[go: up one dir, main page]

RS62665B1 - Kristalni oblik magl inhibitora - Google Patents

Kristalni oblik magl inhibitora

Info

Publication number
RS62665B1
RS62665B1 RS20211501A RSP20211501A RS62665B1 RS 62665 B1 RS62665 B1 RS 62665B1 RS 20211501 A RS20211501 A RS 20211501A RS P20211501 A RSP20211501 A RS P20211501A RS 62665 B1 RS62665 B1 RS 62665B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
crystalline
theta
patient
pyrrolidin
Prior art date
Application number
RS20211501A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl A Grice
Todd K Jones
Kurt G Grimm
Jacqueline Lorayne Blankman
Channing Rodney Beals
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS62665B1 publication Critical patent/RS62665B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA
[0001] Ova prijava se poziva na U.S. privremenu prijavu br.62/423,126, podnetu 16. novembra 2016. godine.
POZADINA
[0002] Monoacilglicerol lipaza (MAGL) je enzim odgovoran za hidrolizovanje endokanabinoida kao što je 2-AG (2-arahidonoilglicerol), lipid na bazi arahidonata, u nervnom sistemu. α-β-hidrolaza domen 6 (ABHD6) serinske hidrolaze predstavlja još jedan medijator lipida.
[0003] US2015/0018335 opisuje jedinjenja karbamata, koja mogu biti modulatori MAGL i/ili ABHD6.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Ovde je opisan kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata oblik 2 mono-hidrohloridne soli koji ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7° 2-Teta.
[0005] Ovde je takođe opisana farmaceutska formulacija koja obuhvata kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata oblik 2 mono-hidrohloridne soli, i najmanje jedan neaktivan sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, i ekscipijenasa.
[0006] Ovde je dalje opisana primena kristalnog oblika 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata oblika 2 monohidrohloridne soli za upotrebu u lečenju multipla skleroze.
[0007] U paragrafima ovog opisa koji slede, samo ono što se odnosi na 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat oblik 2 mono-hidrohloridne soli priprada ovom pronalasku.
[0008] Drugim rečima, u paragrafima ovog opisa koji slede, ono što se odnosi na slobodnu bazu 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, oblik 1 mono-hidrohloridne soli, bis-hidrohloridnu so, fumaratnu so, bezilatnu so, ili mezilatnu so ne pripada ovom pronalasku.
[0009] U jednom načinu izvođenja je kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili farmaceutski prihvatljiva so, uključujući njegov solvat.
[0010] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je slobodna baza.
[0011] U još jednom aspektu, ovde je opisan kristalni oblik slobodne baze 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata koji ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.1;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.8° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.6° 2-Teta i 21.2° 2-Teta;
(c) termogravimetrijsku analizu (TGA) suštinski sličnu onoj izloženoj na Fig.2;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.3;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C;
(f) infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.6;
(g) infracrveni (IR) spektar sa pikovima na oko 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, i 888 cm-1;
(h) nehigroskopnost; ili
(i) njihove kombinacije.
[0012] U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.1. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.8° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.6° 2-Teta i 21.2° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.2. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig. 3. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C i pikom na oko 83°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.6. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza ima slabe pikove infracrvenog (IR) spektra na oko 1735 cm<-1>, 1427 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 982 cm<-1>, i 888 cm<-1>. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je nehigroskopna. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), i (h). U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza dobijena je iz acetona, acetona/vode, acetonitrila, anizola, dihlorometana, diizopropil etra, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfoksida, 1,4-dioksana, etanola, etil acetata, izopropil acetata, metanola, metanola/vode, metietil ketona, metil izobutil ketona, N-metil-2-pirolidona, 2-propanola, 2-propanola/vode, tertbutil metil ketona, tetrahidrofurana, toluena, vode, 1-butanola, 2-etoksietanola, 2-metil tetrahidrofurana, benzonitrila, hlorobenzena, heptana, heksana, ili tert-amil alkohola. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je nesolvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je anhidrovana.
[0013] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna so. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat je monohidrohloridna so, bis-hidrohloridna so, fumaratna so, bezilatna so, ili mezilatna so; ili njen solvat.
[0014] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mono-hidrohloridna so; ili njen solvat.
[0015] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 1 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-hidrohloridne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.9;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 14.9° 2-Teta, 16.9° 2-Teta, 18.4° 2-Teta, i 20.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.10;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.11;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C;
(f) nehigroskopnost;
ili
(g) njihove kombinacije.
[0016] U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.9. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 14.9° 2-Teta, 16.9° 2-Teta, 18.4° 2-Teta, i 20.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.10. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.11. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C i pikom na oko 187 °C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, je nehigroskopna. U nekim načinima izvođenja, kristalna monohidrohloridna so, Oblik 1, je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), (e), i (f). U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, dobijena je iz acetonitrila, 1,4-dioksana, etil acetata, metanola, tert-butilmetil etra, ili 2-propanola. U nekim načinima izvođenja, kristalna monohidrohloridna so, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 1, je anhidrovano.
[0017] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 2 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-hidrohloridne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.28;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.26;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.27;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C;
(f) infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.29;
(g) infracrveni (IR) spektar sa pikovima na oko 1729 cm<-1>, 1426 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 984 cm<-1>, i 907 cm<-1>; (h) nehigroskopnost; ili
(i) njihove kombinacije.
[0018] U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.28. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.26. U nekim načinima izvođenja, kristalna monohidrohloridna so, Oblik 2, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.27. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C i pikom na oko 205°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.29. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, ima infracrveni (IR) spektar sa pikovima na oko 1729 cm<-1>, 1426 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 984 cm<-1>, i 907 cm<-1>. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, je nehigroskopna. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), (e). (f), (g), i (h). U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, dobijena je iz acetona, acetonitrila, anizola, dihlorometana, diizopropil etra, etanola, etil acetata, izopropil acetata, metanola, metiletil ketona, metil izobutil ketona, tert-butilmetil etra, 2-propanola, tetrahidrofurana, toluena, 2-etoksietanola, 2-metil tetrahidrofurana, ili tert-amil alkohola. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna monohidrohloridna so, Oblik 2, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna mono-hidrohloridna so, Oblik 2, je anhidrovano.
[0019] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna bis-hidrohloridna so; ili njen solvat.
[0020] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-hidrohloridne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.17;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 12.5° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, i 22.8° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.18;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.19;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C; ili
(f) njihove kombinacije.
[0021] U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.17. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 12.5° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, i 22.8° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna bishidrohloridna so ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.18. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.19. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna bishidrohloridna so ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C i pikom na oko 164°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), i (e). U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so dobijena je iz tert-butilmetil etra i 5 ekvivalenata od HCl. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so je nesolvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so je anhidrovana.
[0022] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna fumaratna so; ili njen solvat.
[0023] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 1 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne fumaratne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.42;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.6° 2-Teta, 14.1° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta, i 21.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.44;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.45;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C;
(f) nehigroskopnost; ili
(g) njihove kombinacije.
[0024] U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.42. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.6° 2-Teta, 14.1° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta, i 21.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.44. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.45. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C i pikom na oko 132°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, je nehigroskopna. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), (e) i (f). U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, dobijena je iz 1-butanola, 1-propanola, 2-propanola, mešavina aceton/voda, mešavina acetonitril/voda, etanola, metil acetata/vode, metil etil ketona/vode, metanola/acetonitrila i 2-metoksietanola/acetonitrila. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 1, je anhidrovano.
[0025] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 2 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne fumaratne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.46;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 9.2° 2-Teta, 12.1° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 17.4° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.1° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.48; ili (d) njihove kombinacije.
[0026] U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.46. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 9.2° 2-Teta, 12.1° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 17.4° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.1° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 2, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.48. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 2, je okarakterisana osobinama (a), (b), i (c). U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 2, dobijena je iz acetona/vode.
[0027] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 3 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne fumaratne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.49;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.7° 2-Teta, 9.5° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 13.9° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 17.6° 2-Teta, 19.4° 2-Teta, i 20.3° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.51;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.52;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C; ili
(f) njihove kombinacije.
[0028] U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.49. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.7° 2-Teta, 9.5° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 13.9° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 17.6° 2-Teta, 19.4° 2-Teta, i 20.3° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.51. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.52. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C i pikom na oko 115°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), i (e). U nekim načinima izvođenja, kristalna fumaratna so, Oblik 3, dobijena je iz dioksana/vode.
[0029] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mezilatna so; ili njen solvat.
[0030] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.38;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 12.4° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 16.5° 2-Teta, 17.7° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.40;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.41;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C; ili
(f) njihove kombinacije.
[0031] U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.38. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 12.4° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 16.5° 2-Teta, 17.7° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.40. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig. 41. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C i pikom na oko 182°C. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so je okarakterisana osobinama (a), (b), (c), (d), i (e). U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so dobijena je iz tert-butilmetil etra, etil acetata, tetrahidrofurana, vode/acetona, vode/acetonitrila, ili vode/2-propanola. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so je nesolvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalna mezilatna so je anhidrovana.
[0032] U još jednom načinu izvođenja, kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna bezilatna so; ili njen solvat.
[0033] U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.30. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.2° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.3° 2-Teta, i 21.6° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so dobijena je iz acetona, acetonitrila, etil acetata, 2-propanola, i THF. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 1, je anhidrovano.
[0034] U još jednom načinu izvođenja, ovde je opisan kristalni oblik 2 od 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bezilatne soli koja ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.31;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 15.9° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 18.8° 2-Teta, i 19.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.33; ili (d) njihove kombinacije.
[0035] U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.31. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 15.9° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 18.8° 2-Teta, i 19.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so je okarakterisana osobinama (a), (b), i (c). U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, dobijena je iz tert-butilmetil etra. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, je anhidrovano.
[0036] U daljem aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije, koje uključuju 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat kakav je opisan ovde, i najmanje jedan dodatni sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1, 1, 1,3,3,3 -heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu slobodnu bazu. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu mono-HCl so Oblika 1. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-
1
(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu mono-HCl so Oblika 2. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1, 1, 1,3,3,3 -heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu bis-HCl so. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu fumaratna so. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu mezilatnu so. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu bezilatnu so Oblika 1. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata kristalnu 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu bezilatnu so Oblika 2. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za oralno davanje sisaru. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija je oralni čvrsti dozni oblik. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata oko 0.5 mg do oko 1000 mg kristalnog 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata.
[0037] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, za upotrebu u medicini.
[0038] Pozivanja na postupke za lečenje u stavovima ovog opisa koji slede trebalo bi da se shvate kao pozivanja na jedinjenja i farmaceutske kompozicije jedinjenja ovog pronalaska akav je definisan u priloženim patentnim zahtevima za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela ovom terapijom.
[0039] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine kristalnog oblika 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde. U nekim načinima izvođenja to je postupak tretiranja bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde. U nekim načinima izvođenja bol je neuropatski bol. U nekim načinima izvođenja, bol je zapaljenski bol.
[0040] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja poremećaja epilepsije/napada, multipla skleroze, neuromijelitisa optike (NMO), Turetovog sindroma, Alchajmerove bolesti, ili abdominalnog bola povezanog sa sindromom nemirnog creva kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine kristalnog oblika 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde. U nekim načinima izvođenja to je postupak tretiranja poremećaja epilepsije/napada, multipla skleroze, neuromijelitisa optike (NMO), Turetovog sindroma, Alchajmerove bolesti, ili abdominalnog bola povezanog sa sindromom nemirnog creva kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde.
[0041] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja akutnog bola, zapaljenskog bola, bola izazvanog kancerom, bola izazvanog perifernom neuropatijom, centralnog bola, fibromijalgije, migrene, vazookluzivnih bolnih kriza kod bolesti srpastih ćelija, spastičnosti ili bola povezanog sa multipla sklerozom, funkcionalnog bola u grudima, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ili funkcionalne dispepsije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine kristalnog oblika 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde. U nekim načinima izvođenja to je postupak tretiranja akutnog bola, zapaljenskog bola, bola izazvanog kancerom, bola izazvanog perifernom neuropatijom, centralnog bola, fibromijalgije, migrene, vazookluzivnih bolnih kriza kod bolesti srpastih ćelija, spastičnosti ili bola povezanog sa multipla sklerozom, funkcionalnog bola u grudima, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ili funkcionalne dispepsije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde.
[0042] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja distonije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine kristalnog oblika 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde. U nekim načinima izvođenja to je postupak tretiranja distonije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kakav je opisan ovde.
[0043] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata (Jedinjenje 1), pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so mono-hidrohloridna so, bis-hidrohloridna so, fumaratna so, bezilatna so, ili mezilatna so. U nekim načinima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je monohidrohloridna so (Jedinjenje 2). U nekim načinima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je bis-hidrohloridna so (Jedinjenje 3). U nekim načinima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je fumaratna so (Jedinjenje 6). U nekim načinima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je mezilatna so (Jedinjenje 5). U nekim načinima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je bezilatna so (Jedinjenje 4).
[0044] U još jednom načinu izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je kristalna. U još jednom načinu izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata je amorfna.
[0045] Ostali predmeti, svojstva i prednosti postupaka i kompozicija opisanih ovde, postaće očigledni u detaljnom opisu koji sledi. Međutim, treba shvatiti da su detaljan opis i specifični primeri, koji ukazuju na određene načine izvođenja, ovde dati samo radi ilustracije. Naslovi sekcija koji su ovde primenjeni, dati su samo radi organizacije i ne treba ih smatrati ograničavajućim za opisanu predmetnu stvar.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0046] Fig.26-29 odnose se na pronalazak. Oslati crteži se ne odnose.
Fig.1. Prikazuje obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.2. Prikazuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.3. Prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.4. Prikazuje analizu gravimetrijske sorpcije pare (GVS) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.5. Prikazuje obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze pre-GVS i post-GVS.
Fig.6. Prikazuje infracrveni (IR) spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.7. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.8. Prikazuje HPLC čistoću kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne slobodne baze.
Fig.9. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
1
Fig.10. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
Fig.11. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
Fig.12. Prikazuje obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1, posle zagrevanja na 140°C i hlađenja.
Fig.13. Prikazuje analizu gravimetrijske sorpcije pare (GVS) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
Fig.14. Prikazuje obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1, post-GVS.
Fig.15. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
Fig.16. Prikazuje HPLC čistoću kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 1.
Fig.17. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.18. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.19. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.20. Prikazuje GVS analizu kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.21. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli post-GVS.
Fig.22. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.23. Prikazuje HPLC čistoću kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bis-HCl soli.
Fig.24A-D. Prikazuje XRPD analizu rezultata dobijenih iz pregleda rastvorljivosti u rastvaraču.
Fig.25. Prikazuje XRPD analizu rezultata dobijenih iz pregleda primarnog polimorfa.
Fig.26. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 2.
Fig.27. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 2.
Fig.28. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 2.
Fig.29. Prikazuje infracrveni (IR) spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mono-HCl soli, Oblik 2.
Fig.30. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bezilatne soli, Oblik 1.
Fig.31. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bezilatne soli, Oblik 2.
Fig.32. Prikazuje XRPD obrasce kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bezilatne soli, Oblici 1 i 2.
Fig.33. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne bezilatne soli, Oblik 2.
Fig.34 i 35. Prikazuje XRPD analizu rezultata dobijenih za 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu mezilatnu so iz pregleda fokusirane soli.
Fig.36 i 37. Prikazuje XRPD analizu rezultata dobijenih za 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatnu fumaratnu so iz pregleda fokusirane soli.
Fig.38. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli.
Fig.39. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli.
Fig.40. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli.
Fig.41. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli.
Fig.42. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.43. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.44. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.45. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.46. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 2.
1
Fig.47. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 2.
Fig.48. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 2.
Fig.49. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 3.
Fig.50. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 3.
Fig.51. Prikazuje TGA termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 3.
Fig.52. Prikazuje DSC termogram kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 3.
Fig.53. Prikazuje analizu gravimetrijske sorpcije pare (GVS) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.54. Prikazuje analizu gravimetrijske sorpcije pare (GVS) kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 3.
Fig.55. Prikazuje XRPD obrazac kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1, pre-GVS i post-GVS.
Fig.56. Prikazuje NMR spektar kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
Fig.57. Prikazuje HPLC čistoću kristalne 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatne mezilatne soli, Oblik 1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0047] Monoacilglicerol lipaza (MAGL) je primarni enzim odgovoran za hidrolizovanje endokanabinoida kao što je 2-AG (2-arahidonoilglicerol), lipid na bazi arahidonata, u nervnom sistemu. Endokanabinoidni sistem reguliše širok spektar fizioloških procesa, uključujući na primer, osećaj bola, zapaljenje, i pamćenje. Dalje, poremećaji kao što je gojaznost, hronični bol, anksioznost i depresija povezani su sa regulacijom signalizirajućih aktivnosti endokanabinoidnog sistema.
[0048] Na primer, MAGL modulišuća jedinjenja mogu biti korisna u stimulisanju 2-AG posredovanih signalizirajućih aktivnosti, i poremećaja povezanih sa takvim signalizirajućim aktivnostima, uključujući bol, zapaljenje, metabolički poremećaji i slično.
[0049] Međutim, MAGL modulišućim jedinjenjima je do danas uobičajeno nedostajala selektivnost potrebna za opštu primenu kao in vivo farmaceutski prihvatljiv agensi, naročito, agensi koji su selektivni među hidrolazom masno kiselinskih amida (FAAH), primarnim N-arahidonoil etanolamid (AEA)
1
hidrolizujući enzim. Genetski ili farmakološki prekid FAAH može rezultovati u jednom ili više kanabinoid zavisnih bihevioralnih efekata, na primer, zapaljenje, anksioznost, depresija, ili smanjenje u osećaju bola.
[0050] Dalje, nedavno je otkriveno da je MAGL i njegovi proizvodi slobodnih masnih kiselina ushodno regulisan u ćelijama agresivnih kancera i u primarnim tumorima, gde reguliše mrežu masnih kiselina koja promoviše migraciju kancer ćelija i rast tumora. Prema tome, novi, selektivni inhibitori MAGL mogu biti korisni u lečenju kancera.
Jedinjenje 1, i njegove farmaceutski prihvatljive soli
[0051] MAGL inhibitorno jedinjenje opisano ovde, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, je selektivno za MAGL. Jedinjenje 1 je slobodna baza oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata. "Jedinjenje 1" ili "1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat slobodna baza" odnosi se na jedinjenje sledeće strukture:
[0052] Širok izbor farmaceutski prihvatljivih soli obrazovano je od Jedinjenja 1 i uključuje:
- adicione soli sa kiselinom obrazovane reagovanjem Jedinjenja 1 sa nekom organskom kiseliom, koju čine alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanoične kiseline, hidroksil alkanoične kiseline, alkanedioinske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, amino kiseline, itd. i koju čine, na primer, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, i slično;
- adicione soli sa kiselinom obrazovane reagovanjem Jedinjenja 1 saneorganskom kiselinom, koju čine hlorovodnična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforasta kiselina, i slično.
[0053] Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" u odnosu na Jedinjenje 1 odnosi se na so jedinjenja 1, koja ne izaziva značajne iritacije sisaru kojem se daje i suštinski ne poništava biološku aktivnost i osobine jedinjenja.
1
[0054] Podrazumeva se da pozivanje na farmaceutski prihvatljivu so uključuje aicione oblike rastvarača (solvati). Solvati sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača, i obrazuju se tokom procesa obrazovanja ili izolovanja proizvoda sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol, metanol, metil tert-butil etar (MTBE), diizopropil etar (DIPE), etil acetat, izopropil acetat, izopropil alkohol, metil izobutil keton (MIBK), metil etil keton (MEK), aceton, nitrometan, tetrahidrofuran (THF), dihlorometan (DCM), dioksan, heptani, toluen, anizol, acetonitril, i slično. U jednom aspektu, solvati su obrazovani primenom, ali bez ograničavanja, Klase 3 rastvarača(a). Kategorije rastvarača definisane su u, na primer, Međunarodna konferencija o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu (ICH), "Impurities: Smernice for Preostali Solvents, Q3C(R3), (November 2005). Hidrati se obrazuju kada je rastvarač voda, ili alkoholati se obrazuju kada je rastvarač alkohol. U nekim načinima izvođenja, solvati jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pogodno su pripremljeni ili obrazovani tokom procesa opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, solvati jedinjenja 1 su anhidrovani. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, javljaju se u nesolvatiranom obliku. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, javljaju se u nesolvatiranom obliku i anhidrovani su.
[0055] U daljim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je pripremljena u raznim oblicima, uključujući ali bez ograničavanja, amorfnu fazu, kristalne oblike, usitnjene oblike i nano-partikulisane oblike. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je amorfno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je amorfno i anhidrovano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kristalno i anhidrovano.
[0056] Bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, određeni čvrsti oblici okarakterisani su time što imaju osobine, npr., stabilnost, rastvorljivost i brzinu rastvaranja, pogodne za farmaceutske i terapeutske dozne oblike. Šta više, bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, određeni čvrsti oblici okarakterisani su time što imaju osobine (npr., gustina, kompresibilnost, tvrdoća, morfologija, procep, lepljivost, rastvorljivost, preuzimanje vode, električne osobine, ponašanje na toploti, reaktivnost u čvrstom stanju, fizička stabilnost, i hemijska stabilnost) koje utiču na orđene procese (npr., prinos, filtriranje, pranje, sušenje, usitnjavanje, mešanje, tabletiranje, protočnost, rastvaranje, formulisanje, i liofilizacija) koje čine određene čvrste oblike pogodne za proizvodnju čvrstog doznog oblika. Takve osobine mogu se odrediti primenom određenih analitičkih hemijskih tehnike, uključujući analitičkih tehnike u čvrstom stanju (npr., X-zračna difrakcija, mikroskopija, spektroskopija i toplotna analiza), kakve su opisane ovde i poznate u struci.
Amorfno Jedinjenje 1 (nije prema ovom pronalasku)
1
[0057] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1 je amorfno i anhidrovano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1 je amorfno. U nekim načinima izvođenja, amorfno Jedinjenje 1 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji pokazuje nedostatak kristalnosti.
Kristalni oblici MAGL inhibitora
[0058] Identifikacija i odabir čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja je kompleksno, imajući u vidu da promena u čvrst oblik može da utiče na razne fizičke i hemijske osobine, što može da obezbedi prednosti ili nedostatke u obradi, formulisanju, stabilnosti, biodostupnosti, skladištenju, rukovanju (npr., otpremi), među drugim značajnim farmaceutskim karakteristikama. Korisne farmaceutske čvrste materije uključuju kristalne čvrste materije i amorfne čvrste materije, zavisno od proizvoda i načina njegovog davanja. Amorfne čvrste materije okarakterisane su time što imaju nedostatak strukturalnog reda dugog dometa, dok su kristalne čvrste materije okarakterisane time što imaju strukturalnu periodičnost. Poželjna klasa farmaceutske čvrste materije zavisi od specifične primene; amorfne čvrste materije ponekad se biraju na bazi, npr., pojačanog profila rastvaranja, dok kristalne čvrste materije mogu biti poželjne za osobine kao što je, npr., fizička ili hemijska stabilnost.
[0059] Bilo da su kristalni ili amorfni, čvrsti oblici farmaceutskog jedinjenja uključuju jednokomponentne i višestruko-komponentne čvrste materije. Jedno-komponentne čvrste materije suštinski se sastoje od farmaceutskog jedinjenja ili aktivog sastojka u odsustvu drugih jedinjenja. Različitost među jedno-komponentnim kristalnim materijalima može potencijalno proizići iz fenomena polimorfizma, gde postoji više trodimenzionalnih postavki za određeno farmaceutsko jedinjenje.
[0060] Naročito, nemoguće je predvideti a priori da li kristalni oblici jedinjenja čak i postoje, a kamoli kako ih uspešno pripremiti (videti, npr., Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (kada se radi od konstruktovanju kristala, ukoliko instrukcije nisu veoma precizne i/ili ukoliko neki spoljni faktori utiču na proces, rezultat može biti nepredvidiv); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Poboljšament," MRS Bulletin 31:875-879 (Trenutno, opšteno nije moguće rčunarski predvideti broj opažljivih polimorfizama čak i najjednostavnijih molekula); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Dostava Reviews 56:301-319 ("Price"); and Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transakcijus 39:14-23 (veliki deo još uvek treba da se izuči i izvede pre nego što se sa bilo kojim stepenom pouzdanosti može navesti sposobnost da se predvidi kristalna struktura, a još manje polimorfni oblici)).
[0061] Različitost mogućih čvrstih oblika stvara potencijalnu raznolikost u fizičkim i hemijskim osobinama za dato farmaceutsko jedinjenje. Otkriće i odabir čvrstih oblika su od velikog značaja u razvoju efektivnog, stabilnog i tržišnog farmaceutskog proizvoda.
1
Kristalno Jedinjenje 1 (nije prema ovom pronalasku)
[0062] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.1;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.8° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.6° 2-Teta i 21.2° 2-Teta;
(c) termogravimetrijska analiza (TGA) suštinski slična onoj izloženoj na Fig.2;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.3;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C;
(f) infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.6;
(g) slabe pikove infracrvenog (IR) spektra na oko 1735 cm<-1>, 1427 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 982 cm<-1>, i 888 cm-
<1>;
(h) nehigroskopnost; ili
(i) njihove kombinacije.
[0063] U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje pet od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje šest od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisano time što ima najmanje sedam od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je okarakterisana osobinama (a) do (h).
[0064] U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.1. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.8° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.6° 2-Teta i 21.2° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.2. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.3. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 80°C i pikom na oko 83°C. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 ima infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.6. U nekim načinima izvođenja, kristalno
2
Jedinjenje 1 ima slabe pikove infracrvenog (IR) spektra na oko 1735 cm<-1>, 1427 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 982 cm<-1>, i 888 cm<-1>. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je nehigroskopno. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 dobijeno je iz acetona, acetona/vode, acetonitrila, anizola, dihlorometana, diizopropil etra, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfoksida, 1,4-dioksana, etanola, etil acetata, izopropil acetata, metanola, metanola/vode, metietil ketona, metil izobutil ketona, N-metil-2-pirolidona, 2-propanola, 2-propanola/vode, tert-butil metil ketona, tetrahidrofurana, toluena, vode, 1-butanola, 2-etoksietanola, 2-metil tetrahidrofurana, benzonitrila, hlorobenzena, heptana, heksana, ili tert-amil alkohola. U nekim načinima izvođenja, kristalna slobodna baza je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je nesolvatirana. U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je anhidrovano.
Jedinjenje 2, mono-HCl so
[0065] Jedinjenje 2 je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mono-HCl so. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mono-HCl so je kristalni oblik 1. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mono-HCl so je kristalni oblik 2.
Jedinjenje 2, Oblik 1 (nije prema ovom pronalasku)
[0066] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2 je kristalni oblik 1. Kristalni oblik 1 jedinjenja 2 je okarakterisan time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.9;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 14.9° 2-Teta, 16.9° 2-Teta, 18.4° 2-Teta, i 20.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.10;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.11;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C;
(f) nehigroskopnost; ili
(g) njihove kombinacije.
[0067] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje pet od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je okarakterisana osobinama (a) do (f).
[0068] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.9. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 14.9° 2-Teta, 16.9° 2-Teta, 18.4° 2-Teta, i 20.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.10. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.11. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 182°C i pikom na oko 187 °C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je nehigroskopno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, dobijeno je iz acetonitrila, 1,4-dioksana, etil acetata, metanola, tert-butilmetil etra, ili 2-propanola. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1, je anhidrovano.
Jedinjenje 2, Oblik 2 (prema ovom pronalasku)
[0069] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2 je kristalni oblik 2. Kristalni oblik 2 jedinjenja 2 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.28;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.26;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.27;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C;
(f) infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.29;
(g) infracrveni (IR) spektar sa pikovima na oko 1729 cm<-1>, 1426 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 984 cm<-1>, i 907 cm<-1>; (h) nehigroskopnost; ili
(i) njihove kombinacije.
[0070] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje pet od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje šest od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje sedam od osobina odabranih od (a) do (h). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je okarakterisana osobinama (a) do (h).
[0071] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.28. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7°. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.26. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.27. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 201°C i pikom na oko 205°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima infracrveni (IR) spektar suštinski sličan onom izloženom na Fig.29. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, ima infracrveni (IR) spektar sa pikovima na oko 1729 cm<-1>, 1426 cm<-1>, 1102 cm<-1>, 984 cm<-1>, i 907 cm<-1>. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, dobijeno je iz acetona, acetonitrila, anizola, dihlorometana, diizopropil etra, etanola, etil acetata, izopropil acetata, metanola, metiletil ketona, metil izobutil ketona, tert-butilmetil etra, 2-propanola, tetrahidrofurana, toluena, 2-etoksietanola, 2-metil tetrahidrofurana, ili tert-amil alkohola. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2, je anhidrovano.
Jedinjenje 3, bis-HCl so (nije prema ovom pronalasku)
[0072] Jedinjenje 3 je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat bis-HCl so. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je kristalno sa najmanje jednom od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.17;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 12.5° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, i 22.8° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.18;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.19;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C; ili
(f) njihove kombinacije.
2
[0073] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je okarakterisana osobinama (a) do (e).
[0074] U nekim načinima izvođenja, jedinjenje 3 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.17. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 12.5° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 18.5° 2-Teta, i 22.8° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.18. U nekim načinima izvođenja, kristalna bishidrohloridna so ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.19. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 154°C i pikom na oko 164°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 dobijena je iz tert-butilmetil etra i 5 ekvivalenata od HCl. U nekim načinima izvođenja, kristalna bis-hidrohloridna so je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je nesolvatirana. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 3 je anhidrovana.
Jedinjenje 4, bezilatna so (nije prema ovom pronalasku)
[0075] Jedinjenje 4 je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat bezilatna so. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna bezilatna so je kristalni oblik 1. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna bezilatna so je kristalni oblik 2.
Jedinjenje 4, Oblik 1 (nije prema ovom pronalasku)
[0076] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4 je kristalni oblik 1. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.30. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.2° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.3° 2-Teta, i 21.6° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, jedinjenje 4, Oblik 1, dobijeno je iz acetona, acetonitrila, etil acetata, 2-propanola, i THF. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1, je anhidrovano.
Jedinjenje 4, Oblik 2 (nije prema ovom pronalasku)
[0077] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4 je kristalni oblik 2. Kristalni oblik 2 jedinjenja 4 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.31;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 15.9° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 18.8° 2-Teta, i 19.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.33; ili (d) njihove kombinacije.
[0078] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (c). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, je okarakterisana osobinama (a) do (c).6.4° 2-Teta, 15.9° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 18.8° 2-Teta, i 19.9° 2-Teta.
[0079] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.31. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.4° 2-Teta, 15.9° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 18.8° 2-Teta, i 19.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, dobijena je iz tertbutilmetil etra. U nekim načinima izvođenja, kristalna bezilatna so, Oblik 2, je solvatirana. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2, je anhidrovano.
Jedinjenje 5, mezilatna so (nije prema ovom pronalasku)
[0080] Jedinjenje 5 je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna mezilatna so. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je kristalno sa najmanje jednom od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.38;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 12.4° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 16.5° 2-Teta, 17.7° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.40;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.41;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C; ili
(f) njihove kombinacije.
2
[0081] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je okarakterisana osobinama (a) do (e).
[0082] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.38. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 12.4° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 16.5° 2-Teta, 17.7° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.40. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.41. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 179°C i pikom na oko 182°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 dobijeno je iz tert-butilmetil etra, etil acetata, tetrahidrofurana, vode/acetona, vode/acetonitrila, ili vode/2-propanola. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je solvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 5 je anhidrovano.
Jedinjenje 6, fumaratna so (nije prema ovom pronalasku)
[0083] Jedinjenje 6 je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat fumaratna so. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna fumaratna so je kristalni oblik 1. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna fumaratna so je kristalni oblik 2. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatna fumaratna so je kristalni oblik 3.
Jedinjenje 6, Oblik 1 (nije prema ovom pronalasku)
[0084] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalni oblik 1. Kristalni oblik 1 jedinjenja 6 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.42;
2
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.6° 2-Teta, 14.1° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta, i 21.9° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.44;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.45;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C;
(f) nehigroskopnost; ili
(g) njihove kombinacije.
[0085] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je okarakterisano time što ima najmanje pet od osobina odabranih od (a) do (f). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je okarakterisana osobinama (a) do (f).
[0086] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.42. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 13.6° 2-Teta, 14.1° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta, i 21.9° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.44. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.45. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 126°C i pikom na oko 132°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je nehigroskopno. U nekim načinima izvođenja Jedinjenje 6, Oblik 1, dobijena je iz 1-butanola, 1-propanola, 2-propanola, mešavina aceton/voda, mešavina acetonitril/voda, etanola, metil acetata/vode, metil etil ketona/vode, metanola/acetonitrila i 2-metoksietanola/acetonitrila. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je solvatirano. U nekim načinima izvođenja Jedinjenje 6, Oblik 1, je nesolvatirano. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1, je anhidrovano.
Jedinjenje 6, Oblik 2 (nije prema ovom pronalasku)
[0087] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalni oblik 2. Kristalni oblik 2 jedinjenja 6 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.46;
2
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 9.2° 2-Teta, 12.1° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 17.4° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.1° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.48; ili (d) njihove kombinacije.
[0088] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (c). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, je okarakterisana osobinama (a) do (c).
[0089] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.46. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 9.2° 2-Teta, 12.1° 2-Teta, 15.2° 2-Teta, 17.4° 2-Teta, 18.2° 2-Teta, 19.1° 2-Teta, i 19.7° 2-Teta. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.48. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2, dobijeno je iz acetona/vode.
Jedinjenje 6, Oblik 3 (nije prema ovom pronalasku)
[0090] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6 je kristalni oblik 3. Kristalni oblik 3 jedinjenja 6 je okarakterisano time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:
(a) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.49;
(b) obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 6.7° 2-Teta, 9.5° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 13.9° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 17.6° 2-Teta, 19.4° 2-Teta, i 20.3° 2-Teta;
(c) termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.51;
(d) DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.52;
(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C; ili
(f) njihove kombinacije.
[0091] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, je okarakterisano time što ima najmanje dve od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, je okarakterisano time što ima najmanje tri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, je okarakterisano time što ima najmanje četiri od osobina odabranih od (a) do (e). U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, je okarakterisana osobinama (a) do (e).
[0092] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) suštinski isti kakav je prikazan na Fig.49. U nekim načinima izvođenja, kristalna 6.7° 2-Teta, 9.5° 2-Teta, 12.0° 2-Teta, 13.9° 2-Teta, 14.6° 2-Teta, 17.6° 2-Teta, 19.4° 2-Teta, i 20.3° 2-Teta. U nekim načinima
2
izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, ima termogram termogravimetrijske analize (TGA) suštinski sličan onom izloženom na Fig.51. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, ima DSC termogram suštinski sličan onom izloženom na Fig.52. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, ima DSC termogram sa endotermom koji počinje na oko 107°C i pikom na oko 115°C. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3, dobijeno je iz dioksana/vode.
Pripremanje kristalnih oblika
[0093] U nekim načinima izvođenja, kristalni oblici 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata pripremljeni su kako je navedeno u Primerima. Treba napomenuti da rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi ovde navedeni mogu da variraju.
[0094] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 1, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 1 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 1, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 1 u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 1 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača.
[0095] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 1 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 1 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 1 je ne manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0096] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 2, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 2 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 2, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 2 u rastvaraču na oko 60
2
°C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 2 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 1 je pripremljeno. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 2, Oblik 2 je pripremljeno.
[0097] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 2, Oblik 1 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 2, Oblik 1 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 2, Oblik 1 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0098] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 2, Oblik 2 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 2, Oblik 2 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 2, Oblik 2 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0099] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 3, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 3 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 3, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 3 u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 3 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača.
[0100] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 3 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 3 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 3 je ne manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0101] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 4, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 4 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 4, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 4 u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 4 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 1 je pripremljeno. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 4, Oblik 2 je pripremljeno.
[0102] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 4, Oblik 1 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 4, Oblik 1 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 4, Oblik 1 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0103] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 4, Oblik 2 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 4, Oblik 2 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 4, Oblik 2 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0104] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 5, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 5 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 5, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 5 u rastvaraču na oko 60
1
°C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 5 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača.
[0105] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 5 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 5 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 5 je ne manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0106] U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 6, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 6 u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje. U određenim načinima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 6, koji obuhvataju 1) dobijanje zasićenog rastvora jedinjenja 6 u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje anti-rastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrste materije ukoliko ima taloženja, i uparavanje rastvarača radi sakupljanja čvrste materije ukoliko nema taloženja; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim načinima izvođenja, odnos zapremine rastvarača i anti-rastvarača je oko 1:9. U određenim načinima izvođenja, postupci za pripremu čvrstog oblika jedinjenja 6 su eksperimenti rekristalizacije anti-rastvarača. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 1 je pripremljeno. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 2 je pripremljeno. U određenim načinima izvođenja, Jedinjenje 6, Oblik 3 je pripremljen.
[0107] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 6, Oblik 1 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 6, Oblik 1 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 6, Oblik 1 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0108] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 6, Oblik 2 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 6, Oblik 2 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 6, Oblik 2 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od
2
oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
[0109] U još jednom načinu izvođenja, kristalno Jedinjenje 6, Oblik 3 je suštinski čisto. U određenim načinima izvođenja, suštinski čisto kristalno Jedinjenje 6, Oblik 3 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr., amorfna čvrsta materija. U određenim načinima izvođenja, čistoća suštinski čistog kristalnog Jedinjenja 6, Oblik 3 nije manja od oko 95%, ne manja od oko 96%, ne manja od oko 97%, ne manja od oko 98%, ne manja od oko 98.5%, ne manja od oko 99%, ne manja od oko 99.5%, ili ne manja od oko 99.8%.
Pogodni Rastvarači
[0110] Terapeutski agensi koji se mogu davati sisarima, kao što su ljudi, moraju biti pripremljeni prateći regulatorne smernice. Takve smernice uređene zakonom nazivaju se Dobra proizvođačka praksa (GMP). GMP smernice izlažu prihvatljive nivoe kontaminacije aktivnih terapeutskih agenasa, kao što je, na primer, količina preostalog rastvarača u konačnom proizvodu. Poželjni rastvarači su oni koji su pogodni za upotrebu u GMP postrojenjima i konzistentni sa brigom o industrijskoj bezbednosti. Kategorije rastvarača definisane su u, na primer, Međunarodna konferencija o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu (ICH), "Impurities: Smernice for Preostali Solvents, Q3C(R3), (November 2005).
[0111] Rastvarači s kategorizovani u tri klase. Klasa 1 rastvarača je toksična i treba ih izbegavati. Klasa 2 rastvarača su rastvarači koji treba da se ograniče u upotrebu tokom proizvodnje terapeutskog agensa. Klasa 3 rastvarača su rastvarači sa niskim potencijalom ka toksičnosti i sa nižim rizikom po ljudsko zdravlje. Podaci za Klasu 3 rastvarača ukazuju da su manje toksični u akutnim ili kratkoročnim ispitivanjima, a negativni u ispitivanjima genotoksičnosti.
[0112] Klasa 1 rastvarača, koju bi trebalo izbegavati, uključuje: benzen; ugljen tetrahlorid; 1,2-dihloroetan; 1,1-dihloroeten; i 1,1,1-trihloroetan.
[0113] Primeri Klase 2 rastvarača: acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroeten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etileneglikol, formamid, heksan, metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpirolidin, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten i ksilen.
[0114] Klasa 3 rastvarača, koji imaju nisku toksičnost, uključuju sledeće: sirćetna kiselina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, tert-butilmetil etar (MTBE), kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, mravlja kiselina, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat, i tetrahidrofuran.
[0115] Preostali rastvarači u aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) potiču iz proizvodnje API. U nekim slučajevima, rastvarači nisu potpuno uklonjeni praktičnom tehnikom proizvodnje. Pogodan odabir rastvarača za sintezu API može pojačati prinos, ili odrediti karakteristike kao što je kristalni oblik, čistoća, i rastvorljivost. Prema tome, rastvarač je kritičan parametar u procesu sinteze.
[0116] U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje obuhvataju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 obuhvataju organski rastvarač(e). U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje obuhvataju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 obuhvataju preostalu količinu organskog rastvarača(a). U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje obuhvataju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 obuhvataju preostalu količinu Klase 3 rastvarača. U nekim načinima izvođenja, organski rastvarač je Klasa 3 rastvarača. U nekim načinima izvođenja, Klasa 3 rastvarač je odabran iz grupe koju čine sirćetna kiselina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, tert-butilmetil etar, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, mravlja kiselina, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat, i tetrahidrofuran. U nekim načinima izvođenja, Klasa 3 rastvarač je odabran od etil acetata, izopropil acetata, tert-butilmetiletra, heptana, izopropanola, i etanola.
Određena Terminologija
[0117] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni pojmovi koje se ovde koriste imaju isto značenje kakvo imaju uobičajeno kada se koriste od strane stručnjaka oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Podrazumeva se da su prethodno naveden opis i detaljan opis koji sledi dati samo kao primer i u svrhu objašnjavanja i da ni na koji način ne ograničavaju predmet koji se štiti. U ovoj prijavi, upotreba jednine uključuje množinu ukoliko nije drugačije specifično naznačeno. Treba napomenuti da, kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "a," "an" i "the" uključuju odgovarajuće množine ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. U ovoj prijavi, upotreba "ili" označava "i/ili" ukoliko nije drugačije naznačeno. Šta više, upotreba pojma "uključujući" kao i drugih oblika, kao što su "uključuju", "uključuje," i "uključen," nije ograničavajuća.
[0118] Naslovi sekcija koji su ovde primenjeni, dati su samo radi organizacije i ne treba ih smatrati ograničavajućim za opisanu predmetnu stvar.
[0119] Pojam "prihvatljiv" ili "farmaceutski prihvatljiv", u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, označava da nema uporno štetan efekat na opšte zdravlje subjekta koji se tretira ili ne poništava biološku aktivnost ili osobine jedinjenja, i relativno je netoksičan.
[0120] Kako se ovde koristi, "poboljšavanje" simptoma određene bolesti, poremećaja ili stanja davanjem određenog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije odnosi se na bilo kakvo smanjenje težine,
4
odlaganja početka, usporavanja napredovanja, ili skraćivanje trajanja, bilo permanentno ili privremeno, trajno ili prolazno što se može pripisati ili se povezuje sa davanjem jedinjenja ili kompozicija.
[0121] "Biodostupnost" odnosi se na procenat doziranog Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koji je isporučen u opštu cirkulaciju životinje ili čoveka koji se ispituje. Ukupno izlaganje (AUC(0-∞)) leka kada se daje intravenozno obično je definisano kao 100% biodostupan (F%). "Oralna biodostupnost" odnosi se na meru do koje je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 apsorbovano u opštu cirkulaciju kada se farmaceutska kompozicija daje oralno u poređenju sa intravenoznom injekcijom.
[0122] "Koncentracija u krvnoj plazmi" odnosi se na koncentraciju Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 u plazmatskoj komponenti krvi subjekta. Podrazumeva se da koncentracija u plazmi Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 može da varira značajno između subjekata, zbog varijabilnosti u odnosu na metabolizam i/ili moguće interakcije sa drugim terapeutskim agensima. U skladu sa jednim načinom izvođenja opisanim ovde, koncentracija u krvnoj plazmi Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 može da varira od subjekta do subjekta. Slično tome, vrednosti kao što je maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) ili vreme do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax), ili ukupna površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi (AUC(0-∞)) može da varira od subjekta do subjekta. Zbog ovih varijabilnosti, količina potrebna da se konstituiše "terapeutski efektivna količina" Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 može da varira od subjekta do subjekta.
[0123] Pojmovi "zajedničko davanje" ili slično, kako se ovde koristi, namenjeni su da obuhvate davanje odabranih terapeutskih agenasa jednom pacijentu, i namenjena su da uključe režime lečenja u kojima se agensi daju istim ili različitim putem davanja ili u isto ili različito vreme.
[0124] Pojmovi "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina," kako se ovde koristi, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se daje koje je će olakšati do neke mere jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znaka, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja poželjna izmena biološkog sistema. Na primer, "efektivna količina" za terapeutske primene je količina kompozicije koja uključuje jedinjenje kako je opisano ovde potrebno da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti bez neopravdanih negativnih efekata. Pogodna "efektivna količina" u bilo kom pojedinačnom slučaju može se odrediti primenom tehnike, kao što je ispitivanje povećanja doze. Pojam "terapeutski efektivna količina" uključuje, na primer, profilaktički efektivnu količinu. "Efektivna količina" jedinjenja opisanog ovde je količina efektivna da postigne poželjan farmakološki efekat ili terapeutsko poboljšanje bez neopravdanih negativnih efekata. Podrazumeva se da "efektna količina" ili "terapeutski efektivna količina" može da varira od subjekta do subjekta, zbog varijacije u metabolizmu jedinjenja 1, starosti, mase, opšteg stanja subjekta, stanja koje se tretira, težine stanja koje se tretira, i procene dodeljenog lekara. Isključivo primera radi, terapeutski efektivne količine mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem, uključujući ali bez ograničavanja kliničko ispitivanje povećavanja doze.
[0125] Pojmovi "poboljšati" ili "poboljšavanje" označavaju povećavanje ili produžavanje bilo potencije bilo trajanja poželjnog efekta. Primera radi, "poboljšavanje" efekta terapeutskih agenasa odnosi se na sposobnost da se poveća ili prolongira, bilo potencija bilo trajanje, efekta terapeutskih agenasa tokom lečenja bolesti, poremećaja ili stanja. "Poboljšavajuće-efektivna količina," kako se ovde koristi, odnosi se na količinu advekatnu da poboljša efekat terapeutskog agensa u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Kada se koristi kod pacijenta, količine efektivne za upotrebu zavisiće od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog statusa i odgovora na lekove, i procene lekara koji ga leči.
[0126] Pojam "identične," kako se ovde koristi, odnosi se na dve ili više sekvenci ili podsekvenci koje su iste. Pored toga, pojam "suštinski identične," kako se ovde koristi, odnosi se na dve ili više sekvenci koje imaju procenat uzastopnih jedinica koje su iste kada se uporede i poravnaju za maksimalnu korespodencu preko poredbenog prozora, ili određenog regiona k je izmereno primenom poredbenih algoritama ili ručnim poravnavanjem i vizuelnom inspekcijom. Isključivo primera radi, dve ili više sekvenci mogu biti "suštinski identične" ukoliko su uzastopne jedinice oko 60% identične, oko 65% identične, oko 70% identične, oko 75% identične, oko 80% identične, oko 85% identične, oko 90% identične, ili oko 95% identične kroz određeni region. Takvi procenti opisuju "procenat identiteta" dve ili više sekvenci. Identitet sekvence može da postoji kroz region koji uma najmanje oko 75-100 uzastopnih jedinica u dužini, kroz region koji ima oko 50 uzastopnih jedinica u dužini, ili, gde nije specificirano, kroz celokupnu sekvencu. Ova definicija se takođe odnosi na komplement test sekvence. Isključivo primera radi, dve ili više polipeptidnih sekvenci su identične kada su aminokiselinski ostaci isti, dok su dve ili više polipeptidnih sekvenci "suštinski identične" ako su aminokiselinski ostaci oko 60% identični, oko 65% identični, oko 70% identični, oko 75% identični, oko 80% identični, oko 85% identični, oko 90% identični, ili oko 95% identični kroz određeni region. Identitet može da postoji kroz region koji je najmanje oko 75-100 aminokiselina u dužini, kroz region koji ima oko 50 aminokiselina u dužini, ili, gde nije specificirano, kroz celokupnu sekvencu polipeptidne sekvence. Pored toga, isključivo primera radi, dve ili više polinukleotidne sekvence su identične kada su ostaci nukleinske kiseline isti, dok su dve ili više polinukleotidne sekvence "suštinski identične" ako su ostaci nukleinske kiseline oko 60% identični, oko 65% identični, oko 70% identični, oko 75% identični, oko 80% identični, oko 85% identični, oko 90% identični, ili oko 95% identični kroz određeni region. Identitet može da postoji kroz region koji ima najmanje oko 75-100 nukleinskih kiselina u dužini, kroz region koji ima oko 50 nukleinskih kiselina u dužini, ili, gde nije specificirano, kroz celokupnu sekvencu polinukleotidne sekvence.
[0127] Pojmovi "inhibira", "inhibiranje", ili "inhibitor" kinaze, kako se ovde koristi, odnosi se na inhibiciju enzimatske aktivnosti.
[0128] Pojam "izolovan," kako se ovde koristi, odnosi se na odvajanje i uklanjanje komponente od interesa od komponenti koje nisu od interesa. Izolovane supstance mogu biti ili u suvom ili polusuvom stanju, ili u rastvor, uključujući ali bez ograničavanja neki vodeni rastvor. Izolovana komponenta može biti u homogenom stanju ili izolovana komponenta može biti deo farmaceutske kompozicije koja obuhvata dodatne farmaceutski prihvatljive nosače i/ili ekscipijense. Isključivo primera radi, nukleinske kiseline ili proteini su "izolovani" kada se takve nukleinske kiseline ili proteini oslobode najmanje nekih ćelijskih komponenti sa kojima su povezane u svom prirodnom stanju, ili da su nukleinska kiselina ili protein koncentrovani do nivoa većeg od koncentracije sopstvene in vivo ili in vitro proizvodnje. Takođe, primera radi, gen je izolovan kada se odvoji iz okvira otvorenog čitanja koji flankiraju gen i kodiraju protein koji se razlikuje od gena od interesa.
[0129] Pojam "modulišu" kako se ovde koristi, označava da ulaze u reakciju sa metom ili direktno ili indirektno tako da menjaju aktivnost te mete, uključujući, isključivo primera radi, poboljšavanje te aktivnosti mete, inhibiranje aktivnosti mete, ograničavanje aktivnosti mete, ili proširivanje aktivnosti mete.
[0130] Kako se ovde koristi, pojam "modulator" odnosi se na jedinjenje koje menja aktivnost nekog molekula. Na primer, modulator može da izazove povećanje ili smanjenje jačine određene aktivnosti nekog molekula u poređenju sa jačinom aktivnosti u odsustvu tog modulatora. U određenim načinima izvođenja, modulator je inhibitor, koji smanjuje jačinu jedne ili više aktivnosti nekog molekula. U određenim načinima izvođenja, inhibitor potpuno sprečava jednu ili više aktivnosti nekog molekula. U određenim načinima izvođenja, modulator je aktivator, koji povećava jačinu najmanje jedne aktivnosti nekog molekula. U određenim načinima izvođenja prisustvo modulatora rezultira u aktivnosti koja se ne javlja u odsustvu modulatora.
[0131] Pojam "profilaktički efektivna količina," kako se ovde koristi, odnosi se na količinu kompozicije koja je primenjena na pacijenta koja će olakšati do neke mere jedan ili više simptoma bolesti, stanja ili poremećaja koji se tretira. U takvoj profilaktičkoj primeni, takva količina može da zavisi od pacijentovog zdravstvenog stanja, mase, i slično. Smatra se da je dobro u okviru veštine umetnosti da neko može da odredi takvu profilaktički efektivnu količinu rutinskim eksperimentisanjem, uključujući, ali bez ograničavanja, kliničko ispitivanje povećavanja doze.
[0132] Pojam "subjekt" kako se ovde koristi, odnosi se na životinju koja je predmet ovakvog lečenja, posmatranja ili ispitivanja. Isključivo primera radi, subjekt može biti, bez ograničavanja, sisar uključujući, ali bez ograničavanja, čoveka.
[0133] Kako se ovde koristi, pojam "ciljana aktivnost" odnosi se na biološku aktivnost koja može da se moduliše putem selektivnog modulatora. Određene primerne ciljane aktivnosti uključuju, ali se ne ograničavaju na, afinitet vezivanja, signalnu transdukciju, enzimatsku aktivnostu, rast tumora, zapaljenje ili procese povezane sa zapaljenjem, i poboljšavanje jednog ili viša simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem.
[0134] Pojmovi "lečiti," "tretiranje" ili "lečenje", kako se ovde koristi, uključuju ublažavanje, umanjivanje ili poboljšavanje simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, poboljšavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanje, izazivanje regresije bolesti ili stanja, olakšavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja. Pojmovi "lečiti," "tretiranje" ili "lečenje", uključuju, ali se ne ograničavaju na, profilaktička i/ili terapeutska lečenja.
[0135] Kako se ovde koristi, IC50se odnosi na količinu, koncentraciju ili doziranje određenog test jedinjenja koja postiže 50% inhibicije maksimalnog odgovora, kao što je inhibicija MAGL, u ogledu koji meri takav odgovor.
[0136] Kako se ovde koristi, EC50odnosi se na dozu, koncentraciju ili količinu određenog test jedinjenja koja izaziva dozno-zavisan odgovor na 50% maksimalne ekspresije određenog odgovora koji je indukovan, izazvan ili potenciran određenim test jedinjenjem.
Farmaceutske kompozicije/Formulacije
[0137] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na uobičajen način primenom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača uključujući ekscipijense i pomoćne supstance koja omogućavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu primeniti kao farmaceutici. Pogodna formulacija zavisi od izabranog puta davanja. Bilo koja od dobro poznatih tehnika, nosača, i ekscipijenasa mogu se primeniti kako je pogodno i shvaćeno u struci. Pregled farmaceutskih kompozicija opisanih ovde može se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Sistemi dostave, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0138] Farmaceutska kompozicija, kako se ovde koristi, odnosi se na mešavinu Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, dispergujući agensi, suspendujući agensi, zgušnjivači, i/ili ekscipijensi. Farmaceutska kompozicija omogućava davanje jedinjenja sisaru. Izvođenjem postupaka lečenja ili ovde obezbeđene primene, terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 daju se u farmaceutskoj kompoziciji sisaru koji ima bolest, poremećaj, ili stanje koje se tretira. Poželjno, sisar je čovek. Terapeutski efektivne količine mogu da variraju široko zavisno od težine bolesti, starosti i relativnog zdravstvenog stanja subjekta, potencije jedinjenja koje se koristi i drugih faktora. Jedinjenja se mogu primeniti sama ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa kao komponente mešavina.
[0139] Pojam "farmaceutska kombinacija" kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksirane i ne-fiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Pojam "fiksirane kombinacija" označavada da se aktivni sastojci, npr. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6, i ko-agens, daju pacijentu jednovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Pojam "ne-fiksirana kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6, i ko-agens, daju pacijentu kao zasebni entiteti bilo jednovremeno, paralelno ili uzastopno bez posebnih vremenskih ograničenja, pri čemu takvo davanje obezbeđuje efektivne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Poslednje takođe primenjuje koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0140] U nekim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 inkorporirano je u farmaceutske kompozicije radi obezbeđivanja čvrstih oralnih doznih oblika. U drugim načinima izvođenja, kristalno Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 koristi se za pripremu farmaceutske kompozicije koja se razlikuje od oralnih čvrstih dozni oblika. Farmaceutske formulacije opisane ovde mogu da se daju subjektu putem višestrukih puteva davanja, uključujući ali bez ograničavanja, oralni, parenteralni (npr., intravenozno, subkutano, intramuskularno), intranazalni, bukalni, topikalni, rektalni, ili transdermalni put davanja. Farmaceutske formulacije opisane ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, vodene tečne disperzije, samoemulgirajuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomalne disperzije, aerosole, čvrste dozne oblike, praškove, formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo-topljive formulacije, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestične formulacije, i mešane formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.
[0141] Farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisano mogu biti proizvedene na uobičajen način, kao što je, isključivo primera radi, konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulisanjem, pripremom dražeja, levigiranjem, emulgiranjem, enkapsuliranjem, zatvaranjem ili sabijanjem.
Dozni oblici
[0142] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se formulisati za davanje sisaru putem bilo kojih konvencionalni hsredstava uključujući, ali bez ograničavanja, oralni, parenteralni (npr., intravenozno, subkutano, ili intramuskularno), bukalni, intranazalni, rektalni ili transdermalni put davanja. Kako se ovde koristi, pojam "subjekt" koristi se da označi životinju, poželjno sisara, uključujući humanu ili nehumanu. Pojmovi pacijent i subjekt mogu se koristiti naizmenično.
[0143] Šta više, farmaceutske kompozicije opisane ovde, koje uključuju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 mogu biti formulisane u bilo koji pogodan dozni oblik, uključujući ali bez ograničavanja, čvrste oralne dozne oblike, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo-topljive formulacije, šumeće formulacije, tablete, praškovi, pilule, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestične formulacije, i mešane formulacije sa trenutnim oslobađanjem i sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0144] Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti mešanjem jedne ili više čvrstih ekscipijenasa sa jednim ili više ovde opisanih jedinjenja, opciono usitnjavanjem dobijene mešavine, i obradom mešavina u granule, posle dodavanja pogodnih pomoćnih supstanci, ukoliko je poželjno, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijensi uključuju, na primer, punioce kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; celulozni preparati kao što je, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza; ili drugi kao što je: polivinilpirolidon (PVP ili povidon) ili kalcijum fosfat. Ako je poželjno, dezintegrišući agensi mogu se dodati, kao što je the umrežen kroskarmeloza natrijum, polivinilpirolidon, agar, ili algininska kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat.
[0145] Farmaceutski preparati koji se mogu primeniti oralno uključuju kapsule sa pritiskom izrađene od želatina, kao i meke, zaptivene kapsule izrađene od želatina i plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule sa pritiskom mogu da sadrže aktivne sastojke u mešavini sa puniocem kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. Kod mekih kapsula, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralno davanje trebalo bi da budu u dozama pogodnim za takvo davanje.
[0146] U nekim načinima izvođenja, čvrsti dozni oblici opisan ovde mogu biti u obliku tablete, (uključujući suspenujuću tabletu, brzotopljivu tabletu, tabletu za dezintegraciju ugrizom, brzodezintegrišuću tabletu, šumeću tabletu, ili kapletu), pilule, praška (uključujući sterilni zapakovani prašak, prašak koji se može po potrebi vaditi iz pakovanja, ili šumeći prašak) kapsule (uključujući i meke ili čvrste kapsule, npr., kapsule napravljene od životinjskog želatins ili biljnog HPMC, ili "posipajuće kapsule"), čvrsta disperzija, čvrsti rastvor, bioerodibilni dozni oblik, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, dozni oblici sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestični dozni oblici, peleti, granule, ili aerosol. U drugim načinima izvođenja, farmaceutska formulacija je u obliku praška. U daljim načinima izvođenja, farmaceutska formulacija je u obliku tablete, uključujući ali bez ograničavanja, brzotopljivu tabletu. Dodatno, farmaceutske formulacije opisane ovde mogu se davati kao jedna kapsula ili u
4
doznom obliku višestrukih kapsula. U nekim načinima izvođenja, farmaceutska formulacija daje se u dve, ili tri, ili četiri, kapsule ili tablete.
[0147] U nekim načinima izvođenja, čvrsti dozni oblici, npr., tablete, šumeće tablete, i kapsule, pripremljeni su mešanjem čestica Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenasa radi obrazovanja kompozicije nasipne mešavine. Kada se takve kompozicije nasipne mešavine nazivaju homogenim, to znači da su čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 ravnomerno dispergovane kroz kompoziciju tako da se kompozicija može lako podeliti na jednako efektivne jedinične dozne oblike, kao što su tablete, pilule, i kapsule. Pojedinačne jedinične doze takođe mogu da uključuju film obloge, koje se raspadaju po oralnom gutanju ili nakon kontakta sa razblaživačem. Ove formulacije mogu se proizvesti konvencionalnim farmakološkim tehnikama.
[0148] Konvencionalne farmakološke tehnike uključuju, npr., jedan ili kombinaciju postupaka: (1) suvo mešanje, (2) direktno sabijanje, (3) usitnjavanje, (4) suvo ili nevodeno granulisanje, (5) vlažno granulisanje, ili (6) fuziju. Videti, npr., Lachman et al., The Theory and Practice of Indusispitivanje Pharmacy (1986). Drugi postupci uključuju, npr., sušenje raspršivanjem, premazivanjem sloja, granulisanje topljenjem, granulisanje, sušenje raspršivanjem fluidizovanog sloja ili oblaganje (npr., wurster oblaganje), tangencijalno oblaganje, površinsko raspršivanje, tabletiranje, istiskanje i slično.
[0149] Farmaceutski čvrsti dozni oblici opisani ovde mogu da uključuju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što je kompatibilan nosač, vezivo, punioc, suspendujući agens, aroma, zaslađivač, dezintegrišući agens, dispergujući agens, surfaktant, lubrikant, kolorant, razblaživač, solubizator, ovlaživači, plastifikator, stabilizator, agens za poboljšavanje penetracije, ovlaživač, anti-penušavac, antioksidans, prezervativ, ili jedna ili više njihovih kombinacija. U daljim aspektima, primenom standardnih procedura za oblaganje, kao što su one opisane u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), obezbeđeno je film oblaganje oko formulacije Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6. U jednom načinu izvođenja, neke ili sve čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 su obložene. U još jednom načinu izvođenja, neke ili sve čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 su mikroenkapsulirane. U još jednom načinu izvođenja, čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 nisu mikroenkapsulirane i neobložene su.
[0150] Pogodni nosači za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima uključuju, ali se ne ograničavaju na, akaciju, želatin, koloidni silikon dioksid, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, maltodekstrin, glicerin, magnezijum silikat, natrijum kazeinat, sojin lecitin, natrijum hlorid, trikalcijum fosfat, dikalijum fosfat, natrijum stearoil laktilat, karagenan, monoglicerid, diglicerid, pred-želatinizovani skrob, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat, saharozu, mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol i slično.
[0151] Pogodni punioci za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisani ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, laktozu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalnu celulozu, celulozni prašak, dekstrozu, dekstratu, dekstran, skrobove, pred-želatinizovani skrob, hidroksipropilmeticelulozu (HPMC), hidroksipropilmeticeluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat (HPMCAS), saharoza, ksilitol, laktitol, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, polietilen glikol, i slično.
[0152] Da bi se oslobodilo Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 iz matrice čvrstog doznog oblika što je moguće efikasnije, dezintegranti se često koriste u formulaciji, naročito kada su dozni oblici sabijeni sa vezivom. Dezintegranti pomažu pucanje matrice doznog oblika oticanjem ili kapilarnom akcijom kada se vlaga apsorbuje u dozni oblik. Pogodni dezintegranti za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, prirodni skrob kao što je kukuruzov skrob ili krompirov skrob, pred-želatinizovani skrob kao što je National 1551 ili Amijel®, ili natrijum skrob glikolat kao što je Promogel® ili Explotab®, celuloza kao što je proizvod drveta, metilkristalna celuloza, npr., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel®PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, i Solka-Floc®, metilceluloza, kroskarmeloza, ili umrežena celuloza, kao što je umrežena natrijum karboksimetilceluloza (Ac-Di-Sol®), umrežena karboksimetilceluloza, ili umrežena kroskarmeloza, umreženi skrob kao što je natrijum skrob glikolat, umrežen polimer kao što je krospovidon, umrežen polivinilpirolidon, alginat kao što je algininska kiselina ili so algininske kiseline kao što je natrijum alginat, glina kao što je Veegum® HV (magnezijum aluminijum silikat), guma kao što je agar, guar, rogač, Karaja, pektin, ili tragakant, natrijum skrob glikolat, bentonit, prirodni sunđer, surfaktant, smola kao što je katjon-izmenjivačka smola, citrusna pulpa, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat u kombinovanom skrobu, i slično. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, dezintegrišući agens je odabran iz grupe koju čine prirodni skrob, pred-želatinizovani skrob, natrijum skrob, metilkristalna celuloza, metilceluloza, kroskarmeloza, kroskarmeloza natrijum, umrežena natrijum karboksimetilceluloza, umrežena karboksimetilceluloza, umrežena kroskarmeloza, umreženi skrob kao što je natrijum skrob glikolat, umreženi polimer kao što je krospovidon, umrežen polivinilpirolidon, natrijum alginat, glina, ili guma. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, dezintegrišući agens je kroskarmeloza natrijum.
[0153] Veziva daju kohezivnost formulaciji čvrstog oralnog doznog oblika: za formulacije kapsula ispunjene praškom, ona pomažu u formiranju čepa koji se može napuniti u meke ili tvrde kapsule, a za formulaciju tablete, oni obezbeđuju da tableta ostane netaktnuta posle sabijanja i pomažu da se obezbedi ujednačenost mešavine pre faze sabijanja ili ispunjavanja. Materijali pogodni for upotrebu kao veziva u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, karboksimetilcelulozu, metilcelulozu (npr., Methocel®), hidroksipropilmetilcelulozu (npr. Hypromellose USP Pharmacoat-603, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat (Aqoate HS-LF i HS), hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu (npr., Klucel®), etilcelulozu (npr., Ethocel®), i mikrokristalnu celulozu (npr., Avicel®), mikrokristalnu dekstrozu, amilozu, magnezijum aluminijum silikat, polisaharidne kiseline, bentonite, želatin, kopolimer polivinilpirolidon/vinil acetat, krospovidon, povidon, skrob, predželatinizovani skrob, tragakant, dekstrin, šećer, kao što je saharoza (npr., Dipac®), glukoza, dekstroza, molaze, manitol, sorbitol, ksilitol (npr., Xylitab®), laktozu, prirodnu ili sintetičku gumu kao što je akacija, tragakant, gati guma, sluz ljuski isapola, skrob, polivinilpirolidon (npr., Povidone® CL, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL-10, i Povidone® K-12), aribogalaktan od ariša, Veegum®, polietilen glikol, voskovi, natrijum alginat, i slično.
[0154] Uopšteno, nivoi veziva od 20-70% koriste se u formulacijama praškom napunjenjih želatinastih kapsula. Nivoi primene veziva u formulacijama tableta variraju bilo da direktno sabijanje, vlažno granulisanje, sabijanje valjkom, ili primena drugih ekscipijenasa kao što su punioci koji sami po sebi mogu da deluju kao umereno vezivo. Iskusni formulatori mogu da odrede nivo veziva za formulacije, ali se uobičajeno koristi nivo korišćena vezida do 70% u formulacijama tableta.
[0155] Pogodni lubrikanti ili glidanti za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, stearinsku kiselinu, kalcijum hidroksid, talk, kukuruzov skrob, natrijum stearil fumarat, soli alkalnih metala i zemno alkalnih metala, kao što je aluminijum, kalcijum, magnezijum, cink, stearinska kiselina, natrijum stearati, magnezijum stearat, cink stearat, voskove, Stearowet®, bornu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, polietilen glikol ili metoksipolietilen glikol kao što je Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilene glikol, natrijum oleat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, gliceril benzoat, magnezijum ili natrijum lauril sulfat, i slično. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, lubrikant je odabran iz grupe koju čine stearinska kiselina, kalcijum hidroksid, talk, kukuruzov skrob, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, natrijum stearati, magnezijum stearat, cink stearat, i voskovi. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, lubrikant je magnezijum stearat.
[0156] Pogodni razblaživači za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, šećere (uključujući laktozu, saharozu, i dekstrozu), polisaharide (uključujući dekstrate i maltodekstrin), poliole (uključujući manitol, ksilitol, i sorbitol), ciklodekstrine i slično. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, razblaživač je odabran iz grupe koju čine laktoza, saharoza, dekstroza, dekstrati, maltodekstrin, manitol, ksilitol, sorbitol, ciklodekstrini, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, skrobovi, modifikovani skrobovi, mikrokristalna celuloza, mikroceluloza, i talk. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, razblaživač je mikrokristalna celuloza.
4
[0157] Pojam "u vodi nerastvorljiv razblaživač" predstavlja jedinjenja koja se tipično koriste u formulaciji farmaceutika, kao što je kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, skrobovi, modifikovani skrobovi i mikrokristalna celuloza, i mikroceluloza (npr., sa gustinom od oko 0.45 g/cm<3>, npr. Avicel, prašakasta celuloza), i talk.
[0158] Pogodni ovlaživači za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, na primer, oleinsku kiselinu, gliceril monostearat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, kvaternarna amonijumova jedinjenja (npr., Poliquat 10®), natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat, natrijum dokusat, triacetin, vitamin E TPGS i slično.
[0159] Pogodni surfaktanti za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, na primer, natrijum lauril sulfat, sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbat, polaksomere, žučne soli, gliceril monostearat, kopolimere etilen oksida i propilen oksida, npr., Pluronic® (BASF), i slično. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, surfaktant je odabran iz grupe koju čine natrijum lauril sulfat, sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbat, polaksomeri, žučne soli, gliceril monostearat, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida. U nekim načinima izvođenja obezbeđenim ovde, surfaktant je natrijum lauril sulfat.
[0160] Pogodni suspendujući agensi za upotrebu u čvrstm doznim oblicima opisanim ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, polivinilpirolidon, npr., polivinilpirolidon K12, polivinilpirolidon K17, polivinilpirolidon K25, ili polivinilpirolidon K30, polietilen glikol, npr., pri čemu polietilen glikol može da ima molekulsku masu od oko 300 do oko 6000, ili oko 3350 do oko 4000, ili oko 7000 do oko 5400, vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer (S630), natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polisorbat-80, hidroksietilceluloza, natrijum alginat, gume, kao što je, npr., guma tragakant i gum akacija, guar guma, ksantani, uključujući ksantan gumu, šećeri, celuloze, kao što je, npr., natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, polisorbat-80, natrijum alginat, polietoksilated sorbitan monolaurat, polietoksilovani sorbitan monolaurat, povidon i slično.
[0161] Pogodni antioksidansi za upotrebu u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde uključuju, na primer, npr., butilovan hidroksitoluen (BHT), natrijum askorbat, i tokoferol.
[0162] Treba ceniti da postoji značajno preklapanje između aditiva koji se koriste u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde. Tako, gorenavedeni aditivi bi trebalo da se uzmu kao primerni, a ne ograničavajući, za vrste aditiva koji mogu biti uključeni u čvrstim doznim oblicima opisanim ovde.
Količine takvih aditiva mogu se lako odrediti od strane stručnjaka iz ove oblasti, u skladu sa određenim osobinama koje su poželjne.
[0163] U drugim načinima izvođenja, jedan ili više slojeva farmaceutske formulacije su plastificirani. Ilustrativno, plastifikator je uopšteno a čvrsta materija ili tečnost visoke tačke ključanja. Pogodni plastifikatori mogu se dodati od oko 0.01mas.% do oko 50mas.% (w/w) oblagajućoj kompoziciji.
Plastifikatori uključuju, ali se ne ograničavaju na, dietil ftalat, citrat estre, polietilen glikol, glicerol, acetilovane gliceride, triacetin, polipropilen glikol, polietilen glikol, trietil citrat, dibutil sebakat, stearinsku kiselina, stearol, stearat, i ricinusovo ulje.
[0164] Sabijene tablete su čvrsti dozni oblici pripremljeni sabijanjem nasipne mešavine formulacija opisanih ovde. U raznim načinima izvođenja, sabijene tablete koje su konstruisane da se rastvore u ustima, uključuju jednu ili više aroma. U drugim načinima izvođenja, sabijene tablete uključuju film koji okružuje konačnu sabijenu tabletu. U nekim načinima izvođenja, film obloga može da obezbedi odloženo oslobađanje Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 iz formulacije. U drugim načinima izvođenja, film obloga pomaže saradljivost pacijenta (npr., Opadry® obloge ili šećerne obloge). Film obloge uključujući Opadry® tipično se kreću od oko 1% do oko 3% mase tablete. U drugim načinima izvođenja, sabijene tablete uključuju jedan ili više ekscipijenasa.
[0165] Kapsula mogu biti pripremljena, na primer, smeštanjem nasipne mešavine formulacije Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 unutar kapsule. U nekim načinima izvođenja, formulacije (ne-vodene suspenzije i rastvori) smeštaju se u meku želatinsku kapsulu. U nekim načinima izvođenja, formulacije (ne-vodeni suspenzije i rastvori) smeštaju se u čvrstu želatinsku kapsulu. U drugim načinima izvođenja, formulacije se smeštaju u standardne želatinske kapsule ili ne-želatinske kapsule kao što su kapsule koje obuhvataju HPMC. U drugim načinima izvođenja, formulacija se smešta u posipnu kapsulu, pri čemu se ta kapsula može progutati cela ili se može otvoriti i sadržaj posuti na hranu pre konzumiranja. U nekim načinima izvođenja, terapeutska doza deli se na više (npr., dve, tri, ili četiri) kapsule. U nekim načinima izvođenja, cela dozna formulacija se isporučuje u obliku kapsule.
[0166] U raznim načinima izvođenja, čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 i jedan ili više ekscipijenasa su suvo umešani i sabijeni u masu, kao što je tableta, koja ima tvrdoću dovoljnu da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski dezintegriše unutar manje od oko 30 minuta, manje od oko 35 minuta, manje od oko 40 minuta, manje od oko 45 minuta, manje od oko 50 minuta, manje od oko 55 minuta, ili manje od oko 60 minuta, posle oralnog davanja, čime se oslobađa formulacija u gastrointestinalnu tečnost.
[0167] U još jednom aspektu, dozni oblici mogu da uključuju mikroenkapsulirane formulacije. U nekim načinima izvođenja, jedan ili više drugih kompatibilnih materijala prisutno je u mikroenkapsulacionom materijalu. Primerni materijali uključuju, ali se ne ograničavaju na, pH modifikatore, olakšivače erozije, anti-penušavce, antioksidanse, arome, i materijale nosača kao što su veziva, suspendujući agensi, agensi dezintegrisanja, punioci, surfaktanti, solubizatori, stabilizatori, lubrikanti, ovlaživači, i razblaživači.
[0168] Materijali korisni za ovde opisanu mikroenkapsulaciju uključuju materijale kompatibilne sa Jedinjenjem 1, Jedinjenjem 2, Jedinjenjem 3, Jedinjenjem 4, Jedinjenjem 5, ili Jedinjenjem 6 koji dovoljno izoluju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 od drugih ne-kompatibilnih ekscipijenasa. Materijali kompatibilni sa Jedinjenjem 1, Jedinjenjem 2,
4
Jedinjenjem 3, Jedinjenjem 4, Jedinjenjem 5, ili Jedinjenjem 6 su oni koji odlažu oslobađanje Jedinjenja Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 in vivo.
[0169] Primerni mikroenkapsulirajući materijali korisni za odlaganje oslobađanja formulacija uključujući jedinjenja opisana ovde, uključuju, ali se ne ograničavaju na, estre hidroksipropil celuloze (HPC) kao što je Klucel® ili Nisso HPC, estri nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze (L-HPC), etri hidroksipropil metil celuloze (HPMC) kao što je Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, i Benecel MP843, metilceluloza polimeri kao što je Methocel®-A, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) i Metolose®, Etilceluloze (EC) i njihove mešavine kao što je E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, Polivinil alkohol (PVA) kao što je Opadry AMB, hidroksietilceluloze kao što je Natrosol®, karboksimetilceluloze i soli karboksimetilceluloze (CMC) kao što je Aqualon®-CMC, polivinil alkohol i polietilen glikol kopolimeri kao što je Kollicoat IR®, monogliceridi (Myverol), trigliceridi (KLX), polietilen glikoli, modifikovani prehrambeni skrob, akrilni polimeri i mešavine akrilnih polimera sa celuloznim etrima kao što je Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S 12.5, Eudragit® NE30D, i Eudragit® NE 40D, celuloza acetat ftalat, sepifilmovi kao što su mešavine HPMC i stearinske kiseline, ciklodekstrini, i mešavine ovih materijala.
[0170] U daljim načinima izvođenja, plastifikatori kao što su polietilen glikoli, npr., PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, i PEG 800, stearinska kiselina, propilen glikol, oleinska kiselina, i triacetin inkorporirani su u mikroenkapsulirajući materijal. U drugim načinima izvođenja, mikroenkapsulirajući materijal koristan za odlaganje oslobađanja farmaceutskih kompozicija je iz USP ili Nacionalnog obrasca (NF). U daljim načinima izvođenja, mikroenkapsulirajući materijal je Klucel. U daljim načinima izvođenja, mikroenkapsulirajući materijal je metocel.
[0171] Mikroenkapsulirano Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 može biti formulisano postupcima poznati stručnjaku iz oveoblasti. Takvi poznati postupci uključuju, npr., proces sušenja raspršivanjem, proces rastvaranja korišćenjem okrećućeg diska, proces toplog rastopa, postupke hlađenja raspršivanjem, fluidizovani sloj, elektrostatično deponovanje, centrifugalno istiskanje, rotaciona odvajanje suspenzije, polimerizacija na površini tečno-gas ili čvrstogas, istiskanje pritiskanjem, ili raspršivanje kupke za ekstrakciju rastvarača. Pored ovih, nekoliko hemijskih tehnika, npr., složena koacervacija, uparavanje rastvarača, polimer-polimer nekompatibilnost, interfacijalna polimerizacija u tečnoj podlozi, in situ polimerizacija, sušenje u tečnosti, i desolvatizacija u tečnoj podlozi takođe se mogu primeniti. Šta više, drugi postupci kao što je sabijanje valjkom, istiskanje/sferonizacija, koacervacija, ili nanočestično oblaganje takođe se mogu primeniti.
[0172] U jednom načinu izvođenja, čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 su mikroenkapsulirane pre nego što su formulisane u jedan od gore opisanih oblika. U još jednom načinu izvođenja, neke ili većina čestica su obložene pre nego što su dalje
4
formulisane primenom standardne procedure oblaganja, kao što su one opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).
[0173] U drugim načinima izvođenja, čvrste dozne formulacije Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 su plastificirane (obložene) sa jednim ili više slojeva.
Ilustrativno, plastifikator je uopšteno čvrsta materija ili tečnost visoke tačke ključanja. Pogodni plastifikatori mogu se dodati od oko 0.01mas.% do oko 50mas.% (w/w) oblagajućoj kompoziciji.
Plastifikatori uključuju, ali se ne ograničavaju na, dietil ftalat, citrat estre, polietilen glikol, glicerol, acetilovane gliceride, triacetin, polipropilen glikol, polietilen glikol, trietil citrat, dibutil sebakat, stearinsku kiselinu, stearol, stearat, i ricinusovo ulje.
[0174] U drugim načinima izvođenja, prašak koji uključuje formulacije sa Jedinjenjem 1, Jedinjenjem 2, Jedinjenjem 3, Jedinjenjem 4, Jedinjenjem 5, ili Jedinjenjem 6 može biti formulisan da uključuje jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa i ukusa. Takav prašak može biti pripremljen, na primer, mešanjem formulacija i opciono farmaceutske ekscipijense radi obrazovanja kompozicije nasipne mešavine.
Dodatni načini izvođenja takođe uključuju suspendujući agens i/ili ovlaživač. Ova nasipna mešavina je uniformno podeljena na pakovanja jediničnih doza ili upakovane jedinice sa više doza.
[0175] U daljim načinima izvođenja, šumeći praškovi takođe su pripremljeni u skladu sa ovim otkrivanjem. Šumeće soli koriste se da disperguju lek u vodi za oralno davanje. Šumeće soli su granule ili grubi praškovi koji sadrže lek u suvoj mešavini, obično sastavljena od natrijum bikarbonata, limunske kiselina i/ili vinske kiseline. Kada se ovde opisane soli ovih kompozicija dodaju vodi, kiseline i baza reaguju da bi se oslobodio gas ugljen dioksida, čime se izaziva "šumenje." Primeri šumećih soli uključuju, npr., sledeće sastojke: natrijum bikarbonat ili mešavina natrijum bikarbonata i natrijum karbonata, limunska kiselina i/ili vinska kiselina. Bilo koja kombinacija kiselina-baza koja rezultuje u oslobađanju ugljen dioksida može se primeniti umesto kombinacije natrijum bikarbonata i limunske i vinske kiseline, dokle god su ti sastojci pogodni za farmaceutsku upotrebu i rezultuju u pH od oko 6.0 ili višoj.
[0176] U nekim načinima izvođenja, čvrsti dozni oblici opisani ovde mogu biti formulisani kao enterično obloženi oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem, tj., kao oralni dozni oblik farmaceutske kompozicije kakav je opisan ovde koji koristi enterično oblaganje da utič na oslobađanje u tankom crevu gastrointestinalnog trakta. Enterično obložen dozni oblik može biti sabijena ili oblikovana ili istisnuta tableta/kalup (obložen ili neobložen) koji sadrži granule, prašak, pelete, perlice ili čestice aktivnog sastojka i/ili drugih komponenti kompozicije, koji su same obložene ili neobložene. Enterično obloženi oralni dozni oblik takođe može biti kapsula (obložena ili neobložene) koja sadrži pelete, perlice ili granule čvrstog nosača ili kompozicije, koje su samo obložene ili neobložene.
[0177] Pojam "sa odloženim oslobađanjem" kako se ovde koristi odnosi se na dostavu tako da oslobađanje može biti izvedeno na nekom uopšteno predviđenom mestu u crevnom traktu udaljenijem od onog koje bi se postiglo ukoliko se koriste izmene sa odloženim oslobađanjem. U nekim načinima
4
izvođenja postupak za odlaganje oslobađanja je oblaganje. Bilo koja obloga mogla bi da se primeni u dovoljnoj debljini tako da se cela obloga ne rastvori u gastrointestinalnim tečnostima na pH ispod oko 5, ali se rastvara na pH oko 5 i iznad. Očekuje se da bilo koji anjonski polimer koji ispoljava pH-zavisan profil rastvorljivosti može da se primeni kao enterična obloga u postupcima i kompozicijama opisanim ovde da bi se postigla dostava u niži deo gastrointestinalnog trakta. U nekim načinima izvođenja ovde opisani polimeri su anjonski karboksilni polimeri. U drugim načinima izvođenja, polimeri i kompatibilne njihove mešavine, i neke druge osobine, uključuju, ali se ne ograničavaju na:
[0178] Šelak, takođe nazvan prečišćeni lak, rafinisani proizvod dobijen od smolaste sekrecije insekta. Ovođa obloga se rastvara u podlozi sa pH >7;
[0179] Akrilni polimeri. Performansa akrilnih polimera (primarno njihove rastvorljivosti u biološkim tečnostima) može da varira na bazi stepena i vrste supstitucije. Primeri pogodnih akrilnih polimera uključuju kopolimeri metakrilne kiseline i kopolimere amonijum metakrilata. Eudragit serije E, L, S, RL, RS i NE (Rohm Pharma) dostupne su kao rastvorene u organskom rastvaraču, vodenoj disperziji, ili suvim praškovima. Eudragit serije RL, NE, i RS su nerastvorive u gastrointestinalnom traktu ali su propusne i koriste se primarno za ciljanje kolona. Eudragit serije E rastvaraju se u želucu. Eudragit serije L, L-30D i S su nerastvorive u želucu i rastvaraju se u crevima;
[0180] Derivati celuloze. Primeri pogodnih derivata celuloze su: etil celuloza; reakcione mešavine delimičnih acetatnih estara celuloze sa ftalnim anhidridom. Performansa može da varira na bazi stepena i vrste supstitucije. Celuloza acetat ftalat (CAP) rastvara se u pH >6. Aquateric (FMC) je na vodi baziran sistem i osušen raspršivanjem CAP psuedolateks sa česticama <1 µm. Druge komponente u Aquateric mogu da uključuju pluronike, Tweens, i acetilovane monogliceride. Drugi pogodni derivati celuloze uključuju: celuloza acetat trimelitat (Eastman); metilceluloza (Pharmacoat, Methocel); hidroksipropilmetil celuloza ftalat (HPMCP); hidroksipropilmetil celuloza sukcinat (HPMCS); i hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (npr., AQOAT (Shin Etsu)). Performansa može da varira na bazi stepena i vrste supstitucije. Na primer, HPMCP kao što je, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F gradi su pogodni. Performansa može da varira na bazi stepena i vrste supstitucije. Na primer, pogodni gradi hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata uključuju, ali se ne ograničavaju na, AS-LG (LF), koji se rastvara na pH 5, AS-MG (MF), koji se rastvara na pH 5.5, i AS-HG (HF), koji se rastvara na višoj pH. Ovi polimeri su u ponudi kao granule, ili kao fini praškovi za vodene disperzije; Poli Vinil Acetat Ftalat (PVAP). PVAP se rastvara u pH >5, i znatno je manje propusan za vodenu paru i gastrične tečnosti.
[0181] U nekim načinima izvođenja, obloge mogu, i obično i sadrže plastifikator i moguće druga oblagajuće ekscipijensi kao što su koloranti, talk, i/ili magnezijum stearat, koji su dobro poznati u struci. Pogodni plastifikatori uključuju trietil citrat (Citroflex 2), triacetin (gliceril triacetat), acetil trietil citrat (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilen glikol 400), dietil ftalat, tributil citrat, acetilovane monogliceride, glicerol, estre masne kiselinei, propilen glikol, i dibutil ftalat. Određenije, anjonski karboksilni akrilni
4
polimeri obično sadrže 10-25mas.% plastifikatora, naročito dibutil ftalat, polietilen glikol, trietil citrat i triacetin. Konvencionalni tehnike oblaganja kao što je raspršivanje ili premazivanje sloja se koriste za nanošenje obloge. Debljina obloge mora biti dovoljna da obezbedi da oral dozni oblik ostane netaknut do dostizanja poželjnog mesta topikalne dostave u intestinalnom traktu.
[0182] Koloranti, agensi za uklanjanje lepljivosti, surfaktanti, antipenušavci, lubrikanti (npr., karnuba vosak ili PEG) mogu se dodati u oblogu pored plastifikatora da bi rastvorili i dispergovali materijal obloge, i da bi poboljšalo performansu obloge i obloženog proizvoda.
[0183] U drugim načinima izvođenja, formulacije opisane ovde, koje uključuju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 dostavljaju se primenom pulsirajućeg doznog oblika. Pulsirajućeg dozni oblik je onaj koji može da obezbedi jedno ili više pulseva sa trenutnim oslobađanjem u prethodno određenim vremenskim tačkama posle kontrolisanog vremena kašnjenja ili na specifičnim mestima. Mnoge druge vrste sistema sa kontrolisanim oslobađanjem poznate su stručnjacima i pogodne za primenu sa ovde opisanim formulacijama. Primeri takvih sistemi dostave uključuju, npr., sisteme na bazi polimera, kao što je polimlečna poliglikolna kiselina, plianhidridi i polikaprolakton; porozne matrice, sisteme koji nisu na bazi polimera koji su lipidi, uključujući sterole, kao što je holesterol, holesterol estre i masne kiseline, ili neutralne masti, kao što su mono-, di- i trigliceridi; hidrogel sistemi oslobašanja; silastični sistemi; sistemi na bazi peptida; voskane obloge, bioerodibilni dozni oblici, sabijene tablete primenom konvencionalnih veziva i slično. Videti, npr., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol.1, pp.209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp.751-753 (2002); U.S. Pat. Br.
4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,9 77,175, 6,465,014 i 6,932,983.
[0184] U nekim načinima izvođenja, obezbešene su farmaceutske formulacije koje uključuju čestice Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 najmanje jedan dispergujući agens ili suspendujući agens za oralno davanje subjektu. Formulacije mogu biti prašak i/ili granule za suspenziju, i nakon umešavanja sa vodom, suštinski uniformna suspenzija se dobija.
[0185] Treba ceniti da postoji preklapanje između gore navedenih aditiva koji se koriste u vodenim disperzijama ili suspenzijama opisanim ovde, budući da se dati aditivi često klasifikuju različito od strane različitih lekara, ili se uobičajeno koriste za bilo koju od nekoliko različitih funkcija. Tako, gore navedeni aditivi trebalo bi da se uzmu kao primerni, a ne ograničavajući, za vrste aditiva koji mogu biti uključeni u formulacije opisane ovde. Količine takvih aditiva mogu se lako odrediti od strane stručnjaka, u skladu sa određenim poželjnim osobinama.
4
Režimi doziranja i tretiranja
[0186] U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 0.5 mg/dan do oko 1000 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 1 mg/dan do oko 500 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 2 mg/dan do oko 400 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 5 mg/dan do oko 300 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 10 mg/dan do oko 160 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 5 mg/dan do oko 100 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 1 mg/dan do oko 50 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 2 mg/dan do oko 50 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 2 mg/dan do oko 30 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 1 mg/dan do oko 20 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 2 mg/dan do oko 20 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi od oko 2 mg/dan do oko 10 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 500 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 450 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 400 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 350 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 300 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 275 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 250 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 225 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 200 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 190 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 180 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 170 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 160 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 150 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 140 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 130 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 120 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 110 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 100 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 95 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 90 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 85 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 80 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 75 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 70 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 65 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 60 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 55 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 50 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja
1
se daje sisaru iznosi oko 45 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 40 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 35 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 30 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 25 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 20 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 15 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 10 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 5 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 2 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 koja se daje sisaru iznosi oko 1 mg/dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se oralno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se jednom na dan, dva puta na dan, ili tri puta na dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se dnevno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se jednom dnevno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se svaki drugi dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 je održavajuća terapija.
[0187] Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 može se primeniti u pripremanju lekova za inhibiciju MAGL ili za lečenje bolesti ili stanja koje bi imale benefit, najmanje delimično, od inhibicije MAGL uključujući u lečenju zapaljenja ili neuropatskog bola. Pored toga, postupak za tretiranje bilo koje bolestii ili stanja opisanih ovde kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje, uključuje davanje farmaceutskih kompozicija koje sadrži Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6, ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat, u terapeutski efektivnim količinama pomenutom subjektu.
[0188] Kompozicije koje sadrži Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daju se za profilaktičko, terapeutsko, ili održavajuće lečenje. U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje sadrži Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6
2
daju se za terapeutske primene. U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje sadrži Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daju se za profilaktičke primene.
[0189] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se dnevno. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se svaki drugi dan.
[0190] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se jednom na dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se dva puta na dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se tri puta na dan. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se četiri puta na dan.
[0191] U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se do napredovanja bolesti, neprihvatljive toksičnosti, ili pojedinačnog izbora. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se dnevno do napredovanja bolesti, neprihvatljive toksičnosti, ili pojedinačnog izbora. U nekim načinima izvođenja, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se svaki drugi dan do napredovanja bolesti, neprihvatljive toksičnosti, ili pojedinačnog izbora.
[0192] U slučaju u kome se pacijentov status popravlja, po nahođenju lekara davanje jedinjenja može biti kontinualno; alternativno, doza leka koja se daje može biti privremeno redukovana ili privremeno suspendovana tokom određenom vremenskog trajanja (tj., "odmor od leka"). Dužina odmora od leka može da varira između 2 dana i 1 godina, uključujući isključivo primera radi, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana, ili 365 dana. Doza koja se smanjuje tokom odmora od leka može biti od 10%-100%, uključujući, isključivo primera radi, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ili 100%.
[0193] Kada dođe do poboljšanja stanja pacijenta, održavajuća doza daje se ako je potrebna. Naknadno, doziranje ili učestalost davanja, ili oba, mogu biti redukovani, kao funkcija simptoma, do nivoa na kom se popravljena bolest, poremećaj ili stanje održava. Međutim, pacijentima može biti potrebno naizmenično lečenje na dugoročnoj bazi nakon bilo kakvog povratka simptoma.
[0194] Količina datog agensa koji će odgovarati toj količini variraće zavisno od faktora kao što je određeno jedinjenje, težina bolesti, identitet (npr., masa) subjekta ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali se bez obzira na to može rutinski odrediti na način poznat u struci u skladu sa određenim okolnostima koje okružuju slučaj, uključujući, npr., specifični agens koji se daje, put davanja, i subjekt ili domaćin koji se tretira. Međutim, uopštene doze koje se koriste za lečenje odraslog čoveka tipično će biti u opsegu od 0.02-5000 mg na dan, ili od oko 1-1500 mg na dan. Poželjna doza može pogodno biti prisutna u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se daju jednovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda) ili u pogodnim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više pod-doza na dan.
[0195] Farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jedno davanje preciznih doza. U jediničnom doznom oblik, formulacija je podeljena na jedinične doze koje sadrže pogodne količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži izdvojene količine formulacije. Ne-ograničavajući primeri su upakovane tablete ili kapsule, i praškovi u bočicama ili ampulama. Kompozicije vodene suspenzije mogu biti upakovane u jedno-dozne kontejnere koji se ne mogu ponovo zatvoriti. Alternativno, mogu se primeniti višestruko-dozni kontejneri koji se mogu ponovo zatvoriti, kod kojih je tipično da je u kompoziciju uključen prezervativ. Prethodni rasponi su samo sugestivni, pošto je broj varijabli u vezi sa individualnim režimom lečenja velik, a značajna odstupanja od ovih preporučenih vrednosti nisu neuobičajena. Takve doze mogu biti izmenjene zavisno od broja variajbli, ne ograničavajući se na aktivnost jedinjenja koje se koriste, bolest ili stanje koje se tretira, način davanja, potreba pojedinačnog subjekta, težine bolesti ili stanja koje se tretira, i procene lekara.
[0196] Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih terapeutskih režima mogu se odrediti standardnom farmaceutskom procedurom u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali bez ograničavanja, određivanje LD50(doza letalna za 50% populacije) i ED50(doza terapeutski efektivna za 50% populacije). Dozni odnos između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i može biti izražen kao odnos između LD50i ED50. Jedinjenja koja ispoljavaju visoke terapeutske indekse su poželjna. Podaci dobijeni iz ogleda ćelijske kulture i ispitivanja na životinjama može se primeniti u formulisanju širokog spektra doziranja za upotrebu na čoveku. Doziranje takvih jedinjenja poželjno leži unutar širokog spektra cirkulišućih koncentracija koji uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. Doziranje može da varira unutar ovog opsega zavisno od doznog oblika koji je uposlen i puta davanja koji se koristi.
Postupci
[0197] U nekim načinima izvođenja ovde su opisani postupci modulisanja aktivnost MAGL. Razmatrani postupci, na primer, obuhvataju izlaganje pomenutog enzima ovde opisanom jedinjenju. Sposobnost jedinjenja opisana ovde da moduliše ili inhibira MAGL procenjena je procedurama poznatim u struci i/ili opisanim ovde. Još jedan aspekt ovog otkrivanja obezbeđuje postupke tretiranja bolesti povezane sa ekspresijom ili aktivnošću MAGL kod pacijenta.
[0198] Takođe ovde su opisani postupci tretiranja i/ili sprečavanja kod pacijenta kome je to potrebno, poremećaja kao što je jedna ili više od akutnog ili hroničnog bola i neuropatija. Opisani postupci uključuju davanje farmaceutski efektivne količine jedinjenja opisanih ovde.
4
Neuropatski bol i zapaljenje
[0199] MAGL inhibitori su efikasni u nekoliko pacovskih modela bola uključujući modele neuropatskog bola. MAGL inhibitori takođe redukuju bolest i zapaljenje u više predkliničkih modela. U mišjem modelu eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa multipla skleroze, MAGL inhibicija redukuje težinu bolesti, sprečava demijelinizaciju i redukuje zapaljenje. U nekim načinima izvođenja to je postupak tretiranja bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja neuropatskog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja zapaljenskog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja zapaljenja kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Akutni bol, zapaljenski bol, bol izazvan kancerom, i bol izazvan perifernom neuropatijom
[0200] MAGL inhibitori su pokazali efikasnost u nekoliko pacovskih modela bola uključujući modele akutnog bola, zapaljenskog bola, bola izazvanog kancerom, i bola izazvanog perifernom neuropatijom koja je indukovana hemioterapijom.
[0201] U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja akutnog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja zapaljenskog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola izazvanog kancerom kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola izazvanog perifernom neuropatijom kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Centralni bol
[0202] Centralni bol je neuropatski bol izazvan lezijom ili disfunkcijom centralnog nervnog sistema, na primer, post-moždani udar, multipla skleroza, neuromijelitis optika, idiopatični zapaljenski transverzni mijelitis, povreda kičmene moždine, sindrom brahijalno-radijalnog bola, i centralni kraniofacijalni bol. Egzokanabinoidi pokazuju aktivnost kod centralnog bola povezanog sa multipla sklerozom. Na primer, paralelna grupa treće-strane 4-nedeljnog randomiziranog dvostruko-slepog placebo-kontrolisanog ispitivanja sa MS i centralnim bolom primenom oromukozalnog spreja, THC/CBD, koji sadrži CB1 agonist delta-9-tetrahidrokanabinol i kanabidiol (još jedan od Kanabisa izveden alkohol) pokazuju da je aktivni agens bio superioran u odnosu na placebo u redukovanju bola srednjeg intenziteta (NRS-11) i poremećaja spavanja. Isti THC/CBD preprarat ispitan je u većoj hrupi MS pacijenata sa centralnim neuropatskim bolom primenom dvo-faznog dizajna; U drugoj fazi ovog ispitivanja, vreme di neuspešnog lečenja (primarna krajnja tačka) statistički je favorizovalo THC/CBD, zbog postizanja poboljšanja u bolu NRS-11 i kvalitetu spavanja. Nekoliko drugih ispitivanja treće-strane za egzokanabinoide kod centralnog bola pokazala su aktivnost.
[0203] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju centralnog bola. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja centralnog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola izazvanog post-moždanim udarom kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola povezanog sa multipla sklerozom kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja neuromijelitis optike kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja idiopatičnog zapaljenskog transverznog mijelitisa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola povezan sa povredom kičmene moždine kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja sindroma brahijalno-radijalnog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja centralnog kraniofacijalnog bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Fibromijalgija
[0204] Fibromijalgija (FM) je uobičajeno, hronično, idiopatično stanje okarakterisano difuznim bolom u telu i prisustvo alodinija pritiska. Nekoliko ispitivanja treće-strane egzokanabinoida u FM pokazala su aktivnost. Na primer, merenja bola (npr., NRS-11, Bol VAS) i Upitnik o uticaju fibromijalgije (FIQ), koji meri ograničenja u nekoliko aktivnosti dnevnog života pogođenog od strane FM, pokazuju aktivnost lekova u FM kliničkim ispitivanjima. U 8-nedeljnom, ispitivanju sa 40 pacijenata, u poređenju sa placebom, poboljšanje egzokanabinoidnog bola izmereno je na 10 cm VAS, i poboljšan je FIQ domen anksioznosti i FIQ ukupnog skora.
[0205] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju FM. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja fibromijalgije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Migrena
[0206] Migrena je uobičajeni epizodni poremećaj bola glave i lica. Napadi migrene mogu biti akutno tretirani sa NSAID, acetaminodenom, različitim triptanima (npr., sumatriptan), i antiemeticima, ali neki ljudi koji su pogođeni migrenama imaju bol koji ne reaguje postojeće opcije lečenja. Podaci treće strane sugerišu da endokanabinoidni putevi mogu biti relevantni kod migrena. Kod pacijenata sa hroničnom migrenom i verovatno glavoboljom od prekomerne upotrebe analgetika, CSF uzorci pokazuju više nivoe endokanabinoidnog palmitoiletanolamida i niže nivoe anandamida u poređenju sa zdravim kontrolama. Pored toga, pacijenti sa primarnom dijagnozom migreničnih glavobolja pronalaze smanjenje u učestalosti migreničnih glavobolja posle započinjanja terapije marihuanom.
[0207] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju migrene. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja migrene kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Vazookluzivna bolna kriza kod bolesti srpastih ćelija
[0208] Smatra se da je vazookluzivna bolna kriza rezultat izmenjene reologije crvenih krvnih zrnaca (RBC) sa okluzijom mikrokapilara i ishemijskim bolom kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija (SCD), naslednog stanja zbog mutacija u odraslom hemoglobinskom beta gena. Podaci treće strane pokazuju da su sa bolom povezana ponašanja i neurohemijske alteracije kod miševa koji eksprimiraju humani srpasti hemoglobin značajno poboljšani tretiranjem miševa kanabinoidnim receptor agonistom.
[0209] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju vazookluzivne bolne krize kod SCD. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja vazookluzivne bolne krize kod bolesti srpastih ćelija kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Simptomatično lečenje multipla skleroze
[0210] Skoro svi pacijenti sa multipla sklerozom (MS) svih podvrsta imaju jedan ili više simptoma spastičnosti, bola, poremećenog spavanja, disfunkcije bešike, i umora. Bolest modifikujuće terapije ne poboljšavaju simptome. Spastičnosti pogađa preko 80% MS pacijenata; 34% imaju umerenu, tešku, ili potpunu spastičnosti. Teška spastičnost povezana je sa troškovima i nivoom nege, i nezavinso j povezana sa kvalitetom života kod MS. Podaci treće strane podržavaju upotrebu egzokanabinoida za lečenje MS spastičnosti i bola.
[0211] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju spastičnosti, bola, poremećenog spavanja, ili disfunkcije bešike povezanog sa multipla sklerozom. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja spastičnosti, bola, poremećenog spavanja, ili disfunkcije bešike povezanog sa multipla sklerozom kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Funkcionalni bol u grudima
[0212] Funkcionalni bol u grudima, ponekad nazvan ne-GERD, ne-kardijalni bol u grudima, je funkcionalni gastrointestinalni poremećaj u kojem se nelagodnost gornjih GI struktura percipira u grudima. Pored trošenja medicinskih sredstava da bi se isključila druga stanja koja se mogu tretirati, funkcionalni bol u grudima uzrokuje uznemirenost za pacijente. On se može tretirati tricikličnim antidepresantima ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotoninskog norepinefrina, ali nemaju svi pacijenti odgovor na njih. Kod pacijenata sa funkcionalnim bolom u grudima, sindromom pripisanom GI preosetljivosti, podaci treće strane pokazuju da egzokanabinoid poboljšava simptome bolau grudima i podiže prag osetljivosti za distenziju balona jednjaka u placebo-kontrolisanom 4 nedeljnom ispitivanju.
[0213] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju funkcionalnog bola u grudima. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja funkcionalnog bola u grudima kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Reumatoidni artritis i osteoartritis
[0214] Podaci treće strane pokazuju da su CB1 i CB2 receptori prisutni u sinoviji pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (RA) i osteoartritisa (OA). Endokanabinoidi anandamid i 2-AG identifikovanisu u sinovijalnoj tečnosti RA i OA pacijenata, ali ne kod normalnih dobrovoljaca. Pored toga, malo ispitivanje na RA pacijentu sa nabiksimolima (THC/CBD oromukozalni sprej) pokazuju poboljšanje bola pri kretanju ili mirovanju, poboljšanje spavanja, i poboljšanje standardnog skora aktivnosti kod RA bolesti u 28 zglobova.
[0215] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju bola i zapaljenje in RA i OA. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja bola kod kod reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Alchajmerova bolest
[0216] Alchajmerova bolest (AD) je najčešći uzrok demencije, koja pogađa ∼5.3 miliona ljudi u US.
Agitacija i agresija su faktori rizika za institucionalizaciju pacijenata sa demencijom. Podaci treće strane pokazuju da egzokanabinoid poboljšava anoreksiju i smanjuje agitaciju kod AD pacijenata i redukuje agitaciju tokom vremena spavanja. Ovi podaci sugerišu da bi MAGL inhibitor bio efikasan kod AD pacijenata sa demencijom i agitacijom.
[0217] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju Alchajmerove bolesti. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja agitacije ili agresije povezane sa Alchajmerovom bolešću kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Funkcionalna dispepsija
[0218] Funkcionalna dispepsija (FD) je jedan od najčešćih gastrointestinalnih poremećaja koji se ubrajaju u kliničkoj praksi. Nekoliko patofizioloških mehanizama predloženo je da ležu u osnovi generisanja simptoma kod FD, uključujući visceralne preosetljivosti zbog centralnih ili perifernih preosetljivosti, zapaljenska stanja nižeg stepena, izmenjena sekrecija gastrointestinalnih hormona, genetska predispozicija, i abnormalnihno gastrično pražnjenje ili akomodacija. Podaci treće strane podržavaju hipotezu da je funkcija endokanabinoidnog sistema izmenjena kod FD pacijenata.
[0219] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju funkcionalne dispepsije. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja funkcionalne dispepsije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Zapaljenska bolest creva
[0220] Zapaljenska bolest creva (IBD) uključuje hronično zapaljenje celog ili dela digestivnog trakta. IBD primarno uključuje ulcerativn kolitis i Kronovu bolest. Oba obično uključuju tešku dijareju, bol, umor i gubitak mase. IBD može biti iscrpljujuća i ponekad vodi ka životno ugrožavajućim komplikacijama.
Podaci treće strane pokazuju da je MAGL inhibicija zaštitna u mišjem modelu IBD.
[0221] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju zapaljenske bolesti creva. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja zapaljenske bolesti creva kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Kontuzija skeletnih mišića
[0222] Kontuzija skeletnih mišića ukazuje na direktnu, tupu, pritiskajuću silu na mišić. Kontuzije su jedne od najčešćih sportskih povreda. Težina kontuzija kreće se od jednostavnih kožnih kontuzija do mišićnih kontuzija i kontuzija kostiju do kontruzija unutrašnjih organa. U podacima treće strane, MAGL inhibicija pokazuje anti-zapaljenske efekte u pacovskom modelu kontuzija skeletnih mišića.
[0223] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju kontuzije skeletnih mišića. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja kontuzije skeletnih mišića kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0224] U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisani ovde, pri čemu je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koju čine poremećaj epilepsije/napada, multipla skleroza, neuromijelitis optika (NMO), Turetov sindrom, Alchajmerova bolest, i abdominalni bol povezan sa sindromom nemirnog creva. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja poremećaja epilepsije/napada kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja multipla skleroze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja neuromijelitis optike (NMO) kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja Turetovog sindroma kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja Alchajmerove bolesti kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja abdominalnog bola povezanog sa sindromom nemirnog creva kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0225] U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja akutnog bola, zapaljenskog bola, bola izazvanog kancerom, bola izazvanog perifernom neuropatijom, centralnog bola, fibromijalgije, migrene, vazookluzivnih bolnih kriza kod bolesti srpastih ćelija, funkcionalnog bola u grudima, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, funkcionalne dispepsije, ili spastičnosti, bola, poremećaja spavanja, ili disfunkcije bešike povezane sa multipla sklerozom, kod pacijenta kome je to potrebno koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Turetov sindrom i hronični motorički ili vokalni tikovi
[0226] Turetov sindrom (TS) je neurorazvojno stanje okarakterisano hroničnim motornim i vokalnim tikovima sa pojavom pre 18 godina starosti. Tikovi su brzi, rekurentni, besmisleni pokreti ili vokalizacije. Poremećaj perzistentnih motornih ili vokalnih tikova su dva prepoznata sindroma okarakterisana izolovanim motornim ili vokalnim tikovima, respektivno. U drugim aspektima, stanja poremećaja perzistentnih motornih ili vokalnih tikova slična su TS.
[0227] TS se veoma smatra bolešću koja se razvija u detinjstvu, sa početkom oko 5 godina starosti. Tikovi se tipično povećavaju sa težinom do sredine tinejdžerskog doba, a zatim opada u kasnoj adolescenciji i ranom odraslom životu. Objektivno preispitivanje postojanosti tikova u odraslom dobu pokazuje da je kod 90% odraslih kod kojih je TS dijagnostikovan kada su bili deca, i dalje postojanje tikova.
1
[0228] TS je veoma nasledan sa promenljivim ekspresijama. Muškarci su češće pogođeni od žena, sa odnosom muškarac-prema-ženi između tri i četiri do jedan. TS se često javlja zajedno sa poremećajem smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD) i opsesivno kompulzivnim poremećajem (OCD). Uticaj TS je suštinski sa smanjenim kvalitetom života koji je često povezan sa nezaposlenošću, nedovoljnim postignućem, povećanom težinom tikova, prisustvom komorbiditeta kao što je OCD, ADHD, anksioznost i depresija.
[0229] Ispitivanja kvantitativnog snimanja treće-strane kod TS pokazuju smanjenje u zapremini kaudatnog jezgra i stanjivanje senzomotornog korteksa kod dece i odraslih. Ovi opservacije sugerišu da su disfunkcija kortikalnih motornih regiona i bazalnih ganglija uzročno povezane sa TS. Ova hipoteza je podržana uključivanjem bazalnih ganglija u odabiru ili supresiji motornih ponašanja uključujući rutinsko ponašanje ili navike. Kaudat je snažno inervisan dopaminergičkim projekcijama iz crne supstance, što se može povezati sa kliničkim korišćenjem dopaminergičnih antagonista u redukovanju težine tikova kod TS. Uključenost endokanabinoidnog (eCB) sistema u supresiji bazalnog dopaminergičkog prenosa u ganglijama sugerišu obrazloženje za manipulaciju ovog receptorskog sistema radi teraputskog benefita kod TS. Nekoliko ispitivanja treće-strane opisuju poboljšanje u simptomima tikova sa davanjem kanabisa ili THC.
[0230] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju Turetovog sindroma, poremećaja perzistentnih motornih tikova, i poremećaja persistentih volaklnih tikova. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Turetovog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Turetovog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja perzistentnih motornih tikova kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1 -karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja perzistentnih motornih tikova kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja perzistentnih vokalnih tikova kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja perzistentnih
2
vokalnih tikova kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Poremećaj nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHD)
[0231] ADHD je hronično mentalno zdravstveno stanje sa smanjenom pažnom, hiperaktivnošću i impulsivnim ponašanjem koje se javlja u više podešavanja i pogađa funkciju u akademskim, socijalnim ili profesionalnim aktivnostima. Simptomi počinju u detinjstvu i mogu se nastaviti u odraslom dobu.
Procenjeno je da od 8 do 11% US dece školskog uzrasta imaju ADHD, a 4% US odraslih imaju ADHD. Dijagnoza može biti izvedena u skladu sa kriterijumima u Dijagnostičkom i statističkom priručniku o mentalnim poremećajima, Verzija 5. Ciljani simptomi mogu se pratiti kroz skale specifične za rangiranje ADHD.
[0232] Odrasli sa ADHD čsto prijavljuju poboljšanje u simptomima kada primenjuju kanabis sa nekim od prijavljenih prefernci prema kanabisu preko njihovih ADHD stimulantnih lekova. Ispitivanje treće-strane za ADHD pacijente otporne na brojna farmakološka lečenja opisuje poboljšanje u ADHD simptomima sa pušenjem kanabisa, naročito poboljšanje u koncentraciji, impulsivnosti i spavanju. Još jedno ispitivanje treće-strane zabeležilo je poboljšanje pažnje povezano sa vožnjom posle oralnog davanja THC. Pored toga, pacijenti sa Turetovim sindromom često su imali ADHD kao komorbidno stanje.
[0233] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1 -karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD)
[0234] Opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD) je hronično mentalno zdravstveno stanje okarakterisano rekurentnim nametljivim mislima, slikama ili porivima (opsesijama) koje tipično izazivaju anksioznost ili uznemirenost, i ponavljajućim mentalnim ili bihevioralnim dejstvovanjima (prinudama) zakoje se pojedinac oseća se potaknutim da izvede. OCD tipično počinje u adolescenciji, i traje kroz život čoveka, i proizvodi suštinsko pogoršanje u funkcionisanju zbog teške i hronične prirode bolesti.
Doživotna prevalenca od 2% procenjena je u US. Dijagnoza može biti izvedena u skladu sa kriterijumima u Dijagnostičkom i statističkom priručniku o mentalnim poremećajima, Verzija 5. Ciljani simptomi mogu se pratiti kroz specifične skale praćenja OCD. Brojne linije dokaza sugerišu kortiko-striato-talamokortikalna kola za patofiziologiju OCD. Pacijenti sa OCD često imaju dijagnoze anksioznog poremećaja. Lečenja koja ciljaju anksioznost često se uzimaju u obzir i za lečenje OCD.
[0235] Pacovski model repetitivnog ponašanja relevantno za anksiozne poremećaje identifikuju da oba THC i MAGL inhibitora smanjuju repetitivno ponašanje, ali da samo MAGL inhibitor ne pokazuje smanjenje u lokomotornom ponašanju. Efekti su posredovani CB1 receptorom. Pored toga, slučaj trećestrane prijavljuje da odrasli sa refraktivnim opsesivno kompulzivnim poremećajem opisuju prednost sa oralnim THC. Kontrolisano ispitivanje oralnog THC kod odraslih sa Turetovim sindromom, često posle komorbidnog OCD, identifikuju poboljšanja u opsesivno kompulzivnom ponašanju.
[0236] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju opsesivno kompulzivnog poremećaja. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja opsesivno kompulzivnog poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja opsesivno kompulzivnog poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Trihtilomanija
[0237] Trihtilomanija je okarakterisana time što ima repetitivno čupanje kose što vodi ka gubitku kose i funkcionalnom pogoršanju. Ovaj poremećaj čupanja kose je relativno čest i povezan je sa društvenim poremećajem. Predloženo je da se preklapa sa Toretovim sindromom budući da su obe dijagnostičke grupe okarakterisane time što imaju motorne impulse koje teško suzbijaju. U ispitivanju treće-strane, oralni THC redukovo je simptome trihotilomanije u kliničkom ispitivanju otvorenog obeležavanja, što ukazuje na uključenje endokanabinoidnog puta.
[0238] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju trihotilomanije. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja trihotilomanije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja trihotilomanije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
4
Trigeminalna neuralgija i glosofaringealna neuralgija
[0239] Neuobičajeni oblik hroničnog neuropatskog bola je trigeminalna neuralgija ili glosofaringealna neuralgija. Trigeminalna neuralgija (TN) ili bolni tikovi okarakterisana je time što ima rekurentne, kratko epizodne unilateralne bolove u distribuciji jednog ili više divizija petog kranijalnog (trigeminalnog) nerva ili devetog ili desetog kranijalnog (glosofaringealnog) nerva. Mnogi slučajevi izazvani su vaskularnim pritiskanjem nerva što vodi ka ovim simptomima. Drugi uzrok može biti infekcija (npr. herpes zoster), posle trauma, ili zbog tumora. Demijelinizacione lezije, kao što su one pronađene kod multipla skleroze, takođe mogu da izazovu trigeminalnu neuralgiju uspostavljanjem ektopične generacije nervnih impulsa u moždanom stablu.
[0240] TG se smatra jednim od najbolnijih nevolja kod ljudi. Podaci treće strane sugerišu da refraktorna trigeminalna neuralgija daje odgovor na lekove na bazi kanabisa.
[0241] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju trigeminalne neuralgije ili glosofaringealne neuralgije. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja trigeminalne neuralgije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja trigeminalne neuralgije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja glosofaringealne neuralgije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja glosofiringealne neuralgije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Traumatična povreda mozga (TBI)
[0242] Traumatična povreda mozga (TBI) vodeću uzrok smrti u Severnoj Americi za mlađe od 45. Oni koji to prežive mogu da žive sa značajnim hendikepima, što rezultuje u velikom socioekonomskom opterećenju.
[0243] Patofiziologija TBI-povezane povrede mozga je podeljena na dva odvojena koncepta primarne povrede mozga i sekundarne povrede mozga. Akutno oštećenje mozga posle traumatične povrede mozga TBI rezultira iz primarne povrede, koja je rezultat spoljašne mehaničke sile koja vodi ka kontuziji, razderotini, i koagulopatiji.
[0244] Sekundarna povreda mozga neposredno prati primarnu povredu, koja je posredovana kompleksnom kaskadom molekulskih, ćelijskih i imunih odgovora, što rezultuje sa neurozapaljenjem, ekscitotoksičnošću, oksidativnim stresom, prekidom kalcijumske homeostaze, mitohondrijalnom disfunkcijom, neuronikom povredom, i neuronikom smrću. Repetitivni krajevi blage TBI pronađeni su kod vojnih boraca i sportskih događaja, i mogu da vode ka hroničnoj traumatičnoj encefalopatiji ili 'dementia pugilistica'. Hronična traumatična encefalopatija (CTE) je klinički obeležena pogoršanjem u pamćenju, emocionalnom labilnošću, promenama u ličnošću i može vremenom da napreduje u demenciju. Patološki, ove promene okarakterisane su time što imaju atrofiju, depozite abnormalnih proteina sastavljenih od beta-amiloida, fosforilisani tau i transaktivacioni odgovor na DNK-vezujući protein 43 (TDP-43). Slične patološke promene mogu se zapaziti godinama posle jedne epizode TBI. Prekid procesa sekundarne povrede mozga predstavlja fokus neuroprotektivnih lečenja radi sprečavanja posledica izazvanih TBI.
[0245] U odgovorima na sekundarno oštećenje, zapaljenski odgovor povezan sa drugim procesima verovatno igra ključnu ulogu u izazivanju neuropatologije posle TBI. Prepoznato je da je zapaljenje jedno od značajnih obeležja kod TBI. Prozapaljenski markeri kao što su citokini interleukin (IL)-1β, IL-6, i faktor alfa tumorske nekroze (TNFα), i hemokini oslobođeni iz aktivisanih astroglijalnih ćelija i infiltrirani leukociti u mozgu i cerebrospinalnoj tečnosti robustno su povišeni posle TBI, i mogu biti u vezi sa ishodom. Histološke promene pronađene kod hroničnog stanja pokazuju neurofibrilarne zaplete i agregate tau proteina. Hronična traumatična encefalopatija sada se smatra 'tautopatijom', sa histološkom sličnošću sa osobinama zapaženim kod drugih degenerativnih bolesti sa agregatima tau proteina. Pogodna i pravovremena intervencija tokom ovog kritičnog prozora posle primarne povrede posle TBI može značajno da redukuje sekundarno oštećenje mozga i eventualno spreče javljanje CTE.
[0246] Podaci treće strane pokazuju da MAGL inhibicija redukuje rasprostranjeno neurozapaljenje u nekoliko životinjskih modela AD. Dejstvo MAGL inhibitora ispitana je u potvrđenom mišjem modelu ponovljene blago zatvorene povrede glave. Ovaj model pokazuje pogoršanje u neurološkoj funkciji životinja, uključujući testove specijalnog učenja i pamćenja. U drugim podacima treće strane, MAGL inhibitor takođe poboljšava kognitivnu funkciju, i redukovano neurozapaljenje, neurodegeneraciju, fosfo-tau akumulaciju i TDP-43 agregate u različitim regijama mozga.
[0247] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju traumatične povrede mozga. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja traumatične povrede mozga kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja traumatične povrede mozga kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Alchajmerova bolest
[0248] Alchajmerova bolest (AD) je često kategorizovana kao sekundarna tautopatija zajedno sa hroničnom traumatičnom encefalopatijom izazvanom traumatičnom povredom mozga. Patološka obeležja neurofibrilarnih zapleta kod AD sastavljena su od hiperfosforilisanog tau proteina koji inhibira funkciju mikrotubule. Ekstraktovanje mutant tau proteina u miševe vodi ka širenju tau patologije na druge regione mozga. Postoji više pristupa za kontrolisanje tau hiperfosforilacije u kliničkim ispitivanjima za AD. Oni uključuju pasivnu i aktivnu imunizaciju protiv fosfo-tau, inhibitora tau kinaza, inhibiciju O-glcNAkacija i malih molekula koji mogu da ukinu agregaciju tau filamenata i zapleta.
[0249] Podaci treće strane pokazuju da MAGL inhibicija redukuje mikroglialnu aktivaciju, neurodegeneraciju i bihevioralne abnormalnosti kod ovih miševa. Slične prednosti MAGL inhibicije zapažene su u distinktivnom mišjem modelu AD (PS1/APP<+>).
[0250] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju kognitivnog pada povezanog sa Alchajmerovm bolešću. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja kognitivnog pada povezanog sa Alchajmerovom bolešću kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja kognitivnog pada povezanog sa Alchajmerovom bolešću kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Primarne tautopatije
[0251] Primarne tautopatije uključuju progresivnu supranuklearnu paralizu (PSP), kortikobazalnu degeneraciju i frontotemporalnu demenciju (FTD). Sekundarne tautopatije uključuju hroničnu traumatičnu encefalopatiju i Alchajmerovu bolest.
[0252] Frontotemporalna demencija (FTD) je klinički i neuropatološki različit poremećaj okarakterisan by smetnjama u ličnom ponašanju i jeziku. Kod pacijenata mlađih od 65, jednako čest uzrok demencije kao Alchajmerova bolest. Degeneracija frontalnog i temporalnog režnja javlja se, i relativno dobro je u vez sa kliničkim sindromom, ali ni i patološkim podvrstama. FTD je opšto pojam koji uključuje klinički spektar koji uključuje bihevioralnu varijantu FTD (bvFTD) koja obuhvata 50% slučajeva, i tri oblika primarne progresivne afazije koja se izdvaja vrstama jezičkog pogoršanja.
[0253] Degeneracija frontotemporalnog režnja (FTLD) je patološka dijagnoza povezana sa kliničkim spektrom. Atrofija i gubitak neurona, gubitak mijelina i glioza zapaženi su u frontalnim i temporalnim režnjevima. Karakteristika patološke osobine kod FTLD je prisustvo abnormalnih intra-neuronikih i glialnih proteinskih inkluzija koje se sastoje od agregata hiperfosforilisanog tau ili transaktivacionog odgovora na DNK vezujući protein, TDP-43, ili FUS proteinopatija.
[0254] Progresivna supranuklearna paraliza (PSP) je neuobičajeni neurodegenerativni motorni sindrom koji ima neke osobine parkinsonizma (bradikinezija, krutost i posturalna nestabilnost). PSP se sastoji od motornih i kognitivnih promena. Motorni aspekti uključuju disfagiju, krutost, aksijalne distonije, karakterističan hod i padove. Jedna karakteristična motorna osobina je supranuklearna oftalmoplegija (slabost u vertikalnim konjugatnim pomeranjima oka) koja se manifestuje kao karakteristično facijalno pojavljivanje konstantnog iznenađenja. Kognitivne promene slične onima kao što je bvFTD, javljaju se kod PSP. Patološke osobine su gubitak neurona i glioze u bazalnim ganglijama, cerebelumu, moždanom stablu i u manjoj meri, korteksu. U ispitivanjima slikanja treće-strane, PSP pacijenti pokazuju obeleženu atrofiju srednjeg mozga. Brojne neurohemijske abnormalnosti su opisane uključujući smanjenje acetilholinskih neurona i smanjenje dopaminergičnih neurona koji projektuju striatum. GABAergični neuroni su redukovani. Ultrastrukturalne promene pokazuju fosforilisanu tau agregaciju u neuronima (loptaste neurofibrilarne zaplete koji su pojedinačni ravni filamenti), oligodendrocite (namotana tela) i astrocite (čupave astrocite). Ove promene pojavljuju se kod oštećenih neurona koji eksprimiraju nekoliko neurotransmitera. Tau protein je pronađen pri nižim nivoimakod CSF. Napredovanje bolesti je brzo pri čemu pacijenti postaju zavisan sa 3-4 godine sa smrću 6-12 godina posle pojave.
[0255] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju primarne tautopatije. U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u lečenju progresivne supranuklearne paralize, kortikobazalne degeneracije, ili frontotemporalne demencije. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja progresivne supranuklearne paralize kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja progresivne supranuklearne paralize kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja kortikobazalne degeneracije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja kortikobazalne degeneracije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja frontotemporalne demencije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja frontotemporalne demencije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Moždani udar
[0256] Moždani udar izaziva smrt neurona kada se blokira dotok krvi do dela mozga. Ishemijski moždani udar je učestaliji od hemoragijskog moždanog udara, a ateroskleroza je najčešći uzrok lokalne boleste unutar arterija koje snabdevaju mozak. Poput traumatične povrede mozga, patofiziologija moždanog udara konceptualno je podeljena na dve oblasti, primarnu oblast striktno zavisna od prekinutog dotoka krvi, i sekundarnu oblast mozga koja je u riziku zbog elaboracije faktora zbog umiranja neurona, aktiviranih glialnih i astrocitnih ćelija, i influksa zapaljenskih ćelija.
[0257] Podaci treće strane pokazuju da predlečenje sa MAGL inhibitorom štiti od hipoksičnih ishemijskih povreda mozga izvedeno na tek rođenim pacovima. Još jedan model neuroprotekcije je da se ispitaju efekti toksičnih napada na retinalne ćelije ganglija u oku. Retinalne ćelije ganglija su neuroni koji su veoma osetljivi na ishemiju. MAGL inhibitori podižu endokanabinoid 2-AG koji dejstvuje kao agonist na CB1 i CB2 receptore. Agonisti CB1 receptora sprečavaju smrt retinalnih ćelija ganglija. Fiziološka uloga kanabinoida je da služe kao mehanizam povratne informacije za ekscesivne neurotransmisije, ograničavajući ekscitatornu neurotoksičnost u mozgu.
[0258] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u poboljšavanju funkcionalnog ishoda posle moždanim udarom. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak poboljšavanja funkcionalnog ishoda posle moždanog udara kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak poboljšavanja funkcionalnog ishoda posle moždanog udara kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Amiotrofična lateralna skleroza
[0259] Amiotrofična lateralna skleroza (ALS), takođe poznata kao Lou Gehrig-ova bolest, je rapidno progresivni, neurodegenerativni poremećaj okarakterisan selektivnim gubitkom motornih neurona u mozgu i kičmenoj moždini, što vodi ka potpunoj paralizi i smrti obično u roku od 3-5 godina od dijagnoze. Dok je većina ALS slučajeva sporadična, prepoznaje se povećavajući broj porodičnih oblika bolesti (∼10% ukupnih slučajeva), uključujući one izazvane my mutacijama u genima koji kodiraju superoksid dismutazu-1 (SOD-1), TAR-DNK vezujući protein-43 (TDP-43), ili FUS (fuzionisan u sarkomu) protein, kao i ponovljenom ekspanzijom heksanukleotida u ne-kodirajućem regionu gena C9ORF72. Bolest i dalje manja u efektivnim lečenjima za simptome i/ili napredovanja bolesti. U (G93A) SOD-1 mišjem modelu ALS, lečenje sa egzokanabinoidima Δ9-THC, kanabinolom, WIN55,212-2, ili AM1241, kao i povećavanjem endogenih kanabinoida putem genetske ablacije endokanabinoid degradirajućeg enzima FAAH, pokazuju značajno odlaganje napredovanja bolesti. Ispitivanja treće-strane ALS pacijenata koji se samostalno leče kanabisom, prijavljuju ublažavanje ALS-povezanih simptoma, uključujući bol, grčeve, spastičnosti i prekomerno slinjenje. Potencijal modifikovanja bolesti kod ALS takođe je pokazan u randomiziranom kliničkom ispitivanju primenom krajnjih tačaka smrti ili vremena do traheostomije.
[0260] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju amiotrofične lateralne skleroze (ALS) ili ALS-povezanih simptoma. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja amiotrofične lateralne skleroze (ALS) ili ALS-povezanih simptoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja amiotrofične lateralne skleroze (ALS) ili ALS-povezane simptome kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Hantingtonova bolest
[0261] Hantingtonova bolest (HD) je genetski, fatalni, progresivni neurodegenerativni poremećaj okarakterisan kognitivnim, psihijatrijskim, i motornim smetnjama. HD je izazvana ekspanzijom ponavljanja polimorfnog trinukleotida CAG u huntingtinovom genu i nasleđuje se autozomno dominantno. Postoji približno 30000 ljudi u US koji imaju ovu bolest, sa još 200000 u riziku od njenog nasleđivanja. Lekovi za simptomatično olakšavanje kod HD trenutno su dostupni ali ograničeni, i ni jedno lečenje ne može da spreči pad povezan sa bolešću. Podaci treće strane pokazuju a egzogeni kanabinoidi kao što su kanabidiol i CB1/CB2 farmakološki agonisti obezbeđuju neuroprotekcije u različitim životinjskim modelima HD (npr. R6/2 miševi, miševi sa hinolinatnim lezijama, pacovi sa 3-nitropropionatnim- ili malonatnim-lezijama).
[0262] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju Hantingtonove bolesti. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Hantingtonove bolesti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Hantingtonove bolesti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Glaukom
[0263] Glaukom je grupa optičkih neuropatija okarakterisano selektivnim gubitkom retinalnih ganglijalnih ćelije (RGC) i progresivno oštećenje optičkog nerva koje vodi ka nepovratnom gubitku vidnog polja i slepila. Povišeni unutarokularni pritisak oka (IOP) konstituiše glavni faktor rizika za oštećenje optičkoh nerva kod glaukoma. Sve trenutno odobrene terapije glaukoma funkcionišu modulisanjem IOP bez direktnog sprečavanja RGC gubitka. Podaci treće strane pokazuje da IOP snižavajuće efekte sistemskih i topikalnih kanabinoid receptor agonista kod ljudi, ne-humanih primata, i glodaras. Povećanja u endogenom kanabinoid 2-arahidonoilglicerolu (2-AG) posle MAGL inhibicije takođe je pokazano da slično snižava IOP kod miševa.
[0264] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju glaukoma. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja glaukoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja glaukoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Atopični dermatitis
[0265] Atopični dermatitis (AD), takođe poznat kao ekcem, je uobičajen hronični zapaljenski kožni poremećaj povezan sa disfunkcijom imunog telesnog sistema. AD pogađa čak do 20% dece ali se može produžiti i u odraslom dobu kada pogađa čak do 3% odraslih. Kod AD koža postaje veoma osetljiva sa osećajem svraba. Preterano češanje dovodi do crvenila, oticanja, pucanja, "curenja" čiste tečnosti i formiranja krasta na kožin. Funkcionalni endokanabinoidni signalizirajući sistem prisutan je u koži i posreduje više aspekata biologije kože. Ispitivanja treće-strane ukazuju da su CB1 i CB2 receptoriushodno regulisani kod atopičnog dermatitisa, a da endokanabinoidni sistem ispoljava zaptitni
1
efekat u modelima kožne alergije. Pored toga, pokazano je da MAGL inhibitori mogu da smanje MAGL aktivnost i povećaju nivoe 2-AG na koži pacova.
[0266] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju atopičnog dermatitisa. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja atopičnog dermatitisa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja atopičnog dermatitisa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Pruritus
[0267] Pruritus, ili svrab, predstavlja neprijatni osećaj koji izaziva želju za češanjem. Pruritus je uobičajen i mučan simptom mnogih kožnih poremećaja (npr. atopični dermatitis), ali je takođe povezan sa mnogim sistemskim (npr. bolesti jetre i bubregai), neurogenim (npr. herpetična neuralgija, operacija, moždani udar) i farmakološkim (opioidom-indukovan pruritus) poreklima. Pored razičitih uzroka, pruritus je posredovan uobičajenim putem senzora u nervnom sistemu za koji se smatra da je regulisan endokanabinoidnim sistemom. U humanim ispitivanjim treće strane, topikalna primena potentnih mešanih CB1 i CB2 agonista redukuje histaminom-indukovan svrab. Šta više, CB1 antagonisti su pokazali da promovišu češanje kod glodara, dok, agonisti redukuju pruritus u pacovskim modelima.
[0268] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju pruritusa. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja pruritusa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja pruritusa kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Parkinsonova bolest
[0269] Parkinsonova bolest (PD) je progresivni neurodegenerativni poremećaj koji pogađa bazalne ganglije. Karakteristika motornih simptoma PD uključuju tremor, krutost, bradikineziju i krutost mišića. Motorni simptomi PD izazvani su pre svega alteracijama u crnoj supstanciji, uključujući smrt nigralnih dopaminergičnih neurona. Trenutno lečenje PD, kao što je terapije zamene dopamina, služe da umanje simptome, ali nisu dostupne bolest-modifikujuće terapije. Pronađeno je da egzogeni kanabinoidi imaju dobrobitne efekte na PD simptome. Na primer, u opservacionoj strudiji otvorenog obeležavanja treće
2
strane, pronađeno je da kanabis koji se konzumira pušenjem daje značajno poboljšanje u tremoru, krutosti, i bradikineziji kod pacijenata sa teškim PD-povezanim bolom i tremorom koji su nedovoljno kontrolisani trenutnim anti-Parkinson lekovima. Značajno poboljšanje takođe je primećeno posle konzumiranja kanabisa na ocene bola i spavanja. Predklinički, egzogeni kanabinoidi i MAGL inhibitori proizvode bolest-modifikujuće zaštitne efekte u pacovskiom modelu parkinsonove bolesti.
[0270] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju Parkinsonove bolesti. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Parkinsonove bolesti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja Parkinsonove bolesti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Autizam
[0271] Poremećaj spektra autizma (ASD) je grupa čestih neurorazvojnih poremećaja okarakterisanih ponavljajućim ponašanjima i pogoršanjima u društvenim interakcijama i komunikacijin. Autizam pogađa približno 22 miliona ljudi širom sveta i približno 1.5% dece u Sjedinjenim Državama. Simptomi u velikoj meri variraju među pojedincima, ali počinju u ranom detinjstvu i utiču na dnevno funkcionisanje.
Autizam ima snažnu genetsku vezu i brojni geni su povezani sa ovim poremećajem, uključujući više od 30 mutacija u genima za neuroligin 1-4, koji su post-sinaptički molekuli ćelijske adhezije koji kontrolišu sinaptičke osobine. U podacima treće strane miševa koji nose sa autizmom povezane mutacije u neuroligin-3, signalizacija toničnog endokanabinoida je značajno oslabljena što vodi ka preteranoj inhibitornoj sinaptičkoj aktivnosti.
[0272] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju autizma. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja autizma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja autizma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Oskudnost opoida kod bola
[0273] Klinička primena opioidnih analgetika za lečenje bola je povezana sa ozbiljnim kliničkim podložnostima uključujući konstipaciju, respiratornu depresiju, pruritis, toleranciju, zloupotrebu i zavisnost. Zloupotreba prepisanih opoida smatra se krizom javnog zdravlja sa procenjenih 2.1 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama koji boluju od poremećaja upotrebe supstanci povezani sa opoidnim lekovima za ublažavanje bolova koji se izdaju na recept. Jedna strategija za redukovanje negativnih sporednih efekata opioida je da se redukuje doza opioida potrebna za advekatnu kontrolu bola kombinovanjem sa još jednim antinociceptivnim agensom.
[0274] MAGL inhibitori su efikasni kao monoterapija u više modela bola, uključujući modele akutnog, neuropatičnog, zapaljenskog i bola izazvanog kancerom. MAGL inhibicija se takođe pokazala da prizvodi oskudnost opoidnih efektata u predkliničkim modelima bola. Kod hronične konstriktivne povrede (CCI) model neuropatskog bola kod miševa, kombinovano lečenje sa MAGL inhibitorom i opioidnim morfijumom dalo je sinergistička poboljšanja u efikasnosti u poređenju sa lečenjem bilo kojim jedinjenjem samim. Kombinacija MAGL inhibicije i morfijuma nije proizvela opioidna smanjenja u gastričnoj pokretiljivosti, proizvodnji kanabimimetičkih efekata u ogledu diskriminacije narkotika ili podvrgnuti tolerancije posle ponavljana doza.
[0275] U pacovskim formalin modelima akutnog bola, MAGL inhibicija sinergistički potencira aktivnost opioidnog morfijuma. U ovom ispitivanju, doze MAGL inhibitora i morfijuma koje su neefikasne kao monoterapija, proizvele su značajne antinociceptivne efekti u kombinovanoj, što sugeriše da MAGL inhibitori omogućavaju advekatno olakšanje bola kod pacijenata sa suštinski redukovanim teretom opioidnog leka. Kako su sporedni efekti opioidnih lekova dozno zavisni, u nekim načinima izvođenja ovaj efekat oskudnosti opoida redukuje akutne sporedne efekte povezane sa opioidnim analgeticima, kao što je konstipacija, vrtoglavica, konstipacija, sedacija, i suva usta, i redukuje potencija za nastajanje negativnih posledica dugoročne upotrebe opioida uključujući zavisnost, smrt usled prekid uzimanja i predoziranja.
[0276] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde sinergistički potenciraju aktivnost opioidnog analgetika. U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde redukuju akutne sporedne efekte povezane sa opoidnim analgetikom. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak sinergističkog potenciranja aktivnosti opoidnog analgetika kod pacijenta koji se tretira opoidnim analgetikom, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak sinergističkog potenciranja aktivnosti opoidnog analgetika kod pacijenta koji se tretira opoidnim analgetikom, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak redukovanja akutnih sporednih efektata povezanih sa opoidnim analgetikom kod pacijenta koji se tretira opoidnim analgetikom, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-
4
(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak redukovanja akutnih sporednih efektata povezanih sa opoidnim analgetikom kod pacijenta koji se tretira opoidnim analgetikom, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
Distonije
[0277] Distonije su heterogena grupa poremećaja kretanja, konceptualno preokarakterisane kasnih 1980-tih navodnom umešanosti bazalnih ganglija i klinički okarakterisane produženim ili naizmeničnim mišićnim kontrakcijama koje izazivaju abnormalne, često repetitivne, pokrete, posture, ili oba.
Distonični pokreti su tipično u šablonu, uvrtanje, i mogu biti tremozni. Distonije se često inicijalizuju ili pogoršavaju dobrovoljnom akcijom i povezane su aktivacijom prelivnih mišića.
[0278] Distonije mogu biti klasifikovane na bazi kliničkih karakteristika (starost kod prve pojave, telesna distribucija, temporalni obrazac, koegzistencija drugih poremećaja kretanja, i druge neurološke manifestacije) i etiološke karakteristike (druge patologije nervnog sistema i obrazac nasleđa). Primarne distonije javljaju se kod dece, i često su sistemske, i mogu biti praćene drugim kliničkim osobinama, kao što je spastičnosti ili encefalopatija, i mogu imati genetsku bazu. Primarne distonije kod odraslih su obično izolovane, povezane sa izvežbanim aktivnostima, i češće nego kod onih kod dece, i idiopatične su i nisu progresivnei. Primer primarnih izolovanih distonija su blefarospazam, cervikalne distonije (tortikolis), i pisčev grč. Postoji neispunjena potreba kod distonija za oralnim lekovima koji poboljšavaju funkciju.
[0279] U nekim načinima izvođenja, MAGL inhibitori opisani ovde imaju efikasnost u tretiranju distonije. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja distonije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim načinima izvođenja, ovde je opisan postupak tretiranja distonije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0280] U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja Daunovog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja Daunovog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0281] U još jednom načinu izvođenja to je postupak snižavanja unutaročnog pritiska u oku (IOP) kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U još jednom načinu izvođenja to je postupak snižavanja unutaročnog pritiska u oku (IOP) kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja glaukoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1 -karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja glaukoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0282] U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja kompleksnog regionalnog sindroma bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U još jednom načinu izvođenja to je postupak tretiranja kompleksnog regionalnog sindroma bola kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje tom pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, ili Jedinjenja 6 opisanih ovde.
[0283] U određenim načinima izvođenja, opisano jedinjenje koje koristi jedan ili više od gore navedenih postupaka je jedno od generičnih, subgeneričnih, ili specifičnih jedinjenja opisanih ovde, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6.
[0284] Opisana jedinjenja daju se pacijentima (životinje i ljudi) kojima je potrebno takvo lečenje u dozi koja obezbeđuje optimalnu farmaceutsku efikasnost. Biće cenjeno da doza potrebna za upotrebu u bilo kojoj određenog primeni varira od pacijenta do pacijenta, ne samo sa određenim jedinjenjem ili kompozicijom koja se bira, već i sa putom davanja, prirodom stanja koje se tretira, starosti i stanja pacijenta, konkuretnog leka ili specijalne ishrane koju će pratiti pacijent, i drugi faktori, pri čemu je pogodna doza ultimativno procena lekaran. Za tretiranje kliničkih stanja i bolesti navedenih gore, razmatrano jedinjenje opisano ovde daje se oralno, subkutano, topikalno, parenteralno, putem inhalacionog spreja ili rektalno u formulacijama doznih jedinica koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i nosače. Parenteralno davanje uključuje subkutane injekcije, intravenozne ili intramuskularne injekcije ili infuzione tehnike.
Kombinovane terapije
[0285] Ovde su takođe razmatrane kombinovane terapije, na primer, zajedničko davanje opisanog jedinjenja i dodatnog aktivnog agensa, kao deo specifičnog režima lečenja namenjen da obezbedi dobrobitni efekat od zajedničke akcije ovih terapeutskih agenasa. Dobrobitni efekat kombinacije uključuje, bez ograničavanja, farmakokinetičku ili farmakodinamičku zajedničku akciju koja rezultuje iz kombinacije terapeutskih agenasa. Davanje ovih terapeutskih agenasa u kombinaciji tipično se izvodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično nedelje, meseci ili godine zavisno od odabrane kombinacije). Kombinovana terapija namenjena je da obuhvati davanje više terapeutskih agenasa na sekvencijalni način, to jest, gde se svaki terapeutski agens daje u različito vreme, kao i davanje ovih terapeutskih agenasa, ili najmanje dva terapeutska agensa, na suštinski simultano način.
[0286] Suštinski simultano davanje postiže se, na primer, davanjem subjektu jedne formulacije ili kompozicije, (npr., tableta ili kapsula koja ima fiksiran odnos svakog terapeutskog agensa ili u više, pojedinačnih formulacija (npr., kapsule) za svaki od terapeutskih agenasa. Sekvencijalno ili suštinski simultano davanje svakog terapeutskog agensa izvodi se bilo kojim pogodnim putem uključujući, ali bez ograničavanja, oralne puteve, intravenozne puteve, intramuskularne puteve, i direktna apsorpcija preko tkiva mukozne membrane. Terapeutski agensi daju se istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvi odabran terapeutski agens kombinacije daje se intravenozno injekcijom dok se drugi terapeutski agensi kombinacije daju oralno. Alternativno, na primer, svi terapeutski agensi daju se oralno ili se svi terapeutski agensi daju intravenozno injekcijom.
[0287] Kombinovana terapija takođe obuhvata davanje terapeutskih agenasa kakvi su opisani ovde u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i terapijama koje ne koriste lekove. Kada kombinovana terapija dalje obuhvata lečenje bez korišćenja lekova, to lečenje bez korišćenja lekova sprovodi se u bilo koje pogodno vreme dokle god se postiže dobrobitni efekat od zajedničke akcije kombinacije terapeutskih agenasa i lečenja bez korišćenja lekova. Na primer, u pogodnim slučajevima, dobrobitni efekat se i dalje postiže kada je lečenje bez korišćenja lekova vremenski uklonjeno iz davanja terapeutskih agenasa, recimo danima ili čak i nedeljama.
[0288] Komponente kombinacije daju se pacijentu jednovremeno ili sekvencijalno. Biće cenjeno da su komponente prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i, prema tome, daju se jednovremeno. Alternativno, aktivni sastojci su prisutni u odvojenim farmaceutskim nosačima, kao što su, konvencionalni oralni dozni oblici, koji se daju ili jednovremeno ili sekvencijalno.
[0289] Na primer, npr., za razmatrano lečenje bola, opisano jedinjenje daje se zajedno sa još jednim terapeutikom za bol kao što je opioid, kanabinoid receptor (CB1 ili CB2) modulator, COX-2 inhibitor, acetaminofen, i/ili ne-steroidni anti-zapaljenski agens. Dodatni terapeutici npr., za lečenje bola koji se daju zajedo, uključuju morfijum, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksimorfon, fentanil, tramadol, i levorfanol.
[0290] Drugi razmatrani terapeutici za zajedničko davanje uključuju aspirin, naproksen, ibuprofen, salsalat, diflunisal, deksibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin, loksoprofen, indometacin, tolmetin, sulindac, etodolak, ketorolak, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, celekoksib, parekoksib, rimonabant, i/ili etorikoksib.
[0291] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa tricikličnim antidepresantom, kao što je imipramin, amitriptilin, ili desipramin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa inhibitor ponovog preuzimanja serotonin-norepinefrina, kao što je duloksetin, milnacipran, venlafaksin, ili klomipramin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa alfa-2-delta inhibitorom, kao što je gabapentin ili pregabalin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa antiepileptičnim lekom, kao što je topiramat, lamotrigin, levetiracetam, valproat, klonazepam, okskarbazin, ili karbamazepin.
[0292] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa opioidom, kao što je morfijum, kodein, oksikodon, oksimorfon, tramadol, tapentadol, metadon, ili fentanil.
[0293] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa acetaminofenom. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa nesteroidnim anti-zapaljenskim lekom, kao što je ibuprofen, naproksen, celekoksib, ili diklofenak. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa bolest-modifikujućim antireumatičnim lekom, kao što je tofacitinib, leflunomid, ili metotreksat.
[0294] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa egzokanabinoidima, kao što je oralni delta-9-THC i nabiksimoli (Sativex).
[0295] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa relaksantom mišića kao što je baklofen i tizanidin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa diazepamom.
[0296] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa prokinetičkim agensom, kao što je metoklopramid, domperidon, ili itoprid. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa 5-HT4 agonistom, kao što je tegaserod ili mosaprid. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa buspironom.
[0297] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa neuroleptikom, kao što je pimozid, olanzapin, risperidon, ili kvetiapin.
[0298] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa inhibitor holinesteraze, kao što je donepezil, rivastigmin, ili galantamin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa NMDA antagonistom, kao što je memantin.
[0299] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa dopaminskom zamenskom terapijom, kao što je levodopa ili karbidopa-levodopa. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa a katehol-O-metil transferaza (COMT) inhibitorom, kao što je tolkapon ili entakapon. U nekim načinima izvođenja, 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa dopaminskim agonistom, kao što je bromokriptin, pramipeksol, ili ropinirol. U nekim načinima izvođenja, 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa monamin oksidaza (MAO) B inhibitorom, kao što je selegilin ili rasagilin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa antiholinergičnim agensom, kao što je benztropin, triheksifenidil, ili prociklidin.
[0300] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa dopaminskim antagonistom, kao što je haloperidol, pimozid, ili flufenazin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa VMAT2 inhibitorom koji troši dopamin, kao što je tetrabenazin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa alfa adrenergičnim agonistom, kao što je klonidin ili gvanfacin.
[0301] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa selektivnim inhibitorima ponovog preuzimanja serotonina (SSRI), kao što je fluoksetin, sertralin, paroksetin, citalopram ili escitalopram.
[0302] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa stimulansom, kao što je metilfenidat, dekstroamfetamin, ili lisdeksamfetamin. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa antidepresantom, kao što je bupropion ili atomoksetin.
[0303] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa serotoninskim 1b/1d agonistom. U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa triptanom, kao što je sumatriptan ili zolmitriptan.
[0304] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa inhibitor glutamata, kao što je riluzol.
[0305] U nekim načinima izvođenja, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6 daje se zajedno sa HI antihistaminom, kao što je difenhidramin, hidroksizin, cetirizin, loratadin, ili desloratadin.
Kompleti/Predmeti proizvodnje
[0306] Za upotrebu u terapeutskim postupcima za ovde opisanu primenu, kompleti i predmeti proizvodnje su takođe opisani ovde. Takvi kompleti uključuju nosač, pakovanje, ili kontejner koji je podeljen na odeljke za prijem jednog ili više kontejnera kao što su bočice, epruvete, i slično, pri čemu svaki od kontejnera(a) obuhvataju jedan od odvojenih elemenata za upotrebu u ovde opisanom postupku. Pogodni kontejneri uključuju, na primer, flašice, bočice, špriceve, i test epruvete. U jednom načinu izvođenja, kontejneri su obrazovani od različitih materijala kao što je staklo ili plastika.
[0307] Predmeti proizvodnje obezbeđeni ovde sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda uključuju, npr., U.S. Patent Br.5,323,907. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali se ne ograničavaju na, blister pakovanja, flašice,
1
epruvete, kesice, kontejnere, flašice, i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za odabranu formulaciju i namenjen način davanja i lečenje.
[0308] U nekim načinima izvođenja, jedinjenja ili kompozicije opisani ovde, su smeštene u pakovanje ili uređaj za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jedinični doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Jedinjenje ili kompozicija koji su ovde opisani upakovani su pojedinačno sami, ili upakovani sa još jednim jedinjenjem ili još jednim sastojkom ili aditivom. U nekim načinima izvođenja, pakovanje sadrži jedan ili više kontejnera napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija. U nekim načinima izvođenja, pakovanje obuhvata metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U nekim načinima izvođenja, pakovanje ili uređaj za doziranje ide uz instrukcije za davanje, kao što su instrukcije za davanje jedinjenja ili kompozicije za tretiranje neoplastične bolesti. U nekim načinima izvođenja, pakovanje ili dozer praćeni su sa napomenom povezanom kontejnerom u obliku koji je propisao državna agencija koja reguliše proizvodnju, primenu, ili prodaju farmaceutika, pri čemu ta napomena odražava odobrenje od strane agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku primenu. U nekim načinima izvođenja, takva napomena, na primer, predstavlja obeležje odobreno od strane U.S. Uprave za lekove za lekove na recept ili odobreni umetak proizvoda. U nekim načinima izvođenja, kompozicije koje uključuju jedinjenje opisano ovde formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču su pripremljene, smeštene u pogodan kontejner, i obeležene za lečenje indikovanog stanja.
[0309] Na primer, kontejner(i) uključuje Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, ili Jedinjenje 6, opciono u kompoziciji ili u kombinaciji sa još jednim agensom kako je opisano ovde. Takvi kompleti opciono uključuju identifikujući opis ili obeležje ili instrukcije koje se odnose na njegovu primenu u ovde opisanim postupcima.
[0310] Komplet koji tipično uključuje obeležja koji navode sadržaje i/ili instrukcije za primenu, i umetke u pakovanju sa instrukcijama za primenu. Set instrukcija takođe će tipično biti uključen.
[0311] U jednom načinu izvođenja, obeležje je na ili je povezano sa kontejnerom. U jednom načinu izvođenja, obeležje je na kontejneru kada su slova, brojevi ili druge karakteristike koje obrazuju obeležje pričvršćene, oblikovane ili utisnute na samom kontejneru; obeležje je povezano sa kontejnerom kada je prisutno unutar posude ili nosača koji takođe drži kontejner, npr., kao umetak u pakovanju. U jednom načinu izvođenja, obeležje se koristi da ukaže da se sadržaji mogu primeniti za specifičnu terapeutsku primenu. Obeležje takođe ukazuje na uputstvo za upotrebu sadržaja, kao što su ovde opisani postupci.
[0312] U određenim načinima izvođenja, farmaceutske kompozicije su smeštene pakovanje ili uređaj za doziranje koji sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže jedinjenje obezbeđeno ovde. Pakovanje, na primer, sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednom načinu izvođenja, pakovanje ili uređaj za doziranje praćen je instrukcijama za davanje. U jednom načinu izvođenja, pakovanje ili dozer takođe su praćeni napomenom povezanom sa kontejnerom u obliku koji je propisala državna agencija koja reguliše proizvodnju, primenu, ili prodaju farmaceutika, pri čemu ta
2
napomena odražava odobrenje od strane agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku primenu. Takva napomena, na primer, predstavlja obeležje odobreno od strane U.S. Uprave za lekove za lekove na recept ili odobreni umetak proizvoda. U jednom načinu izvođenja, kompozicije koje sadrže jedinjenje obezbeđeno ovde formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču, takođe su pripremljene, smeštene u pogodan kontejner, i obeležene za lečenje indikovanog stanja.
PRIMERI
Spisak skraćenica
[0313] Kao su prethodno korišćene, i kroz opis ovog pronalaska, sledeće skraćenice, ukoliko nij drugačije naznačeno, imaju sledeća značenja:
ACN ili MeCN acetonitril
Bn benzil
BOC ili Boc tert-butil karbamat
t-Bu tert-butil
Cy cikloheksil
DCE dihloroetan (ClCH2CH2Cl)
DCM dihlorometan (CH2Cl2)
DIPEA ili DIEA diizopropiletilamin
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin
DMF dimetilformamid
DMA N,N-dimetilacetamid
DMSO dimetilsulfoksid
equiv ekvivalent(i)
Et etil
Et2O dietil etar
EtOH etanol
EtOAc etil acetat
HPLC tečni hromatografija visokih performansi
Me metil
MeOH metanol
MS masena spektroskopija
NMR nuklearna magnetna rezonanca
RP-HPLC reverzno fazna- tečni hromatografija visokog pritiska
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
I. Hemijska Sinteza
[0314] Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači su upotrebljeni kakvi su dobijeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i stakleno posuđe sušeno u pećnici su upotrebljeni za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Reakciona vremena bila su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i tankoslojna hromatografija (TLC) izvedene su na silicijumskom gelu ukoliko nije drugačije naznačeno.
Primer 1. Pripremanje jedinjenja 1 (Oblik 1) [[slobodna bazall
[0315] Pripremanje jedinjenja 1 je opisano u WO 2013/103973.
Primer 2. Pripremanje jedinjenja 2 (Oblik 1) [[mono-HCl]]
[0316] U Jedinjenje 1 (20.0 g) u 9 v/w tert-butilmetil etra dodata je konc. HCl (1.06 eq) na 35°C.
Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i čvrsta materija sakupljena je filtriranjem i oprana tertbutilmetil etrom. Čvrsta materija osušena je da bi se dobila Jedinjenje 2 (19.3 g, 90%).
Primer 3. Pripremanje jedinjenja 3 (Oblik 1) [[bis-HCl]]
[0317] Jedinjenje 3 pripremljeno je na sličan način kakav je opisan za Jedinjenje 2 u Primeru 2 osim što je 5 ekvivalenata HCl upotrebljeno u toj proceduri.
II. Karakterizacija jedinjenja
Primer 1: Difrakcija X-zraka praha (XRPD)
[0318] XRPD analiza izvedena je na PAnalitičkih X'pert pro, skeniranjem uzoraka između 3 i 35° 2θ. Materijal je nežno sabijen u ploču sa više bazenčića sa Kapton ili Mylar polimernim filmom radi nošenja uzoraka. Ploča sa više bazenčića zatim je uvedena u PAnalitički difraktometar koji je radio u transmisionom režimu rada i analizirana, primenom sledećih eksperimentalnih uslova:
4
[0319] XRPD analiza (Fig.1) oblika 1 jedinjenja 1 pokazuje da je slobodna baza kristalna.
[0320] XRPD analiza (Fig.9) oblika 1 jedinjenja 2 pokazuje da je ovaj oblik monohidrohlorida kristalan.
[0321] XRPD analiza (Fig.28) oblika 2 jedinjenja 2 pokazuje da je ovaj oblik monohidrohlorida kristalan.
[0322] XRPD analiza (Fig.17) oblika 1 jedinjenja 3 pokazuje da je ovaj oblik bishidrohlorida kristalan.
[0323] XRPD analiza (Fig.30) oblika 1 jedinjenja 4 pokazuje da je ovaj oblik bezilata kristalan.
[0324] XRPD analiza (Fig.31) oblika 2 jedinjenja 4 pokazuje da je ovaj oblik bezilata kristalan.
[0325] XRPD analiza (Fig.38) oblika 1 jedinjenja 5 pokazuje da je ovaj oblik mezilata kristalan.
[0326] XRPD analiza (Fig.42) oblika 1 jedinjenja 6 pokazuje da je ovaj oblik fumarata kristalan.
[0327] XRPD analiza (Fig.46) oblika 2 jedinjenja 6 pokazuje da je ovaj oblik fumarata kristalan.
[0328] XRPD analiza (Fig.49) oblika 3 jedinjenja 6 pokazuje da je ovaj oblik fumarata kristalan.
Primer 2: Mikroskopija polarizovane svetlosti (PLM)
[0329] Prisustvo kristalnosti (dvolomnost) određeno je primenom Olympus BX50 polarizujućeg mikroskopa, opremljen sa Motic kamerom i softverom za beleženje slika (Motic Images Plus 2.0). Sve slike zabeležene su primenom 20x objektiva, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0330] PLM analiza oblika 1 jedinjenja 1 pokazuje dvolomne čestice pločaste morfologije.
[0331] PLM analiza oblika 1 jedinjenja 2 pokazuje dvolomne čestice igličaste/štapičaste morfologije.
[0332] PLM analiza oblika 2 jedinjenja 2 pokazuje dvolomne čestice pločaste morfologije.
[0333] PLM analiza oblika 1 jedinjenja 3 pokazuje dvolomne čestice šipkaste morfologije.
[0334] PLM analiza oblika 1 jedinjenja 6 pokazuje dvolomne čestice pločaste morfologije.
[0335] PLM analiza oblika 2 jedinjenja 6 pokazuje dvolomne čestice pločaste morfologije.
[0336] PLM analiza oblika 3 jedinjenja 6 pokazuje dvolomne čestice pločaste morfologije.
Primer 3: Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0337] Približno 5 mg materijala odmereno je u otvorenoj aluminijumskoj posudi i uvedeno u simultani thermogravimetrijski/diferencijalni toplotni analizator (TG/DTA) i održavano na sobnoj temperaturi. Uzorak je zatim zagrejan na brzini od 10°C/min od 25 °C do 300 °C ili 20 °C do 300 °C tokom kog vremena je promena iu masi uzorka zabeležena zajedno sa bilo kojim diferencijalnim toplotnim događajima (DTA). Azot je upotrebljen kao gas za pročišćavanje, pri brzini protoka od 100 ili 300 mL/min.
[0338] TGA (Fig.2) oblika 1 jedinjenja 1 pokazuju veoma mali maseni gubitak od 0.1% čak do pribl.140 °C pre degradacije. DTA pokazuju jedan endoterm sa početnom temperaturom na pribl.81.4 °C.
[0339] TG/DTA (Fig.10) oblika 1 jedinjenja 2 pokazuju mali maseni gubitak od 0.3% verovatno zahvaljujući gubitku preostalog rastvarača (voda), praćeno gubitkom od 8.3% pre degradacije. DTA pokazuju širok endoterm sa početkom na pribl.159.4 °C. Početak odgovara dobijenim DSC podacima u Primeru 4.
[0340] TGA (Fig.18) oblika 1 jedinjenja 3 pokazuje gubitak od 1.2% (verovatno preostali rastvarač/voda) praćeno gubitkom od 8.2% povezan sa prvim endotermom. DTA pokazuju širok endoterm, sa početkom na pribl.89.3°C, a dalji endoterm sa početkom na pribl.171.9°C.3.2% bio bi potreban za mono-hidrat i 6.0% za gubitak HCl.
[0341] TG/DTA (Fig.44) oblika 1 jedinjenja 6 pokazuje oštar endoterm sa početkom na 128.1°C i pikom na 133.4°C.
[0342] TG/DTA (Fig.48) oblika 2 jedinjenja 6 pokazuje širok toplotni događaj sa početkom na oko 75°C što odgovara masenom gubitku od 8.1%.
[0343] TG/DTA (Fig.51) oblika 3 jedinjenja 6 pokazuje širok toplotni događaj sa početkom na 106°C što odgovara masenom gubitku od 6.5%. Toplotni događaj primećen je na oko 200°C što odgovara sublimaciji čvrste materije što rezultuje u potpunom masenom gubitku.
Primer 4: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0344] Približno 5 mg materijala odmereno je u aluminijumski DSC sud i zaptiven nehermetički sa izbušenim aluminijumskim poklopcem. Sud sa uzorcima zatim je uveden u Seiko DSC6200 (opremljen sa rashlađivačem) ohlađen i održavan na 25 °C. Kada je obezbeđen odgovor na stabilan protok toplote, uzorak i referenca su zagrejani na 160 °C ili 175 °C ili 200 °C ili 205 °C ili 215 °C ili 220 °C pri brzini skeniranja od 10 °C/min i dobijeni odgovor na protok toplote je praćen.
[0345] Za jedinjenje 1, uzorak je analiziran tokom 1.5 ciklusa. Azot je upotrebljen kao gas za pročišćavanje, pri brzini protoka od 50 mL/min. DSC analiza (Fig.3) oblika 1 jedinjenja 1 pokazuje oštar endoterm sa početnom temperaturom na 80.3°C.
[0346] DSC analiza (Fig.11) oblika 1 jedinjenja 2 pokazuje oštar endoterm početnom temperaturom od 181.6 °C praćeno pikom na 192.6 °C. To se javlja na višoj temperaturi od one sa DTA, a to bi moglo da bude zbog različitih preparata: DSC analiza sprovedena je u zatvorenom sudu sa tankim otvorima (nehermetički), dok je TG/DTA izvedena in uslovima otvorenog suda.
[0347] Materijal iz Jedinjenja 2 (Oblik 1) takođe je zagrejan do 140 °C i ostavljen da se ohladi. Materijal je analiziran pomoću XRPD (Fig.12), radi određivanja bilo kog oblika promena, što bi moglo da bude konzistentno sa tranzicijom čvrsto-čvrsto. Materijal se pokazao kao nepromenjen.
[0348] DSC analiza (Fig.19) oblika 1 jedinjenja 3 pokazuje endoterm sa početkom na 154.3°C. Dobijeni podaci pokazuju vrednosti od 168.23°C i 170.69°C. Viši događaji u DSC analizi mogu da reflektuju različite preparate: DSC analiza sprovedena je u zatvorenom sudu sa tankim otvorima (nehermetički), dok je TGA izvedena u otvorenom sudu.
[0349] DSC analiza (Fig.45) oblika 1 jedinjenja 6 pokazuje endoterm sa početkom na 126.4 °C. DSC analiza sprovedena je u zatvorenom sudu sa tankim otvorima (nehermetički), dok je TGA izvedena u otvorenom sudu.
[0350] DSC analiza (Fig.52) oblika 3 jedinjenja 6 pokazuje endoterm sa početkom na 106.9 °C. DSC analiza sprovedena je u zatvorenom sudu sa tankim otvorima (nehermetički), dok je TGA izvedena u otvorenom sudu.
Primer 5: Gravimetrijska sorpcija pare (GVS)
[0351] Približno 10 mg uzorka smešteno je u mrežastu posudu za merenje za sorpciju pare i uvedeno u IGASorp Analizator sorpcije vlage za merenje od Hiden Analytical. Uzorak je podvrgnut profilu podizanja rampe od 40 - 90 % relativne vlažnosti (RH) na 10 % inkremenata, održavajući uzorak u svakoj fazi dok nije postignuta stabilna masa (98 % završena faza). Posle završavanja ciklusa sorpcije, uzorak je osušen primenom istog postupka na 0 % RH, i konačno vraćen na početnu tačku od 40 % RH. Promene mase tokom ciklusa sorpcije/desorpcije su plotovane, omogućavajući da se odredi higroskopna priroda uzorka.
[0352] GVS analiza (Fig.4) oblika 1 jedinjenja 1 pokazuje da je slobodna baza veoma nehigroskopna sa <0.07% masenim preuzimanjem na 90 % RH. Post-GVS analiza putem XRPD (Fig.5) pokazuje da materijal ostaje nepromenjen, što ukazuje na visoku stabilnost ovog oblika prema izuzetno vlažnim uslovima.
[0353] GVS analiza (Fig.13) oblika 1 jedinjenja 2 pokazuje da je materijal veoma nehigroskopan sa <0.1% preuzimanjem na 90% RH. Post-GVS analiza putem XRPD (Fig.14) pokazuje da materijal ostaje nepromenjen, što ukazuje na visoku stabilnost ovog oblika prema izuzetno vlažnim uslovima.
[0354] GVS analiza (Fig.20) oblika 1 jedinjenja 3 pokazuju da je materijal blago higroskopan sa 1.4% preuzimanja na 90% RH. Veliki korak između 0 - 10% RH sugeriše da bi materijal mogao biti hidriran. Post-GVS analiza putem XRPD (Fig.21) pokazuje da materijal ostaje nepromenjen.
[0355] GVS analiza (Fig.53) oblika 1 jedinjenja 6 pokazuje da je materijal nehigroskopan sa 0.11% preuzimanja na 90% RH. Post-GVS analiza putem XRPD (Fig.55) pokazuje da materijal ostaje nepromenjen.
[0356] GVS analiza (Fig.54) oblika 3 jedinjenja 6 pokazuje da je materijal nehigroskopan sa 0.08% preuzimanjem na 90% RH. Post-GVS analiza putem XRPD pokazuju minorne promene, što ukazuje da bi kristalni oblik mogao da se promeni tokom GVS eksperiment. Kada je Oblik 3 stresiran pri visokoj vlažnosti tokom 1 nedelje, konvertovao se u Oblik 1 jedinjenja 6.
Primer 6: Dinamička sorpcija pare (DVS)
[0357] Približno 10 mg uzorka smešteno je u mrežastu posudu za merenje za sorpciju pare i uvedeno u DVS-1 dinamičku vagu za sorpciju pare od Surface Merenje Systems. Uzorak je podvrgnut profilu podizanja rampe od 40 - 90% relativne vlažnosti (RH) na 10% inkremenata, održavajući uzorak u svakoj fazi dok nije postignuta stabilna masa (99.5% završena faza). Posle završavanja ciklusa sorpcije, uzorak je osušen primenom istog postupka na 0% RH, a zatim drugim ciklusom sorpcije nazad na 40% RH.
Promena mase tokom ciklusa sorpcije/desorpcije je plotovana, omogućavajući da se odredi higroskopna priroda uzorka. XRPD analiza zatim je izvedena na bilo kojoj čvrstoj materiji koja se zadržala.
Primer 7: Karl Fischer-ova Kulometrijska titracija (KF)
[0358] Približno 10-15 mg čvrstog materijala precizno je odmereno u bočicu. Čvrsta materija je zatim ručno uvedena u titracionu ćeliju Mettler Toledo C30 Kompaktnog titratora. Bočica je ponovo izmerena posle dodavanja čvrste materije, a masa dodate čvrste materije uneta je na instrument. Titracija je započeta kada je uzorak u potpunosti rastvoren u ćeliji. Sadržaj vode je izračunat automatski instrumentom kao procenat i podaci su odštampani.
[0359] KF analiza Oblika 1 jedinjenja 2, koja je izvedena da bi se uporedio sa Oblikom 3, izračunala je 1.4% vode. Monohidrat zahteva 3.1%. Čak do pribl.0.5% može biti zbog uvođenja uzorka u ćeliju. Ova izračunata vrednost je viša od očekivane iz TG/DTA i GVS analize, iako nema sugestije da je voda vezana za rešetku.
[0360] KF analiza oblika 1 jedinjenja 3 izračunala je 3.2% vode. Monohidrat zahteva 3.1%.
Primer 8: Infracrvena spektroskopija (IR)
[0361] Infracrvena spektroskopija izvedena je na Bruker ALFA P spektrometru. Dovoljno materijala smešteno je na centar ploče spektrometra i i dobijeni su spektri primenom sledećih parametara:
[0362] IR analiza jedinjenja 1 prikazana je na Fig.6.
Primer 9:<1>H Nuklearna Magnetna rezonanca (<1>H-NMR)
[0363]<1>H-NMR eksperimenti izvedeni su na Bruker AVA500 (učestalost: 500 MHz). Eksperimenti su izvedeni u deuterisanom DMSO i svaki uzorak je pripremljen do pribl.10 mM koncentracije.
[0364]<1>H-NMR spektar jedinjenja 1 prikazan je na Fig.7. Čistoća je pokazana u Primeru 10. IR analiza je pokazana u Primeru 8. Dalja karakterizacija putem XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, i GVS u Primerima 1-5 pokazuje da je ovaj uzorak oblik 1 jedinjenja 1.
[0365]<1>H-NMR spektar jedinjenja 2 prikazan je na Fig.15. Čistoća je pokazana u Primeru 10. Dalja karakterizacija putem XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF, i IC u Primerima 1-5, 7, i 11 pokazuje da je ovaj uzorak oblik 1 jedinjenja 2.
[0366]<1>H-NMR spektar jedinjenja 3 prikazan je na Fig.22. Čistoća je pokazana u Primeru 10. Dalja karakterizacija putem XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF, i IC u Primerima 1-5, 7, i 11 pokazuje da je ovaj uzorak oblik 1 jedinjenja 3.
[0367]<1>H-NMR spektar jedinjenja 6 prikazan je na Fig.56. Čistoća je pokazana u Primeru 10. Dalja karakterizacija putem XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, i GVS u Primerima 1-5 pokazuje da je ovaj uzorak oblik 1 jedinjenja 6.
Primer 10: Tečna hromatografija visokih performansi-Ultraljubičasta detekcija (HPLC-UV)
[0368] HPLC-UV izvedena je primenom sledećih parametara:
Gradientni Program
[0369] HPLC čistoća jedinjenja 1 izmereno je da je >99.9% (videti Fig.8).
[0370] HPLC čistoća jedinjenja 2 izmereno je da je >99.9% (videti Fig.16).
[0371] HPLC čistoća jedinjenja 3 izmereno je da je 99.8% (videti Fig.23).
[0372] HPLC čistoća jedinjenja 6 izmereno je da je >99.9% (videti Fig.57).
Primer 11: Jonska hromatografija (IC)
[0373] Jonska hromatografija izvedena je primenom sledećih parametara:
[0374] IC analiza jedinjenja 2 (priprema uzorka primenom voda: 2-propanol (20% rastvarača)) izračunala je 5.9mas.% HCl što se izjednačava sa 0.86 mola HCl:slobodna baza. Ponovljena analiza (priprema uzorka primenom voda: metanol (50% rastvarača)) izračunala je 6.4mas.% HCl što se izjednačava sa 0.95 mola HCl:slobodna baza. Priprema metanola rezultirala je poboljšanim podudarnim rezultatima (2 ubrizgavanja za svaki uzorak).
[0375] Inicijalna IC analiza jedinjenja 3 (priprema uzorka primenom voda:2-propanol (20% rastvarača)) izračunala je 11.2mas.% HCl što se izjednačava sa 1.95 mola HCl:slobodna baza. Ponovljena analiza priprema uzorka primenom voda:metanol (50% rastvarača) izračunala je 11.1mas.% HCl što se izjednačava sa 1.94 mola HCl:slobodna baza.
Primer 12: Pregled rastvorljivosti u rastvaraču za jedinjenje 1
[0376] pribl.100 mg slobodne baze rastvoreno je u 1.1 mL dihlorometana i koncentrovano in vacuo da bi se dobila čista guma, koja je konvertovana u belu statičnu čvrstu materiju posle stajanja. Uzorak je analiziran pomoću XRPD da bi se potvrdila kristalnost. PLM analiza je takođe sprovedena pošto je uočena poželjna orijentacija pomoću XRPD.
[0377] pribl.100 mg slobodne baze rastvoreno je u 1 mL acetona i koncentrovano in vacuo da bi se dobila čista guma koja je konvertovana u belu čvrstu materiju posle struganja spatulom. Uzorak je analiziran pomoću XRPD da bi se potvrdila kristalnost. PLM analiza je takođe sprovedena pošto je uočena poželjna orijentacija pomoću XRPD.
[0378] pribl.200 mg slobodne baze usitnjeno je u mlinu sa kuglicama pri 50 Hz tokom 6 sati i dobijena čvrsta materija pronađeno je da je statična.
[0379] pribl.100 mg slobodne baze rastvoreno je u 1 mL acetona i 1 mL of DCM. Oba rastvora filtrirana su špricem da bi se uklonilo bilo kakvo "seme" i omogućilo da ispare na ambijentalnoj temperaturi u novim bočicama.
[0380] Jedinjenje 1 koje je koncentrovano in vacuo od oba DCM i acetona pronađeno je da ostaje kao Oblik 1. Pored toga, oba eksperimenti uparavanja iz DCM i acetona i 6 sati eksperimenti usitnjavanja pronađeno je da su vratili kristalni oblik 1 materijala.
1
[0381] Budući da su pokušaji da se pripremi Amorfno Jedinjenje 1 bili neuspešni, kristalni oblik 1 materijal je upotrebljen u pregledu rastvorljivosti u rastvaraču.
[0382] pribl.10 mg kristalnog Jedinjenje 1 smešteno je u 32 bočice i 5 zapreminskih alikvota pogodnih sistema rastvarača dodati su u pogodnu bočicu. Između svakog dodavanja, mešavina je proverena na rastvaranje i ako nije bilo očiglednog rastvaranja, mešavina je zagrejana do pribl.40 °C i ponovo proverena. Ovaj postupak nastavljen je dok nije zapaženo rastvaranje ili dok 100 zapremina rastvarača nije dodato. Posle dodavanja 100 zapremina, dodatnih 100 zapremina dodato je uzorcima koji nisu rastvoreni da bi se dobilo ukupn 200 zapremina. Ako je 200 zapremina dodato bez rastvaranja, rastvorljivost je izračunata da je ispod ove tačke (<5 mg/mL). Rezultati su navedeni u Tabeli 1.
Tabela 1. Rezultati pregleda rastvorljivosti za jedinjenje 1
2
[0383] Kristalno Jedinjenje 1 pronađeno je da potpuno rastvoreno (≥5 mg/mL) u 29 od 32 sistema rastvarača. Određenije, postojala je visoka rastvorljivost (>196 mg/mL) u 19 od 32 ispitana sistema rastvarača, umerena rastvorljivost (>39 mg/mL) u 10 od 32 ispitana sistema rastvarača, i slaba rastvorljivost (<5 mg/mL) u 3 od 32 ispitana sistema rastvarača. Aceton:voda (50%) uzorak zapaženo je da je istaložen posle pribl.30 minuta. uzorak 2-propanola zapaženo je da je istaložen posle pribl.2 dana.
[0384] XRPD analiza izvedena je na svim uzorcima; uzorci koji su rastvoreni ostavljeni su da ispare. Ove XRPD analize indikovali su zapažanje oblika 1 jedinjenja 1 u svim uzorcimai. Uzorci iz dimetilformamida, etanola, metanola, 1-butanola, 2-etoksietanola, i heptana koji su pokazali poželjnu orijentaciju dalje su analizirani pomoću PLM.
Primer 13: Pregled primarnog polimorfnog skrininga jedinjenja 1
[0385] Sledeći eksperimenti izvedeni su u 24 rastvarača (aceton, 50:50 aceton/voda, acetonitril, anizol, diizopropil etar, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etanol, etil acetat, metanol, metiletil keton, metil izobutil keton, N-metil-2-pirolidon, 2-propanol, tert-butilmetil etar, tetrahidrofuran, toluen, 1-butanol, 2-etoksietanol, benzonitril, hlorobenzen, heptan, heksan, i tert-amil alkohol).
A. Eksperimenti sa ciklusom temperature
[0386] Rezultati dobijeni iz eksperimenata aproksimacije rastvorljivosti su upotrebljeni za pripremu gustih suspenzija za ciklus temperature. Guste suspenzije su podvrgnute ciklusu temperature na 40 °C u 4 časovnom ciklusu tokom perioda od 48 sati (guste suspenzije održavane su na 40 °C tokom 4 sata praćeno održavanjem na ambijentalnim uslovima tokom 4 sata, brzine hlađenja/zagrevanja posle 4 časovnog perioda održavanja bile su pribl.1 °C/min). Posle ciklusa temperature veći deo uzoraka uskladišteni su u zamrzivač da bi se dobile čvrste materije.
B. Eksperimenti naglog hlađenja
[0387] Eksperimenti naglog hlađenja izvedeni su smeštanjem filtriranih zasićenih rastvora materijala, u svaki od 24 odabrana sistema rastvarača, u okruženjima od 2 °C i -18 °C. Bilo koji čvrst materijal zatim je izolovan i ostavljen da se osuši na ambijentalnim uslovima pre analize.
C. Ponovno pripremanje naglog hlađenja u metanolu (-18 °C)
[0388] Uzorak naglo ohlađen u metanolu -18 °C ponovo je pripremljen radi određivanja da li se dodatni pikovi koji su zapaženi u inicijalnom uzorku mu reprodukovati.
[0389] Gusta suspenzija jedinjenja 1 je pripremljena u 200 µL metanola, filtrirana špricem i uskladištena u zamrzivač. Unutar pribl.2 sata čvrsta materija je obrazovana i analizirana pomoću XRPD.
D. Eksperimenti dodavanja anti-rastvarača
[0390] Eksperimenti dodavanja anti-rastvarača izvedeni su na ambijentalnim uslovima (pribl.22 °C) dodavanjem odabranih anti-rastvarača filtriranim zasićenim rastvorima materijala. Anti-rastvarač dodat je svakom od 24 odabrana sistema rastvarača da bi se dobile 50:50 rastvarač: anti-rastvarač mešavine, i uskladištene u frižider da bi se promovisalo taloženje. Dejonizovana voda je upotrebljena kao antirastvarač za sve uzorke. Dodatni alikvot anti-rastvarača dodat je uzorcima koji se nisu istaložoli.
E. Eksperimenti uparavanja
[0391] Eksperimenti uparavanja izvedeni su omogućavajući rastvaračima iz filtriranih zasićenih rastvora, u svakom od 24 sistema rastvarača, da ispare na ambijentalnim uslovima u otvorenim bočicama. Bilo koji proizvedeni čvrst materijal zatim je izolovan i analiziran nakon što je uzorak uparen do suvoće.
4
[0392] Uzorci iz ovih eksperimenata analizirani su pomoću XPRD. Rezultati ciklusa temperature bili su konzistentni sa uzorcima rastvorljivosti u Primeru 9. Oblik 1 dobijen je iz svih eksperimenata koji su imali dovoljno čvrste materije za analizu, što sugeriše na monomorfan sistem.
[0393] Uzorci koji pokazuju poželjnu orijentaciju analizirani su pomoću PLM i pokazuju pločaste morfologije, kako je zapaženo za inicijalni materijal Jedinjenja 1 (videti Primer 2).
Primer 14: Pregled rastvorljivosti u rastvaraču za jedinjenje 2
[0394] Približno 100 mg HCl soli (Oblik 1, Jedinjenje 2) usitnjeno je kuglom na 50 Hz i analizirano pomoću XRPD posle 15 i 30 minuta, da bi se ispitalo kako lako se može dobiti amorfni materijal. Posle 15 minuta usitnjavanja, HCl so (100 mg) bila je slabo kristalna; međutim, posle 30 minuta usitnjavanja, HCl so pronađeno je da je amorfna.
[0395] Približno 500 mg HCl soli (Oblik 1, Jedinjenje 2) usitnjeno je kuglom na 50 Hz i analizirano pomoću XRPD svakih 30 minuta do 3.5 sata. Posle 3 sata usitnjavanja, HCl so (500 mg) pokazuje minimalnu kristalnost; međutim, posle 3.5 sata HCl so pronađeno je da je amorfna.
[0396] Približno 10 mg amorfne HCl soli (iz 500 mg serije) smešteno je u svaku od 28 bočica i 5 zapreminskih alikvota pogodnih sistema rastvarača dodati su u pogodnu bočicu. Između svakog dodavanja, mešavina je proverena na rastvaranje i ako nije bilo očiglednog rastvaranja, mešavina je zagrejana do pribl.40 °C i ponovo proverena. Ovaj postupak nastavljen je dok nije zapaženo rastvaranje ili 100 zapremina rastvarača nije dodato. Zatim dodatno dodavanje 100 zapremina dodato je uzorcima koji nisu rastvoreni. Ako je 200 zapremina rastvarača dodato bez rastvaranja materijala, rastvorljivost je izračunata da je ispod ove tačke. Rezultati su navedeni u Tabeli 2.
Tabela 2. Rezultati pregleda rastvorljivosti za jedinjenje 2
[0397] Amorfno Jedinjenje 2 pronađeno je da potpuno rastvoreno (≥5 mg/mL) u 15 od 28 sistema rastvarača. Aceton:voda (50%) uzorak zapaženo je da je istaložen posle pribl.2 h, rastvaranje je inicijalno zapaženo na 18 mg/mL. Dihlorometan, tetrahidrofuran, i 2-etoksietanol uzorci zapaženo je da su istaloženi preko noći.
[0398] Uzorci koji su rastvoreni ostavljeni su da ispare (sa izuzetkom od DMA, DMF, DMSO i NMP rastvarača). XRPD analiza izvedena je na svim preostalim uzorcima u kojima su dobijene čvrste materije.
Od ovih uzoraka, čvrsta materija iz 14 sistema rastvarača (aceton, anizol, dihlorometan, diizopropil etar, etanol, izopropil acetat, metil etil keton, metil izobutil keton, tert-butilmetil etar, tetrahidrofuran, toluen, 2-etoksi etanol, 2-metil tetrahidrofuran, i tert-amil alkohol) bila do tada nezapaženi oblik, Oblik 2, jedinjenja 2, a čvrsta materija iz 3 sistema rastvarača (1,4-dioksan, etil acetat, i 2-propanol) bila je Oblik 1 jedinjenja 2. Pet sistema rastvarača (1:1::aceton:voda, 1:1::metanol:voda, 1:1::2-propanol:voda, voda, i 1-butanol) ni jedan nisu obezbedili materijal čvrste materije ili slobodne baze (Jedinjenje 1). Dva sistema rastvarača (acetonitril i metanol) obezedili su mešavinu Oblika 1 i 2 jedinjenja 2 (Fig.24A-24D).
Primer 15: Pregled primarnog polimorfnog skrininga jedinjenja 2
I. Ispitivanje polimorfizma reaktivnom kristalizacijom
[0399] Osam sistema rastvarača (aceton, dihlorometan, etanol, etil acetat, metanol, 2-propanol, tertbutilmetil etar, i tetrahidrofuran) odabrani su za reaktivne kristalizacije. Približno 50 mg slobodne baze rastvoreno je u 250 µL u 1250 µL rastvarača. Jedan ekvivalent HCl iz osnovnog rastvora (200 µL) dodat je u pogodan rastvarač. Dodavanje kiseline izvedeno je na 40 °C uz umešavanje, zatim je rastvor ostavljen da se ohladi. U trenutku dodavanja kiseline uzorak tert-butilmetil etra bio je jedini uzorak kada je zapaženo direktno taloženje. Međutim talog je ponovo rastvoren, a zatim ponovo istaložen posle hlađenja na ambijentalnoj temperaturi. Posle mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom pribl.20 h, uzorak 2-propanola imao je veoma malu količinu taloga. Heptan je zatim dodat svim uzorcima osim t-BME obezbeđujući 50:50 rastvarač:anti-rastvarač mešavine. Dobijeni uzorak metanol bio je nemešljiv sa heptanom. Talog je zapažen u uzorcima acetona, etil acetata, 2-propanola i THF. Talog je dobijen iz DCM/heptan i etanol/heptan mešavina posle skladištenja u frižideru tokom pribl.5 dana.
[0400] Uzorci su analizirani pomoću XRPD. Aceton, etanol, i tert-butilmetil etar obezbedili su Oblik 2 jedinjenja 2. Čvrste materije iz dihlorometana obezbedile su slabe podatke za Oblik 2 jedinjenja 2. Etil acetat i tetrahidrofuran obezbedili su Oblik 1 jedinjenja 2.2-Propanol obezbedio je mešavinu Oblika 1 i 2, a metanol nije obezbedio čvrste materije (Fig.25).
[0401] TG/DTA oblika 2 iz tert-butilmetil etra pokazuju da se materijal razlikuje od Oblika 1 i da je u anhidrovanom obliku. TGA pokazuje postepen gubitak 0.3% od početnog praćeno početkom degradacije. DTA pokazuje mali endoterm sa početkom na pribl.78.8 °C, endoterm sa početkom na pribl.163.7°C i endoterm sa pikom na pribl.199.5 °C (Fig.26).
[0402] DSC analiza oblika 2 iz etanola pokazuje endoterm sa početnom temperaturom od 200.4 °C (Fig. 27).
[0403] KF analiza izračunava 1.6% vode za Oblik 2 iz acetona. Ova vrednost je viša od očekivane iz toplotne analize. Bilo kakva voda ne sme biti vezana za rešetku.
[0404] IC analiza oblika 2 iz tert-butilmetil etra (priprema uzorka primenom voda:metanol (50% rastvarača)) izračunala je 6.0mas.% HCl što se izjednačava sa 0.89 mola HCl:slobodna baza.
II. Upotreba amorfne HCl soli za polimorfni skrining kristalizacijom HCI Soli
[0405] Približno 1 g HCl soli (Jedinjenje 2) usitnjeno je u mlinu sa kuglicama pri 50 Hz i analizirano pomoću XRPD svaki sat tokom 5 sati. HCl so (1 g) pronađeno je da je pre svega amorfna posle 5 sati usitnjavanja i pokazano je da je smanjila samo malo kristalnost između 4 i 5 sati usitnjavanja.
[0406] Dvadesetčetiri sistema rastvarača upotrebljeno je za ovaj polimorfni skrining. Voda i vodene mešavine su zaobiđene zbog disocijacije primećene u proceni rastvorljivosti.
A. Eksperimenti sa ciklusom temperature
[0407] Rezultati dobijeni iz eksperimenata aproksimacije rastvorljivosti su upotrebljeni za pripremu gustih suspenzija za ciklus temperature. Guste suspenzije su podvrgnute ciklusu temperature na 40 °C u 4 časovnom ciklusu tokom perioda od 24 sata (guste suspenzije održavane su na 40 °C tokom 4 sata praćeno održavanjem na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata, brzine hlađenja/zagrevanja posle 4 časovnog perioda održavanja bile su pribl.1 °C/min).
B. Eksperimenti naglog hlađenja
[0408] Eksperimenti naglog hlađenja izvedeni su smeštanjem zasićenih filtriranih rastvora materijala, u svaki od 24 odabrana sistema rastvarača, u okruženjima od 2 °C i -18 °C. Bilo koji čvrst materijal zatim je izolovan i ostavljen da se osuši na ambijentalnim uslovima pre analize.
C. Eksperimenti dodavanja anti-rastvarača
[0409] Eksperimenti dodavanja anti-rastvarača izvedeni su na ambijentalnoj temperaturi (pribl.22 °C) dodavanjem odabranih anti-rastvarača u zasićene, filtrirane rastvore materijala, u svaki od 24 odabrana sistema rastvarača da bi se dobile 50:50 rastvarač:anti-rastvarač mešavine. Ovi uzorci uskladišteni su u frižider da bi se promovisalo taloženje. t-BME je upotrebljen kao anti-rastvarač za sve uzorke sa izuzetkom od DMSO i t-BME uzoraka kod kojih je upotrebljen toluen. Dodatni alikvot anti-rastvarača dodat je uzorcima koji se nisu istaložili.
D. Eksperimenti uparavanja
[0410] Eksperimenti uparavanja izvedeni su omogućavajući rastvaračima da ispare iz zasićenih, filtriranih rastvora materijala, u svakom od 24 sistema rastvarača, na ambijentalnim uslovima u otvorenim bočicama. Bilo koji proizvedeni čvrst materijal zatim je izolovan i analiziran kada je rastvarač uparen do suvoće. Posle pribl.17 dana na ambijentalnim uslovima uzorak anizola je ispared na 50 °C do proizvodnje čvrste materije.
[0411] Uzorci iz ovih eksperimenata analizirani su pomoću XPRD. Rezultati ciklusa temperature bili su konzistentni sa uzorcima rastvorljivosti sa izuzetkom od:
● 1,4-dioksan, etil acetat i 2-propanol: Oblik 1 dobijen je iz uzoraka rastvorljivosti, a Oblik 2 dobijen je iz ciklusa temperature;
● DIPE i t-BME: Oblik 2 dobijen je iz pregleda rastvorljivosti, a Oblik 1 i 2 mešavine dobijeni su iz ciklusa temperature;
● acetonitril i metanol: Oblik 1 i 2 mešavine dobijeni su iz pregleda rastvorljivosti, a Oblik 2 dobijen je iz ciklusa temperature;
● MIBK: Oblik 2 dobijen je iz pregleda rastvorljivosti, a amorfni materijal dobijen je iz ciklusa temperature iako je mala čvrsta materija mogla da se analizira.
[0412] Oblik 2 dobijen je iz 50 različitih eksperimenata i pronađeno je da se sastoje od pločastih i iglastih morfologija.
[0413] "Oblik 3" iz anizolskog uparavanja (dobijen putem uparavanje iz tople posude na 50 °C) pokazao se verovatno da je degradin, čistoća je izmereno da je 96.5%. Zbog male količine uzorka ovaj uzorak nije analiziran pomoću PLM.
[0414] Dodatni pikovi zapaženi su na pribl.6.2 i 18.1 °2θ iz MIBK Oblika 2 uparavanja, ali to nije bilo dovoljno da se pripiše različitom obliku.
Primer 16: Sekundarni polimorfni pregld jedinjenja 2
[0415] Oblik 2 jedinjenja 2 povećan je u dva rastvarača. Materijal podvrgnut 7-dnevnom ispitivanju stabilnosti i/ili proceni rastvorljivosti u vodi.7-dnevno ispitivanje stabilnosti sprovedeno je kako sledi. Materijal je izložen spoljašnjim uslovima 40°C/75% RH, ambijentalnom svetlu i 80 °C tokom 7 dana i dobijene čvrste materije analizirane su pomoću XRPD radi određivanja da li je došlo do nekih promena, i pomoću HPLC radi određivanja čistoće. Procena rastvorljivosti u vodi sprovedena je kako sledi. Gusta suspenzija formirana je u dejonizovanoj vodi (5.1 mg oblika 2 i 300 µL vode) i protresana tokom pribl.24 sata na ambijentalnoj temperaturi (pribl.22 °C). Inicijalna pH i finalna pH su izmerene. Dobijena mešavina zatim je izolovana centrifugalnim filtriranjem, a dobijeni rastvor analizirane je pomoću HPLC da bi se izračunala koncentracija rastvorenog materijala. Preostala čvrsta materija je analizirana pomoću XRPD radi određivanja da li je došlo do nekih promena u suspendovanju.
A. Povećavanje oblika 2 (Jedinjenje 2) iz acetona
[0416] Približno 300 mg jedinjenja 1 rastvoreno je u 1 mL acetona. Jedan ekvivalent HCl dodat je iz osnovnog rastvora u aceton (200 µL) na 40 °C uz umešavanje. Dobijeni rastvor zatim je ostavljen da se ohladi. U trenutku dodavanja kiseline, uzorak je ostao bistar rastvor. Heptan je zatim dodat da bi se dobila 50:50 rastvarač:anti-rastvarač mešavina. Posle mešanja tokom pribl.1 sata, obrazovana je tanka suspenzija (sa nedovoljno čvrste materije za XRPD analizu), a uzorak je uskladišten u frižider tokom pribl.64h da se obezbedila bela gusta suspenzija. Čvrsti materijal je izolovan filtriranjem i analiziran pomoću XRPD (Fig.28). Materijal je zatim osušen pod vakuumom tokom pribl.6h i ponovo analiziran pomoću XRPD. Prinos koji je dobijen iznosio je 127 mg.
[0417] XRPD analiza pokazuje Oblik 2 da je uspešno povećan ali sa smanjnom kristalnošću posle sušenje. PLM analiza pokazuje Oblik 2 da se sastoji od dvolomnih čestica pločaste morfologije. TG/DTA pokazuju da je materijal konzistentan sa Oblikom 2 iz t-BME reaktivne kristalizacije, sa artefaktom na pribl.79°C koji nije više prisutan. TGA pokazuje gubitak od 0.5% od početka praćeno početkom degradacije. DTA pokazuje endoterm sa početnom temperaturom na pribl.159.1°C. DSC analiza pokazuje endoterm sa početnom temperaturom od 197.6°C; ova analiza izvedena je sa malom količinom materijala zbog nedovoljno materijala. DVS analiza pokazuje Oblik 2 da je nehigroskopan sa <0.12% ukupnog preuzimanja na 90% RH. Razlika u početnoj i krajnjoj masi na 40%RH mogla bi da indikuje malu količinu preostalog rastvarača prisutnog u uvodnom materijalu. Post-DVS XRPD analiza pokazuje da je materijal ostao isto u kristalnom obliku.<1>H-NMR analiza pokazuje da materijal odgovara ozbeđenoj strukturi bez primećenog preostalog rastvarača. HPLC čistoća izmereno je da je 99.9%. IC analiza (priprema uzorka primenom voda: metanol (50% rastvarača)) izračunala je 6.3mas.% HCl što se izjednačava sa 0.95 mola HCl:slobodna baza. Pokazano je da je materijal ostao u istom obliku pod uslovima okoline od 40 °C/75%RH, ambijentalnom svetlu i 80°C tokom 7 dana. HPLC čistoća pronađeno je da je nepromenjena: >99.9% čistoća (40 °C/75% RH); >99.9% čistoća (ambijentalna); 99.9% čistoća (80 °C). Rastvorljivost u vodi izmereno je da je 0.5 mg/mL. Oblik 2 pronađeno je da se odvaja od slobodne baze, kao što je prethodno primećeno u pregledu rastvorljivosti primenom amorfnog materijala. Inicijalna pH izmereno je da je 1.87, a konačna pH 1.68 (pH dejonizovane vode izmereno je da je 5.91).
B. Povećavanje oblika 2 (Jedinjenje 2) iz acetona (redukovano sušenje)
[0418] Približno 300 mg slobodne baze rastvoreno je u 0.5 mL acetona. Jedan ekvivalent HCl dodat je iz osnovnog rastvora u aceton (200 µL) na 40 °C uz umešavanje. Dobijeni rastvor zatim je ostavljen da se ohladi. U trenutku dodavanja kiseline, uzorak je ostao bistar rastvor. Heptan je zatim dodat da bi se dobila 50:50 rastvarač:anti-rastvarač mešavina. Posle mešanja tokom pribl.1 sata, obrazovan je beli talog. Uzorak je uskladišten u frižider tokom pribl.3-4 dana, obezbeđujući belu gustu suspenziju. Čvrst materijal izolovan je filtriranjem i osušen pod vakuumom tokom pribl.2h, zatim analiziran pomoću XRPD. Dobijeni prinos iznosio je 90 mg.
[0419] XRPD analiza pokazuje Oblik 2 da je uspešno povećan sa poboljšanom kristalnošću postignutom sa redukovanim sušenjem. GVS analiza pokazuje Oblik 2 da je (veoma) nehigroskopan sa <0.08% ukupnog preuzimanja na 90% RH. Razlika u početnoj i krajnjoj masi na 40% RH mogla bi da indikuje malu
1
količinu preostalog rastvarača prisutnog u uvodnom materijalu. Post-GVS XRPD analiza pokazuje da materijal ostaje isti kristalni oblik.
C. Povećavanje oblika 2 (Jedinjenje 2) iz etanola
[0420] Približno 300 mg slobodne baze rastvoreno je u 4 mL etanola. Jedan ekvivalent HCl dodat je iz osnovnog rastvora u etanol (200 µL) na 40 °C uz umešavanje. Dobijeni rastvor zatim je ostavljen da se ohladi. U trenutku dodavanja kiseline, uzorak je ostao bistar rastvor. Heptan je zatim dodat da bi se dobila 50:50 rastvarač:anti-rastvarač mešavina. Posle mešanja tokom pribl.1 sata, dodatna 2.3 mL heptana je dodato. Uzorak je uskladišten u frižider tokom pribl.3-4 dana, obezbeđujući belu gustu suspenziju. Čvrst materijal je izolovan filtriranjem i osušen pod vakuumom tokom pribl.2h, zatim analiziran pomoću XRPD. Dobijeni prinos iznosio je 154 mg.
[0421] XRPD analiza pokazuje Oblik 2 da je uspešno povećan sa poboljšanom kristalnošću postignutom sa redukovanim sušenjem. KF analiza izračunava 0.8% vode. DSC analiza pokazuje endoterm sa početnom degradacijom od 200.7 °C. IR analiza izvedena je da bi se dobio referentni spektar.
[0422] Ovaj sekundarni pregled pokazuje da je Oblik 2 nehidrirane/solvatirane, nehigroskopne, mono-HCl soli bez promena primećenih u čvrstom obliku ili u hemijskoj čistoći posle ispitivanja stabilnosti tokom 1 nedelje, ali sa niskom rastvorljivošću u vodi i disocijacijom od slobodne baze. Naročito, Oblik 1 takođe disocira lako od slobodne baze u vodi.
Primer 17: Ispitivanja polimorfne stabilnosti jedinjenja 2 (Kompetitivno suspendovanje)
A. Merenje rastvorljivosti u t-BME
[0423] Rastvorljivost oblika 1 jedinjenja 2 izmerena je primenom postupka dodavanja rastvarača kako je opisano u Primeru 14 na 10 mg uzorka. t-BME dodata je u 1 mL alikvote čak do 10 mL, zatim u 5 mL i 10 mL alikvote čak do ukupne zapremine od 100 mL.
[0424] Rastvorljivost oblika 1 u t-BME izmereno je da je <0.1 mg/mL i tako ovaj rastvarač nije odabran za kompetitivno suspendovanje.
B. Postupak kompetitivnog suspendovanja
[0425] Četiri rastvarača (aceton, etil acetat, metiletil keton, i 2-propanol) odabrani su za kompetitivno suspendovanje. Zasićeni rastvori bili su pripremljeni za oblik 1 u odabranim rastvaračima i dodati u 20 mg 50:50 Oblika 1 i 2 mešavine da bi se obrazovale guste suspenzije. Guste suspenzije su protresane na 60 °C i ambijentalnoj temperaturi tokom pribl.48 sati. Čvrste materije su zatim izolovane centrifugalnim filtriranjem i analizirane pomoću XRPD.
[0426] XRPD analize čvrstih materija dobijenih iz gustih suspenzija na 60 °C i ambijentalnoj temperaturi sve indikuju prisustvo samo Oblika 2. Ovi rezultati sugerišu da je Oblik 2 termodinamički stabilniji od
1 1
Oblika 1. MEK i aceton uzorci na 60 °C zapaženi su radi obrazovanja narandžaste/braon guste suspenzije, ali je izolovana čvrsta materija ostala bela. Ovo bi moglo da indikuje hemijsku degradaciju na višim temperaturama.
Primer 19: Fokusiran pregled soli na Jedinjenju 1
A. Primarni pregled soli: Dodavanje kontrajona na 40 °C
[0427] Ukupna od 42 eksperimenta postavljeno je primenom 7 kontrajona (fumarna kiselina, limunska kiselina, L-vinska kiselina, hipurinska kiselina, benzen sulfonska kiselina, metan sulfonska kiselina, ili HCl) u 6 različitih rastvarača (aceton, acetonitril, etil acetat, 2-propanol, tert-butilmetil etar, ili THF). HCl je upotrebljen za eksperimenti pozitivne kontrole. pribl.25 mg jedinjenja 1 (slobodna baza) odmereno je u 2 mL staklene bočice, praćeno rastvaranjem u pogodnom rastvaraču (500 µL) na 40 °C.1 ekvivalent kontrajona odmereno je odvojeno i rastvoreno u dodeljenom rastvaraču na 40 °C radi dobijanja 0.5 M rastvora. U bočice u kojima se kontrajoni nisu rastvorili, dodatnih 200 µL dejonizovane vode dodato je da bi se rastvorili kontrajoni. U nekim slučajevima u kojima rastvaranje nije moguće, dodata je gusta suspenzija kiseline. Ako je kontrajon bio tečan (npr., metan sulfonska kiselina), dodat je kao čist rastvor. Posle dodavanja kontrajona, bočice su protresane na 40 °C tokom 1 sata. Dobijene čvrste materije su analizirane pomoću XRPD. Gde je bilo dovoljno čvrste materije,<1>H NMR i TGA analiza je takođe izvedena.
[0428] Uzorci koji su bili i dalje u rastvoru ostavljeni su da ispare na ambijentalnoj temperaturi bušenjem poklopca bočice. Bilo koje čvrste materije su analizirane pomoću XRPD, a novi kristalni oblici takođe su analiziran pomoću<1>H NMR i TGA ukoliko je dobijeno dovoljno materijala.
[0429] Uzorci koji su bili i dalje u rastvoru uskladišteni su u frižider na 5°C ta bi se promovisalo fromiranje čvrste materije. Bilo koje čvrste materije su analizirane pomoću XRPD.
[0430] Uzorci koji se nisu proizveli čvrste materijale posle hlađenja, podvrgnuti su dodavanju antirastvarača. Bilo koji talog izolovan je centrifugiranjem i analiziran pomoću XRPD.
B. So benzen sulfonske kiseline (Jedinjenje 4): Oblici 1 i 2
[0431] Za kontrajon eksperimente u acetonu, acetonitrilu, 2-propanolu i tert-butilmetil etru, do taloženja je došlo skladištenjem bočica na ambijentalnim uslovima preko noći. Taloženje je zapaženo u EtOAc i THF posle 5 dana hlađenja na 5°C. XRPD analiza identifikovala je dva oblika soli benzen sulfonata. Oblik 1 (Fig.30) dobijen je iz acetona, acetonitrila, etil acetata, 2-propanola, i THF. Oblik 2 (Fig.31) dobijen je iz tert-butilmetil etra. Poređenje XRPD obrazaca obezbedilo je jasan dokaz različitih kristalnih oblika (Fig.32).
[0432]<1>H NMR analiza je zatim izvedena kako bi se potvrdilo obrazovanje soli i proverila stehiometrija soli. Zbog malih količina benzen sulfonata Oblika 1 obrazovanog u svakoj bočici, čvrste materije iz
1 2
aceton i acetonitril kristalnih pgodata kombinovan su za<1>H NMR spektroskopija.<1>H NMR spektar pokazuje oba API i kontrajon prisutne, ali sa svega nekoliko dodatnih pikova. U pokušaju da se dobije jasniji spektar, uzorci iz 2-propanola i THF su kombinovani i zabeležen je drugi<1>H NMR spektar. Isti dodatni pikovi su zapaženi, što moguće odgovara degradaciji proizvoda. NMR spektar benzen sulfonata Oblika 2 pokazuje da materijal odgovara solju benzen sulfonata, bez nečistoća. Spektri za oba Oblika 1 i 2 pokazuju značajne pomeraje i proširenja u pikovima, što potvrđuje obrazovanje soli.
[0433] Dok nijebilo dovoljno uzorka izolovanog iz eksperimenata da bi mogla da se izvede bilo koja toplotna analiza na benzen sulfonatu Obliku 1, TG/DTA eksperiment je izveden na benzen sulfonat Obliku 2 dobijenom iz tert-butilmetil etra (Fig.33). Materijal je anhidrovan, bez masenog gubitka pre degradacije. Oštar endotermni događaj je zapažen sa početkom na pribl.161.9°C i pikom na pribl.
162.8°C. Ovo je praćeno širokim egzotermom koji je verovatno zbog degradacije soli.
C. So metan sulfonske kiseline (Jedinjenje 5): Oblik 1
[0434] Rastvori čiste metan sulfonske kiseline dodati su slobodnoj bazi u svim rastvaračima. Kod tertbutilmetil etra, taloženje se javilo posle 15 minuta posle dodavanja kontrajona u slobodnu bazu. Dalje čvrste materije dobijene su iz etil acetata preko noći i iz THF posle 5 dana hlađenja na 5°C. Dodavanje vodenog anti-rastvarača u aceton, acetonitril i 2-propanol dovelo je do trenutnog obrazovanja čvrstih materija. XRPD analiza identifikovala je jedan oblik soli metan sulfonske kiseline (Fig.34 i 35).
[0435]<1>H NMR analiza zatim je izvedena da bi se potvrdilo obrazovanje soli i proverila stehiometrija soli. Spektar pokazuje prisustvo oba i API i kontrajona prisutnog sa značajnim pomerajima i širenjima u pikovima, obezbeđujući jasan dokaz obrazovanja soli.
[0436] TG/DTA eksperiment takođe je izveden na metan sulfonatu dobijenom iz tert-butilmetil etra da bi se istražila priroda čvrste materije. Bilo je 0.4% preostalog rastvarača izgubljeno je pre tačke topljenja jedinjenja. Trag je sličan onom dobijenom za benzen sulfonat, ali je tačka topljenja za metan sulfonat značajno viša od prethodnog. Oštar endotermni događaj je zapažen sa početkom na pribl.180.2°C i pikom na pribl.181.5°C. Ovo je praćeno širokim egzotermom koji je verovatno zbog degradacije soli.
D. So fumarne kiseline salt (Jedinjenje 6): Oblik 1
[0437] Fumarna kiselina ima nisku rastvorljivost u svim ispitanim rastvaračima tako da 0.5 M rastvori nisu mogli da se pripreme. Dodatno 200 µL vode dodato je u bočice da bi se potpomoglo rastvaranje kontrajona. Uzorci u acetonu, acetonitrilu, etil acetatu i 2-propanolu i dalje nisu rastvoreni pa su dodati kao guste suspenzije. Uzorci su dodati u slobodnu bazu u svim rastvaračima. U tert-butilmetil etru, taloženje se javilo posle 15 minuta posle dodavanja kontrajona u slobodnu bazu. Dalje čvrste materije dobijene su iz EtOAc preko noći i iz THF posle 5 dana hlađenja na 5°C. Dodavanje vodenog antirastvarača u aceton, acetonitril i 2-propanol dovelo je do trenutnog obrazovanja čvrstih materija.
1
[0438] Uzorci dobijeni iz svih rastvarača sa izuzetkom od acetonitrila, dali su XRPD obrasce koji odgovaraju onim od slobodne baze, sa visokim stepenima poželjne orijentacije. Preko noći, uzorak u acetonitrilu je uparen do suvoće, a XRPD dobijene čvrste materije pokazalo je potencijalni novi oblik (Fig.36 i 37). Da bi se isključila da nova čvrsta materija nije zbog degradacije, eksperiment povećavanja u acetonitrilu izveden je primenom 50 mg slobodne baze. Dobijena čvrsta materija je okarakterisana pomoću XRPD što je potvrdilo da je u pitanju novi oblik.
[0439]<1>H NMR analiza potvrdila je orazovanje soli i razjasnila stehiometriju soli. Spektar pokazuje da su oba API i kontrajoni bili prisutni. Odnos API:fumarna kiselina bio je 1 prema 0.91. Spektar pokazuje značajne pomeraje u pikovima, obezbeđujući jasan dokaz obrazovanja soli.
[0440] TG/DTA eksperiment pokazuje da nije bilo gubitka rastvarača pre tačke topljenja jedinjenja. Na DTA tragu bio je veoma mali endoterm sa početkom na 80.1°C (pikom na 82.9°C), što odgovara slobodnoj bazi. Drugi oštar endotermni događaj zapažen je sa početkom na pribl.133.2°C i pikom na pribl.140.2°C.
E. Limunska kiselina
[0441] Limunska kiselina imala je nisku rastvorljivost u svim ispitanim rastvaračima tako da 0.5 M rastvori nisu mogli da se pripreme. Dodatnih 200 µL vode dodato je u bočice da bi se dobilo potpuno rastvaranje kontrajona. U tert-butilmetil etru, taloženje se javilo posle 3 dana sporog uparavanja posle dodavanja kontrajona u slobodnu bazu. Dalje čvrste materije dobijene su iz acetona i 2-propanola posle 5 dana hlađenja na 5°C i iz acetonaitrila i etil acetata posle dodatna 2 dana sporog uparavanja.
Dodavanje vodenog anti-rastvarača u THF nije dalo prinos čvrstih materija. Veći deo čvrstih materija kristalizovalo je kao pojedinačni kristali. Posle XRPD analize usitnjenih kristala, otkriveno je da dobijeni materijali pokazuju obrasce koji odgovaraju čistoj slobodnoj bazi.
F. L-vinska kiselina
[0442] L-vinska kiselina imala je nisku rastvorljivost u svim ispitanim rastvaračima tako da 0.5 M rastvori nisu mogli da se pripreme. Dodatnih 200 µL vode dodato je u bočice da bi se dobilo potpuno rastvaranje kontrajona. U tert-butilmetil etru, taloženje se javilo posle 3 dana sporog uparavanja posle dodavanja kontrajona u slobodnu bazu. Dalje čvrste materije dobijene su iz 2-propanola posle 5 dana hlađenja na 5°C i iz acetona i acetonitrila i posle dodatna 2 dana sporog uparavanja. Dodavanje vodenog antirastvarača u etil acetat i THF dalo je čvrste materije u oba slučaja. Veći deo čvrstih materija kristalizovalo je kao pojedinačni kristali. Posle XRPD analize, otkriveno je da dobijeni materijali pokazuju obrasce koji odgovaraju ili slobodnoj bazi ili mešavini slobodne baze i kontrajona.
1 4
G. Hipurinska kiselina
[0443] Hipurinska kiselina imala je nisku rastvorljivost u svim ispitanim rastvaračima tako da 0.5 M rastvori nisu mogli da se pripreme. Dodatnih 200 µL vode dodato je u bočice da bi se dobilo potpuno rastvaranje kontrajona. Uzorci u acetonu, acetonitrilu, etil acetatu i 2-propanolu i dalje nisu rastvoreni pa su dodati kao guste suspenzije. U acetonitrilu, 2-propanolu i tert-butilmetil etru, čvrste materije istaložene su preko noći posle dodavanja kontrajona u slobodnu bazu. Dalje čvrste materije dobijene su iz acetona, etil acetata i THF posle 3 dana sporog uparavanja. Posle XRPD analize, otkriveno je da dobijeni materijali pokazuju obrasce koji odgovaraju ili slobodnoj bazi, kontrajonu ili mešavini slobodne baze i kontrajona.
H. Sekundarni pregled soli:
[0444] Posle primarnog pregleda, povećane su dve soli: metan sulfonatna (ili mezilat) so (Jedinjenje 5) i fumaratna so (Jedinjenje 6).
Mezilatna so (Jedinjenje 5)
[0445] 300 mg jedinjenja 1 odmereno je u 20 mL staklenu scintilacionu bočicu. Čvrsta materija potpuno je rastvorena u tert-butilmetil etru (6.0 mL) na 40°C.1.0 ekvivalent čiste metan sulfonske kiseline (38.4 µL) dodat je u rastvor slobodne baze. Taloženje je zapaženo unutar nekoliko minuta od dodavanja. Mešavina umešana je na 40°C tokom 1 sata praćeno hlađenjem na sobnu temperaturu. Dobijena čvrsta materija izolovana je centrifugiranjem (Prinos 1) i preostala gusta suspenzija iz bočice ostavljena je da polako ispari. To je dalo još čvrste materije (Prinos 2). Oba prinosa osušena su u eksikatoru tokom 3 sata i analizirana odvojeno pomoću XRPD i HPLC. U skladu sa XRPD analizom, Prinos 1 i 2 oba odgovaraju istom obliku i imaju slične nivoe kristalnosti. Šta više, XRPD analiza potvrdila je da mezilatna so dobijena iz sekundarnog pregleda odgovara obliku dobijenom u primarnom pregledu. Kompinovani prinos prinosa bio je 85.3%. Prinos 1 je upotrebljen za potpunu karakterizaciju soli.
[0446] XRPD obrazac mezilata potvrdio je novi oblik (Fig.38).
[0447]<1>H NMR analiza izvedena je da bi se potvrdilo obrazovanje soli i proverila stehiometrija soli. Spektar pokazuje prisustvo oba i API i kontrajona prisutnog sa značajnim pomerajima i širenjima u pikovima, obezbeđujući jasan dokaz obrazovanja soli (Fig.39).
[0448] HPLC analiza pokazuje da Prinos 1 ima čistoću od 99.97% . Nivoi čistoće iznosili su 99.98% posle 7-dnevnog izlaganja 40°C/75% RH; 99.97% posle 7-dnevnog izlaganja 80°C, i 99.95% posle 7-dnevnog izlaganja na ambijentalnim uslovima zapažene su - promene koje se nisu smatrale značajnim. Čistoća prinosa 2 bila je 99.96%.
[0449] TG/DTA prinosa 1 pokazalo je 0.3% maseni gubitak pre topljenja. Bilo je jedan oštar endoterm sa početkom na 178.6°C i pikom na 181.3°C, praćeno egzotermom koji odgovara degradaciji uzorka (Fig. 40).
1
[0450] DSC ispitivanja soli bila su konzistentna sa TGA, što potvrđuje prisustvo oštrog endoterma sa početkom na 179.0°C (pikom na 181.8°C). Pored toga, postojao je mali endoterm sa početkom na 77.0°C (pikom na 79.4°C), koji odgovara topljenju slobodne baze (Fig.41).
[0451] GVS ispitivanja pokazuju da je materijal umereno higroskopan sa postepenim povećanjem u masi sa relativnom vlažnošću. Masena preuzimanja bila su 2.8% čak do 70% vlažnosti i 3.5% čak do 90% vlažnosti vez histereze između ciklusa sorpcije i desorpcije. XRPD analiza materijala post-GVS pokazuje da je uzorak zadržao svoj oblik i kristalnost.
Fumaratna so (Jedinjenje 6), Oblik 1
[0452] 300 mg jedinjenja 1 odmereno je u 20 mL staklenu scintilacionu bočicu. Čvrsta materija potpuno je rastvorena u MeCN (1.5 mL) na 40°C.1.05 ekvivalenata od fumarne kiseline (72.06 mg) odmereno je u različitu bočicu i čvrsta materija potpuno je rastvorena u EtOH (2.4 mL) na 40°C. Rastvor fumarne kiseline dodat je u rastvor slobodne baze i mešavina je umešana na 40°C tokom 1 sata. Mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvor je podvrgnut sporom uparavanju tokom 2 dana. Posletoga, bočica je uskladištena na 5°C tokom dodatna 3 dana da bi se potpomoglo taloženje. Dobijena čvrsta materija izolovana je centrifugiranjem (Prinos 1) i dobijena matična tečnost ostavljena je da polako ispari. To je dalo još čvrste materije (Prinos 2). Oba prinosa osušena su u eksikatoru tokom 3 sata i analizirana pomoću XRPD i HPLC.
[0453] Prinos 1 je upotrebljen za potpunu karakterizaciju soli. Isti oblik dobijen je od oba prinosa sa sličnim nivoima kristalnosti.
[0454] XRPD obrazac fumaratane soli potvrdio je novi oblik (Fig.42).
[0455] HPLC analiza pokazuje da fumaratna so, Prinos 1 ima čistoću od >99.9%. Čistoća je ostala 99.9% posle 7-dnevnog izlaganja 40°C/75% RH, 80°C i ambijentalnim uslovima. Promene nisu smatrane značajnim.
[0456]<1>H NMR spektar pokazuju da materijal odgovara fumaratnoj soli (Fig.43).
[0457] TG/DTA fumaratana so, Prinos 1 ne pokazuje maseni gubitak pre topljenja. Bio je jedan oštar endoterm sa početkom na 128.1°C i pikom na 133.4°C. Ni jedan endoterm koji odgovara slobodnoj bazi nije zapažen sa povećavanjem materijala (Fig.44).
[0458] DSC ispitivanja soli bila su konzistentna sa TGA, što potvrđuje prisustvo oštrog endoterma sa početkom na 126.4°C i pikom na 132.1°C (Fig.45).
[0459] GVS ispitivanja pokazuju da je materijal nehigroskopan sa veoma blagim povećanjem u masi iznad 50% relativne vlažnosti. Maseno preuzimanje bilo je 0.11% čak do 90% vlažnosti. XRPD analiza materijala post-GVS pokazuje da je uzorak zadržao svoj oblik i kristalnost.
1

Claims (4)

  1. Polimorfni pregled fumaratne soli (Jedinjenje 6), Oblika 2 i 3
    [0460] U polimorfnom pregledu Jedinjenja 6, dva dodatna kristalna oblika Jedinjenja 6 su identifikovana. Jedinjenje 6, Oblik 2, izolovano je iz 95/5 aceton/voda gusta suspenzija, a Jedinjenje 6, Oblik 3, izolovano je iz 80/20 dioksan/voda mešavina. Jedinjenje 6, Oblik 1 termodinamički je najstabilniji oblik od tri polimorfa Jedinjenja 6.
    Patentni zahtevi
    1. Kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata oblik 2 mono-hidrohloridne soli koji ima obrazac difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6° 2-Teta, 14.3° 2-Teta, 15.6° 2-Teta, 19.0° 2-Teta, 19.8° 2-Teta, i 20.7° 2-Teta.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kristalni oblik prema zahtevu 1, i najmanje jedan neaktivan sastojak odabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, i ekscipijenasa.
  3. 3. Kristalni oblik prema zahtevu 1, za upotrebu u lečenju multipla skleroze.
  4. 4. Kristalni oblik prema zahtevu 1, za upotrebu u lečenju multipla skleroze prema zahtevu 3, pri čemu je je to lečenje namenjeno za bol ili spastičnost povezane sa multipla sklerozom.
RS20211501A 2016-11-16 2017-11-15 Kristalni oblik magl inhibitora RS62665B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662423126P 2016-11-16 2016-11-16
PCT/US2017/061875 WO2018093953A1 (en) 2016-11-16 2017-11-15 Crystalline forms of a magl inhibitor
EP17872429.0A EP3541807B1 (en) 2016-11-16 2017-11-15 A crystalline form of a magl inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62665B1 true RS62665B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=62145805

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231263A RS65016B1 (sr) 2016-11-16 2017-11-15 Kristalni oblik magl inhibitora
RS20211501A RS62665B1 (sr) 2016-11-16 2017-11-15 Kristalni oblik magl inhibitora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231263A RS65016B1 (sr) 2016-11-16 2017-11-15 Kristalni oblik magl inhibitora

Country Status (38)

Country Link
US (2) US11142517B2 (sr)
EP (2) EP3541807B1 (sr)
JP (2) JP7042548B2 (sr)
KR (1) KR102508739B1 (sr)
CN (2) CN110291083B (sr)
AU (1) AU2017361257B2 (sr)
BR (1) BR112019010003A2 (sr)
CA (1) CA3043610A1 (sr)
CL (1) CL2019001340A1 (sr)
CO (1) CO2019005045A2 (sr)
CR (1) CR20190242A (sr)
CY (1) CY1124870T1 (sr)
DK (1) DK3541807T3 (sr)
DO (1) DOP2019000120A (sr)
EA (1) EA201991086A1 (sr)
EC (1) ECSP19035171A (sr)
ES (2) ES2900016T3 (sr)
GE (1) GEP20237559B (sr)
HR (2) HRP20231697T1 (sr)
HU (2) HUE064559T2 (sr)
IL (1) IL266548A (sr)
JO (1) JOP20190109B1 (sr)
LT (1) LT3541807T (sr)
MA (2) MA58133B1 (sr)
MX (2) MX389459B (sr)
MY (1) MY199386A (sr)
NI (1) NI201900053A (sr)
PE (1) PE20191239A1 (sr)
PH (1) PH12019501068A1 (sr)
PL (2) PL3541807T3 (sr)
PT (1) PT3541807T (sr)
RS (2) RS65016B1 (sr)
SI (1) SI3541807T1 (sr)
SM (2) SMT202100675T1 (sr)
TN (1) TN2019000151A1 (sr)
UA (1) UA124585C2 (sr)
WO (1) WO2018093953A1 (sr)
ZA (1) ZA201903093B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2800565T3 (pl) 2012-01-06 2020-09-21 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Związki karbaminianowe i sposoby ich wytwarzania oraz zastosowanie
AU2016262459A1 (en) 2015-05-11 2017-12-21 H. Lundbeck A/S. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
BR112019009992A2 (pt) 2016-11-16 2019-08-27 Abide Therapeutics Inc formulações farmacêuticas
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CA3043610A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor
ES2940111T3 (es) 2017-05-23 2023-05-03 H Lundbeck As Inhibidores de MAGL de pirazol
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
MA50041A (fr) 2017-08-29 2020-07-08 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Composés spirocycliques et procédés de préparation et d'utilisation de ceux-ci
SG11202011228TA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Magl inhibitors
JP2021531287A (ja) * 2018-07-19 2021-11-18 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害剤としての複素環式スピロ化合物
PE20211089A1 (es) 2018-08-13 2021-06-14 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterociclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
SG11202108008PA (en) * 2019-01-25 2021-08-30 H Lundbeck As Methods of treating disease with magl inhibitors
MX2022005864A (es) * 2019-11-15 2022-08-16 H Lundbeck As Formas cristalinas de un inhibidor de magl.
BR112021025516A2 (pt) 2020-04-21 2022-11-01 H Lundbeck As Processos para a fabricação de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila e da forma 2 do sal monocloridrato do mesmo
WO2023092079A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Bryant Cynthia W Use of cannabinoid compounds to treat gastrointestinal disorders
MX2024008337A (es) 2021-12-29 2024-07-30 Psy Therapeutics Inc Inhibicion de la monoacilglicerol lipasa (magl).
CN119137114A (zh) 2022-05-04 2024-12-13 H.隆德贝克有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式
CN117665187B (zh) * 2023-11-23 2024-08-16 宁波大红鹰药业股份有限公司 一种舒林酸中间体杂质的测定方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
CZ282760B6 (cs) 1991-11-22 1997-09-17 Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronátové prostředky se zpožděným uvolňováním
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
EP0665010B1 (en) 1992-10-16 2002-09-11 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing wax matrices
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
JPH11505258A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 セダーシナイ メディカル センター 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
CN1461218A (zh) 2000-12-18 2003-12-10 诺瓦提斯公司 阿洛地平和贝那普利的治疗组合
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
CA2476936A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
EP1938804A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
FR2938341A1 (fr) 2008-11-13 2010-05-14 Galderma Res & Dev Modulateurs de la monoglyceride lipase dans le traitement de l'acne, d'une dermatite seborrheique ou de l'hyperseborrhee
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CN101530399B (zh) 2009-04-15 2011-01-26 江苏中兴药业有限公司 一种水飞蓟宾固体自乳化片
PL2800565T3 (pl) * 2012-01-06 2020-09-21 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Związki karbaminianowe i sposoby ich wytwarzania oraz zastosowanie
WO2013142307A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abide Therapeutics Carbamate compounds and of making and using same
WO2013159095A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
TWI736768B (zh) 2012-11-02 2021-08-21 美商維泰克斯製藥公司 治療cftr介導疾病之醫藥組合物
TW201446286A (zh) 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
WO2015003002A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Abide Therapeutics, Inc. Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
WO2015030854A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
CN103893258B (zh) 2013-12-05 2017-09-29 人福医药集团股份公司 含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用
US9969725B2 (en) * 2014-04-21 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
US10093630B2 (en) 2014-05-21 2018-10-09 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
MX2017011997A (es) 2015-03-18 2018-05-28 Abide Therapeutics Inc Carbamatos de piperacina y metodos de preparacion y uso.
AU2016262459A1 (en) 2015-05-11 2017-12-21 H. Lundbeck A/S. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US10463753B2 (en) * 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
BR112019009992A2 (pt) 2016-11-16 2019-08-27 Abide Therapeutics Inc formulações farmacêuticas
CA3043610A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019005045A2 (es) 2019-05-31
CL2019001340A1 (es) 2019-10-04
DK3541807T3 (da) 2021-12-06
HRP20211863T1 (hr) 2022-03-04
RU2019116689A3 (sr) 2021-02-26
EP3541807A1 (en) 2019-09-25
BR112019010003A2 (pt) 2019-08-20
US20200190063A1 (en) 2020-06-18
CN115093382A (zh) 2022-09-23
MA58133B1 (fr) 2024-02-29
RU2019116689A (ru) 2020-12-17
MX2019005767A (es) 2019-12-05
MX389459B (es) 2025-03-20
JP2019537596A (ja) 2019-12-26
JOP20190109A1 (ar) 2019-05-09
CY1124870T1 (el) 2022-11-25
HUE064559T2 (hu) 2024-03-28
NI201900053A (es) 2019-10-30
EP3964503B1 (en) 2023-11-08
ECSP19035171A (es) 2019-05-31
CN110291083A (zh) 2019-09-27
CA3043610A1 (en) 2018-05-24
UA124585C2 (uk) 2021-10-13
JP2022084717A (ja) 2022-06-07
NZ753241A (en) 2021-06-25
HRP20231697T1 (hr) 2024-03-15
MA46866B1 (fr) 2021-11-30
KR102508739B1 (ko) 2023-03-09
MY199386A (en) 2023-10-25
PE20191239A1 (es) 2019-09-16
PL3541807T3 (pl) 2022-01-17
EA201991086A1 (ru) 2019-11-29
EP3964503A1 (en) 2022-03-09
AU2017361257B2 (en) 2022-02-10
LT3541807T (lt) 2021-12-27
SMT202100675T1 (it) 2022-01-10
IL266548A (en) 2019-07-31
RS65016B1 (sr) 2024-01-31
GEP20237559B (en) 2023-10-25
ZA201903093B (en) 2020-11-25
CN110291083B (zh) 2022-06-17
JP7042548B2 (ja) 2022-03-28
EP3541807B1 (en) 2021-09-29
ES2900016T3 (es) 2022-03-15
SMT202300494T1 (it) 2024-01-10
US11142517B2 (en) 2021-10-12
PH12019501068A1 (en) 2019-08-19
EP3964503C0 (en) 2023-11-08
KR20190077561A (ko) 2019-07-03
EP3541807A4 (en) 2020-04-22
PL3964503T3 (pl) 2024-04-02
HUE056973T2 (hu) 2022-04-28
MX2022000249A (es) 2022-02-03
DOP2019000120A (es) 2019-09-30
WO2018093953A1 (en) 2018-05-24
SI3541807T1 (sl) 2022-01-31
CR20190242A (es) 2019-07-09
ES2966939T3 (es) 2024-04-25
US20220235037A1 (en) 2022-07-28
US11993588B2 (en) 2024-05-28
MA46866A (fr) 2021-06-02
JOP20190109B1 (ar) 2022-09-15
TN2019000151A1 (en) 2020-10-05
AU2017361257A1 (en) 2019-05-30
PT3541807T (pt) 2021-12-09
JP7350117B2 (ja) 2023-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11993588B2 (en) Crystalline forms of a MAGL inhibitor
TWI828817B (zh) 用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物晶型
CN113164439A (zh) 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的方法
JP2025505802A (ja) 肝障害の処置のためのＴＲβアゴニストＶＫ２８０９の経口剤形及びそれを調製する方法
WO2023098872A1 (en) Crystalline forms of a compound for treating or preventing gout or hyperuricemia
HK40069310B (en) A crystalline form of a magl inhibitor
HK40069310A (en) A crystalline form of a magl inhibitor
RU2799564C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
HK40009165A (en) A crystalline form of a magl inhibitor
HK40009165B (en) A crystalline form of a magl inhibitor
AU2018325267B2 (en) Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
EA041551B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
JP2025524598A (ja) Ｓ１ｐ受容体モジュレーターの結晶形態
JP2025522917A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤の結晶形態
NZ753241B2 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor