[go: up one dir, main page]

RS62392B1 - Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina - Google Patents

Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina

Info

Publication number
RS62392B1
RS62392B1 RS20211158A RSP20211158A RS62392B1 RS 62392 B1 RS62392 B1 RS 62392B1 RS 20211158 A RS20211158 A RS 20211158A RS P20211158 A RSP20211158 A RS P20211158A RS 62392 B1 RS62392 B1 RS 62392B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
xaa
peptide
phe
lys
ser
Prior art date
Application number
RS20211158A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashok Bhandari
Dinesh V Patel
Genet Zemede
Brian Troy Frederick
Larry C Mattheakis
Original Assignee
Protagonist Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Protagonist Therapeutics Inc filed Critical Protagonist Therapeutics Inc
Publication of RS62392B1 publication Critical patent/RS62392B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546—Integrin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast projektovanih peptida, i na oblast peptida koji se vezuju za integrine. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na tioetar peptide (npr. tioetar peptidne monomere i dimere) koji in vitro inhibiraju vezivanje α4β7 za mukozni molekul ćelijske adhezije adresin (MAdCAM), i pokazuju visoku selektivnost prema α4β1 vezivanju.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Integrini su nekovalentno povezani α/β heterodimerni receptori ćelijske površine uključeni u brojne ćelijske procese u opsegu od ćelijske adhezije i migracije do regulacije gena (Dubree, et al., Selective α4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Antiinflammatory Agents, J. Med. Chem. 2002, 45, 3451-3457). Diferencijalna ekspresija integrina može regulisati adhezivna svojstva ćelije, omogućavajući regrutovanje različitih populacija leukocita u specifične organe kao odgovor na različite inflamatorne signale. Ukoliko se ostavi nekontrolisan, proces adhezije posredovan integrinom može dovesti do hronične inflamacije i autoimunske bolesti.
[0003] α4 integrini, α4β1 i α4β7, igraju bitnu ulogu u migraciji limfocita širom gastrointestinalnog trakta. Eksprimiraju se na većini leukocita, uključujući B i T limfocite, gde posreduju u ćelijskoj adheziji putem vezivanja za svoje respektivne primarne ligande, vaskularni molekul ćelijske adhezije (VCAM), i mukozni molekul ćelijske adhezije adresin (MAdCAM), respektivno. Proteini se razlikuju po specifičnosti vezivanja po tome što VCAM vezuje i α4β1 i u manjoj meri α4β7, dok je MAdCAM visoko specifičan za α4β7. Pored sparivanja sa α4 podjedinicom, β7 podjedinica takođe formira heterodimerni kompleks sa αE podjedinicom da formira αEβ7, koji se prvenstveno eksprimira na intraepitelnim limfocitima (IEL) u crevima, plućima i genitourinarnom traktu. αEβ7 se takođe eksprimira na dendritskim ćelijama creva. αEβ7 heterodimer se vezuje za E-kadherin na epitelnim ćelijama. Smatra se da IEL ćelije obezbeđuju mehanizam za imunski nadzor unutar epitelnog kompartmenta. Prema tome, blokiranje αEβ7 i α4β7 zajedno može biti koristan postupak za lečenje inflamatornih stanja creva.
[0004] Inhibitori specifičnih integrin-ligand interakcija su se pokazali efikasnim kao antiinflamatorni agensi za lečenje različitih autoimunskih bolesti. Na primer, monoklonska antitela koja pokazuju visok afinitet vezivanja za α4β7 pokazala su terapijske koristi za gastrointestinalne auto-inflamatorne/autoimunske bolesti, kao što je Kronova (Crohnꞌs) bolest, i ulcerozni kolitis (Id). Međutim, ove terapije su ometale α4β1 integrin-ligand interakcije i time rezultovale po pacijenta opasnim sporednim efektima. Terapije koje koriste antagoniste malog molekula pokazale su slične sporedne efekte na životinjskim modelima, sprečavajući na taj način dodatni razvoj ovih tehnika.
[0005] U skladu sa tim, u struci postoji potreba za molekulima antagonistima integrina koji imaju visok afinitet za α4β7 integrin i visoku selektivnost prema α4β1 integrinu, kao terapija za različite gastrointestinalne autoimunske bolesti.
[0006] Takvi molekuli antagonista integrina se ovde objavljuju.
SAŽETAK PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak je razvijen kao odgovor na sadašnje stanje tehnike, i posebno kao odgovor na probleme i potrebe u struci koji još uvek nisu u potpunosti rešeni trenutno dostupnim antagonistima integrina koji su selektivni za α4β7. Stoga, u određenim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja sadrži sekvencu odabranu od sledećih:
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 61);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 62);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 70);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 270);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 287);
ili
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu) (SEQ ID NO: 134),
pri čemu molekul peptida sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
[0008] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je molekul peptida dimer koji sadrži dva peptidna monomera, pri čemu molekul peptida sadrži sekvencu ili strukturu odabranu od sledećih:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 151);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(2-Nal)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 161);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223);
ili
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 152),
pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki monomerni peptid sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
[0009] U trećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je prethodno definisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
Varijante
[0010] U sledećoj varijanti, predmetni pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži molekul peptida iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens. U posebnim varijantama, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu isporuku. U određenim varijantama, ona dodatno sadrži enteričku oblogu. U određenim varijantama, enterička obloga oslobađa farmaceutsku kompoziciju unutar donjeg gastrointestinalnog sistema subjekta.
[0011] U dodatnoj srodnoj varijanti, predmetni pronalazak je usmeren na molekul peptida ili na farmaceutsku kompoziciju kao što je prethodno definisano za upotrebu u lečenju ili preveniranju bolesti ili stanja koje je povezano sa biološkom funkcijom integrina α4β7, pri čemu je bolest ili stanje odabrano iz grupe koja se sastoji od inflamatorne bolesti creva (IBD), adultne IBD, pedijatrijske IBD, adolescentne IBD, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, celijačne bolesti (netropski spru), enteropatije povezane sa seronegativnim artropatijama, mikroskopskog kolitisa, kolagenog kolitisa, eozinofilnog gastroenteritisa, radioterapije, hemioterapije, paučitisa koji rezultuje posle proktokolektomije i ileoanalne anastomoze, gastrointestinalnog kancera, pankreatitisa, dijabetes melitusa zavisnog od insulina, mastitisa, holecistitisa, holangitisa, periholangitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog sinusitisa, astme, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u GI traktu, eozinofilne astme, eozinofilnog ezofagitisa, gastritisa, kolitisa, mikroskopskog kolitisa i bolesti kalem protiv domaćina (GVDH).
[0012] U posebnim varijantama, molekul peptida inhibira vezivanje α4β7 za MAdCAM. U određenim varijantama, molekul peptida ili farmaceutska kompozicija obezbeđuje se subjektu kome je to potrebno u intervalu dovoljnom za poboljšanje stanja. U određenim varijantama, interval je odabran iz grupe koja se sastoji od oko sata, na sat, svaka četiri sata, jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, svaki drugi dan, nedeljno, dvonedeljno, i mesečno. U posebnim varijantama, molekul peptida ili farmaceutska kompozicija obezbeđuje se kao inicijalna doza nakon čega sledi jedna ili više narednih doza, i minimalan interval između bilo koje dve doze je period kraći od 1 dana, i pri čemu svaka od doza sadrži efikasnu količinu peptidnog molekula. U posebnim varijantama, efikasna količina peptidnog molekula ili farmaceutske kompozicije dovoljna je da se postigne najmanje jedno od sledećeg: a) oko 50% ili veća zasićenost MAdCAM vezujućih mesta na molekulima α4β7 integrina; b) oko 50% ili veća inhibicija ekspresije α4β7 integrina na ćelijskoj površini; i c) oko 50% ili veća zasićenost MAdCAM vezujućih mesta na α4β7 molekulima i oko 50% ili veća inhibicija ekspresije α4β7 integrina na ćelijskoj površini, pri čemu se i) zasićenost održava tokom perioda koji je konzistentan sa učestalošću doziranja od ne više nego dva puta dnevno; ii) inhibicija se održava tokom perioda koji je konzistentan sa učestalošću doziranja od ne više nego dva puta dnevno; ili iii) zasićenost i inhibicija se održavaju tokom perioda koji je konzistentan sa učestalošću doziranja od ne više nego dva puta dnevno. U određenim primerima izvođenja, molekul peptida se primenjuje oralno, parenteralno, ili topikalno.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013] Kako bi se lako razumeo način na koji su prethodno nabrojana i druga svojstva i prednosti pronalaska dobijena, konkretniji opis pronalaska koji je ukratko prethodno opisan biće izveden pozivanjem na njegove specifične varijante koje su ilustrovane u priloženim crtežima. Shvatajući da ovi crteži prikazuju samo tipične varijante pronalaska i da ih prema tome ne treba smatrati ograničavajućim za njegov obim, pronalazak će biti opisan i objašnjen sa dopunskom specifičnošću i detaljima pomoću upotrebe pratećih crteža u kojima:
Slika 1 šematski pokazuje C- i N-terminusnu dimerizaciju putem linker molekula u skladu sa određenim reprezentativnim varijantama peptidnih dimera iz predmetnog pronalaska. Na primer, u C-terminusnoj dimerizaciji, NH2grupa može biti bočni lanac C-terminusne amino-kiseline, i u N-terminusnoj dimerizaciji, NH2grupa može biti N-terminusna slobodna amino grupa.
Slika 2 šematski pokazuje peptidni dimer antagonist integrina, koji sadrži dve tioetar monomerne podjedinice u skladu sa SEQ ID NO: 22, pri čemu su podjedinice poravnate i povezane na svojim respektivnim C-terminusima pomoću DIG linker deo varijante. Mala slova k označavaju D-lizin.
Slika 3 šematski pokazuje ciklizovani, tioetar monomerni peptid ili monomernu podjedinicu dimernog molekula u skladu sa SEQ ID NO: 1 (Formula (I)), pri čemu se tioetarska veza formira između Xaa<4>i Xaa<10>varijante.
Slika 4 šematski pokazuje ciklizovani, tioetar monomerni peptid ili monomernu podjedinicu dimernog molekula u skladu sa SEQ ID NO: 2 (Formula (II)), pri čemu je Xaa<1>2-metilbenzoil deo koji formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>varijantom. Neograničavajući primeri pogodnih hemijskih delova za supstituciju na R1-R4 su obezbeđeni i razmatrani u nastavku.
Slika 5 objavljuje dijagram ilustrativnog linker sistema koji se može upotrebljavati za dimerizaciju monomernih podjedinica dimernih molekula, npr. dimerizacija preko sulfhidrilne grupe. Slika 5 pokazuje par monomernih podjedinica antagonista integrina pri čemu su podjedinice poravnate i povezane na svojim respektivnim C-terminusima pomoću linkera koji povezuje dve amino-kiseline koje sadrže sumpor kako bi formirale peptidni dimer koji povezuje sulfhidril-za-sulfhidril umrežavanje, pri čemu X1i X2su H ili Me; i linker (Y) je definisan kao što je pokazano. varijanta, linker (Y) može sadržati homobifunkcionalne maleimidne umreživače, di-halide, 1,2-bis(bromomometil)benzen, 1,2-bis(hloromometil)benzen, 1,3-bis(bromomometil)benzen, 1,3bis(hloromometil)benzen, 1,4-bis(bromomometil) benzen, 1,4-bis(hloromometil)benzen 3,3'-bis-bromometil-bifenil, ili 2,2'-bis-bromometil-bifenil. Određeni haloacetil umreživači sadrže jodoacetil ili bromoacetil grupe. U određenim varijantama, ovi homobifunkcionalni linkeri mogu sadržati spejsere, npr. koji sadrže PEG ili alifatični lanac.
Slika 6 je grafikon koji demonstrira podatke o potentnosti i stabilnosti u simuliranim crevnim sokovima (SIF) za različita jedinjenja tioetar dimernog peptida u skladu sa SEQ ID NO: 23 i Formula (II) varijantom. Mala slova označavaju D-amino-kiseline. Slika 7 je grafikon koji demonstrira podatke o potentnosti različitih peptidnih monomernih jedinjenja u skladu sa Formula II varijantom.
Slika 8 je grafikon koji demonstrira podatke o stabilnosti u simuliranim crevnim sokovima (SIF) za različita peptidna monomerna jedinjenja u skladu sa Formula (II) varijantom.
IDENTIFIKATORI SEKVENCE
[0014] Amino-kiselinske sekvence navedene u pratećoj listi sekvenci pokazane su upotrebom troslovnog koda za amino-kiseline, kao što je definisano u 37 C.F.R. 1.822. Pokazane su sekvence molekula monomernih peptida ili monomernih podjedinica dimernih molekula.
[0015] U pratećoj listi sekvenci:
SEQ ID NO: 1 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I).
SEQ ID NO: 2 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (II).
SEQ ID NO: 1-32 pokazuju amino-kiselinske sekvence ilustrativnih tioetar monomernih peptida ili tioetar peptidnih podjedinica koje su dimerizovane da formiraju različita tioetar dimerna jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pri čemu su ove sekvence supstituisane sa N(alfa)-Me-Arg.
SEQ ID NO: 33 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (1-1).
SEQ ID NO: 34 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (1-2).
SEQ ID NO: 35 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (1-3).
SEQ ID NO: 36 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-A).
SEQ ID NO: 37 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-B).
SEQ ID NO: 38 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-C).
SEQ ID NO: 39 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-D).
SEQ ID NO: 40 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-E).
SEQ ID NO: 41 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-F).
SEQ ID NO: 42 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-G).
SEQ ID NO: 43 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-H).
SEQ ID NO: 44 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (I-I).
SEQ ID NO: 45 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (II-A).
SEQ ID NO: 46 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (III).
SEQ ID NO: 47 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (IV).
SEQ ID NO: 48 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (A).
SEQ ID NO: 49 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (V).
SEQ ID NO: 50 pokazuje molekul monomernog peptida ili peptidnu podjedinicu dimernog molekula koja predstavlja različite tioetar peptide ili peptidne podjedinice Formule (VI).
SEQ ID NO: 1, 2, 5, 6, 9-21 i 25-32 pokazuju različite amino-kiselinske sekvence ilustrativnih tioetar peptida koji se mogu acilovati na svom N-terminusu upotrebom jednog od acilirajućih organskih jedinjenja i postupaka koji se ovde objavljuju, uključujući ali ne ograničavajući se na ciklopropilsirćetnu kiselinu, 4-fluorobenzoevu kiselinu, 4-fluorofenilsirćetnu kiselinu, 3-fenilpropionsku kiselinu, jantarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, ciklopentansku karboksilnu kiselinu, 3,3,3-trifluoropropionsku kiselinu i 3-fluorometilbuternu kiselinu.
SEQ ID NO: 1-21 i 25-32 pokazuju amino-kiselinske sekvence ilustrativnih monomernih podjedinica koje se mogu dimerizovati bilo na svojim N- ili C-terminusima kako bi se formirala različita tioetar dimerna jedinjenja.
SEQ ID NO: 22-24 pokazuju amino-kiselinske sekvence monomernih podjedinica koje se mogu dimerizovati na svojim C-terminusima kako bi se formirala različita tioetar dimerna jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Kao što je prethodno diskutovano, integrini su heterodimeri koji funkcionišu kao molekuli ćelijske adhezije. α4 integrini, α4β1 i α4β7, igraju bitnu ulogu u migraciji limfocita širom gastrointestinalnog trakta. Eksprimiraju se na većini leukocita, uključujući B i T limfocite, monocite, i dendritske ćelije, gde posreduju u ćelijskoj adheziji putem vezivanja za svoje respektivne primarne ligande, naime vaskularni molekul ćelijske adhezije (VCAM) i mukozni molekul ćelijske adhezije adresin (MAdCAM). VCAM i MAdCAM se razlikuju po specifičnosti vezivanja, po tome što VCAM vezuje i α4β1 i α4β7, dok je MAdCAM visoko specifičan za α4β7.
[0017] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na tioetar peptide (npr. peptidne monomere i dimere) za koje je pokazano da imaju antagonističku aktivnost prema integrinu. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na različite peptide koji formiraju ciklizovane strukture preko tioetarskih veza. U određenim varijantama, tioetarske veze se ciklizuju putem kovalentnih veza formiranih između uzvodne amino-kiseline ili grupe aromatične kiseline, i nizvodne amino-kiseline koja sadrži sumpor ili njenog izostera. Iznenađujuće, tioetarske veze formirane kada je uzvodna amino-kiselina ili grupa aromatične kiseline 2-metilbenzoil pokazuju superiornu potentnost. U nekim varijantama, tioetar peptidi koji sadrže 2-metilbenzoil poseduju superiornu potentnost u poređenju sa tioetar peptidima koji ne sadrže 2-metilbenzoil. Neki aspekti predmetnog pronalaska razmatraju da tioetar peptidni inhibitori integrina koji sadrže 2-metibenzoil pokazuju superiornu potentnost u poređenju sa neciklizovanim peptidnim inhibitorima integrina. U nekim varijantama, tioetar peptidni inhibitori integrina koji sadrže 2-metilbenzoil pokazuju superiornu potentnost u poređenju sa drugim peptidnim inhibitorima integrina koji ne uključuju ovaj deo. Kao što se ovde upotrebljava, oni sa iskustvom u struci će podrazumevati da "superiorna potentnost" označava veću, višu, bolju, ili poboljšanu potentnost.
[0018] Razlike u ekspresionim profilima VCAM i MAdCAM obezbeđuju najubedljiviji dokaz njihove uloge u inflamatornim bolestima. Oba su konstitutivno eksprimirana u crevima; međutim, VCAM ekspresija se prostire u periferne organe, dok je MAdCAM ekspresija ograničena na organe gastrointestinalnog trakta. Pored toga, povišena MAdCAM ekspresija u crevima sada je korelirana sa nekoliko inflamatornih bolesti povezanih sa crevima, uključujući Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, i hepatitis C.
[0019] Molekuli tioetar peptidnog monomera i dimera iz pronalaska mogu se upotrebljavati u kombinaciji sa drugim kompozicijama i procedurama za lečenje bolesti. Dopunski, molekuli monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska mogu se kombinovati sa farmaceutski
1
prihvatljivim ekscipijensima, i opcionalno matriksima sa neprekidnim oslobađanjem, kao što su biorazgradivi polimeri, kako bi formirali terapijske kompozicije.
Definicije
[0020] Kao što se ovde upotrebljava, oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju pozivanja na množinu osim ukoliko kontekst jasno na nalaže drugačije.
[0021] Kada se ovde upotrebljava termin "koji sadrži", podrazumeva se da predmetni pronalazak takođe uključuje iste varijante u kojima je termin "koji sadrži" zamenjen sa "koji se suštinski sastoji od" ili "koji se sastoji od".
[0022] Kao što se upotrebljava u predmetnoj specifikaciji sledeći termini imaju naznačeno značenje:
[0023] Termin "peptid", kao što se ovde upotrebljava, uopšteno označava strukturu koja sadrži sekvencu dve ili više amino-kiselina spojenih zajedno pomoću peptidnih veza. U posebnim varijantama, to označava sekvencu dve ili više amino-kiselina spojenih zajedno pomoću peptidnih veza. Treba razumeti da ovaj termin ne označava specifičnu dužinu polimera amino-kiselina, niti je namenjen da implicira ili razlikuje da li se polipeptid proizvodi upotrebom rekombinantnih tehnika, hemijskom ili enzimskom sintezom, ili se javlja prirodno. Termin "peptid", kao što se ovde generički upotrebljava, uključuje i peptidne monomere i peptidne dimere.
[0024] Termin "monomer" kao što se ovde upotrebljava može se takođe označavati kao "peptidni monomer", "molekul peptidnog monomera" ili "monomerni peptid". Termin "monomer" označava jednu sekvencu dve ili više amino-kiselina spojenih zajedno pomoću peptidnih veza.
[0025] Termin "dimer", kao što se ovde upotrebljava, uopšteno označava peptid koji sadrži dve monomerne peptidne podjedinice (npr. tioetar monomerni peptidi) koje su povezane na svojim respektivnim C- ili N-terminusima. Dimeri iz predmetnog pronalaska mogu uključivati homodimere ili heterodimere koji funkcionišu kao antagonisti integrina. Termin "dimer" se ovde takođe može označavati kao "peptidni dimer", "molekul peptidnog dimera", "dimerni peptid", ili "dimerno jedinjenje". Termin "monomerna peptidna podjedinica" može se ovde takođe označavati kao "monomerna podjedinica", "peptidna monomerna podjedinica", "peptidna podjedinica", "podjedinica peptidnog dimera", "podjedinica dimera", "monomerna podjedinica", ili "podjedinica peptida dimera".
[0026] Termin "tioetar", kao što se ovde upotrebljava, označava ciklizovanu, kovalentnu vezu formiranu između uzvodne amino-kiseline ili grupe aromatične kiseline, i nizvodne aminokiseline koja sadrži sumpor, ili njenog izostera, tj. C-S vezu.
[0027] Termin "linker", kao što se ovde upotrebljava, uopšteno označava hemijsku strukturu koja je sposobna da poveže zajedno dve tioetar monomerne podjedinice kako bi formirale dimer.
[0028] Termin "L-amino-kiselina", kao što se ovde upotrebljava, označava "L" izomerni oblik peptida, i obrnuto termin "D-amino-kiselina" označava "D" izomerni oblik peptida. Poželjno je da ovde opisani amino-kiselinski ostaci budu u "L" izomernom obliku, međutim, ostaci u "D" izomernom obliku mogu biti supstituisani bilo kojim L-amino-kiselinskim ostatkom, sve dok peptid zadržava željenu funkcionalnost.
[0029] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "NH2", kao što se ovde upotrebljava, označava slobodnu amino grupu prisutnu na amino terminusu polipeptida. Termin "OH", kao što se ovde upotrebljava, označava slobodnu karboksi grupu prisutnu na karboksi terminusu peptida. Dodatno, termin "Ac", kao što se ovde upotrebljava, označava acetil zaštitu preko acilacije N-terminusa polipeptida. Gde je naznačeno, "NH2" označava bočni lanac aminokiseline sa slobodnom amino grupom. Gde je naznačeno, termin "Ac", kao što se ovde upotrebljava, označava acilaciju amino-kiseline sa NH2grupom.
[0030] Termin "karboksi", kao što se ovde upotrebljava, označava -CO2H.
[0031] Termin "izoster" ili "izosterna zamena", kao što se ovde upotrebljava, označava bilo koju amino-kiselinu ili drugi analogni deo koji ima hemijska i/ili strukturna svojstva slična specificiranoj amino-kiselini. U posebnim varijantama, "izoster" ili "pogodan izoster" aminokiseline je druga amino-kiselina iste klase, pri čemu amino-kiseline pripadaju sledećim klasama na osnovu sklonosti bočnog lanca da bude u kontaktu sa polarnim rastvaračem kao što je voda: hidrofobna (niska sklonost da bude u kontaktu sa vodom), polarna ili naelektrisana (energetski povoljan kontakt sa vodom). Naelektrisani amino-kiselinski ostaci uključuju lizin (+), arginin (+), aspartat (-) i glutamat (-). Polarne amino-kiseline uključuju serin, treonin, asparagin, glutamin, histidin i tirozin. Hidrofobne amino-kiseline uključuju alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, triptofan, cistein i metionin. Aminokiselina glicin nema bočni lanac i teško je svrstati je u jednu od prethodno navedenih klasa. Međutim, glicin se često nalazi na površini proteina, često unutar petlji, obezbeđujući visoku fleksibilnost ovim regionima, i izoster može imati slično svojstvo. Prolin ima suprotan efekat, obezbeđujući rigidnost proteinskoj strukturi nametanjem određenih torzionih uglova na segment polipeptidnog lanca.
[0032] Izraz "ciklizovan", kao što se ovde upotrebljava, označava reakciju u kojoj jedan deo polipeptidnog molekula postaje povezan sa drugim delom polipeptidnog molekula kako bi formirali zatvoreni prsten, na primer formiranjem tioetarske veze. U posebnim varijantama, peptidni monomeri i monomerne podjedinice peptidnih dimera iz predmetnog pronalaska se ciklizuju putem intramolekulske tioetarske veze.
[0033] Termin "receptor", kao što se ovde upotrebljava, označava hemijske grupe molekula na ćelijskoj površini ili u unutrašnjosti ćelije koje imaju afinitet za specifičnu hemijsku grupu ili molekul. Vezivanje između peptidnih molekula i ciljanih integrina može obezbediti korisne dijagnostičke alate.
[0034] Termin "bolesti povezane sa integrinom", kao što se ovde upotrebljava, označava indikacije koje se manifestuju kao rezultat vezivanja integrina, i koje se mogu lečiti primenom antagonista integrina.
[0035] Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kao što se ovde upotrebljava, predstavlja soli ili cviterjonske oblike jedinjenja iz predmetnog pronalaska koji su rastvorljivi u vodi ili u ulju ili disperzibilni, koji su pogodni za lečenje bolesti bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, i alergijskog odgovora; koji su srazmerni sa razumnim odnosom korist/rizik, i koji su efikasni za njihovu namenjenu upotrebu. Soli se mogu pripremiti tokom krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojeno reakcijom amino grupe sa pogodnom kiselinom. Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, format, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izetionat), laktat, maleat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproprionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, trihloroacetat, trifluoroacetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, para-toluensulfonat, i undekanoat. Takođe, amino grupe u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska mogu se kvaternizovati sa metil, etil, propil, i butil hloridima, bromidima, i jodidima; dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfatima; decil, lauril, miristil, i steril hloridima, bromidima, i jodidima; i benzil i fenetil bromidima. Primeri kiselina koje se mogu koristiti za formiranje terapijski prihvatljivih adicionih soli uključuju neorganske kiseline kao što je hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna, i organske kiseline kao što su oksalna, maleinska, jantarna, i limunska.
[0036] Termin "N(alfa)metilacija", kao što se ovde upotrebljava, opisuje metilaciju alfa amina amino-kiseline, koja se takođe uopšteno naziva N-metilacija.
1
[0037] Termin "sym metilacija" ili "Arg-Me-sym", kao što se ovde upotrebljava, opisuje simetričnu metilaciju dva azota guanidin grupe arginina. Dodatno, termi "asym metilacija" ili "Arg-Me-asym" opisuje metilaciju pojedinačnog azota guanidin grupe arginina.
[0038] Termin "acilirajuća organska jedinjenja", kao što se ovde upotrebljava, označava različita jedinjenja sa funkcionalnošću karboksilne kiseline, koja se mogu upotrebljavati za acilovanje C- i/ili N-terminusa peptidnog molekula. Neograničavajući primeri aciliranja organskih jedinjenja uključuju ciklopropilsirćetnu kiselinu, 4-fluorobenzoevu kiselinu, 4-fluorofenilsirćetnu kiselinu, 3-fenilpropionsku kiselinu, jantarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, ciklopentansku karboksilnu kiselinu, glutarnu kiselinu, jantarnu kiselinu, 3,3,3-trifluoropropionsku kiselinu, 3-fluorometilbuternu kiselinu.
[0039] Sve peptidne sekvence su napisane u skladu sa opšteprihvaćenom konvencijom prema kojoj je α-N-terminusni amino-kiselinski ostatak levo, i α-C-terminusni desno. Kao što se ovde upotrebljava, termin "a-N-terminus" označava slobodnu α-amino grupu amino-kiseline u peptidu, a termin "a-C-terminus" označava slobodni α-karboksilno kiselinski terminus aminokiseline u peptidu.
[0040] Termin "amino-kiselina" ili "bilo koja amino-kiselina" kao što se ovde upotrebljava označava bilo koju i sve amino-kiseline, uključujući amino-kiseline koje se javljuju prirodno (npr. α-amino-kiseline), neprirodne amino-kiseline, modifikovane amino-kiseline, i neprirodne amino-kiseline. Uključuje i D- i L-amino-kiseline. Prirodne amino-kiseline uključuju one koje se nalaze u prirodi, kao što su, npr.23 amino-kiseline koje se kombinuju u peptidne lance da formiraju gradivne blokove velikog niza proteina. To su prvenstveno L stereoizomeri, iako se nekoliko D-amino-kiselina javlja u bakterijskim omotačima i nekim antibioticima. "Nestandardne", prirodne amino-kiseline su pirolizin (nalazi se u metanogenim organizmima i drugim eukariotima), selenocistein (prisutan u mnogim neeukariotima kao i u većini eukariota), i N-formilmetionin (kodiran start kodonom AUG u bakterijama, mitohondrijama i hloroplastima). "Neprirodne" ili "ne-prirodne" amino-kiseline su neproteinogene amino-kiseline (tj. one koje nisu prirodno kodirane ili se ne nalaze u genetičkom kodu) koje se bilo javljaju prirodno ili su hemijski sintetisane. Poznato je preko 140 prirodnih amino-kiselina i moguće su hiljade drugih kombinacija. Primeri "neprirodnih" amino-kiselina uključuju β-amino-kiseline (β<3>i β<2>), homo-amino-kiseline, derivate prolina i piruvinske kiseline, 3-supstituisane derivate alanina, derivate glicina, derivate fenilalanina i tirozina sa supstituisanim prstenom, amino-kiseline linearnog jezgra, diamino-kiseline, D-aminokiseline, alfa-metil amino-kiseline i N-metil amino-kiseline. Neprirodne ili ne-prirodne amino-kiseline takođe uključuju modifikovane amino-kiseline. "Modifikovane" aminokiseline uključuju amino-kiseline (npr. prirodne amino-kiseline) koje su hemijski modifikovane tako da uključuju grupu, grupe, ili hemijski deo koji nije prirodno prisutan na amino-kiselini.
[0041] Generalno, nazivi aminoacil ostataka koji se javljaju prirodno i koji se ne javljuju u prirodi koji se ovde upotrebljavaju prate konvencije o imenovanju koje su predložili IUPAC komisija za nomenklaturu organske hemije i IUPAC-IUB komisija za biohemijsku nomenklaturu kao što je izneto u "Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975). U meri u kojoj se nazivi i skraćenice amino-kiselina i aminoacil ostataka koji se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima razlikuju od tih predloga, biće učinjeno jasno čitaocu. Neke skraćenice koje su korisne za opisivanje pronalaska definisane su u nastavku u sledećoj Tabeli 1.
Tabela 1. Skraćenice
1
1
1
1
1
2
Tioetar peptidni monomeri i tioetar peptidni dimeri
[0042] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na tioetar peptide za koje je pokazano da imaju antagonističku aktivnost prema integrinu. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na različite peptide koji formiraju ciklizovane strukture preko tioetarskih veza, na primer, intramolekulskih tioetarskih veza. Određene varijante se odnose na tioetar peptidne monomere sa antagonističkom aktivnošću prema integrinu. Neke varijante se odnose na tioetar peptidne dimere sa antagonističkom aktivnošću prema integrinu koji sadrže hetero- ili homo-monomerne tioetar peptidne podjedinice, pri čemu su tioetar peptidne podjedinice povezane ili na svojim C- ili N-terminusima, npr. kao što je pokazano na Slici 1. Pokazano je da ciklizovana struktura peptidnih monomera ili peptidnih podjedinica povećava potentnost, selektivnost, i stabilnost molekula peptida, kao što je diskutovano u nastavku. Neograničavajuća, reprezentativna ilustracija ciklizovane strukture Formule (I) pokazana je na Slici 3. U nekim varijantama, dimerizacija peptidnog monomera povećava potentnost, selektivnost, i/ili stabilnost u poređenju sa nedimerizovanim peptidom.
[0043] U nekim slučajevima, monomerni peptidi dodatno sadrže C- i/ili N-terminuse koji sadrže slobodni amin (ili i C- i N-terminus koji sadrže slobodni amin). Slično, peptidni dimer može sadržati jedan ili više C- ili N-terminusa koji sadrže slobodni amin. Stoga, korisnik može modifikovati bilo koji terminusni kraj tako da uključuje modifikujuću grupu kao što je PEGilacija, npr. mala PEGilacija (npr. PEG4-PEG13). Korisnik može dodatno modifikovati bilo koji terminusni kraj preko acilacije. Na primer, u nekim slučajevima najmanje jedan od N- i C-terminusa peptidnog molekula je acilovan sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-Me-trifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, 3-fenilpropionske kiseline. U nekim slučajevima, molekuli peptida iz trenutnog pronalaska sadrže i slobodni karboksi terminus i slobodni amino terminus, pri čemu korisnik može selektivno modifikovati peptid kako bi postigao željenu modifikaciju. Dodatno se podrazumeva da su C-terminusni ostaci ovde objavljenih tioetar peptida, npr. tioetar monomera, amidi ili kiseline, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Osoba koja ima iskustvo u struci će stoga razumeti da se tioetar peptidi iz trenutnog pronalaska mogu selektivno modifikovati, po želji.
[0044] Što se tiče peptidnih dimera, podrazumeva se da su monomerne podjedinice dimerizovane da formiraju molekule tioetar peptidnih dimera u skladu sa predmetnim učenjem i kao što je generalno pokazano na Slikama 1 i 2. Monomerne podjedinice su spojene ili dimerizovane pogodnim linker delom, kao što je ovde definisano. Pokazano je da neke od monomernih podjedinica imaju C- i N-terminuse koji oba sadrže slobodni amin. Stoga, korisnik može modifikovati bilo koji terminusni kraj monomerne podjedinice da eliminiše bilo C- ili N-terminusni slobodni amin, dozvoljavajući time dimerizaciju na preostalom slobodnom aminu. Stoga, neke od monomernih podjedinica sadrže i slobodni karboksi ili amid na C-terminusu i slobodni amino terminus, pri čemu korisnik može selektivno modifikovati podjedinicu kako bi postigao dimerizaciju na željenom terminusu. Osoba koja ima iskustvo u struci će stoga razumeti da se monomerne podjedinice iz trenutnog pronalaska mogu selektivno modifikovati kako bi se postigao pojedinačni, specifični amin za željenu dimerizaciju.
[0045] Dodatno se podrazumeva da su C-terminusni ostaci ovde objavljenih monomernih podjedinica amidi, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Dodatno, podrazumeva se da je dimerizacija na C-terminusu olakšana upotrebom pogodne amino-kiseline sa bočnim lancem koji ima amino funkcionalnost, kao što je opšte poznato u struci. U posebnim varijantama, linker se vezuje za funkcionalne amino grupe u C-terminusnoj amino-kiselini svake od peptidnih monomernih podjedinica kako bi formirao dimer. U pogledu N-terminusnih ostataka, generalno se podrazumeva da se dimerizacija može postići preko slobodnog amina terminusnog ostatka, ili se može postići upotrebom bočnog lanca pogodne amino-kiseline koja ima slobodni amin, kao što je opšte poznato u struci.
[0046] Ovde se dodatno objavljuje da se varijanta, dimeri mogu dimerizovati preko sulfhidrilne grupe, npr. putem C-terminusa svake monomerne podjedinice dimera. Slika 5 pokazuje par monomernih podjedinica antagonista integrina pri čemu su podjedinice poravnate i povezane na svojim respektivnim C-terminusima pomoću linkera koji povezuje dve amino-kiseline koje sadrže sumpor kako bi formirale peptidni dimer koji povezuje sulfhidril-za-sulfhidril umrežavanje iz predmetnog pronalaska, pri čemu X1i X2su H ili Me; i linker (Y) je definisan kao što je pokazano. U posebnim varijantama, linker (Y) može sadržati homobifunkcionalne maleimidne umreživače, di-halide, 1,2-bis(bromomometil)benzen, 1,2-bis(hloromometil)benzen, 1,3-bis(bromomometil)benzen, 1,3-bis(hloromometil)benzen, 1,4-bis(bromomometil)benzen, 1,4-bis(hloromometil)benzen 3,3'-bis-bromometil-bifenil, ili 2,2'-bis-bromometil-bifenil. Određeni haloacetil umreživači sadrže jodoacetil ili bromoacetil grupe. U određenim varijantama, ovi homobifunkcionalni linkeri mogu sadržati spejsere, npr. koji sadrže PEG ili alifatični lanac.
[0047] U nekim slučajevima, N-terminusna dimerizacija nastavlja se acilacijom C-terminusa upotrebom jednog od acilujućih organskih jedinjenja i postupaka koji se ovde objavljuju, uključujući ali ne ograničavajući se na acetil, ciklopropilsirćetnu kiselinu, 4-fluorobenzoevu kiselinu, 4-fluorofenilsirćetnu kiselinu, 3-fenilpropionsku kiselinu, jantarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, ciklopentansku karboksilnu kiselinu, 3,3,3-trifluoropropionsku kiselinu, i 3-fluorometilbuternu kiselinu. Na primer, gde se želi C-terminusna dimerizacija, N-terminusi respektivnih monomernih podjedinica će se generalno acilovati pre nego što se C-terminusi spoje pogodnim vezujućim delom kako bi se obezbedilo tioetar dimerno jedinjenje. Nasuprot tome, gde se želi N-terminusna dimerizacija, C-terminusi respektivnih monomernih podjedinica mogu se acilovati kada C-terminus sadrži slobodni amin, pri čemu se N-terminusi spajaju pogodnim vezujućim delom kako bi se obezbedilo tioetar dimerno jedinjenje.
[0048] Peptidni monomeri i dimeri iz trenutnog pronalaska, ili njihove peptidne podjedinice, mogu dodatno sadržati jednu ili više terminusnih modifikujućih grupa. U najmanje jednoj varijanti, terminusni kraj peptida je modifikovan tako da uključuje terminusnu modifikujuću grupu odabranu iz neograničavajuće grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25,
2
PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000Da do 80.000Da, IDA, ADA, glutarne kiseline, jantarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, i pogodnih alifatika, aromatika, i heteroaromatika.
[0049] U određenim varijantama N- ili C-terminus peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera je povezan za modifikujuću grupu. U određenim varijantama, N-terminus peptida je modifikovan pomoću jedne do tri pogodne grupe, npr. kao što je predstavljeno sa Xaa<1>, Xaa<2>, i Xaa<3>, npr. Formule (I) ili (I-A). Slično, u određenim varijantama, C-terminus peptida je modifikovan pogodnom grupom. Na primer, C-terminus može biti acilovan. U nekim slučajevima, C-terminus dodatno sadrži pogodni linker deo, kao što se ovde objavljuje. U određenim varijantama, C-terminus sadrži NH2ili OH.
[0050] Ovde se dodatno objavljuje da je ovde opisana varijanta za peptidne dimere ili peptidne monomere, bilo koji od Xaa<1>-Xaa<5>, Xaa<7>-Xaa<9>, i Xaa<11>-Xaa<12>m N(alfa)metilovan. Xaa<5>može dodatno biti Arg-Me-sym ili Arg-Me-asym, i Xaa<11>može biti O-Me-Tyr, N-Me-Lys(Ac), ili 4-Me-Phe. N-terminus se može dodatno acilovati. U nekim slučajevima, bilo koji od Xaa<1>-Xaa<4>, i Xaa<11>-Xaa<14>je acilovan. Na primer, u nekim slučajevima jedan ili više ostataka na pozicijama Xaa<8>-Xaa<11>se aciluje sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-Me-trifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, i 3-fenilpropionske kiseline. U nekim slučajevima jedan ili više ostataka na pozicijama Xaa<1>-Xaa<4>, i Xaa<11>-Xaa<14>se aciluje sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-me-trifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, laurila, oleoila, i laurila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, 3-fenilpropionske, tetraedro-2H-piran-4-karboksilne, jantarne kiseline, i glutarne kiseline. U nekim slučajevima, mali PEG (npr. PEG4-PEG13) se upotrebljava kao spejser pre acilacija.
[0051] U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih dimera, podjedinica peptidnog dimera ili peptidnih monomera, N-terminus dodatno sadrži pogodan linker deo ili drugu modifikujuću grupu. U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera, N-terminus se može dodatno acilovati.
[0052] Neograničavajući primeri terminusnih modifikujućih grupa obezbeđeni su u Tabeli 2.
Tabela 2. Ilustrativne terminusne modifikujuće grupe
2
2
[0053] Linker delovi iz trenutnog pronalaska mogu uključivati bilo koju strukturu, dužinu, i/ili veličinu koja je kompatibilna sa učenjima ovde. U najmanje jednoj varijanti, linker deo je odabran iz neograničavajuće grupe koja se sastoji od DIG.
[0054] Ovde se dodatno objavljuje da kada je linker IDA, ADA ili bilo koji linker sa slobodnim aminom može se acilovati sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-me-trifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, laurila, oleoila, laurila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, 3-fenilpropionske, tetraedro-2H-piran-4-karboksilne, jantarne kiseline, i glutarne kiseline, alifatičnih kiselina ravnog lanca sa 10 do 20 jedinica ugljenika, holne kiseline i drugih žučnih kiselina. U nekim slučajevima mali PEG (PEG4-PEG13), Glu, ili Asp se upotrebljavaju kao spejseri pre acilacija.
[0055] U određenim varijantama, linker povezuje dve monomerne podjedinice povezivanjem dve C- ili N-terminusne amino-kiseline koje sadrže sumpor. U nekim varijantama, dve aminokiseline koje sadrže sumpor povezane su linkerom koji sadrži di-halid, alifatični lanac, ili PEG. U određenim varijantama, linker povezuje dve monomerne podjedinice povezivanjem C-terminusnih amino-kiselina koje sadrže sumpor na C-terminusu svake monomerne podjedinice. Ovde se dodatno objavljuje varijanta, dve amino-kiseline koje sadrže sumpor mogu biti povezane linkerom koji sadrži homobifunkcionalne maleimidne umreživače, dihalid, 1,2-bis(bromomometil)benzen, 1,2-bis(hloromometil)benzen, 1,3-bis(bromomometil)benzen, 1,3-bis(hloromometil)benzen, 1,4-bis(bromomometil)benzen, 1,4-bis(hloromometil)benzen, 3,3'-bis-bromometil-bifenil, ili 2,2'-bis-bromometil-bifenil. Određeni haloacetil umreživači sadrže jodoacetil ili bromoacetil grupu. Ovi homobifunkcionalni linkeri mogu sadržati spejsere koji sadrže PEG ili alifatični lanac.
[0056] Neograničavajući primeri pogodnih linker delova obezbeđeni su u Tabeli 3.
2
Tabela 3. Ilustrativni linker delovi
2
2
1
[0057] Dodatno ovde se objavljuju različiti tioetar peptidni monomeri ili tioetar peptidni dimeri (i njihove podjedinice) koji su supstituisani sa različitim modifikovanim aminokiselinama, uključujući, ali ne ograničavajući se na bilo koje od onih pokazanih u Tabeli 1 ili opisanih ovde. Na primer, neki peptidi uključuju Dab, Dap, Pen, Sar, Cit, Cav, HLeu, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, Bip, O-Me-Tyr, β-HTrp, β-HPhe, Phe(4-CF3), 2-2-indan, 1-1-indan, ciklobutil, β-HPhe, HLeu, Gla, HPhe, 1-Nal, Nle, homo amino-kiseline, D-amino-kiseline, 3-3-dife, ciklobutil-Ala, HCha, Phe(4-NH2), Bip, β-HPhe, β-Glu, 4-guan, i različite N-metilovane amino-kiseline. Osoba koja ima iskustvo u struci razumeće da se mogu izvršiti dopunske supstitucije za postizanje sličnih željenih rezultata. Ovde se dodatno objavljuje da bilo koji od peptida, npr. peptidni dimeri i peptidni monomer ili njihove podjedinice, opisani ovde ili pokazani na listi sekvenci ili na pratećim slikama dodatno sadrže jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, npr. u određenim varijantama, jedan ili više amino-kiselinskih ostataka je supstituisano sa Dab, Dap, Pen, Sar, Cit, Cav, HLeu, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, Bip, O-Me-Tyr, β-HTrp, β-HPhe, Phe(4-CF3), 2-2-indan, 1-1-indan, ciklobutil, β-HPhe, HLeu, Gla, HPhe, 1-Nal, Nle, homo amino-kiselinama, D-amino-kiselinama, 3-3-diPhe,
2
ciklobutil-Ala, HCha, Phe(4-NH2), Bip, β-HPhe, β-Glu, 4-guan, ili N-metilovanom aminokiselinom, kao što je, npr. N-metil-Arg.
[0058] Kao što se ovde upotrebljava, "Xaa" može predstavljati jednu ili više od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, neprirodne amino-kiseline, modifikovane aminokiseline, i/ili amino-kiseline koja se ne javlja prirodno, uključujući D- i L-amino-kiseline, aminoacil ostatke ili bilo koji hemijski deo koji je sposoban da supstituiše bilo koju aminokiselinsku poziciju. varijantXaa označava da više od jedne amino-kiseline, aminoacil ostatka, ili hemijske rezidencije može zauzeti datu poziciju u peptidu. varijantXaa označava da jedna amino-kiselina koja se ne javlja prirodno, neprirodna, ili modifikovana, ili aminoacil ostatak ili hemijski deo (npr.2-metilbenzoil deo) zauzima datu poziciju u polipeptidu.
[0059] Ovde se dodatno objavljuje tioetar peptidni monomer, tioetar peptidni dimer, ili tioetar podjedinica dimernog molekula koja sadrži strukturu u skladu sa Formulom (I):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>-Xaa<12>-Xaa<13>-Xaa<14>(Formula (I); SEQ ID NO: 388; Slika 1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptidni monomer ili jedna ili obe podjedinice tioetar peptidnog dimera sadrži tioetarsku vezu između Xaa<4>i Xaa<10>kako bi se obezbedila ciklizovana struktura, i pri čemu:
Xaa<1>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je Xaa<2>odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je Xaa<3>odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<4>je amino-kiselinski ostatak koji ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, i pogodnih izosternih zamena; Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen;
Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-aminokiselina i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<12>je odsutan, ili je Xaa<12>odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<13>može biti odsutan, ili je Xaa<13>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina; Xaa<14>je odsutan, ili je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina.
[0060] U nekim varijantama Formule (I), Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od modifikovanog Ser, modifikovanog HSer, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-aminokiselina i sposoban je da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U drugim slučajevima, Xaa<4>je alifatična kiselina koja ima od jednog do četiri ugljenika i sposobna je da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je peto- ili šesto-člana aliciklična kiselina koja ima modifikovanu 2-metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim varijantama,
4
Xaa<4>je acetil, propionil, alfa-bromoizobutiril, ili 2-metilbenzoil. U posebnim varijantama, Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo koji formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>.
[0061] Ovde se dodatno objavljuju peptidi koji sadrže istu strukturu kao što je pokazano u Formuli (I) ili bilo kojoj od drugih formula ili tabela koje su ovde opisane, ali gde je tioetarska veza u reverznoj orijentaciji. U takvim varijantama pronalaska, generalno se može smatrati da su amino-kiselinski ostaci ili drugi hemijski delovi pokazani na Xaa<4>umesto toga prisutni na Xaa<10>, i amino-kiselinski ostaci pokazani na Xaa<10>umesto toga su prisutni na Xaa<4>, tj. amino-kiselinski ostatak koji sadrži sumpor iz rezultujuće tioetarske veze se nalazi na Xaa<4>umesto na Xaa<10>, i amino-kiselinski ostatak ili drugi deo koji ima ugljenični bočni lanac koji je sposoban da formira tioetarsku vezu sa Xaa<4>nalazi se na Xaa<10>. U ovoj reverznoj orijentaciji, međutim, amino-kiselinski ili hemijski deo na poziciji Xaa<10>je onaj koji sadrži slobodni amin. Na primer, u posebnim varijantama, amino-kiselina na Xaa<10>je zaštićeni homoserin, kao što je, npr. homoserin (OTBDMS). Stoga, u posebnim varijantama reverzne orijentacije Formule (I), Xaa<10>je amino-kiselinski ostatak koji ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i formira tioetarsku vezu sa Xaa<4>, i Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen. Ovde su opisani specifični primeri aminokiselinskih ostataka i drugih hemijskih delova prisutnih na odgovarajućim pozicijama drugih formula i tabela.
[0062] U određenim varijantama, tioetar peptidni dimer sadrži dve peptidne monomerne podjedinice Formule (I), pri čemu su ove podjedinice povezane putem linker dela preko svojih C- ili N-terminusa. U jednoj varijanti, oni su povezani putem oba svoja C-terminusa.
[0063] Ovde se dodatno objavljuje molekul tioetar peptida (npr. peptidni monomer, peptidni dimer, ili podjedinica peptidnog dimera) koji sadrži strukturu u skladu sa Formulom (1-1) (SEQ ID NO: 389):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>-Xaa<12>-Xaa<13>-Xaa<14>(Formula (1-1)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži tioetarsku vezu između Xaa<4>i Xaa<10>, i pri čemu:
Xaa<1>je odsutan, ili je Xaa<1>bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je Xaa<2>bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je Xaa<3>bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je amino-kiselina, alifatična kiselina, aliciklična kiselina, ili modifikovana 2-metil aromatična kiselina koja ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbamoil amino), Phe(4-NH2), N-Me-HomoArg, Tyr, His, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena; pri čemu, ukoliko je Formula (1-1) usmerena na podjedinicu dimernog peptida, tada je u nekim varijantama Xaa<6>odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, HomoLeu, Nle, i N-metil aminokiselina uključujući N-Me-Thr;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, Cpa, Aoc, N-Me-Leu i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen, i Pen(= O);
Xaa<11>je odsutan, ili je Xaa<11>odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(2-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser, aromatičnih amino-kiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala (3,3difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<12>je odsutan, ili je Xaa<12>odabran iz grupe koja se sastoji od aromatičnih aminokiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Glu, D-Glu, HomoGlu, Beta-Homo-Glu, Asp, D-HomoGlu, amida, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<13>je odsutan, ili je Xaa<13>bilo koja amino-kiselina; i
Xaa<14>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina; pri čemu u određenim varijantama, ukoliko je Formula (I-1) usmerena na peptidni dimer ili njegovu podjedinicu, tada je Xaa<14>odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje amino-kiseline sa amino grupom na bočnom lancu, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina.
[0064] U nekim varijantama, Xaa<4>je acetil, propionil, alfa-bromoizobutiril, ili 2-metilbenzoil. U posebnim varijantama, Xaa<4>je 2-metilbenzoil. U posebnim varijantama, Xaa<4>je 2-metilbenzoil.
[0065] U određenim varijantama, tioetar peptidni dimer sadrži dve peptidne monomerne podjedinice Formule (1-1), pri čemu su ove podjedinice povezane putem linker dela preko svojih C- ili N-terminusa. U jednoj varijanti, oni su povezani putem oba svoja C-terminusa.
[0066] U posebnim varijantama, Formula (1-1) je usmerena na peptidni monomer ili peptidni dimer (ili njegovu podjedinicu), i Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, i D-Asp.
[0067] U određenim varijantama, Xaa<13>je prisutan i odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina.
[0068] U određenim varijantama, Xaa<14>je prisutan. U određenim varijantama, Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina. U određenim varijantama, Xaa<14>je D-Lys, N-Me-Lys, Dap, ili Dab. U posebnim varijantama, Formula (1-1) je usmerena na dimerni peptid ili njegovu podjedinicu i Xaa<14>je Cys, HomoCys ili Pen. U određenim varijantama, Xaa<12>i Xaa<13>su odsutni, i Xaa<14>je D-Lys, N-Me-Lys, Dap, ili Dab. U određenim varijantama, Xaa<13>je odsutan, i Xaa<14>je D-Lys, N-Me-Lys, Dap, ili Dab. U nekim varijantama, Xaa<12>, Xaa<13>, i Xaa<14>su odsutni.
[0069] U određenim varijantama, amino-kiselina koja je neposredno karboksilna do Xaa<10>je aromatična amino-kiselina.
[0070] U posebnim varijantama, Formula 1-1 je usmerena na peptidni monomer, dimer, ili njegovu podjedinicu, i bilo koji jedan ili više od Xaa<1>, Xaa<2>ili Xaa<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina.
[0071] U posebnim varijantama, Xaa<4>je amino-kiselinski ostatak koji ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika.
[0072] U posebnim slučajevima, peptidni monomer, dimer, ili njegova podjedinica bilo koje od ovde opisanih Formula i peptida sadrže Xaa<4>, gde je Xaa<4>odabran iz grupe koja se sastoji od modifikovanog Ser, modifikovanog HomoSer (npr. Homo-Ser-Cl), pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U drugim slučajevima, Xaa<4>je alifatična kiselina koja ima od jednog do četiri ugljenika i formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je peto- ili šesto-člana aliciklična kiselina koja ima modifikovanu 2-metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim varijantama, Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo.
[0073] Za neke varijante, najmanje jedan od Xaa<1>, Xaa<2>, Xaa<3>, Xaa<5>, Xaa<7>, Xaa<8>, Xaa<9>, Xaa<11>, Xaa<12>, Xaa<13>i Xaa<14>je N(alfa)metilovan. U nekim slučajevima, najmanje jedan od Xaa<1>, Xaa<2>, Xaa<3>, Xaa<4>, Xaa<11>, Xaa<12>, Xaa<13>i Xaa<14>je acilovan. Na primer, u nekim slučajevima jedan ili više ostataka na pozicijama Xaa<1>-Xaa<4>, i Xaa<11>-Xaa<14>se aciluju sa acilujućim organskim cisestilom, heksilom, palmitilom, laurilom, oleoilom, i laurilom, trifluorometil buternom, ciklopentanskom karboksilnom, ciklopropilsirćetnom, 4-fluorobenzoevom, 4-fluorofenilsirćetnom, 3-fenilpropionskom, tetraedro-2H-piran-4-karboksilnom, jantarnom kiselinom, i glutarnom kiselinom. U nekim slučajevima, mali PEG (npr. PEG4-PEG13) se upotrebljava kao spejser pre acilacija. Ovde se dodatno objavljuju varijante reverznog redosleda tioetarske veze Formule (1-1), pri čemu je Xaa<10>amino-kiselina, alifatična kiselina, aliciklična kiselina, ili modifikovana 2-metil aromatična kiselina koja ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<4>; i Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen, i Pen(= O). U ovoj reverznoj orijentaciji, amino-kiselina ili hemijski deo na poziciji Xaa<10>je onaj koji sadrži slobodni amin. Jedan primer amino-kiseline ili hemijskog dela koji obezbeđuje slobodni amin je homoserin ili zaštićeni homoserin, npr. homserin (OTBDMS).
[0074] Ovde se dodatno objavljuje peptid (npr. peptidni monomer, peptidni dimer, ili podjedinica peptidnog dimera) koji sadrži strukturu u skladu sa Formulom (I-2) (SEQ ID NO: 34):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>-Xaa<12>-Xaa<13>-Xaa<14>(Formula 1-2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu molekul peptida sadrži tioetarsku vezu između Xaa<4>i Xaa<10>, i pri čemu
Xaa<1>je odsutan, ili je Xaa<1>odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je Xaa<2>odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je Xaa<3>odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<4>je amino-kiselina, alifatična kiselina, aliciklična kiselina, ili modifikovana 2-metil aromatična kiselina koja ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbomil amino), Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Tyr i His, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena; pri čemu u određenim varijantama, ukoliko je Formula (1-2) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<7>odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, D-Asp, i pogodne izosterne zamene;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, hLeu, Nle, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HomoLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, Cpa, Aoc, i pogodnih izosternih zamena; i
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, D-Pen, modifikovanog HomoSer i modifikovanog Ser; pri čemu je u određenim varijantama, ukoliko je Formula (1-2) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, i D-Pen;
Xaa<11>je odsutan, ili je Xaa<11>odabran iz grupe koja se sastoji od: aromatičnih aminokiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Tic, i odgovarajućih D-aminokiselina i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<12>je odsutan, ili je Xaa<12>odabran iz grupe koja se sastoji od: aromatičnih aminokiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu, Tic, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izostera;
Xaa<13>je odsutan, ili je Xaa<13>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina; i
pri čemu su neke varijante, ukoliko je Formula (1-2) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
u drugim varijantama, ukoliko je Formula (1-2) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje amino-kiseline sa amino grupom na bočnom lancu, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, Pen, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina.
[0075] Ovde se dodatno objavljuju varijante reverznog redosleda tioetarske veze Formule (1-2), pri čemu je Xaa<10>amino-kiselina, alifatična kiselina, aliciklična kiselina, ili modifikovana 2-metilbenzoil deo kiselina koja ima slobodnu NH2grupu, i sposobna je da formira tioetarsku vezu sa Xaa<4>; i Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys,
4
Pen, D-Pen; pri čemu je u određenim varijantama Xaa<4>odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HomoCys, i Pen.
[0076] Ovde se dodatno objavljuje peptid (npr. peptidni monomer, peptidni dimer, ili podjedinica peptidnog dimera) koji sadrži strukturu u skladu sa Formulom (I-3) (SEQ ID NO: 35):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>-Xaa<12>-Xaa<13>-Xaa<14>(Formula (1-3)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
Xaa<1>je odsutan, Ac, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, Ac, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, Ac, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, HomoCys, Pen, Homo-Ser-Cl, Homo-Ser, i 2-metilbenzoil dela;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr i His;
Xaa<6>je Ser, Gly, Ile ili Thr; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula 1-3 usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<6>Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu i Nle;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, modifikovanog HomoSer i modifikovanog Ser; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula 1-3 usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od: Cys, D-Cys, HomoCys, i Pen;
Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: aromatičnih amino-kiselina, i supstituisanih aromatičnih amino-kiselina;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: aromatičnih amino-kiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-Homo-Glu, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izostera; Xaa<13>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina, pri čemu je u posebnim varijantama Xaa<13>odsutan ili je Pro; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula 1-3 usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
pri čemu druge varijante, ukoliko je Formula 1-3 usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aminokiseline sa slobodnom amino grupom na bočnom lancu, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, N-Me-Orn, Dab, N-Me-Dab, Dap, N-Me-Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, D-Orn, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Cys, HomoCys, Pen, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina.
[0077] Ovde se dodatno objavljuju varijante reverzne orijentacije tioetarske veze Formule (1-3), pri čemu je Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od Homo-Ser-Cl, Homo-Ser, modifikovanog Homo-Ser (npr. Homo Ser (OTBDMS)) i 2-metilbenzoil dela sa slobodnom NH2grupom; i Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Cys, D-Cys, HomoCys, Pen; pri čemu je u nekim varijantama Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od: Homo-Ser, modifikovanog Homo-Ser i 2-metilbenzoil dela.
[0078] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<4>je odabran od Cys, HomoCys, Pen, i 2-metilbenzoil dela. U određenim varijantama, Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od modifikovanog Ser, modifikovanog HomoSer, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U jednoj varijanti, Xaa<4>je Homo-Ser-Cl (pre nego što se tioetarska veza formira sa Xaa<10>pri čemu se Cl uklanja) ili HomoSer prekursor (npr. HomoSer(O-TBDMS). U drugim slučajevima, Xaa<4>je alifatična kiselina koja ima od jednog do četiri ugljenika i formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je peto- ili šesto-člana aliciklična kiselina koja ima modifikovanu 2-metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo. U nekim varijantama, amino-kiselina direktno karboksilna do Xaa<10>je aromatična amino-kiselina. U nekim varijantama Xaa<7>je Asp.
[0079] Osoba koja ima iskustvo u struci razumeće da su određene amino-kiseline i drugi hemijski delovi modifikovani kada su vezani za drugi molekul. Na primer, bočni lanac aminokiseline može biti modifikovan kada formira intramolekulski most sa bočnim lancem druge amino-kiseline. Pored toga, kada se Homo-Ser-Cl veže za amino-kiselinu kao što je Cys ili Pen putem tioetarske veze, oslobađa se Cl deo. U skladu sa tim, kao što se ovde upotrebljava, pozivanje na amino-kiselinu ili modifikovanu amino-kiselinu, kao što je Homo-Ser-Cl, prisutnu u peptidnom dimeru iz predmetnog pronalaska (npr. na poziciji Xaa<4>ili poziciji Xaa<10>) podrazumeva da uključi oblik takve amino-kiseline ili modifikovane amino-kiseline prisutne u peptidu i pre i posle formiranja intramolekulske veze.
Ovde se dodatno objavljuje da su ovde opisani peptidi, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2 -Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena. U posebnim varijantama bilo kog od monomernih peptida koji su ovde opisani, Xaa<11>je aromatična amino-kiselina ili supstituisana aromatična amino-kiselina. U određenim varijantama, Xaa<11>je Phe(4tBu), D-Lys, N-Me-Lys, ili D-N-Me-Lys.
[0080] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina.
[0081] U posebnim varijantama bilo kog od ovde opisanih jedinjenja i rodova, Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cit, Phe(4-karbomil amino), i N-Me-Homo-Arg; Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Leu, HomoLeu, Nle, i Val; Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Cba, HomoLeu, i Cpa; Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od Tic, Phe(2-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(4-COOH), Phe(4-OMe), i Phe(4tBu); Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od Aic, Gln, Cit, Glu(OMe), D-His, Tic, Phe(3-COOH), D-Arg, Bip, D-Trp, Phe, D-Phe, D-Val, D-Thr, D-1-Nal, D-2-Nal, Thr, Val; ili Xaa<13>je Pro.
[0082] U posebnim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, uključujući one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<8>nije Pro. U posebnim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, uključujući one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<9>nije Pro.
[0083] U određenim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih momomera, peptidnih dimera ili podjedinica peptidnog dimera) ovde opisanih, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab,
4
Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina. U određenim varijantama, Xaa<14>je D-Lys, N-Me-Lys, Dap, ili Dab. U nekim varijantama bilo koje od podjedinica peptidnog dimera, Xaa<14>(ili C-terminusna amino-kiselina) je Cys, HomoCys ili Pen.
[0084] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih momomera, peptidnih dimera ili podjedinica peptidnog dimera) ovde opisanih, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline sa amino grupom na bočnom lancu, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina.
[0085] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje amino-kiseline sa slobodnom amino grupom na bočnom lancu, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, ili D-Orn.
[0086] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih momomera, peptidnih dimera ili podjedinica peptidnog dimera) ovde opisanih, uključujući, ali ne ograničavajući se na one Formule (I), (V), (1-1), (1-2), i (1-3), amino-kiselinski ostatak direktno C-terminusni do Xaa<10>je aromatična amino-kiselina. U određenim varijantama, amino-kiselina direktno C-terminusna do Xaa<10>je odabrana od aromatičnih amino-kiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, i Tic. U određenim varijantama, amino-kiselina direktno C-terminusna do Xaa<10>je aromatična amino-kiselina.
[0087] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-A) (SEQ ID NO: 36);
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metil-benzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr, i His;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr ili Ile; pri čemu je u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<6>Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, Nle, i Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula I-A usmerena na monomerni peptid, tada je Xaa<9>odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys; i
Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(2-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Arg, Thr, Sar, i Ser; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na podjedinicu dimernog peptida, tada je Xaa<11>odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(2-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Arg, i Thr; i
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, D-Asp, Gla, beta-homo-Glu, odgovarajućih D-amino-kiselina, i izostera; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<12>odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, odgovarajućih D-amino-kiselina, i izostera;
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<13>odsutan ili je bilo koja amino-kiselina; i
pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<13>odsutan;
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
4
pri čemu druge varijante, ukoliko je Formula (I-A) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje amino-kiseline sa slobodnom amino grupom na bočnom lancu, Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0088] U određenim varijantama, Formula (I-A) je usmerena na peptidni monomer i Xaa<13>je odsutan.
[0089] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-B) (SEQ ID NO: 37),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr, ili Ile; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-B) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<6>Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, i Nle;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3 difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Ser i bilo koje supstituisane aromatične aminokiseline i odgovarajućih D-amino-kiselina; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-B) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<11>odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, bhomo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
4
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan;
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-B) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-B) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0090] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-C) (SEQ ID NO: 38),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr, ili Ile; pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-C) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<6>Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, i Nle;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser; ili
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina; pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-C) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<13>odsutan; i
4
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-C) usmerena na podjedinicu peptidnog monomera, tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-C) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0091] U određenim varijantama, Formula (I-C) je usmerena na peptidni monomer i Xaa<13>je odsutan.
[0092] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-D) (SEQ ID NO: 39),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-D) usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i
4
pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-D) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0093] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-E) (SEQ ID NO: 40),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-E) usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i u drugim varijantama, ukoliko je Formula (I-E) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0094] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-F) (SEQ ID NO: 41),
4
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, beta-homo-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-F) usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (I-F) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0095] U određenim varijantama, Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys.
[0096] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-G) (SEQ ID NO: 42),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula I-G usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula I-G usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn.
[0097] U određenim varijantama, Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od: D-Lys, N-Me-Lys, i D-N-Me-Lys.
[0098] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-H) (SEQ ID NO: 43),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
1
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula I-H usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula I-H usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: D-Lys, N-Me-Lys, i D-N-Me-Lys.
[0099] U jednoj varijanti Formule (1-1), ovde označenoj kao Formula (I-I) (SEQ ID NO: 44),
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), i HomoPhe;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula I-I usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<14>bilo koja amino-kiselina; i pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je
2
Formula I-I usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od: D-Lys, N-Me-Lys, i D-N-Me-Lys.
[0100] U određenim varijantama Formula (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V), ili bilo koje od (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), i (I-I), Xaa<11>takođe može biti Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), ili β-Me-Phe.
[0101] U određenim varijantama Formula (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V), ili bilo koje od (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), i (I-I), Xaa<12>takođe može biti N-Me-Glu, N-Me-Asp, ili alfa-H-Glu.
[0102] U posebnim varijantama Formula (I), (V), (1-1), (1-2), (1-3), (V), ili bilo koje od (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), i (I-I), npr. kada je peptid dimer, Xaa<14>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn, dok je u drugim varijantama Xaa<14>odabran od D-Lys, N-Me-Lys, i D-N-Me-Lys.
[0103] U jednoj varijanti Formule (1-1), Xaa<1>je odsutan, ili Xaa<1>je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili Xaa<2>je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili Xaa<3>je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je amino-kiselina, alifatična kiselina, aliciklična kiselina, ili modifikovana 2-metil aromatična kiselina koja ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HomoArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbamoil amino), Phe(4-NH2), N-Me-HomoArg, Tyr, His, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, HomoLeu, Nle, i N-metil aminokiselina uključujući N-Me-Thr;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, Cpa, Aoc, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen, i Pen(= O);
Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(2-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, i Ser, aromatičnih amino-kiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, D-Phe, D-Tyr, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero-aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od aromatičnih amino-kiselina, supstituisanih aromatičnih amino-kiselina, Glu, D-Glu, HomoGlu, beta-Homo-Glu, Asp, D-HomoGlu, amida, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<13>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina; i
Xaa<14>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina.
[0104] U drugim varijantama, Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
4
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metil-benzoil grupa ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od: N-Me-Arg, Arg, N-Me-Lys, Phe(4-kvanidino), Phe(4-karbonilamino), Cit, Phe(4-NH2), N-Me-Homo-Arg, Homo-Arg, Tyr i His;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr ili Ile;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu, Nle, i Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys; i
Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(2-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, D-Asp, Gla, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline, i izostera;
Xaa<13>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
U drugim varijantama,
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr, ili Ile;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu i Nle;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, Ser i bilo koje supstituisane aromatične amino-kiseline i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0105] U drugim varijantama,
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser, Gly, Thr, ili Ile;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Thr, Val, Ile, Leu, hLeu i Nle;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0106] U drugim varijantama:
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, homoGlu, Asp, D-Asp, D-homoGlu, Gla, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, odgovarajuće D-amino-kiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0107] U drugim varijantama:
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Leu, Nle, Cpa, Cba, HomoLeu, Aoc, i N-Me-Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične aminokiseline, Glu, D-Glu, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0108] U drugim varijantama:
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, beta-homo-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, odgovarajuće D-aminokiseline i izostera;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0109] U drugim varijantama:
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
U drugim varijantama,
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), HomoPhe, N-Me-Phe, N-Me-Tyr, Ser, Sar, dihidro Trp, Ile, Leu, Ser, Arg, Thr, Sar, Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i Ser;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0110] U drugim varijantama:
Xaa<1>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<2>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<3>je odsutan, ili je bilo koja amino-kiselina;
Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo ili modifikovani HomoSer, opciono Homo-Ser-Cl;
Xaa<5>je N-Me-Arg;
Xaa<6>je Ser;
Xaa<7>je Asp ili D-Asp;
Xaa<8>je Thr ili Val;
Xaa<9>je Leu;
Xaa<10>je Pen, Cys, D-Cys ili HomoCys;
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Trp, Phe, 2-Nal, 1-Nal, Tyr, His, Phe(4-F), Phe(4-CF3), Phe(4-CH3), Phe(4-tBu), Bip, Phe(4-COOH), Gly, 3,3-difenilGly, 3,3-difenil Ala, Tic, b-homo-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Phe(4-karbomil), Phe(3-karbomil), Tyr(Me), Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), β-Me-Phe, i HomoPhe;
Xaa<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od: bilo koje aromatične amino-kiseline, Glu, D-Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp, alfa-H-Glu, i beta-homo-Glu;
Xaa<13>je odsutan; i
Xaa<14>je bilo koja amino-kiselina.
[0111] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera, ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3)) ili Formule (V), Xaa<7>je Asp.
[0112] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera, ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V)), N-terminus peptida je acilovan.
[0113] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V)), Xaa<14>ili C-terminusna amino-kiselina ne sadrži slobodni amin.
[0114] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V)), Xaa<14>ili C-terminus sadrži NH2ili OH. U posebnim varijantama, Xaa<13>je D-Lys Xaa<14>ili C-terminus je OH.
[0115] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V)), slobodni amin u C-terminusnoj amino-kiselini peptidnog monomera je sa kapom, npr. sa acetil grupom.
[0116] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A), (I-I), (1-1), (1-2) i (1-3)) ili Formule (V), peptidna monomer ili podjedinica dimera sadrži intramolekulsku tioetarsku vezu između Xaa<4>i Xaa<10>. U određenim
1
varijantama, Xaa<4>je 2-metilbenzoil deo, i Xaa<10>je Pen. U određenim varijantama, Xaa<4>je Homo-Ser-Cl, i Xaa<10>je Cys, D-Cys, ili HomoCys.
[0117] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, uključujući ali ne ograničavajući se na one Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3)) ili Formule (V), najmanje jedan od Xaa<1>, Xaa<2>, Xaa<3>, Xaa<5>, Xaa<7>, Xaa<8>, Xaa<9>, Xaa<11>, Xaa<12>, Xaa<13>i Xaa<14>je N(alfa)metilovan.
[0118] U nekim slučajevima bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, bilo koji od Xaa<1>-Xaa<4>, i Xaa<11>-Xaa<14>je acilovan. Na primer, u nekim slučajevima jedan ili više ostataka na pozicijama Xaa<1>-Xaa<4>, i Xaa<11>-Xaa<14>se aciluju sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-me-trifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, laurila, oleoila, i laurila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, 3-fenilpropionske, tetraedro-2H-piran-4-karboksilne, jantarne kiseline, i glutarne kiseline. U nekim slučajevima, mali PEG (npr. PEG4-PEG13) se upotrebljava kao spejser pre acilacija.
[0119] U određenim varijantama, N-terminus peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera predstavljen Formulom (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3)), ili Formulom (II) ili Formulom (V) ili Formulom (VI), ili bilo koji drugi peptid opisan ovde, može biti modifikovan sa jednom do tri pogodne grupe, kao što je predstavljeno sa Xaa<1>, Xaa<2>, i Xaa<3>u Formuli (I), (I-A), (I-B) i (I-C) ili Formuli (V). N-terminus se može dodatno acilovati, npr. kao što je ovde opisano u odnosu na peptidne monomere ili podjedinice peptidnog dimera Formule (I), Formule (V), Formule (II), i Formule (VI). U nekim slučajevima, N-terminus dodatno sadrži pogodni linker deo ili drugu modifikujuću grupu.
[0120] Slično, u određenim varijantama, C-terminus peptidnog monomera ili podjedinice dimera predstavljen Formulom (I) (uključujući (I-A)-(I-I)), (1-1), (1-2) i (1-3), ili Formulom (V), ili peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera Formule (II), ili bilo kog drugog peptida opisanog ovde, može biti modifikovan pogodnom grupom. Na primer, C-terminus može biti acilovan. U nekim slučajevima, C-terminus dodatno sadrži pogodan linker deo ili modifikujuću grupu, kao što se ovde objavljuje. U određenim varijantama, C- terminus sadrži NH2ili OH.
[0121] U nekim varijantama, Xaa<1>, Xaa<2>, i Xaa<3>Formule (I) (uključujući (I-1)-(I-I)), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V) su odsutni. U posebnim varijantama Xaa<1>, Xaa<2>, i Xaa<3>bilo koje ovde opisane podjedinice peptidnog dimera su odsutni. U drugim varijantama, Xaa<1>je odsutan, i Xaa<2>i Xaa<3>predstavljaju pogodne grupe za modifikovanje N-terminusa peptidnog
2
monomera ili podjedinice peptidnog dimera. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<1>i Xaa<2>su odsutni, i Xaa<3>predstavlja jednu pogodnu grupu za modifikovanje N-terminusa peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera.
[0122] Uz stalno pozivanje na peptidne monomere i peptide opšte formule Formule (I), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V), Xaa<1-3>može sadržati bilo koju amino-kiselinu koja se javlja prirodno, pogodni izoster, ili odgovarajuću D-amino-kiselinu. U nekim varijantama, najmanje jedan od Xaa<1-3>je odsutan. Na primer, u nekim slučajevima Xaa<1>je odsutan, pri čemu je Xaa<2>N-terminus. U drugim slučajevima Xaa<1>i Xaa<2>su odsutni, pri čemu je Xaa<3>N-terminus. Dodatno, u nekim slučajevima Xaa<1-3>su odsutni, pri čemu je Xaa<4>N-terminus. U nekim varijantama, N-terminusni ostatak je acilovan ili sadrži slobodni amin. U nekim varijantama, N-terminusni ostatak peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera je 2-metil benzoil deo (ovde skraćeno kao 2-benzil).
[0123] U određenim varijantama, peptidni monomeri, ili peptidni dimeri koji imaju podjedinice Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I)), (1-1), (1-2) i (1-3) ili Formule (V), ili bilo koji drugi peptid koji je ovde opisan, amino-kiselinski ostatak direktno C-terminusni do Xaa<10>je aromatična amino-kiselina.
[0124] U drugim varijantama, N-terminusni ostatak peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera Formule (I) (uključujući (I-A)-(I-I), (1-1), (1-2) i (1-3)), ili bilo koji drugi peptid koji je ovde opisan, dodatno sadrži pogodan linker deo, npr. linker deo, ili modifikujuću grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000 Da do 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, i heteroaromatičnih kiselina.
[0125] U različitim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera, peptidnih dimera, ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, jedna ili više amino-kiselina predstavljenih sa Xaa<1-3>mogu biti bilo odsutne ili odabrane iz grupe koja se sastoji od bilo koje amino-kiseline koja se javlja prirodno, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. Kada su Xaa<1>i Xaa<2>odsutni, Xaa<3>je N-terminus. Kada su Xaa<1-3>odsutni, Xaa<4>je N-terminus.
[0126] U nekim varijantama, Xaa<4>je amino-kiselinski ostatak koji ima bočni lanac sa jednim ili dva ugljenika, i formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od modifikovanog Ser, modifikovanog HSer, pogodnog izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U drugim slučajevima, Xaa<4>je alifatična kiselina koja ima od jednog do četiri ugljenika i formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim slučajevima, Xaa<4>je peto- ili šesto-člana aliciklična kiselina koja ima modifikovanu 2-metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim varijantama, Xaa<4>je 2-metil-benzoil deo ili njegov modifikovani oblik. U određenim varijantama, Xaa<4>je Cys, Pen, homocys, D-Pen, D-Cys ili D-homocys. U određenim varijantama, Xaa<4>je 2-hlorometilbenzoeva kiselina, 2-hlorosirćetna kiselina, 3-hloro-propionska kiselina, 4-hloro-buterna kiselina, 3-hloro-izobuterna kiselina, Ser(Cl); Xaa<10>je Cys, Pen, D-Cys, HomoCys; i intramolekulska veza je tioetarska veza. Onaj sa iskustvom u struci će podrazumevati da će nakon vezivanja sa drugom aminokiselinom, npr. Xaa<10>, Cl iz hSer(Cl) biti uklonjen.
[0127] Za svaku varijantu peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera Formule (I) i (I-A) ili Formule (V), i bilo kog od peptidnih monomera ili peptidnih dimera opisanih ovde, postoji tioetarska veza između Xaa<4>i Xaa<10>u monomernim peptidima ili u jednoj ili obe podjedinice peptidnog dimera. Stoga, tioetar peptidni monomeri ili podjedinice peptidnog dimera kao što se ovde objavljuje su ciklizovani preko tioetarske veze.
[0128] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<5>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<5>je N-Me-Arg. U drugim varijantama, poželjno Xaa<5>je Arg.
[0129] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera, peptidnih dimera, ili njihovih podjedinica), ovde opisanih, Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena. Poželjno, Xaa<6>je Ser. U nekim varijantama bilo koje od ovde opisanih podjedinica peptidnog dimera, Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptidnih monomera, Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, i pogodnih izosternih zamena.
[0130] U nekim varijantama bilo kog od peptidnih monomera ili dimera koji su ovde opisani, Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, D-Asp, Asp(OMe), i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama bilo kog od peptidnih dimera koji su ovde opisani, Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, D-Asp, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<7>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<7>je Asp.
[0131] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<8>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<8>je Thr.
4
[0132] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<9>je N(alfa)metilovan. U određenim varijantama, Xaa<9>je Leu.
[0133] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera, Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen. U nekim varijantama, Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, i Pen. U jednoj varijanti, Xaa<10>je Pen. U drugoj varijanti, Xaa<10>je poželjno Cys.
[0134] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptida, Xaa<11>je odsutan, ili je Xaa<11>odabran iz grupe koja se sastoji od Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, D-Phe, D-Tyr, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero-aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<11>je poželjno Trp. U nekim drugim varijantama, Xaa<11>je Phe. U nekim varijantama, Xaa<11>je F(4tBu), F(4-COOH), Bip, 1-Nal ili 2-Nal. U posebnim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera, Xaa<11>je N(alfa)metilovan. U određenim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera, Xaa<11>je Phe. U nekim varijantama, Xaa<11>je N(alfa)metilovan. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<11>je acilovan.
[0135] U najmanje jednoj varijanti ovde opisanih peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera, Xaa<11>je odsutan, i Xaa<10>je C-terminus. Kada su Xaa<12-14>odsutni, Xaa<11>je C-terminus podjedinice. Kada je Xaa<11>C-terminus podjedinice, Xaa<11>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0136] U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili peptidnih dimera, Xaa<12>je odsutan, ili je Xaa<12>odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajući D-amino-kiselina. U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih dimera, Xaa<12>je odsutan, ili je Xaa<12>odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, βGlu, D-Tyr, D-Phe, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajući D-amino-kiselina. U određenim varijantama, Xaa<12>je Glu, D-Glu, β-HGlu, ili Asp. U nekim varijantama, Xaa<12>je β-Hglu.
[0137] U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili peptidnih dimera, Xaa<13>i Xaa<14>su odsutni, i Xaa<12>je C-terminus podjedinice. U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih dimera, kada je Xaa<12>C-terminus podjedinice, Xaa<12>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0138] U nekim varijantama bilo kog od peptida (npr. peptidnih monomera, peptidnih dimera, ili njihovih podjedinica) opisanih ovde, Xaa<13>je odsutan, ili je Xaa<13>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N- Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera, Xaa<13>je odsutan, ili je Xaa<13>odabran od COOH i CONH2. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<13>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<13>je D-Lys. U nekim varijantama ovde opisanih podjedinica peptidnog dimera, kada je Xaa<14>odsutan, Xaa<13>je C-terminus; i kada je Xaa<13>C-terminus podjedinice, Xaa<13>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0139] Dodatno, u nekim varijantama peptidnih monomera ili podjedinica dimera opisanih ovde, Xaa<14>je odsutan, ili je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, COOH, CONH2, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil aminokiselina. Dodatno, u nekim varijantama ovde opisanih podjedinica peptidnog dimera, Xaa<14>je odsutan, ili je Xaa<14>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, odgovarajućih D-amino-kiselina, i odgovarajućih N-metil amino-kiselina. U najmanje jednoj varijanti peptidnih monomera i podjedinica dimera opisanih ovde, Xaa<14>je Lys, D-Lys, ili N-Me-Lys. U nekim varijantama peptidnog monomera ili podjedinica peptidnog dimera iz predmetnog pronalaska, Xaa<14>je Cys, HomoCys, ili Pen. U nekim varijantama peptidnog monomera ili podjedinica peptidnog dimera iz predmetnog pronalaska, Xaa<14>je Cys, D-Cys, HomoCys, Pen, ili D-Pen.
[0140] U nekim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptidnih monomera ili podjedinica dimera, Xaa<12>je prisutan, Xaa<13>je odsutan, i Xaa<14>je prisutan. U posebnim varijantama, Xaa<11>je Phe(4tBu), Phe(4-COOH), Bip, 2-Nal ili 1-Nal; Xaa<12>je Glu ili β-homoGlu, Xaa<13>je odsutan, i Xaa<14>je D-Lys ili N-Me-Lys.
[0141] U najmanje jednoj varijanti ovde opisanih podjedinica dimera, Xaa<14>je C-terminus, i kada je Xaa<14>C-terminus podjedinice, Xaa<14>se može modifikovati tako da uključuje linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0142] U najmanje jednoj varijanti ovde opisanih peptidnih monomera i podjedinica peptidnog dimera, uključujući peptidne monomere i dimere Formule (I), Xaa<11-14>su odsutni, pri čemu je Xaa<10>C-terminus. Kada su Xaa<12-14>odsutni, Xaa<11>je C-terminus. Slično, kada su Xaa<13>i Xaa<14>odsutni, Xaa<12>je C-terminus. Dodatno, kada je Xaa<14>odsutan, Xaa<13>je C-terminus. U nekim varijantama, C-terminus tioetar peptidnog monomera ili podjedinice dimera je modifikovan tako da uključuje pogodan linker deo (npr. linker deo) ili modifikujuću grupu u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0143] U određenim varijantama bilo kog od peptidnih monomera ili podjedinica dimera (npr. peptidnih monomera i dimera Formule (I)) opisanih ovde, Xaa<1>, Xaa<2>i Xaa<3>su odsutni, i N-terminus peptida sadrži aromatičnu grupu koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. U nekim varijantama, Xaa<4>sadrži 2-metilbenzoil deo koja formira amidnu vezu sa Xaa<5>, i dodatno sadrži metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<10>. 2-metilbenzoil deo dodatno sadrži supstituent R-grupe predstavljene pomoću R1-R4, npr. kao što je pokazano na Slici 4.
[0144] U nekim slučajevima ovde opisanih peptidnih monomera ili dimera, najmanje jedna supstituent R-grupa Xaa<1>je slobodni amin, pri čemu se N-terminus tioetar monomernog ili dimernog peptida, npr. Formule (I) ili Formule (1-1), može produžiti. U drugim slučajevima, jedna ili više supstituent grupa predstavljenih sa R1-R4 je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, metil grupe, fluorougljenik grupe, ugljovodonika, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, aromatične grupe, male pegilacione grupe, terminusne modifikujuće grupe, acilacije, slobodnog amina, i kiseline. U nekim varijantama, jedna ili više supstituent grupa predstavljenih sa R1-R4 je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, metil grupe, fluorougljenik grupe, ugljovodonika, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, CH3, CH2CH3, aromatične grupe, male pegilacione grupe, terminusne modifikujuće grupe, acilacije, slobodnog amina, i kiseline.
[0145] U posebnim varijantama bilo kog od peptida ovde, uključujući one koji sadrže strukturu bilo koje od Formula (I), (1-1), (1-2), (1-3), (V) ili (I-A)-(I-I) ili Formule (V), tioetarska veza je u reverznom redosledu, tako da su amino-kiselinski ostaci i hemijski delovi pokazani u Xaa<4>umesto toga prisutni u Xaa<10>, i amino-kiselinski ostaci pokazani u Xaa<10>umesto toga su prisutni u Xaa<4>. U ovoj reverznoj orijentaciji, amino-kiselina ili hemijski deo na poziciji Xaa<10>je onaj koji sadrži slobodni amin.
[0146] U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera i podjedinica dimera, C-terminusni ostatak Formule (I) ili Formule (V) ili bilo koji peptidni monomer ili peptidni dimer koji je ovde opisan dodatno sadrži modifikujuću grupu ili pogodan linker deo, npr. modifikujuću grupu ili linker odabran iz grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000 Da do 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, jantarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, heteroaromatičnih kiselina. Primeri drugih linkera su ovde opisani i uključuju, ali nisu ograničeni na one linkere pokazane u Tabeli 2.
[0147] Pozivajući se sada na Sliku 4, jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na tioetar peptidni momomer ili dimer (ili podjedinicu molekula peptidnog dimera) koji sadrži strukturu u skladu sa Formulom (II):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>(SEQ ID NO: 2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu peptidni monomer ili svaka podjedinica tioetar peptidnog dimera sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>.
[0148] N-terminus peptidnog monomera ili podjedinice dimera predstavljenog Formulom (II) sadrži aromatičnu grupu koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>. U nekim varijantama, Xaa<1>sadrži 2-metilbenzoil deo koji formira amidnu vezu sa Xaa<2>, i dodatno sadrži metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>. 2-metilbenzoil deo može dodatno sadržati supstituent R-grupe predstavljene sa R1-R4, npr. kao što je pokazano na Slici 4, uključujući one opisane ovde.
[0149] U nekim slučajevima, najmanje jedna supstituent R-grupa Xaa<1>je slobodni amin, pri čemu se N-terminus tioetar peptida Formule (II) može produžiti. U drugim slučajevima, jedna ili više supstituent grupa predstavljenih sa R1-R4 je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, metil grupe, fluorougljenik grupe, ugljovodonika, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, aromatične grupe, male pegilacione grupe, terminusne modifikujuće grupe, acilacije, slobodnog amina, i kiseline.
[0150] Za svaku varijantu Formule (II) ili Formule (VI) postoji tioetarska veza između Xaa<1>i Xaa<7>. Stoga, tioetar peptidni monomeri i podjedinice dimera iz predmetnog pronalaska se ciklizuju preko tioetarske veze. U jednoj varijanti, Xaa<7>je Cys. U drugoj varijanti, poželjno Xaa<7>je Pen. U drugim varijantama, Xaa<7>je D-Cys ili homo-Cys.
[0151] U nekim varijantama ovde opisanih peptida (npr. peptidnih monomera, dimera, ili podjedinica dimera), Xaa<1>sadrži R grupu koja je sposobna da bude acilovana putem acilujućeg organskog jedinjenja. U drugim slučajevima, Xaa<1>podjedinice peptidnog dimera sadrži R grupu koja je sposobna da bude modifikovana pogodnim linker delom, pri čemu se N-terminusi dve podjedinice peptidnog dimera u skladu sa Formulom (I) mogu dimerizovati. U određenim varijantama, Xaa<1>je 2-metil benzoil deo.
[0152] U posebnim varijantama peptida Formule (II) ili Formule (VI) (npr. peptidnih monomera ili peptidnih dimera ili njihovih podjedinica) iz predmetnog pronalaska, Xaa<1>je modifikovani HomoSer ili modifikovana Ser grupa koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>, i Xaa<7>je Cys, Pen, D-Cys, Homo Cys. N-terminusni ostatak dodatno sadrži modifikujuću grupu ili pogodni linker deo, npr. modifikujuću grupu ili linker odabran iz grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000 Da do 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, jantarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, heteroaromatičnih kiselina. Primeri drugih linkera su ovde opisani i uključuju, ali nisu ograničeni na one pokazane u Tabeli 3.
[0153] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<2>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<2>je N-Me-Arg. U drugim varijantama, poželjno Xaa<2>je Arg.
[0154] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, i pogodnih izosternih zamena. Poželjno, Xaa<3>je Ser.
[0155] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<4>je N(alfa)metilovan. U nekim varijantama, Xaa<4>je Asp ili N-Me-Asp. U nekim varijantama, Xaa<4>je Asp.
[0156] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<5>je N(alfa)metilovan. U nekim varijantama, Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i Nmetil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr, i pogodnih izosternih zamena. Poželjno, Xaa<5>je Thr.
[0157] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<6>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<6>je Leu.
[0158] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen. Poželjno, u jednoj varijanti Xaa<7>je Pen. U drugoj varijanti, Xaa<7>je poželjno Cys.
[0159] Za svaku varijantu Formule (II), Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero-aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena. U drugim varijantama, Xaa<8>je N(alfa)metilovan. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<8>je acilovan. U nekim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili peptidnih dimera, Xaa<8>je odsutan.
[0160] U posebnim varijantama podjedinica peptidnog dimera Formule (II) ili Formule (VI), Xaa<9-11>su odsutni, i Xaa<8>je C-terminus podjedinice. Kada je Xaa<8>C-terminus podjedinice, Xaa<8>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0161] U nekim varijantama peptidnih monomera i podjedinica dimera Formule (II) ili Formule (VI), Xaa<9>je odsutan, ili je Xaa<9>odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, amida, Lys, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, COOH, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U posebnim varijantama ovde opisanog peptidnog monomera ili podjedinica dimera, Xaa<9>je odsutan ili je COOH. U određenim varijantama, Xaa<9>je Glu, D-Glu, β-HGlu, ili Asp.
[0162] U nekim varijantama podjedinica peptidnog dimera, kada su Xaa<10>i Xaa<11>odsutni, Xaa<9>je C-terminus podjedinice. Kada je Xaa<9>C-terminus podjedinice, Xaa<9>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0163] Za svaku varijantu Formule (II) ili Formule (VI), Xaa<10>može biti odsutan, ili je Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-aminokiselina. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<10>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<10>je D-Lys. U posebnim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili peptidnih dimera, Xaa<10>je COOH ili CONH2.
[0164] U određenim varijantama peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera koji sadrže Formulu (II) ili Formulu (VI), kada je Xaa<11>odsutan, Xaa<10>je C-terminus. Kada je Xaa<10>C-terminus podjedinice, Xaa<10>se može modifikovati tako da uključuje pogodan linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom. Dodatno, u nekim varijantama, Xaa<11>je odsutan, ili je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<10>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<10>je D-Lys. U nekim varijantama peptidnih monomera, Xaa<10>je COOH ili CONH2.
[0165] U određenim varijantama peptidnih monomera ili podjedinica peptidnog dimera, Xaa<11>je C-terminus. Kada je Xaa<11>C-terminus podjedinice, Xaa<11>se može modifikovati tako da uključuje linker deo u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0166] U najmanje jednoj varijanti peptidnih monomera iz predmetnog pronalaska, Xaa<8-11>su odsutni, pri čemu je Xaa<7>C-terminus.
[0167] U posebnim varijantama peptidnog monomera i podjedinica dimera koji sadrže Formulu (II), kada su Xaa<9-11>odsutni, Xaa<8>je C-terminus. Slično, u određenim varijantama, kada su Xaa<10>i Xaa<11>odsutni, Xaa<9>je C-terminus. Dodatno, kada je Xaa<11>odsutan, Xaa<10>je C-terminus. U nekim varijantama, C-terminus tioetar peptida je modifikovan tako da uključuje modifikujuću grupu u skladu sa predmetnim pronalaskom. U nekim varijantama, C-terminus tioetar peptidnog monomera ili podjedinice dimera sadrži NH2ili OH.
[0168] U posebnim varijantama bilo kog od peptida ovde, uključujući one koji sadrže strukturu bilo koje od Formula (II), (II-A), (A), (III), ili (IV) ili Formule (VI), tioetarska veza je u reverznom redosledu, tako da su amino-kiselinski ostaci i hemijski delovi pokazani u Xaa<1>umesto toga prisutni u Xaa<7>, i amino-kiselinski ostaci pokazani u Xaa<7>umesto toga su
1
prisutni u Xaa<1>. U ovoj reverznoj orijentaciji, amino-kiselina ili hemijski deo na poziciji Xaa<7>je onaj koji sadrži slobodni amin.
[0169] U određenim varijantama peptidi koji sadrže Formulu (II) ili Formulu (VI):
Xaa<1>je 2-Me-benzoil grupa sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>;
Xaa<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, i pogodnih izosternih zamena; Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen; Xaa<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsutan, Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3difenil), bifenil-Ala, Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina, i pogodnih izosternih zamena;
Xaa<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsutan, Glu, amida, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina;
Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsutan, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina; i
2
Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsutan, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina, pri čemu peptid dodatno sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>.
[0170] Ovde se dodatno objavljuje tioetar peptidni monomer ili svaka podjedinica dimernog jedinjenja koja sadrži strukturu u skladu sa Formulom (II-A) (SEQ ID NO: 45),
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>-Xaa<11>(Formula (II-A)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>, pri čemu
Xaa<1>(ili N-terminus) peptida predstavljenog Formulom (II-A) sadrži grupu, npr. opciono aromatičnu grupu, koja je sposobna da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>. U nekim varijantama, Xaa<1>sadrži 2-metilbenzoil deo koja formira amidnu vezu sa Xaa<2>, i dodatno sadrži metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>. 2-metilbenzoil deo dodatno sadrži supstituent R-grupe predstavljene sa R1-R4; u nekim slučajevima, najmanje jedna supstituent R-grupa Xaa<1>je slobodni amin, pri čemu se N-terminus tioetar peptida Formule (II-A) može produžiti; u drugim slučajevima, jedna ili više supstituent grupa predstavljenih sa R1-R4 je odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonika, metil grupe, fluorougljenik grupe, ugljovodonika, Cl, CF3, OMe, OEt, CONH2, aromatične grupe, male pegilacione grupe, terminusne modifikujuće grupe, acilacije, slobodnog amina, i kiseline. U posebnim varijantama, Formula (II-A) je usmerena na peptidni monomer ili podjedinicu peptidnog dimera i Xaa<1>je modifikovani Ser ili modifikovani Homo-Ser, npr. Homo-Ser-Cl. U nekim varijantama, Formula (II-A) je usmerena na podjedinicu peptidnog dimera i Xaa<4>je modifikovan Homo-Ser, i Xaa<10>je Cys, D-Cys, ili HomoCys.
[0171] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od N(alfa)-Me-Arg, Arg, HArg, Dap, Dab, Arg-Me-sym, Arg-Me-asym, 4-Guan, Cit, Cav, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<2>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<2>je N-Me-Arg. U drugim varijantama, poželjno Xaa<2>je Arg.
[0172] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Gly, Thr, Ile, i pogodnih izosternih zamena. Poželjno, Xaa<3>je Ser.
[0173] Za varijante Formule (II-A) usmerene na peptidne monomere, Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, Asp(OMe), D-Asp, i pogodnih izosternih zamena. Za varijante Formule (II-A), Xaa<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od Asp, N-Me-Asp, DAsp, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama petidnih monomera i podjedinica dimera, Xaa<4>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<4>je Asp.
[0174] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln, Ser, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tyr, Trp, Leu, Met, i N-metil amino-kiselina uključujući N-Me-Thr, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<5>je N(alfa)metilovan. Poželjno, Xaa<5>je Thr.
[0175] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Glu, Ile, Val, HLeu, n-butil Ala, n-pentil Ala, n-heksil Ala, Nle, ciklobutil-Ala, N-Me-Leu, i pogodnih izosternih zamena. U nekim varijantama, Xaa<6>je N(alfa)metilovan. U nekim varijantama, Xaa<6>je Leu.
[0176] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, D-Pen, i Pen(= O). Poželjno, u jednoj varijanti Xaa<7>je Pen. U drugoj varijanti, Xaa<7>je poželjno Cys. U posebnim varijantama peptida (npr. peptidnih monomera, dimera ili njihovih podjedinica) Formule (II-A), Xaa<7>je sposoban da formira tioetarsku vezu sa Xaa<1>. U nekim varijantama peptida (npr. peptidnih monomera, dimera ili njihovih podjedinica) Formule (II-A), Xaa<7>je Cys, D-Cys, ili HomoCys.
[0177] Za svaku varijantu Formule (II-A), Xaa<8>je odsutan ili je Xaa<8>odabran iz grupe koja se sastoji od Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1-Nal, 2-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, HPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihidro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3-difenil), bifenil-Ala, Phe(4tBu), Phe(4-OMe), Phe(4-COOH), Phe(2-karbomil), Phe(3-karbomil), Phe(CF3), Phe(2,4-diCl), Phe(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, Tic, Phe(4CF3), Phe sa supstituisanim aromatičnim prstenom, Trp sa supstituisanim aromatičnim prstenom, His sa supstituisanim aromatičnim prstenom, hetero aromatičnih amino-kiselina, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, i odgovarajućih D-amino-kiselina i pogodnih izosternih zamena. U drugim varijantama, Xaa<8>je N(alfa)metilovan. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<8>je acilovan.
[0178] U nekim varijantama Formule (II-A), Xaa<9>je odsutan ili je Xaa<9>odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, O-Me-Glu, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. Poželjno, Xaa<9>je Glu, D-Glu, β-HGlu, Asp, D-His, F(4-COOH), Tic, D-Trp, D-Leu, D-Arg, D-Thr.
4
[0179] Za posebne varijante Formule (II-A), Xaa<10>može biti odsutan ili je bilo koja aminokiselina. Za određene varijante, Xaa<10>može biti odsutan ili je Xaa<10>odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<10>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<10>je D-Lys.
[0180] Dodatno, u posebnim varijantama Formule (II-A) usmerenim na peptidne monomere, Xaa<11>je odsutan ili je bilo koja amino-kiselina. U određenim varijantama usmerenim na peptidne monomere, Xaa<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<11>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<11>je D-Lys.
[0181] U posebnim varijantama Formule (II-A) usmerenim na podjedinice peptidnog dimera, Xaa<11>je odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Glu, Ser, Asn, Gla, Dap, Dab, Orn, D-Orn, D-Lys, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, D-N-Me-Lys, N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina, i amino-kiselina koje sadrže slobodnu amino grupu. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<11>je Lys. Dodatno, u nekim varijantama Xaa<11>je D-Lys. U najmanje jednoj varijanti, Xaa<11>je C-terminus. Kada je Xaa<11>C-terminus podjedinice, Xaa<11>se može modifikovati tako da uključuje linker deo kao što je ovde opisano.
[0182] U posebnim varijantama Formule (II-A), Xaa<9>nije O-Me-Glu, i odsutan je ili je odabran iz grupe koja se sastoji od Glu, amida, Lys, COOH, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tyr, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, D-Glu, β-HGlu, 2-Nal, 1-Nal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Tyr, D-Asp, Bip, β-HPhe, β-Glu, D-Tyr, D-Lys, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, D-Dap, D-Dab, O-Me-Glu, pogodnih izostera, i odgovarajućih D-amino-kiselina.
[0183] U posebnim varijantama peptidnih monomera i podjedinica dimera, npr. onih Formule (II) ili (VI), Xaa<8-11>su odsutni, pri čemu je Xaa<7>C-terminus. Kada su Xaa<9-11>odsutni, Xaa<8>je C-terminus. Slično, kada su Xaa<10>i Xaa<11>odsutni, Xaa<9>je C-terminus. Dodatno, kada je Xaa<11>odsutan, Xaa<10>je C-terminus. U određenim varijantama, Xaa<8-10>su odsutni, i Xaa<11>je C- terminus. U određenim varijantama, Xaa<8>je prisutan, Xaa<9-10>su odsutni i Xaa<11>je C-terminus. U određenim varijantama, Xaa<8>i Xaa<8>su prisutni, Xaa<10>je odsutan i Xaa<11>je C-terminus. U nekim varijantama peptidnih monomera ili dimera, C-terminus tioetar peptida je modifikovan tako da uključuje modifikujuću grupu ili linker u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0184] Za određene varijante Formule (II-A), tioetarska veza postoji između Xaa<1>i Xaa<7>. Stoga, tioetar peptidi iz predmetnog pronalaska mogu se ciklizovati preko tioetarske veze. U jednoj varijanti, Xaa<7>je Cys. U drugoj varijanti, poželjno Xaa<7>je Pen. U drugim varijantama, Xaa<7>je D-Cys ili homo-Cys. U određenim varijantama, Xaa<1>je Homo-Ser-Cl, i Xaa<7>je Cys, D-Cys ili HomoCys.
[0185] U nekim varijantama peptidnog monomera, C-terminusni ostatak Formule (II) ili (II-A) dodatno sadrži modifikujuću grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000 Da do 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, heteroaromatičnih kiselina. U nekim varijantama, C-terminus tioetar peptida sadrži NH2ili OH.
[0186] Neke varijante peptidnih monomera iz predmetnog pronalaska sadrže molekul peptida koji sadrži N(alfa)-Me-Arg ostatak, kao što je predstavljeno najmanje jednom od SEQ ID NO: 1-32.
[0187] U jednoj varijanti, tioetar peptid iz predmetnog pronalaska sadrži jednu ili dve podjedinice peptidnog dimera ili peptidni monomer Formule (A) (SEQ ID NO: 48):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>(Formula (A)),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
Xaa<1>sadrži aromatičnu grupu sposobnu da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>, kao što je 2-metilbenzoil deo;
Xaa<2>je N-metil-Arg;
Xaa<3>je Ser, Gly, Thr, ili Ile; i
pri čemu u nekim varijantama ukoliko je Formula (A) usmerena na peptidni monomer tada je Xaa<3>Ser, Gly, Thr, ili Ile; i
pri čemu u drugim varijantama ukoliko je Formula (A) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<3>Ser; i
Xaa<4>je Asp;
Xaa<5>je Thr;
Xaa<6>je Leu ili Nle;
Xaa<7>je Cys, D-Cys, Hcys, ili Pen;
Xaa<8>je Trp, Tic, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Phe(4tBu), ili Phe(4-COOH);
Xaa<9>je Glu, β-homo-Glu, ili D-Glu;
Formula (A) je usmerena na peptidni monomer i Xaa<10>je bilo koja amino-kiselina; ili je Formula (A) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, i Xaa<10>je Lys, D-Lys, N-Me-Lys ili D-N-Me-Lys; i
pri čemu molekul peptida sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>.
[0188] U posebnim varijantama Formule (A), Xaa<10>je D-Lys ili N-Me-Lys.
[0189] U određenim varijantama, Xaa<10>ili C-terminus peptida sadrži NH2ili OH.
[0190] U određenim varijantama peptidnih monomera, slobodni amin u C-terminusnoj aminokiselini je sa kapom, npr. sa acetil grupom.
[0191] Ilustrativni tioetar peptidni dimeri (i njihove podjedinice) i peptidni monomeri pokazani su na priloženim slikama i u listi sekvenci.
[0192] U određenim varijantama, tioetar peptidni monomer, dimer ili peptidna podjedinica dimera, opciono homodimer, sadrži Formulu (III) (SEQ ID NO: 46):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>(Formula (III))
ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu tioetar peptid sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>u peptidnom monomeru ili u jednoj ili obe podjedinice peptidnog monomera, pri čemu su dve podjedinice Formule (III) peptidnog dimera dimerizovane na svojim C-terminusima putem linkera, npr. DIG, i pri čemu
Xaa<1>je 2-metilbenzoil;
Xaa<2>je N-Me-Arg;
Xaa<3>je Ser, Gly, Thr, ili Ile; ili
Xaa<4>je Asp;
Xaa<5>je Thr; i
Xaa<6>je Leu ili Nle; ili
Xaa<7>je Pen, Cys ili d-Cys; ili
Xaa<8>je Phe, D-Phe, Tyr, Bip, Tic, 1-Nal, 2-Nal, ili Trp;
Xaa<9>je D-Glu, Glu, Tyr, b-homo-Glu, ili 2-Nal; i
Xaa<10>je D-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, D-Phe, ili je odsutan.
U određenim varijantama, Formula (III) je usmerena na peptidni monomer pri čemu: Xaa<1>je 2-metilbenzoil;
Xaa<2>je N-Me-Arg;
Xaa<3>je Ser, Gly, Thr, ili Ile;
Xaa<4>je Asp;
Xaa<5>je Thr;
Xaa<6>je Leu ili Nle;
Xaa<7>je Pen, Cys ili d-Cys;
Xaa<8>je Phe, D-Phe, Tyr, 1-Nal, 2-Nal, ili Trp;
Xaa<9>je D-Glu, Glu, Tyr, b-homo-Glu, ili 2-Nal; i
Xaa<10>je D-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, D-Phe ili je odsutan.
[0193] U određenim varijantama, Formula (III) je usmerena na podjedinicu peptidnog dimera pri čemu:
Xaa<1>je 2-metilbenzoil;
Xaa<2>je N-Me-Arg;
Xaa<3>je Ser;
Xaa<4>je Asp;
Xaa<5>je Thr;
Xaa<6>je Leu;
Xaa<7>je Pen ili, Cys;
Xaa<8>je Phe, Tyr, Bip, Tic, 2-Nal, ili Trp;
Xaa<9>je D-Glu; i
Xaa<10>je D-Lys.
[0194] U određenim varijantama peptidnih monomera, Xaa<10>je acetilovan ili sadrži modifikujuću grupu, npr. PEG8.
[0195] U određenim varijantama, C-terminus peptidnog monomera ili podjedinice peptidnog dimera sadrži NH2ili OH. U posebnim varijantama, C-terminus podjedinice peptidnog dimera sadrži NH2ili OH bilo pre ili posle dimerizacije.
[0196] U određenim varijantama, tioetar peptid, npr. peptidni monomer ili peptidni dimer, opciono homodimer, iz predmetnog pronalaska sadrži Formulu (IV) (SEQ ID NO: 47):
Xaa<1>-Xaa<2>-Xaa<3>-Xaa<4>-Xaa<5>-Xaa<6>-Xaa<7>-Xaa<8>-Xaa<9>-Xaa<10>(Formula (IV)) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu tioetar peptid sadrži tioetarsku vezu između Xaa<1>i Xaa<7>u peptidnom monomeru ili u jednoj ili obe peptidne podjedinice peptidnog dimera, pri čemu su dve podjedinice Formule (IV) dimerizovane na svojim C-terminusima putem linkera, npr. DIG, i pri čemu
Xaa<1>je 2-metilbenzoil;
Xaa<2>je N-Me-Arg;
Xaa<3>je Ser;
Xaa<4>je Asp;
Xaa<5>je Thr;
Xaa<6>je Leu ili Nle;
Xaa<7>je Pen, Cys, homoCys, Pen(=O), ili D-Cys; pri čemu u određenim varijantama, ukoliko je Formula (IV) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<7>Pen, Cys, homoCys, ili D-Cys;
Xaa<8>je Phe, D-Phe, Tyr, D-Tyr, His, Bip, Tic, 1-Nal, 2-Nal, F(CH3), F(2,4-diCl), F(3,4-diCl), Aic, N-Me-Tyr, N-Me-Phe, F(2-karbomil), F(3-karbomil), F(4-COOH), F(4OMe), F(4tBu), F-(4-F), F(4CF3), ili Trp; i
Xaa<9>je odsutan, Glu, β-homo-Glu, Bip, O-Me-Glu, D-Lys, D-Phe, Tyr, 2-Nal, D-Tyr, Pro, Tic, D-Glu, D-Thr, D-Arg, D-Leu, D-Trp, F(4-COOH), D-His, Pro, D-Pro, ili E(OMe); pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (IV) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<9>Glu, β-homo-Glu, Bip, O-Me-Glu, D-Lys, D-Phe, Tyr, 2-Nal, D-Tyr, Pro, Tic, D-Glu, D-Thr, D-Arg, D-Leu, D-Trp, F(4-COOH), D-His, Pro, D-Pro, ili E(OMe);
pri čemu u nekim varijantama, ukoliko je Formula (IV) usmerena na peptidni monomer, tada je Xaa<10>odsutan ili je bilo koji amino-kiselinski ostatak; i
pri čemu u drugim varijantama, ukoliko je Formula (IV) usmerena na podjedinicu peptidnog dimera, tada je Xaa<10>D-Lys, N-Me-Lys, N-Me-D-Lys, Lys, Dap, Dab, D-Dab, D-Dap, Orn N-Me-Orn, D-Orn.
[0197] U određenim varijantama peptidnog monomera ili peptidnog dimera, Xaa<10>ili C-terminusna amino-kiselina ne sadrži slobodni amin. U posebnim varijantama peptidnog monomera ili peptidnog dimera, Xaa<10>je D-Lys, N-Me-Lys, N-Me-D-Lys, Dap, Phe, Ser, Glu, ili je odsutan.
[0198] U određenim varijantama Formula (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) ili Formule (VI), Xaa<8>takođe može biti Bpa, Phe(3-Me), Phe(2-Me), Phe(2-CF3), ili β-Me-Phe.
[0199] U određenim varijantama Formula (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) ili Formule (VI), Xaa<9>takođe može biti N-Me-Glu, N-Me-Asp, ili alfa-H-Glu.
[0200] U određenim varijantama Formula (II), (II-A), (A), (III), (IV), (VI) ili Formule (VI), npr. kada je peptid dimer, Xaa<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od: Lys, D-Lys, N-Me-Lys, D-N-Me-Lys, Orn, Dab, Dap, Homo-Lys, D-Dap, D-Dab, Cys, HomoCys, Pen, ili D-Orn, dok je u drugim varijantama Xaa<10>odabran od D-Lys, N-Me-Lys, i D-N-Me-Lys.
[0201] U određenim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera ili peptidnih dimera, N-terminus peptida je acilovan.
[0202] U određenim varijantama peptidnih monomera i podjedinica dimera, Xaa<10>ili C-terminus svakog peptida ili peptidne podjedinice sadrži NH2ili OH. U određenim varijantama podjedinica peptidnog dimera, C-terminus sadrži NH2ili OH bilo pre ili posle dimerizacije.
[0203] U određenim varijantama ovde opisanih peptidnih monomera, slobodni amin u C-terminusnoj amino-kiselini je sa kapom, npr. sa acetil grupom.
[0204] Posebni aspekti predmetnog pronalaska se odnose na peptidne inhibitore α4β7 koji sadrže sledeću konsenzus sekvencu jezgra (pokazano sleva nadesno od N-terminusa do C-terminusa):
Y-(N-Me-Arg)-Ser-Glu-Thr-Leu-X (SEQ ID NO: 390)
pri čemu je Y 2-metil benzoil deo sposoban da formira tioetarsku vezu sa X, i pri čemu je X amino-kiselinski ostatak odabran od Pen, Cys, D-Cys i HomoCys. U posebnim varijantama, X je Pen. U posebnim varijantama, sekvenca jezgra sadrži intramolekulsku tioetarsku vezu između X i Y. U posebnim varijantama, peptidni inhibitor je monomer. U posebnim varijantama, peptidni inhibitor je dimer koji sadrži dve podjedinice peptidnog monomera, od kojih svaka sadrži ovu sekvencu jezgra. U posebnim varijantama, monomerni peptidni inhibitor sadrži 7-15 amino-kiselinskih ostataka. U posebnim varijantama, svaka monomerna podjedinica dimernog peptidnog inhibitora sadrži 7-15 amino-kiselinskih ostataka. U određenim varijantama, dve monomerne podjedinice su povezane putem svojih respektivnih N- ili C-terminusa. U posebnim varijantama, one su povezane svakim od svojih C-terminusa. U određenim varijantama, peptidni inhibitor dodatno sadrži aromatičnu amino-kiselinu neposredno nizvodno od X. U posebnim varijantama, bilo koji od ovde opisanih peptida može sadržati ovu sekvencu jezgra.
[0205] U nekim varijantama, N- ili C-terminusni ostatak Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), Formule (V), Formule (VI), Formule (I-A), Formule (II-A), Formule (A), ili bilo kog od drugih peptidnih monomera ili peptidnih podjedinica dimernih molekula opisanih ovde, dodatno sadrži modifikujuću grupu ili pogodan linker deo odabran iz grupe koja se sastoji od DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, PEG koji ima molekulsku težinu od 40.000Da do 80.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, heteroaromatičnih kiselina.
[0206] Posebne varijante predmetnog pronalaska odnose se na peptidni dimer koji sadrži linker. Kada je linker IDA, ADA ili bilo koji linker sa slobodnim aminom, može biti acilovan sa acilujućim organskim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od 2-metrifluorobutila, trifluoropentila, acetila, oktonila, butila, pentila, heksila, palmitila, laurila, oleoila, laurila, trifluorometil buterne, ciklopentanske karboksilne, ciklopropilsirćetne, 4-fluorobenzoeve, 4-fluorofenil sirćetne, 3-fenilpropionske, tetraedro-2H-piran-4-karboksilne, jantarne kiseline, i glutarne kiseline, alifatičnih kiselina ravnog lanca sa 10 do 20 jedinica ugljenika, holne kiseline i drugih žučnih kiselina. U nekim slučajevima mali PEG (PEG4-PEG13), Glu, Asp, se upotrebljava kao spejser pre acilacija.
[0207] Neke varijante predmetnog pronalaska sadrže peptidni monomer ili dimerni molekul koji sadrži N(alfa)-Me-Arg ostatak, kao što je predstavljeno sa najmanje jednom od SEQ ID NO: 1-23.
[0208] U određenim varijantama, peptidni monomer ili najmanje jedna podjedinica molekula peptidnog dimera iz predmetnog pronalaska sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od amino-kiselinske sekvence ili strukture opisane ovde, uključujući bilo koju od aminokiselinskih sekvenci pokazanih u pratećoj listi sekvenci ili na slikama, sa ili bez bilo kojih naznačenih N- ili C-terminusnih modifikacija, linkera ili modifikujuće grupe. U određenim varijantama, molekul peptidnog dimera iz predmetnog pronalaska sadrži dve podjedinice peptidnog monomera, od kojih svaka ima amino-kiselinsku sekvencu ili strukturu ovde opisanu, uključujući bilo koju od amino-kiselinskih sekvenci pokazanih u pratećoj listi sekvenci ili na slikama, sa ili bez bilo kojih naznačenih N- ili C-terminusnih modifikacija, linkera ili modifikujuće grupe. U posebnim varijantama, peptidni monomer ili jedna ili obe podjedinice peptidnog monomera prisutne u molekulu peptidnog dimera uključuju tioetarsku intramolekulsku vezu, npr. tioetarsku vezu između dve amino-kiseline unutar peptida ili podjedinice. U posebnim varijantama, peptidne podjedinice molekula peptidnog dimera su dimerizovane putem svojih N- ili C-terminusa, npr. upotrebom pogodnog linkera kao što je DIG.
1
[0209] U određenim varijantama molekula peptidnog dimera, predmetni pronalazak uključuje peptidnu podjedinicu koja sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od amino-kiselinske sekvence ili strukture opisane ovde, uključujući bilo koju od amino-kiselinskih sekvenci pokazanih u pratećoj listi sekvenci ili na slikama, sa ili bez bilo kojih naznačenih N- ili C-terminusnih modifikacija, linkera ili modifikujuće grupe. U određenim varijantama, peptidna podjedinica uključuje tioetarsku intramolekulsku vezu, npr. tioetarsku vezu između dve amino-kiseline unutar peptidne podjedinice. U posebnim varijantama, peptidna monomerna podjedinica sadrži linker deo, npr. DIG, na svojim N- ili C-terminusima.
[0210] U određenim varijantama bilo kog od ovde opisanih peptidnih monomera ili podjedinica dimernog peptida, uključujući one Formule (I) - (VI) i Tabele 4 i 5, ili ovde pokazane slike, peptidni monomer ili podjedinica sadrži tioetarsku vezu. U određenim varijantama, s obzirom na Formulu (I) ili (V), tioetarska veza postoji između Xaa<4>i Xaa<10>, pri čemu s obzirom na Formule (II)-(IV) i (VI), tioetarska veza postoji između Xaa<1>i Xaa<7>. U određenim varijantama, tioetar se formira između 2-metil benzoil dela (npr. na Xaa<4>u Formuli (I) ili Xaa<1>u Formuli (II)) i bilo Pen ili Cys (npr. na Xaa<10>u Formuli (I) ili Xaa<7>u Formuli (II)). U posebnim varijantama, 2-metil benzoil deo formira amidnu vezu sa susednim amino-kiselinskim ostatkom i sadrži metil grupu koja formira tioetarsku vezu sa Pen ili Cys ostatkom.
[0211] U posebnim varijantama bilo koje od ovde opisanih različitih Formula, isključeni su peptidi koji imaju istu strukturu ili sekvencu kao što je objavljeno u jednom ili više od PCT/US2013/064439, PCT/US2014/032391 ili PCT/US2014/032392. U drugim varijantama, peptidi sadrže sekvencu ili strukturu iznetu u bilo kom od PCT/US2013/064439, PCT/US2014/032391 ili PCT/US2014/032392.
Struktura i biološka aktivnost molekula peptida
[0212] Predmetni pronalazak obezbeđuje različite nove antagonističke peptidne monomere i peptidne dimere, uključujući peptidne monomere i podjedinice dimernog molekula koji se ciklizuju preko tioetarske veze. Ovi molekuli peptida su testirani kako bi se jasnije okarakterisali povećani afinitet za α4β7 vezivanje, povećana selektivnost prema α4β1, i povećana stabilnost u simuliranom crevnom soku (SIF), kao i u želudačnom okruženju pod redukovanim uslovima. Ovi novi antagonistički molekuli demonstriraju visok afinitet vezivanja sa α4β7, sprečavajući na taj način vezivanje između α4β7 i MAdCAM liganda. U
2
skladu sa tim, ovi molekuli peptida su se pokazali efikasnim u eliminisanju i/ili redukovanju inflamacionog procesa u različitim eksperimentima.
[0213] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje različite molekule tioetar peptidnog monomera i dimera koji se vezuju ili povezuju sa α4β7 integrinom, npr. u serumu, SIF, ili SGF, da poremete ili blokiraju vezivanje između α4β7 i MAdCAM liganda. Dodatno se ovde objavljuju peptidni monomeri ili peptidne podjedinice koje mogu biti konstruisane isključivo od prirodnih amino-kiselina. Molekuli peptidnog monomera i dimera uključuju ne-prirodne amino-kiseline uključujući, ali ne ograničavajući se na, modifikovane amino-kiseline i pogodne grupe aromatičnih kiselina, naime 2-metilbenzoil deo. Modifikovane amino-kiseline uključuju prirodne amino-kiseline koje su hemijski modifikovane tako da uključuju grupu, grupe, ili hemijski deo koji nije prirodno prisutan na amino-kiselini. Molekuli tioetar peptidnog momonera i dimera iz premetnog pronalaska mogu dodatno uključivati D-aminokiseline.
[0214] U određenim primerima izvođenja, molekuli peptidnog dimera i monomera iz predmetnog pronalaska inhibiraju ili redukuju vezivanje između α4β7 i MAdCAM liganda. U određenim primerima izvođenja, peptid iz predmetnog pronalaska redukuje vezivanje α4β7 i MAdCAM liganda za najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, ili najmanje 90% u poređenju sa peptidom negativne kontrole. Postupci određivanja vezivanja su poznati u struci i ovde su opisani, i uključuju ELISA testove, na primer.
[0215] U određenim primerima izvođenja, molekul peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska ima IC50 od <500 nM, <250 nM, <100 nM, <50 nM, <25 nM, ili <10 nM. Postupci određivanja aktivnosti su poznati u struci i uključuju bilo koji od onih opisanih u pratećim Primerima.
[0216] Pokazano je da su neki antagonistički molekuli tioetar ciklizovanog peptidnog monomera i dimera gastrointestinalno stabilni i obezbeđuju visoke nivoe specifičnosti i afiniteta za α4β7 integrin. Neke implementacije predmetnog pronalaska obezbeđuju molekul peptidnog monomera ili dimera koji sadrži poluživot veći od 180 minuta kada je izložen simuliranom crevnom soku (SIF). Neke implementacije dodatno obezbeđuju molekul tioetar peptidnog monomera ili dimera koji sadrži poluživot od približno 1 minuta do približno 180 minuta. Slično ovi peptidi su stabilni na želudačno okruženje pod redukovanim uslovima sa poluživotom >120 minuta kada se testiraju u DTT (ditiotreitol) testu.
[0217] U određenim primerima izvođenja, molekul peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska ima povećanu stabilnost, povećanu gastrointestinalnu stabilnost, ili povećanu stabilnost u simuliranom crevnom soku (SIF), u poređenju sa kontrolnim peptidom. U posebnim primerima izvođenja, kontrolni peptid je peptid koji ima identičnu ili visoko srodnu amino-kiselinsku sekvencu (npr. >90% identičnosti sekvence) kao molekul peptidnog monomera ili dimera, ali koji ne formira ciklizovanu strukturu preko tioetarske veze. U nekim primerima izvođenja koji se odnose na dimerne molekule, kontrolni peptid nije dimerizovan. U posebnim primerima izvođenja, jedina razlika između molekula peptidnog monomera ili dimera i kontrolnog peptida je u tome što peptid sadrži jednu ili više amino-kiselinskih supstitucija koje introdukuju jedan ili više amino-kiselinskih ostataka u peptid, pri čemu introdukovani ostatak(ci) formira(ju) tioetarsku vezu sa drugim ostatkom u peptidu.
[0218] Postupci određivanja stabilnosti peptida su poznati u struci. U određenim primerima izvođenja, stabilnost peptida (npr. peptidnog monomera ili dimera kao što je ovde opisano) određuje se upotrebom SIF testa, npr. kao što je opisano u pratećim Primerima. U posebnim primerima izvođenja, molekul peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska ima poluživot pod datim skupom uslova (npr. temperatura) veći od 1 minuta, veći od 10 minuta, veći od 20 minuta, veći od 30 minuta, veći od 60 minuta, veći od 90 minuta, veći od 120 minuta, veći od 3 sata, ili veći od četiri sata kada je izložen SIF. U određenim primerima izvođenja, temperatura je oko 25 °C, oko 4 °C, ili oko 37 °C, i pH je fiziološki pH, ili pH oko 7,4.
[0219] U nekim primerima izvođenja, poluživot se meri in vitro upotrebom bilo kog pogodnog postupka poznatog u struci, npr. u nekim primerima izvođenja, stabilnost molekula peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska određuje se inkubacijom peptida sa prethodno zagrejanim humanim serumom (Sigma) na 37 °C. Uzorci se uzimaju na različitim vremenskim tačkama, tipično do 24 sata, i stabilnost uzorka se analizira odvajanjem peptidnog monomera ili dimera od proteina seruma i zatim se analizira na prisustvo peptidnog monomera ili dimera od interesa upotrebom LC-MS.
[0220] U nekim primerima izvođenja, molekul peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska pokazuje poboljšanu solubilnost ili poboljšane karakteristike agregacije u poređenju sa kontrolnim peptidom. Solubilnost se može odrediti putem bilo kog pogodnog postupka poznatog u struci. U nekim primerima izvođenja, pogodni postupci poznati u struci za određivanje solubilnosti uključuju inkubiranje peptida u različitim puferima (acetatni pH 4,0, acetatni pH 5,0, fos/citratni pH 5,0, fos/citratni pH 6,0, fos pH 6,0, fos pH 7,0, fos pH 7,5, snažni PBS pH 7,5, Tris pH 7,5, Tris pH 8,0, glicin pH 9,0, voda, sirćetna kiselina (pH 5,0 i drugi poznati u struci) i testiranje na agregaciju ili solubilnost upotrebom standardnih tehnika. One uključuju, ali nisu ograničene na, vizuelnu precipitaciju, dinamičko rasipanje svetlosti,
4
cirkularni dihroizam i fluorescentne boje za merenje površinske hidrofobnosti, i detektovanje agregacije ili fibrilacije, na primer. U nekim primerima izvođenja, poboljšana solubilnost znači da je peptidni monomer ili dimer solubilniji u datoj tečnosti nego kontrolni peptid.
[0221] U nekim primerima izvođenja, molekuli peptidnog monomera i dimera iz predmetnog pronalaska imaju manju degradaciju (tj. veću stabilnost na degradaciju), npr. veću od ili oko 10% manju, veću od ili oko 20% manju, veću od ili oko 30% manju, veću od ili oko 40 manju, ili veću od ili oko 50% manju degradaciju od kontrolnog peptida. U nekim primerima izvođenja, stabilnost na degradaciju je određena putem bilo kog pogodnog postupka poznatog u struci. U nekim primerima izvođenja, pogodni postupci poznati u struci za određivanje stabilnosti na degradaciju uključuju postupak opisan u Hawe et al. J Pharm Sci, VOL. 101, NO. 3, 2012, str. 895-913. Takvi postupci se u nekim primerima izvođenja upotrebljavaju za odabir potentnih molekula peptidnog monomera ili dimera sa unapređenim vekom trajanja.
[0222] U nekim primerima izvođenja, molekuli peptidnog dimera ili monomera iz predmetnog pronalaska imaju povećanu redoks stabilnost u poređenju sa kontrolnim peptidom. Ovde su opisani postupci determinacije redoks stabilnosti.
[0223] U određenim primerima izvođenja, molekuli peptidnog dimera ili monomera iz predmetnog pronalaska inhibiraju ili redukuju α4β7-posredovanu inflamaciju. U srodnim primerima izvođenja, peptidni monomeri ili dimeri iz predmetnog pronalaska inhibiraju ili redukuju α4β7-posredovanu sekreciju jednog ili više citokina. Postupci za određivanje inhibicije sekrecije citokina i inhibicije signalnih molekula poznati su u struci.
[0224] U određenim primerima izvođenja, molekuli peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska demonstriraju povećanu selektivnost vezivanja. U određenim slučajevima, peptidni monomeri ili dimeri iz predmetnog pronalaska se vezuju za α4β7 sa najmanje dvostruko, trostruko, petostruko, ili desetostruko većim afinitetom nego što se monomeri ili dimeri vezuju za α4β1.
[0225] Molekuli peptidnog monomera ili dimera iz predmetnog pronalaska demonstriraju povećanu potentnost kao rezultat supstitucije različitih prirodnih amino acil ostataka sa N-metilovanim analognim ostacima. U posebnim primerima izvođenja, potentnost se meri kao IC50 vezivanja za α4β7, npr. određeno kao što je ovde opisano, dok u nekim primerima izvođenja, potentnost ukazuje na funkcionalnu aktivnost, npr. u skladu sa testom ćelijske adhezije kao što je ovde opisano ili PBMC testom opisanim ovde. Na primer, SEQ ID NO: 1-32 (SEQ ID NO: 1-32 nisu deo pronalaska) predstavljaju peptidni monomer ili sekvence podjedinice koje su supstituisane sa N(alfa)metilovanim argininom.
[0226] U posebnim primerima izvođenja, bilo koja od ovih superiornih karakteristika peptida iz predmetnog pronalaska se meri u poređenju sa kontrolnim peptidom, npr. peptidom pokazanim u Tabeli 8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska).
[0227] Pozivajući se sada na Sliku 6 i Tabele 5 i 7 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska), obezbeđeni su grafikoni koji uključuju različite podatke koji ilustruju povećanu potentnost i/ili stabilnost za različite neograničavajuće uzorke molekula tioetar peptidnog dimera u skladu sa trenutnim pronalaskom. Testovi stabilnosti u simuliranom crevnom soku (SIF) su izvedeni za većinu dimernih molekula. Selektivno uzorkovanje ovih rezultata obezbeđeno je na Slici 6 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska). Navedeni tioetar peptidi na Slici 6 predstavljaju neograničavajuću, reprezentativnu grupu dimernih peptida sa stabilnošću većom od 180 minuta (poluživot) u SIF. Ova tioetar dimerna jedinjenja dodatno predstavljaju IC50 vrednosti od manje od 25 nM u ELISA kao i testovima ćelijske adhezije, dodatno demonstrirajući njihovu visoku selektivnost za α4β7. Za druge peptide na Slici 6, očekivano je da će imati IC50 <50 nM u α4β7 ELISA ili testovima ćelijske adhezije.
[0228] Pozivajući se sada na Slike 7 i 8 i Tabele 4 i 6 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska), obezbeđeni su grafikoni koji uključuju različite podatke koji ilustruju povećanu potentnost za različite neograničavajuće ilustrativne tioetar peptidne monomere u skladu sa trenutnim pronalaskom. Testovi potentnosti su izvedeni za sve molekule peptida predstavljene pomoću SEQ ID NO: 22 i 23 (SEQ ID NO: 22 i 23 nisu deo pronalaska) i dopunske peptide kao što je pokazano. Testovi selektivnosti (za α4β1) su izvedeni za određene tioetar peptide. Selektivno uzorkovanje ovih rezultata obezbeđeno je na Slikama 7 i 8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska). Poboljšanja potentnosti za α4β7 testirana su i u ELISA i u testovima ćelijske adhezije.
[0229] U skladu sa protokolima o kojima je ovde diskutovano, podnosilac zahteva je uspešno sintetisao i prečistio sve tioetar peptide antagoniste integrina (npr. peptidne monomere i peptidne dimere) predstavljene pomoću SEQ ID NO: 22 do 24 (SEQ ID NO: 22 i 23 nisu deo pronalaska) i dopunske peptide pokazane u Tabelama 4-7 i na Slikama 6-8. Većina ovih molekula bila je podvrgnuta α4β7-MAdCAM kompetitivnom ELISA testu, α4β1-VCAM kompetitivnom ELISA testu, i α4β7-MAdCAM testu ćelijske adhezije. Rezultati su obezbeđeni u Tabelama 6-7 i na Slikama 6-8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska). Tioetar peptidi pokazani na Slici 7 predstavljaju neograničavajuću, reprezentativnu grupu peptida sa IC50 vrednostima manjim od 50 nM u ELISA testovima. Peptidi dodatno predstavljaju IC50 vrednosti manje od 300 nM u testovima ćelijske adhezije. Za druge peptide čiji podaci nisu pokazani, očekuje se da će imati IC50 <50 nM u α4β7 ELISA ili testovima ćelijske adhezije.
[0230] Kada se Arg zameni sa N-Me-Arg, pokazano je značajno poboljšanje potentnosti za α4β7 i u ELISA i u testovima ćelijske adhezije. N(alfa)metilacija je dodatno demonstrirala povećanu molekulsku stabilnost. Osoba koja ima iskustvo u struci razumeće da metilovani izosteri arginina mogu dodatno demonstrirati slična povećanja potentnosti i/ili stabilnosti.
[0231] Pozivajući se sada na Slike 6 i 8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska), obezbeđeni su grafikoni koji uključuju podatke koji ilustruju povećanu stabilnost za različite neograničavajuće uzorke molekula tioetar peptida u skladu sa trenutnim pronalaskom. Testovi stabilnosti u uslovima simuliranog crevnog soka (SIF) izvedeni su za većinu molekula peptida. Selektivno uzorkovanje ovih rezultata obezbeđeno je na Slikama 6 i 8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska). Tioetar peptidi na Slikama 6 i 8 (samo su sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo pronalaska) predstavljaju neograničavajuću, reprezentativnu grupu peptida sa stabilnošću većom od 180 minuta (poluživot) u SIF.
Postupci proizvodnje i poboljšanja stabilnosti peptida
[0232] Peptidi (npr. peptidni monomeri ili peptidni dimeri) iz predmetnog pronalaska mogu se sintetisati tehnikama koje su poznate onima sa iskustvom u struci. Takve tehnike uključuju upotrebu komercijalno dostupnih robotičkih sintetizatora proteina (npr. Symphony multiplex sintetizator peptida iz Protein Technologies). U nekim primerima izvođenja, novi peptidni monomeri ili podjedinice dimera su sintetisane i prečišćene upotrebom ovde opisanih tehnika.
[0233] Određeni aspekti predmetnog pronalaska razmatraju peptide koji sadrže tioetarske veze. Tioetarske veze su ciklizovane kovalentne veze formirane između uzvodne aminokiseline ili grupe aromatične kiseline i nizvodne amino-kiseline koja sadrži sumpor ili njenog izostera. Tioetarske veze iz predmetnog pronalaska mogu se generisati upotrebom standardnih tehnika u struci, uključujući one koje su ovde opisane. Posebni aspekti razmatraju da generisanje tioetarske veze povećava gastrointestinalnu stabilnost molekula peptida. Stoga, u posebnim primerima izvođenja, gastrointestinalna stabilnost peptida može se povećati ciklizacijom peptida putem tioetarske veze.
[0234] U nekim primerima izvođenja, monomerne podjedinice iz predmetnog pronalaska mogu se dimerizovati da formiraju homomerne ili heteromerne dimerne peptide poznatim tehnikama u struci. U određenim primerima izvođenja, ovde opisane peptidne podjedinice su povezane linker delovima (npr. linkerima pokazanim u Tabeli 3) konjugovanim na N ili C-terminusima. Linker se može konjugovati za peptidnu podjedinicu na C- ili N-terminusnom slobodnom aminu tehnikama poznatim u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na ovde opisane tehnike. Neki primeri izvođenja razmatraju da dimerizacija molekula peptida povećava stabilnost, potentnost, i/ili specifičnost u poređenju sa nedimerizovanim monomernim podjedinicama peptida.
[0235] Određeni aspekti predmetnog pronalaska razmatraju amino-kiselinske supstitucije koje povećavaju stabilnost peptidnog monomera ili peptidnog dimera u različitim kontekstima. U skladu sa tim, u određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak uključuje modifikovanje molekula peptida, npr. ovde opisanog molekula peptida ili se supstitucije mogu izvesti standardnim tehnikama poznatim onima sa iskustvom u struci. U nekim primerima izvođenja, stabilnost peptida (npr. peptidnog monomera ili dimera opisanog ovde ili u Dubree, et al., Selective α4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Antiinflammatory Agents, J. Med. Chem. 2002, 45, 3451-3457) u simuliranom crevnom soku (SIF) povećava se supstitucijom N-Me-Arg za jedan ili više nemetilovanih argininskih ostataka. U posebnim primerima izvođenja, SIF ili gastrointestinalna stabilnost peptida povećava se supstitucijom Pen za jedan ili više cisteinskih ostataka. Određeni aspekti predmetnog pronalaska razmatraju amino-kiselinske supstitucije koje povećavaju redoks stabilnost (tj. povećanje otpornosti peptida na promenu njegovog oksidacionog stanja) ovde opisanog peptidnog monomera ili peptidnog dimera. U posebnim primerima izvođenja, redoks stabilnost se određuje pomoću ovde opisanog testa. U posebnim primerima izvođenja, redoks stabilnost se povećava za najmanje 20%, najmanje 50%, najmanje 2-struko, najmanje 3-struko, najmanje 4-struko, najmanje 5-struko, ili najmanje 10-struko u poređenju sa kontrolnim peptidom. Supstitucije se mogu izvesti standardnim tehnikama poznatim onima sa iskustvom u struci. Ovde se objavljuje da se u nekim varijantama, redoks ili gastrointestinalna stabilnost peptida (npr. ovde opisanog peptidnog monomera ili dimera) povećava supstitucijom N-Me-Arg za jedan ili više nemetilovanih argininskih ostataka.
[0236] U posebnim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za stabilizaciju molekula peptida, npr. ovde opisanog molekula peptida, koji sadrži ciklizaciju molekula peptida formiranjem tioetarske veze između Xaa<4>i Xaa<10>.
[0237] U određenim primerima izvođenja, pronalazak uključuje postupak za stabilizaciju molekula peptida, npr. Formule (II), koji sadrži: supstituciju Xaa<1>sa grupom aromatične kiseline sposobnom da formira tioetarsku vezu sa Xaa<7>; supstituciju Xaa<7>sa aminokiselinskim ostatkom koji je sposoban da formira tioetarsku vezu sa Xaa<1>; i formiranje tioetarske veze između Xaa<1>i Xaa<7>da bi se obezbedio ciklizovani peptid. U određenim primerima izvođenja, Xaa<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od Cys, N-Me-Cys, D-Cys, HCys, Pen, i D-Pen. U određenim primerima izvođenja, Xaa<1>je 2-metilbenzoil deo. Isti postupak se primenjuje na molekule peptida, npr. Formule (I), gde su Xaa<4>i Xaa<10>supstituisani i ciklizovani umesto Xaa<1>i Xaa<7>, respektivno.
Postupci lečenja i farmaceutske kompozicije
[0238] Ovde se dodatno objavljuje postupak za lečenje pojedinca ili subjekta obolelog od stanja ili indikacije okarakterisane vezivanjem integrina, pri čemu postupak sadrži obezbeđivanje ili primenu pojedincu ili subjektu ovde opisanog molekula tioetar peptida antagonista integrina, npr. kao što je predstavljeno pomoću SEQ ID NO: 1-384 ili pokazano u Tabelama 5-7. U posebnim varijantama, pojedincu ili subjektu se obezbeđuje ili primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži peptidni monomer ili peptidni dimer iz pronalaska. U posebnim primerima izvođenja, subjekti ili pojedinci su sisari, npr. ljudi ili sisari koji nisu ljudi, kao što su pas, mačka ili konj.
[0239] U jednoj varijanti, obezbeđen je postupak za lečenje pojedinca ili subjekta obolelog od stanja ili indikacije okarakterisane neodgovarajućim prometom ćelija koje eksprimiraju α4β7 u tkiva koja sadrže ćelije koje eksprimiraju MAdCAM, koji sadrži primenu pojedincu ili subjektu ovde opisanog molekula peptida antagonista α4β7, npr. SEQ ID NO: 1-384 ili Tabele 4 i 5, u količini dovoljnoj da inhibira (delimično ili u potpunosti) promet ćelija koje eksprimiraju α4β7 u tkiva koja sadrže ćelije koje eksprimiraju MAdCAM.
[0240] U dodatnim srodnim varijantama, predmetni pronalazak uključuje postupak za lečenje stanja kod subjekta ili pojedinca kome je to potrebno, pri čemu se stanje može lečiti redukovanjem aktivnosti (delimično ili u potpunosti) α4β7 kod subjekta, koji sadrži obezbeđivanje ili primenu ovde opisanog molekula peptida antagonista α4β7 subjektu. U posebnim varijantama, stanje je inflamatorno stanje gastrointestinalnog sistema.
[0241] Predmetni pronalazak uključuje molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju subjekta, npr. sisara ili čoveka, obolelog od stanja koje je povezano sa biološkom funkcijom α4β7, koja sadrži obezbeđivanje ili primenu subjektu molekula peptida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije, kao što je definisano u patentnim zahtevima, količine dovoljne da inhibira (delimično ili u potpunosti) biološku funkciju α4β7 u tkivima koja eksprimiraju MAdCAM. U posebnim primerima izvođenja, subjektu se obezbeđuje efikasna količina peptidnog monomera ili peptidnog dimera dovoljna da barem delimično inhibira biološku funkciju α4β7 u tkivima koja eksprimiraju MAdCAM. U određenim primerima izvođenja, stanje je inflamatorna bolest creva.
Bolest ili stanje koje se leči je odabrano iz grupe koja se sastoji od inflamatorne bolesti creva (IBD) (uključujući adultnu IBD, pedijatrijsku IBD i adolescentnu IBD), ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, celijačne bolesti (netropski spru), enteropatije povezane sa seronegativnim artropatijama, mikroskopskog kolitisa, kolagenog kolitisa, eozinofilnog gastroenteritisa, radioterapije, hemioterapije, paučitisa koji rezultuje posle proktokolektomije i ileoanalne anastomoze, gastrointestinalnog kancera, pankreatitisa, dijabetes melitusa zavisnog od insulina, mastitisa, holecistitisa, holangitisa, periholangitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog sinusitisa, astme, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u GI traktu, eozinofilne astme, eozinofilnog ezofagitisa, gastritisa, kolitisa, mikroskopskog kolitisa i bolesti kalem protiv domaćina (GVDH) (uključujući crevnu GVDH). U posebnim primerima izvođenja bilo kog od ovde opisanih postupaka lečenja, subjektu je dijagnostikovana ili se smatra da je u riziku od razvoja jedne od ovih bolesti ili stanja.
[0242] U posebnim primerima izvođenja molekula peptida ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili prevenciji kao što je ovde opisano, molekul peptida (ili farmaceutska kompozicija koja sadrži molekul peptida) primenjuje se pojedincu u obliku primene odabrane iz grupe koja se sastoji od oralne, intravenske, peritonealne, intradermalne, subkutane, intramuskularne, intratekalne, inhalacije, vaporizacije, nebulizacije, sublingvalne, bukalne, parenteralne, rektalne, vaginalne, i topikalne.
[0243] U određenim primerima izvođenja, molekul peptida antagonist α4β7 integrina sadrži produženi poluživot u poređenju sa drugim peptidima. U posebnim primerima izvođenja, produženi poluživot je najmanje jedan dan in vitro ili in vivo. U određenim primerima izvođenja pri čemu je produženi poluživot jednak ili veći od perioda u skladu sa ne češćim nego dva puta dnevno doziranjem in vivo, molekul peptida antagonist α4β7 integrina je obezbeđen u farmaceutskom preparatu koji se primenjuje oralno. U određenim primerima izvođenja pri čemu je produženi poluživot od približno 12 sati do više od 24 in vivo, molekul peptida antagonist α4β7 integrina je obezbeđen u farmaceutskom preparatu koji se primenjuje parenteralno. U određenim primerima izvođenja pri čemu je produženi poluživot od približno 12 sati do više od 24 sata in vivo, molekul peptida antagonist α4β7 integrina je obezbeđen u farmaceutskom preparatu koji se primenjuje topikalno.
[0244] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, kao što je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili prevenciji, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži molekul tioetar peptida antagonist integrina koji je ovde opisan kao što je definisano u patentnim zahtevima, primenjuje se subjektu ili pacijentu kao prvo lečenje. U sledećem primeru izvođenja, lečenje dodatno sadrži primenu subjektu drugog lečenja, tj. drugog aktivnog agensa. U sledećem primeru izvođenja, drugo lečenje ili aktivni agens se primenjuje subjektu pre i/ili istovremeno sa i/ili pošto je farmaceutska kompozicija primenjena subjektu. U drugom primeru izvođenja, drugo lečenje ili aktivni agens sadrži antiinflamatorni agens. U sledećem primeru izvođenja, drugo lečenje ili aktivni agens (koji može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji) sadrži agens odabran iz grupe koja se sastoji od nesteroidnih antiinflamatornih lekova, steroida, i imunomodulatornih agenasa. U sledećem primeru izvođenja, postupak sadrži primenu subjektu trećeg lečenja.
[0245] Molekuli tioetar peptidnog monomera i dimera iz pronalaska, uključujući ali ne ograničavajući se na one specificirane u primerima, poseduju antagonističku aktivnost prema integrinu. U određenim primerima izvođenja, peptidni inhibitori integrina (npr. ovde opisani tioetar peptidni monomeri i dimeri) primenjuju se subjektu kome je potrebno lečenje od inflamatorne bolesti creva (IBD), ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, celijačne bolesti (netropski spru), enteropatije povezane sa seronegativnim artropatijama, mikroskopskog ili kolagenog kolitisa, eozinofilnog gastroenteritisa, radio- i hemioterapije, ili paučitisa koji rezultuje posle proktokolektomije i ileoanalne anastomoze i različitih oblika gastrointestinalnog kancera, osteoporoze, artritisa, multipla skleroze, hroničnog bola, povećanja telesne težine, i/ili depresije.
[0246] U sledećem primeru izvođenja, peptidni inhibitori integrina iz predmetnog pronalaska primenjuju se subjektu kome je potrebno lečenje za pankreatitis, dijabetes melitus zavisan od insulina, mastitis, holecistitis, holangitis, periholangitis, hronični bronhitis, hronični sinusitis, astmu i/ili bolest kalem protiv domaćina. Pored toga, ovi molekuli peptidnog monomera i dimera mogu biti korisni u prevenciji ili preokretu ovih bolesti kada se upotrebljavaju u kombinaciji sa trenutno dostupnim terapijama, medicinskim procedurama, i terapijskim agensima.
[0247] Ovde se dodatno objavljuje, postupak za lečenje pojedinca ili subjekta obolelog od stanja ili indikacije okarakterisane vezivanjem α4β7 integrina, pri čemu postupak sadrži
1
primenu pojedincu ili subjektu efikasne količine ovde opisanog molekula peptida antagonista α4β7 integrina, npr. SEQ ID NO: 1-384 ili Tabele 4 ili 5. U nekim slučajevima, ovde opisan molekul peptida antagonist α4β7 integrina, npr. koji odgovara SEQ ID NO: 1-384 ili Tabelama 4 ili 5, i koji ima visoku specifičnost za α4β7 primenjuje se pojedincu kao deo terapijskog lečenja za stanje ili indikaciju okarakterisanu vezivanjem α4β7 integrina.
[0248] U posebnim primerima izvođenja, molekuli peptida iz predmetnog pronalaska su prisutni u farmaceutskoj kompoziciji koja dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača, nosača, ili ekscipijenasa. U posebnim primerima izvođenja, one su formulisane kao tečne ili čvrste. U posebnim primerima izvođenja, one su formulisane kao tableta ili kapsula, ili kao tečna suspenzija. Neki primeri izvođenja predmetnog pronalaska dodatno obezbeđuju postupak za lečenje pojedinca sa molekulom peptida antagonista α4β7 integrina iz predmetnog pronalaska koji je suspendovan u matriksu sa neprekidnim oslobađanjem. Matriks sa neprekidnim oslobađanjem, kao što se ovde upotrebljava, je matriks napravljen od materijala, uobičajeno polimera, koji se razgrađuju enzimskom hidrolizom ili hidrolizom na bazi kiseline ili disolucijom. Kada se jednom ubaci u telo, na matriks deluju enzimi i telesne tečnosti. Matriks sa neprekidnim oslobađanjem je poželjno odabran od biokompatibilnih materijala kao što su lipozomi, polilaktidi (polilaktična kiselina), poliglikolid (polimer glikolne kiseline), polilaktid ko-glikolid (kopolimeri mlečne kiseline i glikolne kiseline) polianhidridi, poli(orto)estri, polipeptidi, hijaluronska kiselina, kolagen, hondroitin sulfat, karboksilne kiseline, masne kiseline, fosfolipidi, polisaharidi, nukleinske kiseline, poliamino kiseline, amino-kiseline kao što su fenilalanin, tirozin, izoleucin, polinukleotidi, polivinil propilen, polivinilpirolidon i silikon. Jedan posebni biorazgradivi matriks je matriks od jednog od bilo polilaktida, poliglikolida, ili polilaktid ko-glikolida (kopolimeri mlečne kiseline i glikolne kiseline).
[0249] U nekim aspektima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu isporuku. Različiti primeri izvođenja i kompozicije molekula tioetar peptida iz trenutnog pronalaska mogu se pripremiti za oralnu primenu u skladu sa bilo kojim od postupaka, tehnika, i/ili vehikuluma za isporuku koji su opisani ovde. Dodatno, onaj ko ima iskustva u struci razumeće da se kompozicije molekula peptida iz trenutnog pronalaska mogu modifikovati ili integrisati u sistem ili vehikulum za isporuku koji ovde nije objavljen, ali je ipak dobro poznat u struci i kompatibilan za upotrebu u oralnoj isporuci malih molekula peptida.
[0250] Oralni dozni oblici ili jedinične doze kompatibilne za upotrebu sa peptidima iz predmetnog pronalaska mogu uključivati smešu peptidnih aktivnih komponenti leka, i
2
nelekovitih komponenti ili ekscipijenata, kao i druge materijale za jednokratnu upotrebu koji se mogu smatrati bilo sastojkom ili pakovanjem. Oralne kompozicije mogu uključivati najmanje jedan od tečnih, čvrstih, i polučvrstih doznih oblika. U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je oralni dozni oblik koji sadrži efikasnu količinu ovde opisanog molekula tioetar peptida, kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu dozni oblik sadrži najmanje jedno od pilule, tablete, kapsule, gela, paste, pića, i sirupa. U nekim slučajevima, obezbeđen je oralni dozni oblik koji je dizajniran i konfigurisan da postigne odloženo oslobađanje molekula tioetar peptida u tankom crevu subjekta.
[0251] U jednom primeru izvođenja, oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži tioetar peptid iz predmetnog pronalaska sadrži enteričku oblogu koja je dizajnirana da odloži oslobađanje molekula peptida u tankom crevu. U najmanje nekim primerima izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži molekul peptida kao što je ovde opisano i kao što je definisano u patentnim zahtevima i inhibitor proteaze, kao što je aprotinin, u farmaceutskoj formulaciji sa odloženim oslobađanjem. U nekim slučajevima poželjno je da farmaceutska kompozicija iz trenutnog pronalaska sadrži enteričku oblogu koja je rastvorljiva u želudačnom soku pri pH od oko 5,0 ili više. U najmanje jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži enteričku oblogu koja sadrži polimer koji ima karboksilne grupe koje mogu disocirati, kao što su derivati celuloze, uključujući hidroksipropilmetil celulozni ftalat, celulozni acetat ftalat i celulozni acetat trimelitit i slične derivate celuloze i druge polimere ugljenih hidrata.
[0252] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisan molekul tioetar peptida, npr. koji odgovara bilo kojoj od SEQ ID NO: 1-384 ili Tabelama 4 i 5, obezbeđena je u enteričkoj oblozi, enterička obloga je dizajnirana da štiti i oslobađa farmaceutsku kompoziciju na kontrolisan način unutar donjeg dela gastrointestinalnog sistema subjekta, i da se izbegnu sistemski sporedni efekti. Pored enteričkih obloga, molekuli peptida iz trenutnog pronalaska mogu biti inkapsulirani, obloženi, angažovani ili na drugi način povezani unutar bilo kog kompatibilnog oralnog sistema ili komponente za isporuku leka. Na primer, u nekim primerima izvođenja molekul peptida iz predmetnog pronalaska je obezbeđen u lipidnom sistemu nosača koji sadrži najmanje jedan od polimernih hidrogelova, nanočestica, mikrosfera, micela, i drugih lipidnih sistema.
[0253] Kako bi se prevazišla degradacija peptida u tankom crevu, neke implementacije predmetnog pronalaska sadrže hidrogelni polimerni sistem nosača u kome je sadržan molekul peptida u skladu sa predmetnim pronalaskom, pri čemu hidrogelni polimer štiti peptid od proteolize u tankom crevu. Molekuli peptida iz predmetnog pronalaska mogu se dodatno formulisati za kompatibilnu upotrebu sa sistemom nosača koji je dizajniran da poveća kinetiku disolucije i poboljša crevnu apsorpciju peptida. Ovi postupci uključuju upotrebu lipozoma, micela i nanočestica za povećanje permeacije peptida u GI traktu.
[0254] Različiti bioresponsivni sistemi se takođe mogu kombinovati sa jednim ili više molekula tioetar peptida iz predmetnog pronalaska kako bi se obezbedio farmaceutski agens za oralnu isporuku. U nekim primerima izvođenjima, molekul peptida iz trenutnog pronalaska upotrebljava se u kombinaciji sa bioresponsivnim sistemom, kao što su hidrogelovi i mukoadhezivni polimeri sa vodoničnim vezujućim grupama (npr. PEG, poli(metakrilna) kiselina [PMAA], celuloza, Eudragit®, hitozan i alginat) da se obezbedi terapijski agens za oralnu primenu. Drugi primeri izvođenja uključuju postupak za optimizaciju ili produženje vremena zadržavanja leka za ovde opisan molekul peptida, pri čemu je površina molekula peptida modifikovana tako da sadrži mukoadhezivna svojstva putem vodoničnih veza, polimera sa povezanim mucinima i/ili hidrofobnih interakcija. Ovi modifikovani molekuli peptida mogu demonstrirati povećano vreme zadržavanja leka unutar subjekta, u skladu sa željenim svojstvom pronalaska. Pored toga, ciljani mukoadhezivni sistemi mogu se specifično vezati za receptore na enterocitama i površinama M-ćelija, čime se dodatno povećava unos čestica koje sadrže molekule peptida.
[0255] Drugi primeri izvođenja sadrže oralnu isporuku ovde opisanog molekula tioetar peptida, i kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu se molekul peptida upotrebljava u kombinaciji sa pojačivačima permeacije koji promovišu transport peptida kroz sluzokožu creva povećanjem paraćelijske ili transćelijske permeacije. Na primer, u jednom primeru izvođenja pojačivač permeacije je kombinovan sa ovde opisanim molekulom tioetar peptida, kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu pojačivač permeacije sadrži najmanje jednu od masnih kiselina dugog lanca, žučnu so, amfifilni surfaktant, i helatni agens. U jednom primeru izvođenja, pojačivač permeacije koji sadrži natrijum N-[(hidroksibenzoil) amino] kaprilat upotrebljava se za formiranje slabe nekovalentne asocijacije sa molekulom peptida iz trenutnog pronalaska, pri čemu pojačivač permeacije favorizuje membranski transport i dodatnu disocijaciju kada stigne u krvotok. U sledećem primeru izvođenja, molekul peptida iz predmetnog pronalaska je konjugovan za oligoarginin, čime se povećava ćelijska penetracija peptida u različite tipove ćelija. Dodatno, u najmanje jednom primeru izvođenja, obezbeđena je nekovalentna veza između ovde opisanog molekula tioetar peptida, kao što je definisano u patentnim zahtevima, i pojačivača permeacije odabranog iz grupe koja se sastoji od ciklodekstrina (CD) i dendrimera, pri čemu pojačivač permeacije redukuje agregaciju peptida i povećava stabilnost i solubilnost za molekul peptida.
4
[0256] Drugi primer izvođenja pronalaska obezbeđuje molekul tioetar peptida antagonist α4β7 integrina koji ima produženi poluživot za upotrebu u lečenju pojedinca. U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje molekul tioetar peptida antagonist integrina koji ima poluživot od najmanje nekoliko sati do jednog dana in vitro ili in vivo (npr. kada se primenjuje humanom subjektu), dovoljan za dnevno (q.d.) ili dva puta dnevno (b.i.d.) doziranje terapijski efikasne količine. U sledećem primeru izvođenja, molekul peptida ima poluživot od tri dana ili duži, dovoljan za nedeljno (q.w.) doziranje terapijski efikasne količine. Dodatno, u sledećem primeru izvođenja molekul peptida ima poluživot od osam dana ili duži, dovoljan za dvonedeljno (b.i.w.) ili mesečno doziranje terapijski efikasne količine. U sledećem primeru izvođenja, molekul tioetar peptida je derivatizovan ili modifikovan tako da ima duži poluživot u poređenju sa nederivatizovanim ili nemodifikovanim molekulom peptida. U sledećem primeru izvođenja, molekul peptida sadrži jednu ili više hemijskih modifikacija za povećanje poluživota u serumu.
[0257] Kada se upotrebljava u najmanje jednom od ovde opisanih lečenja ili sistema za isporuku, terapijski efikasna količina jednog od molekula tioetar peptida iz predmetnog pronalaska može se koristiti u čistom obliku ili, gde takvi oblici postoje, u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Kao što se ovde upotrebljava, "terapijski efikasna količina" jedinjenja iz pronalaska treba da opiše dovoljnu količinu molekula tioetar peptida za lečenje bolesti povezane sa integrinom (na primer, za redukovanje inflamacije povezane sa IBD) pri željenom korist/rizik odnosu primenljivom na bilo koje medicinsko lečenje. Razumeće se, međutim, da će ordinirajući lekar odlučiti o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija iz predmetnog pronalaska unutar okvira zdrave medicinske procene. Specifični terapijski efikasan dozni nivo za svakog određenog pacijenta zavisiće od niza faktora, uključujući: a) poremećaj koji se leči i težina poremećaja; b) aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; c) specifična kompozicija koja se koristi, starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; d) vreme primene, put primene, i stopa ekskrecije specifičnog jedinjenja koje se koristi; e) trajanje lečenja; f) lekove koji se upotrebljavaju u kombinaciji ili koincidentno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i slične faktore dobro poznate u medicinskoj struci. Na primer, unutar iskustva u struci je započeti doze jedinjenja na nivoima nižim od onih potrebnih za postizanje željenog terapijskog efekta i postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat.
[0258] Alternativno, jedinjenje iz predmetnog pronalaska se može primeniti kao farmaceutske kompozicije koje sadrže molekul tioetar peptida od interesa u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens označava netoksičan čvrsti, polučvrsti ili tečni filer, razblaživač, materijal za inkapsulaciju ili pomoćno sredstvo za formulaciju bilo koje vrste. Kompozicije se mogu primenjivati parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intrarektalno, topikalno (kao pomoću praškova, masti, kapi, supozitorije, ili transdermalnog flastera), rektalno, ili bukalno. Termin "parenteralno" kao što se ovde upotrebljava označava načine primene koji uključuju intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, subkutanu, intradermalnu i intraartikularnu injekciju i infuziju.
[0259] U posebnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije za parenteralnu injekciju sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injekcione rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), karboksimetilcelulozu i njene pogodne smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), i injektabilne organske estre kao što je etil oleat. Podesna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.
[0260] Ove kompozicije mogu takođe sadržati adjuvanse kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje, i agensi za dispergovanje. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline, i slično. Takođe može biti poželjno uključiti izotonične agense kao što su šećeri, natrijum hlorid, i slično. Produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0261] Injektabilni depo oblici se prave formiranjem mikroenkapsuliranih matriksa leka u biorazgradivim polimerima kao što su polilaktid-poliglikolid, poli(ortoestri), poli(anhidridi), i (poli)glikoli, kao što je PEG. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode konkretnog polimera koji se koristi, stopa oslobađanja leka se može kontrolisati. Depo injektabilne formulacije se takođe pripremaju zarobljavanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0262] Injektabilne formulacije mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe.
[0263] Topikalna primena uključuje primenu na kožu ili sluzokožu, uključujući površine pluća i oka. Kompozicije za topikalnu primenu u plućima, uključujući one za inhalaciju i intranazalne, mogu uključivati rastvore i suspenzije u vodenim i nevodenim formulacijama i mogu se pripremiti kao suvi prašak koji može biti pod pritiskom ili koji nije pod pritiskom. U kompozicijama praška koje nisu pod pritiskom, aktivni sastojak u fino razdeljenom obliku može se upotrebljavati u smeši sa farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem veće veličine koji sadrži čestice koje imaju veličinu, na primer, do 100 mikrometara u prečniku. Pogodni inertni nosači uključuju šećere kao što je laktoza.
[0264] Alternativno, kompozicija može biti pod pritiskom i sadržati komprimovani gas, kao što je azot ili likvefikovan gasni propelant. Likvefikovan propelant medijum i zapravo ukupna kompozicija je poželjno takva da se aktivni sastojak u njoj ne rastvara u značajnijoj meri. Kompozicija koja je pod pritiskom može takođe sadržati površinski aktivni agens, kao što je tečni ili čvrsti nejonski površinski aktivni agens, ili može biti čvrsti anjonski površinski aktivni agens. Poželjno je upotrebljavati čvrsti anjonski površinski aktivni agens u obliku natrijumove soli.
[0265] Dodatni oblik topikalne primene je u oko. Jedinjenje iz pronalaska se isporučuje u farmaceutski prihvatljivom oftalmološkom vehikulumu, tako da se jedinjenje održava u kontaktu sa očnom površinom tokom dovoljnog vremenskog perioda kako bi se omogućilo jedinjenju da prodre u rožnjaču i unutrašnje regione oka, kao što je na primer prednja komora, zadnja komora, staklasto telo, očna vodica, staklasta vodica, rožnjača, iris/cilijarno telo, sočivo, horoidea/retina i sklera. Farmaceutski prihvatljiv oftalmološki vehikulum može, na primer, biti mast, biljno ulje ili materijal za inkapsulaciju. Alternativno, jedinjenja iz pronalaska se mogu injektirati direktno u staklastu i očnu vodicu.
[0266] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0267] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska se mogu takođe primenjivati u obliku lipozoma. Kao što je poznato u struci, lipozomi su generalno poreklom od fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozome formiraju mono- ili multi-lamelarni hidratizovani tečni kristali koji su dispergovani u vodenom medijumu. Može se upotrebljavati bilo koji netoksičan, fiziološki prihvatljiv i metabolizabilan lipid sposoban za formiranje lipozoma. Predmetne kompozicije u obliku lipozoma mogu sadržati, pored jedinjenja iz predmetnog pronalaska, stabilizatore, konzervanse, ekscipijense, i slično. Poželjni lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lecitini), i prirodni i sintetički. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u struci.
[0268] Ukupna dnevna doza kompozicija iz pronalaska koje će se primeniti čoveku ili drugom sisarskom domaćinu u pojedinačnim ili podeljenim dozama može biti u količinama, na primer, od 0,0001 do 300 mg/kg telesne težine dnevno i češće 1 do 300 mg/kg telesne težine.
Neinvazivna detekcija crevne inflamacije
[0269] Tioetar peptidi iz pronalaska mogu se upotrebljavati za detekciju, procenu i dijagnozu crevne inflamacije pomoću mikroPET snimanja upotrebom oralno stabilnog molekula tioetar peptidnog monomera ili dimera odabranog od sekvenci nabrojanih u patentnim zahtevima, i koji je dodatno obeležen sa najmanje jednim od helatne grupe i detektabilnog obeleživača kao deo neinvazivne dijagnostičke procedure. U jednom primeru izvođenja, molekul tioetar peptidnog monomera ili dimera antagonist integrina je konjugovan sa bifunkcionalnim helatorom kako bi se obezbedio oralno stabilan molekul peptida. U sledećem primeru izvođenja, molekul peptidnog monomera ili dimera antagonist integrina je radioaktivno obeležen kako bi se obezbedio oralno stabilan molekul peptida. Oralno stabilan, heliran ili radioaktivno obeležen molekul peptida se zatim primenjuje subjektu oralno ili rektalno. U jednom primeru izvođenja, oralno stabilan molekul peptidnog monomera ili dimera je uključen u vodu za piće. Nakon preuzimanja molekula peptida, mikroPET snimanje se može upotrebiti za vizualizaciju inflamacije u crevima i digestivnom traktu subjekta.
PRIMERI
PRIMER 1
SINTEZA MOLEKULA TIOETAR PEPTIDNOG MONOMERA I DIMERA
[0270] Peptidni monomeri ili podjedinice peptida iz predmetnog pronalaska mogu se sintetisati mnogim tehnikama koje su poznate onima sa iskustvom u struci. Novi i jedinstveni molekuli tioetar peptida su sintetisani i prečišćeni, i dimerizovani u slučaju molekula peptidnog dimera, upotrebom ovde obezbeđenih tehnika.
Sinteza
[0271] Peptidi iz predmetnog pronalaska sintetisani su upotrebom Merrifield tehnika sinteze u čvrstoj fazi na višekanalnom sintetizatoru Symphony proizvođača Protein Technology. Peptidi su asemblirani upotrebom HBTU (O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijumheksafluoro-fosfat), diizopropiletilamin (DIEA) uslova kuplovanja. Rink Amide MBHA smola (100-200 okca, 0,57 mmol/g) je upotrebljena za peptide sa C-terminusnim amidima i prethodno napunjena Wang smola sa N-a-Fmoc zaštićenom amino-kiselinom je upotrebljena za peptide sa C-terminusnim kiselinama. Reagensi za kuplovanje (prethodno pomešani HBTU i DIEA) pripremljeni su u koncentraciji od 100 mmol. Slično amino-kiselinski rastvori su pripremljeni u koncentraciji od 100 mmol. Peptidi su asemblirani upotrebom standardnih Symphony protokola.
Asembliranje
[0272] Peptidne sekvence su asemblirane kao što sledi: Smola (250 mg, 0,14 mmol) u svakoj reakcionoj bočici je isprana dva puta sa 4 ml DMF praćeno tretmanom sa 2,5 ml 20% 4-metil piperidina (Fmoc de-protekcija) tokom 10 min. Smola je zatim filtrirana i isprana dva puta sa DMF (4 ml) i ponovo tretirana sa N-metil piperidinom tokom dopunskih 30 minuta. Smola je ponovo isprana tri puta sa DMF (4 ml) praćeno dodavanjem 2,5 ml amino-kiseline i 2,5 ml HBTU-DIEA smeše. Posle 45 min čestih mešanja, smola je filtrirana i isprana tri puta sa DMF (svaki po 4 ml). Za tipičan peptid iz predmetnog pronalaska izvedena su dvostruka kuplovanja. Za N-Me-Arg i 2-(hlorometil)benzoeva kiselina kuplovanje, dvostruko kuplovanje 2,0 ekv.2-(hlorometil)benzoeve kiseline, 2,0 ekv. PyAOP, i 4 ekv. DIEA u DMF tokom 1 h. Završetak reakcije je praćen upotrebom hloranil testa. Posle završetka reakcije kuplovanja, smola je isprana tri puta sa DMF (svaki po 4 ml) pre nego što se prešlo na kuplovanje sledeće amino-kiseline.
Isecanje
[0273] Prateći završetak asembliranja peptida, peptid je isečen sa smole tretmanom sa reagensom za isecanje, TFA:voda:TIPS (92,5 zapr : 5 zapr : 2,5 zapr). Reagens za isecanje je mogao da uspešno iseče peptid sa smole, kao i sve preostale zaštitne grupe bočnih lanaca.
[0274] Reakciona smeša za isecanje je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Potrošena smola je odfiltrirana. Filtrat je zatim precipitiran u hladan etil etar i centrifugiran da se sakupi peptid. Etil etar je dekantovan, i čvrsti precipitat je ispran dva puta sa hladnim etil etrom. Sirovi peptid je rastvoren u rastvoru acetonitril:voda (7:3 sa 1% TFA) i filtriran. Kvalitet linearnog peptida je zatim verifikovan upotrebom elektrosprej jonizacije masene spektrometrije (ESI-MS) (Micromass/Waters ZQ) pre nego što je prečišćen.
Formiranje tioetarske veze
[0275] Neprečišćeni linearni monomer (50 mg) je rastvoren u 50:50 ACN:voda (2,5 mg/ml), zatim razblažen do oko 1 mg/ml u 0,1 M Tris-HCl pH 8,5 puferu. Reakcija je praćena upotrebom LCMS. Kada je reakcija završena (uobičajeno preko noći), reakciona smeša je razblažena vodom i prečišćena pomoću RP-HPLC.
Prečišćavanje
[0276] Analitička tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) na reverznim fazama je izvedena na Gemini C18 koloni (4,6 mm x 250 mm) (Phenomenex). Polupreparativna HPLC na reverznim fazama je izvedena na Gemini 10 µm C18 koloni (22 mm x 250 mm) (Phenomenex) ili Jupiter 10 µm, 300 A° C18 koloni (21,2 mm x 250 mm) (Phenomenex). Odvajanja su postignuta upotrebom linearnih gradijenata pufera B u A (mobilna faza A: voda koja sadrži 0,15% TFA, mobilna faza B: acetonitril (ACN) koji sadrži 0,1% TFA), pri stopi protoka od 1 ml/min (analitička) i 15 ml/min (preparativna). Odvajanja su postignuta upotrebom linearnih gradijenata pufera B u A (mobilna faza A: voda koja sadrži 0,15% TFA, mobilna faza B: acetonitril (ACN) koji sadrži 0,1% TFA), pri stopi protoka od 1 ml/min (analitička) i 15 ml/min (preparativna).
Aktivacija linkera i dimerizacija
[0277] Procedura aktivacije DIG linkera u maloj razmeri: 5 ml NMP je dodato u staklenu bočicu koja sadrži IDA dikiselinu (304,2 mg, 1 mmol), N-hidroksisukcinimid (NHS, 253,2 mg, 2,2 ekv. 2,2 mmol) i šipkicu za mešanje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja čvrstih polaznih materijala. Zatim je smeši dodat N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC, 453,9 mg, 2,2 ekv., 2,2 mmol). Precipitacija se pojavila
1
unutar 10 min i reakciona smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana da se ukloni precipitirana dicikloheksilurea (DCU). Aktivirani linker je čuvan u zatvorenoj bočici pre upotrebe za dimerizaciju. Nominalna koncentracija aktiviranog linkera je bila približno 0,20 M.
[0278] Za dimerizaciju upotrebom PEG linkera nije bio uključen korak pre-aktivacije. Upotrebljeni su komercijalno dostupni pre-aktivirani bifunkcionalni PEG linkeri.
[0279] Procedura dimerizacije: 2 ml anhidrovanog DMF je dodato u bočicu koja sadrži peptidni monomer (0,1 mmol). pH peptida je zatim podešena na 8~9 sa DIEA. Zatim je u rastvor monomera dodat aktivirani linker (IDA ili PEG13, PEG 25) (0,48 ekv. u odnosu na monomer, 0,048 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Završetak reakcije dimerizacije je praćen upotrebom analitičke HPLC. Vreme za završetak reakcije dimerizacije variralo je u zavisnosti od linkera. Posle završetka reakcije, peptid je precipitiran u hladnom etru i centrifugiran. Etar u supernatantnom sloju je odbačen. Korak precipitacije je ponovljen dva puta. Sirovi dimer je zatim prečišćen upotrebom HPLC na reverznim fazama (Luna C18 nosač, 10u, 100A, mobilna faza A: voda koja sadrži 0,1% TFA, mobilna faza B: acetonitril (ACN) koji sadrži 0,1% TFA, gradijent od 15% B i promena do 45% B tokom 60 min, stopa protoka 15 ml/min). Frakcije koje sadrže čisti proizvod su zatim osušene zamrzavanjem na liofilizatoru.
[0280] Peptidni monomeri i peptidni dimeri pokazani u Tabelama 4 i 5 (samo su peptidne sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo predmetnog pronalaska) sintetisani su i dodatno okarakterisani. Tabela 4 (samo su peptidne sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo predmetnog pronalaska) pokazuje različita jedinjenja monomernog peptida u skladu različitim neograničavajućim reprezentativnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska. Amino-kiselinski ostaci su brojevi Xaa<1-10>, u skladu sa Formulom (II). Međutim, treba razumeti da ovi ostaci takođe odgovaraju Xaa<4-13>u Formuli (I). Pokazana je amino-kiselinska sekvenca peptida, pri čemu "2-benzil" označava 2-metilbenzoil, i mala slova označavaju D-amino-kiseline. Svaki peptid je ciklizovan putem intramolekulske tioetarske veze između amino-kiselinskog ostatka ili dela pokazanog na poziciji 1 i aminokiselinskog ostatka pokazanog na poziciji 7. Tabela 5 (samo su peptidne sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo predmetnog pronalaska) pokazuje različita jedinjenja peptidnih dimera u skladu sa različitim neograničavajućim reprezentativnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska. Pokazana je amino-kiselinska sekvenca peptida, pri čemu "2-benzil" označava 2-metilbenzoil, i mala slova označavaju D-amino-kiseline. Aminokiselinski ostaci su brojevi Xaa<1-10>, u skladu sa Formulom (II). Međutim, treba razumeti da
1 1
ovi ostaci takođe odgovaraju Xaa<4-13>u Formuli (I). Svaka monomerna podjedinica peptidnog dimera je ciklizovana putem intramolekulske tioetarske veze između amino-kiselinskog ostatka ili dela pokazanog na poziciji 1 i amino-kiselinskog ostatka pokazanog na poziciji 7. Peptidne monomerne podjedinice peptidnih dimera su dimerizovane na svojim C-terminusima pomoću označenog DIG, ADA, IDA, IDA-palm, IDA-lauril, IDA-oleoil, ili IDA-PEG linkera.
1 2
�
��
�
�
�
�
�
11
11
11
11
11
11
11
��
��
��
��
��
��
��
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
��
��
��
��
��
��
�� PRIMER 2
KARAKTERIZACIJA MOLEKULA TIOETAR PEPTIDNOG MONOMERA I DIMERA
[0281] Stabilnost, potentnost, i selektivnost određenog tioetar peptidnog monomera i dimera određeni su upotrebom različitih ovde opisanih testova. Peptidi nabrojani u Tabeli 8 mogu se upotrebljavati kao kontrolni peptidi za sve ovde opisane testove.
Test stabilnosti u uslovima simuliranog crevnog soka (SIF)
[0282] Studije su izvedene u simuliranom crevnom soku (SIF) kako bi se procenila intestinalna stabilnost peptidnih molekula iz predmetnog pronalaska. Za pripremu SIF reagensa, pripremljen je prazan FASSIF rastvaranjem 0,348 g NaOH, 3,954 g natrijum fosfat monobaznog monohidrata i 6,186 g NaCl u krajnjoj zapremini od 1 litre vode (krajnja pH = 6,5). Ovom rastvoru je dodato 24 g svinjskog pankreatina (Sigma katalog P7545) i mešano je tokom 30 minuta (krajnja koncentracija pankreatina je 2,4%). Rastvor je filtriran kroz krpu za sir i No.1 Whatman filter, i alikvoti od 10 ml su skladišteni na -70 °C. Kako bi se pokrenula reakcija, alikvot od 10 ml je odmrznut na 37 °C, i alikvoti od 125 μl su uklonjeni i pomešani sa jednakom zapreminom praznog FASSIF. Štok rastvor peptida (10 mM u 100% DMSO) je razblažen 75-struko u praznom FASSIF. Alikvot od 50 µl razblaženog peptida je kombinovan sa 125 µl pankreatina (2,4%) i 125 µl praznog FASSIF da donese krajnje koncentracije od 1% pankreatina i 22 µM peptida. Reakcije su inkubirane na 37 °C, i na različitim vremenskim tačkama uklonjeni su alikvoti od 50 µl i dodati u 200 µl rastvora za gašenje koji sadrži 50% acetonitril, 50% metanol, 5% mravlju kiselinu, i 1 µg/ml internog standarda. Ugašeni uzorci su centrifugirani na 10.000 o/min tokom 10 minuta, i supernatanti su analizirani pomoću LCMS/MS. Procenat preostalog na svakoj vremenskoj tački izračunat je na osnovu odnosa površine pika odgovora testa prema jedinjenju prema internom standardu. Poluživoti su izračunati prilagođavanjem jednačini eksponencijalnog raspada prvog reda upotrebom GraphPad. Malo uzorkovanje rezultata ovih studija je obezbeđeno i o tome se diskutovalo ovde i na na pratećim slikama.
Testovi stabilnosti u uslovima simuliranog želudačnog soka (SGF)
1
[0283] Studije su izvedene u simuliranom želudačnom soku (SGF) kako bi se procenila intestinalna stabilnost peptidnih molekula iz predmetnog pronalaska. SGF je pripremljen dodavanjem 20 mg NaCl, 32 mg svinjskog pepsina (MP Biochemicals, katalog 02102599), i 70 μl HCl u 10 ml vode (krajnja pH=2). Alikvoti SGF (0,5 ml svaki) prethodno su zagrejani na 37 °C. Za početak reakcije, 1 μl štok rastvora peptida (10 mM u DMSO) je dodat u 0,5 ml SGF i temeljno je izmešano tako da je krajnja koncentracija peptida bila 20 μM. Reakcije su inkubirane na 37 °C uz blago mućkanje. Na svakoj vremenskoj tački (0, 15, 30, 60 min) uklonjeni su alikvoti od 50 μl i dodati u 200 μl acetonitrila koji sadrži 0,1% mravlju kiselinu kako bi se reakcija ugasila. Uzorci se skladišteni na 4 °C do kraja eksperimenta i centrifugirani na 10.000 o/min tokom 5 minuta. Alikvoti supernatanta su uklonjeni, razblaženi 1:1 u destilovanoj vodi koja sadrži interni standard, i analizirani pomoću LCMS/MS. Procenat preostalog na svakoj vremenskoj tački izračunat je na osnovu odnosa površine pika odgovora testa prema jedinjenju prema internom standardu. Vreme 0 je postavljeno na 100%, i sve kasnije vremenske tačke su izračunate u odnosu na vreme 0. Poluživoti su izračunati prilagođavanjem jednačini eksponencijalnog raspada prvog reda upotrebom GraphPad.
Testovi redoks stabilnosti
[0284] Studije su izvedene pod redoks uslovima kako bi se procenila intestinalna stabilnost peptidnih molekula iz trenutnog pronalaska.
Test ditiotreitol (DTT) redoks stabilnosti
[0285] Test DTT stabilnosti je pripremljen dodavanjem 5 µl 10 mM štok rastvora peptida u DMSO do 1 ml 100 mM Tris-Cl, pH 7,5 (krajnja koncentracija peptida je 50 µM). U vreme 0 min, dodato je 5 μl sveže odmrznutog 100 mM rastvora DTT tako da je krajnja koncentracija DTT 0,5 mM. Reakcije su inkubirane na sobnoj temperaturi. Na različitim vremenskim tačkama do 120 minuta, uklonjeni su alikvoti od 50 μl i reakcija je ugašena dodavanjem 10 μl 5 M sirćetne kiseline. Kako bi se izmerilo nestajanje roditeljskog peptida, ugašeni uzorci (30 μl) su analizirani pomoću HPLC na reverznim fazama i UV apsorbance na 220 nm. Poluživoti su izračunati prilagođavanjem jednačini eksponencijalnog raspada prvog reda upotrebom programa Excel.
Test cistein/cistin redoks stabilnosti
1 1
[0286] Peptidi su razblaženi do 90 µM dodavanjem 4,545 µl 10 mM štok DMSO peptida u 495,45 µl 100 mM Tris-Cl, pH 7,5. Alikvoti od 55 µl su uklonjeni i dodati u 20 µl 2,5 mM cistina u 100 mM Tris-Cl, pH 7,5. Štok rastvori cisteina u 100 mM Tris-Cl, pH 7,5, pripremljeni su sveži u sledećim koncentracijama: 400 mM, 200 mM, 80 mM, 44 mM, 22 mM, 11 mM, 5,5 mM i prazan. U vreme 0 dodato je 25 µl svakog štok rastvora cisteina u 55 µl rastvora cistin/peptid i smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Uzorci su ugašeni dodavanjem 20 μl 5 M sirćetne kiseline i analizirani pomoću HPLC na reverznim fazama. Udeo oksidovanog peptida je izračunat i prikazan u grafičkom formatu prema izračunatom oksido-redukcionom potencijalu (OEP) kao što je definisano Nernstovom jednačinom.
α4β7-MAdCAM kompetitivna ELISA
[0287] Ploča obložena niklom (Pierce #15442) je obložena rh integrinom α4β7 (R&D Systems #5397-A30) pri 800 ng/bunariću i inkubirana na sobnoj temperaturi uz mućkanje tokom 1 h. Rastvor je zatim uklonjen mućkanjem i blokiran testnim puferom (50 mM Tris-HCl pH 7,6, 150 mM NaCl, 1 mM MnCl2ili MgCl2, 0,05% Tween-20 i 0,5% BSA) pri 250 μl/bunariću. Ploča je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Svaki bunarić je ispran 3 puta puferom za ispiranje (50 mM Tris-HCl pH 7,6, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2ili MgCl2, 0,05% Tween-20). U svaki bunarić je dodato 25 μl serijskog razblaženja (trostruka razblaženja u testnom puferu) peptida počevši od 20 μM. Zatim je u svaki bunarić dodato 25 μl rekombinantnog humanog MAdCAM-1 (R&D Systems #6056-MC) pri fiksnoj koncentraciji 20 nM. Krajnja početna koncentracija peptida bila je 10 µM, i krajnja koncentracija MAdCAM-1 bila je 10 nM. Ploče su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi se dostigao ekvilibrijum vezivanja. Bunarići su zatim isprani tri puta puferom za ispiranje. Zatim je u svaki bunarić dodato 50 μl mišjeg anti-humanog IgG1-HRP (Invitrogen #A10648) razblaženog 1:2000 u testnom puferu. Bunarići su inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 45 min uz mućkanje. Bunarići su zatim isprani 3 puta puferom za ispiranje. Zatim je u svaki bunarić dodato 100 μl TMB i pažljivo je posmatrano tokom vremena razvoja. Reakcija je zaustavljena sa 2 N H2SO4i apsorbanca je očitana na 450 nm.
α4β1-VCAM kompetitivna ELISA
1 2
[0288] Nunc MaxiSorp ploča je obložena rh VCAM-1/CD106 Fc himerom (R&D #862-VC) pri 400 ng/bunariću u 50 μl po bunariću u 1XPBS i inkubirana preko noći na 4 °C. Rastvor je uklonjen mućkanjem i zatim blokiran sa 250 μl 1% BSA u 1XPBS po bunariću. Bunarići su zatim inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 1 h uz mućkanje. Svaki bunarić je zatim ispran jednom puferom za ispiranje (50 mM Tris-HCl pH 7,6, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2ili MgCl2, 0,05% Tween-20). U svaki bunarić je dodato 25 μl serijskih razblaženja peptida počevši od 200 µM u testnom puferu (testni pufer: 50 mM Tris-HCl pH 7,6, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2ili MgCl2, 0,05% Tween-20). Dopunski, 25 μl α4β1 (R&D Systems #5668-A4) je dodato u svaki bunarić pri fiksnoj koncentraciji od 120 nM. Krajnje koncentracije peptida i α4β1 bile su 100 µM i 60 nM, respektivno. Ploče su zatim inkubirane tokom 2 h na 37 °C. Rastvor je zatim uklonjen mućkanjem i svaki bunarić je ispran tri puta puferom za ispiranje. Zatim je u svaki bunarić dodato 50 μl 9F10 antitela pri 4 μg/ml (prečišćeno mišje antihumano CD49d, BD Bioscience kat #555502), i ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h uz mućkanje. Rastvor je ponovo uklonjen mućkanjem, i svaki bunarić je ispran tri puta puferom za ispiranje. U svaki bunarić je dodato 50 μl peroksidaza-konjugovanog AffiniPure kozjeg anti-mišjeg IgG (Jackson immune research, kat. #115-035-003), razblaženog 1:5000 u testnom puferu. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 min uz mućkanje. Svaki bunarić je zatim ispran 3 puta puferom za ispiranje. Zatim je u svaki bunarić dodato 100 μl TMB i pažljivo je posmatrano tokom vremena razvoja. Reakcija je zaustavljena sa 2 N H2SO4i apsorbanca je očitana na 450 nm.
Test adhezije PBMC memorijskih T ćelija
[0289] Sveže CD4+/CD45RO+ memorijske T ćelije izolovane su od davalaca humanih mononukleusnih ćelija periferne krvi (PBMC) od strane Aragen Bioscience Inc. (Morgan Hill, CA). Testna ploča je pripremljena upotrebom IgG Fc antitela za hvatanje (magareće anti humano) imobilizovanog pri 500 ng/bunariću u 50 mM natrijum bikarbonatnom puferu, pH 9,5, na 4 °C na Greiner Fluotrac ploči (100 μl po bunariću). Ploča je isprana dva puta blokirajućim puferom (25 mM Tris HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1,5% BSA, 0,05% Tween), i blokirana blokirajućim puferom tokom 2 sata na 37 °C ili tokom 5 sati na sobnoj temperaturi upotrebom 200 μl po bunariću. Blokirajući pufer je uklonjen i dodat je bilo MAdCAM-1 ili VCAM-1 pri 400 ng/bunariću u blokirajućem puferu i ploča je inkubirana preko noći na 4 °C (100 μl po bunariću). Ploča je isprana dva puta blokirajućim puferom, i isprana jednom sa 200 μl vezujućeg medijuma (DMEM bez fenol crvene, 10 mM HEPES, 1x Na piruvat, 1x
1
glutamin, i suplementovano sa 1 mM MnCl2 pre upotrebe). Za pripremu ćelija, približno 25 miliona CD4+/CD45RO+ memorijskih T ćelija prebrojano je ekskluzijom tripan plavog upotrebom hemocitometra za određivanje vijabilnosti i broja ćelija. Ćelije su prebačene u konusnu tubu od 50 ml, i centrifugirane na 1200 o/min tokom 10 minuta. Medijum je aspiriran i ćelijski pelet je resuspendovan u 15 ml vezujućeg medijuma. Ćelije su ponovo centrifugirane i resuspendovane u odgovarajućoj količini vezujućeg medijuma koji će se upotrebljavati za testove (50 μl ćelija po bunariću pri 2x krajnjoj gustini). U svaki bunarić dodata je jednaka zapremina (50 μl) testnog jedinjenja i ploča je inkubirana tokom 1,5 sata na 37 °C, 5% CO2. Svaki bunarić je ispran 3x sa 150 μl vezujućeg medijuma po bunariću. CyQuant NF reagens je pripremljen kao što je preporučio proizvođač, i dodato je 100 μl CyQuant NF reagensa po bunariću. Ploča je inkubirana na 37 °C, 5% CO2, tokom 45 minuta. Ploča je zaštićena od svetlosti upotrebom crnih adhezivnih zaptivača. Intenzitet fluorescencije je izmeren upotrebom fluorescentnog čitača ploča Molecular Devices Gemini EM (Ex 485/Em 530, očitavanje sa dna, osetljivost očitavanja = 20). IC50 krive su generisane upotrebom Graph Pad Prism i krive su analizirane upotrebom algoritma za nelinearnu regresiju (četiri parametra). Log (koncentracija) naspram RFU (Ex 485/Em 530) je prikazan u grafičkom formatu za određivanje IC50 vrednosti.
Test ćelijske adhezije β4, β7-MAdCAM
[0290] RPMI 8866 ćelije (Sigma #95041316) su kultivisane u RPMI 1640 HEPES medijumu (Invitrogen #22400-089) suplementovanom sa 10% serumom (fetalni goveđi serum, Invitrogen #16140-071), 1 mM natrijum piruvatom (Invitrogen #11360-070), 2 mM L-glutaminom (Invitrogen # 25030-081) i penicilin-streptomicinom (Invitrogen #15140-122) pri 100 jedinica penicilina i 100 µg streptomicina po ml. Ćelije su isprane dva puta u DMEM medijumu (ATCC #30-2002) suplementovanom sa 0,1% BSA, 10 mM HEPES pH 7 i 1 mM MnCl2. Ćelije su resuspendovane u suplementovanom DMEM medijumu pri gustini od 4 X 10<6>ćelija/ml.
[0291] Nunc MaxiSorp ploča je obložena rh MAdCAM-1/Fc himerom (R&D #6065-MC) pri 200 ng po bunariću u 50 μl po bunariću u 1XPBS i inkubirana na 4 °C preko noći. Rastvor je zatim uklonjen mućkanjem, blokiran sa 250 μl po bunariću PBS koji sadrži 1% BSA, i inkubiran na 37 °C tokom 1 h. Rastvor je uklonjen mućkanjem. Peptidi su razblaženi serijskim razblaženjem u krajnjoj zapremini od 50 μl po bunariću (2X koncentracija). U svaki bunarić dodato je 50 μl ćelija (200.000 ćelija) i ploča je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom
1 4
30-45 min kako bi se omogućila adhezija ćelija. Bunarići su isprani ručno tri puta (100 μl po ispiranju) sa suplementovanim DMEM. Posle krajnjeg ispiranja, dodato je 100 μl/bunariću suplementovanog DMEM i 10 μl/bunariću MTT reagensa (ATTC kat. #30-1010K). Ploča je inkubirana na 37 °C, 5% CO2 tokom 2-3 h dok ljubičasti precipitat ne postane vidljiv. U svaki bunarić dodato je 100 μl deterdžent reagensa (ATTC kat. #30-1010K). Ploča je prekrivena da bi se zaštitila od svetlosti, obmotana parafilmom kako bi se sprečilo isparavanje, i ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi u mraku. Ploča je mućkana tokom 5 min i izmerena je apsorbanca na 570 nm. Kako bi se izračunao dozni odgovor, vrednost apsorbance kontrolnih bunarića koji ne sadrže ćelije oduzeta je od svakog testnog bunarića.
Test ćelijske adhezije α4β1-VCAM
[0292] Jurkat E6.1 ćelije (Sigma #88042803) su kultivisane u RPMI 1640 HEPES medijumu (Invitrogen #22400-089) suplementovanom sa 10% serumom (fetalni goveđi serum, Invitrogen #16140-071), 1 mM natrijum piruvatom (Invitrogen #11360-070), 2 mM L-glutaminom (Invitrogen # 25030-081) i penicilin-streptomicinom (Invitrogen # 15140-122) pri 100 jedinica penicilina i 100 µg streptomicina po ml. Ćelije su isprane dva puta u DMEM medijumu (ATCC #30-2002) suplemenovanom sa 0,1% BSA, 10 mM HEPES pH 7 i 1 mM MnCl2. Ćelije su resuspendovane u suplementovanom DMEM medijumu pri gustini od 4 X 10<6>ćelija/ml.
[0293] Nunc MaxiSorp ploča je obložena rh VCAM-1/CD106 Fc himerom (R&D #862-VC) pri 400 ng po bunariću u 50 μl po bunariću u 1XPBS i inkubirana na 4 °C preko noći. Rastvor je zatim uklonjen mućkanjem, blokiran sa 250 μl po bunariću PBS koji sadrži 1% BSA, i inkubiran na 37 °C tokom 1 h. Rastvor je uklonjen mućkanjem. Peptidi su razblaženi serijskim razblaženjem u krajnjoj zapremini od 50 μl po bunariću (2X koncentracija). U svaki bunarić dodato je 50 μl ćelija (200.000 ćelija) i ploča je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom 30-45 min kako bi se omogućila adhezija ćelija. Bunarići su isprani ručno tri puta (100 μl po ispiranju) sa suplementovanim DMEM. Posle krajnjeg ispiranja, dodato je 100 μl/bunariću suplementovanog DMEM i 10 μl/bunariću MTT reagensa (ATTC kat. #30-1010K). Ploča je inkubirana na 37 °C, 5% CO2 tokom 2-3 h dok ljubičasti precipitat ne postane vidljiv. U svaki bunarić dodato je 100 μl deterdžent reagensa (ATTC kat. #30-1010K). Ploča je prekrivena da bi se zaštitila od svetlosti, obmotana parafilmom kako bi se sprečilo isparavanje, i ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi u mraku. Ploča je mućkana tokom 5 min i izmerena je
1
apsorbanca na 570 nm. Kako bi se izračunao dozni odgovor, vrednost apsorbance kontrolnih bunarića koji ne sadrže ćelije oduzeta je od svakog testnog bunarića.
[0294] Podaci o potentnosti, selektivnosti i stabilnosti za određene ilustrativne peptidne monomere i dimere iz predmetnog pronalaska obezbeđeni su u Tabelama 6 i 7. Ovi peptidi imaju strukture pokazane u Tabelama 4 i 5, koje se mogu identifikovati pomoću njihovih SEQ ID NO. Tabela 6 obezbeđuje podatke o potentnosti, selektivnosti i stabilnosti za reprezentativne peptidne monomere. Tabela 7 obezbeđuje podatke o potentnosti, selektivnosti i stabilnosti za reprezentativne peptidne dimere. Za potentnost, IC50 vrednosti su pokazane kao * <25 nM ** = 25-100 nM, *** = 100-1000 nM. Tamo gde podaci nisu pokazani, podaci nisu određeni, ali se očekuje da ovi peptidi imaju IC50 <100 nM u α4β7 ELISA i/ili ćelijskim testovima.
Tabela 6. Karakterizacija ilustrativnih tioetar monomernih peptida (samo su peptidne sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo predmetnog pronalaska)
1
1
1
1
Tabela 7. Karakterizacija ilustrativnih tioetar peptidnih dimera (samo su peptidne sekvence kao što je definisano u patentnim zahtevima deo predmetnog pronalaska)
1
11
12
1
14
1
�
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja sadrži sekvencu odabranu od sledećih:
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-L ys) (SEQ ID NO: 61);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 62);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 70);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys) (SEQ ID NO: 270);
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys) (SEQ ID NO: 287);
ili
(2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu) (SEQ ID NO: 134),
naznačen time što molekul peptida sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
2. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, koji dodatno sadrži terminusnu modifikujuću grupu odabranu iz grupe koja se sastoji od: DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG4K, PEG5K, polietilen glikola koji ima molekulsku težinu od 400Da do 40.000Da, IDA, Ac-IDA, ADA, glutarne kiseline, izoftalne kiseline, 1,3-fenilendisirćetne kiseline, 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 1,2-fenilendisirćetne kiseline, AADA, pogodnih alifatičnih kiselina, pogodnih aromatičnih kiselina, i heteroaromatičnih kiselina.
3. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time što je molekul peptida dimer koji sadrži dva peptidna monomera, pri čemu molekul peptida sadrži sekvencu ili strukturu odabranu od sledećih:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 151);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(2-Nal)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO:161);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222);
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223);
ili
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 152),
pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki peptidni monomer sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
4. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što sadrži sledeću sekvencu ili strukturu:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222).
5. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što sadrži sledeću sekvencu ili strukturu:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223).
6. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži molekul peptida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dimer koji sadrži dva peptidna monomera, i pri čemu molekul peptida sadrži sledeću sekvencu ili strukturu:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222), pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki peptidni monomer sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dimer koji sadrži dva peptidna monomera, i pri čemu molekul peptida sadrži sledeću sekvencu ili strukturu:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223), pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki peptidni monomer sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
9. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 6-8 za upotrebu u lečenju ili preveniranju bolesti ili stanja koje je povezano sa biološkom funkcijom integrina α4β7, naznačeno time što je bolest ili stanje odabrano iz grupe koja se sastoji od inflamatorne bolesti creva (IBD), adultne IBD, pedijatrijske IBD, adolescentne IBD, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, celijačne bolesti (netropski spru), enteropatije povezane sa seronegativnim artropatijama, mikroskopskog kolitisa, kolagenog kolitisa, eozinofilnog gastroenteritisa, radioterapije, hemioterapije, paučitisa koji rezultuje posle proktokolektomije i ileoanalne anastomoze, gastrointestinalnog kancera, pankreatitisa, dijabetes melitusa zavisnog od insulina, mastitisa, holecistitisa, holangitisa, periholangitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog sinusitisa, astme, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u GI traktu, eozinofilne astme, eozinofilnog ezofagitisa, gastritisa, kolitisa, mikroskopskog kolitisa i bolesti kalem protiv domaćina (GVDH).
10. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dimer koji sadrži dva peptidna monomera, i pri čemu molekul peptida sadrži jednu od sledećih sekvenci ili struktura:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222); ili
2
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223),
pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki peptidni monomer sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
11. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9-10, naznačeno time što je bolest ili stanje inflamatorna bolest creva.
12. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je inflamatorna bolest creva Kronova bolest ili ulcerozni kolitis.
13. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so dimer koji sadrži dva peptidna monomera, i pri čemu molekul peptida sadrži jednu od sledećih sekvenci ili struktura:
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2)2(SEQ ID NO: 222); ili
((2-metilbenzoil)-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH)2(SEQ ID NO: 223),
pri čemu su dva peptidna monomera povezana pomoću DIG i svaki peptidni monomer sadrži tioetarsku vezu između 2-metilbenzoila i Pen.
14. Molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9-13, naznačeno time što se molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija primenjuju oralno, parenteralno, ili topikalno.
15. Postupak za upotrebu molekula peptida ili farmaceutski prihvatljive soli prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što se molekul peptida ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija primenjuju oralno.
RS20211158A 2014-05-16 2015-05-15 Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina RS62392B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461994699P 2014-05-16 2014-05-16
US201461994717P 2014-05-16 2014-05-16
US201462058499P 2014-10-01 2014-10-01
US201462058501P 2014-10-01 2014-10-01
EP15792950.6A EP3143037B1 (en) 2014-05-16 2015-05-15 Alpha4beta7 integrin thioether peptide antagonists
PCT/US2015/031243 WO2015176035A1 (en) 2014-05-16 2015-05-15 α4β7 INTEGRIN THIOETHER PEPTIDE ANTAGONISTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62392B1 true RS62392B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=54480837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211158A RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2015-05-15 Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina

Country Status (18)

Country Link
US (6) US9714270B2 (sr)
EP (2) EP3960754A3 (sr)
JP (3) JP6585162B2 (sr)
KR (3) KR20170028307A (sr)
CN (2) CN106715462B (sr)
AU (1) AU2015258863B2 (sr)
CA (1) CA2949215C (sr)
DK (1) DK3143037T3 (sr)
ES (1) ES2890600T3 (sr)
HR (1) HRP20211448T1 (sr)
IL (1) IL248947B (sr)
LT (1) LT3143037T (sr)
PL (1) PL3143037T3 (sr)
PT (1) PT3143037T (sr)
RS (1) RS62392B1 (sr)
SG (2) SG11201609614QA (sr)
SI (1) SI3143037T1 (sr)
WO (1) WO2015176035A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4091624A1 (en) 2013-03-15 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses thereof
CA2949215C (en) 2014-05-16 2023-03-14 Protagonist Therapeutics, Inc. .alpha.4.beta.7 integrin thioether peptide antagonists
EP4378536A3 (en) 2014-07-17 2024-10-09 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
EP3201217A4 (en) 2014-10-01 2018-07-18 Protagonist Therapeutics Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
CN115925790A (zh) * 2016-03-23 2023-04-07 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
CA3042576A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Encycle Therapeutics, Inc. Cyclic peptides multimers targeting .alpha.4.beta.7 integrin
JP7274425B2 (ja) * 2017-05-10 2023-05-16 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ α４β７インテグリンを標的とするホモデチック環状ペプチド
EP4092038A1 (en) 2017-09-11 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
CA3089868A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
KR20220044277A (ko) 2019-07-10 2022-04-07 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도
CA3166637A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for treating inflammatory bowel diseases with .alpha.4.beta.7 integrin antagonists
WO2021146454A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021146441A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
EP4247403A4 (en) 2020-11-20 2024-12-11 JANSSEN Pharmaceutica NV COMPOSITIONS OF PEPTIDE INHIBITORS OF THE INTERLEUKIN-23 RECEPTOR
JP2024525732A (ja) 2021-07-14 2024-07-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド インターロイキン－２３受容体の脂質化ペプチド阻害剤
US20230145835A1 (en) * 2021-10-06 2023-05-11 48Hd Biopharma Inc. Modulators of Alpha-4-beta-7 Integrin and MAdCAM

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US4724229A (en) 1986-09-30 1988-02-09 Smithkline Beckman Corporation Arg-arg-arg-vasopressin antagonists
JPH02306947A (ja) 1989-05-01 1990-12-20 Monsanto Co キラルβ―アミノ酸の製造方法
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH06509551A (ja) 1991-04-05 1994-10-27 ジェネンテク，インコーポレイテッド Ｇｐ　ＩＩ↓ｂＩＩＩ↓ａに対する高い特異性を有する血小板凝集阻害剤
US5569741A (en) 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
DK0644772T3 (da) 1992-11-12 2003-06-30 Sod Conseils Rech Applic Opioid-peptider
US5293050A (en) 1993-03-25 1994-03-08 International Business Machines Corporation Semiconductor quantum dot light emitting/detecting devices
AU673731B2 (en) 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
GB9516994D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Iaf Biochem Int Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US5990084A (en) 1996-04-19 1999-11-23 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7122623B2 (en) 1996-07-12 2006-10-17 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating cell adhesion
ES2283025T3 (es) 1996-08-30 2007-10-16 Novo Nordisk A/S Derivados de glp-1.1.
US5942492A (en) 1996-11-12 1999-08-24 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides that bind to urokinase-type plasminogen activator receptor
US5993811A (en) 1997-02-03 1999-11-30 Biology Associates, Llc Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis
JP2001509493A (ja) 1997-07-11 2001-07-24 インナーダイン， インコーポレイテッド 放射送達構造体の調製およびシール化のための方法およびシステム
US6818617B1 (en) 1997-08-15 2004-11-16 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education EC-3, an inhibitor of α4β1 and α4β7 integrins
CA2309338A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US8038984B2 (en) 1998-06-20 2011-10-18 Washington University Membrane-permeant peptide complexes for treatment of sepsis
WO2000006243A2 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Innerdyne, Inc. Absorbable brachytherapy and chemotherapy delivery devices and methods
US20020142374A1 (en) 1998-08-17 2002-10-03 Michael Gallo Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
AUPP616598A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Auxiliary for amide bond formation
AUPP660698A0 (en) 1998-10-21 1998-11-12 University Of Queensland, The A method of protein engineering
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
CN1344248A (zh) 1999-03-17 2002-04-10 诺沃挪第克公司 肽的酰化方法和新酰化剂
EE200100528A (et) * 1999-04-12 2003-02-17 Aventis Pharma Limited Asendatud bitsükliline heteroarüülühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning nende raviotstarbeline kasutamine
WO2001068586A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
US20110131679A2 (en) 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
EP1349574A2 (en) 2001-01-09 2003-10-08 MERCK PATENT GmbH Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
DE10107707A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Wilex Biotechnology Gmbh Antagonisten für alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin
AUPS039702A0 (en) 2002-02-08 2002-03-07 University Of Queensland, The Common protein surface shapes and uses therefor
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
CN1650012A (zh) 2002-07-24 2005-08-03 英特塞尔股份公司 来自致病病毒的备选阅读框所编码的抗原
US20040176293A1 (en) 2002-12-18 2004-09-09 Wyeth Methods for screening, treating and diagnosing inflammatory bowel disease and compositions thereof
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
US20070166711A1 (en) 2003-04-15 2007-07-19 Samuels Mark E Juvenile hemochromatosis gene (hfe2a), expression products and uses thereof
WO2005044839A2 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides and uses thereof
US20060030053A1 (en) 2003-12-19 2006-02-09 Applera Corporation Methods and systems for protein and peptide evidence assembly
EP1709080B1 (en) 2004-01-09 2011-03-09 Pfizer Inc. ANTIBODIES TO MAdCAM
US8536140B2 (en) 2004-03-12 2013-09-17 Mti Meta Tech Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease
NZ551934A (en) 2004-06-24 2009-09-25 Inst Medical W & E Hall Conjugates comprising a targeting moiety and a peptide that mimics the apoptosis-inducing BH3-only proteins
NZ554331A (en) 2004-09-23 2009-04-30 Univ Melbourne Antigenic complex for the diagnosis and treatment of porphyromonas gingivalis infection
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
US20080300180A1 (en) 2004-11-30 2008-12-04 Gastrotech Pharma A/S Growth Hormone Secretagogue Receptor 1A Ligands
ES2622467T3 (es) 2004-12-20 2017-07-06 Antibodyshop A/S Determinación de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) como marcador diagnóstico para trastornos renales
US20100183617A1 (en) 2005-02-23 2010-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating sas1r
US7534764B2 (en) 2005-06-29 2009-05-19 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin
WO2007038619A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Amunix, Inc. Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof
EP2016177A2 (en) 2006-04-12 2009-01-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hepcidin
WO2007134395A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Clinical Genomics Pty Ltd Detection method
GB0610395D0 (en) 2006-05-25 2006-07-05 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents
AU2007260787A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same
US20080019913A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 University Of Arizona Office Of Technology Transfer Enkepahlin analogs with improved bioavailability
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US9193790B2 (en) 2006-12-07 2015-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of antagonists of the interaction between HIV GP120 and A4B7 integrin
US8629250B2 (en) 2007-02-02 2014-01-14 Amgen Inc. Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use
JP6017754B2 (ja) 2007-02-15 2016-11-02 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴン／ｇｌｐ−１受容体コアゴニスト
ATE554791T1 (de) 2007-02-23 2012-05-15 Schering Corp Gentechnisch hergestellte anti-il-23p19- antikörper
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
CA2683145C (en) 2007-04-27 2018-06-12 Katherine E. Lewis Antagonists to il-17a, il-17f, and il-23p19 and methods of use
WO2008144041A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 The Ohio State University Research Foundation Hepcidins as biomarkers for impending lupus nephritis flare
US20090131317A1 (en) 2007-06-22 2009-05-21 Affymax, Inc. Compounds and peptides that bind the trail receptor
EP2288621A4 (en) 2007-07-06 2012-01-04 Valorisation Hsj Soc En Commandite IL23 RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE
CN101358201A (zh) 2007-07-31 2009-02-04 钱忠明 重组人铁调素腺病毒、其制备方法及应用
CN101307085B (zh) 2007-08-01 2012-06-13 香港理工大学深圳研究院 抑制铁调素调节蛋白的siRNA、重组慢病毒及其应用
CA2707840A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
WO2009039185A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of immunologically modified scaffold for tissue prevascularization and cell transplantation
WO2009045536A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Receptor targeted oligonucleotides
JP2012507723A (ja) 2008-11-03 2012-03-29 シェーリング コーポレイション 炎症性腸疾患生物マーカーおよび関連治療方法
AU2009322260B2 (en) 2008-12-05 2013-09-12 The Regents Of The University Of California Mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
DE102009007381A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Amp-Therapeutics Gmbh & Co. Kg Antibiotische Peptide
US8999935B2 (en) 2009-02-11 2015-04-07 New York University Treatment of osteoporosis in peri- and post-menopausal women with hepcidin
JP5669728B2 (ja) 2009-04-08 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 ニューロメジンｕ誘導体
TWI578992B (zh) 2009-04-30 2017-04-21 諾克森製藥股份有限公司 與鐵調節激素（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）結合之核酸類
US20110142889A1 (en) 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
CA3008993A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Cornell University Aromatic-cationic peptides and uses of same
US10416172B2 (en) 2010-03-31 2019-09-17 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Recombinant soluble truncated IL-23 receptor (IL-23R) capable of inhibiting IL-23R-mediated cell signaling
JP2011231085A (ja) 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
WO2011149942A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for plasma peptide analysis
IT1406051B1 (it) 2010-08-05 2014-02-06 D M G Italia S R L Uso di hmgb1 come marcatore biologico di infiammazione intestinale umana, metodo non invasivo per la sua rilevazione in campioni fecali e kit relativo.
ES2919136T3 (es) 2010-08-11 2022-07-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables de linaclotida
EP2444101A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Universitätsklinikum Freiburg Selective targeting of the CD40L/Mac-1 interaction by small peptide inhibitors and its use for the treatment of inflammation and atherogenesis
US9243034B2 (en) 2011-01-27 2016-01-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
SG193565A1 (en) 2011-03-31 2013-11-29 Genentech Inc Methods of administering beta7 integrin antagonists
US9169292B2 (en) 2011-06-14 2015-10-27 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US9605027B2 (en) 2011-06-14 2017-03-28 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US8946150B2 (en) 2011-06-14 2015-02-03 Medical Diagnostic Laboratories, LLC. Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US20150118315A1 (en) 2011-06-14 2015-04-30 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptides and uses of same
EP2782599B1 (en) 2011-11-23 2019-10-16 Amgen Inc. Administration of alpha4beta7 hetero-dimer-specific antibody
HK1199892A1 (en) 2011-12-09 2015-07-24 The Regents Of The University Of California Modified mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
WO2013177432A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The University Of Chicago Methods of treating obesity
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
US9273093B2 (en) 2012-10-11 2016-03-01 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide dimer antagonists
CN105378159A (zh) 2013-02-15 2016-03-02 Srx心脏有限责任公司 调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体
EP4091624A1 (en) 2013-03-15 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses thereof
US20140294901A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide dimer antagonists
US20140294902A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide antagonists
RU2732440C2 (ru) 2013-06-24 2020-09-16 Кэнбас Ко., Лтд. Пептиды и пептидомиметики для комбинированного применения и лечения в субпопуляциях пациентов с раковыми заболеваниями
CA2916492A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Stealth Biotherapeutics Corp Peptide therapeutics and methods for using same
AU2014331812B2 (en) 2013-10-09 2019-01-17 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
WO2015112700A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-peptide mimics of z-domain peptides
AU2015243990A1 (en) 2014-04-07 2016-11-10 La Jolla Pharmaceutical Company Hepcidin mimetic peptides and uses thereof
CA2949215C (en) 2014-05-16 2023-03-14 Protagonist Therapeutics, Inc. .alpha.4.beta.7 integrin thioether peptide antagonists
WO2015183963A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including redox-active parabenzoquinones and uses thereof
AU2015279571A1 (en) 2014-06-27 2017-02-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin and mini-hepcidin analogues and uses therof
WO2016004093A2 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including galectin-3 inhibitors and uses thereof
EP4378536A3 (en) 2014-07-17 2024-10-09 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
EP3201217A4 (en) 2014-10-01 2018-07-18 Protagonist Therapeutics Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
US20170362292A1 (en) 2014-12-29 2017-12-21 The Regents Of The University Of California S-Alkylated Hepcidin Peptides and Methods of Making and Using Thereof
US20160199437A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 D. Travis Wilson Therapeutic compositions including iron chelators and uses thereof
WO2016115168A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
US20160228491A1 (en) 2015-02-09 2016-08-11 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives and uses thereof
WO2016195663A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including bpm 31510, variants and analogues thereof, and uses thereof
WO2016200364A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Stealth Peptides International, Inc. THERAPEUTIC COMPOSITIONS INCLUDING SkQ COMPOUNDS AND USES THEREOF
BR112018000691A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-18 Protagonist Therapeutics Inc inibidores peptídicos do receptor de interleucina-23 e seu uso para tratar doenças inflamatórias
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
CN115925790A (zh) 2016-03-23 2023-04-07 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
WO2018022917A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
WO2018022937A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases
US20200064357A1 (en) 2016-11-09 2020-02-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for determining and monitoring gastrointestinal inflammation
AU2017371472B2 (en) 2016-12-06 2024-08-08 Universiteit Van Amsterdam Multicyclic peptides and methods for their preparation
CA3049889A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
JP7274425B2 (ja) 2017-05-10 2023-05-16 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ α４β７インテグリンを標的とするホモデチック環状ペプチド
EP4092038A1 (en) 2017-09-11 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
CA3089868A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US12171764B2 (en) 2018-06-20 2024-12-24 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a JAK or other kinase inhibitor
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
TW202019948A (zh) 2018-07-12 2020-06-01 美商領導醫療有限公司 介白素-23受體之肽抑制劑及其治療發炎疾病之用途
CN113631569A (zh) 2019-03-28 2021-11-09 领导医疗有限公司 用于合成β-高氨基酸的方法
WO2021007433A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
KR20220044277A (ko) 2019-07-10 2022-04-07 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도
JP2022546878A (ja) 2019-09-03 2022-11-09 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド コンジュゲートされたヘプシジン模倣物
CA3166637A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for treating inflammatory bowel diseases with .alpha.4.beta.7 integrin antagonists
WO2021146441A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021146454A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021146458A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
US20240018189A1 (en) 2020-07-28 2024-01-18 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
EP4247403A4 (en) 2020-11-20 2024-12-11 JANSSEN Pharmaceutica NV COMPOSITIONS OF PEPTIDE INHIBITORS OF THE INTERLEUKIN-23 RECEPTOR
CA3214153A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Gregory Thomas Bourne Conjugated hepcidin mimetics
WO2022212698A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US20250277012A1 (en) 2021-04-01 2025-09-04 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
BR112023026381A2 (pt) 2021-06-14 2024-03-05 Protagonist Therapeutics Inc Miméticos de hepcidina para tratamento de hemocromatose hereditária
JP2024525732A (ja) 2021-07-14 2024-07-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド インターロイキン－２３受容体の脂質化ペプチド阻害剤
MX2024000762A (es) 2021-07-14 2024-04-18 Janssen Biotech Inc Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina-23.
UY39858A (es) 2021-07-14 2023-02-28 Janssen Biotech Inc Inhibidores peptídicos bicíclicos del receptor de interleucina-23

Also Published As

Publication number Publication date
US20210371466A1 (en) 2021-12-02
IL248947A0 (en) 2017-01-31
JP2017522362A (ja) 2017-08-10
JP2020007339A (ja) 2020-01-16
US10059744B2 (en) 2018-08-28
JP6585162B2 (ja) 2019-10-02
US20200239523A1 (en) 2020-07-30
NZ726337A (en) 2023-10-27
EP3143037B1 (en) 2021-06-23
IL248947B (en) 2021-02-28
KR20230036156A (ko) 2023-03-14
SG11201609614QA (en) 2016-12-29
US20160031944A1 (en) 2016-02-04
US9714270B2 (en) 2017-07-25
SI3143037T1 (sl) 2021-11-30
WO2015176035A1 (en) 2015-11-19
KR20170028307A (ko) 2017-03-13
HRP20211448T1 (hr) 2021-12-24
AU2015258863A1 (en) 2016-12-01
US11840581B2 (en) 2023-12-12
EP3960754A2 (en) 2022-03-02
CA2949215A1 (en) 2015-11-19
ES2890600T3 (es) 2022-01-20
PL3143037T3 (pl) 2022-01-31
CN113621027A (zh) 2021-11-09
LT3143037T (lt) 2021-10-11
US20240209026A1 (en) 2024-06-27
AU2015258863B2 (en) 2019-10-24
US20180099995A1 (en) 2018-04-12
SG10201810321PA (en) 2018-12-28
KR102787208B1 (ko) 2025-03-27
EP3960754A3 (en) 2022-07-06
KR20250043599A (ko) 2025-03-28
EP3143037A1 (en) 2017-03-22
US10626146B2 (en) 2020-04-21
CN106715462A (zh) 2017-05-24
CA2949215C (en) 2023-03-14
PT3143037T (pt) 2021-09-24
US20190016756A1 (en) 2019-01-17
DK3143037T3 (da) 2021-09-20
CN106715462B (zh) 2021-08-10
EP3143037A4 (en) 2018-05-30
JP2022009820A (ja) 2022-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240209026A1 (en) A4b7 thioether peptide dimer antagonists
US11111272B2 (en) α4α7 peptide monomer and dimer antagonists
US10301371B2 (en) Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
EP2981544B1 (en) Novel alpha4beta7 peptide dimer antagonists
HK40069654A (en) Alpha4beta7 integrin thioether peptide antagonists
HK1235801B (en) Alpha4beta7 integrin thioether peptide antagonists
NZ726337B2 (en) a4ß7 INTEGRIN THIOETHER PEPTIDE ANTAGONISTS