMAP (20 mg) i TEA (181 mg, 1.78 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TsCl (204 mg, 1.07 mmol). Smeša je mešana 1 čas pre koncentrovanja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-3-((5-(5-fluoro-3-morfolinopiridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on kao bela čvrsta supstanca (122 mg, 34%). ESI-MS m/z: 500.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 4H), 3.61 - 3.78 (m, 4H), 5.17 (d, 1H), 7.06 - 7.81 (m, 9H), 8.34 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primeri 137 i 138:
[0553]
Primeri 137 i 138, korak a:
[0554]
[0555] Rastvor 3,5-difluoropikolinske kiseline (1.60 g, 10.0 mol), morfolina (0.870 g, 10.0 mol) i K2CO3(2.42 g, 176 mol) u DMSO (15 mL) je mešan 1 čas na 100°C. Prečišćen je
12
reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobila smeša 3-fluoro-5-morfolinopikolinske kiseline i 5-fluoro-3-morfolinopikolinske kiseline kao žuta čvrsta supstanca (1.90 g, 84%). ESI-MS m/z: 226.1 [M+H]<+>.
Primeri 137 i 138, korak b:
[0556]
[0557] Primeri 137 i 138 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu su korišćene 3-fluoro-5-morfolinopikolinska kiselina, odnosno 5-fluoro-3-morfolinopikolinska kiselina, umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. Primer 137: ESI-MS m/z: 500.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.61 - 7.17 (m, 9H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 1H), 9.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H). Primer 138: ESI-MS m/z: 500.2[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 - 2.88 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 4H), 5.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 3H), 7.76 - 7.44 (m, 7H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 139:
[0558]
[0559] Primer 139 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-morfolino-5-(trifluorometil)pikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojevoj kiselini iz primera 128, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 550.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.65 (m, 5H), 7.66 - 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
12
Primer 140:
[0560]
[0561] Primer 140 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-cijano-3-morfolinopikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 2-hloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojevoj kiselini iz primera 128, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 507.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02-3.04(m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 5.19-5.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m,5H), 7.42 - 7.90 (m, 1H), 8.00-8.13 (m, 1H),8.47 (s, 1H), 9.42-9.44 (m, 2H), 10.99 (s, 1H).
Primer 141:
[0562]
Primer 141, korak a:
[0563]
[0564] Rastvor 3-fluoroizonikotinske kiseline (1.30 g, 1.0 mol), piperidina (1.16 g, 13.3 mol) i K2CO3(2.25 g, 17.6 mol) u DMSO (15 mL) je mešan 1 čas na 120°C. Prečišćen je reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobila 3-(piperidin-1-il)izonikotinska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1.12 g, 49%). ESI-MS m/z: 207.1 [M+H]<+>.
Primer 141, korak b:
[0565]
12
[0566] Primer 141 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-(piperidin-1-il)izonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 480.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.82 (m, 11H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 142:
[0567]
[0568] Primer 142 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-morfolinoizonikotinska kiselina, koja je pripremljena slično 3-(piperidin-1-il)izonikotinskoj kiselini iz primera 141, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 2H), 7.51 (ddt, J = 14.6, 9.1, 5.2 Hz, 5H), 7.85 - 7.65 (m, 2H), 8.49 (d, J = 37.4 Hz, 2H), 9.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
Primer 143:
[0569]
[0570] Primer 143 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-morfolinopirazin-2-karboksilna kiselina, koja je pripremljena slično 3-(piperidin-1-il)izonikotinskoj kiselini iz primera 141, korak a,
12
korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 483.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.33(m, 4H), 3.67-3.70 (m, 4H), 5.17-5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m,2H), 7.44 - 7.55 (m, 5H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.33-9.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 144:
[0571]
Primer 144, korak a:
[0572]
[0573] Rastvor 2-hloro-6-metilnikotinske kiseline (855 mg, 5 mmol), K2CO3(1.38 g, 10 mmol) i morfolina (2 mL) u DMF (20 mL) je mešan 3 časa na 130°C. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i rastvarač je uklonjen i ostatak je opran sa Et2O (50 mL) da bi se dobila 6-metil-2-morfolinonikotinska kiselina kao bela čvrsta supstanca (666 mg, 60%). ESI-MS m/z: 223.1 [M+H]<+>.
Primer 144, korak b:
[0574]
[0575] Primer 144 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-metil-2-morfolinonikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.64 - 3.74 (m, 4H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.62 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
12
Primer 145:
[0576]
Primer 145, korak a:
[0577]
[0578] Rastvor 2-hloro-5-fluoronikotinske kiseline (1050 mg, 6 mmol) i morfolina (3 mL) u DMF (15 mL) je mešan 1 čas na 120°C. Rastvarač je uklonjen da bi se dobila 5-fluoro-2-morfolinonikotinska kiselina kao bela čvrsta supstanca (904 mg, 67%). ESI-MS m/z: 227.1 [M+H]<+>.
Primer 145, korak b:
[0579]
[0580] Rastvor 5-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline (904 mg, 4 mmol) i H2SO4(2 mL) u EtOH (50 mL) je mešan 18 časova na 80°C. Zatim je rastvor podešen na PH = 9, ekstrahovan pomoću EtOAc (3x), osušen nad Na2SO4, filtriran da bi se dobio etil 5-fluoro-2-morfolinonikotinat kao bela čvrsta supstanca (762 mg, 75%). ESI-MS m/z: 255.1 [M+H]<+>. Primer 145, korak c:
[0581]
[0582] Rastvor etil 5-fluoro-2-morfolinonikotinata (762 mg, 3 mmol) i NH2NH2.H2O (3 mL) u EtOH (10 mL) je mešan 18 časova na 80°C. Rastvarač je uklonjen i ostatak je opran sa Et2O (20 mL) da bi se dobio 5-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazid kao bela čvrsta supstanca
1
(480 mg, 67%). ESI-MS m/z: 241.2 [M+H]<+>.
Primer 145, korak d:
[0583]
[0584] Primer 145 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 5-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 500.1[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.45 (m, 3H), 7.42 -7.75 (m, 6H), 7.94 (m, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 146:
[0585]
[0586] Primer 146 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-morfolino-5-(trifluorometil)nikotinska kiselina, koja je pripremljena slično 3-(piperidin-1-il)izonikotinskoj kiselini iz primera 141, korak a, korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 550.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.57 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 147:
[0587]
Primer 147, korak a:
1 1
[0589] Rastvor 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (500 mg, 2.5 mol), HATU (1.90 g, 5 mmol), DIPEA (650 mg, 5 mmol) i BnOH (200 uL) u DMF (10 mL) je mešan 0.5 časova. Dodata je voda, izvršena je ekstrakcija pomoću EtOAc, čime je dobijeno 300 mg (sirovog) benzil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoata kao žuto ulje, koji je upotrebljen neposredno u sledećem koraku.
Primer 147, korak b:
[0590]
[0591] Rastvor benzil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoata (300 mg, sirovog) u morfolinu (5 mL) je mešan 1 čas na 100°C. Smeši je dodata voda i podvrgnuta je ekstrakciji pomoću EA da bi se dobilo željeno jedinjenje benzil 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzoat kao žuto ulje (1.07 g, sirovo). ESI-MS m/z: 366.2 [M+H]<+>.
Primer 147, korak c:
[0592]
[0593] Rastvor benzil 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzoata (1.07 g, sirovog), NH2NH2.H2O (10 ml) u EtOH (10 mL) je mešan na 80°C tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzohidrazid kao bela čvrsta supstanca (139 mg). ESI-MS m/z: 290.1 [M+H]<+>.
Primer 147, korak d:
[0594]
1 2
[0595] Primer 147 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 549.2[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.32 - 3.34 (m, 4H), 3.65 - 3.82 (m, 4H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 -7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 148:
[0596]
Primer 148, korak a:
[0597]
[0598] Rastvor 2-hloro-3-fluorobenzojeve kiseline (1 g, 5.75 mmol) i H2SO4(1 mL) u EtOH (10 mL) je refluksovan 16 časova. Rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 2-hloro-3-fluorobenzoat kao žuto ulje (1.1 g, 95%). ESI-MS m/z: 202.9[M+H]<+>.
Primer 148, korak b:
[0599]
[0600] Rastvor etil 2-hloro-3-fluorobenzoata (1.1 g, 5.44 mmol) u morfolinu (nerazblaženi) (6 ml) je mešan preko noći na 120°C. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i sirovi
1
proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC(PE/EA=2/1) da bi se dobio etil 3-fluoro-2-morfolinobenzoat kao žuta čvrsta supstanca (0.25 g, 18%). ESI-MS m/z: 254.0[M+H]<+>.
Primer 148, korak c:
[0601]
[0602] Rastvor etil 3-fluoro-2-morfolinobenzoata (0.25 g, 0.99 mmol) i NH2NH2.H2O (1 mL) u EtOH (10 mL) je refluksovan preko noći. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 3-fluoro-2-morfolinobenzohidrazid kao bela čvrsta supstanca (0.16 g, 68%). ESI-MS m/z: 240.0[M+H]<+>.
Primer 148, korak d:
[0603]
[0604] Primer 148 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 3-fluoro-2-morfolinobenzohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 499.0[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (m, 4H), 3.55 - 3.73 (m, 4H), 5.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.62 (m, 11H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 9.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primeri 149 i 150:
[0605]
[0606] Primeri 149 i 150 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 20, pri čemu su 2-fluoro-6-morfolinonikotinska kiselina i 6-fluoro-2-morfolinonikotinska kiselina, koje su pripremljene slično 3-fluoro-5-morfolinopikolinskoj
1 4
kiselini i 5-fluoro-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primerima 137 i 138, upotrebljene, redom, umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. Primer 137: ESI-MS m/z: 500.5[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.57 (m, 5H), 7.58 - 7.74 (m, 1H), 8.01 (m 1H), 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H). Primer 138: ESI-MS m/z: 500.5[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 - 3.23 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.45(s, 0.35H), 9.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 151:
[0607]
Primer 151, korak a:
[0608]
[0609] Rastvor 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline, koji je pripremljen slično kao 5-fluoro-2-morfolinonikotinska kiselina, što je opisno u primeru 145, korak a, (280 mg, 1.22 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (161 mg, 1.22 mmol), HATU (464 mg, 1.22 mmol) i DIPEA (0.34 mL, 2.04 mmol) u DMF (5 mL) je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (400 mg, 96%). ESI-MS m/z: 341.2 [M+H]<+>.
Primer 151, korak b:
[0610]
[0611] Rastvor terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilata (400 mg,
1
1.18 mmol) i konc. HCl (0.4 mL) u EA (2 mL) je mešan 1 čas. Rastvor je koncentrovan, podešen na PH=7-8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazid kao bledo žuta čvrsta supstanca (210 mg, 75%). ESI-MS m/z: 241.2 [M+H]<+>.
Primer 151, korak c:
[0612]
[0613] CDI (160 mg, 0.96 mmol) je dodat u rastvor (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) iz primera 136, koraci f i/ili i (242 mg, 0.96 mmol), u MeCN (3 mL) i DMF (0.6 mL), i zatim mešan tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazid (210 mg, 0.88 mmol), a zatim mešan 48 časova na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (300 mg). ESI-MS m/z: 518.2 [M+H]<+>.
Primer 151, korak d:
[0614]
[0615] Rastvor (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamida (300 mg, 0.58 mmol), TsCl (166 mg, 0.87 mmol) i TEA (117 mg, 1.16 mmol) u DCM (5 mL) je mešan tokom 1 časa pre koncentrovanja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-3-((5-(6-fluoro-2-morfolinopiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on kao bela čvrsta supstanca (59 mg, 20%). ESI-MS m/z: 500.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.23 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 5.14
1
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 152:
[0616]
Primer 152, korak a:
[0617]
[0618] Rastvor 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzojeve kiseline (1.0 g, 0.35 mol), H2SO4(3 mL) u EtOH (10 mL) je mešan 4 časa na 80°C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3), oprana slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo 869 mg (sirovog) etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata kao žuto ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 304.2 [M+H]<+>.
Primer 152, korak b:
[0619]
[0620] Rastvor jedinjenja iz koraka 1 (869 mg, 2.87 mmol) i NH2NH2.H2O (5 mL) u EtOH (15 mL) je refluksovan 13 časova. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (651 mg, 78%). ESI-MS m/z: 290.1 [M+H]<+>.
Primer 152, korak c:
[0621]
1
[0622] CDI (180 mg, 0.80 mmol) je dodat u rastvor (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) iz primera 136, koraci f i/ili i (200 mg, 0.80 mmol) u MeCN (3 mL) i DMF (0.6 mL) i zatim mešan tokom 1 časa. Dodato je jedinjenje iz koraka b (315 mg, 1.10 mmol) i smeša je zatim mešana 72 časa. Sirovi proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (283 mg, 63%). ESI-MS m/z: 567.3 [M+H]<+>.
Primer 152, korak d:
[0623]
[0624] Rastvor jedinjenja iz koraka c (283 mg, 0.50 mmol), TsCl (285 mg, 0.75 mmol) i TEA (0.5 mL) u DCM (5 mL) je mešan 16 časova pre koncentrovanja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (205 mg, 75%). ESI-MS m/z: 549.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 -7.63 (m, 10H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.98 (m, 1H), 9.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 153:
[0625]
Primer 153, korak a:
[0626]
1
[0627] Rastvor morfolina (0.85 g, 9.8 mmol) u DMF (20 mL) je ukapan u metil 2,6-dihloronikotinat (2 g, 9.8 mmol) u DMF (100 mL). Smeša je mešana tokom 1 časa na rt. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, PE:EA =10:1) da bi se dobio metil 6-hloro-2-morfolinonikotinat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.6 g, 24%). ESI-MS m/z: 257.2 [M+H]<+>.
Primer 153, korak b:
[0628]
[0629] Rastvor metil 6-hloro-2-morfolinonikotinata (0.6 g, 2.34 mmol), Zn(CN)2(0.54 g, 4.68 mmol), Pd(PPh3)4(0.53 g, 0.46 mmol) u DMF (30 mL) je mešan 2 časa na 80 °C pod azotom. Smeša je razblažena sa EA i oprana vodom (x2). Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen pomoću Prep-TLC (PE/EA=3:1) da bi se dobio metil 6-cijano-2-morfolinonikotinat. ESI-MS m/z: 248.2[M+H]<+>.
Primer 153, korak c:
[0630]
[0631] Rastvor metil 6-cijano-2-morfolinonikotinata, LiOH (0.1 g, 2.68 mmol) u THF (5 mL) i vode (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 5 časova. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobila 6-cijano-2-morfolinonikotinska kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.4 g). ESI-MS m/z: 234.2 [M+H]<+>.
Primer 153, korak d:
[0632]
1
[0633] Primer 153 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 6-cijano-2-morfolinonikotinska kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 507.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 154:
[0634]
Primer 154, korak a:
[0635]
[0636] Rastvor jedinjenja 1 (940 mg, 4 mmol) i H2SO4(2 mL) u EtOH (20 mL) je mešan 18 časova na 80°C. Zatim je PH podešen do 8~9, smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena pomoću Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1052 mg, 100%). ESI-MS m/z: X [M+H]<+>.
Primer 154, korak b:
[0637]
[0638] Rastvor jedinjenja iz koraka a (526 mg, 2 mmol), ciklopropilboronske kiseline (860 mg, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(550 mg, 4 mmol) u dioksanu (12 mL) je zagrevan do 70°C mikrotalasima tokom 1.5 časa. Zatim je izliven u vodu i
14
ekstrahovan pomoću EA (3x). Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđe ulje. (315 mg, 70%). ESI-MS m/z: 225.9 [M+H]<+>.
Primer 154, korak c:
[0639]
[0640] Rastvor jedinjenja iz koraka b (315 mg,1.4 mmol) u morfolinu (10 mL) je mešan 2 časa na 80 °C. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđe ulje. (331 mg, 86%). ESI-MS m/z: 277.2 [M+H]<+>.
Primer 154, korak d:
[0641]
[0642] Primer 154 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 6-ciklopropil-2-morfolinonikotinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 522.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 0.87 - 1.13 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.71 (m, 9H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H). Primer 155:
[0643]
Primer 155, korak a:
[0644]
[0645] Rastvor 2-hloro-6-okso-1, 6-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (1.0 g, 5.78 mmol), H2SO4(5 mL) u EtOH (20 mL) je mešan na 80 °C 4 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (100 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 2-hloro-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat kao žuto ulje (950 mg, 81%). ESI-MS m/z: 201.9 [M+H]<+>.
Primer 155, korak b:
[0646]
[0647] Rastvor etil 2-hloro-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (402 mg, 2.0 mmol) u morfolinu (5 mL) je mešan na 100 °C 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat kao žuto ulje (450 mg, 89%). ESI-MS m/z: 253.0 [M+H]<+>.
Primer 155, korak c:
[0648]
[0649] Rastvor etil 2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (400 mg, 1.58 mmol), jodometana (1127 mg, 7.93 mmol), t-BuONa (303 mg, 3.16 mmol) u DMF (10 mL) je mešan na rt 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio etil 1-metil-2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat kao žuto ulje (320 mg, 76%). ESI-MS m/z: 267.0 [M+H]<+>.
Primer 155, korak d:
[0650]
[0651] Primer 155 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-metil-2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 512.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.23 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.88 (s, 1H), 5.12-5.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40-6.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.44 - 7.57(m, 5H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.70-7.86 (m, 1H), 9.01-9.04 (m, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 156:
[0652]
Primer 156, korak a:
[0653]
[0654] Etil 2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat, iz primera 155, korak b, (500 mg, 1.98 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL) i ohlađen u ledenom kupatilu. Dodat je NaH (105 mg, 2.62 mmol), a zatim je dodat SEMCl (420 mg, 2.52 mmol). Smeša je zagrevana do rt i mešana 2 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (20 mL ×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio etil 2-hloro-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat kao žuto ulje (510 mg, 67%). ESI-MS m/z: 383.2 [M+H]<+>.
Primer 156, korak b:
[0655]
14
[0656] Rastvor etil 2-hloro-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (510 mg, 1.33 mmol) i NH2NH2.H2O (10 mL) u EtOH (10 mL) je refluksovan 5 časova. Smeša je zatim ohlađena do rt i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio 2-hloro-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karbohidrazid kao žuta čvrsta supstanca (300 mg, 61%). ESI-MS m/z: 369.2 [M+H]<+>.
Primer 156, korak c:
[0657]
[0658] CDI (132 mg, 0.81 mmol) je dodat u rastvor (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) iz primera 136, koraci f i/ili i (186 mg, 0.74 mmol) u MeCN (3 mL) i DMF (0.6 mL) i smeša je zatim mešana tokom 1 časa. Zatim je dodat 2-hloro-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karbohidrazid (300 mg, 0.81 mmol) i smeša je zatim mešana 72 časa, a zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-2-(2-morfolino-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karbonil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (300 mg, 63%). ESI-MS m/z: 646.4 [M+H]<+>.
Primer 156, korak d:
[0659]
[0660] Rastvor (S)-2-(2-morfolino-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-karbonil)-N-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazin-1-karboksamida (300 mg, 0.46 mmol), TsCl (132.8 mg, 0.69 mmol), DMAP(20 mg) i TEA (0.5 mL) u DCM (5 mL) je mešan 2 časa, a zatim je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio (S)-3-((5-(2-morfolino-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on, kao žuta čvrsta supstanca (200 mg, 69%). ESI-MS m/z: 628.4 [M+H]<+>.
Primer 156, korak e:
[0661]
[0662] (S)-3-((5-(2-morfolino-6-okso-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (200 mg, 0.32 mmol) je rastvoren u DCM (8 mL) i ohlađen do 0 °C i dodat je TFA (4 mL). Smeša je mešana na rt 1 čas i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM, a zatim koncentrovan u dva ciklusa. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio (S)-3-((5-(2-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 32%). ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.60 - 7.78 (m, 2H), 8.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
Primer 157:
[0663]
[0664] Primer 157 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 4-cijano-2-morfolinobenzojeva kiselina, koja je pripremljena u primeru 131, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 506.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-2.97 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 4H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 -7.75 (m, 11H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
14
Primer 158:
[0665]
Primer 158, korak a:
[0666]
[0667] Rastvor etil 2-hloro-5-cijano-6-metilnikotinata (1 g, 4.5 mmol) i K2CO3(1.24 g, 9 mmol) u morfolinu (5 mL) je mešan 3 časa na 100 °C. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu pomoću EtOAc/PE čime je dobijeno 970 mg željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. ESI-MS m/z: 276.2 [M+H]<+>.
Primer 158, korak b:
[0668]
[0669] Rastvor jedinjenja iz koraka 1 (100 mg, 0.36 mmol), LiOH.H2O (31 mg, 0.73 mmol), u THF (5 mL) i vodi (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je pH podešen na 2 pomoću 0.5 M HCl. Rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca (80 mg, 89%). ESI-MS m/z: 248.2 [M+H]<+>.
Primer 158, korak c:
[0670]
14
[0671] Primer 158 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 5-cijano-6-metil-2-morfolinonikotinska kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 521.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 159:
[0672]
Primer 159, korak a:
[0673]
[0674] Rastvor 4-fluoro-2-morfolinobenzojeve kiseline, pripremljene u primeru 127, korak a (2.25 g, 10 mmol) i H2SO4(10 mL) u EtOH (50 mL) je mešan 18 časova na 80 °C. Rastvarač je uklonjen, dodata je H2O (100 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x). Vodenom sloju je podešen PH do 9~10 i sloj je ekstrahovan pomoću EA (3x). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobio etil 4-fluoro-2-morfolinobenzoat kao bela čvrsta supstanca (1270 mg, 50%). ESI-MS m/z: 254.1 [M+H]<+>.
Primer 159, korak b:
[0675]
[0676] Primer 159 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 4-fluoro-2-morfolinobenzoat korišćen umesto etil 2-
14
morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 499.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 2.94 - 3.04 (m, 4H), 3.77 - 3.87 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 6.82 - 7.02 (m, 2H), 7.23 - 7.83 (m, 10H).
Primer 160:
[0677]
Primer 160, korak a:
[0678]
[0679] Rastvor metil 5-bromo-3-fluoropikolinata (1.0 g, 4.29 mmol), K2CO3(1.2 g, 8.58 mmol) u morfolinu (10 mL) je mešan na 120 °C 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (150 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (950 mg, 74%). ESI-MS m/z: 300.9 [M+H]<+>.
Primer 160, korak b:
[0680]
[0681] Rastvor jedinjenja iz koraka a (900 mg, 3.00 mmol), Pd(PPh3)4(693 mg, 0.60 mmol), Zn (CN)2(696 mg, 6.00 mmol) u DMF (5 mL) je mešan na 120 °C 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (330 mg, 44%). ESI-MS m/z: 248.2 [M+H]<+>.
Primer 160, korak c:
[0682]
14
[0683] Primer 160 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-cijano-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 507.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02-3.04 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 5.19-5.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.55(m, 5H), 7.65 - 7.70(m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),9.42-9.45 (m, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 161:
[0684]
Primer 161, korak a:
[0685]
[0686] U rastvor metil 5-hloropirazin-2-karboksilata (1.0 g, 5.79 mmol) i morfolina (756 mg, 8.69 mmol) u DMSO (10 mL) je dodat K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol). Smeša je zagrevana do 100 °C 4 časa, a zatim ohlađena do r.t. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (20 mLx3). Kombinovana organska faza je oprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Zatim je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (850 mg) koja je upotrebljena neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 224.1 [M+H]<+>.
Primer 161, korak b:
[0687]
14
[0688] Primer 161 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-morfolinopirazin-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 - 3.79 (m, 8H), 5.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.80 (m, 9H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.83 - 10.93 (m, 1H).
Primer 162:
[0689]
Primer 162, korak a:
[0690]
[0691] Rastvor etil 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilata (0.5 g, 1.97 mmol) u morfolinu (5 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA =2:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.6 g, 100%). ESI-MS m/z: 306.2 [M+H]<+>.
Primer 162, korak b:
[0692]
[0693] Rastvor jedinjenja iz koraka 1 (600 mg, 1.97 mmol), LiOH (189 mg, 7.88 mmol) u THF (5 mL) i vode (5 mL) je mešan na 70 °C 3 časa. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod
1
je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.45 g, 82%). ESI-MS m/z: 278.1 [M+H]<+>.
Primer 162, korak c:
[0694]
[0695] Primer 162 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 4-morfolino-2-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 551.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.50 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.62 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 163:
[0696]
Primer 163, korak a:
[0697]
[0698] Smeša 2-aminopiridina (940 mg, 10 mmol) i rastvora etil glioksalata (50% rastvor u toluenu) (2 mL, 10 mmol) je mešana na rt tokom 2 min. Zatim su dodati THF (20 mL) i DABCO (1.12 g, 10 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0-5 °C i dodat je TMSCN (1.25 mL, 1 mmol). Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 120 °C. Po završetku reakcije (praćene pomoću TLC, 15 min), rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje (600 mg) kao žuto ulje. ESI-MS m/z: 206.0 [M+H]<+>.
1 1
Primer 163, korak b:
[0699]
[0700] Rastvor jedinjenja iz koraka a (600 mg, 2.92 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etana (1.01g, 4.39 mmol) i Cs2CO3(2.85 g, 8.76 mmol) u DMA (20 mL) je mešan 4 časa na 120 °C. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (500 mg). ESI-MS m/z: 276.2 [M+H]<+>.
Primer 163, korak c:
[0701]
[0702] Primer 163 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 521.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.34 (s, 1H), 7.08 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.70 (m, 10H), 8.46 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H).
Primer 164:
[0703]
Primer 164, korak a:
[0704]
1 2
[0705] Rastvor metil 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (1.0 g, 5.41 mmol) i Pd/C (200 mg) u MeOH (60 mL) je mešan tokom 1 časa na 25 °C. Pd/C je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (800 mg, 95%).
Primer 164, korak b:
[0706]
[0707] Rastvor jedinjenja iz koraka a (775 mg, 5 mmol), 1-hloro-2-(2-hloroetoksi)etana (1420 mg, 10 mmol), KI (1660 mg, 10 mmol) i K2CO3(2070 mg,15 mmol) u DMF (60 mL) je mešan 3 časa na 120 °C. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (450 mg, 40%). ESI-MS m/z: 226.0 [M+H]<+>.
Primer 164, korak c:
[0708]
[0709] Primer 164 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 1-metil-4-morfolino-1H-pirazol-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 485.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 5.09 -5.19 (m, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.75 (m, 7H), 9.05 (m, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 165:
[0710]
1
Primer 165, korak a:
[0711]
[0712] Rastvor etil 4-hloropirimidin-5-karboksilata (0.90 g, 5.0 mmol) u morfolinu (5 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA =2:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (869 mg, 74%). ESI-MS m/z: 238.1 [M+H]<+>.
Primer 165, korak b:
[0713]
[0714] Primer 165 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-morfolinopirimidin-5-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 483.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.61 - 7.75 (m, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 166:
[0715]
[0716] Primer 166 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-5-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 2-morfolinopirimidin-5-karboksilatu u primeru 165, korak a, korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 509.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 13.4, 2.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.55 (m, 2H), 5.14
1 4
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.82 - 11.07 (m, 1H).
Primer 167:
[0717]
Primer 167, korak a:
[0718]
[0719] Rastvor morfolina (0.79 g) u DMF (20 mL) je ukapan u etil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilat (2 g, 9.1 mmol) u DMF (100 mL). Smeša je mešana tokom 1 časa na rt. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3), oprana slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, PE:EA =10:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.0 g, 41%). ESI-MS m/z: 272.2 [M+H]<+>.
Primer 167, korak b:
[0720]
[0721] Rastvor jedinjenja iz koraka a (0.8 g, 3.0 mmol), ciklopropilboronske kiseline (360 mg, 4.2 mmol), Pd(DtBPF)Cl2(196 mg, 0.3 mmol) i Cs2CO3(1.47 g, 4.5 mmol) u dioksanu (30 mL) je mešan 3 časa na 100 °C pod azotom. Smeša je razblažena sa EA, oprana vodom (x2). Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=3:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (420 mg, 50%). ESI-MS m/z: 278.2 [M+H]<+>.
Primer 167, korak c:
[0722]
1
[0723] Rastvor jedinjenja iz koraka b (400 mg, 1.44 mmol), LiOH (140 mg, 5.78 mmol) u MeOH (2mL) i vode (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 5 časova. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 50%). ESI-MS m/z: 250.2 [M+H]<+>.
Primer 167, korak d:
[0724]
[0725] Primer 167 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 2-ciklopropil-4-morfolinopirimidin-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 523.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 - 1.10 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 3.37 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 3.64 (m, 4H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 168:
[0726]
[0727] Primer 168 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-bromo-3-morfolinopikolinat, pripremljen u primeru 160, korak a, korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 560.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.60 (m, 8H), 7.69 (m, 1H), 7.86 (d, J =
1
2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H). Primer 169:
[0728]
Primer 169, korak a:
[0729]
[0730] Rastvor metil 5-bromo-3-morfolinopikolinata, pripremljen u primeru 160, korak a, (753 mg, 2.5 mmol), K2CO3(1.73 g, 12.5 mmol), ciklopropilboronske kiseline (1.07 g, 12.5 mmol) i Pd(dppf)Cl2(183 mg,0.25 mmol) u dioksanu (10 mL) je mešan tokom 1 časa na 80 °C u mikrotalasnom reaktoru. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i razblažen vodom (100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću EA (100 mLx3). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobio 1.0 g (sirovog) željenog jedinjenja, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 263.0 [M+H]<+>.
Primer 169, korak b:
[0731]
[0732] Primer 169 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-ciklopropil-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 522.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 2H), 1.07 (dt, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 -7.41 (m, 4H), 7.44 - 7.58 (m, 5H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
1
Primeri 170 i 171:
[0733]
Primeri 170 i 171, korak a:
[0734]
[0735] Rastvor 2,4,6-trifluorobenzojeve kiseline (2.00 g, 10.1 mmol), H2SO4(3 mL, 6 mmol) u EtOH (10 mL) je mešan 12 časova na 80 °C. Razblažen je vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo 2.34 g (sirovog) željenog jedinjenja kao žuto ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: potrebno [M+H]<+>.
Primeri 170 i 171, korak b:
[0736]
[0737] Rastvor etil 2,4,6-trifluorobenzoata (2.34 g, 11.5 mmol), morfolina (999 mg, 11.5 mmol) i K2CO3(2.76 g, 20.0 mmol) u DMF (10 mL) je mešan 12 časova na 100 °C. Rastvor je razblažen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobio 2.31 g (sirove) smeše željenog jedinjenja, u vidu žutog ulja, koja je upotrebljena neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]<+>.
Primeri 170 i 171, korak c:
[0738]
[0739] Rastvor jedinjenja iz koraka b (2.31 g, 2.94 mmol) i NaOH (500 mg) u MeOH (5 mL)
1
i vode (5 mL) je mešan 5 časova. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.79 g, 86%). ESI-MS m/z: 244.1 [M+H]<+>.
Primeri 170 i 171, korak d:
[0740]
[0741] Primeri 170 i 171 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 151, pri čemu su 2,6-difluoro-4-morfolinobenzojeva kiselina, odnosno 2,4-difluoro-6-morfolinobenzojeva kiselina upotrebljene umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. Primer 170: ESI-MS m/z: 517.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.30 (m, 4H),3.72 (m, 4H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H). Primer 171: ESI-MS m/z: 517.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 (q, J = 3.9 Hz, 4H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 - 7.12 (m, 2H), 7.21 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.64 - 7.77 (m, 1H), 9.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 172:
[0742]
Primer 172, korak a:
[0743]
[0744] Rastvor etil 2-hloro-4-morfolinopirimidin-5-karboksilata, pripremljen slično postupku opisanom u primeru 145 (0.54 g, 2 mmol), 1H-pirazola (0.27 g, 4 mmol) i Cs2CO3(1.30 g, 4
1
mmol) u DMF (20 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Razblažen je vodom i ekstrahovan pomoću EA (x3). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (0.6 g, 99%). ESI-MS m/z: 304.1 [M+H]<+>.
Primer 172, korak b:
[0745]
[0746] Rastvor jedinjenja iz koraka a (0.6 g, 1.98 mmol), LiOH (71 mg, 2.97 mmol), u THF (10 mL) i vode (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 37%). ESI-MS m/z: 276.2 [M+H]<+>.
Primer 172, korak c:
[0747]
[0748] Primer 172 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 4-morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 549.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.67 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 5H), 7.63 - 7.73 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 173:
[0749]
1
[0750] Primer 173 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 4-morfolino-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina, koja je pripremljena slično 4-morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-karboksilnoj kiselini što je opisano u primeru 172, korak b, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 550.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (m, 4H), 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 5.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.41 (m, 3H), 7.42 -7.62 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
Primer 174:
[0751]
Primer 174, korak a:
[0752]
[0753] Rastvor metil 5-bromo-2-hloronikotinata (5.0 g, 20.0 mmol) u morfolinu (20 mL) je mešan tokom 1 časa na 120 °C. Rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (5.4 g, 90%). ESI-MS m/z: 302.9 [M+H]<+>.
Primer 174, korak b:
[0754]
[0755] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.3 g, 4.3 mmol), LiOH (517 mg, 21.6 mmol) u THF/H2O (10 mL) (1/1) je mešan na rt preko noći. Rastvoru je podešena pH vrednost na 4 pomoću 3N HCl i rastvor je ekstrahovan pomoću EA. Rastvor je koncentrovan i prečišćen
1 1
reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.1 g, 88%). ESI-MS m/z: 287.0 [M+H]<+>.
Primer 174, korak c:
[0756]
[0757] Rastvor jedinjenja iz koraka b (1.1 g, 3.83 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (607 mg, 4.59 mmol), HATU (1.75 g, 4.60 mmol), DIPEA (1.48 g, 11.49 mmol) u DMF (20 mL) je mešan na rt tokom 1 časa. Rastvor je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.3 g, 85%). ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]<+>.
Primer 174, korak d:
[0758]
[0759] Rastvor jedinjenja iz koraka c (1.3 g, 3.24 mmol), Zn(CN)2(752 mg, 6.28 mmol), Pd(PPh3)4(750 mg, 0.62 mmol) u DMF (20 mL) je mešan na 120 °C tokom 1 časa. Rastvor je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) čime je dobijen terc-butil 2-(5-cijano-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.0 g, 89%). ESI-MS m/z: 348.3 [M+H]<+>.
Primer 174, korak e:
[0760]
[0761] Primer 174 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(5-cijano-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-
1 2
karboksilata. ESI-MS m/z: 507.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.40 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 5.14-5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.69 - 8.70 (m, 1H),9.22-9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 175:
[0762]
Primer 175, korak a:
[0763]
[0764] Metil 5-bromo-2-hloronikotinat (1.2 g, 4.8 mmol) i kalijum ciklopropil trifluoroborat (2.13 g, 14.4 mmol) su rastvoreni u AcOH (30 mL) i vodi (30 mL). Dodata je TFA (0.36 mL, 4.8 mmol). Smeša je mešan na rt 20 minuta.
[0765] Dodat je Mn(OAc)3·2H2O (11.6 g, 43.2 mmol) i smeša je zagrevana do 70 °C pod atmosferom N2. Nakon 48 časova smeša je ohlađena do rt i dodat je zasićeni Na2CO3rastvor, a zatim je čvrsta supstanca otfiltrirana. Filtrat je ekstrahovan pomoću EA (200 mL×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 100:1 do 50:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (269 mg,) i polazni materijal (696 mg). ESI-MS m/z: 292.0 [M+H]<+>.
Primer 175, korak b:
[0766]
[0767] Jedinjenje iz koraka a (269 mg, 0.92 mmol) je rastvoreno u morfolinu (3 mL) i zagrevano do 100 °C tokom 1 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (20 mL×3) i kombinovana organska faza je osušena i koncentrovana da bi se dobio
1
željeni proizvod kao žuto ulje (400 mg,). ESI-MS m/z: 343.1 [M+H]<+>.
Primer 175, korak c:
[0768]
[0769] Jedinjenje iz koraka b (400 mg, 1.17 mmol) je rastvoreno u THF (3 mL) i vodi (1 mL). Dodat je LiOH (56 mg, 2.34 mmol) i smeša je zagrevana do 50 °C preko noći. Smeša je ohlađena do rt i dodat je 6M rastvor HCl za podešavanje pH na 3 i smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (300 mg,78%). ESI-MS m/z: 327.0 [M+H]<+>.
Primer 175, korak d:
[0770]
[0771] Jedinjenje iz koraka c (300 mg, 0.92 mmol) je rastvoreno u DMF (5 mL) i dodat je BocNHNH2(242 mg, 1.83 mmol). Dodati su HATU (697 mg, 1.83 mmol) i DIPEA (0.3 mL). Smeša je mešana na rt 2 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (15 mL×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen gel-hromatografijom (PE/EA = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (350 mg, 86%). ESI-MS m/z: 441.0 [M+H]<+>.
Primer 175, korak e:
[0772]
[0773] U mešani rastvor jedinjenja iz koraka 4 (350 mg, 0.79 mmol) i Zn(CN)2(183 mg, 1.58 mmol) u DMF (5 mL) dodat je Pd(PPh3)4(183.28 mg, 0.158 mmol). Smeša je zagrevana do 120 °C tokom 1 časa pod atmosferom N2. Zatim je ohlađena do rt, dodat je zasićeni rastvor
1 4
FeSO4i smeša je ekstrahovana pomoću EA (50 mL ×3). Kombinovana organska faza je oprana vodom, slanim rastvorom i osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (290 mg, 95%). ESI-MS m/z: 388.4 [M+H]<+>.
Primer 175, korak f:
[0774]
[0775] Primer 175 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(5-cijano-6-ciklopropil-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilata. ESI-MS m/z: 547.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.23 (m, 4H), 2.24 - 2.48 (m, 1H), 3.18 - 3.43 (m, 4H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.61 (m, 8H), 7.68 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 176:
[0776]
[0777] Primer 176 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(5-cijano-6-etil-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilat, koji je pripremljen slično terc-butil 2-(5-cijano-6-ciklopropil-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilatu, kako je opisano u primeru 175, korak e, korišćen umesto terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilata. ESI-MS m/z: 535.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 5.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.59 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
1
Primer 177:
[0778]
Primer 177, korak a:
[0779]
[0780] Rastvor jedinjenja etil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (1.69 g, 10 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etana (3.45 g,15 mmol) i Cs2CO3(9.77 g, 30 mmol) u DMA (30 mL) je mešan preko noći na 120 °C. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo 700 mg (sirovog) željenog jedinjenja. ESI-MS m/z: 240.1 [M+H]<+>.
Primer 177, korak b:
[0781]
[0782] Primer 177 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 1-metil-5-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 485.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3.19 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 5.29 (s, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).
1
Primer 178:
[0783]
Primer 178, korak a:
[0784]
[0785] Rastvor 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (1.03 g, 6 mmol), EtBr (3 mL) i K2CO3(1.66 g, 12 mmol) u DMF (30 mL) je mešan tokom 1 časa na 60 °C. Zatim je izliven u vodu i ekstrahovan pomoću EA (3x) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (995 mg, 83%). ESI-MS m/z: 200.2 [M+H]<+>.
Primer 178, korak b:
[0786]
[0787] Rastvor jedinjenja iz koraka a (995 mg, 5 mmol) i Pd/C (200 mg) u EtOH (50 mL) je mešan 3 časa na 25 °C. Pd/C je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. (845 mg, 100%). ESI-MS m/z: 170.2 [M+H]<+>.
Primer 178, korak c:
[0788]
[0789] Rastvor jedinjenja iz koraka b (845 mg, 5 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (2.3 g, 10 mmol), NaI(1.5 g, 10 mmol) i K2CO3(2.8 g, 20 mmol) u DMA (50 mL) je mešan 3 časa na 120 °C. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđe ulje. (720 mg, 60%). ESI-MS m/z: 240.2 [M+H]<+>.
1
Primer 178, korak d:
[0790]
[0791] Primer 178 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-metil-4-morfolino-1H-pirazol-5-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 485.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 - 2.93 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.62 (m, 9H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 179:
[0792]
Primer 179, korak a:
[0793]
[0794] Rastvor etil 3-aminobenzofuran-2-karboksilata (1.03 g, 5 mmol) i NaH (480 mg, 12 mmol) u DMF (30 mL) je mešan 0.5 časova na 0 °C. Zatim je smeši dodat 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1.38 g, 6 mmol) i smeša je mešana 1 čas na rt. Dodata je H2O (50 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo smeđe ulje. (530 mg, 40%). ESI-MS m/z: 276.2 [M+H]<+>.
Primer 179, korak b:
[0795]
1
[0796] Primer 179 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolinobenzofuran-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 521.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.75 (m, 12H), 7.86 - 8.00 (m, 1H), 9.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 180:
[0797]
Primer 180, korak a:
[0798]
[0799] Rastvor etil 3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-karboksilata (500 mg, 2.25 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (1.38 g, 6 mmol) i Cs2CO3(1.63 g, 5 mmol) u DMA (30 mL) je mešan 3 časa na 80 °C. Dodata je H2O (50 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo smeđe ulje. (500 mg, 76%). ESI-MS m/z: 293.2 [M+H]<+>.
Primer 180, korak b:
[0800]
1
[0801] Primer 180 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolinotieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 538.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 5.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 6H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 181:
[0802]
Primer 181, korak a:
[0803]
[0804] Rastvor etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 2.95 mmol), Cs2CO3(2.9 g, 8.87 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etana (1.37 g, 5.90 mmol) u DMA (10mL) je mešan na 120 °C preko noći. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (610 mg, 87%). ESI-MS m/z: 240.0 [M+H]<+>.
Primer 181, korak b:
[0805]
1
[0806] Primer 181 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 485.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14-3.15 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.07-5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 6H), 8.04 (s, 1H), 8.90-8.93 (m, 1H), 10.86-11.07 (m, 1H).
Primer 182:
[0807]
Primer 182, korak a:
[0808]
[0809] Rastvor metil 3-amino-5-bromotiofen-2-karboksilata (880 mg, 3.72 mmol), Cs2CO3(3.64 g, 11.16 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etana (1.73 g, 7.45 mmol) u DMA (10 mL) je mešan na 80 °C preko noći. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (540 mg, 48%). ESI-MS m/z: 307.9 [M+H]<+>.
Primer 182, korak b:
[0810]
1 1
[0811] Primer 182 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-bromo-3-morfolinotiofen-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 566.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06-3.07 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 5.09-5.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.41-7.49 (m,5H), 7.51-7.68 (m, 1H), 9.11-9.13 (m, 1H), 10.94-10.99 (m, 1H).
Primer 183:
[0812]
[0813] Primer 183 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-cijanotiofen-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 427.1 [M+H]<+>.
Primer 184:
[0814]
[0815] Primer 184 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(pirolidin-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 465.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (q, J = 4.7, 3.1 Hz, 4H), 3.35 (q, J = 4.7, 3.1 Hz, 4H), 5.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32 - 6.78 (m, 2H), 7.22 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 5H), 7.58 - 7.77 (m, 3H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 185:
1 2
[0817] Primer 185 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-fluoro-5-metoksipikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 455.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 7.60 -7.72 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 186:
[0818]
[0819] Primer 186 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 478.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.59 (m, 5H), 7.63 - 7.73 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 187:
[0820]
[0821] Primer 187 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-metilbenzo[d]tiazol-6-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 467.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz,
1
1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 5H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 2.83 (s, 3H)
Primer 188 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0822]
[0823] Primer 188 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je izobuterna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 362.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.02 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 189 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0824]
[0825] Primer 189 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pivalinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 376.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.58 (m, 5H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 190 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0826]
[0827] Primer 190 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je buterna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-
1 4
karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 362.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.64 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.58 (m, 8H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 191 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0828]
[0829] Primer 191 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-metoksisirćetna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.59 (m, 5H), 7.63-7.68 (m, 1H), 9.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 192 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0830]
[0831] Primer 192 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4,4,4-trifluorobutanoična kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 416.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 - 2.81 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.60 (m, 5H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H). Primer 193 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0832]
[0833] Primer 193 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
1
pripremu primera 20, pri čemu je 3-cijanopropanska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 373.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 7.18 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 194 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0834]
[0835] Primer 194 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(metilsulfonil)sirćetna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.59 (m, 5H), 7.63-7.68 (m, 1H), 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 195:
[0836]
[0837] Primer 195 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-metilciklopropan-1-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 374.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.92 (m, 2H), 1.00 - 1.10 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.58 (m, 8H), 7.61-7.67 (m, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 196:
[0838]
[0839] Primer 196 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
1
pripremu primera 20, pri čemu je ciklobutankarboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 374.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 - 2.12 (m, 2H), 2.13 - 2.39 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 5.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 -7.58 (m, 8H), 7.65 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 197:
[0840]
[0841] Primer 197 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je ciklopentankarboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 388.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.83 (m, 6H), 1.87 - 2.07 (m, 2H), 3.08 - 3.25 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 198:
[0842]
[0843] Primer 198 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (R)-tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 390.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 2.30 (m, 4H), 3.74 - 3.86 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.71 (m, 6H), 8.93 (m, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 199:
[0844]
1
[0845] Primer 199 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-fenilpropanska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 424.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90 -3.09 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 7.14 - 7.71 (m, 14H), 8.73 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 200:
[0846]
[0847] Primer 200 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 5-cijano-6-metilpikolinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 436.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (s, 3H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 201:
[0848]
[0849] Rastvor iz primera 7 (0.2 g, 0.48 mmol), K2CO3(0.13 g, 0.96 mmol) MeI (68 mg, 0.48 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je mešana na r.t. tokom 6 časova, razblažena je sa EA i oprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (31.2 mg, 15.2%). ESI-MS m/z: 428.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (s, 3H), 5.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.62 (m, 9H), 7.77 (m, 2H), 7.83 - 7.96 (m, 2H), 9.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Primer 202:
[0850]
1
[0851] Primer 202 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 530.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.59 (m, 9H), 7.61 - 7.76 (m, 3H), 7.94 - 8.06 (m, 3H), 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 203 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0852]
[0853] Primer 203 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3,3,3-trifluoropropanska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 402.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.59 (m, 8H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 204:
[0854]
[0855] Primer 204 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 1-fluorociklopropan-1-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 370.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H), 5.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 -7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.62 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 9.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 205:
1
[0857] Primer 205 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (S)-2,2-dimetilciklopropan-1-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 388.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.00 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 1H), 5.03-5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.24 - 7.34 (m, 3H), 7.44 - 7.55 (m, 5H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 206:
[0858]
[0859] Primer 206 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3,3-dimetilciklobutan-1-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 402.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.99 - 2.16 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 5.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 207:
[0860]
[0861] Primer 207 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (S)-tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 390.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-2.01 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.93-5.08 (m,
1
2H),7.25 - 7.35 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 5H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 8.93-8.96 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 208:
[0862]
[0863] Primer 208 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2,2-dimetil-3-fenilpropanska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 452.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.30 (m, 6H), 2.91 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 7.15 -7.38 (m, 6H), 7.42 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). Primer 209:
[0864]
Primer 209, korak a:
[0865]
[0866] Rastvor 3-amino-1-(4-metoksibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, iz primera 91, korak b, (0.37 g, 1 mmol), TCDI (196 mg, 1.1 mmol) u DMF (10 mL) je mešan 0.5 časova. Dodat je 4-fluorobenzohidrazid (169 mg, 1.1 mmol) i smeša je zatim mešana 3 časa. Dodat je EDCI(764 mg, 4 mmol) i smeša je zatim mešana 1 čas na 60 °C.
[0867] Zatim je smeša prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.3 g, 56%). ESI-MS m/z: 534.3 [M+H]<+>.
Primer 209, korak b:
[0868]
1 1
[0869] Napravljen je rastvor jedinjenja iz koraka a (0.3 g, 0.56 mmol), K2CO3(0.15 g, 1.12 mmol), MeI (95 mg, 0.68 mmol) u DMF (5 mL). Smeša je mešana na r.t. 6 časova. Razblažena je sa EA i oprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.3 g, 98%). ESI-MS m/z: 548.5 [M+H]<+>. Primer 209, korak c:
[0870]
[0871] Smeša jedinjenja iz koraka b (200 mg, 0.37 mmol) i AlCl3(490 mg, 3.7 mmol) u anizolu (5 mL) je zagrevana do 70 °C tokom 3 časa pod N2. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (79.6 mg, 50.4%). ESI-MS m/z: 428.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 7.25 - 7.45 (m, 5H), 7.46 - 7.64 (m, 5H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 11.06 (s, 1H).
Primer 210:
[0872]
[0873] Primer 210 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline ESI-MS m/z: 494.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 4H), 5.10 - 5.19 (m, 1H), 7.08 - 7.73 (m, 14H), 7.82 (s, 1H), 8.99 - 9.09 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 211:
1 2
[0875] Primer 211 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-(1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 482.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 212:
[0876]
[0877] Primer 212 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-(1H-imidazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 462.1 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.61 (m, 8H), 7.63 - 7.90 (m, 5H), 7.98 - 8.11 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 213 (ne predstavlja deo pronalaska):
[0878]
[0879] Primer 213 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(1H-imidazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-
1
d6) δ 1.49 (s, 6H), 2.44 (s, 1H), 5.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.22 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.92 - 10.99 (s, 1H).
Primer 214:
[0880]
[0881] Primer 214 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3,3-difluorociklobutan-1-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 410.1 [M+H]<+>. H-NMR-PH-ETA-A1-426-0:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 - 3.17 (m, 4H), 3.55 (dddd, J = 11.1, 9.3, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.59 (m, 5H), 7.65 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 215:
[0882]
[0883] Primer 215 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 390.1 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 - 2.31 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.70 - 3.91 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.51 (s, 0.2H), 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Primer 216:
[0884]
1 4
[0885] Primer 216 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 481.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.94 (m, 2H), 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 217:
[0886]
[0887] Primer 217 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 477.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3H), 5.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.74 (m, 10H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 218:
[0888]
[0889] Primer 218 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 477.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (s, 3H), 5.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 7.44 -7.64 (m, 5H), 7.64 - 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 8.31 (s, 1H), 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 219:
[0890]
1
[0891] Primer 219 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 506.2 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.81 (m, 13H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 220:
[0892]
[0893] Primer 220 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 496.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (dtd, J = 13.3, 9.0, 4.1 Hz, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 3.88 (dt, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 4.70 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.62 (m, 5H), 7.63 - 7.84 (m, 3H), 9.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 221:
[0894]
[0895] Primer 221 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je pirolidin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 489.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-
1
d6) δ 1.98 (dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.9, 8.7, 6.4 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 8.2, 6.8 Hz, 3H), 3.27 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 - 5.10 (m, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Primer 222:
[0896]
[0897] Primer 222 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 7-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 443.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 12.6, 8.3, 2.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 2H), 2.86 (dt, J = 34.9, 5.5 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 5H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Primer 223:
[0898]
[0899] Primer 223 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 403.3 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.94 - 3.16 (m, 3H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.61 - 7.73 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H).
Primer 224:
[0900]
1
[0901] Primer 224 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(4-metilpiperazin-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 494.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.59 (m, 6H), 7.59 - 7.75 (m, 2H), 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 225:
[0902]
[0903] Primer 225 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 464.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.61 (m, 5H), 7.60 - 7.72 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.53 (m, 2H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
Primer 226:
[0904]
[0905] Primer 226 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(piridin-4-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 473.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-
1
d6) δ 4.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 5H), 7.38 - 7.58 (m, 6H), 7.66 (tdd, J = 6.8, 3.6, 1.7 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.56 (m, 2H), 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 227:
[0906]
[0907] Primer 227 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je piperidin-4-il-L-prolin korišćen umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 472.3 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 2.09 (m, 1H), 2.62 - 2.79 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 3.00 (m, 4H), 4.06 - 4.16 (m, 1H), 5.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.51 (q, J = 7.9, 6.9 Hz, 5H), 7.61 -7.74 (m, 1H), 8.37 - 8.44 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 228:
[0908]
[0909] Rastvor iz primera 227 (188 mg, 0.4 mmol), HCHO (0.5 mL), NaBH(OAc)3(212 mg, 1.0 mmol) u THF (20 mL) je mešan tokom 1 časa na 50 °C. Smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena pomoću Na2SO4, filtrirana i prečišćena pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (10 mg, 26%). ESI-MS m/z: 486.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.46 (m, 2H), 1.63 - 1.96 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.73 (m, 6H), 8.78 (m, 1H), 10.94 (s, 1H)
Primer 229:
[0910]
1
[0911] Primer 229 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(2-metoksietoksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 470.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.61 - 3.72 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 4H), 7.41 - 7.57 (m, 6H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 5.0, 1.8 Hz, 2H), 9.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 230:
[0912]
Primer 230, korak a:
[0913]
[0914] Rastvor 3-amino-1-(4-metoksibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, iz primera 91, korak b, (1.0 g, 2.70 mmol), benzaldehida (314 mg, 2.96 mmol), molekulskih sita od 4 A (10 g) i MgSO4(10 g) u 50 mL DCM je mešan na sobnoj temperaturi preko noći pod N2. Zatim je čvrsta supstanca otfiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo sirovi proizvod, koja je upotrebljen neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 460.3 [M+H]<+>.
Primer 230, korak b:
[0915]
1
[0916] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.0 g, 2.18 mmol) u THF (20 mL) je dodat u NaHMDS (2.4 mL) u THF (5 mL) na -70 °C pod N2. Nakon mešanja tokom 5 min, dodat je MeI (340 mg, 2.40 mmol). Smeša je mešan na -70 °C tokom 2 časa, zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Ugašena je slanim rastvorom i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u 2N HCl (10 mL) i MeOH (5 mL). Smeša je mešana 30 min, alkalizovana pomoću 2N NaOH i ekstrahovana pomoću EtOAc. Prečišćena je na koloni silika gela da bi se dobio proizvod as čvrsta supstanca boje kalaja (160 mg). ESI-MS m/z: 386.1 [M+H]<+>.
Primer 230, korak c:
[0917]
[0918] U rastvor jedinjenja iz koraka b (150 mg, 0.39 mmol) i Et3N (79 mg, 0.78 mmol) u DCM (5 mL) dodat je tiofosgen (49 mg, 0.43 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 2 časa na 0 °C, dodat je 4-fluorobenzohidrazid (200 mg, 1.3 mmol). Smeša je mešana još jedan čas pre koncentrovanja. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (70 mg). ESI-MS m/z: 582.4 [M+H]<+>.
Primer 230, korak d:
[0919]
[0920] Smeša jedinjenja iz koraka c (70 mg, 0.12 mmol) i EDCI (44 mg, 0.24 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana do 60 °C tokom 1 časa. Zatim je prečišćena reverzno-faznom
1 1
hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (48 mg). ESI-MS m/z: 548.4 [M+H]<+>.
Primer 230, korak g:
[0921]
[0922] Smeša jedinjenja iz koraka d (48 mg, 0.087 mmol) i AlCl3(200 mg, 1.5 mmol) u anizolu (5 mL) je zagrevana do 70 °C tokom 5 časova pod N2. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (6 mg). ESI-MS m/z: 428.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 3H), 7.05 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.62 (m, 8H), 7.75 - 7.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 231:
[0923]
[0924] Primer 231 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(1H-imidazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 462.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H),7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.51- 7.55 (m, 3H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.93-7.95 (m,1H), 8.39 (s, 1H), 11.03-11.04 (s, 1H).
Primer 232:
[0925]
[0926] Primer 232 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
1 2
pripremu primera 20, pri čemu je 6-(1H-imidazol-1-il)nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 463.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 1H), 5.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.74 (m, 11H), 7.97 - 8.07 (m, 2H), 8.36 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 233:
[0927]
[0928] Primer 233 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 463.0 [M+H]<+>. H-NMR-PH-ETA-A1-433-0:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 8.04 (m, 4H), 9.23 (s, 3H), 11.01 (s, 1H).
Primer 234:
[0929]
[0930] Primer 234 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(2-(dimetilamino)etoksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 483.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 6H), 2.63 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.9Hz, 2H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.59 (m, 10H), 7.61 - 7.73 (m, 2H), 8.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 235:
[0931]
1
[0932] Primer 235 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-((piridin-2-ilmetil)amino)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 496.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.83 (m, 2H), 7.22 - 7.81 (m, 14H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 - 8.60 (m, 1H), 9.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 236:
[0933]
Primer 236, korak a:
[0934]
[0935] Rastvor metil 4-hidroksibenzoata (1.52 g, 10 mmol), 2-metoksietanola (1.52 g, 20 mmol), DIAD (5 mL) i PPh3(5 mL) u THF (50 mL) je mešan preko noći na rt. Upotrebljen je neposredno za sledeći korak. ESI-MS m/z: 211.2 [M+H]<+>.
Primer 236, korak b:
[0936]
[0937] U reakcionu smešu iz koraka a dodat je NaOH (50 mL, 3.0 M), a zatim je smeša mešana 4 časa na rt. Koncentrovana je, i ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim
1 4
rastvorom (x2). Vodeni slojevi su kombinovani i podešen im je pH na 1-2 pomoću HCl, a zatim su ekstrahovani pomoću EA (x3) i oprani slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (900 mg, 46%). ESI-MS m/z: 196.8 [M+H]<+>.
Primer 236:
[0938]
[0939] Primer 236 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(2-metoksietoksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 470.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 3.58 - 3.73 (m, 2H), 4.08 - 4.24 (m, 2H), 5.14 (d, 1H), 7.05 - 7.18 (d, 2H), 7.18 - 7.38 (m, 3H), 7.40 - 7.57 (m, 5H), 7.56 - 7.87 (m, 3H), 9.03 (d, 1H), 10.99 (s, 1H). Primer 237:
[0940]
[0941] Primer 237 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 6H), 2.36 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.15 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 4H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 238:
[0942]
1
[0943] Primer 238 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je (R)-2-(metilamino)-2-fenilsirćetna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 439.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.58 (m, 13H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H).
Primer 239:
[0944]
[0945] Primer 239 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 496.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (ddt, J = 11.6, 7.9, 4.7 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.81 (dt, J = 10.2, 4.6 Hz, 2H), 4.71 (tt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.59 (m, 10H), 7.60 - 7.74 (m, 2H), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 240:
[0946]
[0947] Primer 240 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(1,1-dioksidotiomorfolino)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 529.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300
1
MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 4H), 3.38 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 -7.39 (m, 5H), 7.42 - 7.58 (m, 6H), 7.64 - 7.81 (m, 2H), 9.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 241:
[0948]
[0949] Primer 241 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(piperidin-1-il)nikotinska kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 480.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 3.10 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 5.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 242:
[0950]
[0951] Primer 242 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-morfolinonikotinat, koji je pripremljen slično etil 3-morfolinopikolinatu u primeru 132, korak b, korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 482.1980 [M+H]<+>.
Primer 243:
[0952]
1
[0953] Primer 243 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 161, pri čemu su cis-2,6-dimetilmorfolin i etil 2-hloro-4-fluorobenzoat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-hloropirazin-2-karboksilata. ESI-MS m/z: 543.3 [M+H]<+>.
Primer 244:
[0954]
[0955] Primer 244 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 161, pri čemu su (1R,5S)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan i etil 2-hloro-4-fluorobenzoat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-hloropirazin-2-karboksilata. ESI-MS m/z: 541.3 [M+H]<+>.
Primer 245:
[0956]
Primer 245, korak a:
[0957]
[0958] Rastvor metil 2-fluoronikotinata (1 g, 6.5 mmol), (R)-3-metilmorfolina (722 mg, 7.2 mmol) i K2CO3(1.79 g, 13.0 mmol) u DMSO (5 mL) je mešan tokom 1 časa na 100°C. Razblažen je vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski slojevi su kombinovani, osušeni, koncentrovani da bi se dobilo 1.2 g (sirovog) željenog jedinjenja kao bezbojno ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 237.1 [M+H]<+>.
1
Primer 245, korak b:
[0959]
[0960] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.2 g, 5.0 mol) i NH2NH2.H2O (5 mL) u EtOH (10 mL) je refluksovan 2 časa. Koncentrovan je i prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1 g, 83%). ESI-MS m/z: 237.1 [M+H]<+>.
Primer 245, korak c:
[0961]
[0962] Primer 245 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je (R)-2-(3-metilmorfolino)nikotinohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (m, 3H), 3.03-3.04(m, 1H), 3.24-3.25(m, 1H), 3.38 - 3.79 (m, 5H), 5.15 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.33 -8.41 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 246:
[0963]
[0964] Primer 246 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 3,3-difluoropiperidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 516.5 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 2H), 5.16 (d, J =
1
7.7 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.22 - 7.61 (m, 8H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 247:
[0965]
[0966] Primer 247 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (S)-3-metoksipirolidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.5 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 - 2.01 (m, 2H), 3.10 - 3.50 (m, 7H), 3.96 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.77 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 248:
[0967]
[0968] Primer 248 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494.5 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (s, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.27 - 3.40 (m, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.49 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 249:
[0969]
2
[0970] Primer 249 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 1,4-oksazepan korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 5.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.59 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 250:
[0971]
[0972] Primer 250 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 576.2 [M+H]<+>.
Primer 251:
[0973]
[0974] Primer 251 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 576.2 [M+H]<+>.
Primer 252:
[0975]
2 1
[0976] Primer 252 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu je metil 2-hloro-6-metilnikotinat korišćen umesto metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 496.2 [M+H]<+>.
Primer 253:
[0977]
[0978] Primer 253 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu je etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat korišćen umesto metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 550.2 [M+H]<+>.
Primer 254:
[0979]
[0980] Primer 254 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 4-metoksipiperidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 510.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 8H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 255:
[0981]
2 2
[0982] Primer 255 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je piperidin-4-ol korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.68 - 1.81 (m, 2H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 256:
[0983]
[0984] Primer 256 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 4-fluoropiperidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 498.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 - 1.88 (m, 4H), 1.94 (d, J = 19.8 Hz, 4H), 3.11 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.39 - 7.62 (m, 10H), 7.67 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 9.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.97 (s, 2H).
Primer 257:
[0985]
[0986] Primer 257 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (R)-3-metoksipirolidin korišćen umesto (R)-3-
2
metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (m, 2H), 3.09 - 3.50 (m, 7H), 3.96 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.39 -7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.77 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 258:
[0987]
[0988] Primer 258 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 3-metoksiazetidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 482.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 4.02 - 4.26 (m, 3H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 259:
[0989]
[0990] Primer 259 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 3,3-difluoroazetidin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 488.4 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (m, 4H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.21 - 7.78 (m, 9H), 7.97 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 260:
[0991]
2 4
[0992] Primer 260 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je piperidin-4-karbonitril korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 505.3 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 2.03 (m, 4H), 3.03 (m, 3H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H),7.04 (m, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
Primer 261:
[0993]
[0994] Primer 261 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (S)-3-metilmorfolin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (m, 3H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.52 - 3.82 (m, 4H), 5.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.59 (m, 5H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.13 - 9.34 (m, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 262:
[0995]
[0996] Primer 262 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (R)-2-metilmorfolin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (d, J =
2
6.1 Hz, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.55 - 3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.57 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 1H), 9.09 - 9.20 (m, 1H).
Primer 263:
[0997]
[0998] Primer 263 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (S)-2-metilmorfolin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.58 - 3.93 (m, 3H), 5.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.51 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 10.83 - 11.23 (m, 1H).
Primer 264:
[0999]
[1000] Primer 264 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.24 - 7.41 (m, 3H), 7.44 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 265:
[1001]
2
[1002] Primer 265 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.79 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.96-4.03(m, 2H), 5.14-5.16 (d, J=8.0, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.54-7.55(m, 1H),.65-7.69(m, 1H), 7.89-7.92 (m,1H), 8.29-8.30-9.42 (m, 1H), 9.14-9.16 (d, J=8.0, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 266:
[1003]
[1004] Primer 266 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.80 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 18.4, 7.4, 1.3 Hz, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 267:
[1005]
2
[1006] Primer 267 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je (3aR,6aS)-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90 (dq, J = 7.5, 4.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 10.8, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.60 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 18.6, 7.8 Hz, 3H), 7.42 - 7.63 (m, 5H), 7.63 - 7.84 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 268:
[1007]
[1008] Primer 268 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 4-metoksipiperidin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 578.2 [M+H]<+>.
Primer 269:
[1009]
[1010] Primer 269 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 4-fluoropiperidin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 566.2 [M+H]<+>.
Primer 270:
[1011]
2
[1012] Primer 270 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 519.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.12 -7.74 (m, 10H), 7.96 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
Primer 271:
[1013]
[1014] Primer 271 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 3-metoksiazetidin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 550.1830 [M+H]<+>.
Primer 272:
[1015]
Primer 272, korak a:
[1016]
2
[1017] U bočici osušenoj u sušnici, metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilat (0.5 g, 2.12 mmol) je rastvoren u morfolinu (4 ml, 46.4 mmol) i bočica je zaptivena. Reakcija je zagrevana do 60 °C i mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, pri čemu je uklonjen višak morfolina. Sirovi proizvod je dodat na kolonu silika gela i eliran smešom etil acetat/heksan 0% do 100% da bi se dobio metil 2-metil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat (0.126 g, 25% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 243.1 [M+H]<+>.
Primer 272, korak b:
[1018]
[1019] Primer 272 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 2-metil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 502.2 [M+H]<+>.
Primer 273:
[1020]
[1021] Primer 273 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI MS m/z = 463.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18-5.20 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.53- 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.71-7.99 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 1H), 9.22-9.24 (m,1H), 9.42 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 274:
[1022]
21
[1023] Primer 274 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 245, pri čemu je azetidin-3-karbonitril korišćen umesto (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 477.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3.69 (tt, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 8.4, 6.2, 1.5 Hz, 2H), 4.35 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.72 (m, 10H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H).
Primer 275:
[1024]
[1025] Primer 275 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan i etil 2-hloro-6-(trifluorometil)nikotinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 576.3 [M+H]<+>.
Primer 276:
[1026]
[1027] Primer 276 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan i etil 2-hloro-6-(trifluorometil)nikotinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 576.3 [M+H]<+>.
Primer 277:
[1029] Primer 277 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su (R)-2-metilmorfolin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 564.3 [M+H]<+>.
Primer 278:
[1030]
[1031] Primer 278 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su (S)-2-metilmorfolin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 564.3 [M+H]<+>.
Primer 279:
[1032]
[1033] Primer 279 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan i metil 2-hloro-6-metilnikotinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 522.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 12.6, 2.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 4.18 4.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 280:
[1034]
[1035] Primer 280 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan i metil 2-hloro-6-metilnikotinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 522.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.44 - 3.53 (d, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 2H), 3.94 - 4.08 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.32 (d, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 281:
[1036]
[1037] Primer 281 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-4-cijanobenzojeva kiselina, koja je pripremljena slično 4-cijano-2-morfolinobenzojevoj kiselini u primeru 131, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.82 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 2.80 -2.99 (m, 4H), 4.19 - 4.35 (m, 2H), 5.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.74 (m, 12H), 9.27 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 282:
[1038]
21
Primer 282, korak a:
[1039]
[1040] Rastvor etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinata (1 g, 4.0 mmol), piridin-4-ilboronske kiseline (583 mg, 4.7 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (1.8 g, 2.2 mol) i Na2CO3(848 mg, 8.0 mol) u DMF (5 mL) je mešan tokom 1 časa na 130 °C. Prečišćen je reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (513 mg, 43%). ESI-MS m/z: 297.0 [M+H]<+>.
Primer 282, korak b:
[1041]
[1042] Primer 282 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 542.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 3H), 7.37 - 7.58 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 1H), 8.55 - 8.63 (m, 2H), 9.21 (m, 1H), 9.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 283:
[1043]
[1044] Primer 283 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 462.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.19 (m, 1H), 7.24 - 7.78 (m, 13H), 7.81 - 7.91 (m, 1H), 7.95 - 8.05 (m, 1H), 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 284:
[1045]
[1046] Primer 284 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 159, pri čemu je etil 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-fluorobenzoat korišćen umesto etil 4-fluoro-2-morfolinobenzoata. ESI-MS m/z: 527.2 [M+H]<+>.
Primer 285:
[1047]
[1048] Primer 285 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je (R)-4-cijano-2-(3-metilmorfolino)benzojeva kiselina, koja je pripremljena slično 4-cijano-2-morfolinobenzojevoj kiselini u primeru 131, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 520.6 [M+H]<+>.
Primer 286:
[1049]
21
[1050] Primer 286 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su (R)-3-metilmorfolin i metil 2-hloro-6-metilnikotinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 510.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.01 (m, 3H), 2.50-2.51 (m, 3H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 2H), 5.14-5.16 (d, J=8.0, 1H), 6.89-6.91 (d, J=8.0, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 9.08-9.11 (d, J=12.0, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 287:
[1051]
[1052] Primer 287 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je hinuklidin-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 390.1 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (m, 6H), 2.76 - 2.88 (m, 6H), 5.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 3H), 7.38 -7.59 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 288:
[1053]
[1054] Primer 288 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 159, pri čemu je etil 2-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-4-
21
fluorobenzoat korišćen umesto etil 4-fluoro-2-morfolinobenzoata. ESI-MS m/z: 525.2 [M+H]<+>.
Primer 289:
[1055]
[1056] Primer 289 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-cijanobenzojeva kiselina, koja je pripremljena slično 4-cijano-2-morfolinobenzojevoj kiselini u primeru 131, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 532.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.85 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 5.15-5.17 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 4.53-4.54 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.46-7.55(m, 6H), 7.65-7.74 (m, 2H), 9.24-9.26 (d, J=8.0, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 290:
[1057]
[1058] Primer 290 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 162, pri čemu je 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan korišćen umesto morfolina. ESI-MS m/z: 551.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (m, 4H), 3.22 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 291:
[1059]
21
[1060] Primer 291 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 3-cijano-1H-indol-6-karboksilna kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.89 (m, 11H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
Primer 292:
[1061]
[1062] Primer 292 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272. ESI-MS m/z: 489.1 [M+H]<+>.
Primer 293:
[1063]
[1064] Primer 293 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 282. ESI-MS m/z: 505.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 2.90 - 3.00(m, 1H), 5.20-5.23(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.56 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 294:
[1065]
21
[1066] Primer 294 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su (R)-3-metilmorfolin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 564.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 3H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 7.61 - 7.75 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 0.29H), 8.72 - 8.78 (m, 1H), 9.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 295:
[1067]
[1068] Primer 295 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu je metil 2-hloro-6-metoksinikotinat korišćen umesto metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 512.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.27 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 7.61 - 7.74 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
Primer 296:
[1069]
21
[1070] Primer 296 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 1-metilpiperazin-2-on i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 577.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (s, 3H), 3.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.40 - 7.57 (m, 5H), 7.61 - 7.71 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.78 (m, 1H), 9.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 297:
[1071]
[1072] Primer 297 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151. ESI-MS m/z: 552.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 6H), 3.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.62 (m, 6H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 298:
[1073]
Primer 298, korak a:
[1074]
[1075] Rastvor 1H-benzo[d]imidazol-2-karboksilne kiseline (500 mg, 3.086 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (852 mg, 6.17 mmmol) i CS2CO3(3.02 g, 9.258 mmol) u DMF(5 mL)
22
je mešan 3 časa na 60 °C. Razblažen je vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski sloj je osušen, koncentrovan da bi se dobilo 750 mg (sirovog) željenog jedinjenja kao žuto ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 279.3 [M+H]<+>.
Primer 298, korak b:
[1076]
[1077] Primer 298 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je 2-metoksietil 1-(2-metoksi etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 494.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 5.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 5H), 7.43 - 7.61 (m, 3H), 7.64 - 7.82 (m, 3H), 9.47 - 9.64 (m, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 299:
[1078]
[1079] Primer 299 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-fluoropikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-fluoro-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 136, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 526.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (m, 2H), 1.92 - 2.11 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 7.17 - 7.78 (m, 10H), 8.30 (m, 1H), 9.19 (d, 1H), 10.96 (s, 1H). Primer 300:
[1080]
Primer 300, korak a:
[1081]
[1082] U mešani rastvor metil 4-bromo-2-hidroksibenzoata (1.5 g, 6.49 mmol), KI (108 mg, 0.65 mmol) i K2CO3(2.69 g, 19.47 mmol) u DMF (30 mL) dodat je 1-bromo-2-metiloetan (902 mg, 6.49 mmol). Smeša je zagrevana do 80 °C preko noći i dodata je voda (150 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću EA (150 mL ×3) i kombinovana organska faza je oprana vodom, slanim rastvorom i osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 5/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.7 g, 90%). ESI-MS m/z: 289.1 [M+H]<+>.
Primer 300, korak b:
[1083]
[1084] U mešani rastvor jedinjenja iz koraka a (1.7 g, 5.88 mmol) i Zn(CN)2 (1.36 g, 11.76 mmol) u DMF (30 mL) dodat je Pd(PPh3)4(1.36 g, 1.18 mmol). Smeša je zagrevana do 120 °C 2 časa pod atmosferom N2. Smeša je ohlađena do rt i dodat je zasićeni rastvor FeSO4. Smeša je ekstrahovana pomoću EA (100 mL ×3) i kombinovana organska faza je oprana vodom, slanim rastvorom i osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen gel-hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.2 g, 78%). ESI-MS m/z: 263.0 [M+H]<+>.
Primer 300, korak c:
[1085]
[1086] Primer 300 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 4-cijano-2-(2-metoksietoksi)benzoat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.59 (m, 9H), 7.58 - 7.77 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 301:
[1087]
[1088] Primer 301 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je (R)-5-cijano-3-(3-metilmorfolino)pikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-cijano-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 140, upotrebljena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 521.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m,3H), 3.54 -3.68 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 302:
[1089]
[1090] Primer 302 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
22
pripremu primera 136, pri čemu su dimetilamin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno etil 3,5-difluoropikolinata. ESI-MS m/z: 508.3 [M+H]<+>.
Primer 303:
[1091]
[1092] Primer 303 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 136, pri čemu su 3-aminopropannitril i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno etil 3,5-difluoropikolinata. ESI-MS m/z: 533.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.61 - 7.78 (m, 2H), 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.34 (m, 1H), 9.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 304:
[1093]
[1094] Primer 304 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-cijanopikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-cijano-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 140, upotrebljena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 533.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (s, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 5.19-5.21 (d, J=8.0, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.11 (s, 1H),8.68-8.69 (d, J=4.0, 1H), 9.40-9.42 (d, J=8.0, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 305:
[1095]
[1096] Primer 305 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 136, pri čemu su 2-metoksietan-1-amin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno etil 3,5-difluoropikolinata. ESI-MS m/z: 538.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.60 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.22 - 8.28 (s, 1H), 9.50 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 306:
[1097]
[1098] Primer 306 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 298, pri čemu je 1H-imidazol-2-karboksilna kiselina korišćena umesto 1H-benzo[d]imidazol-2-karboksilne kiseline. ESI-MS m/z: 444.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.57 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 9.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 307:
[1099]
[1100] Primer 307 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 136, pri čemu su metilamin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno etil 3,5-difluoropikolinata. ESI-MS m/z: 494.3
22
[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.82 (m, 11H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 308:
[1101]
[1102] Primer 308 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 136, pri čemu su 2-metoksi-N-metiletan-1-amin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno etil 3,5-difluoropikolinata. ESI-MS m/z: 566.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.31 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.42 (m, 3H), 7.41 -7.61 (m, 5H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 8.10 (m, 1H), 8.36 - 8.47 (m, 1H), 9.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 309:
[1103]
Primer 309, korak a:
[1104]
[1105] Rastvor metil 2-bromo-4-cijanobenzoata (480 mg, 2.0 mmol), tiofen-3-ilboronske kiseline (307 mg, 2.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(552 mg, 4.0 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (2 mL) je mešan tokom 1 časa na 80 °C. Ekstrahovan je pomoću EA (3x), osušen pomoću Na2SO4, i filtriran da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (389 mg, 80%). ESI-MS m/z: bez signala.
Primer 309, korak b:
22
[1107] Primer 309 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 4-cijano-2-(tiofen-3-il)benzoat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 503.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 (m, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.24 - 7.80 (m, 1H), 7.90 - 8.06 (m, 3H), 9.11 (m, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 310:
[1108]
[1109] Primer 310 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-5-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 444.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.59 (m, 5H), 7.59 - 7.73 (m, 2H), 9.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 311:
[1110]
Primer 311, korak a:
[1111]
22
[1112] Rastvor 5-bromo-3-fluoropikolinske kiseline (1.0 g, 4.57 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL) i dodat je BocNHNH2(1.2 g, 9.14 mmol). Dodat je HATU (1.8 g, 4.80 mmol) i Et3N (5 mL). Smeša je mešana na rt tokom 1 časa. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (25 mL×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA=3/1) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, 83%).
Primer 311, korak b:
[1113]
[1114] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.3 g, 3.78 mmol), morfolina (658 mg, 7.56 mmol) i K2CO3 (1.3 g, 9.45 mmol) u DMSO (10 mL) je mešan preko noći na 100 °C. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo 1.2 g (81%) proizvoda bele boje. ESI-MS m/z: 401.2 [M+H]<+>.
Primer 311, korak c:
[1115]
[1116] U rastvor jedinjenja iz koraka b (500 mg, 1.25 mmol) i etiniltrimetilsilana (368 mg, 3.75 mmol) u i-Pr2NH (6 mL) dodat je Pd(PPh3)2Cl2(88 mg, 0.13 mmol) i CuI (24 mg, 0.13 mmol). Smeša je zagrevana do 80 °C tokom 3 časa, a zatim ohlađena do r.t. Smeša je filtrirana i koncentrovana, zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (451 mg, 86%). ESI-MS m/z: 419.4 [M+H]<+>.
Primer 311, korak d:
[1117]
22
[1118] Rastvor jedinjenja iz koraka c (451 mg, 1.08 mmol) i K2CO3(298 mg, 2.16 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na rt tokom 1 časa. Prečišćen je pomoću kolone silika gela (PE/EA=3:1-1:1) da bi se dobio terc-butil 2-(5-etinil-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (348 mg, 93%). ESI-MS m/z: 347.3 [M+H]<+>.
Primer 311, korak e:
[1119]
[1120] Primer 311 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151 pri čemu je terc-butil 2-(5-etinil-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazida. ESI-MS m/z: 506.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (d, 4H), 3.70 (d, 4H), 4.61 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.73 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 312:
[1121]
Primer 312, korak a:
[1122]
[1123] Rastvor 5-bromo-3-fluoropikolinske kiseline (4.0 g, 18.26 mmol) i H2SO4(10 mL) u EtOH (25 mL) je zagrevan do 80 °C preko noći, a zatim ohlađen do rt. Koncentrovan je,
22
razblažen sa H2O, i ekstrahovan pomoću EA (x3) i opran slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (4.45 g, 95%). ESI-MS m/z: 247.8 [M+H]<+>.
Primer 312, korak b:
[1124]
[1125] Rastvor jedinjenja iz koraka a (4.45 g, 18.02 mmol) i K2CO3(7.46 g, 54.06 mmol) u morfolinu (20 mL) je mešan na rt tokom 1 časa. Koncentrovan je, razblažen sa H2O, i ekstrahovan pomoću EA (x3) i opran slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani, zatim prečišćeni na koloni silika gela (PE/EA=5:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (4.79 g, 85%). ESI-MS m/z: 315.2 [M+H]<+>.
Primer 312, korak c:
[1126]
[1127] Rastvor jedinjenja iz koraka b (1.5 g, 3.18 mmol), cikloheksenilboronske kiseline (481 mg, 3.82 mmol), K2CO3(878 mg, 6.36 mmol) i Pd(PPh3)4(367mg, 0.318 mmol) u DMF (8 mL) je mešan preko noći. Filtriran je i prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 5-(cikloheks-1-en-1-il)-3-morfolinopikolinat kao žuto ulje (440 mg, 44%). ESI-MS m/z: 317.3 [M+H]<+>.
Primer 312, korak d:
[1128]
[1129] Primer 312 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za
2
pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-(cikloheks-1-en-1-il)-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 562.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.84 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.84 - 3.13 (m, 4H), 3.70 (d, 4H), 5.18 (d, 1H), 6.36 - 6.51 (m, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.57 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 313:
[1130]
Primer 313, korak a:
[1131]
[1132] Rastvor etil 5-(cikloheks-1-en-1-il)-3-morfolinopikolinata iz primera 312, korak c (460 mg, 1.45 mmol) i Pd-C (100 mg) u 10 mL MeOH je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa pod H2. Pd/C je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo etil 5-cikloheksil-3-morfolinopikolinat kao žuto ulje (500 mg). ESI-MS m/z: 319.3 [M+H]<+>.
Primer 313, korak b:
[1133]
[1134] Primer 313 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-cikloheksil-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 564.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (m, 5H), 1.76 (m, 5H), 2.52 - 2.71 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 3.69 (s, 4H), 5.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 3H), 7.40 - 7.61 (m, 6H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
2 1
Primer 314:
[1135]
Primer 314, korak a:
[1136]
[1137] Rastvor jedinjenja metil 5-bromo-3-morfolinopikolinat iz primera 160, korak a (800 mg, 2.55 mmol), pirolidina (362 mg, 5.1 mmol), CuI (242 mg, 1.3 mmol), L-Prolina (147 mg, 1.3 mmol) i K2CO3(704 mg, 5.1 mmol) u DMSO (6 mL) je mešan na rt 2 časa. Filtriran je, a zatim prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 3-morfolino-5-(pirolidin-1-il)pikolinat kao žuto ulje (376 mg, 48%). ESI-MS m/z: 306.2 [M+H]<+>.
Primer 314, korak b:
[1138]
[1139] Primer 314 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolino-5-(pirolidin-1-il)pikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 551.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.79 - 3.14 (m, 4H), 3.25 - 3.52 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.16 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.59 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 315:
[1140]
2 2
[1141] Primer 315 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 309, pri čemu je 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on korišćen umesto tiofen-3-ilboronske kiseline. ESI-MS m/z: 528.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.47 (s, 3H), 5.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 9.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 316:
[1142]
Primer 316, korak a:
[1143]
[1144] Rastvor 3-bromoizohinolin-4-amina (980 mg, 4.4 mmol), Cs2CO3(4.3 g, 13.2 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etana (1.5 g, 6.7 mmol) u DMA (20 mL) je mešan na 120 °C preko noći. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (500 mg, 39%). ESI-MS m/z: 293.2 [M+H]<+>.
Primer 316, korak b:
[1145]
2
[1146] Rastvor jedinjenja iz koraka a (470 mg, 1.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(200 mg, 0.245 mmol) i TEA (2 mL) u MeOH (10 mL).Rastvor je mešan preko noći na 100°C u CO(g) pod 20 atm. Čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio metil 4-morfolinoizohinolin-3-karboksilat kao crna čvrsta supstanca (1.0 g). ESI-MS m/z: 273.3 [M+H]<+>.
Primer 316, korak c:
[1147]
[1148] Primer 316 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 4-morfolinoizohinolin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 532.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dddd, J = 32.0, 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 8.18 - 8.30 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 10.99 (s, 1H). Primer 317:
[1149]
Primer 317, korak a:
[1150]
[1151] Rastvor metil 4-amino-2-fluorobenzoata (1.0 g, 5.9 mmol) i K2CO3(1.6 g, 11.8 mmol) u morfolinu (4 mL) je zagrevan do 100 °C preko noći, a zatim ohlađen do r.t. Dodata
2 4
je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (10 mLx3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika, PE:EA =2:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca (990 mg, 71%). ESI-MS m/z: 237.2 [M+H]<+>.
Primer 317, korak b:
[1152]
[1153] U rastvor jedinjenja iz koraka a (990 mg, 4.2 mmol) i Cs2CO3(2.05 g, 6.3 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 1,4-dibromobutan (898 mg, 4.2 mmol). Smeša je zagrevana do 80 °C 24 časa, a zatim ohlađena do rt. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (10 mLx3). Kombinovana organska faza je oprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Zatim je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika, PE:EA =5:1) da bi se dobio metil 2-morfolino-4-(pirolidin-1-il)benzoat kao ružičasta čvrsta supstanca (200 mg, 16%). ESI-MS m/z: 291.3 [M+H]<+>.
Primer 317, korak c:
[1154]
[1155] Primer 317 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 2-morfolino-4-(pirolidin-1-il)benzoat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 550.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 - 2.01 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.24 - 3.30 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.24 - 7.41 (m, 3H), 7.41 -7.57 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
Primer 318:
[1156]
2
Primer 318, korak a:
[1157]
[1158] Rastvor 6-hloro-3-fluoropikolinske kiseline (525 mg, 3.0 mmol) i H2SO4(1 mL) u EtOH (20 mL) je mešan 2 časa na 80 °C. Zatim je PH podešen na 8~9, smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena pomoću Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (610 mg, 100%). ESI-MS m/z: 204.2 [M+H]<+>.
Primer 318, korak b:
[1159]
[1160] Rastvor jedinjenja iz koraka a (406 mg, 2.0 mmol), ciklopropilboronske kiseline (860 mg, 10.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) i Cs2CO3(978 mg,3.0 mmol) u dioksanu (20 mL) je zagrevan do 120 °C 2 časa. Zatim je izliven u vodu i ekstrahovan pomoću EA (3x) da bi se dobilo željeno sirovo jedinjenje kao smeđe ulje. (1 g). ESI-MS m/z: 209.9 [M+H]<+>.
Primer 318, korak c:
[1161]
[1162] Rastvor jedinjenja iz koraka b (1 g, sirovo) u morfolinu (30 mL) je mešan 3 časa na 110°C. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je ekstrahovan pomoću EA (3x) da bi se dobio željeni sirovi etil 6-ciklopropil-3-morfolinopikolinat kao smeđe ulje. (1.2 g). ESI-MS m/z: 277.3 [M+H]<+>.
Primer 318, korak d:
[1163]
2
[1164] Primer 318 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 6-ciklopropil-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 522.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.14 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 7.26 - 7.79 (m, 11H).
Primer 319:
[1165]
[1166] Primer 319 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 309, pri čemu je furan-3-ilboronska kiselina korišćena umesto tiofen-3-ilboronske kiseline. ESI-MS m/z: 487.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.60 (m, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 5H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 7.88 - 8.02 (m, 3H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 320:
[1167]
[1168] Primer 320 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 309, pri čemu je (3,5-dimetilizoksazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto tiofen-3-ilboronske kiseline. ESI-MS m/z: 516.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.71 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 - 8.15 (m, 2H),
2
9.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 321:
[1169]
[1170] Primer 321 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 169, pri čemu je metil 3-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-bromopikolinat, pripremljen slično metil 5-bromo-3-morfolinopikolinatu u primeru 160, korišćen umesto metil 5-bromo-3-morfolinopikolinata. ESI-MS m/z: 548.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 2H), 1.6 (s, 2H), 2.15 (d, 1H), 4.25 - 5.15 (m, 3H), 7.14 -8.27 (m, 11H), 9.15 (d, 1H), 11.15 (d, 1H).
Primer 322:
[1171]
[1172] Primer 322 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 316, pri čemu je 2-bromohinolin-3-amin korišćen umesto 3-bromoizohinolin-4-amina. ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 - 3.12 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.66 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H).
Primer 323:
[1173]
Primer 323, korak a:
2
[1175] U rastvor metil 5-bromo-3-morfolinotiofen-2-karboksilata, pripremljen u primeru 182, korak a, (900 mg, 2.9 mmol) u THF/H2O (10 mL/3 mL) dodat je NaOH (1.18 mg, 29.4 mmol). Smeša je zagrevana do 50 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (400 mg, 47%). ESI-MS m/z: 291.8 [M+H]<+>.
Primer 323, korak b:
[1176]
[1177] U rastvor jedinjenja iz koraka a (400 mg, 1.37 mmol) i BocNHNH2(362.1 mg, 2.74 mmol) u DMF (5 mL) dodat je HATU (1.04 g, 2.74 mmol) i DIPEA (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dodata je voda (5 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (20 mL×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 10/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (230 mg, 41%). ESI-MS m/z: 408.1 [M+H]<+>.
Primer 323, korak c:
[1178]
[1179] Pod atmosferom N2jedinjenje iz koraka b (230 mg, 0.57 mmol) je rastvoreno u DMF (4 mL) i dodat je Pd(PP3)4(131 mg, 0.11 mmol) i Zn(CN)2(131 mg, 1.13 mmol). Smeša je zagrevana do 120 °C 2 časa. Dodat je rastvor FeSO4 (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (20 mL×3). Kombinovana organska faza je oprana vodom, osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 5/1) da bi se dobio terc-butil 2-(5-cijano-3-morfolinotiofen-2-karbonil)hidrazin-1-
2
karboksilat kao žuto ulje (128 mg, 64%). ESI-MS m/z: 353.1 [M+H]<+>.
Primer 323, korak d:
[1180]
[1181] Primer 323 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(5-cijano-3-morfolinotiofen-2-karbonil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazida. ESI-MS m/z: 512.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 - 3.12 (m, 4H), 3.61 - 3.71 (m, 4H), 5.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 324:
[1182]
Primer 324, korak a:
[1183]
[1184] Rastvor 6-hloro-3-fluoropikolinske kiseline (1.40 g, 8 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (1.32 g, 10 mmol), DIPEA (3 mL) i HATU (3.80 g, 10 mmol) u DMF (50 mL) je mešan 0.5 časova na 25 °C. Zatim je smeša ugašena dodatkom H2O, ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena pomoću Na2SO4, filtrirana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.74 g, 75%). ESI-MS m/z: 600.9 [2M+Na]<+>.
Primer 324, korak b:
[1185]
24
[1186] Rastvor jedinjenja iz koraka a (725 mg, 2.5 mmol), Zn(CN)2(580 mg, 5 mmol) i Pd(PPh3)4(580 mg, 0.5 mmol) u DMA (20 mL) je zagrevan do 140 °C tokom 1 časa u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je filtrirana, ekstrahovana pomoću EA (3x), rastvarači su uklonjeni i smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. (224 mg, 32%). ESI-MS m/z: 302.9 [M+H]<+>.
Primer 324, korak c:
[1187]
[1188] Rastvor jedinjenja iz koraka b (224 mg, 0.8 mmol) u morfolinu (10 mL) je mešan tokom 1 časa na 80 °C. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio terc-butil 2-(6-cijano-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca. (208 mg, 75%). ESI-MS m/z: 348.3 [M+H]<+>.
Primer 324, korak d:
[1189]
[1190] Primer 324 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(6-cijano-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazida. ESI-MS m/z: 507.3 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 7.20 -7.58 (m, 8H), 7.67 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.34 - 9.42 (m, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 325:
[1191]
[1192] Primer 325 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 5-cijano-3-morfolinopikolinska kiselina, pripremljena u primeru 140, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 507.2 [M+H]<+>.
Primer 326:
[1193]
[1194] Primer 326 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je (R)-5-cijano-3-(2-metilmorfolino)pikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-cijano-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 140, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 521.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 3H), δ 2.54 - 2.62 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.57 -3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.89 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.59 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.43 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 327:
[1195]
[1196] Primer 327 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su 1-metilpiperazin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 563.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 5.19-5.21 (d, J=8.0, 1H), 7.28-7.37 (m, 8H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.66-7.85 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.35-9.37 (d, J=8.0, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 328:
[1197]
[1198] Primer 328 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 160, pri čemu su piperidin-4-ol i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI-MS m/z: 564.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.61 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.66-4.67 (d, J=4.0, 1H), 5.19-5.21 (d, J=4.0, 1H),7.26-7.30 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 5H),7.65-7.66 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.31-9.33(d, J=8.0, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 329:
[1199]
[1200] Primer 329 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je (S)-5-cijano-3-(2-metilmorfolino)pikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-cijano-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 140, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 521.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 3H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 2.71 - 2.93 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.61 - 3.91 (m, 3H), 5.22 (d, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.61 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.43 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 330:
[1201]
24
Primer 330, korak a:
[1202]
[1203] U mešani rastvor etil 2-amino-5-metiltiofen-3-karboksilata (2.0 g, 10.8 mmol) u DMA (20 mL) dodat je 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etan (5.42 g, 27.5 mmol), Cs2CO3(11.4 g, 35 mmol) na rt. Smeša je refluksovana preko noći na 80 °C. Smeša je ohlađena do rt, i zatim izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EA (3<∗>100 ml). Organski sloj je osušen nad Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 4/1) da bi se dobio etil 5-metil-2-morfolinotiofen-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (700 mg, 28%). ESI-MS m/z: 256.2 [M+H]<+>.
Primer 330, korak b:
[1204]
[1205] Primer 330 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-metil-2-morfolinotiofen-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 501.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.38 (3 H, d), 2.97 (4 H, dd), 3.32 (4 H, m), 5.12 (1 H, d), 6.90 (1 H, d), 7.44 (9 H, m), 8.96 (1 H, d), 10.96 (1 H, s).
Primer 331:
[1206]
Primer 331, korak a:
[1207]
[1208] Rastvor jedinjenja etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat (3.8 g, 15 mmol) i PMBNH2(4.94 g, 36 mol) u DMSO (50 mL) je mešan 18 časova na 110 °C. Prečišćen je reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.4 g, 27%).
Primer 331, korak b:
[1209]
[1210] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.06 g, 3 mmol) i TFA (5 mL) u DCM (20 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (585 mg, 83%). ESI-MS m/z: 235.2 [M+H]<+>.
Primer 331, korak c:
[1211]
[1212] Rastvor jedinjenja iz koraka b (421 mg, 1.8 mmol), TMSCN (1.78 g, 18 mmol) i (CH2O)n(540 mg, 18 mmol) u MeCN (15 mL) je mešan 18 časova na 90 °C. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) čime je dobijen etil 3-((cijanometil)amino)-5-(trifluorometil)pikolinat kao smeđe ulje. (328 mg, 67%). ESI-MS m/z: 274.2 [M+H]<+>.
24
Primer 331 d:
[1213]
[1214] Primer 331 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-((cijanometil)amino)-5-(trifluorometil)pikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 519.4 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 7.19 - 7.61 (m, 8H), 7.63 - 7.83 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 332:
[1215]
Primer 332, korak a:
[1216]
[1217] Rastvor terc-butil 2-(5-bromo-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilata, pripremljen u primeru 311, korak b, (2.0 g, 6.0 mmol) rastvoren je u DMSO (20 mL), zatim su dodati morfolin (1.04 g, 12.0 mmol) i K2CO3(2.48 g, 18.0 mmol). Smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O, i ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani, zatim prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo siva čvrsta supstanca (1.96 g, 82%). ESI-MS m/z: 401.1 [M+H]<+>.
Primer 332, korak b:
[1218]
24
[1219] Rastvor jedinjenja iz koraka a (700 mg, 1.8 mmol) je rastvoren u 1-metilpirolidin-2-onu (6 mL), zatim su dodati NaSCH3(245 mg, 3.5 mmol) i K2CO3(725 mg, 5.3 mmol). Smeša je mešana na r.t. preko noći. Dodata je voda (10 mL) i smeša je prečišćena reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (515 mg, 80%). ESI-MS m/z: 369.1 [M+H]<+>.
Primer 332, korak c:
[1220]
[1221] Rastvor jedinjenja iz koraka b (495 mg, 1.4 mmol) i oksona (1.22 g, 2.0 mmol) u MeOH (3 mL), acetonu (3 mL) i H2O (3 mL) je mešan tri časa na rt. Rastvor je koncentrovan, i ekstrahovan pomoću EA (x3) i opran slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo 254 mg (47%) terc-butil 2-(5-(metilsulfonil)-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilata, kao žut proizvod. ESI-MS m/z: 401.2 [M+H]<+>.
Primer 332:
[1222]
[1223] Primer 332 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(5-(metilsulfonil)-3-morfolinopikolinoil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinohidrazida. ESI-MS m/z: 560.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 5.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.41 -7.60 (m, 5H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.44 (d, 1H), 10.99 (s, 1H). Primer 333:
24
[1225] Primer 333 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 3-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-5-cijanopikolinska kiselina, koja je pripremljena slično 5-cijano-3-morfolinopikolinskoj kiselini u primeru 140, korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI-MS m/z: 533.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.84 -3.97 (d, 2H), 5.21 (d, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.60 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.39 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 334:
[1226]
[1227] Primer 334 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je metil 4-bromo-1,2,5-tiadiazol-3-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI-MS m/z: 560.5 [M+H]<+>.
Primer 335:
[1228]
Primer 335, korak a:
[1229]
24
[1230] Rastvor etil 5-amino-2-metiltiazol-4-karboksilata (1.7 g, 9.0 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (1.2 g, 9.0 mmol) i Cs2CO3(4.4 g, 13.5 mmol) u DMF (10 mL) je zagrevan do 50 °C tokom 7 časova, a zatim ohlađen do r.t. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 5-((2-metoksietil)amino)-2-metiltiazol-4-karboksilat kao narandžasto ulje (850 mg, 3.48 mmol, 39%). ESI-MS m/z: 245.2 [M+H]<+>.
Primer 335, korak b:
[1231]
[1232] Primer 335 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-((2-metoksietil)amino)-2-metiltiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI-MS m/z: 490.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.40 - 7.58 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 336:
[1233]
Primer 336, korak a:
[1234]
[1235] U bočici osušenoj u sušnici rastvoren je metil 5-bromotiazol-4-karboksilat (200 mg, 0.90 mmol) u MeCN (2.4 mL). Zatim su u bočicu redom dodati morfolin (87 uL, 0.99 mmol)
24
i DBU (0.2 mL, 1.35 mmol). Bočica je čvrsto zatvorena i zagrevana do 80 °C 5 časova. Bočica je ohlađena do sobne temperature i reakcija je ugašena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan (3x) pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (heksan/EtOAc: 0% do 80%), čime je dobijen metil 5-morfolinotiazol-4-karboksilat (120 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 229.1 [M+H]<+>.
Primer 336, korak b:
[1236]
[1237] Primer 336 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 488.1537 [M+H]<+>.
Primer 337:
[1238]
[1239] Primer 337 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je etil 5-bromooksazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 486.2 [M+H]<+>.
Primer 338:
[1240]
Primer 338, korak a:
2
[1242] U bočici osušenoj u sušnici, metil 5-morfolinotiazol-4-karboksilat, pripremljen u primeru 336, (247 mg, 1.08 mmol) je rastvoren u MeCN (5.4 mL). U bočicu je u jednoj porciji dodat NBS (208 mg, 1.17 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi dok polazni materijal nije potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu (heksan/EtOAc: 0% do 80%), čime je dobijen metil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilat (256 mg, 77%) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 309.0 [M+H]<+>.
Primer 338, korak b:
[1243]
[1244] U bočicu je dodat metil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilat (212 mg, 0.69 mmol), ciklopropilboronska kiselina (65 mg, 0.76 mmol), K2CO3(286 mg, 2.07 mmol) i Pd(PPh3)4(40 mg, 0.04 mmol). Bočica je čvrsto zatvorena i vakuumirana azotom. U bočicu su špricem dodati toluen (2.9 mL) i voda (0.6 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i mešana na toj temperaturi 20 časova. Bočica je ohlađena do sobne temperature i ugašena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan (3x) pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen nad NaSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 100% da bi se dobio metil 2-ciklopropil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat (76 mg, 41%) kao čvrsta supstanca.
Primer 338, korak c:
[1245]
2 1
[1246] Primer 338 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 2-ciklopropil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 528.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 - 1.00 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.82 - 3.16 (m, 4H), 3.54 - 3.90 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 339:
[1247]
[1248] Primer 339 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je etil 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI-MS m/z: 556.1 [M+H]<+>. Primer 340:
[1249]
[1250] Primer 340 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 338, pri čemu je fenilboronska kiselina korišćena umesto ciklopropilboronske kiseline. ESI MS m/z = 564.1823 [M+H]<+>.
Primer 341:
[1251]
Primer 341, korak a:
2 2
[1253] U bočicu osušenu u sušnici dodati su metil 2-bromo-5-hlorotiazol-4-karboksilat (200 mg, 0.78 mmol) i Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.08 mmol). Bočica je čvrsto zatvorena i vakuumirana i ponovo napunjena azotom (3x). U čvrsto zatvorenu bočicu, redom su dodati THF (3.9 mL) i piridin-2-ilcink(II) bromid (1.9 mL, 0.94 mmol). Bočica je zagrevana do 65 °C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a zatim razblažena vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 100% da bi se dobio metil 5-hloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilat (106 mg, 53% prinosa) kao čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 255.0 [M+H]<+>.
Primer 341, korak b:
[1254]
[1255] Primer 341 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je metil 5-hloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 565.3 [M+H]<+>.
Primer 342:
[1256]
Primer 342, korak a:
[1257]
2
[1258] U bočicu je dodat metil 2-bromo-5-hlorotiazol-4-karboksilat (200 mg, 0.78 mmol), (2-metoksifenil)boronska kiselina (142 mg, 0.94 mmol), Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.08 mmol) i K2CO3(323 mg, 2.34 mmol). Bočica je čvrsto zatvorena i vakuumirana azotom (3x). U čvrsto zatvorenu bočicu su dodati toluen (3.2 mL) i voda (650 µL). Bočica je zagrevana do 80 °C i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio metil 5-hloro-2-(2-metoksifenil)tiazol-4-karboksilat (150 mg, 68% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 284.0 [M+H]<+>.
Primer 342, korak b:
[1259]
[1260] Primer 342 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je metil 5-hloro-2-(2-metoksifenil)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 594.3 [M+H]<+>. Primer 343:
[1261]
[1262] Primer 343 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-metiltiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 417.1 [M+H]<+>.
Primer 344:
[1263]
2 4
Primer 344, korak a:
[1264]
[1265] U bočici osušenoj u sušnici, etil 2-metiltiazol-4-karboksilat (1.0 g, 5.84 mmol) je rastvoren u DMF (29 mL) uz pristup vazduhu, da bi se dobio žuti rastvor. U rastvor je dodat 1,3,5-trihloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-trion (1.1 g, 4.67 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
[1266] Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen nad NaSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 20% da bi se dobio etil 5-hloro-2-metiltiazol-4-karboksilat (257 mg, 21% prinosa) u vidu ulja. ESI MS m/z = 206.0 [M+H]<+>.
Primer 344:
[1267]
[1268] Primer 344 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-hloro-2-metiltiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 451.1 [M+H]<+>.
Primer 345:
[1269]
Primer 345, korak a:
[1270]
2
[1271] U bočici osušenoj u sušnici, metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilat (600 mg, 2.54 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (587 mg, 2.80 mmol), K3PO4·H2O (1.5 g, 6.61 mmol) i SPhos Pd G3 (66 mg, 0.08 mmol) su rastvoreni u DMF (4.4 ml) i vodi (436 µl) pod azotom, čime je dobijena žuta suspenzija. Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C 24 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 10 mL). Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 40% da bi se dobio metil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat (170 mg, 28% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. Primer 345, korak b:
[1272]
[1273] Primer 345 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 499.2 [M+H]<+>.
Primer 346:
[1274]
[1275] U balonu okruglog dna, (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (Primer 345) (23 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u MeOH (2 mL) da bi se dobio bistar rastvor. U reakcionu
2
smešu je u jednoj porciji dodat paladijum na ugljeniku (5 mg, 0.05 mmol). Balon je čvrsto zatvoren i vakuumiran pomoću balona sa vodonikom. Reakciona smeša je mešana pod vodonikom preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, oprana sa EtOAc, i koncentrovana, čime je dobijen (S)-3-((5-(2-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (17 mg, 74% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 501.2 [M+H]<+>.
Primer 347:
[1276]
[1277] Primer 347 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 345, pri čemu je metil 5-bromotiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 485.1 [M+H]<+>.
Primer 348:
[1278]
Primer 348, korak a:
[1279]
[1280] U balonu okruglog dna osušenom u sušnici, kalijum jodid (706 mg, 4.25 mmol), kalijum karbonat (588 mg, 4.25 mmol) i metil 3-aminofuran-2-karboksilat (300 mg, 2.13 mmol) su rastvoreni u DMA (6.0 mL) pod azotom, čime je dobijena bistra suspenzija. Balon je čvrsto zatvoren i u reakcionu smešu je špricem dodat 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (542 mg, 2.34 mmol). Balon je zagrevan do 120 °C i mešan preko noći. Balon je ohlađen do sobne temperature i razblažen vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM. Organski sloj je
2
osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 100% da bi se dobio metil 3-morfolinofuran-2-karboksilat (257 mg, 57% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 212.1 [M+H]<+>.
Primer 348, korak b:
[1281]
[1282] Primer 348 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 3-morfolinofuran-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 471.2 [M+H]<+>.
Primer 349:
[1283]
Primer 349, korak a:
[1284]
[1285] U balonu okruglog dna opremljenom kondenzatorom, 1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (1 g, 5.31 mmol) rastvorena je u metanolu (13 mL). Balon je ohlađen do 0 °C i ukapan je SOCl2(1.2 mL, 16.47 mmol). Balon je zagrejan do 60 °C i mešan preko noći. Balon je ohlađen do sobne temperature i ugašen vodom. Vodeni sloj je alkalizovan zasićenim NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Metil 1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat (0.93 g, 87% prinosa) je izolovan kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 203.1 [M+H]<+>.
Primer 349, korak b:
[1286]
2
[1287] Primer 349 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 462.2 [M+H]<+>.
Primer 350:
[1288]
Primer 350, korak a:
[1289]
[1290] U balonu okruglog dna opremljenom kondenzatorom, 1-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (0.25 g, 1.33 mmol) je rastvorena u metanolu (6 mL). Balon je ohlađen do 0 °C i u njega je ukapan trimetilsilildiazometan (2.7 mL, 5.32 mmol, 2M). Balon je zagrejan do sobne temperature i mešana dva časa. Reakciona smeša je koncentrovana i rastvorena u EtOAc i vodi. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3x). Organski sloj je osušen pomoću NaSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobilo metil 1-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat (136 mg, 51% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 203.1 [M+H]<+>.
Primer 350, korak b:
[1291]
2
[1292] Primer 350 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 1-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 462.2 [M+H]<+>.
Primer 351:
[1293]
[1294] Primer 351 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 488.2 [M+H]<+>.
Primer 352:
[1295]
[1296] Primer 352 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 20, pri čemu je 2-jodobenzojeva kiselina korišćena umesto 5-hlorofuran-2-karboksilne kiseline. ESI MS m/z = 522.0 [M+H]<+>.
Primer 353:
[1297]
2
[1298] Primer 353 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 345, pri čemu je 3-((5-(2-jodofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on korišćen umesto metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 478.2 [M+H]<+>.
Primer 354:
[1299]
[1300] Primer 354 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 346, pri čemu je 3-((5-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on korišćen umesto (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-il)-1,3,4-oksadiazo1-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona. ESI MS m/z = 480.3 [M+H]<+>.
Primer 355:
[1301]
Primer 355, korak a:
[1302]
[1303] U rastvor 2-amino-3-fluorobenzonitrila (25 g, 0.18 mol) u THF (400 mL) je ukapavan PhMgBr (120 mL, 3 M) na 0 °C pod N2tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana 2 časa na rt. Zatim je dodata HCl/H2O (400 mL, 6 M) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Organski sloj je uklonjen, a preostala faza je ekstrahovana pomoću EA (x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani
2 1
slanim rastvorom, osušeni nad Na2SO4i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 1/0 - 10/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (31.5 g, 78%). ESI-MS m/z: 216.0 [M+H]<+>.
Primer 355, korak b:
[1304]
[1305] 3-Amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona u primeru 1, pri čemu je (2-amino-3-fluorofenil)(fenil)metanon korišćen umesto 2-benzoilanilina. ESI-MS m/z: 270.1 [M+H]<+>. Primer 355, korak c:
[1306]
[1307] Primer 355 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu su 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on i 2-morfolinobenzohidrazid upotrebljeni umesto (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, odnosno tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI-MS m/z: 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 - 2.93 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 4H), 5.15 - 5.24 (m, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.40 -7.72 (m, 8H), 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.92 (t, J = 13.9 Hz, 1H).
[1308] Primer 355 (300 mg, 0.60 mmol) je prečišćen hiralnim razdvajanjem da bi se dobio proizvod 355a kao svetlo žuta čvrsta supstanca (102 mg, 33%) i 355b kao svetlo žuta čvrsta supstanca (103 mg, 35%).
Primer 355a:
[1309]
2 2
[1310] ESI-MS m/z: 499.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 4H), 3.70 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.24 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.72 (m, 8H), 9.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 355b:
[1311]
[1312] ESI-MS m/z: 499.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 - 2.93 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 5.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.24 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41 -7.72 (m, 8H), 9.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 356:
[1313]
[1314] Primer 355 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 355, pri čemu je 4-morfolinobenzohidrazid korišćen umesto 2-morfolinobenzohidrazida. ESI-MS m/z: 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.72 (m, 8H), 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primeri 357 i 358:
[1315]
2
[1316] Primeri 357 i 358 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 355, pri čemu je 2-morfolinonikotinohidrazid korišćen umesto 2-morfolinobenzohidrazida, nakon čega je urađeno hiralno razdvajanje.
[1317] Primer 357: ESI-MS m/z: 500.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.68 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 1H), 7.48-7.65 (m, 6H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). Primer 358: ESI-MS m/z: 500.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (s, 4H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.65 (m, 6H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primeri 359 i 360:
[1318]
[1319] Primeri 359 i 360 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 355, pri čemu je 3-morfolino-5-(trifluorometil)pikolinohidrazid korišćen umesto 2-morfolinobenzohidrazida, nakon čega je urađeno hiralno razdvajanje.
[1320] Primer 359: ESI-MS m/z: 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 4H), 3.61 - 3.77 (m, 4H), 5.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.75 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H).
[1321] Primer 360: ESI-MS m/z: 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 -3.12 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 4H), 5.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.70 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
2 4
Primer 361:
[1322]
[1323] Primer 361 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 325, osim što je (S)-3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on korišćen umesto (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A). (S)-3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on je pripremljen na sličan način kao (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (A). ESI-MS m/z: 525.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 4H), 3.72-3.80 (m, 4H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.66 (m, 6H), 8.13- 8.14(m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.41-9.49(m, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 362:
[1324]
[1325] Primer 355 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 355, pri čemu je 2-amino-3-hlorobenzonitril upotrebljen umesto 2-amino-3-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 -2.93 (m, 4H), 3.62 - 3.77 (m, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.22 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.61 (m, 6H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
Primer 363:
[1326]
2
[1327] Primer 363 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 86, pri čemu je 4-fluorobenzoil izotiocijanat korišćen umesto benzoil izotiocijanata. ESI-MS m/z: 413.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.72 (m, 12H), 7.79 - 7.93 (m, 2H), 10.97 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
Primer 364:
[1328]
Primer 364, korak a:
[1329]
[1330] Rastvor 1-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)tiouree iz primera 90, korak a (1.2 g, 3.9 mol) i MeI (577 mg, 4.1 mmol) u MeOH (20 mL) je refluksovan tokom 1 časa. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 1.4 g (sirovog) željenog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca, koja je upotrebljena neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 325.0 [M+H]<+>.
Primer 364, korak b:
[1331]
[1332] Rastvor jedinjenja iz koraka a (150 mg, 0.463 mmol), 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida (103 mg, 0.51 mmol) u piridinu (5 mL) je refluksovan tokom 1 časa u
2
uljanom kupatilu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 13%). ESI-MS m/z: 461.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.22 -7.58 (m, 9H), 7.57 - 7.82 (m, 2H), 7.90 (m, 4H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
Primer 365:
[1333]
[1334] Primer 365 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 364, pri čemu je 4-cijanobenzohidrazid korišćen umesto 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 420.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.55 (m, 5H), 7.66 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.08 (m, 2H), 10.97 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
Primer 366:
[1335]
[1336] Primer 366 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 364, pri čemu je izonikotinohidrazid korišćen umesto 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 396.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.54 (m, 8H), 7.57-7.84 (m, 4H), 8.51 - 8.69 (m, 2H), 10.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 12.62 (s, 1H).
Primer 367:
[1337]
2
[1338] Primer 367 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 364, pri čemu je 2-morfolinobenzohidrazid korišćen umesto 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 480.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
Primer 368:
[1339]
[1340] Primer 368 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 84, pri čemu je 4-(2-azidoacetil)benzonitril korišćen umesto 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z: 410.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.20 (s, 1H),7.25-7.28 (m, 1H), 7.33 - 7.35 (m,2H), 7.43 - 7.49 (m, 6H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.64-7.86 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 369:
[1341]
[1342] Primer 369 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 84, pri čemu je 2-azido-1-(4-fluorofenil)etan-1-on korišćen umesto 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z: 413.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.17-5.19 (d, J = 8.0, 1H),7.10-7.14 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 7H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 370:
[1343]
2
[1344] Primer 370 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 84, pri čemu je 2-azido-1-(4-bromofenil)etan-1-on korišćen umesto 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z: 475.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.17-5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m,2H), 7.44 - 7.49 (m, 7H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.75-8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primer 371:
[1345]
[1346] Primer 371 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 2-hloro-5-fenilpirimidin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 406.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.47 (m, 10H), 7.62 - 7.77 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 372:
[1347]
[1348] Primer 372 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 86, pri čemu je ciklopropankarbonil izotiocijanat korišćen umesto benzoil izotiocijanata. ESI-MS m/z: 359.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (d, J = 35.3 Hz, 4H), 1.77 (m, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 3H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
Primer 373:
[1349]
2
[1350] Primer 373 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 2-hloro-5-(4-fluorofenil)pirazin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 424.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.90 - 8.03 (m, 2H), 8.30 - 8.46 (m, 2H), 8.48 - 8.58 (m, 1H), 10.76 - 11.18 (m, 1H).
Primer 374:
[1351]
[1352] Primer 374 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 3-hloro-6-(4-fluorofenil)piridazin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 424.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 5H), 7.41 - 7.61 (m, 6H), 7.68 (m, 1H), 7.94 - 8.18 (m, 3H), 8.79 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 375:
[1353]
[1354] Primer 375 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 3-hloro-6-(piridin-4-il)piridazin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 407.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.62 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 8.06
2
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 - 8.72 (m, 2H), 10.93 (s, 1H).
Primer 376:
[1355]
[1356] Primer 376 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 3-hloro-6-(4-metoksifenil)piridazin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 436.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 5.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.83 - 7.95 (m, 3H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
Primer 377:
[1357]
[1358] Primer 377 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 4-(6-hloropiridazin-3-il)benzonitril korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 431.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 4H), 7.44 - 7.59 (m, 5H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 1H), 8.16 - 8.26 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). Primer 378:
[1359]
2 1
[1360] Primer 378 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 95, pri čemu je 4-(2-(6-hloropiridazin-3-il)fenil)morfolin korišćen umesto 3-hloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 491.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 - 2.84 (m, 4H), 3.49 - 3.66 (m, 4H), 5.70 (m, 1H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.43 - 7.57 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H).
Primer 379:
[1361]
Primer 379, korak a:
[1362]
[1363] Rastvor anilina (4.65 g, 50 mmol) u DCE (100 mL) je mešan 10 minuta na 0 °C. Zatim je polako dodat BCl3(55 ml, 55 mmol, 1M u DCM) pre mešanja od 30 minuta na 0°C. Dodati su 2-fluorobenzonitril (12 g, 100 mmol) i AlCl3(7.38 g, 55 mmol) i smeša je zagrevana do 80 °C preko noći. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, ostatak je razblažen vodom (100 mL) i ekstrahovan pomoću EA (3x100 mL). Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je upotrebljen neposredno u sledećem koraku. ESI-MS m/z: 215.1 [M+H]<+>.
Primer 379, korak b:
[1364]
[1365] Rastvor jedinjenja iz koraka a (8.79 g, 41.8 mmol) u HCl (60 mL) je mešan 40 minuta na 0 °C. Rastvor je zagrevan do 80 °C tokom jednog časa. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca
2 2
(2.3 g, 27%). ESI-MS m/z: 216.1 [M+H]<+>.
Primer 379, korak c:
[1366]
[1367] Rastvor (COCl)2(1.85 g, 14.2 mmol) je ukapan u 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-(benziloksikarbonilamino)sirćetnu kiselinu, pripremljenu u primeru 1, korak a, (3.6 g, 11 mmol) i DMF (0.5 mL) u THF (100 mL) na 0 °C i mešan 1 h, zatim su u smešu dodati (2-aminofenil)(2-fluorofenil)metanon (1.08 g, 5.0 mmol) i NMM (1.01 g, 10.0 mmol) na 0 °C i smeša je mešana 1 h na rt. Smeša je filtrirana i dodat je NH3.H2O (7N) u MeOH (50 mL) i smeša je mešana 2h, ekstrahovana pomoću EA (100 mL × 3), oprana vodenim rastvorom NaOH (1N, 200 mL), osušena (Na2SO4), koncentrovana i rastvorena pomoću HOAc (50 mL), zatim je dodat NH4OAc (4.37 g, 31.0 mmol) i smeša je mešana 18 h na rt. Rastvarači su uklonjeni i PH je podešen na 9~10, smeša je oprana pomoću Et2O (50 mL) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (940 mg, 47%). ESI-MS m/z: 404.1 [M+H]<+>.
Primer 379, korak d:
[1368]
[1369] Jedinjenje iz koraka c (940 mg, 2.3 mmol) je rastvoreno u HBr/HOAc (3 mL) i mešano 30 min na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je Et2O (30 mL), smeša je filtrirana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (142 mg, 23%). ESI-MS m/z: 270.1 [M+H]<+>.
Primer 379, korak e:
[1370]
2
[1371] Rastvor jedinjenja iz koraka d (142 mg, 0.53 mmol), TEA (1 mL) i TCDI (140 mg, 0.79 mmol) u DMF (20 mL) mešan je 1 h na 25 °C. Zatim su u smešu dodati 4-fluorobenzohidrazid (120 mg, 0.78 mmol) i EDCI (764 mg, 4 mmol) i smeša je mešana 2 h na 60 °C. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodata je H2O (60 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena i prečišćena pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (21 mg, 9%). ESI-MS m/z: 432.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.48 (m, 7H), 7.50 - 7.71 (m, 3H), 7.80 - 7.94 (m, 2H), 9.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H).
Primer 380:
[1372]
[1373] Primer 380 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 379, pri čemu je 3-fluorobenzonitril korišćen umesto 2-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 432.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.48 (m, 8H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 -7.96 (m, 2H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H).
Primer 381:
[1374]
[1375] Primer 381 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 379, pri čemu je izoftalonitril korišćen umesto 2-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 439.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 -7.48 (m, 8H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 -7.96 (m, 2H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H).
Primer 382:
[1376]
2 4
[1377] Primer 382 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 379, pri čemu je 4-fluorobenzonitril korišćen umesto 2-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 432.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.50 (m, 7H), 7.51 - 7.64 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 - 7.95 (m, 2H), 9.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 383:
[1378]
Primer 383, korak a:
[1379]
[1380] Rastvor metil 2-aminotiofen-3-karboksilata (6.0 g, 38.4 mmol) je rastvoren u DMA (40 mL), zatim su dodati 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (26.5 g, 115 mmol) i Cs2CO3(37.5 g, 115.0 mmol). Smeša je mešana na 80 °C 5 časova. Smeša je razblažena sa H2O, i ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani, zatim prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeđa tečnost (8.0 g). ESI MS m/z = 227.9 [M+H]<+>.
Primer 383, korak b:
[1381]
2
[1382] Rastvor jodozobenzen diacetata (4.83 g, 15 mmol) dodat je u jedinjenje iz koraka a (1.14 g, 5 mmol), TMSCF3(2.13 g, 15 mmol) i KF (870 mg) u DMSO (40 mL) i mešan je 0.5 časova na r.t. Rastvor je ugašen pomoću H2O (50 mL) i ekstrahovan pomoću DCM (3x), osušen nad Na2SO4, i filtriran da bi se dobio sirovi metil 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiofen-3-karboksilat kao smeđe ulje. (5 g). ESI MS m/z = 296.2 [M+H]<+>.
Primer 383, korak c:
[1383]
[1384] Primer 404 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiofen-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 555.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.21 (m, 4H), 3.67 - 3.77 (m, 4H), 5.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.58 (m, 5H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 384:
[1385]
Primer 384, korak :
[1386]
[1387] Rastvor metil 2-morfolinotiofen-3-karboksilata, iz primera 383, korak a, (5.0 g, 22 mmol), HBr (2 mL) i DMSO (2 mL) u EA (4 mL) je mešan na rt tokom 1 časa. Dobijeni rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan pomoću EA (x3). Organska faza je koncentrovana i
2
prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (1.6 g, 24%). ESI MS m/z = 306.2 [M+H]<+>. Primer 384, korak b:
[1388]
[1389] Rastvor jedinjenja iz koraka a (488 mg, 1.6 mmol), ciklopropilboronske kiseline (276 mg, 3.2 mmol), Pd(OAc)2(72 mg, 0.32 mmol), Pcy3.HBF4(118 mg, 0.32 mmol) i K3PO4(680 mg, 3.2 mmol) u H2O (2 mL) i toluenu (10 mL) je mešan dan čas na 100 °C. Koncentrovan je, i razblažen sa EA. Čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je opran slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani i prečišćeni reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo 660 mg metil 5-ciklopropil-2-morfolinotiofen-3-karboksilata kao smeđe ulje. ESI MS m/z = 268.3 [M+H]<+>.
Primer 384, korak c:
[1390]
[1391] Primer 384 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-ciklopropil-2-morfolinotiofen-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 527.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 - 0.75 (m, 2H), 0.84 - 1.02 (m, 2H), 2.01 - 2.16 (ddt, J = 13.3, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 4H), 3.65 - 3.74 (m, 4H), 5.08 - 5.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 5H), 7.62 - 7.74 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.92 - 9.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.95 - 11.02 (s, 1H).
Primer 385:
[1392]
2
Primer 385, korak a:
[1393]
[1394] Rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata (10.0 g, 42.6 mmol) i morfolina (4.076 g, 46.86 mmol) je rastvoren u MeCN (100 mL), a zatim je dodat DBU (9.712 g, 63.9 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 časa. Smeša je koncentrovana, i prečišćena na koloni silika gela pomoću PE:EA=1:1, da bi se dobilo ciljno jedinjenje kao žuto-zelena čvrsta supstanca (6.17 g, 60%). ESI MS m/z = 243.2 [M+H]<+>.
Primer 385, korak b:
[1395]
[1396] Rastvor jedinjenja iz koraka a (6.17 g, 25.51 mmol) i NBS (4.9 g, 27.55 mmol) je rastvoren u MeCN (100 mL), smeša je mešana na rt tokom 1 časa. Smeša je koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću PE:EA=3:1, da bi se dobio etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7.53 g, 92%). ESI MS m/z = 320.9 [M+H]<+>.
Primer 385, korak c:
[1397]
[1398] U mešani rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata (300 mg, 0.97 mmol) i ZnEt2(229 mg, 1.87 mmol) u THF (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(30 mg, 0.010 mmol) pod
2
azotom. Smeša je refluksovana preko noći, a zatim koncentrovana. Reakciona smeša je izlivena u vodu zasićenu ledom i ekstrahovana pomoću EA (3<∗>100 ml). Organski sloj je osušen nad Na2SO4. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 2-etil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (320 mg). ESI MS m/z = 271.2 [M+H]<+>.
Primer 385, korak d:
[1399]
[1400] Primer 385 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-etil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 548.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3 H, t), 2.95 (2 H, t), 3.07 (4 H, m), 3.72 (4 H, dd), 5.15 (1 H, d), 7.34 (3 H, m), 7.52 (5 H, m), 7.68 (1 H, m), 9.07 (1 H, d), 10.96 (1 H, s).
Primer 386:
[1401]
Primer 387:
[1402]
Primer 387, korak a:
[1403]
2
[1404] Ciklobutilcink(II) bromid (7.6 mL, 3.8 mmol) je ukapan u rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljenog u primeru 385, (1 g, 3.1 mmol) i Pd(PPh3)4(361 mg, 0.031 mmol) u THF (10 mL) na 0°C pod N2. Smeša je mešana 16 časova na refluksu. Rastvor je ugašen vodom, koncentrovan, ekstrahovan pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni, koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobio etil 2-ciklobutil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuto ulje (740 mg, 81%). ESI MS m/z = 297.3 [M+H]<+>.
Primer 387, korak b:
[1405]
[1406] Primer 387 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-ciklobutil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 542.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.66 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 9.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.88 - 11.03 (m, 1H).
Primer 388:
[1407]
[1408] Primer 388 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 338, pri čemu je 3-piridilboronska kiselina korišćena umesto ciklopropilboronske kiseline. ESI MS m/z = 565.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.21 (m, 4H), 3.74-3.76 (m, 4H), 5.15-5.17 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.45-7.57 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H),8.65-8.67 (m,1H),9.06-9.77 (m, 1H),
2
9.18-9.20 (m,1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 389:
[1409]
Primer 389, korak a:
[1410]
[1411] Rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljenog u primeru 385, (1.0 g, 3.10 mmol), (5-fluoropiridin-2-il) cink (II) bromida (1488 mg, 6.20 mmol), Pd (PPh3)4(340 mg, 0.31 mmol) u THF (25 mL) je mešan na 65 °C tokom 5 časova. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobio etil 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (110 mg, 11%).
Primer 389, korak b:
[1412]
[1413] Primer 389 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 583.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.34 (m, 4H), 3.74-3.75 (m, 4H), 5.16-5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 5H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.93-7.94 (m,1H), 8.07-8.11 (m,1H), 8.65-8.66(m,1H), 9.17-9.18(d, J=8.0, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 390:
2 1
Primer 390, korak a:
[1415]
[1416] Rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljenog u primeru 385, (700 mg, 2.18 mmol), 6-(trifluorometil)piridin-3-ilboronske kiseline (460 mg, 2.40 mmol), Pd(dppf)Cl2(320 mg, 0.43 mmol) i Cs2CO3(1.42 g, 4.37 mmol) je mešan 2 časa na 90 °C u DMF (30 mL). Prečišćen je hromatografijom na silika gelu (PE:EA=5:1) da bi se dobio etil 5-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (460 mg, 54%). ESI MS m/z = 388.2 [M+H]<+>.
Primer 390, korak b:
[1417]
[1418] Primer 390 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 633.4 [M+H]<+>.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (m, J = 18.2, 7.8 Hz, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 5H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 9.19 - 9.27 (m, 2H), 10.99 (s, 1H).
Primer 391:
[1419]
2 2
Primer 392:
[1420]
Primer 393:
[1421]
Primeri 394 i 395:
[1422]
Primeri 394 i 395, korak a:
[1423]
[1424] U bočicu je dodat etil 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat (516 mg, 1.70 mmol), K2CO3(352 mg, 2.55 mmol) i Pd(Ph3P)4(392 mg, 0.34 mmol). Bočica je
2
vakuumirana i ponovo napunjena sa N2i čvrsto zatvorena. Špricem je dodat toluen (8 mL), etanol (8 mL) i voda (4 mL). Špricem je dodat (E)-2-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.432 mL, 2.036 mmol). Bočica je zagrevana do 80 °C i mešana preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (3x). Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil (E)-5-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat (264 mg, 53% prinosa) u vidu ulja.
Primeri 394 i 395, korak b:
[1425]
[1426] U bočicu osušenu u sušnici dodat je etil (E)-4-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilat (264 mg, 0.894 mmol) i DCM (12.8 mL). Smeša je ohlađena do -10 °C. Redom su dodati dietilcink (4.5 mL, 4.47 mmol) i dijodometan (0.721 mL, 8.94 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 dana. Dodati su dietilcink (4.5 mL, 4.47 mmol) i dijodometan (0.72 mL, 8.94 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 dana. Nakon ~5 dana, reakciona smeša je ugašena pomoću 10% vodenog rastvora HCl i ekstrahovana pomoću DCM (3x). Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil 4-(2-(metoksimetil)ciklopropil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilat (51 mg, 18% prinosa) u vidu ulja.
Primeri 394 i 395, korak c:
[1427]
2 4
[1428] Primeri 394 i 395 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil 4-(2-(metoksimetil)ciklopropil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-karboksilat pretvoren u njegov odgovarajući hidrazid, slično kao što je opisano u primeru 152, korak b, i korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem da bi se dobilo željeno jedinjenje kao smeša trans izomera u odnosu na ciklopropan. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 555.1 [M+H]<+>.
Primer 396:
[1429]
Primer 397:
[1430]
Primer 398:
[1431]
2
Primer 399:
[1432]
Primer 399, korak a:
[1433]
[1434] Rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljenog u primeru 385, (1.0 g, 3.13 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-ilboronske kiseline (976 mg, 4.69 mmol), Cs2CO3(863 mg, 6.25 mmol) i Pd(dppf)Cl2(511 mg, 0.63 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL), zatim je smeša mešana na 90 °C preko noći. Smeša je koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću PE:EA=1:1 čime je dobijen etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (211 mg, 21%). ESI MS m/z = 323.3 [M+H]<+>.
Primer 399, korak b:
[1435]
[1436] Primer 399 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 568.5
2
[M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.17 - 3.02 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.16 (d, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.59 - 7.40 (m, 5H),7.69 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 400:
[1437]
[1438] Primer 400 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilat pretvoren u odgovarajući hidrazid, slično kao što je opisano u primeru 152, korak b, i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI MS m/z = 568.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (m, 4H), 3.71 (d, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 401:
[1439]
Primer 401, korak a:
[1440]
[1441] U rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (2 g, 0.013 mol) u MeCN (30 mL) na 0 °C dodat je NaH (360 mg, 0.015 mol). Smeša je mešana 20 minuta na 0 °C. Dodat je bromoetan (1.67 g, 0.015 mol) i smeša je mešana preko noći. Rastvor je ugašen vodom, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM-MeOH) da bi se dobila smeša u vidu žutog ulja (1.25 g, 53%). ESI MS m/z = 184.3 [M+H]<+>.
Primer 401, korak b:
2
[1443] Rastvor smeše iz koraka 1 (1.25 g, 6.8 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (3.1 g, 13.6 mmol), Cs2CO3(4.44 g, 13.6 mmol) u DMA (20 mL) je mešan preko noći na 100°C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 1-etil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (580 mg, 34%). ESI MS m/z = 254.3 [M+H]<+>.
Primer 401, korak c:
[1444]
[1445] Primer 401 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-etil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 499.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.61 - 3.74 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.91 (m, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 402:
[1446]
[1447] Primer 402 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 401, pri čemu je 1-bromo-2-metoksietan korišćen umesto bromoetana. ESI
2
MS m/z = 529.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.67 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 5.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 403:
[1448]
Primer 403, korak a:
[1449]
[1450] Rastvor 3-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1 g, 6 mmol) i H2SO4(2 mL) u EtOH (5 mL) je refluksovan 5 časova. Rastvor je koncentrovan, podešen mu je pH=8 zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, i ekstrahovan je pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni, koncentrovani da bi se dobilo 1.09 g željenog (sirovog) proizvoda kao narandžasto ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku. ESI MS m/z = 198.3 [M+H]<+>.
Primer 403, korak b:
[1451]
[1452] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.09 g, 5.5 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (2.5 g, 11 mmol) i Cs2CO3(3.6 g, 11 mmol) u DMA (10 mL) je mešan preko noći na 100 °C. Rastvor je razblažen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen, koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobio etil 1-izopropil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat kao narandžasto ulje (1 g, 67%). ESI MS m/z = 268.4 [M+H]<+>.
Primer 403, korak c:
2
[1454] Primer 403 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-izopropil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 513.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.10 - 3.19 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.56 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 404:
[1455]
Primer 404, korak a:
[1456]
[1457] U rastvor etil 3-aminofuro [2, 3-b] piridin-2-karboksilata (500 mg, 2.42 mmol) u DMF (10 mL) dodat je NaH (387 mg, 9.68 mmol). Rastvor je mešan na rt tokom 10 minuta, a zatim je dodat 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1.67 g, 7.28 mmol). Rastvor je mešan na rt 2 časa. Nakon toga, smeši je dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobio etil 3-morfolinofuro[2,3-b]piridin-2-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (310 mg, 46%). ESI MS m/z = 276.9 [M+H]<+>.
Primer 404, korak b:
[1458]
2
[1459] Primer 404 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolinofuro[2,3-b]piridin-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 522.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.39 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 4H), 5.18-5.20 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.42-8.46 (m, 2H), 9.39-9.41 (d, J=8.0, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 405:
[1460]
Primer 405, korak a:
[1461]
[1462] Rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljen u primeru 385, (700 mg, 2.19 mmol), cikloheksenilboronska kiselina (303 mg, 2.41 mmol), K2CO3(604 mg, 4.38 mmol) i Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.219 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL), zatim je smeša mešana na 100 °C preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše PE:EA=5:1 čime je dobijeno žuto ulje (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 322.6 [M+H]<+>.
Primer 405, korak b:
[1463]
2 1
[1464] Rastvor jedinjenja iz koraka a (700 mg, 2.19 mmol), cikloheksenilboronska kiselina (303 mg, 2.41 mmol), K2CO3(604 mg, 4.38 mmol) i Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.22 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL), zatim je smeša mešana na 100 °C preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela upotrebom smeše PE:EA=5:1 čime je dobijen etil 2-cikloheksil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuto ulje (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 324.6 [M+H]<+>.
Primer 405, korak c:
[1465]
[1466] Primer 405 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-cikloheksil-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 570.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.16 (m, 5H), 1.90 - 1.63 (m, 3H), 2.04 (d, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 3.82 - 3.61 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 3H), 7.62 - 7.43 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 406:
[1467]
Primer 406, korak a:
[1468]
[1469] Rastvor jedinjenja iz koraka a (2.0 g, 6.25 mmol), etiniltrimetilsilana (1420 mg, 12.50 mmol), Pd (PPh3)Cl2(439 mg, 0.62 mmol), PPh3(3.28 g, 12.50 mmol) i TEA (5 mL) u THF
2 2
(50 mL) je mešan na rt tokom 20 minuta. Zatim je u rastvor dodat CuI (2.4 g, 12.50 mmol) i mešan na 65 °C tokom 2 časa. Nakon toga, u smešu je dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (1.25 g, 59%). ESI MS m/z = 339.0 [M+H]<+>.
Primer 406, korak b:
[1470]
[1471] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.25 g, 3.70 mmol), LiOH (444 mg, 18.49 mmol) u H2O (10 mL), THF (10 mL) je mešan na rt tokom 5 časova i pH vrednost rastvora je podešena na 10. Prečišćen je reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (580 mg, 66%). ESI MS m/z = 238.9 [M+H]<+>. Primer 406, korak c:
[1472]
[1473] Primer 406 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je 2-etinil-5-morfolinotiazol-4-karboksilna kiselina korišćena umesto 6-fluoro-2-morfolinonikotinske kiseline. ESI MS m/z = 512.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.20 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 4.91 (s,1H), 5.14-5.16 (d, J=8.0, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H),7.45-7.48 (m, 2H), 7.51-7.55 (m,3H), 7.65-7.69 (m, 1H), 9.17-9.19 (d, J=8.0, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 407:
[1474]
2
Primer 407, korak a:
[1475]
[1476] U mešani rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljen u primeru 385, (400 mg, 1.25 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (905 mg, 2.5 mmol) i Pd(PPh3)4(40 mg, 0.001 mmol) na rt pod azotom. Smeša je refluksovana 2.5 časa na 110 °C pod azotom i zatim koncentrovana. Reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EA (3<∗>100 ml). Organska supstanca je osušena nad Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 3/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313.2 [M+H]<+>. Primer 407, korak b:
[1477]
[1478] Rastvor jedinjenja iz koraka a (300 mg, 0.96 mmol) dodat je u HCl (5 mL) u dioksanu (8 ml) na r.t. Dobijeni rastvor je mešan na rt tokom 5 časova. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana pomoću EA (3<∗>100 mL). Organski sloj je osušen nad Na2SO4i prečišćen da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (150 mg, 54%). ESI MS m/z = 285.4 [M+H]<+>.
Primer 407, korak c:
[1479]
[1480] U mešani rastvor BAST (2 mL, 1.04 mmol) u DCM (5 mL) dodato je jedinjenje iz koraka b (150 mg, 0.52 mmol) na rt. Dobijeni rastvor je mešan na rt tokom 3 dana. Tokom tog perioda, dodato je još BAST (5 mL). Reakciona smeša je izlivena na ledenu vodu i ekstrahovana pomoću DCM (3<∗>100 mL). Organski sloj je osušen nad Na2SO4i prečišćen
2 4
hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 1/1) da bi se dobio etil 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (160 mg, 100%). ESI MS m/z = 307.1 [M+H]<+>.
Primer 407, korak d:
[1481]
[1482] Primer 407 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 552.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (1 H, s), 2.12 (3 H, t), 3.20 (4 H, m), 3.74 (4 H, m), 5.15 (1 H, d), 7.32 (3 H, m), 7.50 (5 H, m), 7.67 (1 H, m), 9.20 (1 H, d), 10.98 (1 H, s) Primer 408:
[1483]
Primer 408, korak a:
[1484]
[1485] Rastvor 6-metoksihinolin-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.46 mmol) i H2SO4(2 mL) u EtOH (10 mL) je mešan at 80 °C 2 časa. Zatim je u smešu dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je opran sa NaHCO3, slanim rastvorom i osušen nad Na2SO4da bi se dobio etil 6-metoksihinolin-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (450 mg, 79%). ESI MS m/z = 231.9 [M+H]<+>.
Primer 408, korak b:
[1486]
2
[1487] Primer 408 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 6-metoksihinolin-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 477.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.45-7.49 (m,2H), 7.51-7.54 (m,4H), 7.68-7.72 (m,1H), 7.85-7.86 (m,1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.56-8.57 (m,1H), 8.91-8.93 (m,1H), 9.52 (m, 1H), 10.93-10.94 (s, 1H).
Primer 409:
[1488]
Primer 409, korak a:
[1489]
[1490] Rastvor 6-bromohinolin-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.0 mmol), EtOH (10 mL) i H2SO4(2 mL) je mešan 4 časa na 80 °C. Smeša je razblažena sa H2O, i ekstrahovana pomoću EA (x3) i oprana slanim rastvorom (x2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobio čvrsti proizvod smeđe boje (420 mg, 75%) koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ESI MS m/z = 280.2 [M+H]<+>.
Primer 409, korak b:
[1491]
2
[1492] Rastvor iz koraka a (767 mg, 2.75 mmol), kalijum trifluoro(metoksimetil)borata (1.25 g, 8.25 mmol), Pd(OAc)2(123 mg, 0.55 mmol), RuPhos (513 mg, 1.1 mmol), i Cs2CO3(2.68 g, 8.25 mmol) je rastvoren u degasiranom CPME (4.0 mL) i H2O (1.0 mL), zatim je smeša mešana na 100 °C preko noći pod N2. Smeša je koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom smeše PE:EA=5:1 da bi se dobio etil 6-(metoksimetil)hinolin-4-karboksilat kao narandžasto ulje (206 mg, 30%). ESI MS m/z = 245.5 [M+H]<+>.
Primer 409, korak c:
[1493]
[1494] Primer 409 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 6-(metoksimetil)hinolin-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 491.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.60 (m, 6H), 7.71 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 9.01 - 9.14 (m, 2H), 9.54 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
Primer 410:
[1495]
[1496] Primer 410 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 466.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 3H), 7.44 - 7.58 (m, 5H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 411:
2
Primer 411, korak a:
[1498]
[1499] Rastvor metil 4-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (500 mg, 1.97 mmol), kalijum trifluoro(2-metoksietil)borata (490 mg, 1.28 mmol), RuPhos (734 mg, 1.58 mmol), Pd(OAc)2(177 mg, 0.79 mmol) i Cs2CO3(1.92 g, 5.91 mmol) u CPME (8 mL) i vodi (2 mL) je mešan 5 časova na 100 °C pod N2. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3), organski sloj je osušen, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (140 mg, 30%). ESI MS m/z = 235.3 [M+H]<+>.
Primer 411, korak b:
[1500]
[1501] Primer 411 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 4-(2-metoksietil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 494.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.63 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.94 - 9.06 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primeri 412 i 413:
[1502]
2
Primeri 412 i 413, korak a:
[1503]
[1504] Pd(dppf)Cl2(0.7 g, 2.15 mmol) je dodat u etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat (1.64 g, 6.47 mmol), Cs2CO3(2.7 g, 8.6 mmol) i (E)-3-metoksiprop-1-enilboronsku kiselinu (0.5 g, 4.3 mmol) u DMF (30 mL) na rt pod N2. Smeša je mešana 2 časa na 100 °C. Rastvor je razblažen sa EA, opran slanim rastvorom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.53 g, 43%). ESI MS m/z = 290.0 [M+H]<+>.
Primeri 412 i 413, korak b:
[1505]
[1506] Rastvor jedinjenja iz koraka a (300 mg, 1.0 mmol) i NH2NH2.H2O (2 mL) u EtOH (5 mL) je refluksovan 2 časa. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobila smeša A i B kao žuta čvrsta supstanca (~20% olefina je redukovano kao A) (200 mg, 70%). A ESI MS m/z = 276.3 [M+H]<+>. B ESI MS m/z = 278.3 [M+H]<+>.
Primeri 412 i 413, korak c:
[1507]
2
[1508] Primeri 412 i 413 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 152, pri čemu su (E)-3-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-(trifluorometil) pikolinohidrazid i 3-(3-metoksipropil)-5-(trifluorometil)pikolinohidrazid upotrebljeni umesto 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzohidrazida. Primer 418 ESI MS m/z = 535.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 3H), 4.11 (m, 2H), 5.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 7.69 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95 - 9.10 (m, 1H), 9.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H). Primer 419 ESI MS m/z = 537.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 - 1.96 (m, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 5.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.33 -7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 - 9.10 (m, 1H), 9.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 414:
[1509]
Primeri 414, korak a:
[1510]
[1511] Jedinjenje 3-fluoro-5-(trifluorometil)pikolinska kiselina (2.0 g, 9.56 mmol) je rastvoreno u DMF (8 mL) i dodat je BocNHNH2(2.5 g, 19.12 mmol), a zatim su dodati DIPEA (2.5 g, 19.12 mmol) i HATU (3.8 g, 10.04 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 1 časa. Dodata je voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (50 mL×3). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 65%).
Primer 414, korak b:
[1512]
[1513] Rastvor terc-butil 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil) pikolinoil)hidrazinkarboksilata, pripremljenog u koraku a, (400 mg, 1.24 mmol) i 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina (191 mg, 1.8 mmol) je rastvoren u DMSO (10 mL). Smeša je mešana na 100°C tokom 4 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (340 mg, 68%). ESI MS m/z = 406.6 [M+H]<+>.
Primer 414, korak c:
[1514]
[1515] Rastvor jedinjenja iz koraka b (340 mg, 0.84 mmol) i ZnBr2(371 mg, 1.67 mmol) u DCM (10 mL) je mešan jedan čas na rt. Koncentrovan je, razblažen sa 150 ml EA i opran vodom (x3). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo 1.65 g kao žuto ulje. Prečišćen je reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo 200 mg 3-((1-metoksi-2-metilpropan-2-il)amino)-5-(trifluorometil)pikolinohidrazida. ESI MS m/z = 306.5 [M+H]<+>.
Primer 414, korak d:
[1516]
[1517] Primer 414 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je 3-((1-metoksi-2-metilpropan-2-il)amino)-5-
1
(trifluorometil)pikolinohidrazid korišćen umesto 2-morfolino-4-(trifluorometil) benzohidrazida. ESI MS m/z = 566.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.47 (s, 6H), 3.30 - 3.32 (s, 3H), 3.43 - 3.53 (s, 2H), 5.18 - 5.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 3H), 7.45 - 7.64 (m, 5H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 8.00 - 8.09 (s, 1H), 8.23 - 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.48 - 9.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.96 - 11.11 (s, 1H).
Primer 415:
[1518]
[1519] Primer 415 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je 1-(metoksimetil)ciklopropan-1-amin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.38 (3 H, d), 2.97 (4 H, dd), 3.69 (4 H, t), 5.12 (1 H, d), 6.90 (1 H, d), 7.41 (3 H, m), 7.67 (5 H, m), 8.96 (1 H, d), 10.96 (1 H, s).
Primer 416:
[1520]
[1521] Primer 416 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je 2-metoksi-2-metilpropan-1-amin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 555.4 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 6H), 3.09 (s, 2H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 9H), 7.60 - 7.85 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primeri 417 i 418:
[1522]
2
[1523] Primeri 417 i 418 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 414, pri čemu je hidrohlorid (cis)-2-aminociklobutanola korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 i Prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 417 kao žuta čvrsta supstanca, 14 mg) i 418 kao žuta čvrsta supstanca, 14 mg). Primer 417 ESI MS m/z = 550.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.82 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 -7.61 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 8.21 - 8.38 (m, 2H), 9.49 (d, 1H), 11.02 (s, 1H). Primer 418 ESI MS m/z = 550.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 - 2.27 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.62 (m, 7H), 7.70 (m, 1H), 8.13 - 8.55 (m, 2H), 9.50 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primer 419:
[1524]
[1525] Primer 419 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.64 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.20-5.22 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.61-7.86 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.51-9.54(d, J=12.0, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 420:
[1526]
[1527] Primer 420 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.64 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.20-5.22 (d, J=8.0, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.61-7.86 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.51-9.53(d, J=8.0, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 421:
[1528]
[1529] Primer 421 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je furan-2-ilmetanamin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 560.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66-4.68 (d, J=8.0, 1H), 5.18-5.20 (d, J=8.0, 1H), 6.40-6.42 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.43-7.70 (m, 3H), 7.99-7.02 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.51-9.54(d, J=12.0, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 422:
[1530]
4
[1531] Primer 422 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je (1R,2S)-2-aminociklopentan-1-ol korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.94 (m, 5H), 1.99 - 2.16 (m, 1H), 3.84 - 4.00 (m, 1H), 4.06 - 4.18 (dt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.94 - 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 6H), 7.63 - 7.75 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.03 - 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 1H), 9.43 - 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.99 - 11.05 (s, 1H).
Primer 423:
[1532]
[1533] Primer 423 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je (1S,2R)-2-aminociklopentan-1-ol korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 1.70 (m, 3H), 1.74 - 1.80 (s, 1H), 1.80 - 1.87 (s, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 3.86 -3.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.94 - 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.16 -5.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 6H), 7.63 - 7.76 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.42 - 9.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 - 11.04 (s, 1H).
Primer 424:
[1534]
[1535] Primer 424 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je 3-metiltetrahidrofuran-3-amin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564.2 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.63 (m, 6H), 7.69 (m,1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 425:
[1536]
Primer 425, korak a:
[1537]
[1538] (E)-etil 2-cijano-3-etoksiakrilat (1.37 g, 8.1 mmol) u THF (10 mL) je ukapan u rastvor dihidrohlorida 3-hidrazinilpiridina (1.5 g, 8.2 mmol) i NaOEt-EtOH (10.5 g, 32.4 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana 90 minuta na 0 °C. Dodato je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (8.1 mL, 32.4 mmol) i rastvor je refluksovan 2 časa. Rastvor je koncentrovan, podešen je pH=10-13 pomoću 1 M NaOH, smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (360 mg, 19%). ESI MS m/z = 233.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
Primer 425, korak b:
[1539]
[1540] NaH (88 mg, 2.21 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka a (340 mg, 1.47 mmol) u DMF (10 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 40 minuta na 0 °C. Dodat je 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (674 mg, 2.93 mmol) i rastvor je zatim mešan 3 časa na rt. Rastvor je ugašen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen, koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobio etil 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (180 mg, 41%). ESI MS m/z = 303.3 [M+H]<+>.
Primer 425, korak c:
[1541]
[1542] Primer 425 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 548.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 - 3.34 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.62 (m, 6H), 7.69 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.03 - 9.17 (m, 2H), 10.99 (s, 1H).
Primer 426:
[1543]
Primer 426, korak a:
[1544]
[1545] Rastvoru metil 1H-indol-7-karboksilata (1 g, 5.71 mmol) u DMF (30 mL) dodat je NaH (274 mg, 6.86 mmol) na 0°C. Nakon mešanja od 45 minuta, dodat je 1-bromo-2-metoksietan (946 mg, 6.86 mmol) i mešan 16 časova na rt. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3), oprana slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen, i koncentrovan da bi se dobio sirovi metil 1-(2-metoksietil)-1H-indol-7-karboksilat kao žuto ulje (680 mg, 51%). ESI MS m/z = 233.9 [M+H]<+>.
Primer 426, korak b:
[1546]
[1547] Primer 426 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 1-(2-metoksietil)-1H-indol-7-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 493.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.57 (m, 9H), 7.69 (m, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (m, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 427:
[1548]
Primer 427, korak a:
[1549]
[1550] Rastvor jedinjenja etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljenog u primeru 385, (750 mg, 2.34 mmol), 2-fluorofenilboronske kiseline (530 mg, 3.51 mmol), Pd (dppf) Cl2(188 mg, 0.23 mmol) i Cs2CO3(1395 mg, 4.68 mmol) u DMF (10 mL) je mešan na 80°C tokom 4 časa. Zatim je dodata H2O (20 mL) i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je osušen i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobio etil 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat kao žuto ulje (680 mg, 87%). ESI MS m/z = 358.5 [M+H]<+>.
Primer 427, korak b:
[1551]
[1552] Primer 427 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 582.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.23 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H), 5.16-5.18 (d, J=8.0, 1H), 7.34-7.39 (m, 11H), 7.46-7.53 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 9.16-9.18 (d, J=8.0, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 428:
[1553]
[1554] Primer 428 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 390, pri čemu je 4-fluorofenilboronska kiselina korišćena umesto 6-(trifluorometil)piridin-3-ilboronske kiseline. ESI MS m/z = 582.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16-3.18 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H), 5.15-5.17 (d, J=8.0, 1H), 7.34-7.38 (m, 5H), 7.46-7.48 (m, 6H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H),9.15-9.17 (d, J=8.0, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 429:
[1555]
[1556] Primer 429 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 390, pri čemu je 4-piridilboronska kiselina korišćena umesto 6-(trifluorometil)piridin-3-ilboronske kiseline. ESI MS m/z = 565.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.26 (m, 4H), 3.75-3.76 (m, 4H), 5.16-5.19 (d, J=12.0, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 5H), 7.80 (m, 1H), 7.82 (m, 2H),8.70-8.72 (m, 2H), 9.20-9.30 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
Primer 430:
[1557]
Primer 430, korak a:
[1558]
[1559] NaH (421 mg, 0.011 mol) je dodat u rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (1.25 g, 0.009 mol) u DMF (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na 0 °C. Dodat je bromociklobutan (2.16 g, 0.016 mol) i smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvor je ugašen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski sloj je osušen, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (600 mg, 33%). ESI MS m/z = 210.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.34 -2.50 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.95 (s, 1H).
Primer 430, korak b:
[1560]
[1561] Rastvor jedinjenja iz koraka a (600 mg, 2.87 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana
1
(1.32 g, 5.74 mmol), Cs2CO3(1.87 g, 5.74 mmol) u DMA (10 mL) je mešan preko noći na 100 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobio etil 1-ciklobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat kao žuto ulje (590 mg, 74%). ESI MS m/z = 280.3 [M+H]<+>.
Primer 430, korak c:
[1562]
[1563] Primer 430 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 1-ciklobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 525.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 3.13 -3.21 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.56 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 431:
[1564]
[1565] Primer 431 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 430, pri čemu je dihidrohlorid 2-hidrazinilpiridin korišćen umesto dihidrohlorida 3-hidrazinilpiridina. ESI MS m/z = 548.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 - 3.40 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 4H), 7.42 - 7.57 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 432:
11
Primer 432, korak a:
[1567]
[1568] Rastvor jedinjenja 4-jodo-tetrahidro-2H-pirana (3.18 g, 15 mmol) dodat je u etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (770 mg, 5 mmol) i Cs2CO3u DMF (30 mL) i mešan je 18 časova na 60 °C. Smeša je ugašena pomoću H2O (50 mL) i ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena nad Na2SO4, filtrirana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobio etil 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilat kao smeđe ulje. (143 mg, 12%).
Primer 432, korak b:
[1569]
[1570] Primer 432 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 484.2 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.14 - 2.35 (m, 5H), 3.58 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.19 - 5.36 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.25 - 7.62 (m, 8H), 7.68 (m, 1H).
Primer 433:
[1571]
12
Primer 433, korak a:
[1572]
[1573] Rastvor etil 3-hlorohinoksalin-2-karboksilata (500 mg, 2.12 mmol) u morfolinu (5 mL je mešan tokom 1 časa na 100 °C. Razblažen je vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2). Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo 450 mg (sirovog) željenog jedinjenja kao žuto ulje, koje je upotrebljeno neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI MS m/z = 287.5 [M+H]<+>.
Primer 433, korak b:
[1574]
[1575] Primer 433 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolinohinoksalin-2-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 533.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 - 3.49 (m, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 3H), 7.44 - 7.63 (m, 5H), 7.63 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.91 (m, 2H), 7.98 - 8.06 (m, 1H), 9.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
Primer 434:
[1576]
1
Primer 434, korak a:
[1577]
[1578] Rastvor jedinjenja 2-hlorohinolin-3-karboksilne kiseline (414 mg, 2 mmol) u MeOH (20 mL) i H2SO4(1 mL) je mešan 2 časa na 60 °C. Ugašen je pomoću H2O (30 mL) na 0 °C i podešen je pH na 8~9, smeša je ekstrahovana pomoću EA (3x), osušena nad Na2SO4, filtrirana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (354 mg, 80%). ESI MS m/z = 222.2 [M+H]<+>.
Primer 435, korak b:
[1579]
[1580] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.06 g, 3 mmol) u morfolinu (20 mL) je mešan tokom 1 časa na 100 °C. Ekstrahovan je pomoću EA (3x), osušen nad Na2SO4, filtriran da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (326 mg, 75%). ESI MS m/z = 273.3 [M+H]<+>.
Primer 434, korak c:
[1581]
[1582] Primer 434 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 2-morfolinohinolin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 532.3 [M+H]<+>. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 - 3.30 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.59 (m, 9H), 7.60 - 7.80 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 435:
14
Primer 435, korak a:
[1584]
[1585] Rastvor 6-bromohinolin-4-karboksilne kiseline (502 mg, 2.0 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (528 mg, 4.0 mmol), HATU (836 mg, 2.2 mmol), DIPEA (774mg, 6.0 mmol) u DMF (5 mL) je mešan 6 časova na rt. Rastvor je ugašen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski sloj je osušen, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (680 mg, 93%). ESI MS m/z = 367.9 [M+H]<+>.
Primer 435, korak b:
[1586]
[1587] Rastvor jedinjenja iz koraka a (680 mg, 1.86 mmol), Zn(CN)2(432 mg, 3.72 mmol), Pd(PPh3)4(215 mg, 0.18 mmol) u DMF (5 mL) je mešan 2 časa na 120 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobio terc-butil 2-(6-cijanohinolin-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat kao žuto ulje (435 mg, 75%). ESI MS m/z = 313.0 [M+H]<+>.
Primer 435, korak c:
[1588]
1
[1589] Primer 435 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 151, pri čemu je terc-butil 2-(6-cijanohinolin-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil 2-(6-fluoro-2-morfolinonikotinoil)hidrazin-1-karboksilata. ESI MS m/z = 472.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.26-5.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28- 7.39(m, 3H), 7.44 - 7.56 (m, 5H), 7.67-7.72 (m, 1H),8.01-8.03 (m,1H), 8.17-8.20 (m, 1H),8.28-8.31 (m,1H), 9.24-9.26(d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.61-9.66 (m,2H),11.06 (s, 1H).
Primer 436:
[1590]
[1591] Primer 436 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 420, pri čemu je trans-4-metoksitetrahidrofuran-3-amin korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 580.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (3 H, s), 3.69 (2 H, m), 3.88 (2 H, m), 4.05 (1 H, dd), 4.33 (1 H, d), 5.20 (1 H, d), 7.32 (3 H, m), 7.51 (5 H, m), 7.67 (2 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.35 (1 H, d), 9.58 (1 H, d), 11.02 (1 H, s).
Primer 437:
[1592]
Primer 437, korak a:
1
[1594] U mešani rastvor etil 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-karboksilata, pripremljen u primeru 385, (400 mg, 1.25 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (905 mg, 2.5 mmol) i Pd(PPh3)4(40 mg, 0.001 mmol) na rt pod azotom. Smeša je refluksovana 2.5 časa na 110 °C pod azotom i zatim koncentrovana. Reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EA (3 × 100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 3/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313.2 [M+H]<+>. Primer 437, korak b:
[1595]
[1596] Rastvor jedinjenja iz koraka a (300 mg, 0.96 mmol) dodat je u HCl (5 mL) u dioksanu (8 mL) na rt. Dobijeni rastvor je mešan na rt tokom 5 časova. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana pomoću EA (3 × 100 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i prečišćen da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (150 mg, 55%). ESI MS m/z = 285.4 [M+H]<+>.
Primer 437, korak c:
[1597]
[1598] U mešani rastvor jedinjenja iz koraka b (200 mg, 0.7 mmol) u THF (6 mL) dodat je MeMgCl (0.27 ml, 0.77 mmol). Smeša je mešan na rt tokom 2.5 časa pod azotom i zatim koncentrovana. Reakciona smeša je izlivena u ledenu vodu i ekstrahovana pomoću EA (3 × 60 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (ACN/H2O = 1/5) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta
1
supstanca (175 mg, 83%). ESI MS m/z = 301.1 [M+H]<+>.
Primer 437, korak d:
[1599]
[1600] Primer 437 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 456.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.48 (4 H, s), 3.02 (3 H, d), 3.67 (3 H, d), 5.12 (1 H, s), 7.32 (2 H, d), 7.49 (5 H, d), 8.35 (1 H, d).
Primer 438:
[1601]
Primer 438, korak a:
[1602]
[1603] NaH (61.5 mg, 1.54 mol) je dodat u rastvor etil 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (250 mg, 1.28 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na 0 °. Dodat je 1-bromo-2-metoksietan (353 mg, 2.56 mmol) i smeša je mešana preko noći. Rastvor je ugašen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski sloj je osušen, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (260 mg, 80%). ESI MS m/z = 254.3 [M+H]<+>.
Primer 438, korak b:
1
[1605] Primer 438 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 4-(2-metoksietil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 499.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.43 - 7.58 (m, 6H), 7.67 (m, 1H), 8.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 439:
[1606]
Primer 439, korak a:
[1607]
[1608] 3-Azabiciklo[3.1.0]heksan-6-ol (220 mg, 1.62 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i dodat je K2CO3(289.8 mg, 2.1 mmol). Zatim je dodat CbzCl (360 mg, 2.1 mmol) i smeša je mešana na rt preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću EA. Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 10:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (250 mg, 66%). ESI MS m/z = 234.2 [M+H]<+>.
Primer 439, korak b:
[1609]
1
[1610] Jedinjenje iz koraka a (250 mg, 1.07 mmol) je rastvoreno u DCM (8 mL) i ohlađeno u ledenom kupatilu. Dodat je protonski sunđer (689 mg, 3.21 mmol), a zatim je dodat trimetiloksonijum tetrafluoroborat (238 mg, 1.6 mmol). Smeša je zagrejana do rt i mešana preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću EA. Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EA = 2:1) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (121 mg, 46%) i polazni materijal (50 mg, 0.21 mmol). ESI MS m/z = 248.3 [M+H]<+>.
Primer 439, korak c:
[1611]
[1612] Jedinjenje iz koraka b (121 mg, 0.49 mmol) je rastvoreno u MeOH (10 mL) i dodat je Pd/C (20 mg). Smeša je tri puta produvana sa H2i smeša je zatim mešana preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 6-metoksi-3-azabiciklo[3.1.0]heksan kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 55%). Na LCMS nije detektovan signal proizvoda.
Primer 439, korak d:
[1613]
[1614] Primer 439 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 414, pri čemu je 6-metoksi-3-azabiciklo[3.1.0]heksan korišćen umesto 1-metoksi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 576.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 3H), 7.40-7.61 (m, 6H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
2
Primer 440:
[1615]
Primer 440, korak a:
[1616]
[1617] Rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (1.55 g, 0.01 mol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2.25 g, 0.01 mol), Cs2CO3(6.52 g, 0.02 mol) u DMF (20 mL) je mešan tokom 1 časa na 100 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni, koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.95 g, 65%). ESI MS m/z = 301.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 3H), 4.14 - 4.40 (m, 2H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
Primer 440, korak b:
[1618]
[1619] NaH (360 mg, 0.015 mol) je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka a (1.95 g, 6.5 mmol) i 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1.645 g, 7.2 mmol) u DMF (20 mL) na 0°C. Smeša je mešana preko noći na r.t. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni, koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (350 mg, 15%). ESI MS m/z = 371.2 [M+H]<+>.
Primer 440, korak c:
[1620]
21
[1621] Primer 440 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 3-morfolino-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 616.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (m, 4H), 3.67 - 3.85 (m, 4H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 7.45 - 7.62 (m, 5H), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.88 - 8.96 (m, 1H), 9.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
Primer 441:
[1622]
[1623] Primer 441 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 435, pri čemu je 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 6-bromohinolin-4-karboksilne kiseline. ESI MS m/z = 461.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.18-5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27- 7.39(m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.49-7.54 (m,6H),7.66-7.71 (m,1H), 8.64-8.70 (m, 2H),9.01-9.11(m,2H), 10.70 (s, 1H). 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina.
Primeri 442 i 443:
[1624]
Primeri 442 i 443, korak a:
[1625]
22
[1626] 2M Rastvor trimetilaluminijuma u heksanima (23 mL, 44.40 mmol) dodat je u smešu hidrohlorida N,O-dimetilhidroksilamina (4.3 g, 44.40 mmol) u DCM (30 mL) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 40 minuta. Dodat je rastvor 3-morfolino-5-(trifluorometil)pikolinske kiseline (9 g, 29.60 mmol) u DCM (20 mL) i reakciona smeša je mešana 2 časa na 40 °C. Nakon hlađenja do r.t., smeša je pažljivo ugašena pomoću 1N HCl i razblažena sa DCM. Posle 30 min mešanja, slojevi su razdvojeni i organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (9 g, 95%). ESI MS m/z = 320.3 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak b:
[1627]
[1628] Rastvor (3 M) MeMgCl (10.3 mL, 31 mmol) u heksanu je ukapan u jedinjenje iz koraka a (9 g, 28.20 mmol) u THF na 0 °C pod N2. Mešan je 2 časa na 0 °C. Smeša je razblažena sa EA i ugašena zas. NH4Cl, organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (7.2 g, 93%). ESI MS m/z = 275.2 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak c:
[1629]
[1630] HBr-AcOH je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka b (7.20 g, 26.3 mmol) u AcOH (20 mL). Zatim je dodat piridinijum tribromid (9.20 g, 28.9 mmol) na rt. Smeša je mešana 2 časa na rt i filtrirana. Čvrsta supstanca je oprana sa AcOH i raspodeljena između EA/zas. NaHCO3, organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (6.1 g, 66%). ESI
2
MS m/z = 355.1 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak d:
[1631]
[1632] Rastvor jedinjenja iz koraka 3 (3 g, 8.52 mmol), NaN3(0.61 g, 9.38 mmol) u smeši aceton/H2O=2/1 (15 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Smeša je razblažena sa EA, oprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana do 10 ml u EA. Korišćena je neposredno za sledeći korak. ESI MS m/z = 316.1 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak e:
[1633]
[1634] TCDI (1.97 g, 11.08 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2.14 g, 8.52 mmol) u DCM (10 mL). Smeša je mešana 20 minuta. Smeša je razblažena sa DCM, oprana slanim rastvorom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio izotiocijanatni intermedijer. Rastvor jedinjenja iz koraka d u EA dodat je u izotiocijanat i PPh3 (2.70 g, 10.20 mmol) u dioksanu pod N2. Smeša je mešana na 90 °C tokom 40 minuta, a zatim na rt preko noći. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. (230 mg, 4%). ESI MS m/z = 583.4 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak f:
[1635]
24
[1636] EDCI (260 mg, 1.37 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka e (230 mg, 0.34 mmol) u DMF. Smeša je mešana 5 časova na 90 °C. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (70 mg, 38%). ESI MS m/z = 549.4 [M+H]<+>.
Primeri 442 i 443, korak g:
[1637]
[1638] Jedinjenje iz koraka f (70 mg, 0.13 mmol) je prečišćeno pomoću prep-hiralne-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje 442 (21 mg, 29%) kao žuta čvrsta supstanca i jedinjenje 443 (22 mg, 31%) kao žuta čvrsta supstanca. Primer 442 ESI MS m/z = 549.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 5.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 -7.31 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.42 - 7.60 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.58 - 8.71 (m, 1H), 9.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H). Primer 443 ESI MS m/z = 549.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 5.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.63 (m, 1H), 9.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
Primeri 444 i 445:
[1639]
Primeri 444 i 445, korak a:
[1640]
2
[1641] Rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (1.55 g, 0.01 mol), 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (1.65 g, 0.01 mol), Cs2CO3(4.89 g, 0.015 mol) u DMF (8 mL) je mešan tokom 1 časa na 100 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni, koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobila smeša željenih jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca (1.04 g, 35%). ESI MS m/z = 301.1[M+H]<+>. Primeri 444 i 445, korak b:
[1642]
[1643] NaH (168 mg, 4.2 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka a (1.04 g, 3.5 mmol) i 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (966 mg, 4.2 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C. Smeša je mešana preko noći. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni, koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobila smeša željenih jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (280 mg, 22%). ESI MS m/z = 371.2 [M+H]<+>.
Primeri 444 i 445, korak c:
[1644]
[1645] Primeri 444 i 445 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 152, pri čemu su etil 3-morfolino-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat i etil 5-morfolino-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat upotrebljeni umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. Izomeri su razdvojeni pomoću prep HPLC (MeCN/H2O/0.1% FA). Primer 444 ESI MS m/z = 616.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz,
2
1H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.51 (m, J 5H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 9.09 - 9.16 (m, 2H), 9.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). Primer 445 ESI MS m/z = 616.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 3H), 7.44 - 7.61 (m, 5H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 9.12 - 9.21 (m, 2H), 11.01 (s, 1H).
Primeri 446 i 447:
[1646]
Primeri 446 i 447, korak a:
[1647]
[1648] NaH (1.6 g, 0.04 mol) je dodat u rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (3.10 g, 0.02 mol) u DMF (25 mL) na 0 °C. Zatim je dodat (bromometil)ciklopropan (2.68 g, 0.02 mol). Smeša je mešana 3 časa na rt. Rastvor je ugašen vodom, ekstrahovan pomoću EA (x3), opran slanim rastvorom (x2), organski sloj je osušen, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (1.81 g, 43%). ESI MS m/z = 209.9 [M+H]<+>.
Primeri 446 i 447, korak b:
[1649]
[1650] Rastvor jedinjenja iz koraka a (1.81 g, 8.66 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (6.0 g, 25.98 mmol) i Cs2CO3(5.64 g, 17.32 mmol) u DMA (20 mL) je mešan 4 časa na 100 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski slojevi su kombinovani i oprani slanim rastvorom (x2), osušeni, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE-EA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao prljavo bela
2
čvrsta supstanca (1.08 g, 45%). ESI MS m/z = 280.0 [M+H]<+>.
Primeri 446 i 447, korak c:
[1651]
[1652] Rastvor jedinjenja iz koraka b (1.08 g, 3.87 mmol) i NH2NH2.H2O (10 mL) u EtOH (20 mL) je refluksovan 3 časa. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (810 mg, 79%). ESI MS m/z = 260.0 [M+H]<+>.
Primeri 446 i 447, korak d:
[1653]
[1654] Rastvor (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (753 mg, 3.0 mmol), i di (1H-imidazol-1-il)metantiona (1.6 g, 9.0 mmol) u DMF (10 mL) je mešan tokom 1 časa na 0 °C i jedinjenje iz koraka c (810 mg, 3.05 mmol) je dodato u rastvor i mešano na rt 2 časa. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (950 mg, 57%). ESI MS m/z = 559.3 [M+H]<+>.
Primeri 446 i 447, korak e:
[1655]
[1656] EDCI (980 mg, 5.10 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz koraka d (950 mg, 1.70 mmol) u DMF (5 mL). Smeša je mešana 2 časa na 60 °C. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM (x3). Organski slojevi su kombinovani i osušeni, koncentrovani.
2
Ostatak je zatim prečišćen pomoću preparativne TLC (EA) i Prep-HPLC (MeCN/H2O/0.1% FA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (500 mg, 56%). ESI MS m/z = 525.3 [M+H]<+>.
Primeri 446 i 447, korak f:
[1657]
[1658] Jedinjenje iz koraka e (500 mg, 0.95 mmol) je izdvojeno pomoću hiralne HPLC da bi se dobilo jedinjenje 446 kao prljavo bela čvrsta supstanca (101 mg) i jedinjenje 447 kao žuta čvrsta supstanca (162 mg). Primer 446: ESI MS m/z = 525.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.35-0.39 (m, 2H), 0.51-0.57(m,2H), 1.24-1.28 (m,1H), 3.17-3.18 (m, 4H), 3.66-3.67 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 2H), 5.08-5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.44 - 7.54 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.88-8.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). Primer 447: ESI MS m/z = 525.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.36-0.38 (m, 2H), 0.52-0.55 (m,2H), 1.08-1.40 (m,1H), 3.17-3.18 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 2H), 5.08-5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.36 (m, 5H), 7.46-7.52 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.88-8.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 448:
[1659]
[1660] Primer 448 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 448, pri čemu je 2,5-difluoropiridin korišćen umesto 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina. ESI MS m/z = 566.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
2
Primer 449:
[1661]
Primer 449, korak a:
[1662]
[1663] Rastvor etil 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (1.0 g, 3.73 mmol), metilboronske kiseline (448 mg, 7.46 mmol), Pd(dppf)Cl2(545 mg, 0.746 mmol) i Cs2CO3(2.42 g, 7.46 mmol) je rastvoren u DMF (5.0 mL), zatim je smeša mešana na 100 °C dva časa. Koncentrovana je, i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću smeše PE:EA=5:1 da bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (589 mg, 77%). ESI MS m/z = 204.5 [M+H]<+>.
Primer 449, korak b:
[1664]
[1665] Rastvor jedinjenja iz koraka a (434 mg, 2.13 mmol), BPO (515 mg, 2.13 mmol), i NBS (398 mg, 2.24 mmol) je rastvoren u CCl4(6 mL) na rt, zatim je smeša mešana na 78 °C jedan čas. Po završetku reakcije, smeša je ugašena vodom, i ekstrahovana pomoću EA (20 mLx2), organski sloj je kombinovan, opran vodom, zasićenim rastvorom NaHCO3(15 mL) i slanim rastvorom (15 mL), zatim osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca žute boje (415 mg, 69%) koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI MS m/z = 282.3 [M+H]<+>.
Primer 449, korak c:
[1666]
[1667] Smeša NaH (96 mg, 3.99 mmol) u MeOH (5 mL) je mešana na 0 °C tokom 5 minuta, zatim je jedinjenje iz koraka b (375 mg, 1.33 mmol) dodato u smešu. Smeša je zagrevana do 50 °C tokom jednog časa. Po završetku reakcije, smeša je izlivena u ledeni vodeni rastvor glacijalne sirćetne kiseline, i ekstrahovana pomoću EA (25 mLx2), organski sloj je kombinovan, opran slanim rastvorom (15 mL), zatim osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio metil 5-(metoksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. ESI MS m/z = 220.5 [M+H]<+>.
Primer 449, korak d:
[1668]
[1669] Primer 449 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-(metoksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 480.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 5H), 7.69 (m, 1H), 7.95 - 8.04 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
Primer 450:
[1670]
Primer 450, korak a:
[1671]
1
[1672] Rastvor etil 3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-karboksilata (700 mg, 2.76 mmol), 2-[(E)-2-etoksietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (545 mg, 2.75 mmol), Pd(dppf)Cl2(197 mg, 0.27 mmol) i Cs2CO3(2.7 g, 8.29 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (5 mL) je mešan tokom 1 časa na 80 °C. Reakcija je zatim razblažena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću EA. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo željeno jedinjenje (550 mg, 69%) kao prljavo belo ulje. ESI MS m/z = 290.1 [M+H]<+>.
Primer 450, korak b:
[1673]
[1674] Rastvor jedinjenja iz koraka a (400 mg, 1.38 mmol), HCl-dioksana (2 mL, 4N) u dioksanu (2 mL) je mešan 2 časa na rt. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NaHCO3i ekstrahovana pomoću DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (388 mg, 107%) kao žuto ulje koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. ESI MS m/z = 262.0 [M+H]<+>.
Primer 450, korak c:
[1675]
[1676] U rastvor jedinjenja iz koraka b (380 mg, 1.45 mmol) u THF (6 mL) ukapan je BH3.THF (2.9 mL, 2.9 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 30 min na 0 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode i smeša je ekstrahovana pomoću DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Organski sloj je prečišćen na koloni silika gela da bi se dobilo 160 mg željenog jedinjenja u vidu prljavo belog ulja. ESI MS m/z = 264.1 [M+H]<+>.
2
Primer 450, korak d:
[1677]
[1678] Rastvor jedinjenja iz koraka c (160 mg, 0.61 mmol), NH2NH2.H2O (2 mL) u EtOH (2 mL) je mešan tokom 1 časa na 80 °C. Reakcija je zatim oprana dodavanjem vode i smeša je ekstrahovana pomoću DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 3-(2-hidroksietil)-5-(trifluorometil)pikolinohidrazid (100 mg, 66%) kao prljavo belo ulje. ESI MS m/z = 250.0 [M+H]<+>.
Primer 450, korak e:
[1679]
[1680] Primer 450 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 3-(2-hidroksietil)-5-(trifluorometil)pikolinohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. ESI MS m/z = 509.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (d, J = 6.1 Hz,2H), 3.70 (q, J = 5.8, 5.8, 5.6 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.59 (m, 5H), 7.63 - 7.79 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.92 - 9.05 (m, 1H), 9.38 - 9.56 (m, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 451:
[1681]
[1682] Primer 451 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 339, pri čemu je (R)-1-metoksipropan-2-amin korišćen umesto morfolina. ESI MS m/z = 558.2 [M+H]<+>.
Primer 452:
[1683]
[1684] Primer 452 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 339, pri čemu je (S)-2-metoksipropan-1-amin korišćen umesto morfolina. ESI MS m/z = 558.2 [M+H]<+>.
Primer 453:
[1685]
Primer 453, korak a:
[1686]
[1687] Primer 453, korak a je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 345, pri čemu je etil 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilata.
Primer 453, korak b:
[1688]
4
[1689] Primer 453, korak b je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 553.1 [M+H]<+>.
Primer 454:
[1690]
Primer 454, korak a:
[1691]
[1692] U balonu okruglog dna osušenom u sušnici, 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamid (2 g, 12.27 mmol) je rastvoren u THF (29.9 mL) pod azotom da bi se dobio obojeni rastvor. U reakcionu smešu je dodat Lavesonov reagens (2.98 g, 7.36 mmol). Reakcioni sud je mešan na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i dodat je etil 3-bromo-2-oksopropanoat (1.92 mL, 15.33 mmol). Balon je ponovo zagrevan do 80 °C i mešan preko noći. Smeša je izlivena u vodu i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil 2-(perfluoroetil)tiazol-4-karboksilat (1.29 g, 38% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 454, korak b:
[1693]
[1694] Rastvor etil 2-(perfluoroetil)tiazol-4-karboksilata (1.29 g, 4.69 mmol) u THF (10.7 mL) dodat je u LDA (2.93 mL, 5.86 mmol) u THF (32.0 mL) na -78 °C pod N2. Smeša je mešana 45 minuta na istoj temperaturi. U ovo je ukapan rastvor 1,2-dibromotetrahloroetana (2.29 g, 7.03 mmol) u THF (10.7 mL) i smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 2 časa. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću etil acetata (3x). Organski sloj je kombinovan, osušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4-karboksilat (0.894 g, 54% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 454, korak c:
[1695]
[1696] Primer 454 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 272, pri čemu je etil 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4-karboksilat korišćen umesto metil 2-metil-5-bromotiazol-4-karboksilata. ESI-MS m/z: 606.1 [M+H]<+>.
Primer 455:
[1697]
Primer 455, korak a:
[1698]
[1699] U hladni (-78 °C) rastvor etil 5-morfolinotiazol-4-karboksilata (0.5 g, 2.06 mmol) u THF (5.2 mL) ukapan je n-BuLi (1.29 mL, 2.06 mmol). Reakcija je mešana 15 minuta i špricem ja dodat ciklobutanon (0.15 mL, 2.06 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 časa i zatim ugašena dodavanjem zasićenog vodenog bikarbonatnog rastvora. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je zagrejana do sobne temperature. Etil acetat je dodat i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (2×). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil 2-(1-hidroksiciklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat (427 mg, 66% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 455, korak b:
[1700]
[1701] Primer 455 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je etil 2-(1-hidroksiciklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 558.2 [M+H]<+>.
Primer 456:
[1702]
[1703] Primer 456 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil (R)-5-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilatu u primeru 339, pretvoren u odgovarajući hidrazid i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 584.2 [M+H]<+>.
Primer 457:
[1704]
[1705] Primer 457 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil (S)-5-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilatu u primeru 339, pretvoren u odgovarajući hidrazid i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 584.2 [M+H]<+>.
Primer 458:
[1706]
Primer 458, korak a:
[1707]
[1708] Primer 458, korak a je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 454, pri čemu je 1-fluorociklobutan-1-karboksamid korišćen umesto 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida da bi se dobio etil 2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilat.
Primer 458, korak b:
[1709]
[1710] Etil 2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilat (230 mg, 1.0 mmol) je rastvoren u MeOH (2 mL) i 1M NaOH (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i vodeni sloj je ekstrahovan 3x sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. 2-(1-Fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilna kiselina (197 mg, 98% prinosa) je izolovana kao bela čvrsta supstanca.
[1711] Rastvor 2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilne kiseline (197 mg, 0.98 mmol) u tetrahidrofuranu (11.5 mL) je ohlađen do -78°C pod argonom i obrađen n-butil-litijumom (1.29 mL, 2.06 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 15 minuta, a zatim ponovo ohlađena do - 78°C. Dodat je rastvor broma (55 µL, 1.08 mmol) u heksanu (0.5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, zatim je ugašena dodavanjem 1N HCl. Smeša je ekstrahovana tri puta metilen hloridom, i kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom metanol/dihlorometan 0% do 10% da bi se dobila 5-bromo-2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilna kiselina (219 mg, 80% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 458, korak c:
[1712]
[1713] U bočici, 5-bromo-2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karboksilna kiselina (218 mg, 0.78 mmol), HATU (355 mg, 0.93 mmol) i terc-butil hidrazinkarboksilat (123 mg, 0.93 mmol) su rastvoreni u DMF (7.2 mL) uz pristup vazduhu da bi se dobio žuti rastvor. DIPEA (272 µL, 1.56 mmol) je dodata u reakcionu smešu u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i sirova reakciona smeša je naneta na čep od silika gela. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio terc-butil 2-(5-bromo-2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat (270 mg, 88% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 458, korak d:
[1714]
[1715] U bočici osušenoj u sušnici, terc-butil 2-(5-bromo-2-(1-fluorociklobutil)tiazol-4karbonil)hidrazin-1-karboksilat (270 mg, 0.69 mmol) je rastvoren u morfolinu (1370 µL) uz pristup vazduhu da bi se dobila obojena suspenzija. U reakcionu smešu je dodat K2CO3(189 mg, 1.37 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 3 časa. Filtrirana je i oprana sa DCM i organski sloj je koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil terc-butil 2-(2-(1-fluorociklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat (198 mg, 72% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 458, korak e:
[1716]
[1717] Rastvor terc-butil 2-(2-(1-fluorociklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilata (198 mg, 0.49 mmol) i hlorovodonične kiseline, 37% (1.12 mL) u EtOH (11.2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je podešena na pH=7-8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Ekstrahovana je pomoću DCM (3x). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom metanol/dihlorometan 0% do 10% da bi se dobio 2-(1-etoksiciklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karbohidrazid (51 mg, 32% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 458, korak f:
[1718]
[1719] Primer 458 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 2-(1-etoksiciklobutil)-5-morfolinotiazol-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% i-PrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586.2 [M+H]<+>.
Primer 459:
[1720]
4
Primer 459, korak a:
[1721]
[1722] U bočici osušenoj u sušnici, terc-butil 2-(5-bromo-2-(2-fluoropropan-2-il)tiazol-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat (166 mg, 0.43 mmol) je rastvoren u morfolinu (0.87 mL) u prisustvu vazduha da bi se dobila žuta suspenzija. U reakcionu smešu je dodat K2CO3(120 mg, 0.87 mmol) i ostavljen da se meša na 90 °C četiri časa. Reakciona smeša je filtrirana i oprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je nanet na kolonu silika gela i eluiran smešom etil acetat/heksan 0% do 50% da bi se dobio etil terc-butil 2-(5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-karbonil)hidrazin-1-karboksilat (180 mg, 91% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 459, korak b:
[1723]
[1724] U bočici, terc-butil 2-(5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-karbonil) hidrazin-1-karboksilat (180 mg, 0.395 mmol) je rastvoren u DCM (0.6 mL) i TFA (0.6 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i rastvorena u DCM i zasićenom vodenom NaHCO3(vod.). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2x). Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. 5-Morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-karbohidrazid (135 mg, 96% prinosa) je prenet dalje bez prečišćavanja.
Primer 459, korak c:
[1725]
41
[1726] Primer 459 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% i-PrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 528.2 [M-C4H9NO]+
Primer 460:
[1727]
[1728] Primer 460, korak a je pripremljen upotrebom postupka sličnog onom iz primera 458, pri čemu je 1-(trifluorometil)ciklopropan-1-karboksamid korišćen umesto 1-fluorociklobutan-1-karboksamida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 596.2 [M+H]<+>
Primer 461:
[1729]
Primer 461, korak a:
[1730]
42
[1731] U bočicu osušenu u sušnici dodat je metil 5-bromo-3-morfolinopikolinat (340 mg, 1.13 mmol), cezijum fluorid (858 mg, 5.65 mmol) i bakar (I) jodid (1402 mg, 11.29 mmol). Bočica je pročišćena azotnim gasom, zatim je špricem dodat NMP (20 mL). U ovu smešu je dodat (difluorometil)trimetilsilan (1402 mg, 11.29 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C 24 časa. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i oprana sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću RP-HPLC (30-95% MeCN:voda) da bi se dobio metil 5-(difluorometil)-3-morfolinopikolinat (30 mg, 10% prinosa) kao žuto ulje. ESI MS m/z = 273.1 [M+H]<+>.
Primer 461, korak b:
[1732]
[1733] Primer 461 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-(difluorometil)-3-morfolinopikolinat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 596.2 [M+H]<+>.
Primer 462:
[1734]
Primer 462, korak a:
[1735]
[1736] U bočicu osušenu u sušnici dodat je 3,5-dihloropiridazin (100 mg, 0.67 mmol), fenilboronska kiselina (82 mg, 0.671 mmol), kalijum fluorid (97 mg, 1.68 mmol), paladijum acetat (8 mg, 0.034 mmol) i Q-Phos (24 mg, 0.034 mmol). Bočica je pročišćena azotnim gasom, a zatim su špricem dodati toluen (5 mL) i voda (1.2 mL). Reakciona smeša je
4
zagrevana na 70 °C tokom 22 časa. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (4 mL). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-100% EtOAc:heksani) da bi se dobio 3-hloro-5-fenilpiridazin (110 mg, 86% prinosa) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. ESI MS m/z = 191.1 [M+H]<+>.
Primer 462, korak b:
[1737]
[1738] U bočicu osušenu u sušnici dodat je 3-hloro-5-fenilpiridazin (80 mg, 0.420 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (158 mg, 0.629 mmol), kalijum terc-butoksid (141 mg, 1.259 mmol), SPhos (17 mg, 0.042 mmol) i SPhos-paladijum G3 (33 mg, 0.042 mmol). Bočica je pročišćena azotnim gasom, zatim je dodat terc-butanol (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-10% MeOH:DCM) čime je dobijen proizvod kao svetlo smeđa čvrsta supstanca (25 mg, 15% prinosa). ESI MS m/z = 406.1[M+H]<+>.
Primer 463:
[1739]
Primer 463, korak a:
[1740]
[1741] U bočicu osušenu u sušnici dodat je 3,5-dihloropiridazin (115 mg, 0.772 mmol). Bočica je pročišćena azotnim gasom, zatim je špricem dodat MeCN (5 mL). Ukapan je morfolin (0.22 mL, 2.57 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 1 h, zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (60-100% MeCN:voda) da bi se dobio 4-(6-hloropiridazin-4-il)morfolin kao žuto ulje (115 mg, 75% prinosa). ESI MS m/z
44
= 200.2 [M+H]<+>.
Primer 463, korak b:
[1742]
[1743] U bočicu osušenu u sušnici dodat je 4-(6-hloropiridazin-4-il)morfolin (120 mg, 0.601 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-on (76 mg, 0.301 mmol), kalijum terc-butoksid (101 mg, 0.902 mmol), i SPhos-paladijum G3 (12 mg, 0.015 mmol). Bočica je pročišćena azotnim gasom, zatim je dodat terc-butanol (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80 C tokom 20 časova. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (30-100% MeCN:voda) da bi se dobio proizvod kao svetlo smeđa čvrsta supstanca (20 mg, 16% prinosa). ESI MS m/z = 415.1 [M+H]<+>.
Primer 464:
[1744]
[1745] Primer 464 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 160, pri čemu su (R)-tetrahidrofuran-3-amin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 550.1 M+H]<+>.
Primer 465:
[1746]
4
[1747] Primer 465 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 430, pri čemu je etil 5-amino-3-metilizotiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 3-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 502.1 [M+H]<+>. Primer 466:
[1748]
[1749] Primer 466 je pripremljen primenom postupka sličnog onom iz primera 160, pri čemu su 2-oksa-5-azabiciklo[4.1.0]heptan i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 562.1 [M+H]<+>.
Primer 467:
[1750]
[1751] Primer 467 je pripremljen primenom postupka sličnog onom iz primera 160, pri čemu su 2-(trifluorometil)morfolin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 618.1 [M+H]<+>.
Primer 468:
[1752]
[1753] Primer 468 je pripremljen primenom postupka sličnog onom iz primera 160, pri čemu
4
su 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 598.1 [M+H]<+>.
Primer 469:
[1754]
[1755] Primer 469 je pripremljen primenom postupka sličnog onom iz primera 160, pri čemu su oksetan-3-amin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 536.1 [M+H]<+>.
Primer 470:
[1756]
[1757] Primer 470 je pripremljen primenom postupka sličnog onom iz primera 160, pri čemu su (S)-tetrahidrofuran-3-amin i etil 3-hloro-5-(trifluorometil)pikolinat upotrebljeni umesto morfolina, odnosno metil 5-bromo-3-fluoropikolinata. ESI MS m/z = 550.1 [M+H]<+>.
Primer 471:
[1758]
[1759] Primer 471 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 430, pri čemu je etil 2-aminotiofen-3-karboksilat korišćen umesto etil 3-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 487.1 [M+H]<+>.
Primer 472:
4
[1761] Primer 472 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 471, pri čemu je 1-bromo-2-metoksietan korišćen umesto 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana. ESI MS m/z = 475.1 [M+H]<+>.
Primer 473:
[1762]
[1763] Primer 473 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 339, pri čemu je 2-metoksietan-1-amin korišćen umesto morfolina. ESI MS m/z = 544.1 [M+H]<+>.
Primer 474:
[1764]
[1765] Primer 474 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 339, pri čemu je (R)-tetrahidrofuran-3-amin korišćen umesto morfolina. ESI MS m/z = 556.1 [M+H]<+>.
Primer 475:
[1766]
4
[1767] Primer 475 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom u primeru 339, pri čemu je oksetan-3-ilmetanamin korišćen umesto morfolina. ESI MS m/z = 556.1 [M+H]<+>.
Primer 476:
[1768]
Primer 476, korak a:
[1769]
[1770] U bočici od 8 mL, 4-fluoro-2-hidroksibenzonitril (150 mg, 1.094 mmol) je rastvoren u acetonu (2188 µL). U rastvor je dodat etil 2-bromoacetat (121 µL, 1.094 mmol) praćen kalijum karbonatom (151 mg, 1.094 mmol). Bočica je čvrsto zatvorena elektroizolacionom trakom i zagrevana do 40 °C tokom 12 h. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dodati su voda (2 mL) i EtOAc (2 mL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je opran sa EtOAc (2 × 2 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4 i koncentrovan. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (80:20 Heks./EtOAc). Željeni proizvod, etil 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-karboksilat, dobijen je kao bela čvrsta supstanca (186 mg, 76% prinosa).
Primer 476, korak b:
[1771]
4
[1772] Primer 476 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 430, pri čemu je etil 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-karboksilat korišćen umesto etil 3-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karboksilata. ESI MS m/z = 539.2 [M+H]<+>. Primer 477:
[1773]
[1774] Primer 477 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 476, pri čemu je 2-fluoro-6-hidroksibenzonitril korišćen umesto 4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila. ESI MS m/z = 539.2 [M+H]<+>.
Primer 478:
[1775]
[1776] Primer 478 je pripremljen upotrebom postupka kao u primeru 458, pri čemu je 1-metilciklobutan-1-karboksamid korišćen umesto 1-fluorociklobutan-1-karboksamida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 556.3 [M+H]<+>.
Primer 479:
[1777]
Primer 479, korak a:
[1778]
[1779] U azotom produvan rastvor metil metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilata (0.5 g, 2.012 mmol), (E)-2-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.068 ml, 5.03 mmol) i kalijum fosfata (1.525 g, 7.04 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.470 g, 0.402 mmol). Nakon dodatna 2 min produvavanja, smeša je mešana na 66 °C tokom 16 h posle čega je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana 3x etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo metil (E)-5-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat (310.1 mg, 1.364 mmol, 67.8% prinosa) (TLC 30% EtOAc u heksanima, rf ~0.2) kao žućkasto ulje.
Primer 479, korak b:
[1780]
[1781] U bočicu od 20 mL osušenu u sušnici sipan je metil (E)-5-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat (257mg, 1.131 mmol), paladijum na ugljeniku (120 mg, 0.113 mmol) i anhidrovani MeOH (11.308 mL). Posuda je nakon toga pročišćena vodonikom i smeša je zatim mešana pod atmosferom vodonika na rt preko noći. Rastvarač je uparen i sirovi ostatak je filtriran kroz čep od silika gela upotrebom smeše EtOAc:heksani u odnosu 1:1 kao eluenta. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio metil 5-(3-metoksipropil)-2-metiltiazol-4-karboksilat (195.1 mg, 0.851 mmol, 75% prinosa) kao
1
bezbojno ulje.
Primer 479, korak c:
[1782]
[1783] Primer 479 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 152, pri čemu je metil 5-(3-metoksipropil)-2-metiltiazol-4-karboksilat korišćen umesto etil 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoata. ESI MS m/z = 489.2 [M+H]<+>. Primeri 480, 481, 482 i 483:
[1784]
Primeri 480, 481, 482 i 483, korak a:
[1785]
[1786] Et2Zn (1 M u heksanu) (10.4 mL, 10.4 mmol) je dodat u PH-ETA-A1-770-1 (0.3 g, 1.04 mmol) na 0 °C, zatim je dodat CH2I2(5.6 g, 20.8 mmol) pod N2. Smeša je mešana 1 dan na rt. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika
2
gelu (PE-EA) i hiral-Prep-HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (0.23 g, 73%). ESI MS m/z = 304.3 [M+H]<+>.
Primeri 480, 481, 482 i 483, korak b:
[1787]
[1788] Rastvor jedinjenja iz koraka a (230 mg, 0.76 mmol) i NH2NH2.H2O (2 mL) u EtOH (5 mL) je mešan tokom 1 časa na r.t. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom-Prep-HPLC(MeCN/H2O) da bi se dobila željena smeša jedinjenja kao žuto ulje (150 mg, 68%). Smeša je razdvojena pomoću hiral-Prep-HPLC da bi se dobilo A (67 mg, 45%) i B (70 mg, 47%). A: ESI MS m/z = 290.3 [M+H]<+>. B: ESI MS m/z = 290.3 [M+H]<+>.
Primeri 480, 481, 482 i 483, korak c:
[1789]
[1790] Primeri 480 i 481 (sa hidrazidom A iz koraka b), i 482 i 483 (sa hidrazidom B iz koraka b), su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 21, pri čemu su hidrazid A i hidrazid B upotrebljeni umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Jedinjenja 481 i 482 su razdvojena pomoću hiral-Prep-HPLC. Jedinjenja 483 i 484 su razdvojena pomoću hiral-Prep-HPLC. Primer 480: ESI MS m/z = 549.5
[1791] [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 1H), 8.83 - 9.04 (m, 1H), 9.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). Primer 481: ESI MS m/z = 549.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (m, 1H), 1.13 - 1.28 (m, 1H), 1.51 - 1.67 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.60 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 - 9.08 (m, 1H), 9.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H). Primer 482: ESI MS m/z = 549.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (m, 1H), 1.13 - 1.27 (m, 1H), 1.50 - 1.67 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.82 - 7.94 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 9.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H). Primer 483: ESI MS m/z = 549.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.10 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 9.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
Primeri 484, 485, 486 i 487:
[1792]
Primeri 484, 485, 486 i 487, korak a:
[1793]
[1794] Rastvor etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilata (1.3 g, 5.78 mmol) u THF (5 mL) ukapan je u rastvor LDA (5.8 mL, 11.56 mmol) u THF (10 mL) na -78 °C pod N2. Smeša je mešana 45 minuta na istoj temperaturi. U smešu je ukapan rastvor 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (5.58 g, 17.34 mmol) u THF (5 mL) i zagrejan do sobne temperature, smeša je mešana 2 časa. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću EA (x3). Organski sloj je kombinovan, osušen i
4
koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol-etar-etil acetat) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (900 mg, 51%). ESI MS m/z = 549.5 [M+H]<+>. Primeri 484, 485, 486 i 487, korak b:
[1795]
[1796] Rastvor jedinjenja iz koraka a (800 mg, 2.64 mmol), hidrohlorida 2-oksa-5-azabiciklo[4.1.0]heptana (535 mg, 3.96 mmol) i DIPEA (0.8 mL) u DMSO (4 mL) je mešan preko noći na 80 °C. Smeša je ekstrahovana pomoću EA (25 mLx2), organski sloj je kombinovan i osušen anhidrovanim Na2SO4, a zatim koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela da bi se dobila smeša enantiomera u vidu narandžastog ulja (443 mg, 52%). Smeša je prečišćena pomoću hiral-Prep-HPLC da bi se dobilo A (200 mg, 42%) i B (210 mg, 44%). ESI MS m/z = 549.5 [M+H]<+>.
Primeri 484, 485, 486 i 487, korak c:
[1797]
[1798] Primeri 484 i 485 (sa estrom A iz koraka b), i 486 i 487 (sa estrom B iz koraka b), su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 480, 481, 482 i 483. Primer 484: ESI MS m/z = 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.56 - 3.83 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.13 - 741 (m, 3H), 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.61 - 7.83 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.97 (s, 1H). Primer 485: ESI MS m/z = 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.57 4.02 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.97 (s, 1H). Primer 486: ESI MS m/z = 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.92 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.19 -7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.97 (s, 1H). Primer 487: ESI MS m/z = 568.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.68 - 3.81 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.14 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.59 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primeri 488 i 489:
[1799]
Primeri 488 i 489, korak a:
[1800]
[1801] U mešani rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (4 g, 0.025 mol) u DMF (50 mL) dodat je Cs2CO3(8.2 g, 0.025 mol) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (10.5 g, 0.055 mol) na rt. Smeša je mešana na 70 °C preko noći i zatim koncentrovana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je izliven u vodu i ekstrahovan pomoću EA (3 × 150 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol-etar-etil acetat) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g, 44%). ESI MS m/z = 238.2 [M+H]<+>.
Primeri 488 i 489, korak b:
[1802]
[1803] U mešani rastvor jedinjenja iz koraka 1 (2.5 g, 0.011 mol) u DMA (30 mL) dodat je 1-bromo-2-(2-bromoetoksi) etan (5.82 g, 0.025 mol) i Cs2CO3(5.5 g, 0.017 mol) na rt. Dobijeni rastvor je mešan na 100 °C tokom 6 časova i zatim koncentrovan. Reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana pomoću EA (3 × 150 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol-etar-etil acetat) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (700 mg, 21%). ESI MS m/z = 308.4 [M+H]<+>.
Primeri 488 i 489, korak c:
[1804]
[1805] U mešani rastvor jedinjenja iz koraka 2 (700 mg, 3.74 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je NH2NH2H2O (4 mL) na rt. Dobijeni rastvor je mešan na rt 5 časova. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 (MeCN:H2O) (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (300 mg, 27%). ESI MS m/z = 294.1 [M+H]<+>.
Primeri 488 i 489, korak d:
[1806]
[1807] Primeri 488 i 489 su pripremljeni primenom postupka sličnog onom koji je korišćen za pripremu primera 21, pri čemu je 3-morfolino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Primeri 488 i 489 su razdvojeni pomoću hiral-Prep-HPLC. Primer 488: ESI MS m/z = 553.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.12 - 3.23 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 4H), 3.61 - 3.82 (m, 4H), 5.00 - 5.23 (m, 3H), 7.26 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.59 (m, 5H), 7.64 - 7.76 (m, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.32 (s, 1H), 8.93 - 9.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.90 - 11.12 (s, 1H). Primer 489: ESI MS m/z = 553.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.10 - 3.26 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 4H), 3.61 - 3.78 (m, 4H), 5.00 - 5.18 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 3H), 7.13 - 7.38 (m, 3H), 7.39 -7.62 (m, 5H), 7.65 - 7.76 (m, J = 8.5, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.29 (s, 1H), 8.95 - 9.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.83 - 11.10 (s, 1H).
Primer 490:
[1808]
[1809] Primer 490 je pripremljen upotrebom postupka kao u primeru 458, pri čemu je 1-(trifluorometil)ciklobutan-1-karboksamid korišćen umesto 1-fluorociklobutan-1-karboksamida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 610.2 [M+H]<+>.
Primer 491:
[1810]
[1811] Primer 491 je pripremljen upotrebom postupka kao u primeru 430, pri čemu je bromociklopentan korišćen umesto bromociklobutana. ESI MS m/z = 539.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 1.96 -2.10 (m, 2H), 3.02 - 3.26 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 -7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
Primer 492:
[1812]
[1813] Primer 492 je pripremljen upotrebom postupka sličnog 458, pri čemu je MeOH korišćen umesto EtOH u koraku e. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 572.2 [M+H]<+>.
Primer 493:
[1814]
[1815] Primer 493 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil (R)-5-((5-oksopirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilatu u primeru 339, pretvoren u odgovarajući hidrazid i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.7, 7.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.1, 6.1, 6.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 5H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Primer 494:
[1816]
[1817] Primer 494 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil (R)-5-((2-oksopirolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilatu u primeru 339, pretvoren u odgovarajući hidrazid i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (dq, J = 12.2, 9.6, 9.6, 9.6 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 12.6, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.76 (m, 7H), 8.21 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 495:
[1818]
Primer 495, korak a:
[1819]
[1820] Rastvor etil 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilata (500 mg, 1.65 mmol), LiOH (198 mg, 8.25 mmol) u THF (5 mL) i H2O (2 mL) je mešan tokom 1 časa na rt. Rastvoru je pH vrednost podešena na 4 pomoću 3 N HCl i prečišćen je fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobila željena kiselina kao žuta čvrsta supstanca (410 mg, 90.3%). Rastvor kiseline (410 mg, 1.49 mmol), K2CO3(411 mg, 2.98 mmol), BnBr (507 mg, 2.98 mmol) u DMF (5 mL) je mešan tokom 1 časa na rt i prečišćen fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (505 mg, 92.8%). Jedinjenje nije dalo signal na LCMS.
Primer 495, korak b:
[1821]
[1822] Rastvor jedinjenja iz koraka 1 (580 mg, 1.59 mmol), morfolin-3-ona (481 mg, 4.76 mmol), Pd2(dba)3(164 mg, 0.15 mmol), Xantphos (184 mg, 0.31 mmol), Cs2CO3(1.03 g, 3.18 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešan na 100°C 2 časa. Rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću TLC čime je dobijen željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (140 mg, 22.81%). ESI MS m/z = 409.1 [M+H]<+>.
Primer 495, korak c:
[1823]
[1824] Rastvor jedinjenja iz koraka 2 (140 mg, 0.36 mmol), Pd/C (50 mg) u MeOH(10 mL) pod H2je mešan na rt tokom 2 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i urađeno je koncentrovanje da bi se dobila 5-(3-oksomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (70 mg, 65.69%). ESI MS m/z = 297.2 [M+H]<+>.
Primer 495, korak d:
[1825]
[1826] Rastvor jedinjenja iz koraka 3 (70 mg, 0.23 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (62 mg, 0.46 mmol), HATU (131 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.5 mL) u DMF (2 mL) je mešan na rt 2 časa. Rastvor je prečišćen fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (50 mg, 53.02%). ESI MS m/z = 354.9 [M-t-Bu]<+>.
Primer 495, korak e:
[1827]
[1828] Rastvor jedinjenja iz koraka 4 (50 mg, 0.12 mmol), TFA (2 mL) u DCM (16 mL) je mešan na rt 1 čas. Rastvoru je pH vrednost podešena na 10 zasićenim rastvorom NaHCO3i prečišćen je fleš hromatografijom (MeCN/H2O) da bi se dobio 5-(3-oksomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karbohidrazid kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 67.56%). ESI
1
MS m/z = 310.5 [M+H]<+>.
Primer 495, korak f:
[1829]
[1830] Primer 495 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je 5-(3-oksomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karbohidrazid korišćen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82-3.84 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.16-5.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m,3H), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.64-7.67 (m, 1H), 9.43-9.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
Primer 496:
[1831]
[1832] Primer 496 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 430, pri čemu je 1-bromo-2-metoksietan korišćen umesto 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana. ESI MS m/z = 513.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 -1.84 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.57 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
Primer 497:
[1833]
2
[1834] Primer 497 je pripremljen upotrebom postupka kao u primeru 458, pri čemu je 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamid korišćen umesto 1-fluorociklobutan-1-karboksamida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 598.2 [M+H]<+>.
Primer 498:
[1835]
[1836] Primer 498 je pripremljen upotrebom postupka kao u primeru 458, pri čemu su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamid i 2-metoksietan-1-amin upotrebljeni umesto 1-fluorociklobutan-1-karboksamida, odnosno morfolina. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% EtOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586.2 [M+H]<+>.
Primer 499:
[1837]
[1838] Primer 499 je pripremljen primenom postupka sličnog onom upotrebljenom za pripremu primera 21, pri čemu je etil (R)-5-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat, koji je pripremljen slično etil 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilatu u primeru 339, pretvoren u odgovarajući hidrazid i upotrebljen umesto tetrahidro-2H-piran-4-karbohidrazida. Racemska smeša je prečišćena hiralnim razdvajanjem. (Kolona = YMC CHIRAL celuloza-SB, 250<∗>20 mm (5 uM); Mobilna faza = 50% iPrOH/50% heksani; Protok = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570.1 [M+H]<+>.
Primeri 500-518
[1839] Sledeća jedinjenja se pripremaju prema opštem postupku opisanom u primerima 430, 458 i 499.
Primer 500:
[1840]
Primer 501:
[1841]
Primer 502:
[1842]
Primer 503:
[1843]
Primer 504:
[1844]
4
Primer 505:
[1845]
Primer 506:
[1846]
Primer 507:
[1847]
Primer 508:
[1848]
Primer 509:
[1849]
Primer 510:
[1850]
Primer 511:
[1851]
Primer 512:
[1852]
Primer 513:
[1853]
Primer 514:
[1854]
Primer 515:
[1855]
Primer 516:
[1856]
Primer 517:
[1857]
Primer 518:
[1858]
ANALIZE POSTUPCI ANALIZE RSV-A
[1859] Za kultivaciju "Long" soja genotipa A RSV upotrebljene su ćelije HEp-2, (ćelije su prvobitno dobijene iz tumora uzgojenih u pacovima koji su ranom uzrastu odbijeni od majke, ozračeni i tretirani kortizonom, i kojima je ubrizgano tkivo epidermoidnog karcinoma iz grkljana 56-godišnjeg muškarca, ali je naknadnom PCR DNK analizom otkriveno da se ne razlikuju od HeLa ćelija). Boce su inokulisane virusom RSV i štokovi virusa su sakupljeni kada je citopatski efekat (CPE) bio veći od 90%. Virusni štokovi u medijumu sa 25% saharoze su brzo zamrznuti korišćenjem tečnog azota da bi se povećala stabilnost virusa. Titrovi virusnih štokova su kvantifikovani pomoću doze koja inficira 50% kultura tkiva (TCID50) korišćenjem 8.000 ćelija po bunarčiću i 3-strukih razblaženja virusa na ploči sa 96 bunarčića, kultivisanih tokom 4 dana. Titrovi virusnih štokova su takođe kvantifikovani pomoću testa jedinice formiranja plaka, kao što je opisano na drugom mestu.
[1860] Nakon opsežnog testiranja parametara, završni test je izveden na sledeći način: ćelije HEp-2 su zasejane u unutrašnjih 60 bunarčića ploče sa 96 bunarčića u količini od 8000 ćelija po bunarčiću u zapremini od 50 µL korišćenjem medijuma za rast (DMEM bez fenol crvenog, 1% L-Glut, 1% Pen/Strep, 1% neesencijalne aminokiseline, 10% toplotno inaktivisani FBS). U bunarčiće su dodata u duplikatu 2-struka serijska razblaženja kontrolnog i ispitivanog jedinjenja u ukupnoj zapremini od 25 µL. Virusni štok je zatim dodat u bunarčiće pri multiplicitetu infekcije (MOI) od 0.1 u zapremini od 25 µL, čime je ukupna zapremina svakog bunarčića dovedena do 100 µL. MOI se izračunava korišćenjem PFU/mL, ili TCID50, ako navedeno nije dostupno. Svaka ploča sa 96 bunarčića ima kontrolnu kolonu od 6 bunarčića sa ćelijama i virusom, ali bez jedinjenja (negativna kontrola, maksimalni CPE), kolonu sa ćelijama bez jedinjenja ili virusa (pozitivna kontrola, minimalni CPE) i kolonu bez ćelija ili virusa ili jedinjenja (kontrola fona ploče/reagensa). U kontrolne bunarčiće sa ćelijama, ali bez virusa, dodato je još 25 uL medijuma za rast koji sadrži jednaku količinu saharoze kao i oni bunarčići u koje se dodaje virusni štok, kako bi se održali konzistentni uslovi medijuma i zapremine. Spoljašnji bunarčići ploče su napunjeni sa 125 µL inertnog medijuma (DMEM, 1% Pen/Strep) za obezbeđivanje termičke i evaporacione izolacije oko ispitivanih bunarčića. Nakon 5-dnevnog perioda inkubacije, ploče su očitane korišćenjem ATPlite (dodato 50 uL po bunarčiću), koji kvantifikuje količinu ATP (mera zdravlja ćelija) prisutnog u svakom bunarčiću. Ispitivane ploče se očitavaju korišćenjem luminometra Envision. Paralelno, citotoksičnost se ispituje na dodatnoj ploči sa 96 bunarčića tretiranoj na identičan način, ali zamenjujući 25 µL virusnog štoka za 25 µL medijuma za rast. Ovi podaci su upotrebljeni za izračunavanje EC50i CC50svakog jedinjenja (Tabela 2). Opsezi EC50su sledeći: A < 0.4 µM; B 0.4-0.8 µM; C > 0.8 µM, a opsezi CC50su sledeći: A > 50 µM; B 10-50 µM; C < 10 µM.
Tabela 2 Sumarni rezultati aktivnosti prema RSV-A
Primer Humani RSV-A CC50ATPlite Primer Humani RSV-A CC50ATPlite
Primer Humani RSV-A CC50ATPlite Primer Humani RSV-A CC50ATPlite
1
2
4
POSTUPCI ZA ANALIZU RSV-B
[1861] Za kultivaciju soja 9320 genotipa B upotrebljene su ćelije HEp-2, (ćelije su prvobitno dobijene iz tumora uzgojenih u pacovima koji su ranom uzrastu odbijeni od majke, ozračeni i tretirani kortizonom, i kojima je ubrizgano tkivo epidermoidnog karcinoma iz grkljana 56-godišnjeg muškarca, ali je naknadnom PCR DNK analizom otkriveno da se ne razlikuju od HeLa ćelija). Boce su inokulisane virusom RSV-B i štokovi virusa su sakupljeni kada je citopatski efekat (CPE) bio veći od 90%. Virusni štokovi u medijumu sa 25% saharoze su brzo zamrznuti korišćenjem tečnog azota da bi se povećala stabilnost virusa. Titrovi virusnih štokova su kvantifikovani pomoću doze koja inficira 50% kultura tkiva (TCID50) korišćenjem 8.000 ćelija po bunarčiću i 5-strukih razblaženja virusa na ploči sa 96 bunarčića, kultivisanih tokom 4 dana. Titrovi virusnih štokova su takođe kvantifikovani pomoću testa jedinice formiranja plaka, kao što je opisano na drugom mestu.
[1862] Test je izveden na sledeći način: ćelije A549 (originalno dobijene kultivacijom eksplanta karcinomatoznog tkiva pluća 58-godišnjeg muškarca) su zasejane u unutrašnjih 60 bunarčića ploče sa 96 bunarčića u količini od 3000 ćelija po bunarčiću u zapremini od 50 µL korišćenjem medijuma za rast A549 (medijum F-12K, 1% Pen/Strep, 1% neesencijalne aminokiseline, 10% toplotno inaktivisani FBS). U bunarčiće su dodata u duplikatu 2-struka serijska razblaženja kontrolnog i ispitivanog jedinjenja u ukupnoj zapremini od 25 µL. Virusni štok je zatim dodat u bunarčiće pri multiplicitetu infekcije (MOI) od 0.5 u zapremini od 25 µL, čime je ukupna zapremina svakog bunarčića dovedena do 100 µL. MOI se izračunava korišćenjem PFU/mL, ili TCID50, ako navedeno nije dostupno. Svaka ploča sa 96 bunarčića ima kontrolnu kolonu od 6 bunarčića sa ćelijama i virusom, ali bez jedinjenja (negativna kontrola, maksimalni CPE), kolonu sa ćelijama bez jedinjenja ili virusa (pozitivna kontrola, minimalni CPE) i kolonu bez ćelija ili virusa ili jedinjenja (kontrola fona ploče/reagensa). U kontrolne bunarčiće sa ćelijama, ali bez virusa, dodato je još 25 uL medijuma za rast koji sadrži jednaku količinu saharoze kao i oni bunarčići u koje se dodaje virusni štok, kako bi se održali konzistentni uslovi medijuma i zapremine. Spoljašnji bunarčići ploče su napunjeni sa 125 µL inertnog medijuma (DMEM, 1% Pen/Strep) za obezbeđivanje termičke i evaporacione izolacije oko ispitivanih bunarčića. Ploče su očitane 6 dana nakon infekcije, korišćenjem qPCR ili ATP lite (dodato 50 uL po bunarčiću), koji kvantifikuje količinu ATP (mera zdravlja ćelija) prisutnog u svakom bunarčiću. Ispitivane ploče tretirane sa APTlite se očitavaju korišćenjem luminometra Envision. Ovi podaci su upotrebljeni za izračunavanje EC50svakog jedinjenja (Tabela 3). Opsezi EC50su sledeći: A < 0.4 µM; B 0.4-0.8 µM; C > 0.8 µM.
Tabela 3 Sumarni rezultati aktivnosti prema RSV-B
[1863] Iako je ovaj pronalazak konkretno prikazan i opisan uz pozivanje na poželjne primere njegovog izvođenja, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da se u njemu mogu izvršiti različite promene u formi i detaljima u okviru obima priloženih patentnih zahteva.
1

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: R1je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1) vodonika; 2) halogena; 3) CN; 4) opciono supstituisanog -C1-C8alkila; i 5) opciono supstituisanog -C1-C8alkil -O-R11; R2i R5su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od: 1) vodonika; i 2) opciono supstituisanog -C1-C8alkila; A je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1) opciono supstituisanog heteroarila 2) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkila; 3) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkenila; 4) opciono supstituisanog arila; R3je vodonik ili R11; R4je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkila; 2) opciono supstituisanog -C3-C12cikloalkenila; 3) opciono supstituisanog 3- do 12-članog heterociklila; 4) opciono supstituisanog arila; 5) opciono supstituisanog heteroarila; 6) opciono supstituisanog aril-O-; 7) opciono supstituisanog heteroaril-O; 8) opciono supstituisanog aril-C1-C4-alkila; i 9) opciono supstituisanog heteroaril-C1-C4-alkila; svaki R6je isti ili drugačiji i nezavisno odabran od vodonika, halogena, hidroksila, 2 zaštićenog hidroksila, cijano, amino, zaštićenog amina, nitro, opciono supstituisanog -C1-C8alkila, opciono supstituisanog -C1-C8alkoksi, opciono supstituisanog -NHC1-C8alkila, opciono supstituisanog -S-(-C1-C8alkila), opciono supstituisanog -SO2-(-C1-C8alkila), - opciono supstituisanog -SO2-NH-(-C1-C8alkila), opciono supstituisanog -NH-SO2-(-C1-C8alkila), -CO2R12-NR13R14i -CO-NR13R14; R11i R12je svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: 1) opciono supstituisanog -C1-C8alkila; 2) opciono supstituisanog -C2-C8alkenila; 3) opciono supstituisanog -C2-C8alkinila; 4) opciono supstituisanog -C3-C8cikloalkila; 5) opciono supstituisanog -C3-C8cikloalkenila; 6) opciono supstituisanog 3- do 8-članog heterocikloalkila; 7) opciono supstituisanog arila; i 8) opciono supstituisanog heteroarila; R13i R14je svaki nezavisno odabran od vodonika, opciono supstituisanog -C1-C8-alkila, opciono supstituisanog -C2-C8-alkenila, opciono supstituisanog -C2-C8-alkinila; opciono supstituisanog -C3-C8-cikloalkila, -C(O)R12, -S(O)2R12i -S(O)2NHR12, i opciono supstituisanog -C1-C8-alkoksi; alternativno, R13i R14uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklični prsten; i n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (Ib),
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je A odabrano od jedne od sledećih grupa uklanjanjem dva atoma vodonika:
    pri čemu je svaka od iznad prikazanih grupa opciono supstituisana, kada je to moguće.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R4odabrano od jedne od sledećih grupa uklanjanjem jednog atoma vodonika:
    pri čemu je svaka od iznad prikazanih grupa opciono supstituisana, kada je to moguće.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R4opciono supstituisano sa jednim, dva ili tri od sledećih supstituenata: halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, opciono supstituisani -NH-(C1-C6)alkil, opciono supstituisani -NH-(C1-C6)alkil-(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisani -SO2-(C1-C6)alkil, opciono supstituisani -SO2-NH-(C1-C6)alkil, opciono supstituisani -NH-SO2-(C1-C6)alkil, opciono supstituisani 3- do 12-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, 4 opciono supstituisani - C1-C8-alkil, opciono supstituisani - C1-C8-alkenil, opciono supstituisani - C3-C8-cikloalkil, opciono supstituisani - C3-C8-cikloalkenil, i opciono supstituisani - C1-C8-alkoksi.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R4opciono supstituisano sa jednim ili dva ili tri od sledećih supstituenata: CH3, CN, fluoro, hloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1), ili (IIb-2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    gde su R2, R3, R4, R5, R6, n i A kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (IV-1), (IV-2), (IV-3), ili (IV-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6i n kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (V-1), (V-2), (V-3), ili (V- 4),
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6i n kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jednom od formula (VIa-1) do (VIb-8),
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R4i R6kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time, što je R4odabrano od grupa prikazanih u tabeli ispod, od kojih je svaka opciono supstituisana:
    �
  12. 12. Jedinjenje odabrano od jedinjenja prikazanih ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    2 Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    44 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    4 Primer Struktura Primer Struktura
    41 Primer Struktura Primer Struktura
    42 Primer Struktura Primer Struktura
    4
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu 4 4
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 koje ima strukturu
    4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21 za upotrebu u lečenju ili prevenciji infekcije respiratornim sincicijalnim virusom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20220942A 2015-07-22 2016-07-21 Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv RS63653B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195648P 2015-07-22 2015-07-22
US201662335227P 2016-05-12 2016-05-12
EP16828528.6A EP3324977B1 (en) 2015-07-22 2016-07-21 Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
PCT/US2016/043320 WO2017015449A1 (en) 2015-07-22 2016-07-21 Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63653B1 true RS63653B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=57834736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220942A RS63653B1 (sr) 2015-07-22 2016-07-21 Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9957281B2 (sr)
EP (1) EP3324977B1 (sr)
JP (1) JP7112324B2 (sr)
KR (1) KR102667914B1 (sr)
CN (1) CN108200760B (sr)
AU (1) AU2016297024B2 (sr)
CA (1) CA2992839A1 (sr)
DK (1) DK3324977T3 (sr)
ES (1) ES2928343T3 (sr)
HR (1) HRP20221112T1 (sr)
HU (1) HUE060259T2 (sr)
IL (1) IL257037B (sr)
LT (1) LT3324977T (sr)
MX (1) MX381798B (sr)
MY (1) MY197231A (sr)
NZ (1) NZ739226A (sr)
PH (1) PH12018500147A1 (sr)
PL (1) PL3324977T3 (sr)
PT (1) PT3324977T (sr)
RS (1) RS63653B1 (sr)
RU (1) RU2738232C2 (sr)
SM (1) SMT202200437T1 (sr)
WO (1) WO2017015449A1 (sr)
ZA (2) ZA201801042B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS63653B1 (sr) 2015-07-22 2022-11-30 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CN110809472B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 英安塔制药有限公司 用于制备苯二氮䓬衍生物的方法
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
JP7198811B2 (ja) * 2017-09-29 2023-01-04 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としての組み合わせ医薬剤
WO2019094920A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
EP3710009B1 (en) 2017-11-13 2025-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019099630A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Gel for treating periocular and/or orbital pathologies and conditions
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112021018335A2 (pt) * 2019-03-18 2021-11-23 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inibidores de rsv
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US10689374B1 (en) * 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
GB201911944D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
AU2020357452A1 (en) * 2019-10-04 2022-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201915932D0 (en) 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
CN113149977A (zh) 2020-01-22 2021-07-23 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
GB202010408D0 (en) * 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2022010882A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
GB202010409D0 (en) * 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN111978312B (zh) * 2020-09-18 2023-05-05 黄淮学院 5-芳基-1,3,4-噻二唑/1,3,4-噁二唑-2-胺类化合物及制备方法和应用
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
GB202102602D0 (en) 2021-02-24 2021-04-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
IL305189A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Enanta Pharm Inc Heterocyclic antiviral compounds
CN114426496A (zh) * 2022-01-13 2022-05-03 山东莱福科技发展有限公司 一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
PE20251286A1 (es) 2022-05-13 2025-05-14 Merck Sharp And Dohme Llc Inhibidores del virus respiratorio sincitial humano y del metapneumovirus
WO2024252355A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Pfizer Inc. Pediatric dosing regimens comprising a fusion inhibitor for the treatment of rsv
US20250145603A1 (en) * 2023-11-07 2025-05-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of an anti-rsv agent
WO2025120500A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Pfizer Inc. Benzodiazepine compounds as n-protein inhibitors
WO2025153942A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Pfizer Inc. Benzodiazepine pyrazolo carboxamides as n-protein inhibitors

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573928A5 (sr) 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
IT1087017B (it) 1977-10-18 1985-05-31 Ravizza Spa Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4835168A (en) 1985-12-16 1989-05-30 Eli Lilly And Company Thiadiazole antiviral agents
FR2641280B1 (fr) 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
WO1993008175A1 (en) 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
GEP20001968B (en) 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
JPH07505155A (ja) 1992-03-24 1995-06-08 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド コレシストキニン及び／又はガストリン拮抗活性を有する３−ウレイド置換ベンゾジアゼピン−２−オン及び治療におけるその使用
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
EP0703222A1 (en) 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
UA56992C2 (uk) 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
DE60007960T2 (de) 1999-04-30 2004-10-21 Univ Michigan Ann Arbor Therapeutische Anwendungen von pro-apoptotischen Benzodiazepinen
DE10153348A1 (de) 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzo(b)azepin-2-on-Verbindungen
JP2004043456A (ja) 2002-05-24 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
JP4719466B2 (ja) * 2002-09-20 2011-07-06 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
PL377777A1 (pl) 2002-12-11 2006-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Leczenie chorób połączeniami agonistów receptora alfa 7-nikotynowego i innych związków
GB0312365D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
EP1682547B1 (en) 2003-10-30 2012-10-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
GB0406280D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20060083741A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
BRPI0714343A2 (pt) 2006-07-13 2013-03-19 Achillion Pharmaceuticals Inc peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral
WO2008059042A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8999969B2 (en) 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
EA023441B1 (ru) 2009-11-05 2016-06-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена
WO2011112186A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
SI2595980T1 (sl) 2010-07-22 2014-11-28 Gilead Sciences, Inc. Postopki in sestavki za zdravljenje paramyxoviridae virusnih infekcij
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
US8946238B2 (en) 2011-12-22 2015-02-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as antiviral agents
DE102012101659A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Salze eines Dihydrochinazolinderivats
US9488366B2 (en) 2012-03-13 2016-11-08 Canon Kabushiki Kaisha Light emission device for imaging apparatus
WO2013186995A1 (ja) 2012-06-14 2013-12-19 ソニー株式会社 情報処理装置、情報処理方法、および情報処理プログラム
EA201590020A1 (ru) 2012-06-15 2015-03-31 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
WO2013186332A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 4 - substituted 1, 3 - dihydro - 2h - benzimidazol - 2 - one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
NZ704666A (en) 2012-08-23 2018-05-25 Alios Biopharma Inc Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
US9187434B2 (en) 2012-09-21 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds
JP2015529253A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｔｃｈ阻害剤としてのフルオロアルキルおよびフルオロシクロアルキル１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
US9133139B2 (en) 2012-09-21 2015-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
PT2909195T (pt) 2012-10-16 2017-09-13 Janssen Sciences Ireland Uc Compostos antivirais de vsr
AU2014209853B2 (en) 2013-01-28 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Uc Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
TWI648273B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
BR112015022575B1 (pt) 2013-03-14 2022-03-22 Curadev Pharma Private Ltd Composto, pró-drogas de um composto, composição e método para preparar um composto
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
ES2685591T3 (es) 2013-06-26 2018-10-10 Alios Biopharma, Inc. Nucleósidos, nucleótidos sustituidos y análogos de los mismos
CN114716426A (zh) 2013-08-21 2022-07-08 詹森生物制药有限公司 抗病毒化合物
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
CA2957017A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
CA2957868C (en) 2014-10-10 2023-02-28 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
US10160772B2 (en) 2014-12-18 2018-12-25 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
RS63653B1 (sr) 2015-07-22 2022-11-30 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv
US10364468B2 (en) 2016-01-13 2019-07-30 Seven Bridges Genomics Inc. Systems and methods for analyzing circulating tumor DNA
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
US10626126B2 (en) 2016-04-08 2020-04-21 Pulmocide Limited Compounds
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CN110809472B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 英安塔制药有限公司 用于制备苯二氮䓬衍生物的方法
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
JP7198811B2 (ja) 2017-09-29 2023-01-04 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としての組み合わせ医薬剤
EP3710009B1 (en) 2017-11-13 2025-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
CN109966244A (zh) 2017-12-27 2019-07-05 天津耀辰实业发展有限公司 一种含有乐特莫韦的药物组合物
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112021018335A2 (pt) 2019-03-18 2021-11-23 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inibidores de rsv
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2020357452A1 (en) 2019-10-04 2022-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
CA3174982A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Sandrine Celine Grosse Rsv inhibiting 3-substituted quinoline and cinnoline derivatives
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
IL305189A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Enanta Pharm Inc Heterocyclic antiviral compounds
US20230115580A1 (en) 2021-02-26 2023-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2022211812A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20180258102A1 (en) 2018-09-13
MX2018000916A (es) 2018-09-05
RU2738232C2 (ru) 2020-12-09
US20200223867A1 (en) 2020-07-16
IL257037B (en) 2021-09-30
IL257037A (en) 2018-03-29
ZA201801042B (en) 2019-09-25
HRP20221112T1 (hr) 2022-11-25
CN108200760B (zh) 2022-04-01
ZA201904568B (en) 2021-02-24
EP3324977B1 (en) 2022-07-13
US20240360155A1 (en) 2024-10-31
ES2928343T3 (es) 2022-11-17
PL3324977T3 (pl) 2022-11-14
RU2018105549A3 (sr) 2019-10-15
BR112018001296A2 (pt) 2018-09-11
US20230087410A1 (en) 2023-03-23
WO2017015449A1 (en) 2017-01-26
PH12018500147A1 (en) 2018-07-23
US11952389B2 (en) 2024-04-09
US20170022221A1 (en) 2017-01-26
KR20180041142A (ko) 2018-04-23
HK1251484A1 (en) 2019-02-01
MY197231A (en) 2023-06-06
NZ739226A (en) 2022-11-25
CA2992839A1 (en) 2017-01-26
US9957281B2 (en) 2018-05-01
PT3324977T (pt) 2022-10-14
SMT202200437T1 (it) 2023-01-13
AU2016297024B2 (en) 2021-03-04
HUE060259T2 (hu) 2023-02-28
KR102667914B1 (ko) 2024-05-21
EP3324977A1 (en) 2018-05-30
US10570153B2 (en) 2020-02-25
EP3324977A4 (en) 2019-02-20
US12297209B2 (en) 2025-05-13
JP7112324B2 (ja) 2022-08-03
AU2016297024A1 (en) 2018-02-08
MX381798B (es) 2025-03-13
CN108200760A (zh) 2018-06-22
RU2018105549A (ru) 2019-08-22
DK3324977T3 (da) 2022-10-17
US20250326768A1 (en) 2025-10-23
US11390631B1 (en) 2022-07-19
LT3324977T (lt) 2022-10-25
US10865215B2 (en) 2020-12-15
JP2018524386A (ja) 2018-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12297209B2 (en) Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
KR102645995B1 (ko) Rsv 억제제로서의 병용 약학 제제
BR112018001296B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina inibidores de vsr, composições contendo os mesmos e uso dos mesmos para tratar ou prevenir uma infecção por vsr
HK1251484B (en) Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
HK40032651A (en) Combinations of pharmaceutical agents as rsv inhibitors
HK40032651B (en) Combinations of pharmaceutical agents as rsv inhibitors