[go: up one dir, main page]

RS61267B1 - Supstituisani hromani i postupci za upotrebu - Google Patents

Supstituisani hromani i postupci za upotrebu

Info

Publication number
RS61267B1
RS61267B1 RS20201328A RSP20201328A RS61267B1 RS 61267 B1 RS61267 B1 RS 61267B1 RS 20201328 A RS20201328 A RS 20201328A RS P20201328 A RSP20201328 A RS P20201328A RS 61267 B1 RS61267 B1 RS 61267B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrogen
c3alkyl
c6alkyl
halogen
exemplary embodiment
Prior art date
Application number
RS20201328A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip R Kym
Xueqing Wang
Xenia B Searle
Bo Liu
Ming C Yeung
Robert J Altenbach
Eric Voight
Andrew Bogdan
John R Koenig
Stephen N Greszler
Original Assignee
Abbvie Overseas Sarl
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55858309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61267(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Overseas Sarl, Galapagos Nv filed Critical Abbvie Overseas Sarl
Publication of RS61267B1 publication Critical patent/RS61267B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OSNOVA
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana hroman jedinjenja koja su modulatori proteina regulatora cistično fibrozne transmembranske provodljivosti (CFTR), korisna za tretiranje bolesti i stanja posredovanih i modulisanih sa CFTR. Dodatno, pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i postupke za njihovu pripremu.
[0002] Cistična fibroza (CF), jedna od najčešćih autozomnih recesivnih genetičkih bolesti u populaciji belaca, uzrokovana je mutacijom sa gubitkom funkcije u genu za regulator cistično fibrozne transmembranske provodljivosti (CFTR), koji se nalazi na hromozomu 7 (http://www.cff.org/AboutCF/; Rowe S.M et al. (2005); N Eng J Med. (352), 1992-2001). Približno 1:3500 i 1:3000 novorođenih u Sjedinjenim državama i u Evropi, respektivno, pogađa CF, što rezultuje u ∼ 75,000 slučajeva širom sveta, od kojih je ∼30,000 u Sjedinjenim državama. Približno 1,000 novih slučajeva CF je dijagnostifikovano svake godine, sa više od 75% pacijenata dijgnostifikovanih do druge godine života. Skoro polovina CF populacije trenutno ima 18 ili više godina. CFTR protein (Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362; Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) je cAMP/ATP-posredovani jonski kanal eksprimiran u različitim tipovima ćelija, uključujući sekretorne i apsorptivne epitelne ćelije. CFTR regulišre protok hloridnih i bikarbonatnih anjona kroz ćelijsku membranu, održavajući elektorneutralnost i osmolarnost duž epitelne membrane (Hinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). CFTR je takođe odgovoran za regulisanje aktivnosti drugih jonskih kanala i proteina (Guggino, W.B. et al. (2006), Nat Revs Molecular Cell Biology 7, 426-436).
[0003] Aberacije u funkciji CFTR rezultuju u neravnoteži površine tečnosti vazdušnih puteva, što dovodi do isušivanja sluzi, inflamacije, rekurentne bakterijske infekcije i ireverzibilnog oštećenja pluća, što dovodi do prevremene smrti pogođenih pacijenata. Pored respiratorne bolesti, CF pacijenti pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa. Većina muškaraca (95%) sa cističnom fibrozom su neplodni što je rezultat azospermije uzorkovane izmenjenim vas deferens; koji može biti odsutan, atrofiran, ili fibrotičan. Plodnost je takođe smanjena kod žena sa cističnom fibrozom usled abnormalne cervikalne sluzi.
[0004] F508del mutacija, najčešća od približno 1900 identifikovanih polimorfizama u CFTR, rezultuje u defektivnoj obradi CFTR u endoplazmatičnom retikulumu (ER) (http://www.cftR<2>.org/index.php). Približno 90% pacijenata sa CF nosi najmanje jednu kopiju F508del mutacije (delecija fenilalanina na položaju 508), i 50% - 60% pacijenata su homozigotni u odnosu na ovu mutaciju. Defektna obrada CFTR rezultuje u ranoj degradaicji CFTR, koja dovodi do smanjenog prometa ili odsustva proteina na membrani. Kako je identifikovano preko 100 CF mutacija koje izazivaju bolest, klasifikovane su u skladu sa njihovim fenotipskim posledicama i pripadaju sintezi, sazrevanju, regulaciji, provođenju, smanjenom broju usked kvantiteta i smanjenom broju usled due klasifikacija stabilnosti.
[0005] Trenutni napori za otkrivanje leka za CF fokusiraju se na razvoj dve klase jedinjenja za modulaciju CFTR. Jedna klasa, nazvana korektori, pomaže u prevazilaženju defekata u savijanju mutiranog CFTR proteina da bi se promovisalo njegovo sazrevanje što rezultuje u većoj ekspresiji na površini ćelija. Druge klase jedinjenja, nazvane potencijatori, pomažu u prevazilaženju defektne regulacije i/ili provodljivosti proteina povećavanjem verovatnoće otvaranja kanala na površini membrane.
[0006] Dodatno, kako je modulacija mutacija CFTR proteina da promovišu ispravno savijanje proteina korisna za CF, postoje druge bolesti posredovane sa CFTR. Na primer, Sjögren-ov sindrom (SS), autoimuni poremećaj koji rezultuje u simptomima kserostomije (suva usta) i keratokonjuktivitis sika (KCS, suve oči) mogu biti rezultat disregulacije telesnih železda koje proizvode vlažnost. Hronična opstruktivna bolest pluća (COLD), ili hronična opstruktivna bolest vazdušnih puteva (COAD), koja je progresivno i ireverzibilno ograničavanje vazdušnih puteva rezultat je nekoliko fizioloških abnormalnosti, uključujući hipersekreciju sluzi i oslabljene mukocilijarne sekrecije. Sugerisano je da povećanje sekrecije anjona od strane CFTR potencijatora prevazilazi ove fenotipske kompleksnosti sa Sjögren-ovim sindromom putem povećanja hidratacije rožnjače i prevazilaženjem oslabljene mukocilijarne sekrecije u COAD (Bhowmik A, et al. (2009) Vol. 103(4), 496-502; Sloane P, et al. PLOS One (2012) Vol 7(6), 239809 (1-13)).
[0007] U skladu sa tim, postoji potreba za novim jedinjenjima koja su sposobna da moduliraju CFTR. Naročito, predmetni pronalazak i opšti opis opisuje jedinjenja koja mogu delovati kao CFTR modulatori za tretman cistične fibroze. Predmetni opis takođe obezbeđuje postupke za pripremu ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupke za tretman cistične fibroze primenom jedinjenja prema pronalasku i opisu.
KRATAK OPIS
[0008] Predmetni pronalazak je definisan u priloženom setu patentnih zahteva. U jednom aspektu pronalazak daje jedinjenje koje je 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje koje je 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina.
[0009] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X je CR<2>i Y je CR<3>; ili
X je N i Y je CR<3>; ili
X je CR<2>i Y je N;
m je 0, 1, 2 ili 3;
R" su izborni supstituenti na ciklopropil prstenu, i u svakom sučaju, su svaki nezavisno halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<1>i R<2>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, -C(O)OR<1B>, -NR<1A>R<2A>ili -C(O)NR<1A>R<2A>; R<1A>i R<2A>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, G<1A>, ili C1-C6alkil; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -SR<ZA>, -S(O)2R<ZA>, -C(O)R<ZA>, -C(O)OR<ZA>, -C(O)N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)C(O)R<ZB>, -N(R<ZA>)S(O)2R<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)OR<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)N(R<ZA>)2, -CN i G<1A>; ili R<1A>i R<2A>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-6 -člani heterociklus gde je 4-6 -člani heterociklus izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<j>i N(R<j>)2; gde R<ZA>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>; i R<ZB>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>;
R<1B>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<3>i R<14>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OH, ili -O-(C1-C6alkil);
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, -C(O)R<i>, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)N(R<h>)2, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2i G<2A>; ili
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
G<2A>, u svakom slučaju, je nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<p>i R<q>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -C(O)N(R<h>)S(O)2R<h>, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -C(O)N(R<h>)S(O)2R<h>, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, -CN i G<A>;
R<h>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>;
R<i>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>; R<6>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<7>je vodonik, halogen, -OR<j>, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, ili -(C1-C6alkilenil)-G<3A>;
R<8>je vodonik, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<9>, R<10>i R<13>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, -OR<j>, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili halogen;
G<1A>, G<3A>i G<A>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe;
gde
R<s>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<j>, -OC(O)R<k>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -S(O)2R<j>, -S(O)2N(R<j>)2, -C(O)R<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, -N(R<j>)S(O)2R<k>, -N(R<j>)C(O)O(R<k>), -N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-SR<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)ORi, -(C1-C6alkilenil)-C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)S(O)2R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)O(R<k>), -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
R<i>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
R<k>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0010] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i opisu ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski nosač su takođe opisani ovde. Takve kompozicije se mogu primeniti kao deo terapeutskog režima za tretman ili prevenciju stanja i poremećaja koj su povezani sa aktivnošću regulatora transmembranske provodljivosti kod cistične fibroze. U određenom aspektu, farmaceutske kompozicije mogu dodatno sadržati jedan ili više terapeutski aktivnih sastojaka pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku i otkriću. U specifičnijem aspektu, dodatni terapeutski aktivni sastojak je sredstvo za tretman cistične fibroze.
[0011] Dodatno, jedinjenja prema pronalasku i opisu ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisni u farmaceutskim kompozicijama i postupcima tretmana opisanim ovde, su farmaceutski prihvatljivi kao što su pripremljeni i korišćeni.
[0012] Jedinjenja prema pronalasku i opisu mogu se koristiti da se isprave defekti savijanja mutiranog CFTR proteina (ili više njih) da bi se promovisalo njegovo sazrevanje što rezultuje u većoj ekspresiji na povešini ćelije. Ovo je korisno za tretman, ili prevenciju stanja i poremećaja koja su povezana sa aktivnošću regulatora transmembranske provodljivosti kod cistične u sisarima. Specifičnije, korisna su za tretiranje ili prevenciju stanja i poremećaja povezanih sa cističnom fibrozom, Sjögren-ovim sindromom, insuficijencijom pankreasa, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, ili hroničnom opstruktivnom bolešću disjanih puteva. U skladu sa tim, jedinjenja i kompozicije opisana ovde su korisna kao medikament za tretiranje ili prevenciju bolesti modulisane sa regulatorom transmembranske provodljivosti kod cistične fibroze.
[0013] Jedinjenja, kompozicije koje sadrže jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i postupci za stvaranje jedinjenja su dodatno opisani. Postupci za tretiranje ili prevenciju stanja ili poremećaja primenom jedinjenja prema pronalasku i opisu su takođe opisana.
[0014] U specifičnom aspektu, jedinjenja prema pronalasku i opisu ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u tretmanu cistične fibroze. U naročitom aspektu, jedinjenja prema pronalasku i opisu ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u tretmanu cistične fibroze izazvane mutacijama I, II, III, IV, V, i/ili VI klase.
[0015] Farmaceutske kompozciije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku ili opisu ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i pogodan farmaceutski nosač mogu se koristiti u medicini. U specifičnom aspektu, farmaceutska kompozicija se može koristiti u tremanu cistične fibroze.
[0016] U alternativnom primeru izvođenja, određena jedinjenja prema opisu imaju aktivnost korektora.
[0017] U sledećem specifičnom aspektu, određena jedinjenja prema opisu imaju poboljšanu potenciju, dodatno pokazivanju slabih efekata na ekspresiju CYP3A4, što sugeriše nizak potencijal za interakciju lek-lek i shodno tome može biti prednost za pacijente pod višestrukim terapijama.
[0018] Ovi i drugi ciljevi otkrića opisani su u sledećim pasusima. Ne treba smatrati da ovi ciljevi sužavaju obim pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodi-oksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina.
[0020] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I)
gde R<1>, X, Y, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<1>4, m i R" su prethodno definisani u Kratkom opisu pronalaska i u nastavku u Detaljnom opisu. Dodatno, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupci za tretiranje stanja i poremećaja korišćenjem takvih jedinjenja i kompozicija takođe su uključeni.
[0021] Jedinjenja uključena ovde mogu sadržati jednu ili više promenljivih koje se javljaju više od jednom u bilo kom supstituentu ili u formulama ovde. Definicia promenljive u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u drugom pojavljivanju. Dodatno, kombinacije supstituenata su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima. Stabila jedinjenja su jedinjenja, koja se mogu izolovati iz reakcione smeše.
Definicije
[0022] Napominje se da, kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, oblici jednine "a," "an," i "the" uključuju množinu ukoliko kontekst jasno ne nalaže suprotno. Stoga, na primer, referenaca na "jedinjenje" uključuje jedno jedinjenje kao i jedno ili više od istih ili sličnih jedinjenja, referenca na "izborno farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na izborni farmaceutski prihvatljiv nosač kao i na jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i slično.
[0023] Kao što je korišćeno u specifikaciji i priključenim patentnim zahtevima, ukoliko nije naznačeno drugačije, sledeći termini imaju naznačeno značenje: Termin "alkenil" kao što je ovde korišćeno, označava prav ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Termin "C2-C6alkenil" označavna alkenil group koja sadrži 2-6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri C2-C6alkenila uključuju buta-1,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2- propenil, 3-butenil, 4-pentenil i 5-heksenil.
[0024] Termin "alkil" kao što je ovde korišćeno, označava zasićeni, radikal pravog ili granatog ugljovodoničnog lanca. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u alkil delu je naznačen prefiksom "Cx-Cy", gde x je minimalni i y je maksimalni broj atoma ugljenika u supstituentu. Stoga, na primer, "C1-C6alkil" označavna alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika i "C1-C3alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri C1-C6alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, npropil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, nheksil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil, i 1,2,2-trimetilpropil.
[0025] Termin "alkilen" ili "alkilenil" označava dvovalentni radikal izveden iz pravog ili granatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca, na primer, od 1 do 10 atoma ugljenika ili od 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkilenil) ili od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 1 do 3 atoma ugljenika (C1-C3alkilenil) ili od 2 do 6 atoma ugljenika (C2-C6alkilenil). Primeri C1-C6alkilenil uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2-, i -CH2CH(CH3)CH2-.
[0026] Termin "C2-C6alkinil" kao što je ovde korišćeno, označava radikal pravog ili granatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Reprezentativni primeri C2-C6alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na, to acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
[0027] Termin "aril" kao što je ovde korišćeno, označava fenil ili biciklični aril. Biciklični aril je naftil, ili fenil fuzionisan sa monocikličnim cikloalkilom, ili fenil fuzionisan sa monocikličnim cikloalkenilom. Neograničavajući primeri aril grupe uključuju dihidroindenil, indenil, naftil, dihidronaftalenil i tetrahidronaftalenil. Fenil i biciklični arili (uključujući primere prstena) su izborno supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno. Fenil i biciklični arili su vezani za roditeljski molekulski deo preko bilo kog atoma ugljenika koji se sadrži unutar sistema bicikličnog prstena.
[0028] Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na radikal koji je monociklični cikloalkil ili biciklični cikloalkil. Monociklični cikloalkil je karbociklični sistem prstena koji sadrži tri do osam atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvogubih veza. Primeri monocikličnog cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Biciklični cikloalkil je monociklični cikloalkil fuzionisan sa monocikličnim cikloalkil prstenom. Monociklične i biciklične cikloalkil grupe mogu dodatno sadržati jedan ili dva alkilen mosta, od kojih se svak sastoji od jednog, dva, tri, ili četiri atoma ugljenika u dužini i svaki most vezuje dva nesusedna atoma ugljenika sistema prstena.
Neograničavajući primeri premošćenih sistema prstena uključuju biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[ 1.1.1]pentil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[4.2.1]nonil, triciklo[3.3.1.03,7]nonil (oktahidro-2,5-metanopentalen ili noradamantil) i triciklo[3.3.1.13,7]dekan (adamantil). Monociklični i biciklični cikloalkili, uključujući primere prstena, izborno su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno. Monociklični cikloalkil i biciklični cikloalkil su vezani za roditeljski molekulski deo preko bilo kog atoma ugljenika koji se može supstituisati koji se sadrži unutar sistema prstena.
[0029] Termin "C3-C6cikloalkil" kao što je ovde korišćeno, označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, od kojih je svaki izborno supstituisan ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0030] Termin "cikloalkenil" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na monociklični ili biciklični radikal ugljovodoničnog prstena. Monociklični cikloalkenil ima četiri-, pet-, šest-, sedam- ili osam atoma ugljenika i nula heteroatoma. Četvoro-člani sistemi prstena imaju jednu dvogubu vezu, peto- ili šesto-člani sistemi prstena imaju jednu ili dve dvogube veze i sedmo- ili osmo-člani sistemi prstena imaju jednu, dve, ili tri dvogube veze. Reprezentativni primeri monociklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Biciklični cikloalkenil je monocikličin cikloalkenil fuzionisan sa monocikličnom cikloalkil grupom, ili monociklični cikloalkenil fuzionisan sa monocikličnom cikloalkenil grupom. Monociklični i biciklični cikloalkenil prsten mogu sadržati jedan ili dva alkilen mosta, od kojih se svaki sastoji od jednog, dva, ili tri atoma ugljenika i svaki povezuje dva nesusedna atoma ugljenika sistema prstena. Reprezentativni primeri biciklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil i 1,6-dihidro-pentalen. Monociklični i biciklični cikloalkenili, uključujući primere prstenova, su izborno supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno. Monociklični cikloalkenil i biciklični cikloalkenil su vezani za deo roditeljskog molekula preko bilo kog atoma koji se može supstituisati koji se sadrži unutar sistema prstena.
[0031] Termin "halo" ili "halogen" kao što je ovde korišćeno, označava Cl, Br, I i F.
[0032] Termin "haloalkil" kao što je ovde korišćeno, označavna alkil grupu, kao što je ovde definisano, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjeni sa halogenom. Termin "C1-C6haloalkil" označava C1-C6alkil grupu, kao što je ovde definisano, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjeni sa halogenom. Termin "C1-C3haloalkil" označava C1-C3alkil group, kao što je ovde definisano, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri, ili pet atoma vodonika zamenjeni sa halogenom. Reprezentativni primeri C1-C6
1
haloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, 2-fluoroetil, 2,2- difluoroetil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, 2-hloro-3-fluoropentil, trifluorobutil i trifluoropropil.
[0033] Termin "heterociklus" ili "heterociklični" kao što je ovde korišćeno, označava radikal monocikličnog heterociklusa i biciklični heterociklus. Monocikliči heterociklus je tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo-, ili osmo-člani karbociklični prsten gde je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen sa heteroatomom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od O, N, i S. Tro- ili četvoro-člani prsten sadrži nula ili jednu dvogubu vezu i jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Peto-člani prsten sadrži nula ili jednu dvogubu vezu i jedan, dva, ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Primeri peto-članih heterocikličnih prstenova uključuju one koje u prstenu sadrže: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 O i 1 N; ili 1 O i 2 N. Neograničavajući primeri 5-člane heterociklične grupe uključuju 1,3-dioksolanil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, dihidrotienil, imidazolidinil, oksazolidinil, imidazolinil, izoksazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, tiazolinil i tiazolidinil. Šesto-člani prsten sadrži nula, jednu, ili dve dvogube veze i jedan, dva, ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Primeri šesto-članih heterocikličnih prstenova uključuju one koji u prstenu sadrže: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O i 1 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 S i 1 O; 1 S i 2 O; 1 O i 1 N; i 1 O i 2 N. Primeri 6-člane heterociklične grupe uključuju tetrahidropiranil, dihidropiranil, dioksanil, 1,4-ditianil, heksahidropirimidine, morfolinil, piperazinil, piperidinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidrotiopiranil, tiomorfolinil, tioksanil i tritianil. Sedmo- i osmo-člani prstenovi sadrže nula, jednu, dve, ili tri dvogube veze i jedan, dva, ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Reprezentativni primeri monocikličnih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tiopiranil, i tritianil. Biciklični heterociklus je monociklični heterociklus fuzionisan sa fenil grupom, ili monociklični heterociklus fuzionisan sa monocikličnim cikloalkilom, ili monociklični heterociklus fuzionisan sa monocikličnim cikloalkenilom, ili monociklični heterociklus fuzionisan sa monocikličnim heterociklusom. Reprezentativni primeri bicikličnih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzopiranil, benzotiopiranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 3,4-dihidroizohinolin2(1H)-il, 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il, heksahidropirano[3,4-b][1,4]oksazin-1(5H)-il. Monociklični heterociklus i biciklični heterociklus mogu dodatno sadržati jedan ili dva alkilen mosta, pri čemu se svaki sastoji od ne više od četiri atoma ugljenika i svaki povezuje dva nesusedna atoma sistema prstena. Primeri takvih premošćenih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, azabiciklo[2.2.1]heptil (including 2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il), 8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, oktahidro-2,5-epoksipentalen, heksahidro-2H-2,5-metanociklopenta[b]furan, heksahidro- 1H-1,4-metanociklopenta[c]furan, aza-admantan (1-azatriciklo[3.3.1.13,7]dekan) i oksa-adamantan (2-oksatriciklo[ 3.3.1.13,7]dekan). Monociklični i biciklični heterociklusi, ukljućujući primere prstenva, izborno su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno. Monociklični i biciklični heterociklusi su povezani sa delom roditeljskog molekula preko bilo kog atoma ugljenika ili bilo kog atoma azota koji je sadržan unutar sistema prstena. Heteroatomi azota i sumpora u heterocikličnim prstenovima mogu ozborno biti oksidovani (npr. 1,1-dioksidotetrahidrotienil, 1,1-dioksido-1,2-tiazolidinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil)) i atomi azota mogu biti izborno kvarternizovani.
[0034] Termin "4-6 -člani heterociklus" ili "4-6 -člani heterociklični" kao što je ovde korišćeno, označava 4, 5, ili 6 -člani monociklični heterociklus kao što je ovde prethodno definisano. Primeri 4-6-članog heterociklusa ukljućuju azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, tiomorfolinil i morfolinil. 4-6 -člani heterociklusi, uključujući primere prstenova, izborno su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0035] Termin "5-6-člani heterociklus" ili "5-6 -člani heterociklik" kao što je ovde korišćeno, označava 5 ili 6-člani monociklični heterociklus kao što je ovde prethodno definisano. Primeri 5-6-članog heterociklusa uključuju 1,3-dioksolanil, pirolidinil, 1,2-tiazolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, tiomorfolinil i morfolinil.5-6-člani heterociklussi uključujući primere prstenova, izborno su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0036] Termin "heteroaril" kao što je ovde korišćeno, označava monociklični heteroaril i biciklični heteroaril. Monociklični heteroaril je peto- ili šesto-člani prsten. Peto-člani prsten sadrži dve dvogube veze. Peto-člani prsten može sadržati jedan heteroatom izabran od O ili S; ili jedan, dva, tri, ili četiri atoma azota i izborno jedan atom kiseonika ili sumpora. Šesto-člani prsten sadrži tri dvogube veze i jedan, dva, tri ili četiri atoma azota. Reprezentativni primeri monocikličnog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil, triazolil i triazinil. Biciklični heteroaril sastoji se od monocikličnog heteroarila fuzionisanog sa fenilom, ili monociklični heteroaril fuzionisan sa monocikličnim cikloalkilom, ili monociklični heteroaril fuzionisan sa monocikličnim cikloalkenilom, ili monociklični heteroaril fuzionisan sa monocikličnim heteroarilom, ili monociklični heteroaril fuzionisan sa monocikličnim heterociklusom. Reprezentativni primeri bicikličnih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, ftalazinil, 2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il, 6,7-dihidro-pirazolo[1,5- a]pirazin-5(4H)-il, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, indolil, izoindolil, izohinolinil, naftiridinil, piridoimidazolil, hinolinil, 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il, tiazolo[5,4-b]piridin-2-il, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il i 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-5-il. Monociklični i biciklični heteroarili, uključujući primere prstenova, izborno su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno. Monociklični i biciklični heteroarili su povezani sa delom roditeljskog molekula preko bilo kog atoma ugljenika koji se može supstituisati atoma ili bilo kog azota koji se može supstituisati koji se sadrži unutar sistema prstenova. Atom azota u heteroaril prstenovima može biti izborno oksidovan i može biti izborno kvarternizovan.
[0037] Termin "5-6 -člani heteroaril" kao što je ovde korišćeno, označava 5- ili 6-člani monocikliči heteroaril kao što je prethodno opisano. Primeri 5-6-članog heteroarila uključuju furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3-tiazolil, piridinil, pirimidinil i pirazinil. 5-6-člani heteroarili, uključujući primere prstenova, su izborno supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0038] Termin "heteroatom" kao što je ovde korišćeno, označava azot, kiseonik i sumpor.
[0039] Termin "okso" kao što je ovde korišćeno, označava =O grupu.
[0040] Termin "radioobeleživač" odnosi se na jedinjenje u kom je najmanje jedan od atoma radioaktivni atom ili radioaktivni izotop, gde radioaktivni atom ili izotop spontano emituje gama zrake ili energetske čestice, na primer alfa čestice ili beta čestice, ili pozitrone. Primeri takvih radioaktivnih atoma uključuju, ali nisu ograničeni na,<3>H (tricijum),<14>C,<11>C,<15>O,<18>F,<35>S,<123>I i<125>I.
[0041] Ukoliko je deo opisan kao "supstituisan", ne-vodonik radikal je na mestu vodonik radikala bilo kog atoma dela koji se može supstituisati. Stoga, na primer, supstituisani heterociklus deo je heterociklus deo u kome najmanje jedan ne-vodonik radikal je na mestu vodonik radikala na heterociklusu. Treba prepoznati da ukoliko postoji više od jedne supstitucije na delu, svaki ne-vodonik radikal može biti identičan ili različit (ukoliko nije drugačije naznačeno).
[0042] Ukoliko je deo opisan kao "izborno supstituisan," deo može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ukoliko je deo opisan kao izborno supstituisan sa do određenog vroja nevodonik radikala, taj deo može biti ili (1) nesupstituisani; ili (2) supstituisani sa do tog određenog broja ne-vodonik radikala ili sa do maksimalnog broja položaja koji se mogu
1
supstituisati na delu, šta god je manje. Stoga, na primer, ukoliko je opisan deo kao heteroaril izborno supstituisan sa do 3 ne-vodonik radikala, onda bilo koji heteroaril sa manje od 3 položaja koji se mogu supstituisati bi bio izborno supstituisan sa do samo onoliko ne-vodonik radikala koliko heteroaril ima položaja koji se mogu supstituisati. Kao ilustracija, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji se može supstituisati) bio bi izborno supstituisan sa do jednog ne-vodonik radikala. Kao dodatna ilustracija, ukoliko je azot iz amino opisan kao izborno supstituisan sa do 2 ne-vodonik radikala, onda će primarni azot iz amino biti izborno supstituisan sa do 2 ne-vodonik radikala, dok će sekundarni azot iz amino biti izborno supstituisan sa do samo 1 ne-vodonik radikalom.
[0043] Ukoliko nije drugačije naznačeno, termini C1-C6alkil, C1-C3alkil, C1-C6haloalkil i C1-C3haloalkil nisu dodatno supstituisani.
[0044] Termini "tretirati", "tretiranje" i "tretman" odnose se na postupak za ublažavanje ili zaustavljanje bolesti i/ili njenih simptoma.
[0045] Termini "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" odnose se na postupak sprečavanja početka bolesti i/ili njenih simptoma ili sprečavanje da se subjekt razboli. Kao što je ovde korišćeno, "prevent", "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" takođe uključuju odlaganje početka bolesti i/ili njenih simptoma i smanjivanje rizika da se subjekt razboli.
[0046] Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dovoljnu da spreči razvoj ili da ublaži do nekog stepena jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koje se tretira kada se primenjuje zasebno ili zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretman kod određenog subjekta ili populacije subjekata. Na primer kod čoveka ili drugog sisara, terapeutski efikasna količina može se odrediti eksperimentalno u laboratoriji ili kliničkoj sredini, ili može biti količina propisana od strane uputstava iz United States Food and Drug Administration, ili ekvivalentne strane agencije, za određenu bolest i subjekt koji se tretira.
[0047] Termin "subjekat" je ovde definisan da se odnosi na životinje kao što su sisari, uključujući, ali se ne ograničavajući na, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, svinje, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično. U poželjnim primerima izvođenja, subjekt je čovek.
[0048] Termin ’jedan ili više’ odnosi se na jedan do četiri. U jednom primeru izvođenja odnosi se na jedan ili tri. U sledećem primeru izvođenja odnosi se na jedan do tri. U sledećem primeru izvođenja odnosi se na jedan do dva. U sledećem primeru izvođenja odnosi se dva. U sledećem primeru izvođenja odnosi se na jedan.
[0049] Kao što je ovde korišćeno, "mutacija(e) klase I " odnosi se na mutacije koje utiču na sintezu proteina. One rezultuju u introdukciji prevremenog signala terminacije translacije (stop kodon) u iRNK. Skraćeni CFTR proteini su nestabilni i brzo degradiraju, tako da je net efekat da nema proteina na apikalnoj membrani. Naročito, mutacija(e) klase I odnose se na p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T), ili c.579+1G>T (711+1G>T) mutaciju. Specifičnije, mutacija(e) klase I odnose se na G542X; ili W1282X mutacije.
[0050] Kao što je ovde korišćeno, " mutacija(e) klase II" odnose se na mutacije koje utiču na sazrevanje proteina. One dovode do proizvodnje CFTR proteina koji se ne može korektno saviti i/ili preneti do njegovog mesta funkcionisanja na apikalnoj membrani. Naročito, mutacija(e) klase II odnose se na p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, ili p.Asn1303Lys (N1303K) mutacije. Specifičnije, mutacija(e) klase II odnose se na F508del ili N1303K mutacije.
[0051] Kao što je ovde korišćeno, "mutacija(e) klase III" odnose se na mutacije koje menjaju regulaciju CFTR kanala. Mutirani CFTR protein je isprano prenet i lokalizovan na plazma membrani ali se ne može aktivirati, ili ne može funkcionisati kao hloridni kanal. Naročito, mutacija(e) klase III odnose se na p.Gly551Asp (G551D), G551S, R<5>53G; G1349D; S1251N, G178R, S549N mutacije. Specifičnije, mutacija(e) klase III odnose se na G551D, R<5>53G, G1349D, S1251N, G178R, ili S549N mutacije.
[0052] Kao što je ovde korišćeno, " mutacija(e) klase IV" odnose se na mutacije koje utiču na provodnost hlorida. CFTR protein je korektno prenet do ćelijske membrane ali stvara smanjeni protok hlorida ili "defekt kapije" (većina su missens mutacije locirane unutar domena koji se proteže kroz membranu). Naročito, mutacija(e) klase IV odnose se na p.Arg117His (R<11>7H), R<3>47P, ili p.Arg334TR<p>(R<3>34W) mutacije.
[0053] Kao što je ovde korišćeno, " mutacija(e) klase V" odnose se na mutacije koje smanjuju nivo normalno funkcionišućeg CFTR na apikalnoj membrani ili rezultuju u "defektu provodljivosti" (na primer delimično aberantne splajsing mutacije ili missens mutacije neefikasnog prenosa). NAročito, mutacija(e) klase V odnose se na c.1210-12T[5] (5T alel), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T) mutacije.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, " mutacija(e) klase VI" odnose se na mutacije koje smanjuju stabilnost CFTR koji je prisutan ili koje utiču na regulaciju drugih kanala, što rezultuje u inherentnoj nestabilnosti CFTR proteina. Kao rezultat toga, iako je funkcionalan, CFTR protein je nestabilan na površini ćelije i brzo se uklanja i degradira od strane ćelijske mašinerije. Naročito, mutacija(e) klase VI odnose se na Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, ili 4279insA mutacije. Specifičnije, mutacija(e) klase VI odnose se na Rescued F508del mutacije.
Jedinjenja
1
[0055] Jedinjenja prema otkriću imaju opštu formulu (I) kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0056] Naročite vrednosti varijabilnih grupa su kao što sledi. Takve vrednosti mogu biti korišćene gde je odgovarajuće sa bilo kojom od drugih vrednosti, definicija, patentnih zahteva ili primera izvođenja definisan ovde u prtehodnom tekstu ili ovde u daljem tekstu.
[0057] U određenim primerima izvođenja formule (I), X je CR<2>i Y je CR<3>. Na taj način, ovde su obuhvaćena jedinjenja formule (I-a) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, m i R", su kao što su definisani u Kratkom opisu i primerima izvođenja ovde u daljem tekstu.
[0058] U određenim primerima izvođenja formule (I), X je N i Y je CR<3>. Na taj način, ovde su obuhvaćena jedinjenja formule (I-b) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, m i R", su kao što su definisani u Kratkom opisu i primerima izvođenja ovde u daljem tekstu.
[0059] U određenim primerima izvođenja formule (I), X je CR<2>i Y je N. Na taj način, ovde su obuhvaćena jedinjenja formule (I-c) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, m i R", su kao što su definisani u Kratkom opisu i primerima izvođenja ovde u daljem tekstu.
[0060] U određenim primerima izvođenja, m je 0, 1, 2, ili 3.
[0061] U određenim primerima izvođenja, m je 0.
[0062] U određenim primerima izvođenja, m je 2.
[0063] U određenim primerima izvođenja, R", ako je prisutan, je halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, R" je F.
[0064] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, -C(O)OR<1B>, -NR<1A>R<2A>, ili -C(O)NR<1A>R<2A>.
[0065] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
1
[0066] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3alkil.
[0067] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, C1-C3alkil, ili -OR<1A>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3alkil.
[0068] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, CH3, ili -OCH3.
[0069] U određenim primerima izvođenja, R<1>je vodonik.
[0070] U određenim primerima izvođenja, R<1>je halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je F ili Cl. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je F.
[0071] U određenim primerima izvođenja, R<1>je -OR<1A>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je CH3.
[0072] U određenim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je CH3.
[0073] U određenim primerima izvođenja, R<1>je -C(O)OR<1B>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1B>je vodonik ili CH3. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1B>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1B>je CH3
[0074] U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<1A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<s>grupe gde svako R<s>je nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3. U nekim takvim primerima izvođenja, G<1A>je nesupstituisani fenil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil.
[0075] U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je Br, F ili Cl. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>, gde je R<ZA>jednako C1-C3alkil.
[0076] U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, halogen, ili -OR<1A>gde je R<1A>jednako C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F ili Cl.
[0077] U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, F, CF3, CH3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH2F, ili -OCH2CH2OCH3.
[0078] U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik.
1
[0079] U određenim primerima izvođenja, R<2>je halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F, Cl, ili Br. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F ili Cl.
[0080] U određenim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6haloalkil. U određenim primerima izvođenja, R<2>je C1-C3haloalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je CF3.
[0081] U određenim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<2>je CH3.
[0082] U određenim primerima izvođenja, R<2>je -OR<1A>.
[0083] U određenim primerima izvođenja, R<2>je -OR<1A>gde je R<1A>jednako C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>. U nekim takvim primerima izvođenja, G<1A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3. U nekim takvim primerima izvođenja, G<1A>je nesupstituisani fenil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<ZA>je C1-C3alkil.
[0084] U određenim primerima izvođenja R<2>je -OR<1A>gde je R<1A>jednako -CHF2, -CH2CH2F, ili C1-C3alkil gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim -OCH3.
[0085] U određenim primerima izvođenja, R<3>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OH, ili -O-(C1-C6alkil).
[0086] U određenim primerima izvođenja, R<3>je vodonik ili halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F ili Cl. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F.
[0087] U određenim primerima izvođenja, R<3>je vodonik.
[0088] U određenim primerima izvođenja, R<3>je halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F ili Cl. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F.
[0089] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; i R<5>je vodonik, -C(O)R<i>, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)N(R<h>)2, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>.
[0090] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; i R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, ili 5-6 -člani heteroaril. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, tetrahidrofuranil ili piridinil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je fenil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je monocikličan cikloalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je ciklopropil, ciklobutil, biciklo[1.1.1]pentil, ili cikloheksil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je C3-C6cikloalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil. U nekim
1
takvim primerima izvođenja, G<2A>je cikloheksil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je 5-6 -člani heteroaril. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je tiazolil ili piridinil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je piridinil. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je 4-6 -člani heterociklus. U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>je azetidinil ili tetrahidrofuranil.
[0091] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; i R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil.
[0092] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, CH2F, CHF2, CF3, CH3, ili CH2CH3; i R<5>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3.
[0093] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i R<5>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0094] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik; i R<5>je vodonik.
[0095] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil; i R<5>je G<2A>.
[0096] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i R<5>je G<2A>.
[0097] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik i R<5>je G<2A>.
[0098] U određenim primerima izvođenja, primeri G<2A>obuhvataju fenil, monocikličan cikloalkil (na primer, ciklopropil, ciklobutil, biciklo[1.1.1]pentil, ili cikloheksil), 4-6 -člani heterociklus (na primer, azetidinil ili tetrahidrofuranil), ili 5-6 -člani heteroaril (na primer, tiazolil ili piridinil).
[0099] U određenim primerima izvođenja, primeri G<2A>obuhvataju fenil, C3-C6cikloalkil (na primer, ciklopropil, cikloheksil), 4-6 -člani heterociklus (na primer, azetidinil, tetrahidrofuranil), ili 5-6 -člani heteroaril (na primer, piridinil).
[0100] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tiazolil, ili piridinil.
[0101] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, tetrahidrofuranil, ili piridinil.
[0102] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je fenil.
[0103] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je monocikličan cikloalkil.
[0104] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je C3-C6cikloalkil.
[0105] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je 4-6 -člani heterociklus.
[0106] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je 5-6 -člani heteroaril.
[0107] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil.
[0108] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil.
[0109] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je cikloheksil.
1
[0110] Svaki G<2A>, uključujući specifične primere, je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0111] U određenim primerima izvođenja, G<2A>, uključujući specifične primere, je nesupstituisan.
[0112] U određenim primerima izvođenja, G<2A>, uključujući specifične primere, je supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0113] U određenim primerima izvođenja, G<2A>, uključujući specifične primere, je supstituisan sa jednom R<q>grupom.
[0114] U određenim primerima izvođenja, R<q>, kada je prisutan, je
C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednom -OH grupom; halogen,
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde je R<h>jednako G<A>; i G<A>je izborno supstituisan 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C6alkil;
-C(O)N(R<h>)2; gde je R<h>, u svakom slučaju, nezavisno vodonik, izborno supstituisan cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OH i izborno supstituisanog cikloalkila;
--C(O)N(R<h>)S(O)2R<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C6alkil; ili
-SO2R<h>gde je R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0115] U određenim primerima izvođenja, R<q>, kada je prisutan, je
C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednom -OH grupom; halogen,
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde je R<h>jednako G<A>; i G<A>je izborno supstituisan 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C6alkil;
-C(O)N(R<h>)2; gde je R<h>, u svakom slučaju, nezavisno vodonik, izborno supstituisan cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde je R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0116] U određenim primerima izvođenja, R<q>, kada je prisutan, je -OR<h>gde je R<h>jednako C1-C3alkil, ili R<q>je -C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C6alkil.
[0117] U određenim primerima izvođenja, jedan od R<q>je -C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C6alkil, ili jedan od R<q>je -C(O)N(H)(R<h>) gde je R<h>jednako ciklopentil, ili R<h>
2
je C1-C6alkil koji je supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne R<q>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil.
[0118] U određenim primerima izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0119] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je
gde je R<h>vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil. U određenim primerima izvođenja, G<2A>je gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0120] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je
gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0121] U određenim primerima izvođenja, G<2A>je
gde je R<h>jednako vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0122] U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; i R<5>je -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)R<i>, ili -C(O)N(R<h>)2. U nekim takvim primerima izvođenja, R<i>je izborno supstituisan monocikličan heterociklus. U nekim takvim primerima izvođenja, jedan od R<h>je vodonik ili C1-C6alkil koji je izborno supstituisan sa jdnim ili dva -OH, i drugi R<h>je izborno supstituisan monocikličan heterociklus, izborno supstituisan aril, ili C1-C6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OH i izborno supstituisanog fenila.
[0123] U određenim primerima izvođenja, R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus.
[0124] U određenim primerima izvođenja R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklus. U nekim takvim primerima izvođenja, 4-6 -člani heterociklus je azetidinil ili piperidinil.
[0125] U određenim primerima izvođenja R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil, izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe.
[0126] U određenim primerima izvođenja, C3-C6cikloalkil je nesupstituisan ciklobutil ili nesupstituisan ciklopentil.
[0127] U određenim primerima izvođenja, 4-6 -člani heterociklus formiran sa R<4>i R<5>, i atom ugljenika za koji su vezani, je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe.
[0128] U određenim primerima izvođenja, R<p>, kada je prisutan, je svaki nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde je R<h>jednako C1-C6alkil;
C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik, C1-C6alkil ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde je R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0129] U određenim primerima izvođenja, R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0130] U određenim primerima izvođenja, R<6>je vodonik i R<7>je vodonik.
[0131] U određenim primerima izvođenja, R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<7>je -(CH2)-G<3A>.
[0132] U određenim primerima izvođenja, G<3A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno C1-C3alkil, halogen, C1-C3haloalkil, ili -OR<j>gde je R<j>jednako vodonik ili C1-C3alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno -OR<j>gde je R<j>jednako C1-C3alkil.
[0133] U određenim primerima izvođenja, R<8>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil.
[0134] U određenim primerima izvođenja, R<8>je vodonik.
[0135] U određenim primerima izvođenja, R<9>, R<10>, i R<13>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, -OR<j>, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil.
[0136] U određenim primerima izvođenja, R<9>, R<10>i R<13>, su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0137] U određenim primerima izvođenja, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0138] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>, su svaki nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili halogen.
[0139] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik ili halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F.
[0140] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>su vodonik, ili R<11>i R<12>su halogen. U nekim takvim primerima izvođenja, halogen je F.
[0141] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>su vodonik.
[0142] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>su halogen.
[0143] U određenim primerima izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0144] U određenim primerima izvođenja, R<1>4 je vodonik ili halogen.
[0145] U određenim primerima izvođenja, R<14>je vodonik.
[0146] Različiti primeri izvođenja supstituenata R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, m i R" su razmatrani u prethodnom tekstu. Ovi primeri izvođenja supstituenata mogu biti kombinovani od različitih primera izvođenja prema otkriću. Svi primeri izvođenja predmetnih jedinjenja, formirani kombinovanjem primera izvođenja supstituenata razmatranih u prethodnom tekstu su unutar obima otkrića prijavoca i neki ilustrativni primeri izvođenja predmetnih jedinjenja su obezbeđeni u daljem tekstu.
[0147] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; i m je 0.
[0148] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; m je 0, i R<9>, R<10>, i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0149] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; m je 0, i R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0150] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; i R<11>i R<12>su vodonik, ili R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, halogen je F.
[0151] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik, i R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0152] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde je R<8>jednako vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik, R<11>i R<12>su halogen, i R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde je R<1A>jednako C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0153] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), ili (I-c), gde je R<8>jednako vodonik;
m je 0,
2
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde je R<1A>jednako C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<2>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde je R<1A>jednako vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil, gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0154] U nekom takvom primeru izvođenja, G<1A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3. U nekom takvom primeru izvođenja, G<1A>je nesupstituisan fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil.
[0155] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), ili (I-b), gde
R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su vodonik,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde je R<1A>jednako C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<3>je vodonik ili halogen.
[0156] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde
R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>are halogen, i
R<14>je vodonik ili halogen.
[0157] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I), (Ia), (I-b), ili (I-c) gde
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0158] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0159] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I) ili (Ia) gde R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0160] U nekom takvom primeru izvođenja, R<p>, kada je prisutan, su svaki nezavisno
C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde je R<h>jednako C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde je R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0161] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I) ili (I-a) gde R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0162] U nekom takvom primeru izvođenja, R<7>je -(CH2)-G<3A>. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OR<j>gde je R<j>jednako C1-C3alkil.
[0163] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
2
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0164] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0165] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0166] U nekom takvom primeru izvođenja, R<p>, kada je prisutan, su svaki nezavisno C1-C6alkil gdeje C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde je R<h>jednako C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde je R<h>jednako vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde je R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0167] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
2
[0168] U nekom takvom primeru izvođenja, R<7>je -(CH2)-G<3A>. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svai R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OR<j>gde je R<j>jednako C1-C3alkil.
[0169] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; i m je 0.
[0170] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0171] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0172] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; i R<11>i R<12>su vodonik, ili R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, halogen je F.
[0173] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik i R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0174] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik, R<11>i R<12>su halogen i R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0175] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<2>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde je C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0176] U nekom takvom primeru izvođenja, G<1A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3. U nekim
2
takvim primerima izvođenja, G<1A>je nesupstituisani fenil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil.
[0177] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<3>je vodonik ili halogen.
[0178] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen, i
R<14>je vodonik ili halogen.
[0179] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0180] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0181] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za kojis u vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0182] U nekom takvom primeru izvođenja, R<p>, kada je prisutan, su svaki nezavisno C1-C6alkil wherein the C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
2
-C(O)R<h>gde R<h>jednako C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>jednako vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0183] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0184] U nekom takvom primeru izvođenja, R<7>je -(CH2)-G<3A>. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OR<j>gde je R<j>jednako C1-C3alkil.
[0185] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; and
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0186] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0187] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>are halogen,
2
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0188] U nekom takvom primeru izvođenja, R<p>, kada je prisutan, su svaki nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>jednako C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>jednako vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>jednako C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0189] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-a) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0190] U nekom takvom primeru izvođenja, R<7>je -(CH2)-G<3A>. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, G<3A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OR<j>gde R<j>je C1-C3alkil.
[0191] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik; i m je 0.
[0192] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0193] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I- b) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0194] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; i R<11>i R<12>su vodonik, ili R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, halogen je F.
[0195] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik i R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0196] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik, R<11>i R<12>su halogen i R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0197] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<3>je vodonik ili halogen.
[0198] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen, i
R<14>je vodonik ili halogen.
[0199] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0200] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0201] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
1
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0202] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0203] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-b) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<14>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; i
R<1>je vodonik.
[0204] U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil.
[0205] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; i m je 0.
[0206] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen.
[0207] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; m je 0 i R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
2
[0208] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; i R<11>i R<12>su vodonik, ili R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, halogen je F.
[0209] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik i R<11>i R<12>su halogen. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0210] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik; m je 0, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik, R<11>i R<12>su halogen i R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil. U nekom takvom primeru izvođenja, R<11>i R<12>su F.
[0211] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<2>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0212] U nekom takvom primeru izvođenja, G<1A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3. U nekim takvim primerima izvođenja, G<1A>je nesupstituisani fenil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil.
[0213] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen, i
R<14>je vodonik ili halogen.
[0214] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0215] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0216] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<14>je vodonik ili halogen.
[0217] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril, ili 4-6 -člani heterociklus. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, tetrahidropiranil, ili azetidinil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil ili cikloheksil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je fenil. U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je cikloheksil. Svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0218] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-c) gde R<8>je vodonik;
m je 0,
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik,
R<11>i R<12>su halogen,
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<14>je vodonik ili halogen;
R<1>je vodonik; i
4
R<2>je vodonik, halogen, ili -OR<1A>gde R<1A>je C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0219] U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil.
[0220] Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I-d)
gde
X je CR<2>i Y je CR<3>; ili
X je N i Y je CR<3>; ili
X je CR<2>i Y je N;
R<1>i R<2>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, -C(O)OR<1B>, -NR<1A>R<2A>, ili -C(O)NR<1A>R<2A>;
R<1A>i R<2A>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, G<1A>, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -SR<ZA>, -S(O)2R<ZA>, -C(O)R<ZA>, -C(O)OR<ZA>, -C(O)N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)C(O)R<ZB>, -N(R<ZA>)S(O)2R<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)OR<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)N(R<ZA>)2, -CN i G<1A>; ili R<1A>i R<2A>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-6 -člani heterociklus gde je 4-6 -člani heterociklus izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<j>i N(R<j>)2; gde R<ZA>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>; i
R<ZB>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>;
R<1B>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<3>i R<14>su svaki nezavisno vodonik ili halogen;
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, -C(O)R<i>, -C(O)OH, -C(O)N(R<h>)2, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2i G<2A>; ili
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
G<2A>, u svakom slučaju, je nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<p>i R<q>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<h>, -OC(O)Ri, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, -CN i G<A>;
R<h>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>;
R<i>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>; R<6>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<7>je vodonik, halogen, -OR<j>, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, ili -(C1-C6alkilenil)-G<3A>;
R<9>, R<10>i R<13>, su svaki nezavisno vodonik ili halogen;
G<1A>, G<3A>i GA, u svakom slučaju, su svaki nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe;
gde
R<s>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<j>, -OC(O)R<k>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -S(O)2R<j>, -S(O)2N(R<j>)2, -C(O)R<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, -N(R<j>)S(O)2R<k>, -N(R<j>)C(O)O(R<k>), -N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-SR<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R<j>, -(C1-C6alkilenil)S(O)2N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)S(O)2R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)O(R<k>), -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
R<j>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
R<k>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0221] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0222] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0223] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0224] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0225] U nekom takvom primeru izvođenja, R<4>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3; i R<5>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3.
[0226] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, ili 5-6 -člani heteroaril; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0227] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0228] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;
gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; gde GA je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0229] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;gde je jedan od R<q>jednak -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil, ili jedan od R<q>je -C(O)N(H)(R<h>) gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil koji je supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne Rq grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0230] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0231] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0232] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
ili
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0233] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0234] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0235] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0236] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0237] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0238] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
4
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0239] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil, od koji je svaki izborno supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil, ili
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0240] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je cikloheksil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0241] U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil.
[0242] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0243] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0244] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 4-6 -člani heterociklus koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0245] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0246] U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; wherein G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0247] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 5-6 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0248] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je piridinil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0249] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0250] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0251] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je ciklobutil ili ciklopentil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je nesupstituisani ciklobutil ili nesupstituisani ciklopentil.
[0252] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<p>je nezavisno
C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0253] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
4
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklus koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0254] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani 4-6 -člani heterociklus je azetidinil, piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<p>grupe.
[0255] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<p>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0256] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0257] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-d), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je -(CH2)-G<3A>gde G<3A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe; i svaki R<s>je nezavisno C1-C3alkil, halogen, C1-C3haloalkil, ili -OR<j>gde je R<j>jednako vodonik ili C1-C3alkil.
[0258] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno -OR<j>gde R<j>je C1-C3alkil.
[0259] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e)
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<13>i R<14>su kao što su opisani u formuli (I-d).
[0260] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0261] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0262] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0263] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0264] U nekom takvom primeru izvođenja, R<4>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3; i R<5>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3.
[0265] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, ili 5-6 -člani heteroaril; svaki G<2A>je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
4
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0266] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe; R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0267] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;
gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; wherein G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0268] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je jedan od R<q>jednak -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil, ili jedan od R<q>je -C(O)N(H)(R<h>) gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil koji je supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne
4
R<q>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0269] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0270] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0271] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0272] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0273] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
4
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0274] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0275] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0276] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0277] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; gde GA je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
4
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0278] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil, ili R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0279] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je cikloheksil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0280] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0281] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
4
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0282] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0283] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 4-6 -člani heterociklus izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0284] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0285] U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde GA je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0286] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0287] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je piridinil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0288] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili a 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0289] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0290] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je ciklobutil ili ciklopentil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je nesupstituisani ciklobutil ili nesupstituisani ciklopentil.
[0291] U nekom takvom primeru izvođenja, svaki R<p>je nezavisno C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0292] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
1
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklus koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0293] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani 4-6 -člani heterociklus je azetidinil ili piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe.
[0294] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<p>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0295] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0296] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-e), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(CH2)-G<3A>gde G<3A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe; i svaki R<s>je nezavisno C1-C3alkil, halogen, C1-C3haloalkil, ili -OR<j>gde R<j>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0297] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno -OR<j>gde R<j>je C1-C3alkil. Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I-f)
2
gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<13>i R<14>su kao što su opisani u formuli (I-d).
[0298] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0299] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0300] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0301] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0302] U nekom takvom primeru izvođenja, R<4>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3; i R<5>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3.
[0303] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, ili 5-6 -člani heteroaril; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0304] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0305] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;
gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0306] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;
4
gde jedan od R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil, ili jedan od R<q>je -C(O)N(H)(R<h>) gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil koji je supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne R<q>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0307] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0308] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0309] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil; R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0310] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0311] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0312] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0313] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0314] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0315] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; gde GA je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<11>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0316] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil, ili R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0317] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je cikloheksil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0318] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0319] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0320] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 4-6 -člani heterociklus koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0321] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je tetrahidrofuranil ili azetidinil; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0322] U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0323] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 5-6 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0324] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je piridinil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0325] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0326] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0327] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je ciklobutil ili ciklopentil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, dormirani C3-C6cikloalkil je nesupstituisani ciklobutil ili nesupstituisani ciklopentil.
[0328] U nekom takvom primeru izvođenja, svaki R<p>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0329] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklus koji izborno supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<p>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0330] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani 4-6 -člani heterociklus je azetidinil ili piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<p>grupe.
[0331] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<p>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0332] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0333] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-f), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je -(CH2)-G<3A>gde G<3A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe; i svaki R<s>je nezavisno C1-C3alkil, halogen, C1-C3haloalkil, ili -OR<j>gde R<j>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0334] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno -OR<j>gde R<j>je C1-C3alkil. Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I-g)
gde R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<13>i R<14>su kao što su opisani u formuli (I-d).
[0335] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0336] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0337] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0338] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0339] U nekom takvom primeru izvođenja, R<4>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3; i R<5>je vodonik, CH2F, CHF2, CH3, ili CH2CH3.
[0340] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil, C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, ili 5-6 -člani heteroaril; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0341] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
1
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0342] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe;
gde je svaki R<q>nezavisno
C1-C6alkil gde je C1-C6alkil izborno supstituisan sa jedan -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0343] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe gde je jedan od R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil, ili jedan od R<q>jednak -C(O)N(H)(R<h>) gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil koji je supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne Rq grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0344] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
2
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je fenil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0345] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0346] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
ili
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0347] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0348] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil; R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0349] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0350] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0351] U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0352] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je C3-C6cikloalkil which je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je G<A>; gde G<A>je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0353] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde
4
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je ciklopropil ili cikloheksil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -OR<h>gde R<h>je C1-C3alkil, ili R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0354] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je cikloheksil koji je supstituisan sa jednim R<q>; gde R<q>je -C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0355] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je
gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0356] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0357] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 4-6 -člani heterociklus izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0358] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0359] U nekim takvim primerima izvođenja, G<2A>tetrahidrofuranil ili azetidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde je svaki R<q>nezavisno C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa jednim -OH; halogen;
C1-C6haloalkil;
-OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil,
-C(O)R<h>gde R<h>je GA; wherein GA je 4-6 -člani heterociklus;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil,
-C(O)N(R<h>)2, gde R<h>u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil; gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa 1 ili 2 -OH grupe; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0360] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>gde G<2A>je 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0361] U nekom takvom primeru izvođenja, G<2A>je piridinil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0362] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<P>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil. U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jednjenja formule (I-g), gde
R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<P>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0363] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je ciklobutil ili ciklopentil, od kojih je svaki izborno susptituisan sa 1 ili 2 R<P>grupe. U nekom takvom primeru izvođenja, formirani C3-C6cikloalkil je nesupstituisani ciklobutil ili nesupstituisani ciklopentil.
[0364] U nekom takvom primeru izvođenja, svaki R<P>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0365] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju 4-6 -člani heterociklus koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<P>grupe; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil.
[0366] U nekom takvom primeru izvođenja, formirani 4-6 -člani heterociklus je azetidinil ili piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<P>grupe.
[0367] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<P>je nezavisno
C1-C6alkil gde C1-C6alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe;
-C(O)R<h>gde R<h>je C1-C6alkil;
-C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik, C1-C6alkil, ili -CH2-fenil; ili
-SO2R<h>gde R<h>je C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
[0368] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(C1-C6alkilenil)-G<3A>.
[0369] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-g), gde R<9>, R<10>i R<13>su vodonik;
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; i R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<5>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<6>je vodonik ili C1-C3alkil; i
R<7>je -(CH2)-G<3A>gde G<3A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<S>grupe; gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, halogen, C1-C3haloalkil, ili -OR<j>gde R<j>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0370] U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<s>je nezavisno -OR<j>gde R<j>je C1-C3alkil.
[0371] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma i na taj način mogu da postoje kao pojedinačni stereoizomeri (uključujući enantiomere i diastereomere) ili njihove smeše. Na primer, određeni primeri izvođenja su usmereni na jedijenja formule (I-h)
gde
R<1>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, ili -C(O)OR<1B>; gde R<1A>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -C(O)OH i G<1A>; gde G<1A>je fenil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<s>grupe gde je svaki R<s>nezavisno C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, halogen, ili -OCH3; i R<ZA>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil;
R<1B>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<3>i R<14>su svaki nezavisno vodonik ili halogen;
R<4>je vodonik, C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil;
R<5>je G<2A>;
G<2A>je C3-C6cikloalkil, 4-6 -člani heterociklus, fenil, ili 5-6 -člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<q>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, ili G<A>, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, -CN i G<A>;
R<h>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>;
R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili GA, gde su C1-C6haloalkil i C1-C6alkil svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>; R<6>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<7>je vodonik ili C1-C3alkil;
R<9>, R<10>i R<13>, su svaki nezavisno vodonik ili halogen;
G<A>, u svakom slučaju, je nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe;
R<s>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<j>, -OC(O)R<k>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -S(O)2R<j>, -S(O)2N(R<j>)2, -C(O)R<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, -N(R<j>)S(O)2R<k>, -N(R<j>)C(O)O(R<k>), -N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-SR<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR<J>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)N(R<j>)S(O)2R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)O(R<k>), -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
R<j>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
R<k>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0372] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0373] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde G<2A>je fenil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, azetidinil, ili tetrahidrofuranil; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe.
[0374] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde G<2A>je fenil, piridinil, ciklopropil, cikloheksil, piridinil, azetidinil, ili tetrahidrofuranil; od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe; i R<3>, R<1>4, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0375] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil; i R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil.
[0376] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil; R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil; i R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0377] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil; R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik; i
R<7>je vodonik.
[0378] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil; R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; i
R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0379] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, CH3, ili -OCH3;
R<2>je vodonik, F, CF3, CH3, -OCHF2, -OCH2CH2F, ili -OCH2CH2OCH3;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; i
R<3>, R<1>4, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik.
[0380] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; i
G<2A>je fenil substitsupstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde jedna od R<q>grupa je C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil; ili jedna od R<q>grupa je -C(O)N(H)(R<h>), gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne R<q>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil.
[0381] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil; R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
G<2A>je fenil supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<q>grupe; gde jedna od R<q>grupa je C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C6alkil; ili jedna od R<q>grupa je -C(O)N(H)(R<h>), gde R<h>je ciklopentil, ili R<h>je C1-C6alkil supstituisan sa 1 ili 2 -OH grupe; i druge izborne R<q>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-C3alkil, halogen i C1-C3haloalkil.
[0382] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
1
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; i
G<2A>je fenil ili cikloheksil; od kojih je svaki supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0383] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
G<2A>je fenil ili cikloheksil; od kojih je svaki supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0384] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; i
G<2A>je fenil supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0385] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0386] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
2
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<3>, R<1>4, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
G<2A>je fenil supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0387] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0388] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>whegderein R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik; andi
G<2A>je cikloheksil supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0389] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je C1-C3alkil.
[0390] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-h) gde R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil;
R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil gde
C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>gde R<ZA>je C1-C3alkil;
R<4>je vodonik;
R<6>je vodonik;
R<7>je vodonik;
R<3>, R<14>, R<9>, R<10>i R<13>su vodonik; i
G<2A>je cikloheksil supstituisan sa jednim C(O)OR<h>gde R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0391] U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je vodonik. U nekom takvom primeru izvođenja, R<h>je C1-C3alkil. Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I-i)
gde
R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil; i R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil
gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>i R<ZA>je C1-C3alkil; i
R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0392] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-i) gde R<1>je vodonik, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil; i R<h>je vodonik.
[0393] Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I-j)
gde
R<1>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3alkil; i R<2>je vodonik, halogen, C1-C3haloalkil, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; gde R<1A>je C1-C3haloalkil, ili C1-C3alkil
gde C1-C3alkil je izborno supstituisan sa jednim -OR<ZA>i R<ZA>je C1-C3alkil; i
R<h>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0394] U jednom primeru izvođenja, otkriće je usmereno na jedinjenja formule (I-j) gde R<1>je vodonik, C1-C3alkil, ili -OR<1A>; wherein R<1A>je C1-C3alkil; i R<h>je vodonik.
4
[0395] Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenja formule (I) gde
X je CR<2>i Y je CR<3>; ili
X je N i Y je CR<3>; ili
X je CR<2>i Y je N;
m je 0, 1, 2, ili 3;
R" su izborno supstituenti na ciklopropil prstenu i u svakom slučaju, su svaki nezavisno halogen, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<1>i R<2>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OR<1A>, -C(O)OR<1B>, -NR<1A>R<2A>, ili -C(O)NR<1A>R<2A>;
R<1A>i R<2A>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, G<1A>, ili C1-C6alkil; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<ZA>, -SR<ZA>, -S(O)2R<ZA>, -C(O)R<ZA>, -C(O)OR<ZA>, -C(O)N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)2, -N(R<ZA>)C(O)R<ZB>, -N(R<ZA>)S(O)2R<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)OR<ZB>, -N(R<ZA>)C(O)N(R<ZA>)2, -CN i G<1A>; ili R<1A>i R<2A>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-6 -člani heterociklus gde je 4-6 -člani heterociklus izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<1>i N(R<j>)2; gde
R<ZA>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>; i
R<ZB>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, G<1A>, ili -(C1-C6alkilenil)-G<1A>;
R<1B>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<3>i R<14>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, -OH, ili -O-(C1-C6alkil);
R<4>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<5>je vodonik, -C(O)R<i>, -C(O)OH, -C(O)N(R<h>)2, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<2A>; gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)Ri, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2i G<2A>; ili
R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa koji su vezani, formiraju C3-C6cikloalkil ili 4-6 -člani heterociklus; gde su C3-C6cikloalkil i 4-6 -člani heterociklus svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<p>grupe;
G<2A>, u svakom slučaju, je nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<q>grupe;
R<p>i R<q>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, ili G<A>, gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<h>, -OC(O)R<i>, -OC(O)N(R<h>)2, -SR<h>, -S(O)2R<h>, -S(O)2N(R<h>)2, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(O)N(R<h>)2, -N(R<h>)2, -N(R<h>)C(O)R<i>, -N(R<h>)S(O)2R<i>, -N(R<h>)C(O)O(R<i>), -N(R<h>)C(O)N(R<h>)2, -CN i G<A>;
R<h>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>;
R<i>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, ili G<A>, gde C1-C6haloalkil i C1-C6alkil su svaki izborno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<j>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -CN i G<A>; R<6>je vodonik, halogen, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<7>je vodonik, halogen, -OR<1>, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, ili -(C1-C6alkilenil)-G<3A>;
R<8>je vodonik, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<9>, R<10>i R<13>, su svaki nezavisno vodonik, halogen, -OR<j>, C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkil;
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, C1-C3alkil, ili halogen;
G<1A>, G<3A>i G<A>, u svakom slučaju, su svaki nezavisno cikloalkil, cikloalkenil, heterociklus, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<s>grupe; gde
R<s>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, C1-C6haloalkil, -CN, okso, NO2, -OR<j>, -OC(O)R<k>, -OC(O)N(R<j>)2, -SR<j>, -S(O)2R<j>, -S(O)2N(R<j>)2, -C(O)R<j>, -C(O)OR<j>, -C(O)N(R<j>)2, -N(R<j>)2, -N(R<j>)C(O)R<k>, -N(W)S(O)2R<k>, -N(R<j>)C(O)O(R<k>), -N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-OC(O)N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-SR<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2R<j>, -(C1-C6alkilenil)-S(O)2N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-C(O)R<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)OR<j>, -(C1-C6alkilenil)-C(O)N(W)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)2, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)S(O)2R<k>, -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)O(R<k>), -(C1-C6alkilenil)-N(R<j>)C(O)N(R<j>)2, ili -(C1-C6alkilenil)-CN;
R<j>, u svakom slučaju, je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil; i
R<k>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0396] Primeri jedinjenja formule (I) obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće:
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroksi-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
etil rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2Hpirano[
2,3-c]piridin-2-il]benzoat;
etil rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina;
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
rac-metil 3-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina;
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
rac-N-[(2R,4R)-2-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
rac-N-[(2R,4S)-2-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-7-karboksilna kiselina;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciklopentanekarboksilna kiselina; (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilna kiselina;
metil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-7-karboksilat;
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksicikloheksil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilat;
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]benzamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)benzamid; 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroksimetil)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-[(1-hidroksiciklobutil)metil]benzamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroksimetil)-3-metilazetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R)-2-[3-(hidroksimetil)fenil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-metoksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid;
N-[2-(3,4-dihlorofenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-[2-(4-hlorofenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
N-[2-(2-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
N-[2-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid;
N-[2-(4-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-[2-(3-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoksibenzil)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-(3-benzil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
N-[(4R)-7-hloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-3,4-dihidrospiro[hromen-2,1’-ciklopentan]-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-[(2S,4R)-7-hloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
N-[(2R,4R)-7-hloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-[(4R)-7-hloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,1’-ciklobutan]-4-il]ciklopropankarboksamid;
N-[(4R)-8-hloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoksibenzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1’H-spiro[hromen-2,4’-piperidine]-1’-karboksilat;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4’-piperidin]-4-il)ciklopropankarboksamid;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-metoksietoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
metil 3-[(2R,4R)-7-(benziloksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-7-(karboksimetoksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-metoksietoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4R)-7-(benziloksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1’-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4’-piperidin]-4-il}ciklopropankarboksamid;
benzil 4’-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7’-fluoro-3’,4’-dihidro-1H-spiro[azetidin-3,2’-hromen]-1-karboksilat;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-fluoro-1’-(metilsulfonil)-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4’-piperidin]-4-il]ciklopropankarboksamid;
2
N-(1’-acetil-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4’-piperidin]-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7’-fluoro-3’,4’-dihidrospiro[azetidin-3,2’-hromen]-4’-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7’-fluoro-1-(metilsulfonil)-3’,4’-dihidrospiro[azetidin-3 ,2’-hromen]-4’-il]ciklopropankarboksamid;
N-(1-acetil-7’-fluoro-3’,4’-dihidrospiro[azetidin-3,2’-hromen]-4’-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-fluoroetoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[1’-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4’-piperidin]-4-il]ciklopropankarboksamid;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil rac-3-[(2R,4R)-7-hloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
rac-3-[(2R,4R)-7-hloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina; terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]azetidin-1-karboksilat;
N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{7-metoksi-2-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
metil rac-3 -[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-(difluorometoksi)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromen-2,1’-ciklobutan]-3’-karboksilna kiselina;
etil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat;
metil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat;
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat;
2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilna kiselina;
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat;
4
2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-2-fluorobenzoat;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-3-fluorobenzoat;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-2-fluorobenzojeva kiselina;
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat;
etil rel-2-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat;
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat;
rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-3-fluorobenzojeva kiselina;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentane-1-karboksilat;
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentane-1-karboksilna kiselina;
etil rac-6-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
etil rac-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]ciklobutankarboksilat;
3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina;
rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat;
rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat;
rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
metil rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
metil rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
metil rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
metil rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat;
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilna kiselina;
rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-N-propil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-7-metoksi-N-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]karbonil}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid; rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid; rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-[3-(trifluorometil)oksetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-metil-N-(oksetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-hidroksi-1-(2-metoksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-(3-hidroksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid; rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-N-propil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-7-metoksi-N-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]karbonil}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropancarboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid; rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-[3-(trifluorometil)oksetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-metil-N-(oksetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-hidroksi-1-(2-metoksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-(3-hidroksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid; rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]karbonil}pirolidine-3-karboksilna kiselina;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina;
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metoksichroman-2-il)benzoat; i
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(metilsulfonil)benzamid.
[0397] Compound names are assigned by using Name 2012 naming algorithm by Advanced Chemical Development or Struct=Name naming algorithm as part of CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076.
[0398] Jedinjenja prema opisu mogu postojati kao stereoizomeri gde su prisutni asimetrični ili hiralni centri. Ovi stereoizomeri su "R" ili "S" u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Termini "R" i "S" korišćeni ovde su konfiguracije kao što su definisane u IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, u Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Opis predviđa različite stereoizomere i njihove smeše i oni su specifično uključeni unutar obima opisa. Stereoizomeri uključuju enantiomere i diastereomere i smeše enantiomera ili diastereomera. Pojedinačni stereoizomeei jedinjenja prema opisu mogu se pripremiti sintetički iz komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili hiralne centre ili preipremom racemskih smeša nakon čega slede postupci razdvajanja dobro poznati stručnjacima. Ovi postupci razdvajanja su dati primerom (1) vezivanja smeše enantiomera sa hiralnim pomoćnim sredstvom, razdvajanjem rezultujuće smeše diastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i izbornim oslobađanjem optički čistog proizvoda od pomoćnog sredstva kao što je opisano u Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, "Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, ili (2) direktnim razdvajanjem smeše optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama ili (3) postupcima frakcione rekristalizacije.
[0399] Hiralni centri, čija je relativna, ali ne i apsolutna konfiguracija poznata, mogu se arbitrarno obeležiti, i ceo naziv ima prefiks rel- (za relativna). Na primer, etil rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat označava
ili
[0400] Određeni naslovi imaju prefiks rac- (za racemski), označavajući racemske smeše dva enantiomera u odnosu od oko 1:1.
[0401] Jedinjenja prema opisu mogu postojati kao cis ili trans izomeri, gde supstituenti na prstenu mogu biti vezani na takav način da su na istoj strani prstena (cis) u međusobnom odnosu, ili u međusobnom odnosu na supsrotnim stranama prstena (trans). Na primer, ciklobutan može biti prisutan u cis ili trans konfiguraciji i može biti prisutan kao pojedinačni izomer ili smeša cis i trans izomera. Pojedinačni cis ili trans izomeri jedinjenja prema opisu mogu se pripremiti sintetički od komercijalno dostupnih početnih materijala korišćenjem selektivnih organskih transformacija, ili pripremiti u obliku pojedinačnog izomera prečišćavanjem smeša cis i trans izomera. Takvi postupci su dobro poznati stručnjacima i mogu uključivati razdvajanje izomera rekristalizacijom ili hromatografijom.
[0402] Podrazumeva se da jedinjenja prema opisu mogu posedovati tautomerne oblike, kao i geometrijske izomere i da oni takođe čine aspekt opisa.
[0403] Predmetni opis uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (I) gde su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomima koji imaju isti atomski broj, ali različitu atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja prema opisu uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenik, kao što je<11>C,<13>C i<14>C, hlor, kao što je<36>Cl, fluor, kao što je<18>F, jod, kao što je<123>I i<125>I, azot, kao što je<13>N i<15>N, kiseonik, kao što je<15>O,<17>O i<18>O, fosfor, kao što je<32>P i sumpor, kao što je<35>S. Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja u sebi imaju radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstratnog tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni u ovu svrhu u pogledu lakoće njihove inkorporacije i načina za laku detekciju. Supstitucija sa težim izotopima kao što su deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo polu-života ili smanjenih potrebnih doza i stoga mogu biti poželjni u nekim situacijama. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za proučavanje zauzetnosti supstrat receoptora. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili procesima koji su analogni onima opisanim u pratećim Primerima korišćenjem odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0404] Stoga, crteži formule u ovoj specifikaciji mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, geometrijskih, ili stereoizomernih oblika. Podrazumeva se da opis obuhvata bilo koji tautomerni, geometrijski, ili stereoizomerni oblik i njihove smeše i nije ograničen na samo bilo koji tautomerni, geometrijski, ili stereoizomerni oblik upotrebljen u crtežima formule.
[0405] Jedinjenja formule (I) mogu se koristiti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima korektnog medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa humanim tkivom i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i srazmerne su razumnom odnosu benefit/rizik.
[0406] Farmaceutski prihvatljive soli su opisane u S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[0407] Jedinjenja formule (I) mogu sadržati ili baznu ili kiselu funkcionalnu grupu, ili obe i mogu se konvertovati u farmaceutski prihvatljivu so, po želji, korišćenjem pogodne kiseline ili baze. Soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema pronalasku i opisu.
[0408] Primeri kiselih adicionih soli uključuju, ali nisu ograničeni na acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, malat, maleat, metanesulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluenesulfonat i undekanoat. Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa takvim sredstvima kao što su niži alkil halidi kao što su, ali ne ograničavajući se na, metil, etil, propil i butil hloride, bromide i jodide; dialkil sulfate kao što su dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati; halidi dugog lanca kao što su, ali se ne ograničavajući na, decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi; arilalkil halidi kao što su benzil i fenetil bromidi i drugi. Proizvodi rastvorljivi u vodi ili ulju ili diperzibilni proizvodni se tako dobijaju. Primeri kiselina koje se mogu upotrebiti za formiranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju takve neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i
1
takve organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, 4-metilbenzenesulfonska kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina.
[0409] Bazne adicione soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i opisu reakcijom dela koji sadrži karboksilnu kiselinu sa pogodnom bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, hidroksid, karbonat ili bikrabonat farmaceutski prihvatljivog katjona metala ili sa amonijakom ili organskim primernim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, katjone zasnovane na alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima kao što su, ali se ne ograničavajući na, litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i aluminijum soli i slično i netoksične kvaternarni amonijum i amin katjone uključujući amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin i slično. Drugi primeri organskih amina korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin i slično.
[0410] Termin "farmaceutski prihvatljiv prolek" ili "prolek" kao što je ovde korišćeno, predstavlja prolekove koji su, unutar korektonog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa humanim tkivima i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmerno razumnom odnosu benefit/rizik, i efikasni za njihovu nameravanu upotrebu.
[0411] Opis predviđa jedinjjenja formule (I) formirana sintetičkim načinima ili formirana in vivo biotransformacijom proleka.
[0412] Jedinjenja opisana ovde mogu postojati u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hiratne oblike, kao što su hemi-hidrati. Generalno, solvatirani oblici, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda i etanol između ostalih ekvivalentni su nesolvatiranim oblicima za svrhe pronalaska.
Opšta sinteza
[0413] Jedinjenja opisana ovde u različitim primerima izvođenja, uključujući jedinjenja opšte formule (I) i specifične primere, uključujući jedinjenje prema pronalasku, mogu se pripremiti postupcima poznatim u tehnici, na primer, preko reakcionih šema prikazanih na šemama 1-9. Promenljive R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<1>4, R", G<2A>, X, Y i m korišćene u sledećim šemama imaju zančenja kao što je dato u odeljku rezimea i detaljnog opisa, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
2
[0414] Skraćenice korišćene u opisima šema i i specifičnim primerima imaju sledeća značenja: n-BuLi za n-butillithium, DMF za N,N-dimetilzamamid, DMSO za dimetil sulfoksid, dppf za 1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen, HPLC za tečnu hromatografiju visoke performanse, LC/MS za tečnu hromatografiju/masenu spektrometriju, Prep HPLC za preparativnu tečnu hromatografiju visoke performanse, MeOH za metanol, MTBE za metil terc-butil etar, NMR je nuklerana magnetna rezonanca, SFC za superkritičnu fluidnu hromatografiju, TFA za trifluorosirćetnu kiselinu i THF za tetrahidrofuran.
[0415] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti korišćenjem opšte procedure kao što je opisano u Šemi 1. Kiseline formule (1) mogu reagovati sa aminima formule (2) u prisustvu 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata i baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, diizopropiletil amin, u rastvaraču kao što je, ali se ne ograničavajući na, DMF i na ambijentalnoj temepraturi da bi se obezbedili amidi opšte formule (I).
[0416] Alternativno, jedinjenja opšte formule (I) mogu se pripremiti (a) tretmanom kiselina (1) sa oksalil horidom u prisustvu katalitičke količine DMF i u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, dihlorometan, na ambijentalnoj temperaturi da bi se obezbedio odgovarajući kiseli hlorid (3) i (b) reakcijom hlorida kiseline (3) sa aminima (2) u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, trietilamin, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, dihlorometan, na ambijentalnoj temperaturi.
Šema 1
[0417] Potrebni amini formule (2) mogu se pripremiti bilo kojim od nekoliko postupaka i sintetičkih intrermedijera izabranih od strane stručnjaka kao što je ilustrovano na Šemama 2-5. Racemski aminei opšte formule (2) mogu se pripremiti od odgovarajućih hromanona kao što je prikazanona Šemi 2. Hromanoni (4) se mogu tretirati sa hidroksilaminima ili alkoksiaminima kao što je metoksiamin da bi se obezbedili oksimi formule (5). Oksim grupa (5) može se redukovati korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku, na primer, hidrogenolizom u prisustvu vodonika i katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, platina na uglju, ili Raney-Nickel, ili platina (IV) oksid, da bi se obezbedili amini opšte formule (2).
[0418] Alternativno, hromanoni (4) se mogu tretirati sa redukujućim sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum borohidrid, da bi se obezbedili alkoholi (6). Alkoholi (6) mogu se konvertovati u azide opšte formule (7) aktivacijom sa sulfonilujućim sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na, metansulfonski anhidrid, praćeno sa zamenom sa izvorom nukleofilnog azida kao što je, ali ne ograničavajući se na, tetrabutilamonijum azid. Alternativno, alkoholi (6) se mogu tretirati sa difenilfosforil azidom u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, da bi se obezbedili azidi (7). Amini (2) se mogu pripremiti redukcijom azida (7) tretmanom sa fosfin sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na trifenilfosfin sa odgovarajućim organskim ko-rastvaračem koji se može mešati sa vodom kao što je, ali ne ograničavajući se na, THF.
Šema 2
[0419] Hiralni amini se mogu pripremiti korišćenjem sintetičkih postupaka kao što je dato na Šemama 3 i 4. Hiralni amini formule (8), (15) i (16) mogu se konvertovati u target jedinjenja opisana ovde korišćenjem sintetičkih postupaka kao što je dato na Šemi 1.
[0420] Hromanoni (4) se mogu tretirati sa izvorima hiralnog hidrida koji su poznati stručnjacima art (Corey, E.J. et al. J.Org. Chem. 1988, 53, 2861; Kawanami, S. et al. Tetrahedron 2003, 59, 8411; Corey, E.J. et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1347) da bi se obezbedili hiralni alkoholi opšte formule (9). Alkoholi (9) se mogu konvertovati u azide formule (10) i naknadno u amine (8), upotrebom reagensa i reakcionih uslova kao što je opisano u Šemi 2.
4
Šema 3
[0421] Alternativno, hidrohloridne soli hiralnih amina mogu se pripremiti prema opštoj proceduri opisanoj od strane Ellman i saradnika (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626) kao što je ilustrovano na Šemi 4. Hromanoni (4) mogu biti kondenzovani sa hiralnim sulfinamidom kao što je terc-butansulfinamid u prisustvu Lewisove kiseline kao što je titanijum(IV) etoksid da bise obezbedili N-sulfinil imin intermedijeri (11) i (12). Diastereomerna smeša (11) i (12) može se razdvojiti hromatografijom. Respektivni N-sulfinil imin intermedijeri (11) i (12) mogu podleći naknadnoj redukciji sa reagensima kao što je natrijum borohidrid da bi se obezbedili sulfinamidi opšte formule (13) i (14). Tretman sulfinamida (13) i (14) sa HCl ili acetil hloridom i metanolom obezbeđuje hidrohloridne soli amina (15) i (16).
Šema 4
[0422] Stereoselektivna hidrogenoliza oksima formule (17) gde R<5>je G<2A>može se postići u prisustvu redukujućeg sredstva je kao što je platina na ugljeniku ili platina (IV) oksid/sirćetna kiselina, kao što je ilustrovano na Šemi 5. Redukcija obezbeđuje selektivno pojedinačni enantiomer formule (18).
Šema V
[0423] Alkoholi opšte formule (6) i (9) gde R<4>, R<6>i R<7>su vodonik i R<5>je alkil ili G<2A>, mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 6. Etanoni opšte formule (20) mogu se tretirati sa litijum bis(trimetilsilil)amidom u rastvaraču kao što je THF na oko -78 °C, nakon čega tretmanom sa aldehidima formule (19), da bi se obezbedili hidroksiketoni formule (21). Redukcija (21) sa redukujućim sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum borohidrid, izborno u prisustvu kompleksujućeg sredstva kao što je dietilmetoksiboran, obezbeđuje diole formule (22). Ciklizacija diola (22) može se postići u prisustvu DBU na povišenoj temperaturi (npr. oko 60 °C do oko 90 °C). Cis i trans izomeri mogu se dobiti preko hromatografije na koloni od (23).
Šema 6
[0424] Hromanoni (4) gde R<4>, R<6>i R<7>su vodonik i R<5>je alkil ili G<2A>, mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 7. Etanoni opšte formule (20) mogu reagovati sa litijum bis(trimetilsilil)amidom u rastvaraču kao što je THF na oko -78 °C, nakon čega tretmanom sa hloridima kiselina formule (24), da bi se obezbedili intermedijeri formule (25). Ciklizacija (25) u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF, na povišenoj temperaturi (npr. oko 90 °C do oko 120 °C) obezbeđuje hromenone (26). Transformacija hromenona (26) u hromanone (26A) može se postići a) redukcijom (26) sa pogodnim redukujućim sredstvom da se obezbedi odgovarajući hromanol (23) i b) oksidovanjem hromanola sa oksidantom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Jones-ov reagens.
Šema 7
[0425] Hromanoni (4) gde R<4>, R<6>i R<7>su vodonik i R<5>je alkil ili G<2A>, mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 8. Hidroksietanoni (27) mogu se tretirati sa aldehidima (28) u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid da bi se obezbedili intermedijeri (29). Ciklizacija (29) u (26A) može se postići tretmanom sa koncentrovanom HCl na povišenoj temperaturi (npr. oko 100 °C).
[0426] Alternativno, hromanoni (26A) se mogu pripremiti a) tretmanom hidroksietanona (27) sa litijum diizopropilamidom i aldehidima (28) da bi se obezbedio intermedijer (30) i b) ciklizacijom (30) u prisustvu trifluorosirćetnog anhidrida i DBU.
Šema 8
[0427] Hiralni hormanoni (32) gde R<5>je aril ili heteroaril mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 9. Hidroksietanoni (27) se mogu tretirati sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom na povišenoj temperaturi (oko 100 °C do oko 120 °C) ili pod mikrotalasnim zračenjem da bi se obezbedili hromenoni (31). Tretman (31) sa aril ili heteroaril bornom kiselinom (ili njenim estrima) u prisustvu (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola i katalizatora kao što je bis(2,2,2-trifluroacetoksi)paladijum obezbeđuje hiralne hromanone (32).
Šema 9
[0428] Optimalni reakcioni uslovi i reakciona vremena za svaki pojedinačni korak mogu varirati u zavisnosti od upotrebljenih specifičnih reaktanata i supstituenata prisutnih u korišćenim reaktantima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, rastvarači, temperature i drugi reakcioni uslovi mogu se lako izabrati od strane stručnjaka. Specifične procedure su obezbeđene u odeljku Sintetički Primeri. Reakcije se mogu dodatno obraditi na konvencionalan način, npr. eliminisanjem rastvarača iz ostatka i dodatnim prečišćavanjem u skladu sa generalno poznatim metodologijama kao što je, ali ne ograničavajući se na, kristalizacija, destilacija, ekstrakcija, triturisanje i hromatografija. Ukoliko nije drugačije opisano, početni materijali i reagensi su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti od strane stručnjaka od komercijalno dostupnih materijala korišćenjem postupaka opisanih u hemijskoj literaturi.
[0429] Rutinsko eksperimentisanje, uključujući odgovarajuću manipulaciju reakcionim uslovima, reagensima i sekvencom sintetičkog puta, protekcijom bilo koje hemijske funkcionalne grupe koja ne može biti kompatibilna sa reakcionim uslovima, i deprotekcija u pogodnom trenutku u reakcionoj sekvenci postupka uključeni su u obim opisa. Pogodne zaštitne grupe i postupci za protekciju i deprotekciju različitih supstituenata korišćenjem takvih pogodnih zaštitnih grupa dobro su poznati stručnjaku; primeri se mogu naći u T. Greene i P. Wuts, Protecting Grupe in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Sinteza jedinjenja prema pronalasku i opisu može se postići postupcima analognim onima koj su opisani u sintetičkim šemama opisanim ovde i u specifičnim primerima.
[0430] Početni materijal, ukoliko nije komercijalno dostupan, može se pripremiti procedurama izabranim od standardnih tehnika organske hemije, tehnika koje su analogne sintezi poznatih, strukturno sličnih jedinjenja, ili tehnika koje su analogne prethodno opisanim šemama ili procedurama opisanim u odeljku sintetičkih primera.
[0431] Kada je neophodan aktivni oblik jedinjenja, on se može dobiti izvođenjem jedne od procedura opisanih ovde korišćenjem optički aktivnog počenog materijala (pripremljenog, na primer, asimetričnom indukcijom pogodnog reakcionog koraka), ili razdvajanjem smeše stereoizomera jedinjenja ili intermedijera korišćenjem standardne procedure (kao što je hromatografksa separacija, rekristalizacija ili enzimsko razdvajanje).
[0432] Slično, kada je neophodan čisti geometrijski izomer jedinjenja, on se može pripremiti izvođenjem jedne od prethodnih procedura korišćenjem čistog geometrijskog izomera kao početnog materijla, ili razdvajanjem smeše geometrijskih izomera jedinjenja ili intermedijera korišćenjem standardne procedure kao što je hromatografsko razdvajanje.
Farmaceutske kompozicije
[0433] Farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem, ili ekscipijentom opisani su ovde. Izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi se na kompoziciju koja je pogodna za medicinsku ili veterinarsku primenu.
[0434] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), samo ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, mogu se primeniti na subjekte oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao putem praška, masti ili kapi), bukalno ili kao oralni ili nazalni sprej. Termin "parenteralno" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na načine primene koji uključuju intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, potkožnu i intraartikularnu injekciju i infuziju.
[0435] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" kao što je ovde korišćeno, označava nonnetoksičnu, inertnu čvrstu susptancu, polučvrstu supstancu ili tečni punioc, razblaživač, inkapsulirajući materijal ili pomoćno sredstvo za formulaciju bilo kog tipa. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što je, ali ne ograničavajući se na, laktozu, glukozu i saharozu; skrobovi kao što je, ali ne ograničavajući se na, kukuruzni skrob i skrob krompira; celulozu i njene derivate kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum karboksimetil celulozu, etil celulozu i celulozu acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente kao što je, ali ne ograničavajući se na, kako puter i voskovi supozitorija; ulja kao što je, ali ne ograničavajući se na, ulje kikirikija, ulje iz semena pamuka, suncokretovo ulje, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol; estri kao što je, ali ne ograničavajući se na, etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringer-ov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, aromatizeri i sredstva za miris, konzervansi i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u kompoziciji, u skladu sa procenom formulatora.
[0436] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu injekciju sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pred upotrebu. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključuj vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), injektabilne organske estre (kao što je etil oleat) i njihove pogodne smeše. Ispravna fluidnost se može održati, na primer, korišćenjem materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0437] Ove kompozicije mogu takođe sadržati ađuvante kao što su konzervansi, ovlaživači, emulgatori i sredstva za disperziju. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno uključiti izotonična sredstva kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se ostvariti uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što je aluminijum monostearat i želatin.
[0438] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka onda zavisi od stope njegovog rastvaranja koje, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika može se postići ratstvaranjem ili suspenzijom leka u uljanom vehikulumu.
[0439] Injektabilni depo oblici su napravljeni formiranjem mikroinkapsulacionih matrica leka u in biodegradabilnom polimeru kao što je polilaktide-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog upotrebljenog polimera, stopa oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(orthoestre<s>) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene zarobljavanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima tela.
[0440] Injektabilne formulacije mogu se sterilizovati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili sa ugrađivanjem sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe.
1
[0441] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pillule, praškove i granule. U određenim primerima izvođenja, čvrsti dozni oblici mogu sadržati od 1% do 95% (tež/tež) jedinjenja formule (I). U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može biti prisutno u čvrstom doznom obliku u opsegu od 5% do 70% (tež/tež). U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocem ili ekstender kao što su skrobovi, lakoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina; b) vezujućim sredstvima kao što je karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; c) ovlaživačima kao što je glicerol; d) dezintegrišućim sredstvima kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, skorb krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; e) sredstva za usporavanje rastvaranja kao što je paraffin; f) akceleratorima apsorpcije kao što su kvteternarna amonijum jedinjenja; g) ovlaživačima kao što je cetil alkohol i glicerol monostearat; h) apsorbentima kao što je kaolin i bentonit glina i i) lubrikantima kao što je talk, kalcijum stearat, magenzijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe sadržati puferujuća sredstva.
[0442] Farmaceutska kompozicija može biti jedinični dozni oblik. U takvom obliku preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuću količinu aktivne komponente. Jedinični dozni oblik može biti spakovani preparat, pri čemu pakovanje sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovanja tableta, kapsula i prašaka u vijalicama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblik može biti kapsula, tableta, kašet, ili sama lozenga, ili može biti odgovarajući broj bilo kojih od ovih u obliku pakovanja. Količina aktivne komponente za pripremu jedinične doze može varirati ili biti podešena od 0.1 mg do 1000 mg, od 1 mg do 100 mg, ili od 1% do 95% (tež/tež) jedinične doze, u skladu sa specifičnom primenom i potencijom aktivne komponente. Kompozicija može, ukoliko se želi, takođe sadržati druga terapeutska sredstva.
[0443] Doza koja se primenjuje na subjekta može se odrediti na osnovu efikasnosti specifičnog upotrebljenog jedinjenja i stanja subjekta, kao i telesne težine ili površine subjekta koi se tretira. Veličina doze će takoše biti određena postojanjem, prirodnom i stepenom bilo kojih štetnih sporenih efekata koji prate primenu specifičnog jedinjenja na specifičnog subjekta. Pri određivanju efikasne količine jedinjenja koju treba primeniti u tretmanu ili profilaksi poremećaja koji se tretira, lekar može procenit faktore kao što su nivoi cirkulišućeg jedinjenja u plazmi, toksičnosti jedinjenja, i/ili progresija bolesti, itd.
1 1
[0444] Za primenu, jedinjenja mogu biti primenjena sa stopom određenom sa faktorima koji mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, LD50jedinjenja, farmakokinetički profil jedinjenja, kontrainsdikovanost lekova i sporedne efekte jedinjenja na različitim koncentracijama, kao što je primena na težinu i ukupno zdravstveno stanje subjekta. Primena može biti postignuta preko jedne ili podeljenih doza.
[0445] Jedinjenja korišćena u farmaceutskom postupku prema opisu mogu se primeniti sa inicijalnom dozom od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg dnevno. U određenim primerima izvođenja, opseg dnevne doze je od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od potreba subjekta, težine stanja koje se tretira i korišćenog jedinjenja. Određivanje ispravne doze za specifičnu situaciju je unuta veštine stručnjaka. Tretman može biti iniciran sa manjim dozama, koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza je povećana sa malim povećanjima do postizanja optimalnog efekta pod datim okolnostima. Radi pogodnosti, ukoliko je poželjno, ukupna dnevna doza može se podeliti i primeniti u delovima tokom dana.
[0446] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe upotrebiti kao punioci u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih nosača kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.
[0447] Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u tehnici farmaceutskog formulisanja. One mogu izborno sadržati sredstva za postizanje neprozirnosti i mogu takođe biti kompozicije koje oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određenom delu crevnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija sa ugrađivanjem koe se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0448] Aktivna jedinjenja mogu takođe biti u mikroinkapsuliranom obliku, ukoliko je odgovarajuće, sa jednim ili više pretohdno pomenutih nosača.
[0449] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Dodatno aktivnim jedinjenjima, tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici kao što je, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za povećanje rastvprljivosti i emulgatori kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilene glikol, dimetil formamid, ulja (naročito, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri sorbitana i masnih kiselina i njihove smeše.
1 2
[0450] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe uključivati ađuvante kao što su ovlaživači, emulgatori i sredstva za formiranje suspenzije, zaslađivači, aromatizeri i sredstva za davanje miris.
[0451] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže suspendujuća sredstva kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar, tragakant i njihove smeše.
[0452] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja sa pogodnim neiritirajućim nosačima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tični na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0453] Jedinjenja mogu takođe biti primenjivana u obliku lipozoma. Lipozomi generalno mogu biti poreklom od fosfolipida ili drugih tečnih supstanci. Lipozomi su formirani pomoću mono- ili multi-lamelnih hidratisanih tečnih kristala koji su dispergovani u vodenom medijumu. Može se koristiti bilo koji netoksičan, fiziološki prihvatljiv i metabolizujući lipid sposoban da formira lipozome. Predmetne kompozicije u obliku lipozoma mogu da sadrže, pored jedinjenja prema pronalasku, stabilizator, konzervanse, ekscipijense i slično. Primeri lipida uključuju, ali nisu ograničeni na, prirodne i sintetičke fosfolipide i fosfatidil holine (lecitine), korišćene posebno ili zajedno.
[0454] Postupci za formiranje lipozoma su opisani, videti na primer, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq.
[0455] Oblici doze za topikalnu primenu jedinjenja opisani ovde obuhvataju praškove, sprejeve, masti i inhalatore. Aktivno jedinjenje može biti mešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni. Oftalmičke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori su takođe razmatrani tako da su unutar obima ovog pronalaska.
Postupci upotrebe
[0456] Jedinjenja i kompozicije koje koriste bilo koju količinu i bilo koji put primene mogu biti primenjivani na subjekta za lečenje ili prevenciju cistične fibroze, insuficijencija pankreasa, Sjögren-ovog sindroma (SS), hronične opstruktivne bolesti pluća (COLD) ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (COAD).
1
[0457] Termin "primena" označava postupak dovođenja u kontakt jedinjenja sa subjektom. Na taj način, jedinjenja mogu biti primenjivana preko injekcije, to jest, intravenski, intramuskularno, intrakutano, subkutano, intraduodenalno, parentalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana inhalacijom, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenja mogu biti primenjivana transdermalno, topikalno i preko implantacije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja i njihove kompozicije mogu biti isporučeni oralno. Jedinjenja mogu takođe biti isporučena rektalno, bukalno, intravaginalno, okularno ili insuflacijom. Poremećaji i stanja modulirani preko CFTR mogu biti tretirani profilaktički, akutno i hronično upotrebom jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovih kompozicija, u zavisnosti od prirode poremećaja ili stanja. Tipično, domaćin ili subjekt u svakom od ovih postupaka je čovek, iako drugi sisari mogu imati koristi od primene jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovih kompozicija kao što su navedeni u prethodnom tekstu.
[0458] Jedinjenja prema pronalasku i otkriću su korisni kao modulatori CFTR. Na taj način, jedinjenja i kompozicije su naročito korisni za lečenje ili smanjenje težine ili napredovanja bolesti, poremećaja ili stanja u koje je uključena hiperaktvnost ili inaktivnost CFTR.
[0459] Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenje prema pronalsku ili otkriću ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili otkriću ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicini.
[0460] Jedan primer izvođenja je usmeren na jedinjenje prema formuli (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (Ih), (I-i), ili (I-j) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje otkrića ili njegovu frmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju cistične fibroze, insuficijencije pankreasa, Sjögren-ovog sindroma (SS), hronične opstruktivne bolesti pluća (COLD) ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (COAD). U naročitom primeru izvođenja, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom klase I, II, III, IV, V, i/ili VI.
[0461] U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje otkrića ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U naročitom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo za lečenje cistične fibroze osim jedinjenja prema otkriću. U naročitom primeru izvođenja, cistična fibroza je izazvana mutacijom klase I, II, III, IV, V, i/ili VI.
[0462] Predmetna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primenjivati kao jedino aktivnos redstvo ili se mogu ko-primenjivati sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, uključujući ostala jedinjenja koja pokazuju istu ili sličnu terapeutsku aktivnost i koja su određena kao bezbedna i efikasna za takvu kombinovanu primenu.
1 4
Predmetna jedinjenja mogu biti ko-primenjivana na subjekta. Termin "ko-primenjen" označava primenu dva ili više različitih terapeutskih sredstava na subjekta kombinacijom u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u posebnim farmaceutskim kompozicijama. Na taj način, ko-primena obuhvata istovremenu primenu jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više terapeutskih sredstava ili primenu dve ili više različitih kompozicija na istog subjekta u isto vreme ili u različito vreme.
[0463] Jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivana sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje bolesti posredovane preko CFTR, gde primeri terapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, antibiotike (na primer, aminoglikozide, kolistin, aztreonam, ciprofloksacin i azitromicin), ekspektorante (na primer, hipertoničan rastvor soli, acetilcistein, dornaza alfa i denufosol), suplemente enzima pankreasa (na primer, pankreatin i pankrelipazu), inhibitore epitelijalnog blokatora natrijumovih kanala (ENaC), modulatore CFTR (na primer, potencijatore CFTR, korektore CFTR) i amplifikatore CFTR. U jednom primeru izvođenja, bolest posredovana preko CFTR je cistična fibroza. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od modulatora CFTR i amplifikatora CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim ili dva modulatora CFTR i jednim amplifikatorom CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim potencijatorom, jednim ili više korektora i jdnim amplifikatorom CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim ili više modulatora CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim modulatorom CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa dva modulatora CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa tri modulatora CFTR. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim potencijatorom i jednom ili više korektora. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim potencijatorom i dva korektora. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
1
mogu biti ko-primenjivani sa jednim potencijatorom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti koprimenjivani sa jednim ili više korektora. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa jednim korektorom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i otkriću ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti ko-primenjivani sa dva korektora.
[0464] Primeri potencijatora uključuju, ali nisu ograničeni na, Ivakaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293 i N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid. Primeri potencijatora su takođe otkriveni u publikacijama: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 i WO2013038390; i SAD prijavama 14/271,080 i 14/451,619.
[0465] U jednom primeru izvođenja, potencijator može biti izabran iz grupe koja se sastoji od Ivakaftora (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida; N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamida;
2-(2-hidroksibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida 2-(1-hidroksiciklopropankarboksamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-(1-(hidroksimetil)ciklopropankarboksamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamida;
1
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-izopropil-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamida;
5-terc-butil-N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamida;
2-(2-hidroksipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-hloro-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-karboksamida;
4-bromo-N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-hloro-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamida;
2-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-[(2-hidroksi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida 5-(2-metoksietoksi)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-3-karboksamida;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoksietil)-1H-pirazol-3-karboksamida;
1
2-[[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-[[(2R)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
2-[(2-hidroksi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
[5-[(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)karbamoil]pirazol-1-il]metil dihidrogen fosfata;
[3-[(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)karbamoil]pirazol-1-il]metil dihidrogen fosfata;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioksan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida;
i
2-[[(2S)-2-hidroksipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamida.
[0466] Neograničavajući primeri korektora obuhvataju Lumakaftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciklopropankarboksamid (VX-661), VX-983, GLPG2665, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160 i FD2035659. Primeri korektora su takođe otkriveni u publikacijama: US20140274933 i WO2014160478; i sad prijavi 62/073586.
[0467] U jednom primeru izvođenja, korektor(i) mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od Lumakaftora (VX-809);
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciklopropankarboksamida (VX-661);
VX-983;
GLPG2665;
VX-152;
VX-440;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
1
rac-4-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline; i
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzojeve kiseline.
[0468] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR aplifikator. CFTR amplifikator pojačava efekat poznatih CFTR modulatora, kao što su potencijatori i korektori. Primer CFTR amplifikatora je PTI130. Primeri amplifikatora su takođe otkriveni u publikacijama: WO2015138909 i WO2015138934.
[0469] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje redukuje aktivnost epitelijalnog blokatora natrijumovih kanala (ENaC) bilo direktno blokiranjem kanala ili indirektno modulacijom proteaza što dovodi do povećanja u aktivnosti ENaC (npr., serinskih proteaza, proteaza koje aktiviraju kanale). Primeri takvih sredstava obuhvataju kamostat (inhibitor proteaze sličan tripsinu), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolitik, amilorid i VX-371. dodatna sredstva koja redukuju aktivnost epitelijalnog blokatora kalijumovih kanala (ENaC) može se naći, na primer, u PCT objavi br. WO2009074575 i SAD patentu br. US8999976.
[0470] U jednom primeru izvođenja, the ENaC inhibitor je VX-371.
[0471] Jedinjenja i soli pronalaska i otkrića i kompozicije koje ih sadrže, sa ili bez jednog ili više dodatnih terapeutskih sredastava, za modulaciju proteina regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR) i lečenje bolesti koja se može lečiti modulacijom proteina regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR) (uključujući cističnu fibrozu, Sjögren-ov sindrom, insuficijenciju pankreasa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i hroničnu opstruktivnu bolest disajnih puteva).
[0472] Dodatne koristi pronalaska od strane prijavioca i otkrića biće očigledne stručnjaku iz date oblasti tehnike čitanjem ove patentne prijave.
1
[0473] Sledeći primeri mogu biti korišćeni za ilustrativne svrhe. Bilo koji primeri koji nisu unutar patentnih zahteva su dati samo kao referenca.
Primeri
Opšti reverzno-fazni postupci prečišćavanja:
Preparativni LC/MS postupak TFA1
[0474] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.5 min 5% A, 0.5-6.5 min linearni gradijent 5-100% A, 6.5-8.5 min 100% A, 8.5-9.0 min linearni gradijent 100-5% A, 9.0-10 min 5% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Preparativni LC/MS postupak TFA2
[0475] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (30mm x 75mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), na stopi protoka od 50 mL/min (0-1.0 min 5% A, 1.0-8.5 min linearni gradijent 5-100% A, 8.5-11.5 min 100% A, 11.5-12.0 min linearni gradijent 95-5% A). Uzorci su injektirani u 1.5 mL DMSO:MeOH (1:1). Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Waters LC4000 preparativne pumpe; Waters 996 detektora sa nizom dioda; Waters 717+ autosemplera; Waters SAT/IN modula, Alltech Varex III isparavajućeg detektora rasipanja svetlosti; Gilson 506C interfejs kutije; i dva Gilson FC204 frakciona kolektora. Sistem je kontrolisan upotrebom Waters Millennium32 softvera, automatizovanog upotrebom Visual Basic aplikacije razcijene u Abbott za kontrolu frakcionog kolektora i praćenje frakcija. Frakcije su sakupljene na osnovu praga UV signala i izabrane frakcije su zatim analizirane preko masene
11
spektrometrije analize protoka injekcije upotrebom pozitivne APCI jonizacije na Finnigan Navigator upotrebom 70:30 MeOH:10 mM NH4OH (vodenog rastvora) na stopi protoka od 0.8 mL/min. Maseni spektri injekcije petlje su dobijeni upotrebom Finnigan Navigator sa Navigator 1.8 softverom i Gilson 215 uređaja za rukovanje tečnošću za frakcionu injekciju kontrolisanu preko Visual Basic aplikacije razvijene od strane Abbott.
Preparativni LC/MS postupak TFA4
[0476] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.1 min 5% A, 0.1-0.5 min linearni gradijent 5-30% A, 0.5-6.5 min linearni gradijent 30-70% A, 6.5-7.0 min linearni gradijent 70-100% A, 7.0-8.5 min 100% A, 8.5-9.0 min linearni gradijent 100-5% A, 9.0-10 min 5% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Preparativni LC/MS postupak TFA6
[0477] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.5 min 15% A, 0.5-8.0 min linearni gradijent 15-100% A, 8.0-9.0 min 100% A, 7.0-8.9 min 100% A, 9.0-9.1 min linearni gradijent 100-15% A, 9.1-10 min 15% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Preparativni LC/MS postupak TFA8
[0478] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.5 min 35% A, 0.5-8.0 min linearni gradijent 35-100% A, 8.0-9.0 min 100% A, 7.0-8.9 min 100% A, 9.0-9.1 min linearni gradijent 100-35% A, 9.1-10 min 35% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Preparativni LC/MS postupak AA2
[0479] Uzorci su prečišćeni pomoću preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (30mm x 75mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 10 mM amonijum acetata u vodi (B), na stopi protoka od 50 mL/min (0-1.0 min 5% A, 1.0-8.5 min linear gradient 5-100% A, 8.5-11.5 min 100% A, 11.5-12.0 min linear gradient 95-5% A). Uzorci su injektirani u 1.5 mL DMSO:MeOH (1:1). Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Waters LC4000 preparativne pumpe; Waters 996 detektora sa nizom dioda; Waters 717+ autosemplera; Waters SAT/IN modula, Alltech Varex III isparavajućeg detektora rasipanja svetlosti; Gilson 506C interfejs kutije; i dva Gilson FC204 frakciona kolektora. Sistem je kontrolisan upotrebom Waters Millennium32 softvera, automatizovanog upotrebom Visual Basic aplikacije razcijene u Abbott za kontrolu frakcionog kolektora i praćenje frakcija. Frakcije su sakupljene na osnovu praga UV signala i izabrane frakcije su zatim analizirane preko masene spektrometrije analize protoka injekcije upotrebom pozitivne APCI jonizacije na Finnigan Navigator upotrebom 70:30 MeOH:10 mM NH4OH (vodenog rastvora) na stopi protoka od 0.8 mL/min. Maseni spektri injekcije petlje su dobijeni upotrebom Finnigan Navigator sa Navigator 1.8 softverom i Gilson 215 uređaja za rukovanje tečnošću za frakcionu injekciju kontrolisanu preko Visual Basic aplikacije razvijene od strane Abbott.
Preparativni LC/MS postupak AA7
[0480] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% amonijum acetata u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.5 min 25% A, 0.5-8.0 min linear gradient 25-100% A, 8.0-9.0 min 100% A, 7.0-8.9 min 100% A, 9.0-9.1 min linearni gradijent 100-25% A, 9.1-10 min 25% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Preparativni LC/MS postupak AA8
[0481] Uzorci su prečišćeni pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC na Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% amonijum acetata u vodi (B), na stopi protoka od 30 mL/min (0-0.5 min 35% A, 0.5-8.0 min linearni gradijent 35-100% A, 8.0-9.0 min 100% A, 7.0-8.9 min 100% A, 9.0-9.1 min linearni gradijent 100-35% A, 9.1-10 min 35% A). Zapremina uzorka od 1.0 mL je injektirana direktno iz struje protočnog reaktora u HPLC sistem. Korišćen je sistem za prečišćavanje po porudžbini, koji se sastoji od sledećih modula: Gilson 305 i 306 pumpi; Gilson 806 manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; Thermo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan preko kombinacije Thermo Xcalibur 2.0.7 softvera i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji upotrebom Microsoft Visual Basic 6.0.
Primer 1
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0482] U rastvor Primera 6 (25 mg, 0.047 mmol) u tetrahidrofuranu (233 µL) dodat je litijum hidroksid hidrat (233 µL od 0.8 M rastvora u vodi). Dobijena bifazna smeša je snažno mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi, zatim je dodato još litijum hidroksid hidrata
11
(233 µL od 0.8 M rastvora). Reakciona smeša je mešana dodatnih 5 časova na sobnoj temperaturi, zakišeljena dodavanjem 6 M HCl (0.040 mL) i dobijena bifazna smeša je sipana direktno na 4g silika gel kertridža i eluirana sa 30 % etil acetata/heptana tokom 15 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pčvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (ddd, J = 13.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.09 (q, J = 2.8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522.1 (M-H)-.
Primer 2
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0483] U rastvor Primera 5E (35 mg, 0.065 mmol) u tetrahidrofuranu (326 µL) dodat je litijum hidroksid hidrat (326 µL od 0.8 M rastvora). Dobijena bifazna smeša je snažno mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi, zatim je dodato još litijum hidroksid hidrata (326 µL od 0.8 M rastvora). Reakcija je mešana dodatnih 5 časova na sobnoj temperaturi, zakišeljena dodavanjem 6 M HCl (0.050 mL) i dobijena bifazna smeša je sipana direktno na 4g silika gel kertridža i eluirana sa 30 % etil acetatom/heptanima tokom 15 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (dt, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 14.4, 11.4, 4.5 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 3.7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522.1 (M-H)-.
Primer 3
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0484] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (CAS 68015-98-5) (120 mg, 0.496 mmol) u DMF (1239 µL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (245 mg, 0.644 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat 2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksihroman-4-amin (156 mg, 0.496 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (276 µL, 1.982 mmol). Posle 45 minuta, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodeni sloj je uklonjen. Dobijeno ulje je triturisano vodom i filtrirano da bi se dobilo 283 mg bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i prečišćena upotrebom 24 g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-50% etil acetata/heptana da bi se dobilo 189 mg smeše dva diastereomera. Smeša je podvrgnuta preparativnoj superkritičnoj tečnoj hromatografiji podešenoj tako da se održava povrtani pritisak na 100 bara upotrebom CHIRALPAK IA®, 21 × 250 mm, 5 mikrona, sa uzorkom u koncentraciji od 20 mg/mL u metanolu upotrebom 16 % metanola u CO2na stopi protoka od 70 mL/minuti sa vremenom zadržavanja od 7.2 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (111 mg, 0.206 mmol, 41.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.10 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 12.9, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 1.05 (dtdd, J = 12.7, 9.6, 6.4, 3.3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)<+>. Apsolutna stereohemija je dodeljena pomoću rentgenske difrakcione analize.
Primer 4
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0485] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (120 mg, 0.496 mmol) u DMF (1239 µL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (245 mg, 0.644 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat 2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksihroman-4-amin (156 mg, 0.496 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (276 µL, 1.982 mmol). Posle 45 minuta, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodeni sloj je uklonjen, dobijene ulje je triturisano vodom i filtrirano da bi se dobilo 283 mg bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i
11
prečišćena upotrebom 24 g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-50% etil acetata/heptana da bi se dobilo 189 mg smeše dva diastereomera. Smeša je podvrgnuta preparativnoj superkritičnoj tečnoj hromatografiji podešenoj tako da se održava povratni pritisak na 100 bara upotrebom CHIRALPAK ® IA, 21 × 250 mm, 5 mikrona, sa uzorkom u koncentraciji od 20 mg/mL u metanolu upotrebom 16% metanola u CO2na stopi protoka od 70 mL/minuti sa vremenom zadržavanja od 4.5 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 0.196 mmol, 39.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.10 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 12.9, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 1.05 (dtdd, J = 12.7, 9.6, 6.4, 3.3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)<+>.
Primer 5
metil 3--[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 5A
7-metoksi-4H-hromen-4-on
[0486] 1,1-Dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (1.0 mL, 7.53 mmol) i 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanon (1.251 g, 7.53 mmol) su zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 115°C u trajanju od 15 sekundi da bi se dobio crveni rastvor koji je očvrsnuo posle hlađenja. Čvrsta supstanca je triturisana heptanom da bi se dobio enamin intermedijer kao crveni kristali.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.96 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). Enamin je rastvoren u dihlorometanu (40 mL) i tretiran sa HCl (4 mL) na rfluksu u trajanju od jednog časa. Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa 3 x 40mL dihlorometana. Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sušeni preko natrijum sulfata, zatim filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.854 g, 4.85 mmol, 64.4 % prinos) kao ssvetlo žuti kristali.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J =
11
2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 177 (M+H)<+>.
Primer 5B
(R)-metil 3-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0487] 4 mL bočica je napunjena bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (9.44 mg, 0.028 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (6.96 mg, 0.034 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (27.8 mg, 0.170 mmol) i 3-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom (204 mg, 1.135 mmol) koji su mešani u dihloroetanu (1.0 mL) u trajanju od 5 minuta, i zabeležena je svetlo žuta boja. U ovu suspenziju je dodat Primer 5A (100 mg, 0.568 mmol) i voda (0.051 mL, 2.84 mmol) i zidovi bočice su isprani sa dodatnom količinom dihloroetana (1.0 mL). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i eluirana dihlorometanom i zatim etil acetatom. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 12g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-50 % etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133 mg, 0.426 mmol, 75 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 16.8, 13.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
Primer 5C
(R)-metil 3-(7-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0488] Primer 5B (100 mg, 0.320 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorid (29.4 mg, 0.352 mmol) su mešani u piridinu (640 µL) na 60°C preko noći. Dodato je još 0.3 ekvivalenta (7 mg) amina i zagrevano na 60°C u trajanju od 12 časova. Smeša je koncentrovana i zatim razblažena etil acetatom, ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je prečišćen upotrebom 12 g silika gel kertridža eluiranjem sa 5-20 % etil acetatom/heptanima tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg, 0.313 mmol) kao svetlo roze
11
ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 12.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342.0 (M+H)<+>.
Primer 5D
3-((2R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)benzoat
[0489] Primer 5C (50 mg, 0.146 mmol) i metanol (10 mL) su dodati u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (150 mg, 1.150 mmol) u 50 mL boci pod pritiskom i mešani u trajanju 16 časova na 30 psi gasa vodonika i na temperaturi sredine. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak (44 mg) je rastvoren u metil-terc-butil etru. Ukapavanjem je dodata HCl (4.0 M u dioksanu, 0.3 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova kao smeša dva diastereomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 6H), 8.06 (dt, J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 3.1, 1.4 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.7, 6.3, 2.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 13.1, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 15.0, 11.9, 5.0 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 13.0, 11.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 297.1 (M-NH3)-.
Primer 5E
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0490] U suspenziju proizvoda iz Primera 5D (90mg, 0.257mmol) u 1.3 mL dihlorometana dodat je N,N-diizopropiletilamin (135 µL, 0.772 mmol). Pošto je dobijen rastvor, ukapavanjem je dodavan rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorida (pripremljen kao što je opisano u Primeru 8D) (84 mg, 0.322mmol) u 1 mL dihlorometana na temperaturi sredine i reakcija je mešana 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa 5 mL metil-terc-butil etra i ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum
11
bikarbonata. Posle mešanja u trajanju od 10 minuta, vodeni sloj je uklonjen i organski sloj je ispran još dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i zatim koncentrovane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom 40 g silika gel kertridža sa gradijentom od 10-20 % metil-terc-butil etra/heptana tokom 3 minuta, zatim 20 % metil-terc-butil etra/heptana u trajanju od 17 minuta, zatim 20-30 % metil-terc-butil etra/heptana tokom 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer i Primer 6 kao drugi eluirajući izomer.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 14.4, 11.5, 4.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536.1 (M-H)-. Relativna stereohemija potvrđena pomoću H NMR NOE analize.
Primer 6
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0491] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz hromatografske kolone kao što je opisano u Primeru 5E.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.51 (ddd, J = 13.3, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536.1 (M-H)-.
Primer 7
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0492] Jedinjenje iz naslova (36 mg, 0.067 mmol, 21.76 % prinos) je sakupljeno kao prvi eluirajući izomer iz razdvajanja dva izomera kao što je opisano u Primeru 8D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H),
11
7.47 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.4, 11.3, 4.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)<+>.
Primer 8
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 8A
(R)-metil 3-(4-oksohroman-2-il)benzoat
[0493] Bočica od 20 mL je napunjena bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (56.9 mg, 0.171 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (41.9 mg, 0.205 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (167 mg, 1.026 mmol) i 3-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom (1231 mg, 6.84 mmol). Reakcija je mešana u dihloroetanu (5 mL) u trajanju od 5 minuta i zabeležena je pojava svetlo žute boje. U ovu suspenziju je dodat 4H-hromen-4-on (CAS 11013-97-1) (500 mg, 3.42 mmol) i voda (0.308 mL, 17.11 mmol) i zidovi bočice su isprani dodatnom količinom dihloroetana (5 mL). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i celita i eluirana sa etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 40g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-50 % etil acetata/heptana tokom 40 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (329 mg, 1.165 mmol, 34.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 16.8, 13.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)<+>.
Primer 8B
(R)-metil 3-(4-(hidroksiimino)hroman-2-il)benzoat
12
[0494] Primer 8A (200 mg, 0.708 mmol) je tretiran hidroksilamin hidrohloridom (59.1 mg, 0.850 mmol) i natrijum acetatom (69.7 mg, 0.850 mmol) u etanolu (3542 µL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 15 časova. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Sirovi materijal je ispran vodom (2x2mL) i sušen pod strujom azota da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.706 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.0, 11.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)<+>.
Primer 8C
metil 3-((2R)-4-aminohroman-2-il)benzoat
[0495] Primer 8B (100 mg, 0.336 mmol) i metanol (10 ml) su dodati u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (350 mg, 2.68 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mućkani 16 časova na 30 psi H2na temperaturi sredine. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94 mg, 0.332mmol, 99% prinos) kao žutomrki prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (ddt, J = 7.8, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (ddt, J = 7.1, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1.5H), 7.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 0.5H), 7.12 (dtd, J = 13.9, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1.5H), 6.78 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 0.5H), 5.41 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 0.5H), 5.29 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 0.5H), 4.17 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 0.5H), 3.95 (t, J = 3.8 Hz, 0.5H), 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.36 (ddd, J = 13.1, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)
Primer 8D
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0496] U rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (75 mg, 0.310 mmol) u dihlorometanu (774 µL) dodata je jedna četvrtina rastvora oksalil hlorida (108 µL, 1.239 mmol) u 200 µL dihlorometana, a zatim 1 kap DMF. Reakcija je snažno barbotirana. Ostatak rastvora oksalil hlorida je dodavan ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta, i rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Ostatak je uhvaćen sa 2 x 0.5mL dihlorometana, sušen pod strujom azota. Ovaj ostatak je apsorbovan u dihlorometanu (774 µL) i dodat u smešu proizvoda iz Primera 8C (88 mg, 0.310 mmol) i trietilamina (129 µl, 0.929 mmol) u dihlorometanu (774 µL). Posle 15 minuta, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, koncentrovana i dobijeno ulje je prečišćeno na 12 g silika gel kertridža i eluirano sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana da bi se dobilo 137 mg smeše dva diastereomera. Smeša diastereomera je ponovo podvrgnuta hromatografiji upotrebom 30 % MTBE/heptana da bi se dobio Primer 7 kao prvi eluirajući izomer i jedinjenje iz naslova kao drugi eluirajući izomer (36 mg, 0.066 mmol, 21.30 % prinos) kao providna pena.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (td, J = 10.6, 10.1, 6.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.52 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)<+>.
Primer 9
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0497] U suspenziju Primera 8D u tetrahidrofuranu (164 µL) i vode (82 µL) dodat je litijum hidroksid (2.124 mg, 0.089 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 2 časa, dodata je nova količina litijum hidroksida (2.209 mg, 0.092 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 72 časa. Reakcija je ugašena sa 10 kaopi 1 M HCl i ovaj sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji direktno upotrebom 4 g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.030 mmol, 61.7 % prinos) kao bela pena.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.1, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.85 -1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)<+>.
Primer 10
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0498] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 1, supstitucijom Primera 7 za Primer 6.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 14.0, 11.2, 4.5 Hz, 1H), 1.71 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)<+>.
Primer 11
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 11A
(R)-metil 3-(6-metil-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0499] Smeša bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijuma (51.9 mg, 0.156 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (38.3 mg, 0.187 mmol), amonijum heksafluorofosfata(V) (153 mg, 0.937 mmol), (3-(metoksikarbonil) fenil)boronske kiseline (1124 mg, 6.24 mmol) i dihloroetana (10 mL) u bočici od 20 mL mešanis u 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodat 6-metil-4H-hromen-4-on (CAS 314041-54-8, MFCD00218598, 500 mg, 3.12 mmol) i voda (0.26 mL, 14 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom. Organska materija je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-40 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (410 mg, 44.3 %).<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 12.9, 2.9
12
Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 16.8, 13.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)<+>.
Primer 11B
(R)-metil 3 -(4-(hidroksiimino)-6-metilhroman-2-il)benzoat
[0500] Smeša Primera 11A (390 mg, 1.316 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (183 mg, 2.63 mmol), natrijum acetata (216 mg, 2.63 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je isparavan pod pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (393 mg, 95 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dt, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 17.1, 3.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 17.0, 11.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)<+>.
Primer 11C
metil 3-((2R)-4-amino-6-metilhroman-2-il)benzoat
[0501] Primer 11B (390 mg, 1.253 mmol) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (1.17 g) u boci od 100 mL pod pritiskom. Smeša je napunjena sa 30 psi vodonika i mešana na temperaturi sredine 16 časova. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u terc-butil etil etru, zatim je dodata 4 M HCl u dioksanu (2 ml) putem ukapavanja. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana terc-butil metil etrom i sušena da bi se proizvela hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (355 mg, 1.063 mmol, 85 % prinos). LC/MS m/z 281 (M-NH2)<+>.
Primer 11D
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0502] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (332 mg, 1.372 mmol) u CH2Cl2(6 mL) ukapavanjem je dodat DMF, zatim je ukapavanjem dodavan oksalil dihlorid (0.290 ml, 3.43 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. LC/MS sa metanolom kao rastvaračem pokazala je kompletiran pik metil estra. Rastvarač je uklonjen in vacuo, višak oksalil hlorida je uklonjen azeotropno sa dihloroetanom, i sirovi materijal u CH2Cl2(4 mL) je dodat u proizvod iz Primera 11C (340 mg, 1.143 mmol) i piridin (543 mg, 6.86 mmol) u CH2Cl2(6 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i CH2Cl2. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka hromatografijom upotrebom 40 g silika gel kertridža, i eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u heksanu dalo je Primer 12 kao prvi eluirajući izomer, i jedinjenje iz naslova kao drugi eluirajući izomer (133 mg, 0.255 mmol, 22.30 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 5.53 - 5.29 (m, 2H), 5.19 (dd, J= 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (ddd, J= 13.4, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)<+>.
Primer 12
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0503] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao prvi eluirajući izomer iz hromatografije kao što je opisano u Primeru 11D (97 mg, 16.27 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 7.1, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.17 (ddd, J = 14.4, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)<+>.
Primer 13
12
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0504] Smeša Primera 12 (96 mg, 0.184 mmol) i 2 M LiOH (2 mL) u metanolu (6 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (2 mL), i pH je podešena sa 2 M HCl do pH 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (83 mg, 89 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.06 -6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 7.0,3.5 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.2,2.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (ddd, J = 14.7, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508(M+H)<+>.
Primer 14
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0505] Smeša Primera 11D (35 mg, 0.067 mmol) i 2 M LiOH (1 mL) u metanolu (4 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (2 mL), i pH je podešena sa 2 M HCl do pH 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (30 mg, 88 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 10.5, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.3, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)<+>.
Primer 15
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
12
[0506] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 1, supstitucijom Primera 17 za Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.66 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 6.95 (m, 4H), 6.74 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 70.0, 8.8, 3.0 Hz, 2H), 2.32 (dt, J = 14.4, 2.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.9, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.08 (q, J = 3.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)<+>.
Primer 16
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0507] Smeša 18E (130 mg, 0.249 mmol) i 2 M LiOH (1ml) u metanol (4 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa, rastvarač je uklonjen pod pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi (2 mL), i podešen sa 2 M HCl do pH 1-2. Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (114 mg, 90 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 25.7, 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.60 -5.35 (m, 2H), 5.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.86 -1.70 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.09 (q, J= 2.8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)<+>.
Primer 17
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0508] Jedinjenje iz naslova (290 mg, 26.5 % prinos) je izolovano kao prvi eluirajući izomer iz razdvajanja izomera kao što je opisano u Primeru 18E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J= 6.2, 1.9 Hz, 2H), 5.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.01 (dt, J= 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 11.3, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (ddd, J= 14.2, 11.3, 4.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H).); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)<+>.
Primer 18
12
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 18A
[0509] Smeša 1-(2-hidroksi-4-metilfenil)etanona (2 ml, 14.12 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina (2.063 ml, 15.53 mmol) je zagrevana na 120°C u trajanju od 2 časa i zatim je ohlađena. Istaložena narandžasta čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heptanom i sušena da bi se dobio intermedijer (E)-3-(dimetilamino)-1-(2-hidroksi-4-metilfenil)prop-2-en-1-on, koji je rastvoren u CH2Cl2(120 mL) i tretiran koncentrovanom HCl (15 mL). Smeša je refluksovana u trajanju 2 časa, i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa CH2Cl2(10 mL x 2). Kombinovana organska materija je koncentrovana da bi se dobila sirova narandžasta čvrsta supstanca. Prečišćavanje hromatografijom na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu na 5-40 % gradijentu dalo je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.82 g, 80 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 161 (M+H)<+>.
Primer 18B
(R)-metil 3-(7-metil-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0510] Bočica od 20mL je napunjena sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (0.353 g, 1.061 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.260 g, 1.274 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (1.038 g, 6.37 mmol) i (3-(metoksikarbonil) fenil) boronskom kiselinom (3.82 g, 21.23 mmol) i oni su mešani u dihloroetanu (10 mL) na sobnoj temperaturi 5 minuta. U ovu suspenziju je dodat Primer 18A (1.70 g, 10.61 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod pritiskom i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-50 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 g, 83 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 0H), 3.95 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 3.76 (s, 0H),
12
3.05 (ddd, J= 16.8, 13.3, 1.0 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J= 16.8, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)<+>.
Primer 18C
(R)-metil 3-(4-(metoksiimino)-7-metilhroman-2-il)benzoat
[0511] Smeša Primera 18B (1.2 g, 4.05 mmol), natrijum acetata (0.664 g, 8.10 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (0.676 g, 8.10 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod pritiskom i ostatak je ispran vodom, filtriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3g, 4.00 mmol, 99 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.3, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J= 17.2, 12.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 326 (M+H)<+>.
Primer 18D
Metil 3-((2R)-4-amino-7-metilhroman-2-il)benzoat
[0512] Primer 18C (820 mg, 2.52 mmol) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (2.5 g) u boci od 100 mL pod pritiskom i napunjen sa 30 psi vodonika. Smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod pritiskom. Ostatak je rastvoren u terc-butil etil etru, zatim je ukapavanjem dodavana 4 M HCl u dioksanu (2mL). Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana terc-butil metil etrom i sušena da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova sa cis-/ transizomerom od oko 1 prema 1 (705 mg, 2.371 mmol, 94 % prinos). LC/MS m/z 281 (M-NH2)<+>.
Primer 18E
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0513] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (559 mg, 2.3 mmol) u DMF (5 ml) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-
12
triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat ,1196 mg, 3.15 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodat proizvod iz Primera 18D (700 mg, 2.1 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.461 ml, 8.39 mmol) redom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Dodat je dihlorometan (40 mL) i rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL x 2). Organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 0-25 % etil acetata u heptanu da bi se dobio Primer 17 kao prvi eluirajući izomer i jedinjenje iz naslova kao drugi eluirajući izomer (400 mg, 36.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 21.0, 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.57 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.07 (td, J = 3.6, 2.2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522(M+H)<+>.
Primer 19
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0514] Smeša Primera 21D (80 mg, 0.149 mmol) i vodenog rastvora LiOH (2 M, 1 mL) u metanolu (4 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa; LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda (2 mL). U smešu je dodata 2 M HCl da bi se pH podesila do 1∼2. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 70.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 18.5, 7.4 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 11.9, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 5.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)<+>.
Primer 20
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroksi-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il] ciklopropankarboksamid
1
Primer 20A
(R)-7-hidroksi-2-(3-metoksifenil)hroman-4-on
[0515] Posuda od 250-mL sa okruglim dnom je napunjena sa (3-metoksifenil)boronskom kiselinom (1.991 g, 13.11 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.094 g, 0.463 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (0.128 g, 0.385 mmol) i amonijum heksafluorofosfatom (0.377 g, 2.313 mmol) i dodat je dihloroetan (15.42 mL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 5 minuta, na kojoj tački je zabležena žuta boja u suspenziji. U reakcioni smešu je dodat 7-hidroksi-4H-hromen-4-on (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1.25 g, 7.71 mmol) i voda (0.694 mL, 38.5 mmol) i dodatni dihloroetan (10.28 mL) je korišćen za ispiranje zidova boce. Reakcija je mešana u trajanju od 18 časova na 60°C, hlađena do temperature sredine, razblažena dihlorometanom i filtrirana kroz siliku/celitni filter, početno koristeći 100% dihlorometan, ali zatim 20% etil acetat/80% dihlorometan za efikasno uklanjanje boronske kiseline. Kombinovani filtrati su koncentrovani i sirovi materijal je sipan na 40 g silika gel kolone i eluiran sa 5-50 % etil acetata/heptana tokom 25 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 271 (M+H)<+>.
Primer 20B
(R)-7-hidroksi-2-(3-metoksifenil)hroman-4-one O-metil oksim
[0516] Primer 20A (1 g, 3.70 mmol) je rastvoren u piridinu (3.70 mL) i dodat je O-metilhidroksilamin hidrohlorid (0.927 g, 11.10 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 60°C u trajanju od 2 časa, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je podeljen između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i metil-terc-butil etra. Sirovi materijal dobijen koncentrovanjem organskog sloja je prečišćen upotrebom 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-20 % etil acetata/heptana tokom 30 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (505 mg, 1.69 mmol) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 17.3, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.3, 12.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300.1 (M+H)<+>.
1 1
Primer 20C
(2R,4R)-4-amino-2-(3-metoksifenil)hroman-7-ol
[0517] Primer 20B (430 mg, 1.437 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i dodat je platina (IV) oksid (48.9 mg, 0.215 mmol). Dobijena suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodato još 15 % katalizatora i mešana je još 2 časa. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metil-terc-butil etru (4 mL). U rastvor je dodata HCl (4M rastvor u dioksanu, 0.718 mL, 2.87 mmol). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracija i sušena do konstantne težine da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (407mg, 1.32 mmol) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 1.99 (q, J = 12.0 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 255.1 (M-NH2).
Primer 20D
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroksi-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0518] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (40 mg, 0.165 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (82 mg, 0.215 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta i dodat je proizvod iz Primera 20C (50.8 mg, 0.165 mmol), zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.115 mL, 0.661 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim je prečišćena hromatografijom na 25 g silika gela, eluiranjem sa gradijentom od 5-50 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.050 mmol, 30.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (td, J = 9.9,6.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.8, 2.7
1 2
Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 494 (M-H)-.
Primer 21
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 21A
(R)-metil 3-(6-metoksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0519] Bočica od 20 mL je napunjena sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (0.377 g, 1.135 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.278 g, 1.362 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (1.110 g, 6.81 mmol) i (3-(metoksikarbonil)fenil)boronskom kielinom (3.06 g, 17.03 mmol). Smeša je mešana u dihloroetanu (5 mL) 5 minuta na sobnoj temperaturi, i zabeležena je svetlo žuta boja. U ovu suspenziju je dodat 6-metoksi-4H-hromen-4-on (CAS 117408-98-7, 2.0 g, 11.35 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol) i zidovi bočice su isprani dodatnom količinom dihloroetana (5 mL). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakcija je postepeno dobijala crnu boju, sa Pd postavljenim na zidove bočice. Smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i celita i eluirana etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-50 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.85 g, 5.92 mmol, 52.2 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.9, 13.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 17.0, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 329.9 (M+NH4)<+>.
Primer 21B
(R)-metil 3-(6-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
1
[0520] Smeša 21A (1.85 g, 5.92 mmol), natrijum acetata (0.972 g, 11.85 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (0.989 g, 11.85 mmol) u metanolu (10 mL) mešana je na 60°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran vodom i podeljen. Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-40 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 4.98 mmol, 84 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: TFA m/z 342 (M+H)<+>.
Primer 21C
metil 3-((2R,4R)-4-amino-6-metoksihroman-2-il)benzoat
[0521] U Primer 21B (1.5 g, 4.39 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) dodata je 5% platina (857 mg, 0.220 mmol) na uglju. Reakciona smeša je napunjena sa 30 psi vodonika i mešana na temperaturi sredine u trajanju od 24 časa i zatim filtrirana. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u t-butil metil etru (10 mL). Ukapavanjem je dodavana HCl (4M u dioksanu, 2.5 mL). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (842 mg, 54.8 % prinos). LC/MS: m/z 297 (M-NH2)<+>.
Primer 21D
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-6-metoksihroman-2-il)benzoat
[0522] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (779 mg, 3.22 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (1427 mg, 3.75 mmol) u DMF (4 mL) je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, i dodat je proizvod iz Primera 21B (840 mg, 2.68 mmol), zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.868 mL, 10.72 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje smeše hromatografijom na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-40 % etil acetata u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova (835 mg, 57.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J =
1 4
7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.33 (m, 2H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 13.4, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 537.9 (M+H)<+>.
Primer 22
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
Primer 22A
(E)-1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-on
[0523] U rastvor 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanona (10 g, 60.2 mmol) u 1 M vodenom rastvoru NaOH (600 mL) dodat je nikotinaldehid (16.95 mL, 181 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je neutralizovana dodavanjem putem ukapavanja 1 M HCl (oko 600 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i rastvorenu etil acetatu i metanolu. Rastvarač je uklonjen in vacuo i čvrsta supstanca je zatim triturisana malom količinom metanola i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.6 g, 18.04 mmol, 30.07 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.21 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.42 - 6.45(m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)<+>.
Primer 22B
7-metoksi-2-(piridin-3 -il)hroman-4-on
[0524] U rastvor proizvoda iz Primera 22A (2.0g, 7.83 mmol) u 96% etanolu (100 mL) dodata je koncentrovana HCl (10 mL, 120 mmol) i voda (6 mL). Smeša je zagrevana (blok na 100°C) na refluksu u trajanju od 72 časa i hlađena. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom od 2-3 % metanola/dihlorometana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5g, 5.13 mmol, 65.5 % prinos).<1>H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H),
1
7.97 (s, 1 H), 7.88 - 7.90 (m, 1 H), 8.69 - 8.72 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89(s, 3 H), 2.98 - 3.00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)<+>.
Primer 22C
7-metoksi-2-(piridin-3-il)hroman-4-one oksim
[0525] Rastvor proizvoda iz Primera 22B (1.1 g, 4.31 mmol) u metanolu (50 mL) je tretiran hidroksilamin hidrohloridom (0.359 g, 5.17 mmol) i natrijum acetatom (0.424 g, 5.17 mmol)). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je ispran vodom (2 x 20 mL) i sušen pod strujom azota da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0g, 3.31 mmol, 77 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI+) m/z 271 (M+H)<+>.
Primer 22D
7-metoksi-2-(piridin-3-il)hroman-4-amin
[0526] Rastvor Primera 22C (500 mg, 1.850 mmol) u rastvoru amonijaka-metanola (7 M, 50 mL) tretiran je Raney niklom (109 mg, 1.850 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 5 atmosfera vodonika u trajanju od 5 časova. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja. U ostatak je dodat 1 M hlorovodonik u etru. Talog je sakupljen da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (235 mg, 0.917 mmol, 49.6 % prinos):<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.95(m, 2 H), 8.40(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.39(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 - 6.73(m, 1 H), 6.60 - 6.62(m, 1 H), 5.43 - 5.51(m, 1 H), 4.61(s, 1 H), 3.78(d, J = 2.4 Hz, 3 H), 2.14 - 2.78(m, 2 H); MS (ESI+): m/z 257 (M+H)<+>.
Primer 22E
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(pyiidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0527] U rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (45.5 mg, 0.188 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodata je polovina rastvora oksalil dihlorida (0.060 mL, 0.683 mmol) u 1 mL dihlorometana, zatim 1 kap DMF. Reakcija je snažno
1
barbotirana, zatim je ostatak rastvora oksalil hlorida dodavan ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota, zatim ispran sa 2 x 1 mL dihlorometana, sušenjem pod strujom azota. Ovaj reagens je apsorbovan u dihlorometanu (1 mL) i dodat u smešu proizvoda iz Primera 22D (50 mg, 0.171 mmol) i trietilamina (0.095 mL, 0.683 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Posle 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je uklonjen i organska faza je koncentrovana. Dobijeno ulje je rastvoreno u dihlorometanu i prečišćeno na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptanea za 16 minuta da bi se dobio sirovi proizvod (71 mg) kao ulje. Sirovi proizvod je sipan na 2 X 0.25 mm ploče i eluiran sa 100% etil acetatom. Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(7-metoksi-2-(piridin-3-il)hroman-4-il)ciklopropankarboksamid (45 mg, 0.094 mmol, 54.8 % prinos) kao belda pena. Ovaj materijal je dalje prečišćen preko preparativne superkritične tečne hromatografije podešene tako da se održava povratni pritisak na 100 bara upotrebom CHIRALPAK ® OD-H, 21 × 250 mm, 5 mikrona, sa uzorkom u koncentraciji od 10 mg/mL u metanolu upotrebom 16 % metanola u CO2na stopi protoka od 70 mL/minuti da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 3.8 minuta 18 mg, 0.037 mmol, 21.94 % prinos) i Primer 57 (vreme zadržavanja = 5.1 minuta).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 14.4, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.40 (td, J = 12.8, 9.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 2.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer 23
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 23A
7-hidroksi-4H-hromen-4-on
1
[0528] 1-(2,4-dihidroksifenil)etanon (12.75 g, 84 mmol) je rastvoren u trietilortoformatu (80 mL, 480 mmol) i koncentrovana perhlorna kiselina (7 mL, 116 mmol) je dodavana ukapavanjem tokom 5 minuta. U toku dodavanja kiseline, temperatura je lagano rasla, ali nije prešla 40°C. Tamno crvena boja je postepeno formirana. Reakcija je mešana 30 minuta i zatim je razblažena dietil etrom (300 mL), što je rezultiralo u taloženju tamno crvene čvrste supstance. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etrom (50 mL) i korišćena bez dodatnog prečišćavanja (prisutna je smeša perhloratnog kompleksa jedinjenja iz naslova i neodreagovalog početnog materijala). U 14 g sirove intermedijerne smeše dodato je 150 mL vode, i dobijena suspenzija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, u toku čega je crvena čvrsta supstanca dobila braonkastu boju. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom (50 mL). Čvrsta supstanca je sušena do konstante težine da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.31 g, 32.7 mmol, 39%) kao svetlo ljubičasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 163 (M+H)<+>.
Primer 23B
(R)-metil 3-(7-hidroksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0529] Posuda od 250 mL sa okruglim dnom je napunjena sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi) paladijumom (0.308 g, 0.925 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.227 g, 1.110 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (0.905 g, 5.55 mmol) i 3-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom (5.99 g, 33.3 mmol) i oni su mešani u dihloroetanu (37 mL) u trajanju od 5 minuta, i zabeležena je bledo žuta boja. U ovu suspenziju je dodat Primer 23A (3.0 g, 18.50 mmol) i voda (1.667 mL, 93 mmol) i dodatni dihloroetan (25 mL) je korišćen za ispiranje zidova posude. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C. Reakcija je postaja progresivno tamnija i taloženje crnog Pd moglo se primetiti duž zidova posude. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći na istoj temperaturi tokom ukupnog reakcionog vremena od 18 časova. Izgleda da je reakcija zaustavljena na ∼50% konverzije, tako da je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od silike/celita upotrebom 100% dihlorometana do 90:10 dihlorometana:etil acetata. Smeša je zagrevana sa metil t-butil etrom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca koja je bila čista što je utvrđeno pomoću LC-MS i korišćena je bez dodatnog prečišćavanja (2 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H),
1
7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 16.8, 12.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 16.7, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 299.0 (M+H)<+>.
Primer 23C
(R)-metil 3-(7-hidroksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0530] Primer 23B (2 g, 6.70 mmol) je rastvoren u 13 mL suvog piridina. Dodat je O-metilhidroksilamin hidrohlorid (1.15 g, 13.77 mmol) i dobijena suspenzija je zagrevana na 60°C 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je podeljen između etil acetata i 1:1 zasićenog rastvora amonijum hlorida u vodi. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni na 80 g silika gel kolone, eluiranjem sa 20% etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.2, 12.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 300.1 (M+H)<+>.
Primer 23D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-hidroksihroman-2-il)benzoat
[0531] Primer 23C (200 mg, 0.611 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2.5 mL), i dodat je platina(IV) oksid (13.87 mg, 0.061 mmol). Dobijena suspenzija je mešana pod atmosferom H2u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz špric filter. Filtrat je koncentrovan i suspendovan u metil t-butil etru (6 mL), zatim su dodata 2 ekvivalenta HCl u dioksanu, i ultrazvučno je obrađen da bi se osigurala fina suspenzija, zatim je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (93 mg) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.66 (br. s, J = 5.5 Hz, 3H), 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H); MS (ESI-) m/z = 283.0 (M-NH3)-.
1
Primer 23E
Metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-hidroksihroman-2-il)benzoat
[0532] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova opisanih u Primeru 8D, supstitucijom Primera 23D za Primer 8C, da bi se generisalo jedinjenje uz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (td, J = 10.2, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.49 (ddd, J= 13.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.07 (q, J= 2.4 Hz, 2H); MS (ESI-): m/z = 522.2 (M-H)'.
Primer 23F
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0533] Litijum hidroksid hidrat (16.16 mg, 0.385 mmol) je rastvoren u 0.170 mL vode i dobijeni rastvor je dodat u rastvor Primera 23E (48 mg, 0.064 mmol) u tetrahidrofuranu (257 µL). Reakcija je snažno mešana na temperaturi sredine 15 časova. Sirovi materijal je sipan direktno na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 10-50 % etil acetatom/heptanima tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 2H), 5.43 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.56 -2.51 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.09 (q, J= 2.2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 507.9 (M-H)-
Primer 24
etil rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat
14
Primer 24A
metil 3-(3-(3-hloropiridin-4-il)-3-oksopropanoil)benzoat
[0534] Rastvor metil 3-acetilbenzoata (2.278 g, 12.78 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL) na -78°C pod N2je tretiran sa 1 M litijum bis(trimetilsilil)amidom u tetrahidrofuranu (28.1 mL, 28.1 mmol) pod N2. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 15 minuta, ukapavanjem je dodavan rastvor 3-hloroizonikotinoil hlorida (2.25 g, 12.78 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 15 minuta, smeša je tretirana cela odjednom sa 1 M HCl (50 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom (200 mL) i mešana 15 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod vakuumom uz zagrevanje (60°C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g, 9.76 mmol, 76 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
Primer 24B
metil 3-(4-okso-4H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoat
[0535] Smeša proizvoda iz Primera 24A (3.1 g, 9.76 mmol) i K2CO3(1.348 g, 9.76 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) pod N2je zagrevana do 95°C u trajanju od 20 minuta, zagrevana do 110°C u trajanju od 20 minuta i zagrevana do 120°C u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do blizu 0°C, tretirana odjednom sa 1 M HCl (15 mL), tretirana vodom (150 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena preko noći na 60°C pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.38 g, 8.46 mmol, 87 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)<+>.
Primer 24C
metil 3-(4-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoat
[0536] Rastvor proizvoda iz Primera 24B (1.2 g, 4.27 mmol) u metanolu (7 mL) i CH2Cl2(14 mL) tretiran je kobalt(II) ftalocijaninom (0.122 g, 0.213 mmol), tretiran sa NaBH4(0.646 g, 17.07 mmol), mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta, tretiran sa još NaBH4(oko 0.3 g), mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta, ugašen sa 1 M HCl (30 mL) i bazifikovan do pH oko 8 sa čvrstim NaHCO3. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 puta, 1. ekstrakcija je filtrirana kroz celit). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 10.9, 6.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 13.4, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 11.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 286 (M+H)<+>.
Primer 24D
metil 3-(4-okso-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoat
[0537] Rastvor proizvoda iz Primera 24C (240 mg, 0.841 mmol) u acetonu (10 mL) tretiran je ukapavanjem Jones-ovog reagensa sve dok početni materijal nije potrošen. Smeša je koncentrovana do 2 mL zapremine na rotovapu sa minimalnim zagrevanjem. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 15 % - 50 % etil acetatom u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 17.1, 13.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.0, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)<+>.
Primer 24E
[0538] Rastvor proizvoda iz Primera 24D (67 mg, 0.237 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (43.0 mg, 0.355 mmol) i titanijum(IV) etoksida (298 µL, 1.419 mmol) u 2-metil-tetrahidrofuranu (1.5 mL) je zagrevan na 70°C preko noći. Smeša je hlađena i podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti u hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 % -100 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetatu] da bi se dobio Primer 24E kao prvi eluirajući izomer i Primer 24F kao drugi eluirajući izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 -8.49 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 17.7, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 17.7, 12.8 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI) m/z 399 (M-H)-.
Primer 24F
[0539] Primer 24F je dobijen kao drugi eluirajući izomer iz hromatografije sirovog materijala kao što je opisano u Primeru 24E.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 17.3, 2.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.3, 12.2 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 399 (M-H)-.
Primer 24G
[0540] Rastvor proizvoda iz Primera 24F (17 mg, 0.042 mmol) u etanolu (1 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(4 mg), mešan na 0°C u trajanju od 15 minuta i podeljen između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Primer 24G.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 13.8, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 13.6, 11.5 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)<+>.
Primer 24H
[0541] etil rel-3-((2S,4S)-4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoat hidrohloridni rastvor proizvoda iz Primera 24G (17 mg, 0.042 mmol) u etanolu (1 mL) je tretiran 4 M HCl u dioksanu (0.5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta. Smeša je
14
koncentrovana do sušenja i sušena pod vakuumom uz zagrevanje na 60°C u trajanju od 30 minuta da bi se dobio Primer 24H.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 - 9.06 (m, 3H), 8.60 - 8.34 (m, 2H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.20 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 299 (M+H)<+>.
Primer 241
etil rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat
[0542] Smeša proizvoda iz Primera 24H (14 mg, 0.042 mmol), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (10.13 mg, 0.042 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (17.49 mg, 0.046 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je tretirana trietilaminom (17.49 µL, 0.125 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, razblažena etil acetatom (30 mL), isprana sa 1 M HCl (10 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 100 % [1:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 5.57 - 5.45 (m, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J = 13.5, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)<+>.
Primer 25
etil rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat
Primer 25A
[0543] Rastvor Primera 24E (10.6 mg, 0.026 mmol) u etanolu (1 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(4 mg), mešan na 0°C u trajanju od 15 minuta i podeljen između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Primer 25A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.79 (td, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)<+>.
Primer 25B
etil rel-3-((2R,4R)-4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoat hidrohlorid
[0544] Rastvor proizvoda iz Primera 25A (9.3 mg, 0.023 mmol) u etanolu (1 mL) je tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (0.5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta. Smeša je koncentrovana do sušenja i sušena pod vakuumom uz zagrevanje na 60°C u trajanju od 30 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (bs, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.01 -4.90 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.18 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 299 (M+H)<+>.
Primer 25C
etil rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoat
[0545] Smeša proizvoda iz Primera 25B (7.7 mg, 0.023 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (9.62 mg, 0.025 mmol) i 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (5.57 mg, 0.023 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je tretirana trietilaminom (9.62 µL, 0.069 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, razblažena etil acetatom (30 mL), isprana sa 1 M HCl (10 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 100 % [1:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz,
14
1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 5.52 (td, J = 10.8, 10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.3, 11.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)<+>.
Primer 26
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
Primer 26A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)cikloheksankarboksilat
[0546] Jedinjenje iz naslova (9.0 mg, 0.016 mmol, 9.04 % prinos) je izolovano drugo eluiranjem jedinjenja iz prečišćavanja sirovog proizvoda kao što je opisano u Primeru 27E. LC/MS m/z 580 (M+H)<+>.
Primer 26B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0547] Smeša 26A (12 mg, 0.021 mmol) i 2 M LiOH (0.5 mL) u metanolu (2 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL). pH smeše je podešena sa 2 M HCl do pH 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.018 mmol, 85 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 -7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.54 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.22 (m, 1H), 5.29 (dt, J = 26.3, 8.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 58.5 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.51 - 1.23 (m, 5H), 1.11 (d, J = 3.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 564.2 (M-H)-.
Primer 27
14
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 27A
7-(difluorometoksi)-4H-hromen-4-on
[0548] U 7-hidroksi-4H-hromen-4-on (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 2.0 g, 12.33 mmol) i dietil (bromodifluorometil)fosfonat (4.38 mL, 24.67 mmol) u acetonitrilu (40 mL) i vodi (20.00 mL) dodat je 50 % vodeni rastvor kalijum hidroksida (8.30 g, 74.0 mmol) ukapavanjem preko šprica uz snažno mešanje. Temperatura je porasla do maksimalne temperature od 38°C u toku dodavanja. Posle dodavanja, LC/MS je pokazala da je konverzija izvedena sa malim pikom sporednog proizvoda. U smešu je dodata nova količina vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske materije su isprane sa 1 M HCl (10 mL), sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Sirova smeša je prečišćena na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu (5-40 %) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.31 g, 6.17 mmol, 50.1 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H); LC/MS m/z 213 (M+H)<+>.
Primer 27B
(R)-metil 3-(7-(difluorometoksi)-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0549] Smeša (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (901 mg, 5.01 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (49.1 mg, 0.240 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)-paladijuma (66.6 mg, 0.200 mmol) i amonijum heksafluorofosfata (196 mg, 1.20 mmol) u (10ml) dihloroetanu je mešana na temperaturi sredine 5 minuta, i u to je dodat Primer 27A (850 mg, 4.0 mmol) i voda (0.36 mL, 20.0 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihloroetanom i filtrirana kroz čep od celita. Smeša je isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovana. Sirovi materijal je sipan na 40g silika gel kertridža i eluirana sa 5-50 % etil acetata/heptana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Analitička hiralna SFC pokazala je 93 % ee.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70
14
- 7.62 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.60 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.9, 13.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.9, 2.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)<+>.
Primer 27C
(R)-metil 3-(7-(difluorometoksi)-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0550] Smeša Primera 27B (410 mg, 1.177 mmol), O-metilhidroksilamin hidrohlorida (197 mg, 2.354 mmol) i natrijum acetata (193 mg, 2.354 mmol) u metanolu (10 mL) je zagrevana na 60°C u trajanju od 4 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je isparavan in vacuo, i dodat je etil acetat (20 mL). Smeša je isprana vodom, sušena preko MgSO4i koncentrovana in vacuo da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (395 mg, 1.047 mmol, 89 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.66 (dt, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (dd, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (dd, J= 17.3, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 12.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H)<+>.
Primer 27D
Metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)benzoat
[0551] Platina na uglju, 5% punjenja (199 mg, 0.051 mmol) je dodata u rastvor Primera 27C (385 mg, 1.02 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) u posudi of 50 mL sa okruglim dnom. Posuda je napunjena vodoničnim balonom i mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. LC/MS je pokazala da je postignuto samo oko 60% konverzije. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa (95 % etil acetata/5% metanola/ 2% trietil amina) u heptanu na 10-100 % gradijentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 34%), koje je sadržalo oko 15% prekomerno redukovanog sporednog proizvoda metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)cikloheksankarboksilata. Dobijena smeša je izvedena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.07 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.26 (m,
14
1H), 5.23 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 13.4, 5.8, 1.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 333 (M-NH2)<+>.
Primer 27E
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)benzoat
[0552] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (41.6 mg, 0.172 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (98 mg, 0.258 mmol) u DMF (1 mL) je mešana 5 minuta, i dodat je Primer 27D (60 mg, 0.172 mmol), zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.120 mL, 0.687 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka TFA2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 43.7 % prinos) kao prvo eluirajuće jedinjenje i Primer 26A kao drugo eluirajuće jedinjenje.
Primer 27F
3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)benzojeva kiselina
[0553] Smeša Primera 27E (40 mg, 0.07 mmol) u metanolu (2 mL) i 2 M vodeni rastvor LiOH je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL), i pH smeše je podešena do 1∼2 sa 2 M HCl. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 0.057 mmol, 82 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 6.99 (m, 7H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.38 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.45 (ddd, J= 44.1, 9.1, 3.1 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 3.7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 558 (M-H)-.
Primer 28
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
14
[0554] Rastvor Primera 30 (23 mg, 0.043 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) i metanolu (1.5 mL) je tretiran sa 1 M NaOH (15 drops). Smeša je mešana na 50°C u trajanju od 15 minuta, zagrevana do 60°C u trajanju od 30 minuta, hlađena, razblažena vodom (10 mL), tretirana sa 1 M HCl (1 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.042 mmol, 98 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (td, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 1.85 (dt, J= 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)<+>.
Primer 29
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
Primer 29A
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0555] Proizvod iz Primera 37G je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 65 % [9:1 CH2Cl2: etil acetat] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 7.1, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.4, 11.3, 4.5 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 3.3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Primer 29B
1
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
[0556] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog Primeru 28, supstitucijom proizvoda iz Primera 29A za proizvod iz Primera 30.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.69 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 1.10 (q, J = 3.3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M-H).
Primer 30
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0557] Proizvod iz Primera 37G je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 65 % [9:1 CH2Cl2: etil acetata] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi eluirajući izomer.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 13.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Primer 31
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
[0558] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 28, supstitucijom proizvoda iz Primera 33F za proizvod iz Primera 30.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 -7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H),
1 1
7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 5.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 495 (M+H)<+>.
Primer 32
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
[0559] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 28, supstitucijom proizvoda iz Primera 34 za proizvod iz Primera 30.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 2H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 15.0, 11.4, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (q, J= 3.6 Hz, 2H), 1.12 (q, J= 3.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 495 (M+H)<+>.
Primer 33
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
Primer 33A
metil 3-(3-(2-hloropiridin-3-il)-3-oksopropanoil)benzoat
[0560] Rastvor metil 3-acetilbenzoat (108 mg, 0.606 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je dodat u -78°C rastvor 1 M litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1.3 mL, 1.3 mmol) pod N2. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 15 minuta, ukapavanjem je dodavan rastvor 2-hloronikotinoil hlorida (107 mg, 0.606 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i ugašena sa 1 M HCl (oko 2 mL). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (oko 30 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je očvrsnuo usled stajanja preko noći. Ovaj ostatak je tretiran 1:1 heptanima:etil acetatom i smeša je razblažena heptanom. Čvrsta supstanca je sakupljena
1 2
filtracijom, isprana sa 5:1 heptanima:etil acetatom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.5 mg, 0.175 mmol, 28.8 % prinos). MS (ESI) m/z 318 (M+H)<+>.
Primer 33B
metil 3-(4-okso-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0561] Smeša proizvoda iz Primera 33A (3.06 g, 9.63 mmol) i K2CO3(1.331 g, 9.63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 30 minuta, hlađena do blizu 0°C, tretirana cela odjednom sa 1 M HCl (15 mL) i zatim razblažena vodom (150 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod vakuumom uz zagrevanje na 60°C u trajanju od 2 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.53 g, 9.00 mmol, 93 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)<+>.
Primer 33C
metil 3-(4-okso-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0562] Rastvor proizvoda iz Primera 33B (0.49 g, 1.742 mmol) u metanolu (3 mL) i CH2Cl2(6 mL) je tretiran kobalt(II) ftalocijaninom (0.050 g, 0.087 mmol), tretiran sa NaBH4(0.527 g, 13.94 mmol), mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, i podeljen između etil acetata (30 mL) i 1 M HCl (15 mL). Smeša je neutralizovana zasićenim rastvorom NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ovaj material je rastvoren u CH2Cl2(oko 10 mL), tretiran piridinijum hlorohromatom (0.751 g, 3.48 mmol) i mešan 20 minuta. Ostatak je podeljen između zasićenog rastvora NaHCO3i CH2Cl2. Ovaj materijal je filtriran kroz celit. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x). Kombinovani CH2Cl2slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani, tretirani silika gelom (oko 3 g) i koncentrovani do sušenja. Hromatografija ostatka na silika gelu i eluiranje sa gradijentom od 30 % - 100 % etil acetata u heptanima dali su jedinjenje iz naslova (115 mg, 0.406 mmol, 23.30 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H),
1
7.73 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 16.9, 12.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.9, 3.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)<+>.
Primer 33D
metil 3-(4-(metoksiimino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0563] Rastvor proizvoda iz Primera 33C (115 mg, 0.406 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (102 mg, 1.218 mmol) u piridinu (1 mL) je zagrevan na 60°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana i podeljena između terc-butil metil etra i vode. terc-Butil metil etarski sloj je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan terc-butil metil etrom. Kombinovani terc-butil metil etarski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg, 0.317 mmol, 78 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 - 8.26 (m, 2H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.2, 12.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 313 (M+H)<+>.
Primer 33E
metil 3-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0564] Proizvod iz Primera 33D (99 mg, 0.317 mmol) i metanola (10 mL) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (0.5 g, 3.83 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mućkani su u atmosferi od 30 psi H2u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 33F
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
1 4
[0565] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz hromatografske kolone uz pripremu i prečišćavanje upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 24I, supstitucijom proizvoda iz Primera 33E za proizvod iz Primera 24H.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.40(m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.54 (td, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (ddd, J = 13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.86 (dt, J= 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)<+>.
Primer 34
rac-metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0566] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao prvi eluirajući izomer iz hromatografske kolone uz pripremu i prečišćavanje upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 24I, supstitucijom proizvoda iz Primera 33E za proizvod iz Primera 24H.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (dt, J = 14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.8, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 1.70 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 3.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)<+>.
Primer 35
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
Primer 35A
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)cikloheksankarboksilat
1
[0567] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova opisanih u Primeru 20C, supstitucijom Primera 5C za Primer 20B. Jedinjenje iz naslova je sporedni proizvod prekomerne redukcije fenil prstena. Izolacija jedinjenja iz naslova je postignuta formiranjem njegove hidrohloridne soli, pripremljene doavanjem HCl (2.0 ekvivalenta, 4M u dioksanu) u rastvor sirovog amina (30 mg) u metil terc-butil etru (2 mL), čime je dobijena hidrohloridna so jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena do konstantne težine da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.047 mmol, 53%).
Primer 35B
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metoksihroman-2-il)cikloheksankarboksilat
[0568] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupaka sličnih onima opisanim u Primeru 20D, supstitucijom proizvoda iz Primera 35A za proizvod iz Primera 20C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 -5.11 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.39 -0.83 (m, 14H); MS (ESI-) m/z 542.2 (M-H)-.
Primer 35C
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0569] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 1 supstitucijom Primera 35B za Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 3.91 (td, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.41 - 1.03 (m, 16H); MS (ESI-) m/z 528.3 (M-H)-.
Primer 36
1
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
Primer 36A
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorohroman-2-il)cikloheksankarboksilat
[0570] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugo eluirajuće jedinjenje iz prečišćavanja Primera 39E (19 mg, 8.0 % prinos). LC/MS m/z 532 (M+H)<+>.
Primer 36B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0571] Primer 36A (19 mg, 0.036 mmol) i 2 M vodeni rastvor NaOH (0.5 mL) u metanolu (2 mL) je mešan na 35 °C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL). pH of smeše je podešena sa 2 M HCl do 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se proizveo jedinjenje iz naslova (14.5 mg, 83 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (ddt, J = 10.1, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.23 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.35 (dt, J = 22.7, 14.4 Hz, 4H), 1.17 - 1.02 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 517.9 (M+H)<+>.
Primer 37
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
Primer 37A
metil 3-(3-(2,6-dihloropiridin-3-il)-3-oksopropanoil)benzoat
1
[0572] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 24A, supstitucijom 2,6-dihloronikotinoil hlorida za 3-hloroizonikotinoil hlorid.
Primer 37B
metil 3-(7-hloro-4-okso-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0573] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 33B, supstitucijom proizvoda iz Primera 37A za proizvod iz Primera 33A.
Primer 37C
metil 3-(7-metoksi-4-okso-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0574] Rastvor KOtBu (889 mg, 7.92 mmol) u metanolu (25 mL) je tretiran proizvodom iz Primera 37B (500 mg, 1.584 mmol) i dobijena suspenzija je mešana 10 minuta na 100°C. Smeša je hlađena u ledenom kupatilu i ugašena cela odjednom sa 1 M HCl (20 mL). Smeša je razblažena vodom (80 mL) i smeša je mešana u trajanju od 5 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod vakuumom na 60°C u trajanju od 90 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (420 mg, 1.349 mmol, 85 % prinos).
Primer 37D
metil 3-(7-metoksi-4-okso-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0575] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 33C, supstitucijom proizvoda iz Primera 37C za proizvod iz Primera 33B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (dd, J= 17.0, 13.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.9, 3.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 314 (M+H)<+>.
Primer 37E
1
[0576] metil 3-(7-metoksi-4-(metoksiimino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 33D, supstitucijom proizvoda iz Primera 37D za proizvod iz Primera 33C, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.1, 12.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 343 (M+H)<+>.
Primer 37F
metil 3-(4-amino-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0577] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 33E, supstitucijom proizvoda iz Primera 37E za proizvod iz Primera 33D. MS (ESI) m/z 315 (M+H)<+>.
Primer 37G
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0578] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 24I, supstitucijom proizvoda iz Primera 37F za proizvod iz Primera 24H. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 30 % etil acetatom u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša cis i trans izomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1.5H), 7.37 - 7.32 (m, 0.5H), 7.17 - 6.97 (m, 3H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.47 - 5.38 (m, 0.5H), 5.32 (d, J = 10.7 Hz, 0.5H), 5.26 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.03 -4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 1.5H), 3.92 (s, 1.5H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 0.5H), 2.29 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 2.19 (ddd, J = 14.8, 11.6, 4.4 Hz, 0.5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H).
Primer 38
1
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0579] Smeša Primera 39E (90 mg, 0.171 mmol) i 2 M vodenog rastvora NaOH (2 mL) u metanolu (6 mL) mešana je na 35°C u trajanju od 4 časa, rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL). Smeša je podešena sa 2 M HCl do pH 1∼2 i istaložena bela čvrsta supstanca je isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 73.1 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 8.5, 3.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.52 (m, 2H), 5.61 -5.44 (m, 1H), 5.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.10 (q, J = 2.2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 511.9 (M+H)<+>.
Primer 39
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 39A
7-fluoro-4H-hromen-4-on
[0580] Smeša 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanon (1. g, 6.49 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (0.948 mL, 7.14 mmol) je zagrevana na 120°C u trajanju od 2 časa i ohlađena down. Istaložena narandžasta čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heptanom i sušena da bi se proizveo (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)prop-2-en-1-on koji je rastvoren u dihlorometanu (120 mL) i tretiran koncentrovanom HCl (15 mL). Smeša je refluksovana u trajanju 2 časa. Vodeni sloj je uklonjen i organski sloj je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL x 2). Organske materije su koncentrovane i ostatak je prečišćen hromatografijom na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-30 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (760 mg, 71.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 165 (M+H)<+>.
Primer 39B
1
(R)-metil 3-(7-fluoro-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0581] Smeša bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijuma (136 mg, 0.408 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (100 mg, 0.490 mmol), amonijum heksafluorofosfata(V) (399 mg, 2.449 mmol), (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (1102 mg, 6.12 mmol) i dihloroetana (10 mL) u bočici (20 mL) je mešana 5 minuta, i zatim su dodati Primer 39A (670 mg, 4.08 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom. Organski slojevi su uklonjeni in vacuo i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem etil acetatom u heptanu na gradijentu od 5-40 % da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (767 mg, 62.6 % prinos). LC/MS m/z 300 (M+H)<+>.
Primer 39C
(R)-metil 3 -(7-fluoro-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0582] Smeša Primera 39B (760 mg, 2.53 mmol), natrijum acetata (415 mg, 5.06 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (423 mg, 5.06 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom, irganski slojevi sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovana pod pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem etil acetatom u heptanu na gradijentu od 5-35 % da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (752 mg, 90 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 12.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 330 (M+H)<+>.
Primer 39D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorohroman-2-il)benzoat
1 1
[0583] U Primer 39C (300 mg, 0.911 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) dodata je 5 % platina na uglju (355 mg, 0.091 mmol). Smeša je napunjena sa vodoničnim balonom i mešana na temperaturi sredine 48 časova, LC/MS je pokazala da je 2/3 početnog materijala prevedeno u proizvod, ali je detektovan redukovan prsten benzojeve kiseline. Smeša je prečišćena azotom, razblažena etil acetatom i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u terc-butil metil etru, zatim je ukapavanjem dodavana 4 M HCl (1 mL). Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 49.6 % prinos), koje je sadržalo oko 12% metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorohroman-2-il)cikloheksankarboksilata.
Primer 39E
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0584] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (108 mg, 0.444 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (220 mg, 0.577 mmol) u DMF (3 mL) je mešana 5 minuta, zatim je dodat Primer 39D (150 mg, 0.48 mmol), a nakon toga je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.31 mL, 1.78 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa; LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Dodati su etil acetat (20 mL) i voda (10 mL). Smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom redom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na 40 g silika gel kertridža, eluiranjem etil acetatom u heptanu na 0-30 % gradijenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvo eluirajući jedinjenje (140 mg, 60.0 % prinos) i Primer 36A kao drugo eluirajuće jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 -7.91 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 4H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.44 (td, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.77 -1.60 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 525.9 (M+H)<+>;<1>H NMR i analitička hiralna SFC (5-30 % metanol : CO2, 10 minuta na 3mL/minuta 150 bara, kolona ChiralCel OJ-H) je pokazala da je izolovani proizvod bio cis-stereoeizomer sa 94% ee čistoće.
Primer 40
1 2
rac-N-[(2R,4R)-2-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
Primer 40A
3-ciklopropil-1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)prop-2-en-1-on
[0585] U rastvor 1 M NaOH (300 mL) dodat je 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanon (5 g, 30.1 mmol), zatim je dodat ciklopropankarbaldehid (6.33 g, 90 mmol). Smeša je mešana tokom 48 časova na temperaturi sredine. Smeša je podešena do pH 5 sa 1 M HCl, ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom od 15-50% petrol etra:etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5g, 22.84%) kao belo ulje. MS (ESI+) m/z 219 (M+H)<+>.
Primer 40B
2-ciklopropil-7-metoksihroman-4-on
[0586] U rastvor Primera 40A (2 g, 9.16 mmol) u 200 mL etanola i 10 mL vode dodata je koncentrovana HCl (21 mL). Reakcija je refluksovana u trajanju od 16 časova. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodato je 50 mL vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa gradijentom od 10-15 % petrol etra:etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g, 70.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(s, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.56(dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.45(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.69 - 3.75(m, 1 H), 2.70 - 2.83(m, 2 H), 1.20 - 1.26(m, 1 H), 0.71 - 0.74(m, 2 H), 0.66 - 0.69(m, 1 H), 0.62 -0.64(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 219 (M+H)<+>.
Primer 40C
2-ciklopropil-7-metoksihroman-4-one oksim
1
[0587] U rastvor Primera 40B (940 mg, 4.31 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je natrijum acetat (424 mg, 5.17 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (359 mg, 5.17 mmol). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (30 mL) i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (980 mg, 86%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI+) m/z 234 (M+H)<+>.
Primer 40D
2-ciklopropil-7-metoksihroman-4-amin
[0588] Rastvor Primera 40C (500 mg, 2.144 mmol) u rastvoru amonijaka-metanola (50 mL) je tretiran niklom (126 mg, 2.144 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 5 časova. Smeša je filtrirana i koncentrovana do sušenja. U ostatak je dodat 1 M hlorovodonik u etru i zatim su organske materije koncentrovane da bi se dobila so hlorovodonične kiseline i jedinjenja iz naslova (480 mg, 1.761 mmol, 82 % prinos).<1>H NMR(400 MHz, CD3OD) δ : 7.25 - 7.29(m, 1 H), 6.43 - 6.46(m, 1H), 4.48 - 4.63(m, 1 H), 3.76(d, J = 2.4 Hz, 3 H), 3.42 - 3.53(m, 1 H), 1.88 - 2.56(m, 2 H), 1.10 - 1.16(m, 1 H), 0.38 -0.71(m, 4 H); MS (ESI+) m/z 203 (M-NH2)<+>.
Primer 40E
rac-N-[(2R,4R)-2-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0589] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (142 mg, 0.587 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) dodata je polovina rastvora oksalil dihlorida (0.205 mL, 2.346 mmol) u dihlorometanu (1 mL), zatim 1 kap DMF. Reakcija je snažno barbotirana, zatim je ostatak rastvora oksalil hlorida dodavan ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je rastvarač uklonjen pod strujom azota, zatim je ispran sa 2 x 1 mL dihlorometana, sušenjem pod strujom azota. Intermedijer je apsorbovan u dihlorometanu (1.5 mL) i dodat u smešu proizvoda iz Primera 40D (150 mg, 0.587 mmol) i trietilamina (0.327 mL, 2.346 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i vodeni sloj je uklonjen. Organaska faza je koncentrovana i dobijeno ulje je rastvoreno u dihlorometanu i
1 4
prečišćeno na 24 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-60 % etil acetata/heptana za 20 minuta da bi se dobilo 110 mg smeše diastereomera. Smeša je dalje prečišćena preko preparativne superkritične tečne hromatografije podešene tako da se održava povratni pritisak na 100 bara upotrebom Lux Cellulose ® (21 × 250 mm, 5 mikrona), sa uzorkom u koncentraciji od 25 mg/mL u metanolu upotrebom 16 % metanola u CO2na stopi protoka od 70 mL/minuti da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 4.4 minuta, 24 mg, 0.054 mmol, 9.23 % prinos) i Primer 41 (vreme zadržavanja = 3.7 minuta).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.0, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 3H), 0.60 - 0.46 (m, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 1H), 0.14 (dt, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)<+>.
Primer 41
rac-N-[(2R,4S)-2-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0590] Jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 3.7 minuta, 21 mg, 0.047 mmol, 8.07 % prinos) je izolovano iz preparativne superkritične tečne hromatografije kao što je opisano u Primeru 40E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.0, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.08 -0.97 (m, 3H), 0.60 - 0.46 (m, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 1H), 0.14 (dt, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)<+>.
Primer 42
4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-7-karboksilna kiselina
[0591] U suspenziju proizvoda iz Primera 45 (25 mg, 0.058 mmol) u tetrahidrofuranu (193 µL) i vodi (97 µL) dodat je litijum hidroksid (2.8 mg, 0.117 mmol). Reakciona smeša je
1
mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota i reakcija je ugašena sa 10 kapi 1N HCl. Ovaj materijal je podvrgnut hromatografiji direktno na 4 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.024 mmol, 41.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.48 (ddd, J = 9.8, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.6, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.05 (dtdd, J = 12.6, 9.3, 6.2, 3.3 Hz, 2H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)<+>.
Primer 43
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciklopentankarboksilna kiselina
Primer 43A
etil 3-(3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metilhroman-2-il)benzamido)-1-metilciklopentankarboksilat
[0592] U bočicu od 4 mL, 300 µL stok rastvora koji sadrži proizvod iz Primera 16 (0.13 M, 0.039 mmol, 1.0 ekv.) i diizopropiletilamin (0.39 M, 0.12 mmol, 3.0 ekvivalenata) u dimetil acetamidu je dodato u stok rastvor koji sadrži 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.15 M u dimetil acetamidu, 300 µL, 0.046 mmol, 1.2 ekvivalenta). Dodat je stok rastvor etil 3-amino-1-metilciklopentankarboksilata (0.40 M u dimetil acetamidu, 145 µL, 0.058 mmol, 1.5 ekvivalenata) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi do završetka kao što je određeno pomoću LC. Bočica je sipana direktno u Gilson GX-271 autosempleru i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA8 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 43B
[0593] 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciklopentankarboksilna kiselina Primer 43A je rastvoren u metanolu (1 mL). Dodat je stok rastvor kalijum hidroksida (4.0 M u vodi, 100 µL) i reakcija je zagrevana na 50°C u
1
trajanju od 30 minuta, nakon čega je smatrano da je reakcija završena što je utvrđeno pomoću LC. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota i ostatak je rekonstituisan u acetonitrilu (600 µL) i 4 M HCl u dioksanu (400 µL). Bočica je postavljena direktno u Gilson GX-271 autosempler i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.7 mg, 66% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 2H), 5.38 - 5.18 (m, 2H), 4.33 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.42 -1.36 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 633.5 (M+H)<+>.
Primer 44
(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromene-6-karboksilna kiselina
[0594] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 1, supstitucijom Primera 47E for Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.84 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 4H), 5.50 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), MS (ESI+) m/z 524 (M+H)<+>.
Primer 45
metil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-7-karboksilat
[0595] Boca od 50 mL pod pritiskom je napunjena proizvodom iz Primera 56 (40 mg, 0.088 mmol), Pd-dppf (Heraeus) (1.294 mg, 1.769 µmol), DMF (2 mL), metanolom (2 mL) i trietilaminom (0.025 mL, 0.177 mmol). Reakcija je degazirana argonom nekoliko puta, a zatim ugljen monoksidom. Smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova na 70 psi ugljen monoksida. U reakcionu smešu su dodati DMF (2 mL) i sveži katalizator, degaziranje argonom i ugljen monoksidom je ponovljeno i smeša je zagrevana 16 časova na 100°C na 70 psi ugljen monoksida. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon
1
ulje. Ostatak je ugašen vodom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Vodeni sloj je uklonjen i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i podvrgnuta hromatografiji na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-100% etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 0.074 mmol, 84 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.12 (td, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 11.2, 5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 11.5, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.48 (ddd, J = 9.9, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 9.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 1.05 (dtdd, J = 12.8, 9.4, 6.4, 3.4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 432 (M+H)<+>.
Primer 46
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksicikloheksil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilat
Primer 46A
(2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoksicikloheksil)hroman-6-karboksilat
[0596] Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz Primera 47D kao sporedni proizvod redukcije.
Primer 46B
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksicikloheksil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilat
[0597] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema pripremi iz Primera 47E, supstitucijom Primera 46A za Primer 47D (17 mg, 0.031 mmol, 21.78 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (td, J = 10.2, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.03 (dddd, J = 15.8, 11.7, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.15 (tq, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dddd, J = 30.6, 10.1, 6.9, 3.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)<+>.
1
Primer 47
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-karboksilat
Primer 47A
(R)-6-bromo-2-(3-metoksifenil)hroman-4-on
[0598] Bočica od 20 mL je napunjena sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (0.295 g, 0.889 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.218 g, 1.066 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (0.869 g, 5.33 mmol) i (3-metoksifenil)boronskom kiselinom (2.70 g, 17.77 mmol) koji su mešani u dihloroetanu (5 mL) u trajanju od 5 minuta, i zabeležena je bledo žuta boja. U ovu suspenziju je dodat 6-bromo-4H-hromen-4-on (CAS 51483-92-2) (2.0 g, 8.89 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol) i zidovi bočice su isprani dodatnom količinom dihloroetana (5 mL). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i celita i eluirana etil acetatom da bi se dobio rastvor svetlo žute boje. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-50 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.10 g, 6.30 mmol, 70.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 4H), 5.45 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 17.0, 13.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.0, 3.1 Hz, 1H).
Primer 47B
(R)-metil 2-(3-metoksifenil)-4-oksohroman-6-karboksilat
[0599] Boca od 250 mL od nerđajućeg čelika pod pritiskom je napunjena Primerom 47A (2.0 g, 6.00 mmol), sa Pd-dppf (Heraeus) (0.088 g, 0.120 mmol), metanolom (20 mL) i trietilaminom (1.673 mL, 12.01 mmol). Reaktor je degaziran argonom nekoliko puta, zatim ugljen monoksidom i reakcija je zagrevana do 100°C u trajanju od 16 časova na 60 psi ugljen monoksida. U reakcionu smešu su dodati DMF (2 mL) i sveži katalizator, degaziranje argonom i ugljen monoksidom je ponovljeno i smeša je zagrevana 16 časova na 100°C na 60 psi ugljen monoksida. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
1
Sirovi proizvod je prečišćen na 40 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-30 % heptanom u etil acetatu tokom 40 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 1.441 mmol, 24.00 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 16.9, 13.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 17.0, 3.1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
Primer 47C
(R)-metil 4-(metoksiimino)-2-(3-metoksifenil)hroman-6-karboksilat
[0600] Smeša Primera 47B (450 mg, 1.441 mmol), natrijum acetata (236 mg, 2.88 mmol) i O-metilhidroksilamin soli hlorovodonične kiseline (120 mg, 1.441 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom. Organske materije su sušene preko magnezijum sulfat, filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka AA2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (204 mg, 0.598 mmol, 41.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 17.2, 12.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342 (M+H)<+>.
Primer 47D
(2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoksifenil)hroman-6-karboksilat
[0601] U smešu Primera 47C (204 mg, 0.598 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) dodat je platina (IV) oksid (13.57 mg, 0.060 mmol). Smeša je prečišćena vodonikom i mešana na temperaturi sredine 18 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i zatim ispran vodom. Organske materije su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka AA2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, 0.335 mmol, 56.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca, LC/MS m/z 297 (M-NH2)<+>; i Primer 46A (42 mg, 0.131 mmol, 22.00 % prinos). LC/MS m/z 303 (M-NH2)<+>.
1
Primer 47E
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-2-(3-metoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromene-6-karboksilat
[0602] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (34.8 mg, 0.144 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (82 mg, 0.215 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodat Primer 47D (45 mg, 0.144 mmol), nakon toga je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.100 mL, 0.574 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Reakcija je prečišćena na 12 g silika gel kertridža i eluirana sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 0.084 mmol, 58.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 4H), 5.46 (td, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 13.3, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.10 (dtd, J = 9.5, 6.5, 3.2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 537.9 (M+H)<+>.
Primer 48
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]benzamid
Primer 48A
3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metilhroman-2-il)-N-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)benzamid
[0603] U bočicu od 4 mL, 300 µL stok rastvora koji sadrži prouzvod iz Primera 16 (0.13 M, 0.039 mmol, 1.0 ekvivalent) i diizopropiletilamin (0.39 M, 0.12 mmol, 3.0 ekvivalenta) u dimetil acetamidu je dodato u stok rastvor koji sadrži 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronium heksafluorofosfat(V) (0.15 M u dimetil acetamidu, 300 µL, 0.046 mmol, 1.2 ekvivalenta). Dodat je stok rastvor (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamina (0.40 M u dimetil acetamidu, 145 µL, 0.058 mmol, 1.5 ekvivalenata) i reakcija
1 1
je mešana na sobnoj temperaturi do završetka što je određeno pomoću LC. Materijal je direktno sipan u Gilson GX-271 autosempler i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA8 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 48B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]benzamid
[0604] Primer 48A je rastvoren u acetonitrilu (3 mL). Dodata je trifluorosirćetna kiselina (100 µL) i reakcija je odmah smatrana završenom što je utvrđeno pomoću LC. Materijal je sipan direktno u Gilson GX-271 autosempler i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA8 da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (25.3 mg, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581.5 (M+H)<+>.
Primer 49
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0605] U bočicu od 4 mL, 300 µL stok rastvora koji sadrži proizvod iz Primera 16 (0.13 M, 0.039 mmol, 1.0 ekvivalent) i diizopropiletilamin (0.39 M, 0.12 mmol, 3.0 ekvivalenata) u dimetil acetamidu je dodato u stok rastvor koji sadrži 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (0.15 M u dimetil acetamidu, 300 µL, 0.046 mmol, 1.2 ekvivalenata). Dodat je stok rastvor (R)-pirolidin-3-ola (0.40 M u dimetil acetamidu, 145 µL, 0.058 mmol, 1.5 ekvivalenata) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije završena što je određeno pomoću LC. Materijal je sipan direktno u Gilson GX-271 autosempler i prečišćen upotrebom preparativne LC AA8 da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (21.7 mg, 97% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.56-7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0
1 2
Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (dp, J = 13.0, 5.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 577.4 (M+H)<+>.
Primer 50
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)benzamid
[0606] Primer 50 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ola za (R)-pirolidin-3-ol (23.1 mg, 97% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 -7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 2H), 4.25 (pd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.17-1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 619.4 (M+H)<+>.
Primer 51
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid
[0607] Primer 51 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom 1-amino-2-metilpropan-2-ola za (R)-pirolidin-3-ol (19.1 mg, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 -5.22 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.17 (s, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579.5 (M+H)<+>.
Primer 52
1
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroksimetil)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0608] Primer 52 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom piperidin-3-ilmetanola za (R)-pirolidin-3-ol (23.0 mg, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.17 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 2H), 4.22 - 3.71 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.48 -1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 605.5 (M+H)<+>.
Primer 53
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0609] Primer 53 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom morfolin-2-ilmetanola za (R)-pirolidin-3-ol (16.5 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.38 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.58 - 3.35 (m, 4H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.56 -1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 607.5 (M+H)<+>.
Primer 54
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-[(1-hidroksiciklobutil)metil]benzamid
[0610] Primer 54 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom 1-(aminometil)ciklobutanola za (R)-pirolidin-3-ol (21.7 mg, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.90 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dt, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H),
1 4
1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.14 -1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 591.5 (M+H)<+>.
Primer 55
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroksimetil)-3-metilazetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0611] Primer 54 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 49, supstitucijom (3-metilazetidin-3-il)metanola za (R)-pirolidin-3-ol, i prečišćen pomoću preparativnog LC postupka AA7 (22.6 mg, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (ddt, J= 11.8, 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 591.5 (M+H)<+>.
Primer 56
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
Primer 56A
7-bromohroman-4-on oksim
[0612] 7-bromohroman-4-on (CAS 18442-22-3, 0.523 g, 2.303 mmol) je tretiran hidroksilamin hidrohloridom (0.192 g, 2.76 mmol) i natrijum acetatom (0.227 g, 2.76 mmol) u etanolu (5 mL). Reakcija je mešana na 30°C u trajanju od 16 časova, zatim na 100°C u trajanju od 100 časova. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota i sirovi materijal je triturisan vodom, filtriran, ispran vodom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.429 g, 1.772 mmol, 77 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
1
Primer 56B
7-bromohroman-4-amin
[0613] Rastvor proizvoda iz Primera 56A (360 mg, 1.487 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju (194 mg, 1.487 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom. Smeša je mućkana u trajanju od 32 časa na 30 psi vodonika i na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.8, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.00 (dq, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 1.75 (dtd, J = 13.4, 6.4, 3.0 Hz, 1H).
Primer 56C
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0614] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (80 mg, 0.330 mmol) u DMF (826 µL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (163 mg, 0.429 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodat proizvod iz Primera 56B (75 mg, 0.330 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (184 µL, 1.321 mmol). Posle 45 minuta smeša je ugašena vodom, vodeni sloj je uklonjen, dobijeno ulje je rastvoreno u dihlorometanu i prečišćeno na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 0.265 mmol, 80 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 8.7, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 1.04 (dtdd, J = 12.7, 9.4, 6.3, 3.2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 450 (M-H)-.
Primer 57
1
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0615] Jedinjenje iz naslova je izolovano iz preparativne superkritične tečne hromatografije sa vremenom zadržavanja od 5.1 minuta kao što je opisano u Primeru 22E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer 58
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R)-2-[3-(hidroksimetil)fenil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
[0616] U rastvor metil 3-((2R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)hroman-2-il)benzoata (25 mg, 0.049 mmol) kao smeši disatereomera iz Primera 8D u tetrahidrofuranu (164 µL) i metanolu (82 µL) dodat je natrijum tetrahidroborat (1.864 mg, 0.049 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta dodato je još natrijum tetrahidroborata (1.864 mg, 0.049 mmol). Posle 2 časa, dodavano je još natrijum borohidrida na oko svakih 8 časova u trajanju od 48 časova. Reakcija je ugašena sa 2 mL vodenog rastvora amonijum acetata, zatim je ekstrahovana sa metil-terc-butil etrom i prečišćena na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-100 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.042 mmol, 85 % prinos) kao diastereomerna smeša u odnosu od 6:4.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 5.52 - 5.45 (m, 0.4H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 0.4H), 5.19 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 0.4H), 5.05 (ddd, J = 7.3, 4.4, 2.9 Hz, 0.6H), 4.81 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 0.6H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 2.50 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.0 Hz, 0.4H), 2.30 (dt, J = 14.3, 2.8 Hz, 0.6H), 2.21 (ddd, J = 14.2, 11.0, 4.7 Hz, 0.6H), 1.72 - 1.64 (m, 2.4H), 1.12 -1.03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)<+>.
Primer 59
1
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid
[0617] U rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (40 mg, 0.165 mmol) u DMF (413 µL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (82 mg, 0.215 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodata 7-metoksihroman-4-amin, so sumporne kiseline (45.8 mg, 0.165 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan trietilamin (92 µL, 0.661 mmol). Posle 45 minuta smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i vodeni sloj je uklonjen. Dobijeno ulje je triturisano vodom da bi se dobio roze proizvod, koji je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa gradijentom od 5-50 % etil acetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 0.151 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 -4.04 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (ddd, J = 9.6, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)<+>.
Primer 60
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-metoksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid
[0618] U bočici od 4 mL, 300 µL stok rastvora koji sadrži 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (0.25 M, 0.073 mmol, 1.0 ekvivalent) i diizopropiletilamin (0.74 M, 0.22 mmol, 3.0 ekvivalenata) u dimetil acetamidu je dodato u stok rastvor koji sadrži 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.30 M u dimetil acetamidu, 300 µL, 0.089 mmol, 1.2 ekvivalenata). Dodat je stok rastvor 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorida (0.40 M u dimetil acetamidu, 278 µL, 0.111 mmol, 1.5 ekvivalenata) i reakcija je mešana na 50°C do završetka što je određeno pomoću LC. Materijal je sipan direktno u Gilson GX-271 autosempler i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA4 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.1mg, 76% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.44 - 7.25 (m, 7H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 11.3, 2.5
1
Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.19 -1.93 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 480.4 (M+H)<+>.
Primer 61
N-[2-(3,4-dihlorofenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0619] Primer 61(33.7mg, 83% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome koji je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(3,4-dihloro-fenil)-7-metoksi-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.16 -1.95 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.42- 1.33 (m, 1H), 1.15 -0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 548.3 (M+H)<+>.
Primer 62
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0620] Primer 62 hidrohlorid (39.4 mg, 98% prinos) je pripremljen prepared prema postupku sličnom onome opisanom u Primeru 60, supstitucijom 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-7-metoksihroman-4-ilamina za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.21 - 0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 540.4 (M+H)<+>.
Primer 63
N-[2-(4-hlorofenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
1
[0621] Primer 63 (26.5 mg, 69% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(4-hloro-fenil)-7-metoksi-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.56 - 7.39 (m, 4H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.14 -1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 514.2 (M+H)<+>.
Primer 64
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
[0622] Primer 64 (34.8 mg, 91% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(4-trifluorometil-fenil)-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.25 -7.12 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 5.49 - 5.33 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 518.4 (M+H)<+>.
Primer 65
N-[2-(2-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0623] Primer 65 (35.8 mg, 99% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(2-hloro-fenil)-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.55 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.07 (m, 4H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 11.0,2.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.06- 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.31 (m, 2H), 1.18 - 0.96 (m, 2H).
1
Primer 66
N-[2-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0624] Primer 66 (15.2 mg, 39% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(3,4-dihloro-fenil)-hroman-4-ilamina za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.01 (m, 5H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 0.5H), 5.26 - 5.23 (m, 0.5H), 5.19 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.86 (m, 0.5H), 2.31 -1.98 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 468.3 (M+H)<+>.
Primer 67
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid
[0625] Primer 67 (15.2 mg, 45% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.56 - 7.00 (m, 11H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 0.7H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 4.90 (t, J = 3.9 Hz, 0.3H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 450.4 (M+H)<+>.
Primer 68
N-[2-(4-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0626] Primer 68 (27.1 mg, 75% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(4-hloro-fenil)-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom
1 1
preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.59 - 7.40 (m, 4H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.46-5.32 (m, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.43 -1.35 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 484.3 (M+H)<+>.
Primer 69
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0627] Primer 69 (33.4 mg, 88% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-hroman-4-ilamina za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.91 - 6.72 (m, 3H), 5.37 -5.27 (m, 0.5H), 5.14 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 0.5H), 5.06 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 0.5H), 4.94 (t, J = 4.7 Hz, 0.5H), 3.82 - 3.72 (m, 6H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 510.4 (M+H)<+>.
Primer 70
N-[2-(3-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0628] Primer 70 (31.0 mg, 86% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(3-hloro-fenil)-hroman-4-ilamin hidrohlorida za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.47 - 7.24 (m, 5H), 7.24 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.71 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 0.4H), 5.23 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 0.4H), 5.16 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 0.6H), 4.90 (t, J = 4.9 Hz, 0.6H), 2.27 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 484.3 (M+H)<+>.
Primer 71
1 2
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0629] Primer 71 (32.8 mg, 95% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 60, supstitucijom 2-(4-fluoro-fenil)-hroman-4-ilamina za 7-metoksi-2-fenil-hroman-4-ilamin hidrohlorid. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27-7.01 (m, 6H), 6.96-6.73 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 0.5H), 5.22 (dd, J= 11.4, 2.3 Hz, 0.5H), 5.15 (t, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.93 (t, J = 4.8 Hz, 0.5H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 468.3 (M+H)<+>.
Primer 72
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoksibenzil)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0630] Stok rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline i N,N-diizopropiletilamina (0.218 M i 0.654 M u dimetilacetamidu, respektivno, 284 µL, 0.061 mmol) 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina (1.0 ekvivalent) i 0.18 mmol N,N-diizopropiletilamin (3.0 ekvivalenta)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (0.26 M u dimetilacetamidu, 284 µL, 0.074 mmol, 1.2 ekvivalenata), i 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208-19) (0.40 M u dimetilacetamidu, 232 µL, 0.093 mmol, 1.5 ekvivalenata) su aspirirani iz njihovih odgovarajućih izvornih bočica, mešanih kroz PFA (perfluoroalkoksi) mešanjem epruvete (0.2 mm unutrašnji prečnik), i sipani u injekcionu petlju. Reakcioni segment je injektiran u protočni reaktor (Hastelloy navoj, 0.75 mm unutrašnji prečnik, 1.8 mL unutrašnja zapremina) podešen na 100°C, i propuštan kroz reaktor na 180 µL min<-1>(vreme zadržavanja 10 minuta). Posle izlaska iz reaktora, reakcija je sipana direktno u injekcionu petlju i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA1 da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (10.69 mg, 49% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 4H), 6.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.91 -
1
4.79 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (s, 0H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 554.1 (M+H)<+>.
Primer 73
N-(3-benzil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0631] Primer 73 (5.56 mg, 19% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom 3-benzil-hroman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208-19) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.52 -7.40 (m, 1H), 7.40 - 6.96 (m, 9H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.05 - 3.79 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.21 -0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 464.2 (M+H)<+>.
Primer 74
N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0632] Primer 74 (2.9 mg, 11% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-2,2-dietilhroman-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksibutanedioinske kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 -7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 6H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 7H); MS (APCI+) m/z 430.2 (M+H)<+>.
Primer 75
N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
1 4
[0633] Primer 75 (10.1 mg, 42% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-2,2-bis(fluorometil)hroman-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksibutanedioinske kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 4H), 2.14 -1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.15 -1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438.2 (M+H)<+>.
Primer 76
N-[(4R)-7-hloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0634] Primer 76 (3.3 mg, 12% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-7-hloro-2,2-dimetil-hroman-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksibutanedioinske kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 436.1 (M+H)<+>.
Primer 77
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0635] Primer 77 (1.4 mg, 5% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)hroman-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksibutanedioinske kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksibenzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.74 - 4.43 (m, 4H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.21 - 1.03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)<+>.
1
Primer 78
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-3,4-dihidrospiro[hromene-2,1'-ciklopentan]-4-il]ciklopropankarboksamid
[0636] Primer 78 (2.9 mg, 10% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-spiro[hroman-2,1'-ciklopentan]-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksibutanedioinske kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.05 -6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.86- 1.46 (m, 10H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.13 -1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 428.2 (M+H)<+>.
Primer 79
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0637] Primer 79 (4.2 mg, 15% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)hroman-4-amin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.78 (td, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 10.3, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.40 (m, 4H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.55- 1.46 (m, 1H), 1.44- 1.37 (m, 1H), 1.15 -1.03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)<+>.
Primer 80
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)- N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
1
[0638] Primer 80 (7.64 mg, 25% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)hroman-4-amin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksibenzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.15 (dd, J= 11.8, 6.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 2.02- 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44- 1.37 (m, 1H), 1.33 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.15-1.01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 488.1 (M+H)<+>.
Primer 81
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0639] Primer 81 (10.7 mg, 40% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2R,4R)-2-difluorometil-2-metil-hroman-4-ilamin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 1.56- 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438.1 (M+H)<+>.
Primer 82
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0640] Primer 82 (9.4 mg, 35% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2S,4R)-2-difluorometil-2-metil-hroman-4-ilami hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H),
1
2.14 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438.1 (M+H)<+>.
Primer 83
N-[(2S,4R)-7-hloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0641] Primer 83 (9.7 mg, 33% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2S,4R)-7-hloro-2-difluorometil-2-metil-hroman-4-ilamin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.15 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472.1 (M+H)<+>.
Primer 84
N-[(2R,4R)-7-hloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0642] Primer 84 (11.2 mg, 38% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2R,4R)-7-hloro-2-difluorometil-2-metil-hroman-4-ilamin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.57- 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 -1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472.1 (M+H)<+>.
Primer 85
1
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0643] Primer 85 (9.1 mg, 32% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (2S,4R)-2-metil-2-trifluorometil-hroman-4-ilamin hidrohlorida (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 7.00 -6.90 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.21 - 1.01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)<+>.
Primer 86
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0644] Primer 86 (4.1 mg, 15% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (R)-7-fluoro-2,2-dimetilhroman-4-amin (2S,3S)-2,3-dihidroksisukcinata (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.69 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420.1 (M+H)<+>.
Primer 87
N-[(4R)-7-hloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0645] Primer 87 (2.7 mg, 9% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (R)-7-hloro-2,2-bis-fluorometil-hroman-4-ilamin (2S,3S)-2,3-dihidroksi-ćilibarne kiseline (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d,
1
J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.71 -4.40 (m, 4H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.56- 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472.1 (M+H)<+>.
Primer 88
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0646] Primer 88 (1.8 mg, 7% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (S)-6-fluoro-2,2-dimetil-hroman-4-ilamina sa (2R,3R)-2,3-dihidroksi-ćilibarnom kiselinom (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420.1 (M+H)<+>.
Primer 89
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,1'-ciklobutan]-4-il]ciklopropankarboksamid
[0647] Primer 89 (2.0 mg, 8% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (S)-6-fluorospiro[hroman-2,1'-ciklobutan]-4-amin (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinata (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksihroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.16 -1.96 (m, 4H), 1.94 - 1.62 (m, 3H), 1.56- 1.45 (m, 1H), 1.44- 1.37 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 432.1 (M+H)<+>.
Primer 90
1
N-[(4R)-8-hloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0648] Primer 90 (5.3 mg, 19% prinos) je pripremljen prema postupku sličnom onome kao što je opisan u Primeru 72, supstitucijom (R)-8-hloro-7-fluoro-2,2-dimetil-hroman-4-ilamina (WO2010045402A1) za 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-6-metoksi-hroman-4-ilamin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.20 - 1.00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 454.1 (M+H)<+>.
Primer 91
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoksibenzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0649] Stok rastvor 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline i N,N-diizopropiletilamina (0.218 M i 0.654 M u dimetilacetamidu, respektivno, 284 µL, 0.061 mmol 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina (1.0 ekvivalent) i 0.18 mmol N,N-diizopropiletilamin (3.0 ekvivalenta)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.26 M u dimetilacetamidu, 284 µL, 0.074 mmol, 1.2 ekvivalenata), i 3-(3,4-dimetoksi-benzil)-7-metoksi-hroman-4-ilamin (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208-19) (0.40 M u dimetilacetamidu, 232 µL, 0.093 mmol, 1.5 ekvivalenata) su mešani u bočici od 4 mL na sobnoj temperaturi. Reakcija je smatrana završenom što je određeno pomoću LC i reakciona smeša je direktno sipana u injekcionu petlju i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.9 mg, 29% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.67 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 554.0 (M+H)<+>.
Primer 92
1 1
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1'H-spiro[hromene-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat
Primer 92A
terc-butil 7-fluoro-4-hidroksispiro[hroman-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat
[0650] Rastvor terc-butil 7-fluoro-4-oksospiro[hroman-2,4'-piperidine]-1'-karboksilata (CAS# 936648-33-8, MFCD12912048) (500 mg, 1.491 mmol) u metanolu (7 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(113 mg, 2.98 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je koncentrovana do oko 2 mL zapremine i ugašena sa 10 % sirćetnom kiselinom u vodi (10 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 puta). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 20 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 1.482 mmol, 99 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.19 (dt, J = 29.3, 13.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 1.77 (dq, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 13.5, 11.8, 4.6 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J = 13.7, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
Primer 92B
terc-butil 4-azido-7-fluorospiro[hroman-2,4'-piperidine]-1'-karboksilat
[0651] Rastvor proizvoda iz Primera 92A (0.5 g, 1.482 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je hlađen do 0°C i tretiran 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (0.447 ml, 2.96 mmol), a zatim difenilfosforil azidom (0.544 ml, 2.52 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa i zatim na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je podeljena između terc-butil metil etra (30 mL) i 1 M NaOH (10 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa 1 M NaOH (10 mL), ispran sa 1 % vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 20 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 10 % - 33 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.18 (m, 2H), 6.69 (td, J = 8.4, 2.6 Hz,
1 2
1H), 6.60 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 22.9, 12.3 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 1.77 (dq, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Primer 92C
terc-butil 4-amino-7-fluorospiro[hroman-2,4'-piperidine]-1'-karboksilat
[0652] Rastvor proizvoda iz Primera 92B (0.23 g, 0.635 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL), tretiran vodom (0.5 mL), tretiran trifenilfosfinom (0.333 g, 1.269 mmol) i zagrevan na 65°C u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tercbutil metil etru (20 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 % - 100 % [3:1 etil acetat:etanol] u etil acetatu, zatim eluiran sa 75:25:2 etil acetatom:etanolom:zasićenim rastvorom NH4OH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 0.446 mmol, 70.3 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 10.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.31 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 6H), 1.54 - 1.41 (m, 10H).
Primer 92D
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1'H-spiro[hromene-2,4'-piperidine]-1'-karboksilat
[0653] Smeša proizvoda iz Primera 92C (0.15 g, 0.446 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (0.186 g, 0.490 mmol) i 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (0.108 g, 0.446 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretirana trietilaminom (0.124 ml, 0.892 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (30 mL), isprana sa 5 % vodenim rastvorom limunske kiseline (20 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima, zatim eluirana gradijentom od 0 % - 100 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetat] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 0.392 mmol, 88 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1
7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.59 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.26 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.48 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 559 (M-H)-.
Primer 93
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromene-2,4'-piperidin]-4-il)ciklopropankarboksamid
[0654] Rastvor proizvoda iz Primera 92D (210 mg, 0.375 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) je zagrevan na 60°C u trajanju od 2 minuta, koncentrovan i podeljen između terc-butil metil etra (30 mL) i 1 M NaOH (10 mL). terc-Butil metil etarski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 -6.98 (m, 2H), 6.58 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.46 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 461 (M+H)<+>.
Primer 94
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-metoksietoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0655] U proizvod iz Primera 23E (60 mg, 0.115 mmol) i 2-metoksietanol (13.08 mg, 0.172 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je trifenilfosfin (60.1 mg, 0.229 mmol), zatim je u porcijama dodavan di-t-butil azodikarboksilat (52.8 mg, 0.229 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen na silika gel kertridžu eluiranjem sa gradijentom od 5-50% etil acetata u heptanu da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.103 mmol, 90 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.41 (td, J = 10.3, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz,
1 4
2H), 3.43 (s, 3H), 2.50 (ddd, J = 13.3, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.06 (q, J = 2.4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Primer 95
metil 3-[(2R,4R)-7-(benziloksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0656] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 94 supstitucijom fenilmetanola za 2-metoksietanol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 -7.28 (m, 6H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (td, J = 10.3, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.83 -1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (td, J = 3.6, 2.1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 612 (M-H)-.
Primer 96
3-[(2R,4R)-7-(carboksimetoksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 96A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)hroman-2-il)benzoat
[0657] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 94, supstitucijom metil 2-hidroksiacetata za 2-metoksietanol. LC/MS m/z 596 (M+H)<+>.
Primer 96B
3-[(2R,4R)-7-(carboksimetoksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
1
[0658] Primer 96A (60 mg, 0.10 mmol) i litijum hidroksid (24 mg, 1.0 mmol) u metanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) su mešani na temperaturi sredine 1 čas i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje smeše pomoću preparativnog LC postupka TFA2 dalo je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (d, J = 3.2 Hz, 2H), MS (ESI-) m/z 566 (M-H)-.
Primer 97
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-metoksietoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0659] Smeša Primera 94 (50 mg, 0.086 mmol) i litijum hidroksida (12.35 mg, 0.516 mmol) u metanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) je mešana na temperaturi sredine 1 čas i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje reakcione smeše pomoću preparativnog LC postupka AA2 dalo je jedinjeje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.76 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.08 (d, J= 3.3 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 566 (M-H)-.
Primer 98
3-[(2R,4R)-7-(benziloksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0660] Smeša Primera 95 (60 mg, 0.098 mmol) i litijum hidroksida (14.05 mg, 0.587 mmol) u metanolu (2 ml) i vodi (0.5ml) je mešana na temperaturi sredine 2 časa i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje reakcione smeše pomoću preparativnog LC postupka AA2 dalo je jedinjenje iz naslova (43 mg, 73.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 6H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 6.51 (d, J = 30.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.07 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
1
Primer 99
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1'-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4'-piperidin]-4-il}ciklopropankarboksamid
[0661] Rastvor proizvoda iz Primera 93 (9.8 mg, 0.021 mmol) u metanolu (0.3 mL) je tretirano viškom (S)-glicidola (20 mg), mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta i zagrevan na 65°C 45 minuta. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom (2 mL), razblažena heptanima (2 mL) i direktno podvrgnuta hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 % -100 % [3:1 etil acetat: metanol] u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 10.48 µmol, 49.2 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.07 -6.97 (m, 2H), 6.60 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 5.21 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.42 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.55 (dd, J = 13.3, 10.5 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 533 (M-H)-.
Primer 100
benzil 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-dihidro-1H-spiro[azetidin-3,2'-hromen]-1-karboksilat
Primer 100A
benzil 3-(2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-2-oksoetil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[0662] Rastvor diizopropilamina (1.573 mL, 11.04 mmol) u tetrahidrofuranu (11 mL) je hlađen do -10°C, tretiran ukapavanjem 2.5 M n-BuLi u heksanima (4.41 mL, 11.04 mmol), mešan na -10°C u trajanju od 5 minuta, tretiran ukapavanjem rastvora 4'-fluoro-2'-hidroksiacetofenona (0.81 g, 5.26 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), mešana između -10°C i 0°C u trajanju od 1 časa, hlađena do - 60°C, tretirana ukapavanjem rastvora benzil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (1.402 g, 6.83 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) tokom 15 minuta, mešana između -60°C i -50°C u trajanju od 10 minuta, tretiran 10 % vodenim rastvorom KH2PO4(50 mL) i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana etil
1
acetatom (dva puta). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti u hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 20 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, 3.76 mmol, 71.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.08 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.50 (s, 2H); MS (ESI) m/z 342 (M+H)<+>.
Primer 100B
benzil 7'-fluoro-4'-oksospiro[azetidin-3,2'-hroman]-1-karboksilat
[0663] Rastvor proizvoda iz Primera 100A (1.25 g, 3.48 mmol) u piridinu (2.81 mL, 34.8 mmol) je hlađen do 0°C, tretiran ukapavanjem anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0.737 mL, 5.22 mmol) tokom 20 minuta, mešan na 0°C u trajanju od 30 minuta, tretiran ukapavanjem još anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0.5 mL), mešan na 0°C u trajanju od 30 minuta, tretiran sa još anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0.7 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je razblažena etanolom (10 mL), tretirana 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (6 mL), mešana na 50°C u trajanju od 5 minuta, tretirana sa još 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (1 mL), mešana na 50°C u trajanju od 15 minuta, i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena terc-butil metil etrom (75 mL) i isprana vodom (25 mL), isprana sa 1 M HCl (2 x 25 mL), isprana sa 1 M NaOH (2 x 25 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 15 % - 50 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.54 g, 1.582 mmol, 45.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.79 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H); MS (ESI) m/z 342 (M+H)<+>.
Primer 100C
benzil 7'-fluoro-4'-hidroksispiro[azetidin-3,2'-hroman]-1-karboksilat
[0664] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 92A, supstitucijom proizvoda iz Primera 100B za terc-butil 7-fluoro-4-
1
oksospiro[hroman-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 -7.27 (m, 6H), 6.69 (td, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 10.0, 2.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 -4.83 (m, 1H), 4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 14.0, 4.9 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 14.0, 4.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H); MS (ESI) m/z 344 (M+H)<+>.
Primer 100D
benzil 4'-azido-7'-fluorospiro[azetidin-3,2'-hroman]-1-karboksilat
[0665] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 92B, supstitucijom proizvoda iz Primera 100C za proizvod iz Primera 92A.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J= 14.1, 4.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 369 (M+H)<+>.
Primer 100E
benzil 4'-amino-7'-fluorospiro[azetidin-3,2'-hroman]-1-karboksilat
[0666] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 92C, supstitucijom proizvoda iz Primera 100D za proizvod iz Primera 92B.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (bs, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 6.67 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H).
Primer 100F
benzil 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-dihidro-1H-spiro[azetidin-3,2'-hromen]-1-karboksilat
[0667] Smeša proizvoda iz Primera 100E (86 mg, 0.251 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (201 mg, 0.528 mmol) i 1-(2,2-difluoro-1,3-
1
benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (122 mg, 0.502 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretirana trietilaminom (140 µL, 1.005 mmol), i mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je razblažena etil acetatom (30 mL), isprana sa 10 % vodenim rastvorom limunske kiseline (10 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 0.159 mmol, 63.2 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 6.63 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 3H), 4.09 - 3.95 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 565 (M-H)-.
Primer 101
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-fluoro-1'-(metilsulfonil)-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4'-piperidin]-4-il]ciklopropankarboksamid
[0668] Rastvor proizvoda iz Primera 93 (11.1 mg, 0.024 mmol) u CH2Cl2(0.3 mL) je tretiran trietilaminom (0.03 mL) i metansulfonil hloridom (2 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i podeljena između etil acetata (30 mL) i 1 M HCl (10 mL). Slojevi su razdvojeni. Etil acetatni sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.6 mg, 0.022 mmol, 89 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.62 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 11.8, 7.4 Hz, 1H), 2.92 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.77 -1.65 (m, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Primer 102
N-(1'-acetil-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4'-piperidin]-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
2
[0669] Rastvor proizvoda iz Primera 93 (11.1 mg, 0.024 mmol) u piridinu (0.3 mL) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (2 kapi) i mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je podeljena između terc-butil metil etra (30 mL) i 1 M HCl (15 mL). Slojevi su razdvojeni i i terc-butil metil etarski sloj je ispran sa 1 M NaOH (10 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25 % - 100 % [3:1 etil acetat:etanol] u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.020 mmol, 83 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 16.6, 7.1 Hz, 2H), 6.61 (td, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 10.1, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 18.9, 14.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1.5H), 3.35 (ddd, J = 13.9, 12.1, 3.0 Hz, 0.5H), 3.17 -3.09 (m, 0.5H), 2.89 (td, J = 12.8, 3.1 Hz, 0.5H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 1.89 (ddd, J = 19.2, 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.47 (m, 6H), 1.14 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 501 (M-H)-.
Primer 103
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidin-3,2'-hromen]-4'-il)ciklopropankarboksamid
[0670] Smeša proizvoda iz Primera 100F (81 mg, 0.143 mmol), 10 % Pd na uglju (15 mg) i izopropil alkohola (1 mL) je mešana pod atmosferom H2upotrebom balona u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi, zagrevana na 60°C u trajanju od 5 minuta, i mešana ponovo na sobnoj temperaturi 15 minuta. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63.2 mg, 0.146 mmol, 102 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.60 (td, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 9.9, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)<+>.
Primer 104
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7'-fluoro-1-(metilsulfonil)-3',4'-dihidrospiro[azetidin-3,2'-hromen]-4'-il]ciklopropankarboksamid
2 1
[0671] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 101, supstitucijom proizvoda iz Primera 103 za proizvod iz Primera 93.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (dd, J= 13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J= 13.4, 9.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.13 (s, 2H); MS (ESI) m/z 511 (M+H)<+>.
Primer 105
N-(1-acetil-7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidin-3,2'-hromen]-4'-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
[0672] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 102, supstitucijom proizvoda iz Primera 103 za proizvod iz Primera 93, čime je dobijeno jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (ddd, J= 25.6, 8.4, 6.2 Hz, 2H), 6.65 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 475 (M+H)<+>.
Primer 106
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-fluoroetoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 106A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(2-fluoroetoksi)hroman-2-il)benzoat
[0673] U Primer 23E (65 mg, 0.124 mmol) i 2-fluoroetanol (11.93 mg, 0.186 mmol) u CH2Cl2(2 ml) dodat je trifenilfosfin (65.1 mg, 0.248 mmol), zatim je u porcijama dodavan di-tercbutil azodikarboksilat (57.2 mg, 0.248 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa i LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na 1 2g silika gel kertridža, eluiranjem sa etil acetatom u
2 2
heptanu na 5-40% gradijentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 90%). LC/MS m/z 570 (M+H)<+>.
Primer 106B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(2-fluoroetoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0674] Primer 106A (60 mg, 0.105 mmol) i 2 M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.5 mL) u metanolu (2 mL) je mešan na temperaturi sredine preko noći. Rastvarač je uklonjen i u smešu je dodata voda (1 mL). Smeša je podešena sa 2 M HCl do pH 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (43 mg, 74 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.6-2.55 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 554 (M-H)-.
Primer 107
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[1'-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromene-2,4'-piperidin]-4-il]ciklopropankarboksamid
Primer 107A
1'-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoksispiro[hroman-2,4'-piperidin]-4-on
[0675] U 3-hidroksi-2,2-dimetilpropionsku kiselinu (112 mg, 0.952 mmol) u DMF (4 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (543 mg, 1.427 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su redom dodavani 7-metoksispiro[hroman-2,4'-piperidin]-4-on, hlorovodonična kiselina (CAS 1031416-37-1, MFCD11973587) (270 mg, 0.952 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.663 mL, 3.81 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5-50% etil
2
acetatom u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova (305 mg, 92 % prinos). LC/MS m/z 348 (M+H)<+>.
Primer 107B
(E)-3-hidroksi-1-(7-metoksi-4-(metoksiimino)spiro[hroman-2,4'-piperidin]-1'-il)-2,2-dimetilpropan-1-on
[0676] Smeša Primera 107A, O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (144 mg, 1.727 mmol) i natrijum acetata (142 mg, 1.727 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je apsorbovan u etil acetatu, i zatim ispran vodom. Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću preparativnog LC postupka AA2 dalo je jedinjenje iz naslova (300 mg, 92 % prinos). LC/MS m/z 377 (M+H)<+>.
Primer 107C
1-(4-amino-7-metoksispiro[hroman-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropan-1-on
[0677] Primer 107B (300 mg, 0.797 mmol) i 5% platina (155 mg, 0.040 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) su napunjeni sa 30 psi vodonika za 24 časa. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka TFA2 da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline i jedinjenja iz naslova (110 mg, 0.316 mmol, 39.6 % prinos). LC/MS m/z 350 (M+2H)<+>.
Primer 107D
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[1'-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromen-2,4'-piperidin]-4-il]ciklopropankarboksamid
[0678] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (57.6 mg, 0.238 mmol) u DMF (4 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (123 mg, 0.324 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su redom dodavani Primer 107C (100 mg, 0.216 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.151 ml, 0.865 mmol). Smeša je mešana na
2 4
sobnoj temperaturi 2 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje reakcione smeše hromatografijom na 24 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-50% etil acetatom u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova (35 mg, 28.3 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.15 (d, J = 60.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 69.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.12 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 6H), 1.26 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 1.10 (td, J = 3.3, 1.8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)<+>.
Primer 108
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 108A
7-(trifluorometil)-4H-hromen-4-on
[0679] Smeša 1-(2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil)etanona (400 mg, 1.959 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina (0.286 ml, 2.155 mmol) je zagrevana na 120°C u trajanju od 2 časa i hlađena. Istaložena narandžasta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom i sušena da bi se proizveo (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-trifluorometil-2-hidroksifenil)prop-2-en-1-on koji je rastvoren u dihlorometanu (120 mL) i tretirana koncentrovanom HCl (15 mL). Smeša je refluksovana u trajanju 2 časa. Vodeni sloj je uklonjen i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL x 2) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-30 % etil acetata u heptanu da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (310 mg, 73.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 108B
(R)-metil 3-(4-okso-7-(trifluorometil)hroman-2-il)benzoat
2
[0680] Smeša bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijuma (46.6 mg, 0.140 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (34.3 mg, 0.168 mmol), amonijum heksafluorofosfata(V) (137 mg, 0.841 mmol), (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (504 mg, 2.80 mmol) i dihloroetana (5 mL) u bočici (20 mL) je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Primer 108A (300 mg, 1.41 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol) su dodati u smešu. Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom. Organski slojevi su uklonjeni in vacuo i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 80 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-40 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 46.9 % prinos).
Primer 108 C
(R)-metil 3-(4-(metoksiimino)-7-(trifluorometil)hroman-2-il)benzoat
[0681] Smeša Primera 108B (230 mg, 2.53 mmol), natrijum acetata (108 mg, 1.31 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (110 mg, 1.31 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Jedinjenje iz naslova (225 mg, 90 % prinos) je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 380 (M+H)<+>.
Primer 108D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)hroman-2-il)benzoat
[0682] U smešu Primera108C (270 mg, 0.712 mmol) i sirćetne kiseline (30 mL) dodata je 5% platina/ugljenik vlažan (90 mg, 0.190 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mešana 32 časa na 30 psi vodonika i na temperaturi sredine. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću preparativnog LC postupka TFA2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)hroman-2-il)cikloheksankarboksilat.
Primer 108E
2
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(trifluorometil)hroman-2-il)benzoat
[0683] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (76 mg, 0.313 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (162 mg, 0.427 mmol) u DMF (4 mL) je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su redom dodavani Primer 108D (150 mg, 0.48 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.198 mL, 1.14 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje hromatografijom na 12 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-40 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 27.5 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.59 (dt, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 13.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.12 (td, J= 6.6, 3.2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-
Primer 108F
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0684] Smeša Primera 108E (40 mg, 0.07mmol) i 2 M NaOH (0.2 mL) u metanolu (1 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 2 časa i rastvarač je uklonjen in vacuo. Voda (0.5 mL) je dodata u ostatak i pH je podešena do 1∼2. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 6H), 5.71 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 560 (M-H)-.
Primer 109
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
2
Primer 109A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(trifluorometil)hroman-2-il)cikloheksankarboksilat
[0685] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (52.2 mg, 0.215 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (112 mg, 0.294 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su redom dodavani metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)hroman-2-il)cikloheksankarboksilat (70 mg, 0.196 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.136 ml, 0.784 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Prečišćavanje hromatografijom na 12g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-40 % etil acetata u heptanu dalo je Jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.069 mmol, 35.1 % prinos). MS (ESI+) m/z 581.9 (M+H)<+>.
Primer 109B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina
[0686] Smeša Primera 109A (36 mg, 0.062 mmol) i vodenog rastvora NaOH (2 M, 0.2 mL) u metanolu (1 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (0.5 mL). pH smeše je podešena do 1∼2. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 80 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 6.97 (m, 6H), 5.49 - 5.24 (m, 2H), 3.98 (dt, J= 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.38 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.25 (dd, J= 13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.72 (ddd, J= 27.0, 10.1, 3.8 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.35 (q, J = 12.8, 11.7 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 3.5 Hz, 2H), ); MS (ESI+) m/z 567.9 (M+H)<+>.
Primer 110
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 110A
2
(R)-metil 4-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0687] Bočica od 20 mL je napunjena sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (0.264 g, 0.795 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (0.195 g, 0.954 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (0.777 g, 4.77 mmol) i (4-(metoksikarbonil)fenil)boronskom kiselinom (2.86 g, 15.89 mmol). Reakcija je mešana u dihloroetanu (5 mL) 5 minuta i zabeležena je svetlo braon suspenzija. U ovu suspenziju je dodat Primer 5A (1.4 g, 7.95 mmol) i voda (0.716 mL, 39.7 mmol) i zidovi bočice su isprani sa dodatnom količinom dihloroetana (5 mL). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od silika gela i celita i eluirana etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 24 g silika gel kertridža sa gradijentom od 5-60 % etil acetata/heptana tokom 20 minuta, bela čvrsta supstanca istaložena je u sredini sakupljanja frakcija i zapušila je liniju u IR detekcionoj jedinici. Izlazna linija je otpušena i bela čvrsta supstanca je filtrirana, filtrat je koncentrovan i podvrgnut hromatografiji ponovo upotrebom 12 g kertridža eluiranjem sa 100 % dihlorometana da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je kombinovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g, 5.12 mmol, 64.5 % prinos)).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 16.8, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)<+>.
Primer 110B
(R)-metil 4-(7-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0688] Rastvor proizvoda iz Primera 110A (0.6 g, 1.921 mmol), O-metilhidroksilamin hidrohlorida (0.241 g, 2.88 mmol) u piridinu (1.921 mL) u bočici od 20 mL je mešan na temperaturi sredine 5 minuta i na 65°C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je rastvoren u 10 % metanolu/dihlorometanu i ispran vodom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan in vacuo. Dobijena bela čvrsta supstanca je isprana sa 10 % dihlorometanom/heksanom i sakupljena filtracijom da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.581 g, 1.702 mmol, 89 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.62 (dd, J =
2
8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.1, 11.9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342 (M+H)<+>.
Primer 110C
metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)benzoat
[0689] U smešu Primera 110B (580 mg, 1.69 mmol) i sirćetne kiseline (20 mL) dodata je platina (180 mg, 0.923 mmol) u bocu od 50 mL pod pritiskom i mešana je 32 časa na 30 psi vodonika i na temperaturi sredine. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno „flash“ hromatografijom na 24 g kertridža i eluirano sa 5-70 % etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 0.766 mmol, 45.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 13.1, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 13.0, 11.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 314 (M+H)<+>.
Primer 110D
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0690] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (83 mg, 0.345 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (183 mg, 0.483 mmol). Rastvor je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su redom dodavani Primer 110C (108 mg, 0.345 mmol) i trietilamin (0.144 mL, 1.034 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 5 časova i dodata je voda (10 mL). Dobijeni beli talog je filtriran i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na 12 g kertridža, eluiranjem sa 5-60 % etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg, 0.234 mmol, 68.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz,
21
1H), 5.33 (q, J = 9.5, 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Primer 111
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0691] U rastvor proizvoda iz Primera 110D (81 mg, 0.151 mmol) u etanolu (1 mL) i tetrahidrofuranu (0.4 mL) dodat je 3 N natrijum hidroksid (0.201 mL, 0.603 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakcija je ugašena sa HCl (1 N, 1 mL) i dodata je voda (2 mL). Organske materije su uklonjene pod strujom azota da bi se dobio prljavo beli talog. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i zatim prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na 12 g silika gel kertridža, i eluiran sa gradijentom od 5-90 %etil acetata/heptana tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg, 0.124 mmol, 82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.04 (td, J = 7.9, 2.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.03 (q, J = 2.6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M-H)-.
Primer 112
metil rac-3-[(2R,4R)-7-hloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
Primer 112A
metil 3 -(3 -(6-hloro-2-fluoropiridin-3 -il)-3 -hidroksipropanoil)benzoat
[0692] Rastvor metil 3-acetilbenzoata (1 g, 5.61 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) je hlađen do -78°C, tretiran ukapavanjem 1 M litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (7.30 ml, 7.30 mmol), mešan na -78°C u trajanju od 15 minuta, tretiran ukapavanjem rastvora 6-hloro-2-fluoronikotinaldehida (0.895 g, 5.61 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), mešan na -78°C u trajanju od 15 minuta, tretiran zasićenim rastvorom NH4Cl (30 mL) i smeša je ostavljena da se zagreva do blizu sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i eluiran sa gradijentom od 20 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, 4.00 mmol, 71.2 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dt, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.53 (dt, J= 9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 18.0, 2.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 18.0, 9.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 338 (M+H)<+>.
Primer 112B
[0693] Rastvor proizvoda iz Primera 112A (1.35 g, 4.00 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) pod N2je hlađen do -78°C, tretiran 1 M dietilmetoksiboranom u tetrahidrofuranu (4.40 ml, 4.40 mmol), mešan na -78°C u trajanju od 15 minuta, tretiran sa NaBH4(0.166 g, 4.40 mmol), mešan na -78°C u trajanju od 30 minuta, tretiran sirćetnom kiselinom (4 mL) i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Smeša je koncentrovana do skoro sušenja. Ostatak je podeljen između terc-butil metil etra (oko 30 mL) i 0.5 M NaOH (40 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa 1 M NaOH (dva puta), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.38 g, 4.06 mmol, 102 % prinos) kao smeša izomera. NMR glavnog izomera:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.25 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340 (M+H)<+>.
Primer 112C
metil rac-3-((2R,4R)-7-hloro-4-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0694] Rastvor proizvoda iz Primera 112B (1.38 g, 4.06 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (40 mL) je tretiran 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (oko 3 mL) i zagrevan na 75°C u trajanju od 16 časova i zatim, zagrevan na 80°C u trajanju od 24 časa. Smeša je hlađena, razblažena etil acetatom i isprana sa 10 % rastvorom limunske kiseline. Ovaj kiseli vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i eluiran sa gradijentom od 25 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 12.0, 10.8 Hz, 1H).
Primer 112D
metil rac-3-((2R,4S)-7-hloro-4-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0695] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz hromatografske kolone kao što je opisano u Primeru 112C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.32 (dt, J = 14.7, 2.5 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H).
Primer 112E
metil rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0696] Rastvor proizvoda iz Primera 112D (122 mg, 0.382 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) pod N2je hlađen do 0°C, tretiran 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (115 µL, 0.763 mmol), tretiran difenilfosforil azidom (140 µL, 0.649 mmol) i mešan tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Etil acetatni sloj je ispran sa 10 % rastvorom limunske kiseline, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i eluiran sa gradijentom od 10 % - 100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104.7 mg, 0.304 mmol, 80 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 13.5, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 1H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)<+>.
Primer 112F
21
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0697] Rastvor proizvoda iz Primera 112E (104.7 mg, 0.304 mmol) i trifenilfosfina (159 mg, 0.607 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i H2O (219 µL, 12.15 mmol) je zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Dodat je 2-metil-tetrahidrofuran i reakcija je zagrevana na 90°C tako da je tetrahidrofuran uklonjen iz reakcije i smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Smeša je hlađena i podeljena izmešu terc-butil metil etra (20 mL) i 1 M HCl (5 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni je ispran terc-butil metil etrom. Vodeni sloj tretiran etil acetatom (20 mL) je bazifikovan do pH > 7 sa 1 M NaOH i ekstrahovan. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 0.201 mmol, 66.1 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 13.5, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)<+>.
Primer 112G
metil rac-3-[(2R,4R)-7-hloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0698] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 100F, supstitucijom proizvoda iz Primera 112F za proizvod iz Primera 100E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (td, J = 10.5, 10.1, 6.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.50 (ddd, J = 13.6, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.16 -1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 543 (M+H)<+>.
Primer 113
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
Primer 113A
metil 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-3-hidroksipropanoil)benzoat
[0699] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112A, supstitucijom 2,6-difluoronikotinaldehida (CAS#155601-65-3) za 6-hloro-2-fluoronikotinaldehid.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.47 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 18.0, 2.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 339 (M+NH4)<+>.
Primer 113B
metil 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-1,3-dihidroksipropil)benzoat
[0700] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112B, supstitucijom proizvoda iz Primera 113A za proizvod iz Primera 112A. MS (ESI) m/z 341 (M+NH4)<+>.
Primer 113C
metil rac-3-((2R,4R)-7-fluoro-4-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0701] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao prvi eluirajući izomer kada je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112C, supstitucijom proizvoda iz Primera 113B za proizvod iz Primera 112B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (bs, 1H), 2.56 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 12.0, 10.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 304 (M+H)<+>.
Primer 113D
metil rac-3-((2R,4S)-7-fluoro-4-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
21
[0702] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer kada je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112C, supstitucijom proizvoda iz Primera 113B za proizvod iz Primera 112B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 14.9, 11.9, 3.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 304 (M+H)<+>.
Primer 113E
metil rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0703] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112E, supstitucijom proizvoda iz Primera 113D za proizvod iz Primera 112D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)<+>.
Primer 113F
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0704] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112F, supstitucijom proizvoda iz Primera 113E za proizvod iz Primera 112E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.49 (ddd, J = 13.1, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.7, 11.6 Hz, 1H).
Primer 113G
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
21
[0705] Rastvor proizvoda iz Primera 113F (3.5 mg, 0.012 mmol) u CH2Cl2(0.5 mL) je tretiran 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hloridom (CAS# 1004294-65-8) (3.92 mg, 0.015 mmol) i trietilaminom (4.84 µL, 0.035 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između terc-butil metil etra i 10 % limunske kiseline. Slojevi su razdvojeni i terc-butil metil etarski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i eluiran sa gradijentom od 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetata] u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 mg, 3.23 µmol, 27.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 13.7, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.11 (q, J = 2.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 525 (M-H)-.
Primer 114
rac-3-[(2R,4R)-7-hloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzojeva kiselina
[0706] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 28, supstitucijom proizvoda iz Primera 112G za proizvod iz Primera 30.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 80 Hz, 1H), 5.57 (td, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 527 (M-H)-.
Primer 115
terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]azetidin-1-karboksilat
Primer 115A
21
terc-butil 3-(1-hidroksi-3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-3-oksopropil)azetidin-1-karboksilat
[0707] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 100A, supstitucijom 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanona za 4'-fluoro-2'-hidroksiacetofenon, i supstitucijom terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata za benzil 3-oksoazetidin-1-karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.47 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 2.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 350 (M-H)-.
Primer 115B
terc-butil 3-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)azetidin-1-karboksilat
[0708] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 100B, supstitucijom proizvoda iz Primera 115A za proizvod iz Primera 100A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 665 (2M-H)-.
Primer 115C
terc-butil 3-(7-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)azetidin-1-karboksilat
[0709] Rastvor proizvoda iz Primera 115B (54 mg, 0.162 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (40.6 mg, 0.486 mmol) u piridinu (1 mL) je zagrevan na 60°C u trajanju od 90 minuta i zatim koncentrovan da bi se uklonio piridin. Ostatak je podeljen između etil acetata (∼30 mL) i vode (∼10 mL). Slojevi su razdvojeni i etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg, 0.157 mmol, 97 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 12.1, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 8.9, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 17.0, 3.0 Hz, 1H), 2.80 (qt, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 17.0, 12.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 307 (M-tBu)<+>.
21
Primer 115D
terc-butil 3-(4-amino-7-metoksihroman-2-il)azetidin-1-karboksilat
[0710] Jedinjenje iz naslova (kao 1:1 smeša cis i trans izomera) je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 33E, supstitucijom proizvoda iz Primera 115C za proizvod iz Primera 33D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.26 (s, 0.5H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.5H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 0.5H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 4.34 (td, J = 7.9, 4.6 Hz, 0.5H), 4.20 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 0.5H), 4.10 - 3.80 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 2.82 -2.69 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.1, 6.0, 1.7 Hz, 0.5H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 5H), 1.43 (s, 4H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)<+>.
Primer 115E
terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]azetidin-1-karboksilat
[0711] Upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 100F, supstitucijom proizvoda iz Primera 115D za proizvod iz Primera 100E, i sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 5 % - 100 % etil acetata u CH2Cl2, dajući jedinjenje iz naslova kao 1:1 smešu cis i trans izomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.5H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 6.35 -6.32 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 5.28 - 5.20 (m, 0.5H), 4.92 (ddd, J = 6.8, 4.6, 2.4 Hz, 0.5H), 4.19 (ddd, J = 11.6, 6.9, 1.6 Hz, 0.5H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.9, 6.0, 1.6 Hz, 0.5H), 2.01 (dt, J = 14.2, 2.2 Hz, 0.5H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 1.07 (dq, J = 11.6, 2.4, 2.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 557(M-H)-.
Primer 116
N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropankarboksamid
21
[0712] Rastvor proizvoda iz Primera 115E (65.6 mg, 0.117 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) je zagrevan do 55°C u trajanju od 2 minuta, i koncentrovan do sušenja. Ostatak je podeljen između 1 M NaOH (5 mL) i CH2Cl2(25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(10 mL). Kobinovani CH2Cl2slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.087 mmol, 74.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 0.5H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 7.04 - 6.96 (m, 1.5H), 6.89 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 0.5H), 6.46 (ddd, J = 8.6, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 5.45 (d, J = 6.7 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.24 (td, J = 9.8, 8.7, 6.1 Hz, 0.5H), 4.91 (ddd, J = 6.9, 4.7, 2.6 Hz, 0.5H), 4.23 (ddd, J = 11.7, 7.0, 1.7 Hz, 0.5H), 3.90 (ddd, J = 11.5, 7.0, 2.0 Hz, 0.5H), 3.86-3.55 (m, 4H), 3.74 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 12.9, 6.2, 1.6 Hz, 0.5H), 1.97 (dt, J = 14.3, 2.3 Hz, 0.5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)<+>.
Primer 117
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{7-metoksi-2-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
[0713] Jedinjenje iz naslova kao 1:1 smeša cis i trans izomera je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 101, supstitucijom proizvoda iz Primera 116 za proizvod iz Primera 93, i sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 5 % - 100 % etil acetata u CH2Cl2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.5H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H), 7.05 - 6.97 (m, 1.5H), 6.90 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 0.5H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 6.31 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.34 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 5.28 - 5.21 (m, 0.5H), 4.92 (ddd, J = 6.6, 4.6, 2.3 Hz, 0.5H), 4.22 (ddd, J = 11.8, 6.0, 1.6 Hz, 0.5H), 4.04 -3.82 (m, 4.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.0, 6.1, 1.6 Hz, 0.5H), 2.01 (dt, J = 14.1, 2.2 Hz, 0.5H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 535 (M-H)-.
Primer 118
22
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
Primer 118A
metil rac-3-((2R,4S)-4-azido-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0714] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112E, supstitucijom proizvoda iz Primera 113C za proizvod iz Primera 112D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.7, 11.6, 3.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)<+>.
Primer 118B
metil rac-3-((2R,4S)-4-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoat
[0715] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 112F, supstitucijom proizvoda iz Primera 118A za proizvod iz Primera 112E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 303 (M+H)<+>.
Primer 118C
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoat
[0716] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 100F, supstitucijom proizvoda iz Primera 118B za proizvod iz Primera 100E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, OH), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.19 -1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 525 (M-H)-.
Primer 119
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 119A
8-fluoro-4H-hromen-4-on
[0717] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 39A, supstitucijom 1-(3-fluoro-2-hidroksifenil)etanona za 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanon.
Primer 119B
(R)-metil 3-(8-fluoro-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0718] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 39B, supstitucijom Primera 119A za Primer 39A.
Primer 119C
(R)-metil 3-(8-fluoro-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0719] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 39C, supstitucijom Primera 119B za Primer 39B.
Primer 119D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-8-fluorohroman-2-il)benzoat
[0720] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 39D, supstitucijom Primera 119C za Primer 39C.
Primer 119E
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-8-fluorohroman-2-il)benzoat
[0721] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 39E, supstitucijom Primera 119D za Primer 39D.
Primer 119F
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0722] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom uslova sličnih onima opisanim u Primeru 38, supstitucijom Primera 119E za Primer 39E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 46.4, 10.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 1.82 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 3.6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 510 (M-H)-.
Primer 120
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 120A
(R)-metil 4-(4-oksohroman-2-il)benzoat
[0723] Smeša bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijuma (0.341 g, 1.026 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (0.252 g, 1.232 mmol), amonijum heksafluorofosfata(V) (1.004 g, 6.16 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-
22
2-il)benzoata (4.04 g, 15.40 mmol) i dihloroetana (8 mL) u bočici od 20 ml je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, zatim je dodat 4H-hromen-4-on (CAS 11013-97-1, 1.5 g, 10.26 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je postepeno postala crna sa Pd postavljenim na zidove bočice. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor, koji je ispran vodom i sušen preko MgSO4. Posle filtriranja, rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 100 g silika gel kertridža i eluiran sa gradijentom od 5-40 % etil acetata u heptanu da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (1.66 g, 57.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 2.86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) = 283 (M+1)<+>.
Primer 120B
(R)-Metil 4-(4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0724] Smeša Primera 120A (1.65 g, 5.85 mmol), natrijum acetata (0.959 g, 11.69 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (0.976 g, 11.69 mmol) u metanolu (20 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je ispran etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.758 g, 97 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 12.3 Hz, 1H); MS(ESI+): m/z = 312 (M+H)<+>.
Primer 120C
Metil 4-((2R,4R)-4-aminohroman-2-il)benzoat
[0725] Proizvod iz Primera 120B (1.75 g, 5.62 mmol) je tretiran sa 5% platinom (0.05 ekvivalent) na uglju u sirćetnoj kiselini (10 mL). Reakciona smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod vodonikom (1 atmosfera). LC/MS je pokazala da je konverzija bila preko 95%, sa malo prekomerno redukovanog detektovanog sporednog proizvoda. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Terc-butil metiletar je dodat u ostatak, zatim je ukapavanjem dodavan 4 M rastvor HCl u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom i sušena da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja iz naslova (1.2 g, 66.8 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 2H), 5.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H); MS(ESI+) m/z = 267 (M-NH2)<+>.
Primer 120D
Metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)hroman-2-il)benzoat
[0726] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (300 mg, 1.239 mmol) u DMF (2 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat, 642 mg, 1.689 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodat Primer 120C (319 mg, 1.0 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.785 mL, 4.50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, LC/MS je pokazala da je konverzija završena. Reakciona smeša je direktno sipana na 50 g silika gel kertridža, eluiranjem sa 5-50%, etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 56.0 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 -8.02 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 5.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 13.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.08 (td, J = 3.5, 2.1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 506.1(M-H)-.
Primer 121
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0727] U Primer 120D (300 mg, 0.591 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (1.0 mL) dodat je litijum hidroksid (85 mg, 3.55 mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Voda (4 mL) je dodata u ostatak i pH smeše je podešena do pH 1∼2 dodavanjem 2 M HCl. Istaložena
22
bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (252 mg, 0.511 mmol, 86 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 13.1, 5.7 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.76 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z = 492 (M-H)-.
Primer 122 (jedinjenje prema pronalasku)
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0728] U Primer 123E (130 mg, 0.227 mmol) u metanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) dodat jelitijum hidroksid (32.6 mg, 1.360 mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa, LC/MS je pokazala da je konverzija završena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda (2 mL). pH smeše je podešena do pH 1∼2 uz dodavanje 2 M HCl. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg, 0.197 mmol, 87 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.03 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 4H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 6.38 (d, J = 73.6 Hz, 1H), 5.48 (td, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 2.52 (ddd, J = 13.3, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.10 (q, J = 3.7, 2.4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 558 (M-H)-.
Primer 123
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
Primer 123A
(R)-metil 4-(7-hidroksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0729] Smeša bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijuma (271 mg, 0.816 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazola (200 mg, 0.979 mmol), amonijum heksafluorofosfata(V) (798 mg, 4.90 mmol), (4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (2203 mg, 12.24 mmol) i dihloroetana (8 mL) u bočici od 20 mL je mešana u trajanju od 5
22
minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodat 7-hidroksi-4H-hromen-4-on (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1323 mg, 8.16 mmol) i voda (256 mg, 14.19 mmol). Bočica je zatvorena poklopcem i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakcija je postepeno postala crna, sa Pd postavljenim na zidove bočice. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i eluirana etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor koji je ispran fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji upotrebom 100 g silika gel kertridža i eluiran sa gradijentom od 5-40% etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.62g, 66.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 6.62 - 6.45 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07 - 2.80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)<+>.
Primer 123B
(R)-metil 4-(7-hidroksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0730] Smeša Primera 123A (960 mg, 3.22 mmol), natrijum acetata (528 mg, 6.44 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (538 mg, 6.44 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom. Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je ispran etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (810 mg, 2.475 mmol, 77 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 17.2, 12.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 328 (M+H)<+>.
Primer 123C
Metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-hidroksihroman-2-il)benzoat
[0731] Smeša Primera 123B (570 mg, 1.741 mmol) je tretirana 5% platinom (0.05 ekvivalenata) na uglju u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom (1 atmosfera) u trajanju od 24 časa, LC/MS je pokazala da je konverzija preko 95%. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka TFA2 da bi se dobila so
22
trifluorosirćetne kiseline jedinjenja iz naslova (300 mg, 44% prinos). LC/MS m/z 283 (M-NH2)<+>.
Primer 123D
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-hidroksihroman-2-il)benzoat
[0732] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (162 mg, 0.668 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata, 380 mg, 1.0 mmol) u DMF (2 mL) je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodat Primer 123C (200 mg, 0.334 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.466 ml, 2.67 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana na 25 g silika gel kertridža eluiranjem sa 5-50% etil acetata u heptanu da bi se dobilo Jedinjenje iz naslova (204 mg, 58.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 37.7, 8.3 Hz, 2H), 6.49 - 6.32 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.36 (dt, J = 15.3, 8.7 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 - 2.36 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 521.9 (M-H)-.
Primer 123E
Metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)benzoat
[0733] U Primer 123D (190 mg, 0.363 mmol) i dietil (bromodifluorometil)fosfonat (0.129 ml, 0.726 mmol) u smeši acetonitrila (2 mL) i vode (1 mL) dodat je 50% vodeni rastvor kalijum hidroksida (244 mg, 2.178 mmol) ukapavanjem preko šprica uz snažno mešanje. Pošto je dodavanje završeno, LC/MS je pokazala da je konverzija zavšrena sa malim pikom sporednog proizvoda. U smešu je dodata nova količina vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1 M HCl (5 mL) i vodom, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću preparativnog LC postupka TFA2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 72 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
22
2.50 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 572 (M-H)-.
Primer 124
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid
Primer 124A
7-hidroksi-2,2-dimetilhroman-4-one O-metil oksim
[0734] Smeša 7-hidroksi-2,2-dimetilhroman-4-ona (cas# 17771-33-4) (680 mg, 3.54 mmol), natrijum acetata (580 mg, 7.08 mmol) i O-metilhidroksilamina, hlorovodonične kiseline (591 mg, 7.08 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (740 mg, 95 %). LC/MS (ESI+) m/z 222 (M+H)<+>.
Primer 124B
4-amino-2,2-dimetilhroman-7-ol hidrohlorid
[0735] U Primer 124A (740 mg, 3.34 mmol) i sirćetnu kiselinu (10 mL) u boci od 50 mL pod pritiskom dodat je 5% Pt/C vlažan (240 mg, 0.506 mmol). Smeša je mešana na 30 psi vodonika i na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 časova. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen. Dietil etar (10 mL) je dodat u dobijeni ostatak, zatim je ukapavanjem dodata 4N HCl u dioksanu (1 mL). Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (460 mg, 60%). LC/MS (ESI+) m/z = 177 (M-NH2)<+>.
Primer 124C
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(7-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)ciklopropankarboksamid
22
[0736] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (CAS 68015-98-5) (485 mg, 2.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (1142 mg, 3.00 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i dodat je Primer 124B, zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.395 mL, 8.01 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je prečišćena hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50 % etil acetata u heptanu, da bi se proizvelo Jedinjenje iz naslova (505 mg, 1.210 mmol, 60.4 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 2H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (td, J = 3.2, 1.5 Hz, 2H); MS (ESI<+>) m/z 417.7 (M+H)<+>.
Primer 125
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-(difluorometoksi)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0737] Proizvod iz Primera 124C (150 mg, 0.359 mmol) i dietil (bromodifluorometil)fosfonat (0.128 mL, 0.719 mmol) u smeši acetonitrila (10 mL) i vode (5 mL) su hlađeni do <5°C u ledenom vodenom kupatilu. Kalijum hidroksid (0.185 mL, 2.156 mmol, 50 %vodeni rastvor) je dodavan ukapavanjem preko šprica uz snažno mešanje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana metil terc-butil etrom (3 x 10 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1M HCl (5 mL) i prečišćeni pomoću LC/MS postupka TFA1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg, 50.6 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 6.63 - 6.59 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44, (1H), 5.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); MS(ESI+) m/z = 468 (M+H)<+>.
Primer 126
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
2
Primer 126A
2-acetil-5-metoksifenil tetrahidrofuran-2-karboksilat
[0738] Oksalil hlorid (14.83 mL, 175 mmol) je dodavan ukpavanjem preko šprica u smešu tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (18.5 g, 159 mmol) i N,N-dimetilformamida (0.116 g, 1.593 mmol) u CH2Cl2(100 mL) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana u trajanju od još 1 časa i zatim je ukapavanjem dodavana preko šprica u smešu 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanona (CAS 552-41-0) (26.5 g, 159 mmol) i trietilamina (66.6 mL, 478 mmol) u CH2Cl2(100 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 3 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-90% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.5 g, 138 mmol, 87 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 265 (M+H)<+>.
Primer 126B
1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)propan-1,3-dion
[0739] Rastvor proizvoda iz Primera 126A (18 g, 68.1 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) pod atmosferom N2je hlađen do -70°C i tretiran 1 M rastvorom litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (170 mL, 170 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Organski sloj je ispran zasićenim NH4Cl (3 x 20 mL), sušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 g, 54.5 mmol, 80 % prinos). MS (ESI+) m/z 265 (M+H)<+>.
Primer 126C
7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-hromen-4-on
2 1
[0740] Rastvor proizvoda iz Primera 126B (10 g, 37.8 mmol) u CH2Cl2(100 mL) je tretiran gvožđe (III) hloridom (18.41 g, 114 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.32 g, 31.0 mmol, 82 % prinos). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)<+>.
Primer 126D
7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)hroman-4-on
[0741] Proizvod iz Primera 126C (12 g, 48.7 mmol) je tretiran sa Pd/C (3.37 g) i trietil aminom (34.0 mL, 244 mmol) u etil acetatu (100 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-90% etil acetatom u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 6.85 mmol, 14.05 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 16.9, 12.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.8, 3.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 249 (M+H)<+>.
Primer 126E
7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)hroman-4-on oksim
[0742] Proizvod iz Primera 126D (700 mg, 2.82 mmol) je tretiran hidroksilamin hidrohloridom (294 mg, 4.23 mmol) i natrijum acetatom (347 mg, 4.23 mmol) u metanolu (1mL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 časa. Smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-90% etil acetatom u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (742 mg, 2.82 mmol, 100 % prinos). MS (ESI+) m/z 264 (M+H)<+>.
Primer 126F
7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)hroman-4-amin hidrohlorid
2 2
[0743] Metanol (10 mL) je tretiran 1 minut strujom NH3gasa. Dodat je proizvod iz Primera 126E (0.742 g, 2.82 mmol), a zatim nikl (0.165 g, 2.82 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 5 atmosfera H2u trajanju od 24 časa. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je tretiran sa HCl u dietil etru, zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.762 g, 2.67 mmol, 95 % prinos). MS (ESI+) m/z 233 (M-NH3)<+>.
Primer 126G
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[7-metoksi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0744] Smeša proizvoda iz Primera 126F (50.7 mg, 0.177 mmol), 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (55.9 mg, 0.231 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (101 mg, 0.266 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) pod N2je tretirana trietilaminom (99 µL, 0.710 mmol) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (30 mL) i 10 % limunske kiseline (15 mL). Slojevi su razdvojeni i metil terc-butil etarski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(oko 15 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50-100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67.9 mg, 0.143 mmol, 81 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1.5H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 6.50 - 6.43 (m, 1.5H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 5.70 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 5.46 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.31 - 5.22 (m, 0.5H), 5.03 - 4.95 (m, 0.5H), 4.10 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 2.29 (ddd, J = 13.2, 6.2, 2.3 Hz, 0.5H), 2.10 - 1.83 (m, 4.5H), 1.77 - 1.57 (m, 3H), 1.15 - 1.00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 472 (M-H)-.
Primer 127
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzoat
[0745] Jedinjenje iz naslova was pripremljen kao što je opisano u Primeru 123D.
2
Primer 128
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-hidroksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
[0746] U proizvod Primera 127 (33 mg, 0.063 mmol) u metanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) je dodat litijum hidroksid (15.10 mg, 0.630 mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL). pH reakcione smeše je podešena sa 2M HCl do oko 1-2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (30 mg, 93 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 508(M-H)-.
Primer 129
4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromene-2,1'-ciklobutane]-3'-karboksilna kiselina
Primer 129A
metil 7-metoksi-4-oksospiro[hroman-2,1'-ciklobutan]-3'-karboksilat
[0747] U 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanon (CAS 552-41-0) (500 mg, 3.01 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je metil 3-oksociklobutankarboksilat (1157 mg, 9.03 mmol) i pirolidin (0.754 mL, 9.03 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i organski sloj je ispran vodom, sušena preko NaSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu (0-30%) proizvedeno je jedinjenje iz naslova (200 mg, 24 %).
Primer 129B
2 4
metil 7-metoksi-4-(metoksiimino)spiro[hroman-2,1'-ciklobutan]-3'-karboksilat
[0748] Smeša Primer 129A (196 mg, 0.709 mmol), natrijum acetat (116 mg, 1.419 mmol) i O-metilhidroksilamin, hlorovodonične kiseline (118 mg, 1.419 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran fiziološkim rastvorom. Organski slojevi su sušeni preko MgSO4i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod pritiskom da bi se dobilo sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (203 mg, 94 %), koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 6.51 (ddt, J = 8.4, 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (td, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 3.75 (dt, J = 32.6, 2.8 Hz, 6H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.28 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 306 (M+H)<+>.
Primer 129C
metil 4-amino-7-metoksispiro[hroman-2,1'-ciklobutane]-3'-karboksilat
[0749] U rastvor Primera 129B (200 mg, 0.655 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je Raney nikl (1 g, 17.04 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom. Smeša je mešana na 30 psi vodonika i na sobnoj temperaturi u trajanju od 52 časa. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 83 %). MS (ESI+) m/z 261 (M-NH2)<+>.
Primer 129D
metil 4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metoksispiro[hroman-2,1'-ciklobutane]-3'-karboksilat
[0750] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (34.9 mg, 0.144 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (82 mg, 0.216 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodat Primer 129C (40 mg, 0.144 mmol), nakon toga je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.100 mL, 0.577 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je prečišćena hromatografijom, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 83 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17
2
- 5.05 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 3.29 (tt, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 4H), 2.26 (dd, J = 13.3, 5.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.12 -1.05 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 500.2 (M-H)-.
Primer 129E
4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidrospiro[hromene-2,1'-ciklobutan]-3'-karboksilna kiselina
[0751] U rastvor Primera 129D (58 mg, 0.116 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid (27 mg, 1.16 mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 4 časa i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i zatim je dodata voda (1 mL). Smeša je podešena sa 2N HCl do pH 1∼2. Bela čvrsta supstanca je istaložena i isprana vodom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (53 mg, 94 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 6.46 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 5.14 (dtd, J = 17.2, 9.2, 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.31 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.91 -2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 4H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 486.2 (M-H)-.
Primer 130
Etil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat
Primer 130A
etil 7-metoksi-4-okso-4H-hromene-2-karboksilat
[0752] 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanon (CAS 552-41-0) (10 g, 60.2 mmol) je rastvoren u etanolu (175 mL). Dodat je dietil oksalat (41.1 mL, 301 mmol), zatim 2.5 M rastvor natrijum etoksida u etanolu (94 mL, 241 mmol). Smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 1 časa, hlađena do sobne temperature, zakišeljena sa HCl (7.31 mL, 241 mmol), zatim koncentrovana in vacuo. Ovaj intermdijer je rastvoren u CH2Cl2(200 mL), tretiran koncentrovanom HCl (20 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Organski sloj je izolovan i sušen preko natrijum
2
sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je triturisan metil terc-butil etrom i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 130B
etil 7-metoksi-4-oksohroman-2-karboksilat
[0753] Smeša proizvoda iz Primera 130A (2.16 g, 8.70 mmol), amonijum formata (1.646 g, 26.1 mmol) i 10 % Pd/C (0.695 g, 0.653 mmol) u etanolu (40 mL) je zagrevana na 85°C preko noći pod atmosferom N2(balon). Smeša je hlađena, filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 - 100 % CH2Cl2u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 3.20 mmol, 36.7 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 251 (M+H)<+>.
Primer 130C
etil 7-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-karboksilat
[0754] Rastvor proizvoda iz Primera 130B (0.8 g, 3.20 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (0.801 g, 9.59 mmol) u piridinu (10 mL) je zagrevan na 60°C u trajanju od 75 minuta, hlađen, koncentrovan i podeljen između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 2.86 mmol, 90 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 17.2, 4.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 280 (M+H)<+>.
Primer 130D
metil 4-amino-7-metoksihroman-2-karboksilat i etil 4-amino-7-metoksihroman-2-karboksilat
2
[0755] Rastvor proizvoda iz Primera 130C u metanolu (20 mL) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju, (6 g, 46.0 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mućkan u trajanju od 4 časa na 30 psi vodonika i na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobila jedinjenja iz naslova. MS (ESI+) m/z 220 (M-NH3)<+>za metil estar i m/z 235 (M-NH3)+ za etil estar.
Primer 130E
etil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat
[0756] Smeša proizvoda iz Primera 130D (650 mg, 2.59 mmol), 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (689 mg, 2.85 mmol) i HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (1475 mg, 3.88 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) pod N2je tretirana trietilaminom (1082 µL, 7.76 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (30 mL) i 1 M HCl (15 mL). Slojevi su razdvojeni i etil acetatni sloj je ispiran redom zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 10 do 100 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući proizvod. Ovaj proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25-100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
Primer 131
metil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat
2
[0757] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer uiz prve hromatografije kao što je opisano u primeru 130E. Ovaj proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25-100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 14.2, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 1.71 (tq, J = 7.3, 4.2 Hz, 2H), 1.09 (p, J = 6.1, 5.6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.
Primer 132
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat
Primer 132A
(E)-metil 2-(3-(terc-butoksi)-2-(2-hidroksibenzoil)-3-oksoprop-1-en-1-il)tiazol-5-karboksilat
[0758] Smeša terc-butil 3-(2-hidroksifenil)-3-oksopropanoata (0.704 g, 2.98 mmol, CAS# 936182-86-4 , Biddle, et al., Journal of the American Chemical Society 2007, 129(13), p 3830-3831 ), metil 2-formiltiazol-5-karboksilata ( CAS# 1408075-35-3, 0.51 g, 2.98 mmol), piperidina (0.015 mL, 0.149 mmol) i sirćetne kiseline (8.53 µL, 0.149 mmol) u benzenu je zagrevana na refluksu upotrebom Dean-Starke zamke preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa gradijentom od 15-100 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g, 0.668 mmol, 22.41 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 388 (M-H)-.
Primer 132B
metil 2-(4-oksohroman-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0759] Rastvor proizvoda iz Primera 132A (0.25 g, 0.642 mmol) i 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(dimetilamino)cikloheksil]tiouree (0.053 g, 0.128
2
mmol) u toluenu (4 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je tretirana DL-10-kamforsulfonskom kiselinom (0.149 g, 0.642 mmol) i zagrevana na 95°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena i podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa gradijentom od 10 do 100 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g, 0.484 mmol, 75 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H); MS (ESI<+>) m/z 290 (M+H)<+>.
Primer 132C
etil rel-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)hroman-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0760] Rastvor proizvoda iz Primera 132B (70 mg, 0.242 mmol), titanijum(IV) etoksida (331 mg, 1.452 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (44.0 mg, 0.363 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je zagrevan na 70°C preko noći. Smeša je hlađena i podeljena između etil acetata (30 mL) i vode (15 mL). Prisutna čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Etil acetatni sloj je izolovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 50-100 % [9:1 CH2Cl2:etil acetat] u heptanima, zatim dalje eluiran sa gradijentom od 0-50 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetatu] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.6 mg, 0.088 mmol, 36.2 % prinos) kao prvi eluirajući izomer. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 5.59 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 17.5, 3.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 17.5, 11.4 Hz, 1H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)<+>.
Primer 132D
etil rel-2-((2S,4S)-4-aminohroman-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0761] Rastvor proizvoda iz Primera 132C (35.6 mg, 0.088 mmol) u etanolu (2 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(3.31 mg, 0.088 mmol), mešan na 0°C u trajanju od 15 minuta, tretiran sa još NaBH4(5 mg) i mešan na 0°C u trajanju od 75 minuta. Reakcija je tretirana sa 4
24
M HCl u dioksanu (219 µL, 0.876 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Smeša je podeljena između vode (10 mL) i metil terc-butil etra (30 mL). Vodeni sloj je bazifikovan sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.2 mg, 0.086 mmol, 98 % prinos). Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 13.1, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)<+>.
Primer 132E
etil rel-2-[(2S,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat
[0762] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 130E, supstitucijom proizvoda iz Primera 132D za proizvod iz Primera 130D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 3.0 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Primer 133
2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina
[0763] Rastvor proizvoda iz Primera 132E (36 mg, 0.068 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je razblažen metanolom (1 mL) i zatim tretiran sa 1 M NaOH (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zakišeljena dodavanjem 1 M HCl (2 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Slojevi su razdvojeni i etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 0.062 mmol, 91 % prinos) kao 2:1 odnos cis:trans izomera. Stereohemija hiralnog centra koji nosi amino grupu je proizvodljno dodeljena kao "S".<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 0.35H), 8.36 (s, 0.65H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 0.35H), 7.17 - 7.12 (m, 2.65H), 7.05 - 6.98 (m, 2.35H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 0.65H), 5.63 (d, J = 7.0 Hz, 0.35H), 5.59 - 5.49 (m, 1.95H), 5.28 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 0.35H), 5.14 - 5.10 (m, 0.35H), 2.91 (ddd, J = 13.4, 6.0, 2.7 Hz, 0.65H), 2.67 - 2.58 (m, 0.35H), 2.35 (ddd, J = 14.5, 10.2, 5.0 Hz, 0.35H), 2.01 (dt, J = 13.3, 9.9 Hz, 0.65H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Primer 134
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksilna kiselina
[0764] Rastvor proizvoda iz Primera 130E u tetrahidrofuranu (2 mL) je razblažen metanolom (2 mL) i zatim tretiran sa 1 M NaOH (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zakišeljena dodavanjem 1 M HCl. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Slojevi su razdvojeni i etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Primer 135
etil rel-2-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat
Primer 135A
etil rel-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)hroman-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0765] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz hromatografskog prečišćavanja opisanog u Primeru 132C. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.10 -7.04 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)<+>.
Primer 135B
etil rel-2-((2R,4R)-4-aminohroman-2-il)tiazol-5-karboksilat
[0766] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 132D, supstitucijom proizvoda iz Primera 135A za proizvod iz Primera 132C. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)<+>.
Primer 135C
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat
[0767] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 130E, supstitucijom proizvoda iz Primera 135B za proizvod iz Primera 130D. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.21 (td, J = 7.9, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)<+>.
Primer 136
2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina
[0768] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao 2:1 odnos cis:trans izomera, upotrebom postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru 133, supstitucijom proizvoda iz Primera
24
135C za proizvod iz Primera 132E. Stereohemija hiralnog centra koji nosi amino grupu je proizvoljno dodeljena kao "R".<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 0.35H), 8.34 (s, 0.65H), 7.26 - 7.10 (m, 3.5H), 7.04 - 6.93 (m, 3.5H), 5.60 (d, J = 6.9 Hz, 0.35H), 5.57 - 5.46 (m, 1.95H), 5.25 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 0.35H), 5.14 - 5.08 (m, 0.35H), 2.92 - 2.85 (m, 0.65H), 2.64 - 2.58 (m, 0.35H), 2.37 - 2.29 (m, 0.35H), 1.99 (dt, J = 12.9, 9.7 Hz, 0.65H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Primer 137
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-2-fluorobenzoat
Primer 137A
(R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)benzoat
[0769] Bočica od 20 mL napunjena je sa bis(2,2,2-trifluoroacetoksi)paladijumom (84 mg, 0.253 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooksazolom (61.9 mg, 0.303 mmol), amonijum heksafluorofosfatom(V) (247 mg, 1.515 mmol) i (3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronskom kiselinom (500 mg, 2.53 mmol). Smeša je mešana u dihloroetanu (10 mL) u trajanju od 5 minuta i dodati su 7-metoksi-4H-hromen-4-on (CAS 5751-52-0) (534 mg, 3.03 mmol) i voda (0.256 mL, 14.19 mmol). Smeša je mešana na 60°C preko noći, filtrirani kroz čep od dijatomejske zemlje i eluirana i isprana etil acetatom da bi se dobio crveni rastvor. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na 24 g silika gel kertridža, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu na gradijentu od 0-40% da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (235 mg, 0.711 mmol, 28.2 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.03 - 2.81 (m, 2H). MS(ESI+): m/z = 331 (M+H)<+>
Primer 137B
(R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoksi-4-(metoksiimino)hroman-2-il)benzoat
[0770] Smeša Primera 137A (230 mg, 0.696 mmol), natrijum acetata (114 mg, 1.393 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (116 mg, 1.393 mmol) u metanolu (10 mL) je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran vodom, sušen preko MgSO4i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je isprana dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (228 mg, 0.634 mmol, 91 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 17.1, 3.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 17.2, 12.1 Hz, 1H);; MS(ESI+) m/z = 360 (M+H)<+>.
Primer 137C
metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)-2-fluorobenzoat, hlorovodonična kiselina
[0771] Smeša Primera 137B (220 mg, 0.612 mmol) i platine (119 mg, 0.031 mmol) na uglju u metanolu (6 mL) je napunjena vodoničnim balonom i mešana na sobnoj temperaturi 24 časa, LC/MS je pokazala oko 50% konverzije. Balon je ponovo napunjen. Reakciona smeša je napunjena sa još katalizatora platine (0.05 ekvivalenata) i mešana još 24 časa, kada je LC/MS pokazala 95% konverzije. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. U ostatak je ukapavanjem dodavana 4 M HCl u dioksanu. Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (110 mg, 48.9 %). MS (ESI+) m/z = 315 (M-NH2)<+>.
Primer 137D
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-2-fluorobenzoat
[0772] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (87 mg, 0.359 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (186 mg, 0.489 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, i zatim je dodat Primer 137C (120 mg, 0.326 mmol), zatim je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.227 mL, 1.305 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu i eluiranje sa
24
gradijentom od 5-40% etil acetata u heptanu dali su jedinjenje iz naslova (120 mg, 66.2 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.12 -7.03 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (td, J = 10.0, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 554 (M-H)<+>.
Primer 138
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-3-fluorobenzoat
[0773] Jedinjenje iz naslova (115 mg, 66.2 % prinos) je pripremljeno upotrebnom postupaka sličnih onima koji su opisani u Primerima 137A-137D, supstitucijom (2-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline za (3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronsku kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.53 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.42 (dt, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 13.4, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.07 (q, J = 2.4, 1.5 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z = 554 (M-H)-.
Primer 139
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-2-fluorobenzojeva kiselina
[0774] U rastvor Primera 137D (105 mg, 0.189 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je 4N LiOH (0.5 mL). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i voda (0.5 mL) je dodata u dobijeni ostatak. pH smeše je podešena sa 2N HCl do pH 1∼2. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (97mg, 95 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 5.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.76 (s,
24
3H), 2.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.09 (d, J = 3.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)<+>.
Primer 140
etil rel-2-[(2S,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
Primer 140A
etil 2-(1-hidroksi-3-(2-hidroksifenil)-3-oksopropil)tiazol-4-karboksilat
[0775] Rastvor diizopropilamina (923 µL, 6.48 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je hlađen do -78°C pod N2, tretiran sa 2.5 M n-butil litijumom u heksanima (2.246 mL, 5.62 mmol), mešan na 0°C u trajanju od 15 minuta, tretiran 2'-hidroksiacetofenonom (286 µL, 2.376 mmol), mešan 1 čas na 0°C, hlađen do -78°C, tretiran rastvorom etil 2-formiltiazol-4-karboksilata (CAS # 73956-17-9) (400 mg, 2.160 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), mešan na -78°C u trajanju od 10 minuta, ugašen sa 10 % vodenim rastvorom KH2PO4(50 mL) i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (dva puta). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 25 - 100 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.38 g, 1.183 mmol, 54.8 % prinos).
Primer 140B
etil 2-(4-oksohroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0776] Rastvor 40 % tež./tež. dietil azodikarboksilata u toluenu (0.619 mL, 1.360 mmol) i trifenilfosfinu (0.357 g, 1.360 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvor proizvoda iz Primera 140A (0.38 g, 1.183 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 10 minuta. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija se ne odvija. U posebnoj posudi, rastvor trifenilfosfina (0.357 g, 1.360 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) pod N2je hlađen do 0°C i tretiran sa 40 % tež./tež. dietil azodikarboksilata u toluenu
24
(0.619 mL, 1.360 mmol) tokom 3 minuta, mešan 15 minuta i prebačen u originalnu reakcionu smešu ukapavanjem tokom 15 minuta. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 10 do 100 % etil acetata u heptanu. Izolovani nečisti proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od [9:1 CH2Cl2: etil acetata] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 0.231 mmol, 19.52 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 17.0, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 11.7 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ; MS (ESI+) m/z 304 (M+H)<+>, m/z 321 (M+NH4)<+>.
Primer 140C
etil rel-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)hroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0777] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao prvi eluirajući izomer iz postupka sličnog onome opisanom u Primeru 132C, supstitucijom proizvoda iz Primera 140B za proizvod iz Primera 132B. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 17.5, 3.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 17.5, 12.7 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)<+>.
Primer 140D
etil rel-2-((2S,4S)-4-aminohroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0778] Rastvor proizvoda iz Primera 140C (31 mg, 0.076 mmol) u etanolu (2 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(8.66 mg, 0.229 mmol), mešan na 0°C u trajanju od 15 minuta, i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je tretirana 4 M HCl u dioksanu (191 µL, 0.763 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Smeša je podeljena između vode (10 mL) i metil terc-butil etra (30 mL). Vodeni sloj je bazifikovan sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom (dva puta, 2 x 30 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.066 mmol, 86 % prinos). Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR
24
(501 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 13.0, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)<+>.
Primer 140E
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0779] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 140D za proizvod iz Primera 126F i prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetat]. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.51 (td, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.81 -1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Primer 141
etil rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
Primer 141A
etil rel-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)hroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0780] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz postupka sličnog onome opisanom u Primeru 132C, supstitucijom proizvoda iz Primera 140B za proizvod iz Primera 132B. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.9, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 4.46 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 17.1, 3.8 Hz, 1H),
24
3.48 (dd, J = 17.2, 10.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)<+>.
Primer 141B
etil rel-2-((2R,4R)-4-aminohroman-2-il)tiazol-4-karboksilat i
etil rel-2-((2R,4S)-4-aminohroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0781] Upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 140D, supstitucijom proizvoda iz Primera 141A za proizvod iz Primera 140C, obezbeđeno je jedinjenje iz naslova kao 4:1 smeša cis i trans izomera. Stereohemija je proizvoljno dodeljena. NMR pikova glavnog cis izomera:<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 13.1, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)<+>.
Primer 141C
etil rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0782] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 141B za proizvod iz Primera 126F. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetatu] dalo je Jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.30 -7.25 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 14.2, 2.8 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 14.3, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 10.0, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 9.9, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (ddd, J = 10.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.07 (ddd, J = 9.7, 6.8, 3.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)<+>.
Primer 142
2
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0783] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao drugi eluirajući izomer iz hromatografije sirovog matrijala kao što je opisano u Primeru 141C. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 1H), 5.38 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J= 13.2, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Primer 143
rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0784] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 140E za proizvod iz Primera 151G. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.27 -7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Primer 144
rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0785] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 141C za proizvod iz Primera 151G. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.29 -
2 1
7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.63 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 5.29 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 2.69 (dt, J= 14.3, 3.0 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 14.6, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 9.7, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 9.6, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J = 9.9, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 1.09 (ddd, J = 9.2, 6.4, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)<+>.
Primer 145
rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0786] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 142 za proizvod iz Primera 151G.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.16 -7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.3, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Primer 146
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-3-fluorobenzojeva kiselina
[0787] Smeša Primera 138 (100 mg, 0.180 mmol) i 2N vodenog rastvora LiOH (0.5 mL) u metanolu (2 mL) je mešana na 35°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (0.5 mL). pH smeše je podešena sa 2N HCl do pH 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (85 mg, 87 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (ddd, J = 18.8, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 20.9, 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.54 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 5.44 (td, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.55 (ddd, J = 13.4, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.66 (ddd, J = 9.7, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)<+>.
2 2
Primer 147
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat
Primer 147A
metil 3-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat
[0788] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno upotrebom postupaka sličnih onom opisanom u Primeru 129A, supstitucijom metil 3-formilbiciklo[1.1.1]pentane-1-karboksilata za metil 3-oksociklobutanekarboksilat.
Primer 147B
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat
[0789] Jedinjenje iz naslova je preipremljeno i prečišćeno upotrebom postupaka sličnih onom opisanim u Primeru 129 B, supstitucijom Primera 147A za Primer 129A (73 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 17.0, 3.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 6H); MS (ESI+) m/z = 332 (M+H)<+>.
Primer 147C
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat hidrohlorid
[0790] Primer 147B (150 mg, 0.453 mmol) u sirćetnoj kiselini je napunjen vodoničnim balonom i redukovan do amina upotrebom 5% platine (177 mg, 0.045 mmol) na uglju kao katalizatora i mešan je 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od dijatomejske zemlje i rastvarač je uklonjen pod pritiskom. U ostatak je dodat metil terc-butil etar (2 mL), zatim je lagano dodavana 4M HCl u dioksanu (0.5mL). Istaložena bela
2
čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg, 0.309 mmol, 68.3 % prinos). MS (ESI+) m/z = 287 (M-NH2)<+>.
Primer 147D
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilat
[0791] U 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilnu kiselinu (78 mg, 0.324 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodat je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (168 mg, 0.441 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, zatim je dodat Primer 147C (100 mg, 0.294 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.205 mL, 1.177 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Prečišćavanje hromatografijom, eluiranjem sa 0-40% etil acetatom u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova (68 mg, 43.8 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.21 (ddd, J = 13.0, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 6H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.69 -1.63 (m, 1H), 1.08 (tdd, J = 9.6, 6.2, 3.0 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 526 (M-H)<+>.
Primer 148
rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-karboksilna kiselina
[0792] U Primer 147D (23 mg, 0.044 mmol) u bočici od 4 mL dodat je metanol (1.5 mL), zatim je dodat 4N rastvor LiOH u vodi (0.5 mL). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (1 mL), a zatim je ukapavanjem dodata 2N HCl da bi se podesila pH do 1∼2. Istaložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se proizvelo Jedinjenje iz naslova (21.5 mg, 96 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 -5.15 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.22 (ddd, J = 12.9,
2 4
6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 6H), 1.74 (ddd, J = 8.9, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.65 (dpd, J = 19.3, 7.6, 6.5, 3.1 Hz, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), MS(ESI-) m/z 512 (M-H)
Primer 149
etil rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
Primer 149A
terc-butil 3 -(2-hidroksifenil)-3-oksopropanoat
[0793] U rastvor diizopropilamina (26.6 mL, 190 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 mL) pod azotom i na -78°C dodat je 1.6 M n-butil litijum u heksanima (110 mL, 176 mmol). Pošto je dobijena suspenzija mešana određeno vreme, rastvor terc-butil acetata (20.1 mL, 150 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodavan tokom 15 minuta. Zatim, pošto je rastvor mešan na -78°C oko 100 minuta, rastvor metil salicilata (6.45 mL, 50.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodavan u reakcionu smešu tokom skoro 20 minuta. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreva do sobne temperature preko noći i reakciona smeša je zatim ugašena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline (80 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, koncentrovane i podvrgnute hromatografiji na siliki (30 do 50% CH2Cl2/ heptan) da bi se dobilo nešto prečišćenog materijala i dodatne frakcije koje su bile još uvek nečiste. Nečiste frakcije su koncentrovane i povdrgnute hromatografiji na siliki (eluirane sa 25 do 50% CH2Cl2/ heptana). Željen frakcije iz obe kolone su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.55 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 9H), 3.95 (s, 2H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 11.95 (s, 1H); MS (DCI) m/z 237 (M+H)<+>, 254 (M+NH4)<+>.
Primer 149B
terc-Butil 3 -(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroksibenzoil)akrilat
2
[0794] Smeša Primera 149A (1.66 g, 7.0 mmol), 5-bromopikolinaldehida (1.33 g, 7.15 mmol), piperidina (30 µL, 0.30 mmol) i sirćetne kiseline (17.5 µL, 0.31 mmol) je zagrevana na blagom refluksu u anhidrovanom toluenu (30 mL), unutar posude sa okruglim dnom sa prikačenim Dean-Stark aparatom, u trajanju od 40 minuta. Toplota je pojačana do veoma spore azeotropne vode preko. Posle jednog časa, toplota je smanjena nazad do blagog refluksa, dodata su 3Å molekularna sita (3.5 grama). Posle 30 minuta refluksovanja reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Sita su otfiltrirana temeljnim ispiranjem hloroformom i filtrat je koncentrovan do tamnog sirupa koji je podvrgnut hromatografiji na siliki (20% metil terc-butil etar / heptan) da bi se dobila nečista čvrsta supstanca koja je suspendovana u heptanu. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtracijom, ispiranjem heptanom, kao žuti prah (1.105 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 11.73 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)<+>.
Primer 149C
2-(5-bromopiridin-2-il)hroman-4-on
[0795] Smeša Primera 149B (1.103 g, 2.72 mmol) i 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino)cikloheksil)tiouree (170 mg, 0.41 mmol) je mešana u anhidrovanom toluenu (15 mL) u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi i zatim na 40°C preko noći. Dodata je (rac)-kamforsulfonska kiselina (316 mg, 1.36 mmol) i rastvor je zagrevan na 90°C dva dana i hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je postavljena na kolonu silike i podvrgnuta hromatografiji (20 do 35% metil terc-butil etar/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (414 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 - 3.15 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 8.66 - 8.68 (m, 1H); MS (DCI) m/z 306 (M+H)<+>.
Primer 149D
etil 6-(4-oksohroman-2-il)nikotinat
[0796] U Primer 149C (410 mg, 1.35 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) (49 mg, 0.068 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom dodati su etanol (10 mL) i trietilamin (0.377 mL, 2.70 mmol). Reaktor je degaziran argonom
2
nekoliko puta, zatim je napunjen ugljen monoksidom i zagrevan na 100°C u trajanju od 16 časova na 70 psi. Uzorak je koncentrovan i filtriran kroz siliku (80% CH2Cl2/heptan) i filtrat je koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na siliki (60 do 100% CH2Cl2/heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (242 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.12 (dd, J = 17.0, 11.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.67 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 298 (M+H)<+>.
Primer 149E
etil 6-(4-(etoksiimino)hroman-2-il)nikotinat
[0797] Smeša Primera 149D (239 mg, 0.80 mmol), O-etilhidroksilamin hidrohlorida (117 mg, 1.20 mmol) i kalijum acetata (118 mg, 1.20 mmol) zagrevana je u etanolu (3 mL) na 50°C u trajanju od 90 minuta i zatim hlađena do sobne temperature, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na siliki (30% metil terc-butil etar / heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandažsti sirup (262 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.75 (dd, J = 17.2, 11.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 17.2, 3.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.26 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.20 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 341 (M+H)<+>.
Primer 149F
etil 6-(4-aminohroman-2-il)nikotinat
[0798] Primer 149E (259 mg, 0.76 mmol) i etanol (25 mL) su dodati u Ra-Ni 2800 vodenu suspenziju (2.6 g, 20 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mešani ili mućkani u trajanju od 16 časova pod vodonikom na 30 psi i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na siliki (0 do 3% koncentrovan vodeni rastvor NH4OH u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirup (119 mg). MS (ESI) m/z 299 (M+H)<+>.
2
Primer 149G
etil rac-6-((2R,4S)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) hroman-2-il)nikotinat
[0799] 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina (132 mg, 0.55 mmol), karbonil diimidazol (89 mg, 0.55 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (8 mg, 0.06 mmol) su mešani u anhidrovanom acetonitrilu (1.3 mL) u trajanju od 100 minuta i zatim prebačeni u posudu koja sadrži Primer 149F (115 mg, 0.39 mmol) uz ispiranje acetonitrilom (0.2 mL). Posle nekoliko minuta, dodat je diizopropiletilamin (50 µL, 0.29 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Zatim je rastvor koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na siliki (5 do 20% metil terc-butil etra u 1:1 CH2Cl2/ heptanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer (84 mg) i Primer 150 (85 mg) kao drugi eluirajući izomer.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 -1.12 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66- 1.73 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 14.1, 10.3, 4.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 14.1, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.01 - 5.06 (m, 2H), 5.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 7.04 (m, 4H), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.19 - 9.21 (m, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)<+>.
Primer 150
etil rac-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
[0800] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao drugi eluirajući izomer iz hromatografije opisane u Primeru 149G.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.73 - 1.77 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.3, 10.9, 10.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 13.3, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.55 (m, 1H), 6.91 - 7.03 (m, 3H), 7.08 - 7.13 (m, 3H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.14 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)<+>.
Primer 151
2
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]ciklobutanekarboksilat
Primer 151A
etil 3-metilenciklobutanekarboksilat
[0801] Smeša 3-metilenciklobutankarboksilne kiseline (CAS# 15760-36-8) (2.06 g, 18.37 mmol), etil jodida (1.782 mL, 22.05 mmol) i Cs2CO3(13.17 g, 40.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) pod N2je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je lagano sipana u mešanu 0°C smešu 0.2 M HCl (500 mL) i metil terc-butil etra (1000 mL). Slojevi su razdvojeni i metil terc-butil etarski sloj je ispran vodom (500 mL x 2), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 g, 17.83 mmol, 97 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.83 (p, J = 2.3 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 151B
etil 3-(hidroksimetil)ciklobutankarboksilat
[0802] Rastvor proizvoda iz Primera 151A (2.5 g, 17.83 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran boran-metil sulfidnim kompleksom complex (4.46 mL, 8.92 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi približno 3 časa. Dodata je suspenzija natrijum perborata (1.751 g, 21.40 mmol) u vodi (15 mL) (prvo lagano), a zatim dioksan (15 mL). Smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 2 časa i ostavljena da se lagano hladi do sobne temperature preko noći. Smeša je podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (50 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan etil acetatom (50 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, 17.70 mmol, 99 % prinos) kao 1:1 smeša cis i trans izomera. MS (DCI+) m/z 176 (M+NH4)<+>.
Primer 151C
etil 3-formil ciklobutanekarboksilat
2
[0803] Praćenjem postupka opisanog u Kasar, et al. WO2012154204A1, 2012, rastvor oksalol hlorida (3.10 mL, 35.4 mmol) u CH2Cl2(115 mL) je hlađen do -78°C pod N2, tretiran ukapavanjem rastvora dimetilsulfoksida (5.02 mL, 70.8 mmol) u CH2Cl2(10 mL), zatim je dodat rastvor proizvoda iz Primera 151B (2.8 g, 17.70 mmol) u CH2Cl2(40 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 2 časa, tretirana trietilaminom (24.67 mL, 177 mmol), mešana na -78°C u trajanju od 20 minuta, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (100 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa CH2Cl2(dva puta). Kombinovani CH2Cl2slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom 0-90% etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 151D
etil 3 -(4-oksohroman-2-il)ciklobutanekarboksilat
[0804] Smeša 2'-hidroksiacetofenona (212 mg, 1.560 mmol) i proizvoda iz Primera 151C (203 mg, 1.300 mmol) u etanolu (1 mL) je tretirana pirolidinom (107 µL, 1.300 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između etil acetata (30 mL) i 1 M HCl (10 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 10 do 30 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 0.984 mmol, 76 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 0.5H), 2.70 - 2.57 (m, 2.5H), 2.52 - 2.24 (m, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)<+>.
Primer 151E
etil 3-(4-(metoksiimino)hroman-2-il)ciklobutanekarboksilat
[0805] Rastvor proizvoda iz Primera 151D (270 mg, 0.984 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (247 mg, 2.95 mmol) u piridinu (2 mL) je zagrevan na 65°C u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena, koncentrovana i podeljena između etil acetata (50 mL) i vode (15 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i sušen
2
pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 0.890 mmol, 90 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 0.1H), 7.90 (ddd, J = 7.9, 6.5, 1.5 Hz, 0.9H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.18 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 4H), 3.22 - 2.99 (m, 1.5H), 2.78 - 2.65 (m, 0.5H), 2.62 - 2.21 (m, 5H), 1.34 - 1.25 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 304 (M+H)<+>.
Primer 151F
etil 3-(4-aminohroman-2-il)ciklobutanekarboksilat
[0806] Rastvor proizvoda iz Primera 151E (0.27 g, 0.890 mmol) u etanolu (20 mL) je dodat u Ra-Ni 2800, vodenu suspenziju, (3 g, 23.00 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2u trajanju od 16 časova na pritisku od 30 funti po kvadratnoj inči. Smeša je filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 0.835 mmol, 94 % prinos) kao smeša izomera.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 0.5H), 7.23 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 0.5H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.21 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 0.5H), 2.57 - 2.21 (m, 5H), 2.12 (dtd, J = 12.8, 6.4, 1.7 Hz, 0.5H), 1.76 (ddd, J = 7.6, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 259 (M-NH3)<+>.
Primer 151G
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]ciklobutankarboksilat
[0807] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 151F za proizvod iz Primera 126F. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 15 - 50 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.07 (m, 3.5H), 7.06 - 6.98 (m, 1.5H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 5.55 - 5.50 (m, 0.5H), 5.39 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 0.5H), 5.36 - 5.26 (m, 0.5H), 5.05 - 4.98 (m, 0.5H), 4.22 - 3.99 (m, 2.5H), 3.74 - 3.64 (m, 0.5H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 0.5H), 2.51 - 2.14 (m, 4H), 1.96 (ddt, J = 12.7, 7.8, 2.3 Hz, 0.5H), 1.80- 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H)<+>.
2 1
Primer 152
3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]ciklobutanekarboksilna kiselina
[0808] Rastvor proizvoda iz Primera 151G (50 mg, 0.100 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) je razblažen metanolom (1.5 mL), tretiran sa 1 M NaOH (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Smeša je tretirana sa 1 M HCl (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg, 0.100 mmol, 100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.08 (m, 3.5H), 7.06 - 6.98 (m, 1.5H), 6.91 -6.78 (m, 2H), 5.54 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 0.5H), 5.31 (s, 0.5H), 5.05 -4.98 (m, 0.5H), 4.10 - 4.00 (m, 0.5H), 3.75 - 3.63 (m, 0.5H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 0.5H), 2.55 - 2.17 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (m, 0.5H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)<+>.
Primer 153
rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[0809] Proizvod iz Primera 149G (18 mg, 35 µmol) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (140 µL) i metanolu (35 µL), tretiran sa dve kapi 3 M vodenog rastvora NaOH (oko 40 µL) i mešan na sobnoj temperaturi dva časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zakišeljena sa jednom kapi koncentrovanog vodenog rastvora HCl i podeljena između fiziološkog rastvora i metil terc-butil etra. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa još metil terc-butil etra. Kombinovane organske faze su sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Kada je otkriveno da je reakcija nezavršena, naterijal je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima, mešan preko noći i obrađen kao pre da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.16 (m, 2H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 2.25 -2.34 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 3H), 7.15 - 7.29 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.23 - 9.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M-H)-.
Primer 154
2 2
rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[0810] Proizvod iz Primera 150 (18 mg, 35 µmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (170 µL) i metanolu (70 µL), tretiran sa tri kapi 3 M vodenog rastvora NaOH (oko 70 µL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, zakišeljena sa jednom kapi koncentrovanog vodenog rastvora HCl i podeljena između fiziološkog rastvora i metil tercbutil etra. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa još metil terc-butil etra. Kombinoavne organske faze su sušene (Na2SO4) i filtrirane ispiranjem metil terc-butil etrom. Filter disk je zatim ispran metanolom i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg). MS (ESI) m/z = 493 (M-H)-.
Primer 155
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
Primer 155A
etil 2-(1-hidroksi-3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-3-oksopropil)tiazol-4-karboksilat
[0811] Upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 140A, supstitucijom rastvora 2'-hidroksi-4'-metoksiacetofenona (269 mg, 1.620 mmol) u tetrahidrofuranu za 2'-hidroksiacetofenon i gašenjem zasićenim rastvorom NH4Cl umesto 10 % vodenog rastvora KH2PO4, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 12.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 17.9, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 352 (M+H)<+>.
Primer 155B
etil 2-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
2
[0812] Rastvor proizvoda iz Primera 155A (0.38 g, 1.081 mmol) i trifenilfosfina (0.567 g, 2.163 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) je hlađen do 0°C, tretiran u porcijama sa 40 % tež./tež. dietil azodikarboksilatom u toluenu (0.739 mL, 1.622 mmol) tokom 20 minuta, mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, tretiran silika gelom (3 g) i koncentrovan do sušenja. Ova suspenzija silika gela je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 15 - 50 % etil acetata u heptanu da bi se dobio nečisti proizvod. Ovaj nečisti proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 50 -100 % [9:1 CH2Cl2: etil acetata] u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 0.450 mmol, 41.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 17.0, 3.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.0, 11.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 334 (M+H)<+>.
Primer 155C
etil rel-2-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoksihroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0813] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 132C, supstitucijom proizvoda iz Primera 155B za proizvod iz Primera 132B, i supstitucijom (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida za (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0-100 % [9:1 CH2Cl2: etil acetat] u [1:1 CH2Cl2: etil acetata] dalo je jedinjenje iz naslova kao prvi eluirajući izomer. Ovo jedinjenje je sadržalo neke nečistoće i dalje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 20-100 % etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 17.4, 12.6 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)<+>. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 155D
etil rel-2-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
2 4
[0814] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 140D, supstitucijom proizvoda iz Primera 155C za proizvod iz Primera 140C, dobijeno je jedinjenje iz naslova. MS (ESI+) m/z 318 (M-NH3)<+>. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 155E
etil rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0815] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 155D za proizvod iz Primera 126F i prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetatu], dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.93 (ddd, J = 13.3, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (M-H)-.
Primer 156
rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0816] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 155E za proizvod iz Primera 151G, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-H)-.
Primer 157
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
2
Primer 157A
etil rel-2-((S)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoksihroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0817] Nečisto jedinjenje iz naslova je dobijeno kao drugi eluirajući izomer iz prve hromatografije opisane u Primeru 155C. Materijal je dalje prečišćen iz hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 20-100 % etil acetata u heptanima da bi se dobio jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 4.52 -4.40 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 17.1, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)<+>. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 157B
etil rel-2-((2S, 4S)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)tiazol-4-karboksilat
[0818] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 140D, supstitucijom proizvoda iz Primera 157A za proizvod iz Primera 140C, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 318 (M-NH3)<+>.
Primer 157C
etil rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0819] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 157B za proizvod iz Primera 126F, i prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 50 % etil acetata u [9:1 CH2Cl2:etil acetatu], dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.57 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 10.8, 1.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80
2
(s, 3H), 2.93 (ddd, J = 13.3, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (M-H)-.
Primer 158
rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0820] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 157C za proizvod iz Primera 151G, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 5.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-H)-.
Primer 159
metil rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
Primer 159A
terc-butil 3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-3-oksopropanoat
[0821] U rastvor diizopropilamina (36.3 mL, 259 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (130 mL) pod azotom i na -78°C dodat je 1.6 M n-butil litijum u heksanima (150 mL, 240 mmol). Pošto je dobijena suspenzija mešana 15 minuta, rastvor terc-butil acetata (28.2 mL, 210 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) je dodavan tokom 15 minuta. Zatim, pošto je rastvor mešan na -78°C u trajanju od 100 minuta, u reakcionu smešu je dodavan rastvor metil 4-metoksisalicilata (12.75 g, 70.0 mmol) u THF (70 mL) tokom 20 minuta. Omogućeno je da se reakciona smeša zagreva do sobne temperature preko noći, posuda je postavljena u vodeno kupatilo i reakciona smeša je ugašena 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline (110 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su ispran fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na siliki (25 do 60% CH2Cl2/ heptani) da bi se dobio
2
nečisti proizvod koji je podvrgnut hromatografiji na siliki (25 do 70% CH2Cl2/ heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo ulje (4.88 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.44 - 6.51 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H); MS (DCI) m/z 267 (M+H)<+>, 284 (M+NH2)<+>.
Primer 159B
terc-butil 2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoksi-4-oksohroman-3-karboksilat
[0822] Primer 159A (799 mg, 3.0 mmol), 5-bromopikolinaldehid (558 mg, 3.0 mmol), piperidin (30 µL, 0.30 mmol) i sirćetna kiselina (18 µL, 0.31 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi u anhidrovanom acetonitrilu (9.0 mL) i anhidrovanom metanolu (3.0 mL) u trajanju od 4.5 časa i zatim koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji dva puta na siliki (15% metil terc-butil etar / heptan) da bi se dobilo 836 mg smeše (E/Z)-terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroksi-4-metoksibenzoil)akrilata i kristalizovanog proizvoda. Smeša je mešana sa piperidinom (30 µL, 0.30 mmol) u metanolu (6 mL) i acetonitrilu (3 mL), i posle jednog časa dodata je voda (3 mL). Beli talog je sakupljen filtracijom i ispran sa 1:1 metanolom / vodom, i drugi prinos je slično izolovan. Oba prinosa su sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (836 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.67 - 8.68 (m, 1H); MS (DCI) m/z 434/436(M+H)<+>.
Primer 159C
2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoksihroman-4-on
[0823] Primer 159B (792 mg, 1.8 mmol) i (rac)-kamforsulfonska kiselina (210 mg, 0.90 mmol) su zagrevani pod azotom u anhidrovanom toluenu (10 mL) na 85°C preko noći i dovededn do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena heptanom (2 mL) i postavljena direktno na siliku za hromatografiju (20% metil terc-butil etar u 1:1 CH2Cl2/ heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (350 mg). 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 3.02 - 3.12 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.56 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 334/336 (M+H)<+>.
2
Primer 159D
metil 6-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)nikotinat
[0824] U Primer 159C (349 mg, 1.044 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) (15 mg, 0.021 mmol) u Hast C reaktoru od 50 mL dodati su metanol (10 mL) i trietilamin (0.29 mL, 2.1 mmol). Reaktor je degaziran argonom nekoliko puta, zatim je napunjen ugljen monoksidom i zagrevan na 100°C u trajanju od 11 h na 60 psi. Uzorak je koncentrovan i podeljen između vode i metil terc-butil etra. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa metil terc-butil etrom i kombinovane organske faze su ispran ponovo vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i podvrgnute hromatografiji (25 do 50% metil terc-butil etar / heptan) da bi se dobilo nečisto jedinjenje iz naslova (79 mg).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.07 (dd, J = 17.0, 11.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.0, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.65 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.20 - 9.21 (m, 1H); MS (DCI) m/z 314 (M+H)<+>.
Primer 159E
metil 6-(4-(etoksiimino)-7-metoksihroman-2-il)nikotinat
[0825] Nečisti metil 6-(7-metoksi-4-oksohroman-2-il)nikotinat iz Primera 159D (77 mg, <0.25 mmol), O-etilhidroksilamin hidrohlorid (22 mg, 0.23 mmol) i kalijum acetat (36 mg, 0.37 mmol) su zagrevani u etanolu (1 mL) na 50°C u trajanju od 20 minuta. Dodata je nova količina O-etilhidroksilamin hidrohlorida (13 mg, 0.13 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C još 3 časa. Suspenzija je dovedena do sobne temperature, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji na siliki (30% metil terc-butil etar / heptan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao nečista čvrsta supstanca (oko 75 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 17.2, 11.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 17.2, 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.19 - 9.22 (m, 1H); MS (DCI) m/z 357 (M+H)<+>.
2
Primer 159F
metil 6-(4-amino-7-metoksihroman-2-il)nikotinat
[0826] Nečisti metil 6-(4-(etoksiimino)-7-metoksihroman-2-il)nikotinat iz Primera 159E (72 mg, 0.2 mmol) i metanol (10 mL) su dodati u Ra-Ni 2800 vodenu suspenziju (700 mg, 5.4 mmol) u boci od 50 mL pod pritiskom i mućkana 36 časova pod vodonikom na 30 psi i sobnoj temperaturi. Uzorak je filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na siliki (0 do 5% konc. vodeni rastvor NH4OH / acetonitril) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ćilibarni sirup (38 mg); MS (DCI) m/z 315 (M+H)<+>.
Primer 159G
metil rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
[0827] Smeša 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (40 mg, 0.16 mmol), karbonil diimidazola (27 mg, 0.17 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (2.4 mg, 18 µmol) je mešana u anhidrovanom acetonitrilu (350 µL) u trajanju od 100 minuta i zatim prebačena u posudu koja sadrži Primer 159F (oko 37 mg, 0.12 mmol) uz ispiranje acetonitrilom (100 µL). Posle nekoliko minuta, dodat je diizopropiletilamin (16 µL, 92 µmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi četiri časa pre koncentrovanja. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na siliki (5 do 25% metil terc-butil etar u 1:1 CH2Cl2/ heptan) da bi se dobila smeša diastereomera. Odgovarajuće frakcije su kombinovane, koncentrovane i podvrgnute preparativnoj superkritičnoj tečnoj hromatografiji podešenoj da se održava maksimalni povratni pritisak od 10 MPa upotrebom Whelk-O S.S (21 x 250 mm) kolone, sa uzorkom u koncentraciji od 5 mg / mL u metanolu, upotrebom korastvarača od 15% metanola i 0.1% dietilamina u CO2na stopi protoka od 70 mL/minuti da bi se dobio Primer 159G (vreme zadržavanja = 11.50 minuta). Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 2H), 1.60 - 1.64 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 14.2, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 14.2, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.92 (ddd, J = 7.1, 4.8, 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 537 (M-H)-.
2
Primer 160
metil rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
[0828] Jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 14.20 minuta) je izolovano iz prečarativne superkritične tečne hromatografije opisane u Primeru 159 G. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.05 - 1.08 (m, 2H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 14.1, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 14.1, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.92 (ddd, J = 7.1, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 9.14-9.15 (m, 1H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Primer 161
metil rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
[0829] Jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 16.19 minuta) je izolovano iz preparativne superkritične tečne hromatografije opisane u Primeru 159G. MS (ESI) m/z 537 (M-H)-. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 162
metil rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilat
[0830] Jedinjenje iz naslova (vreme zadržavanja = 19.80 minuta) je izolovano iz preparativne superkritične tečne hromatografije opisane u Primeru 159G. MS (ESI) m/z 537 (M-H)-. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 163
2 1
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksilat
Primer 163A
rac-(2R,4R)-etil 4-amino-7-metoksihroman-2-karboksilat hidrohlorid
[0831] Rastvor proizvoda iz Primera 130C (1.5 g, 5.37 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je tretiran platina(IV) oksidom (0.244 g, 1.074 mmol). Posuda je poprskana sa N2, zatim je reakcija mešana pod balonom H2preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeno bezbojno ulje je rastvoreno u metil terc-butil etru (10 mL) i zakišeljeno sa 3 M HCl u ciklopentil metil etru (0.326 mL, 10.74 mmol). Smeša je koncentrovana i postavljena pod vakuumom preko noći na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 13:1 odnos cis:trans. Samo pikovi glavnog cis izomera su prikazani u NMR:<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.46 (ddd, J = 13.1, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 163B
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilat
[0832] Rastvor proizvoda iz Primera 163A (2.1 g, 7.30 mmol) i trietilamina (3.05 mL, 21.89 mmol) u CH2Cl2(29 mL) na 0°C je tretiran ukapavanjem rastvora 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorida (pripremljen kao što je opisano u Primeru 8D) u CH2Cl2(5 mL) i zatim mešan na 30 minuta na 0°C. Smeša je podeljena između 1M HCl (10 mL) i CH2Cl2. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani CH2Cl2slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0 - 40% etil acetata u heptanima da bi se dobio proizvod koji je bio 14:1 smeša cis i trans izomera.1.5 g ovog proizvoda je istaloženo iz etil acetata/heptana da bi se dobilo diastereomerno čisto jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
2 2
5.21 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 13.8, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.66 -1.61 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
Primer 164
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksilna kiselina
[0833] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 163B za proizvod iz Primera 151G, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (ddd, J = 13.6, 5.7, 3.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Primer 165
rel-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina
Primer 165A
(S)-N-(1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0834] Rastvor 2'-hidroksi-4'-metoksiacetofenona (1 g, 6.02 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (0.802 g, 6.62 mmol) u 2-metil-tetrahidrofuranu (10 mL) je tretiran titanijum(IV) etoksidom (5.15 g, 22.57 mmol), zagrevan na 90°C pod N2u trajanju od 2 časa, hlađen i podeljen između etil acetata i vode. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju da bi se uklonile čvrste supstance. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 30 % do 100 % etil acetata u heptanu čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (377 mg, 1.400 mmol, 23.26 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.62 (s, 1H), 7.55 (d,
2
J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)<+>; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
Primer 165B
metil rel-6-((S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-1-hidroksi-3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)propil)nikotinat
[0835] Rastvor diizopropilamina (163 µL, 1.143 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) pod N2na -20°C je tretiran 2.5 M n-butil litijumom u heksanima (437 µL, 1.091 mmol) i mešan 15 minuta. U posebnoj posudi, rastvor proizvoda iz Primera 165A (140 mg, 0.520 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) pod N2na -20°C je tretiran tokom 1 minute rastvorom litijum diizopropilamina. Dobijena smeša je mešana na -20°C u trajanju od 1 časa, hlađena do -78°C, tretirana rastvorom metil 6-formilnikotinata (86 mg, 0.520 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL), zagrevana do 0°C, hlađena do -30°C, tretirana 10% rastvorom sirćetne kiseline u tetrahidrofuranu (oko 1.5 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji na silika gelu (etil acetat/heptani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg, 23 % prinos) kao drugi eluirajući izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.25 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)<+>. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 165C
metil rel-6-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoksihroman-2-il)nikotinat
[0836] Rastvor proizvoda iz Primera 165B (52 mg, 0.120 mmol) i trifenilfosfina (31.4 mg, 0.120 mmol) u CH2Cl2(1 mL) na 0°C je tretiran ukapavanjem 40 tež.% rastvora dietil azodikarboksilata u toluenu (54.5 µL, 0.120 mmol) tokom 3 minuta, mešan na 0°C u trajanju od 10 minuta, ostavljen da se meša na temperaturi sredine 1 čas, koncentrovan i direktno podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.043 mmol, 36.1 % prinos).<1>H NMR (400 MHz,
2 4
CDCl3) δ 9.20 - 9.18 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 17.5, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 17.5, 12.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)<+>. Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 165D
metil rel-6-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)nikotinat
[0837] Rastvor proizvoda iz Primera 165C (17.4 mg, 0.042 mmol) u metanolu (1 mL) je hlađen do 0°C, tretiran sa NaBH4(4.74 mg, 0.125 mmol), mešan na 0°C u trajanju od 30 minuta, tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (209 µL, 0.836 mmol), mešan na 0°C u trajanju od 5 minuta i zatim mešan na temperaturi sredine 30 minuta. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (30 mL) i vode (15 mL). Vodeni sloj je bazifikovan do pH 8 sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovan sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 0.038 mmol, 91 % prinos).<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.83 (q, J = 11.5 Hz, 1H). Stereohemija je proizvoljno dodeljena.
Primer 165E
metil rel-6-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metoksihroman-2-il)nikotinat
[0838] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 126G, supstitucijom proizvoda iz Primera 165D za proizvod iz Primera 126F, i prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 30 - 100 % etil acetata u heptanu, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.43 (dt, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 13.3, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 537 (M-H)-.
2
Primer 165F
rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[0839] Upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 152, supstitucijom proizvoda iz Primera 165E za proizvod iz Primera 151G, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 13.4, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 523 (M-H)-.
Primer 166
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-N-propil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0840] Stok rastvor Primera 164 i diizopropiletilamina (0.089 M i 0.26 M u dimetilacetamidu, respektivno, 344 µL, 0.031 mmol Primer 164 (1.0 ekvivalent) i 0.092 mmol diizopropiletilamina (3.0 ekvivalenta)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.11 M u dimetilacetamidu, 344 µL, 0.037 mmol, 1.2 ekvivalenata), i 2-propilamino-etanol (0.40 M u dimetilacetamide, 117 µL, 0.046 mmol, 1.5 ekvivalenata) su aspirirani iz njihovih odgovarajućih izvornih bočica, mešani pomoću PFA epruvete za mešanje (0.2 mm unutrašnji prečnik), i sipani u injekcionu petlju. Reakcioni segment je injektiran u protočni reaktor (Hastelloy navoj, 0.75 mm unutrašnji prečnik, 1.8 mL unutrašnja zapremina) podešen na 75°C i propuštani kroz reaktor na 180 µL min<-1>(vreme zadržavanja 10 minuta). Posle izlaska iz reaktora, reakcija je direktno sipana u inejkcionu petlju i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA1 da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (11.4 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.18 (m, 6H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.33 (m, 4H), 1.14 - 0.90 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533.1 (M+H)<+>.
2
Primer 167
rac-(2R,4R)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0841] Primer 167 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-benzilamino-etanola za 2-propilamino-etanol i prečišćavanjem upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 mg, 41% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.35 - 7.12 (m, 8H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.09 (m, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 4.73 - 4.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 3H), 3.47 - 3.23 (m, 1H), 2.30 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581.0 (M+H)<+>.
Primer 168
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-7-metoksi-N-metil-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0842] Primer 168 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-metilamino-1-fenil-etanola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.5 mg, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.42 - 7.12 (m, 8H), 6.94 (td, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.46 (dt, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (tdd, J = 12.2, 7.3, 3.3 Hz, 2H), 1.05 (tt, J = 5.2, 2.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 581.0 (M+H)<+>.
Primer 169
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]karbonil}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0843] Primer 169 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-piperazin-1-il-etanola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC
2
postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.2 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 560.0 (M+H)<+>.
Primer 170
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0844] Primer 170 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-amino-2-metil-propan-1-ola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 13.5, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 13.5, 9.8 Hz, 1H), 1.55 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519.1 (M+H)<+>.
Primer 171
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0845] Primer 171 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-amino-2-fenil-etanola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2 mg, 81% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.06 (m, 6H), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 4.85 (td, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 5H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567.0 (M+H)<+>.
2
Primer 172
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0846] Primer 172 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 1,1-dioksotian-4-amina za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.0 mg, 51% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (p, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 2.96 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.14 -1.86 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 578.2 (M+H)<+>.
Primer 173
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-A-[3-(trifluorometil)oksetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0847] Primer 173 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 3-(trifluorometil)oksetan-3-amina za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 mg, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J =9.6, 6.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.60 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571.0 (M+H)<+>.
Primer 174
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
[0848] Primer 174 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 mg, 41% prinos).
2
<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 3.69 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.26 - 1.83 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551.0 (M+H)<+>.
Primer 175
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0849] Primer 175 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 1,4-oksazepan hidrohlorida za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.1 mg, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.40 (m, 11H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531.0 (M+H)<+>.
Primer 176
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-metil-N-(oksetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0850] Primer 176 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom N-metiloxetan-3-amina za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.2 mg, >99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 5H), 3.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517.1 (M+H)<+>.
2
Primer 177
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoksi-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0851] Primer 177 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom morfolina za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.2 mg, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 3.87 (s, 0H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.15 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517.1 (M+H)<+>.
Primer 178
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-hidroksi-1-(2-metoksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0852] Primer 178 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-amino-2-(2-metoksi-fenil)-etanola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 mg, 30% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diasteromerne pikove δ 7.35 - 7.07 (m, 4H), 7.07 - 6.80 (m, 4H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 2H), 4.69 (ddd, J = 16.6, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.10 - 0.95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597.0 (M+H)<+>.
Primer 179
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-(3-hidroksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0853] Primer 179 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 3-(2-aminoetil)fenol hidrohlorida za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog
2 1
LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.8 mg, 68% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 -7.13 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 0.97; MS (APCI+) m/z 567.0 (M+H)<+>.
Primer 180
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0854] Primer 180 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 2-amino-propan-1,3-diola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 71% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.15-0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521.0 (M+H)<+>.
Primer 181
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0855] Primer 181 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 166, supstitucijom 1-amino-indan-2-ola za 2-propilamino-etanol i prečišćen upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diastereomerne pikove δ 7.34 - 6.77 (m, 8H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.52 -4.36 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 1.15 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579.0 (M+H)<+>.
2 2
Primer 182
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksifenil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0856] Stok rastvor Primera 134 i diizopropiletilamina (0.089 M i 0.26 M u dimetilacetamidu, respektivno, 344 µL, 0.031 mmol Primer 134 (1.0 ekvivalent) i 0.092 mmol diizopropiletilamina (3.0 ekvivalenta)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.11 M u dimetilacetamidu, 344 µL, 0.037 mmol, 1.2 ekvivalenata) i 2-aminofenol (0.40 M u dimetilacetamidu, 117 µL, 0.046 mmol, 1.5 ekvivalenata) su aspirirani iz njihovih odgovarajućih izbornih bočica, mešani preko PFA epruvete za mešanje (0.2 mm unutrašnji prečnik), i sipani u inejkcionoj petlji. Reakcioni segment je injektiran u protočni reaktor (Hastelloy navoj, 0.75 mm unutrašnji prečnik, 1.8 mL unutrašnja zapremina) podešen na 75°C, i propuštan kroz reaktor na 180 µL min<-1>(vreme zadržavanja 10 minuta). Posle izlaska iz reaktora, reakcija je sipana direktno u injekcionu petlju i prečišćena upotrebom preparativnog LC postupka TFA6 da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (5.7 mg, 34% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.31 - 2.07 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 539.0 (M+H)<+>.
Primer 183
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-N-propil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0857] Primer 183 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-propilamino-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.6 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.20 (m, 6H), 2.15 - 1.91 (m,
2
2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.13 - 0.89 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533.1 (M+H)<+>.
Primer 184
rac-(2R,4S)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksietil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromene-2-karboksamid
[0858] Primer 184 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-benzilamino-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.4 mg, 41% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.39 - 7.11 (m, 8H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.31 - 6.20 (m, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49 -3.31 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H), 1.41 (td, J = 11.4, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581.0 (M+H)<+>.
Primer 185
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-7-metoksi-N-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0859] Primer 185 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-metilamino-1-fenil-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.2 mg, 63% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.44 - 7.06 (m, 8H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (d, J = 23.4 Hz, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581.0 (M+H)<+>.
Primer 186
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
2 4
[0860] Primer 186 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom piperidin-4-ola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.8 mg, 42% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.05-4.91 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (dt, J = 11.7, 9.5 Hz, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531.0 (M+H)<+>.
Primer 187
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]karbonil}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0861] Primer 187 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-piperazin-1-il-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.9 mg, 77% prinos).<1>N MR (400 MHz, 120°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.21 - 1.92 (m, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 560.0 (M+H)<+>.
Primer 188
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0862] Primer 188 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 1-amino-2-metil-propan-2-ola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.0 mg, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 519.1 (M+H)<+>.
Primer 189
2
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0863] Primer 189 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-amino-2-metil-propan-1-ola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.8 mg, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 -3.33 (m, 2H), 2.18 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19-0.95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519.1 (M+H)<+>.
Primer 190
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-1-feniletil)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0864] Primer 190 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-amino-2-fenil-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.4 mg, 65% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diastereomerne pikove δ 7.37 - 6.91 (m, 9H), 6.57 - 6.43 (m, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 2H), 4.74 -4.53 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 5H), 2.21 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567.0 (M+H)<+>.
Primer 191
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0865] Primer 191 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 1,1-dioksotian-4-amina za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.8 mg, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.39 (m, 2H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H),
2
3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.19 - 1.90 (m, 6H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579.0 (M+H)<+>.
Primer 192
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-[3-(trifluorometil)oksetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0866] Primer 192 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 3-(trifluorometil)oksetan-3-amina za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.3 mg, 19% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.22 - 1.93 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571.0 (M+H)<+>.
Primer 193
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il}ciklopropankarboksamid
[0867] Primer 193 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.8 mg, 58% prinos).<1>H NMR (400120 °C, MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.33 -7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 6H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551.0 (M+H)<+>.
Primer 194
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
2
[0868] Primer 194 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 1,4-oksazepan hidrohlorida za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.7 mg, 53% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.70 (s, 7H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531.0 (M+H)<+>.
Primer 195
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-N-metil-N-(oksetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0869] Primer 195 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom N-metiloksetan-3-amina za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.7 mg, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 0.98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517.1 (M+H)<+>.
Primer 196
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoksi-2-(morfolin-4-ilkarbonil)-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il]ciklopropankarboksamid
[0870] Primer 196 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom morfolina za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.5 mg, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 -7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (td, J = 4.8, 1.6 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.14 -1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517.1 (M+H)<+>.
Primer 197
2
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-hidroksi-1-(2-metoksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0871] Primer 197 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-amino-2-(2-metoksi-fenil)-etanola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diastereomerne pikove δ 7.33 - 7.12 (m, 5H), 7.04 - 6.85 (m, 3H), 6.56 - 6.41 (m, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 3.80 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 3.75 -3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 2.23 - 1.92 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597.0 (M+H)<+>.
Primer 198
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-[2-(3-hidroksifenil)etil]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0872] Primer 198 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 3-(2-aminoetil)fenol hidrohlorida za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.7 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 -6.55 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567.0 (M+H)<+>.
Primer 199
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0873] Primer 199 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 2-amino-propan-1,3-diola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.7 mg, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) δ 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (h, J = 5.3 Hz, 1H),
2
3.71 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 2.15 (dt, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521.0 (M+H)<+>.
Primer 200
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-N-(2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksamid
[0874] Primer 200 je pripremljen prema postupku za pripremu Primera 182, supstitucijom 1-amino-indan-2-ola za 2-aminofenol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diastereomerne pikove δ 7.37 - 6.90 (m, 8H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.10 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.32 - 1.98 (m, 2H), 1.55 -1.34 (m, 2H), 1.22 - 0.97 (m, 2H).; MS (APCI+) m/z 579.0 (M+H)<+>.
Primer 201
rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]karbonil}pirolidin-3-karboksilna kiselina
[0875] Stok rastvor Primera 134 i diizopropiletilamina (0.044 M i 0.13 M u dimetilacetamidu, respektivno, 1.0 mL, 0.044 mmol Primera 134 (1.0 ekvivalent) i 0.13 mmol diizopropiletilamina (3.0 ekvivalenata)) i 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronium heksafluorofosfata(V) (0.054 M u dimetilacetamidu, 1.0 mL, 0.054 mmol, 1.2 ekvivalenata) su kombinovani i mešani na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodata je pirolidin3-karboksilna kiselina (0.40 M u dimetilacetamidu, 167 µL, 0.067 mmol, 1.5 ekvivalenata) i reakcija je mešana na 75 °C 30 minuta. Reakcija je napunjena direktno u injekcionu petlju i prećišćena korišćenjem preparativnog LC postupka TFA6 da bi se dobilo Jedinjenje iz naslova (5.7 mg, 34% prinos). <1>H MR (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (zapr./zapr.)) spektar sadrži diastereomerne pikove δ 7.26 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 - 3.34 (m, 4H), 2.07 (d, J = 39.1 Hz, 5H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 545.4 (M+H)<+>.
2
Primer 202
4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina
Primer 202A
(R)-metil 4-(4-((benziloksi)imino)-7-metoksihroman-2-il)benzoat
[0876] Primer 110A (29.52 g, 95 mmol) je rastvoren u 190 mL suvog piridina. Dodat je O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (15.84 g, 99 mmol), i rastvor je zagrevan na 50 °C 16 časova. Reakciona boca je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo, i podeljena između etil acetata (300 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (150 mL). Organski sloj je ispran sa 1M HCl (3x100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL) zatim koncentrovan i triturisan sa heptanima da bi se dobila čvrsta masa, koja je filtrirana zatim smrvljena sa tučkom/avanom i osušena do konstantne težine da bi se dobilo 35 g jedinjenja iz naslova, koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. Analitički podaci za glavni izomer su ovde prikazani.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.2, 12.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)<+>.
Primer 202B
metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoksihroman-2-il)benzoat hidrohlorid
[0877] Primer 202A (20 g 47.9 mmol) je rastvoren u 300 mL sirćetne kiseline i 5% vlažnog Pt/C (1.5 g vlažne težine, 58.9% voda, 0.884 g ili 4.42% suve osnove) u 300-mL reaktoru od nerđajućeg čelika. Prednji deo je učinjen inertnim sa argonom i zatim stavljen pod pritisak do 30 psi sa vodonikom. Smeša je šejkirana na sobnoj temperaturi pod 30 psi vodonika 18 časova. Reakcija je praćena sa HPLC u odnosu na nestajanje početnog materijala. Kada je postignuto oko 95% konverzije (18 časova, praćeno sa LC-MS), reaktor je ventiliran i reakciona smeša je filtrirana preko 0.45 µm GHP Acrodisc membrane. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo 60 g sirovog materijala. Sirovi materijal je zagrevan na 70 °C u 250
2 1
mL 4:1 metil terc-butil etar:heptani do stvaranja bistrog rastvora. HCl (3M u ciklopropil metil etru, 47.9 mL, 144 mmol) dodata je u kapima na istoj temperaturi, i bela čvrsta supstanca se istaložila iz reakcione smeše. Dozvoljeno je da se boca ohladi do sobne temperature tokom 1 časa, i rezultujuća prljavo bela susptanca je uklonjena filtracijom korišćenjem fritovanog levka. Čvrsta susptanca je isprana sa metil terc-butil etrom (2 x 100 mL) i sušena u levku. Rezultujuća bela čvrsta susptanca je dodatno zagrevana na 70 °C u toluenu (20 mL) 30 minuta da bi se uklonile dodatne nečistoće. Nakon hlađenja do sobne temperature, rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana korišćenjem fritovanog levka i isprana sa 75 mL toluena i 100 mL heptana zatim sušena do konstantne težine da bi se dobilo 19.8 g Jedinjenja iz naslova (79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 3H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 3H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.96 (q, J = 11.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297.1 (M-NH3)<+>.
Primer 202C
metil 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilat
[0878] 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina (2 g, 8.26 mmol) je suspendovana u acetonitrilu (16.52 mL) i dodat je N-bromosukcinimid (1.911 g, 10.74 mmol), što je praćeno sa gvožđe (III) hloridom (0.670 g, 4.13 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, zasićenim natrijum tiosulfatom, i fiziološkim rastvorom zatim sušena preko natrijum sulfata zatim koncentrovana da bi se dobilo tamno sirovo ulje. Sirovi materijal je rastvoren u 2:1 smeši tetrahidrofurana i metanola (20 mL total) i u kapima je dodat TMS-diazometana (2M u dietil etru, 5.37 mL, 10.74 mmol). Nakon završetka dodavanja, TLC je ukazala da se desila kompletna konverzija u metil estar. Rastvarač je uklonjen in vacuo i rezultujući sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 0-10% etil acetat/heptani tokom 20 minuta na 40 g koloni silika gela da bi se dobilo 1.56 g Jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H).
Primer 202D
1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina
2 2
[0879] Primer 202C (1.354 g, 4.04 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10.10 mL) i dodat je kalijum trimetilsilanolat (0.778 g, 6.06 mmol). Rezultujući svetlo žuti rastvor je zagrevan na 40 °C 2 časa. Boca je ohlađena do sobne temperature i mešana sa 1M HCl (10 mL) 5 minuta i podeljena između etil acetata i vode. Organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobilo 1.25 g Jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 2H), 1.27 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 338.3 (M+H2O)<+>.
Primer 202E
1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorid
[0880] Primer 202D (1 g, 3.11 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (7.79 mL). Rezultujući rastvor je tretiran oksalil dihloridom (0.791 mL, 9.34 mmol) i N,N-dimetilformamidom (4.55 mg, 0.062 mmol). Rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi, i koncentrovan. Rezultujuće sirovo ulje je rastvoreno u 10 mL dihlorometana i koncentrovano in vacuo. Dobijeni kiseli hlorid je neposredno korišćen u reakciji kuplovanja amida nakon pripreme jedinjenja kao rastvora u 5 mL suvog dihlorometana.
Primer 202F
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-metoksihroman-2-il)benzoat
[0881] Rastvor Primer 202B (1.092 g, 3.12 mmol) u dihlorometanu (15.61 mL) u 100-mL boci sa okruglim dnom ohlađen je do <5 °C u ledenom vodenom kupatilu, i dodat je trietilamin (1.305 mL, 9.37 mmol). Sveže pripremljen rastvor Primera 202E (1.06 g, 3.12 mmol) u 2 mL dihlorometana je dodat u kapima preko šprica, i reakcija je mešana 15 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa metil terc-butil etrom (30 mL) i mešana sa 1M HCl (10 mL) 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon standardne vodene obrade, rezultujuća sirova čvrsta susptanca je suspendovana sa smešom vrelih etil acetat/heptani (1:4, 10 mL) na 75 °C 30 minuta i zatim je ohlađena do sobne temperature. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom korišćenjem fritovanog levka i osušena do konstantne težine da bi se dobilo 1.25 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (501 MHz,
2
CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.47 (td, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 5.32 -5.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 13.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.83 (dt, J = 13.4, 11.0 Hz, 2H), 1.12 (br s, 2H); MS(ESI+) m/z 297.1 (M-Amid+H)<+>.
Primer 202G
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-hidroksihroman-2-il)benzoat
[0882] Primer 202F (1 g, 1.622 mmol) i tetrabutilamonijum jodid (1.798 g, 4.87 mmol) su rastvoreni u 10 mL suvog dihlorometana i rastvor je ohlađen do <-20 °C u acetone-suvi led kupatlu. U kapima je dodat rastvor bor trihlorida (1M u dihlorometanu, 4.87 mL, 4.87 mmol) tokom 5 minuta, i reakcija je držana na istoj temperaturi 1 čas. Rezultujući rastvor je sipan na ledenu vodu i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x20 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani in vacuo do približno 5 mL i zatim su razblaženi sa 20 mL metil terc-butil etra. Ispraljive supstance su uklonjene in vacuo i rezultujući sirovi materijal je suspendovan sa 15 mL metil terc-butil etra i koncentrovan delimično in vacuo nakon čega je dodat metil tercbutil etar, koncentrovan ponovo i suspendovan sa metil terc-butil etrom. Gusta suspenzija je isprana sa vodom (2 x 20 mL) i organski sloj je zatim koncentrovan in vacuo i filtriran preko 1-inčnog silika jastučića, eluiranjem sa metil terc-butil etrom. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila sirova bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00 - 5.78 (br s, 1H), 5.44 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 13.3, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.81 (dt, J = 13.1, 10.8 Hz, 2H), 1.11 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 283.1 (M-Amide+H)<+>.
Primer 202H
4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-7-(difluorometoksi)hroman-2-il)benzojeva kiselina
[0883] Primer 202G (0.980 g, 1.627 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (8.13 mL). Suspenzija je ohlađena do <-25 °C u aceton-suvi led kupatilu i dodat je dietil
2 4
(bromodifluorometil)fosfonat (0.434 mL, 2.440 mmol), praćeno sa dodavanjem u kapima vodenog rastvora kalijum hidroksida (4 M, 8.13 mL, 32.5 mmol) u stopi takvaj da se temperatura održava ispod -15 °C. Nakon završetka dodavanja (2 minuta), reakcija je mešana dodatnih 15 minuta, kada je zagrejana do sobne temperature. Dodat je etanol (5 mL), i reakcija je zagrevana na 40 °C 15 minuta. Boca je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 10 mL izopropil acetata i isprana sa KOH (2 M, 3 X 10 mL), 20 mL 1M HCl, i fiziološkim rastvorom zatim sušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 0-100% etil acetat/heptani tokom 20 minuta na 40 g koloni silika gela da bi se dobilo 275 mg Jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 90 °C) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 72Hz, , 1H; CF2H) 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z = 636.0 (M-H)-.
Primer 203
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-(metilsulfonil)benzamid
[0884] Smeša proizvoda iz Primera 122 (0.100 g, 0.178 mmol), TBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat) (0.086 g, 0.268 mmol), i trietilamina (0.080 mL, 0.572 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 90 minuta, kada je uočena mutna bela smeša. Smeša je zatim tretirana litijum hloridom (2.5 mg, 0.059 mmol) i metansulfonamidom (22 mg, 0.228 mmol), i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ koloni (30 mm × 75 mm). Gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B) je korišćen, na stopi protoka od 50 mL/minuti (0-0.5 minuta 10% A, 0.5-7.0 minuta linerani gradijent 10-95% A, 7.0-10.0 minuta 95% A, 10.0-12.0 minuta linearni gradijent 95-10% A), dajući Jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (45 mg, 40% prinos). <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 -7.17 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 5.50 - 5.32 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 2H).1.06 (m, 2H); MS (ESI<+>) m/z 636.9 (M+H)<+>.
2
Određivanje biološke aktivnosti
Ćelijske analize
Ekspresija na površini ćelije – analiza sa peroksidazom rena (CSE-HRP):
[0885] Ćelijska analiza za merenje ekspresije F508delCFTR na ćelijskoj površini nakon korekcije sa test jedinjenjima razvijena je u ćelijskoj liniji epitala izvedenog iz humanih pluća (CFBE41o-) (Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). Ovo je postignuto ekspresijom F508delCFTR mutacije zajedno sa peroksidazom rena (HRP) u četvrtoj egzofacijalnoj petlji i zatim merenjem HRP aktivnosti korišćenjem očitavanja luminescencije ovih ćelija, CFBE41oF508delCFTR-HRP, koje su inkubirane preko noći sa test korektorskim jedinjenjima. Ukratko, za ovu primarnu analizu, CFBE41o-F508delCFTR-HRP ćelije su postavljene na ploče sa 384-bunarčića (Greiner Bio-one; Cat 781080) sa 4,000 ćelija/bunarčiću zajedno sa 0.5 µg/mL doksiciklina da bi se indukovala ekspresija F508delCFTR-HR<P>i dodatno inkubirale na 37 °C, 5% CO272 časa. Test jedinjenja su zatim dodata sa potrebnim koncentracijama i dodatno je inkubirano 18-24 časa na 33 °C. Najveće testirana koncentracija bila je 20 µM sa krivom odgovora na koncentraciju sa 8-tačaka koristeći 3-struko razređenje. Izvedene su tri repike ploče da bi se odredila jedna EC50. Sve ploče su sadržale negativne kontrole (dimetil sulfoksid, DMSO) i pozitivne kontrole (3 µM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil] karbonil}amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeve kiseline) kao i na pločama koncentraciju za odgovor pozitivne kontrole. Nakon inkubacije, ploče su isprane 5 puta sa Dulbecco fosfatno puferovanim fiziološkim rastvorom (DPBS), praćeno sa dodavanjem HRP supstrata, luminola (50 µL) i merenjem HRP aktivnosti korišćenjem očitavanja luminescencije na EnVision® Multilabel Plate Reader (PeRkin Elmer; product number 2104-0010). Sirovi broj iz eksperimenta analiziran je korišćenjem Accelrys® Assay Explorer v3.3.
[0886] Z’ veće od 0.5 je korišćeno kao kriterijum za prolazak kontrole kvaliteta za ploče.
[0887] Z’ je definisan kao:
1 - [3∗SDpozitivna kontrola+ 3∗SDnegativna kontrola/apsolutna(srednja vrednostpozitivna kontrola- srednja vrednostnegativna kontrola)]
gde "SD" je standardna devijacija.
2
[0888] % aktivnosti meren na svakoj od 8 test koncentracija test jedinjenja normalizovan je u odnosu na pozitivnu kontrolu na ploči koišćenjem sledeće formule:
% aktivnosti=[(odgovor test jedinjenja – DMSO odgovor)/(odgovor poyitivne kontrole – DMSO odgovor)]*100 ;;[0889] Maksimalni % aktivnosti postignut za test jedinjenje na bilo kojoj testiranoj koncentraciji predstavljenje u Tabeli 1 zajedno sa EC50izračunatom korišćenjem sledeće opšte sigmoidne krive sa Hill-ovom jednačinom varijabilnog nagiba (opisano kao Model 42 u Accelrys® Assay Explorer v3.3 softveru): ;y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d ;[0890] Opšta sigmoidna kriva sa koncentracijom, odgovorom, vrhom, dnom, EC50i Hill-ovim nagibom. ;[0891] Ovak model opisuje sigmoidnu krivu sa podešavajućom osnovnom vrednošću, a. Jednačina se može koristiti za fitovanje kriva gde se odgovor ili povećava ili smanjuje u odnosu na nezavisnu promenljivu, "x". ;"x" je koncentracija leka koji se testira. ;"y" je odgovor. ;"a" je maksimalni odgovor i "d" je minimalni odgovor ;"c" je tačka fleksije (EC50) za krivu. Odnosno, "y" je na pola puta između donjih i gornjih asimptota kada x = c. ;"b" je faktor nagiba ili Hill-ov koeficijent. Znak b je pozitivan kada se odgovor povećava sa povećanjem doze i negativan je kada se odgovor smanjuje sa povećanjem doze (inhibicija). ;;Tabela 1. CSE-HRP podaci ;;; ;;;; 2 ; ;;; 2 ;;; 2 ; ;;; 1 ;;; 2 ; ;;; 4 ; ;;; Analiza provodljivosti transepitelnog kola sa nametnutom voltažom kod humanih bronhijalnih epitelnih ćelija: ;;[0892] Analiza zasnovana na ćelijama koja koristi primarne humane bronhijalne epitelne ćelije (hBE) korišćena je kao sekundarna analiza za testiranje novih F508delCFTR korektora u odnosu na njihovu aktivnost na primarne hBE ćelije sa F508del/F508del CFTR mutacijom. Analiza je koristila TECC-24 (Transepithelial Clamp Circuit za 24 bunarčića) instrument koji meri funkcionalnost mutiranog kanala merenjem ekvivalentne struje kratkog spoja (Ieq) stvorene od strane polarizovanih epitelnih ćelija. Instrument radi tako što meri razliku transepitelnog potencijala (Vt) i transepitelni otpor (Rt) u formatu otvorenog kola i Ieqje uzračunata korišćenjem Omovog zakona (Ieq= Vt/Rt). Analiza je izvedena u formatu od 24-bunarčića i svih 24-bunarčića je mereno u sitoj vremenskoj tački dajući višu propusnost za ovu analizu. ;[0893] Ćelije primarnog humanog bronhijalnog epitela (hBE) iz F508del/F508delCFTR pacijenata su proširene iz 1 x 10<6>do 250 x 10<6>ćelija (Neuberger T, Burton B, ClaRk H i VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD i Kunzelmann K, 2011). U tu svrhu, ćelije izolovane iz CF pacijenata sa homozigotnom mutacijom su zasejane na Corning (Cat # 3378) filter ploče sa 24 bunarčića koje su obložene sa 3T3 kondicioniranim medijumom i uzgajane na interfejsu vazduh-tečnost 35 dana korišćenjem medijuma za diferencijaciju sa dodatkom Ultroser® G. Mukus sa apikalne površine je uklonjen 72 časa pre eksperimenta korišćenjem 3 mM ditiotreitola (DTT) u fosfatno puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS). Apikalna površina je ponovo isprana 24 časa pre eksperimenta korišćenjem PBS. Ćelije su inkubirane sa željenom dozom za odgovor korektorjedinjenja 18-24 časa na 37 °C, 5% CO2. Korektor jedinjenja su dodata samo na bazolateralnu stranu epitelnih ćelija. ;[0894] Na dan merenja aktivnosti korektora na TECC, ćelije su stavljene u F-12 Coonmedijum bez bikarbonata i seruma i dozvoljeno je da se ekvilibrišu 90 minuta u inkubatoru bez CO2. U vreme merenja, apikalne i bazolateralne strane filtera su okupane sa F-12 Coon modifikovannim medijumom (sa 20 mM 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonskom kiselinom (HEPES), pH 7.4 (korišćenjem 1 M tris(hidroksimetil)aminometana (Tris)) i merenja su urađena na 36.5 °C. Transepitelna voltaža (Vt) i transepitelni otpor (Rt) mereni su korišćenjem 24 kanalnog instrumenta za transepitelnu nametnutu struju (TECC-24). Mereni su strujni odgovori na sekvencijalno dodavanje benzamila (apikalnno dodavanje 6 mM; za inhibiciju epitelnog ENaC kanala), forskolin (apikalno i bazolateralno dodavanje 10 mM; za aktivaciju CFTR kanala), kontrolni potencijator (N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid; apikalno i bazolateralno dodavanje 1 mM; ta potencijaciju CFTR kanala) i bumetanid (bazolateralno dodavanje 20 mM; za inhibiciju Na:2Cl:K ko-transportera, indirektna mera inhibicije Cl- sekrecije vođene CFTR kanalom). ;[0895] Sve ploče su sadržale negativne kontrole (dimetil sulfoksid, DMSO) koji jse kuplovao sa kontrolnim potencijatorom (N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid) postavlja nulti odgovor i pozitivne kontrole (3 mM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)- 7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina) kuplovane sa kontrolnim potencijatorom postavljaju 100% odgovor da bi se merial korekcija mutiranog CFTR kanala. Maksimalni procenat aktivnosti je zabeležen u odnosu na vrednost pozitivne kontrole. ;[0896] % aktivnosti meren na svakoj od 6 test koncentracija test jedinjenja je normalizovan u odnosu na pozitivnu kontrolu na ploči korišćenjem sledeće formule: ;;% aktivnosti=[(odgovor test jedinjenja – DMSO odgovor)/(odgovor pozitivne kontrole – DMSO odgovor)]*100
[0897] Sledeći log(agonist) vs odgovor korišćenjem četvoroparametarske varijable nagiba korišćen je za izračunavanje EC50(4 PL u Prism v 5 softveru):
gde:
"x" je koncentracija leka koji se testira.
"F(x)" je odgovor.
"A" je maksimalni odgovor i "D" je minimalni odgovor
"C" je tačka fleksije (EC50) za krivu. Odnosno, "F(x)" je na pola puta između donjih i gornjih asimptota kada x = C.
"B" je faktor nagiba ili Hill-ov koeficijent. Znak b je pozitivan kada se odgovor povećava sa povećanjem doze i negativan je kada se odgovor smanjuje sa povećanjem doze (inhibicija).
[0898] Maksimalni procenat aktivnosti i EC50vrednosti za testirana korektor jedinjenja su predstavljeni u Tabeli 2.
Tabela 2. hBE-TECC podaci
CYP3A4 indukcija:
[0899] Krioprezervirani primarni humani hepatociti su odmrznuti i kultivisani preko noći pre tretmana. Kultivisani hepatociti su tretirani ili sa test jedinjenjima (10 µM), vehikulum kontrolom (0.1% zapr/zapr DMSO), ili prototipskim induktorom CYP3A4 (rifampin 10 µM) 48 sati, pri čemu je medijum kulture osvežavan svaka 24 časa. Nakon 48 časova tretmana, hepatociti su sakupljeni za izolaciju RNK i reverznu transkripciju, nakon čega je urađena kvatifikacija CYP3A4 iRNK korišćenjem RT-PCR (real time reverse transcript polymerase chain reaction).
[0900] Nivo CYP3A4 iRNK je korišćen kao mera CYP3A4 ekspresije u hepatocitima, za koji nije očekivano da se promeni u hepatocitima tretiranim sa vehikulum kontrolom (0.1% zapr/zapr DMSO), ali je očekivano da bude značajno povećan kod hepatocita tretiranih sa prototipskim induktorom (Rifampin). Nivoi CYP3A4 iRNK mereni kod hepatocita tretiranih jedinjenjem izraženi su kao procenat odgovora pozitivne kontrole (Rifampin 10 µM).
Indukcija savijanja = tretirani savijanje/vehikulum kontrola savijanje % pozitivne kontrole =(indukcija savijanja tretiranih-1)/( indukcija savijanja prototipskog induktora-1)
[0901] Kod hepatocita tretiranih test jedinjenjem, nivo CYP3A4 iRNK povećan manje od 20% od odgovora pozitivne kontrole (Rifampin) smatran je niskim rizikom za CYP3A4 indukciju.
Tabela 3.

Claims (2)

Patentni zahtevi
1. 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
2. 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil}amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]benzojeva kiselina.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201328A 2014-10-31 2015-10-28 Supstituisani hromani i postupci za upotrebu RS61267B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462073573P 2014-10-31 2014-10-31
PCT/US2015/057837 WO2016069757A1 (en) 2014-10-31 2015-10-28 Substituted chromanes and method of use
EP15854320.7A EP3212189B1 (en) 2014-10-31 2015-10-28 Substituted chromanes and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61267B1 true RS61267B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=55858309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201328A RS61267B1 (sr) 2014-10-31 2015-10-28 Supstituisani hromani i postupci za upotrebu

Country Status (36)

Country Link
US (3) US9642831B2 (sr)
EP (1) EP3212189B1 (sr)
JP (1) JP6676646B2 (sr)
KR (3) KR102462038B1 (sr)
CN (1) CN107405337B (sr)
AR (2) AR102492A1 (sr)
AU (1) AU2015339336B2 (sr)
CA (2) CA2965981C (sr)
CL (1) CL2017001061A1 (sr)
CO (1) CO2017005421A2 (sr)
CR (1) CR20170227A (sr)
CY (1) CY1123524T1 (sr)
DK (1) DK3212189T3 (sr)
DO (1) DOP2017000104A (sr)
EC (1) ECSP17033565A (sr)
ES (1) ES2830279T3 (sr)
HR (1) HRP20201666T1 (sr)
HU (1) HUE052373T2 (sr)
IL (1) IL251996B (sr)
LT (1) LT3212189T (sr)
MX (2) MX366556B (sr)
MY (1) MY194313A (sr)
PE (1) PE20171106A1 (sr)
PH (1) PH12017500797A1 (sr)
PL (1) PL3212189T3 (sr)
PT (1) PT3212189T (sr)
RS (1) RS61267B1 (sr)
RU (1) RU2718060C2 (sr)
SG (2) SG11201703391VA (sr)
SI (1) SI3212189T1 (sr)
SM (1) SMT202000664T1 (sr)
TW (1) TWI691496B (sr)
UA (1) UA122965C2 (sr)
UY (2) UY40365A (sr)
WO (1) WO2016069757A1 (sr)
ZA (1) ZA201703075B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2635581C (en) 2005-12-28 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
EP3359539A1 (en) 2015-10-09 2018-08-15 AbbVie S.À.R.L. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
WO2017060874A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.Á.R.L N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
US10130622B2 (en) 2015-10-09 2018-11-20 Abbvie S.Á.R.L. Compounds for treatment of cystic fibrosis
EP3448842A1 (en) * 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US9981910B2 (en) * 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
JP2020525476A (ja) * 2017-06-28 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
MA50629A (fr) * 2017-10-02 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Composés monobactames de chromane pour le traitement d'infections bactériennes
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US11236067B2 (en) 2019-07-12 2022-02-01 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN113234113B (zh) * 2021-05-31 2023-09-01 江西师范大学 一种构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法
CN113372318A (zh) * 2021-07-02 2021-09-10 贵州中医药大学 7-甲氧基-4’-甲酸甲酯二氢黄酮的制备方法及装置
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CN119947720A (zh) 2022-05-16 2025-05-06 弗特克斯药品有限公司 治疗囊性纤维化的方法
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
CN119907667A (zh) 2022-09-15 2025-04-29 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂与cftr校正剂和/或cftr增效剂的组合
KR20240069924A (ko) 2022-11-11 2024-05-21 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치 및 이를 포함하는 전자 기기
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2631362T3 (es) 2004-01-30 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL2674428T3 (pl) 2006-04-07 2017-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów z kasetą wiążącą ATP
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
RU2009120976A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные азаиндола в качестве модуляторов cftr
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
SI2578571T1 (sl) 2007-11-16 2016-01-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Izokinolinski modulatorji prenašalcev z atp-vezavno kaseto
AU2008335439A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ736561A (en) 2008-02-28 2018-02-23 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
DK2615085T3 (en) 2008-03-31 2015-10-05 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
NZ700556A (en) * 2010-03-25 2016-04-29 Vertex Pharma Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
WO2013014587A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP3116501A1 (en) * 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US10130622B2 (en) * 2015-10-09 2018-11-20 Abbvie S.Á.R.L. Compounds for treatment of cystic fibrosis
US20170100374A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 AbbVie S.à.r.l. Potentiator-corrector combinations useful in the treatment of cystic fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2965981C (en) 2023-04-25
EP3212189A1 (en) 2017-09-06
KR102788925B1 (ko) 2025-04-02
RU2718060C2 (ru) 2020-03-30
ZA201703075B (en) 2018-11-28
US20190127356A1 (en) 2019-05-02
HUE052373T2 (hu) 2021-04-28
AU2015339336B2 (en) 2019-10-10
IL251996B (en) 2020-05-31
JP6676646B2 (ja) 2020-04-08
DK3212189T3 (da) 2020-10-26
HRP20201666T1 (hr) 2020-12-25
US20170190693A1 (en) 2017-07-06
EP3212189A4 (en) 2018-05-09
US20160120841A1 (en) 2016-05-05
MX366556B (es) 2019-07-12
CL2017001061A1 (es) 2018-02-23
KR20220151009A (ko) 2022-11-11
SG10201803472QA (en) 2018-06-28
SG11201703391VA (en) 2017-05-30
IL251996A0 (en) 2017-06-29
UA122965C2 (uk) 2021-01-27
KR102509720B1 (ko) 2023-03-15
PL3212189T3 (pl) 2021-03-08
SMT202000664T1 (it) 2021-01-05
WO2016069757A1 (en) 2016-05-06
CY1123524T1 (el) 2022-03-24
KR20170078796A (ko) 2017-07-07
CR20170227A (es) 2017-12-04
PE20171106A1 (es) 2017-08-07
MX2019008361A (es) 2019-09-09
MX2017005681A (es) 2018-01-12
EP3212189B1 (en) 2020-09-09
ES2830279T3 (es) 2021-06-03
BR112017008790A2 (pt) 2017-12-26
PT3212189T (pt) 2020-11-12
UY40365A (es) 2023-08-31
AU2015339336A1 (en) 2017-05-11
ECSP17033565A (es) 2019-02-28
CN107405337B (zh) 2021-02-09
CA2965981A1 (en) 2016-05-06
NZ731254A (en) 2024-04-26
JP2017533958A (ja) 2017-11-16
CO2017005421A2 (es) 2017-11-10
TW201630904A (zh) 2016-09-01
KR102462038B1 (ko) 2022-11-02
CN107405337A (zh) 2017-11-28
TWI691496B (zh) 2020-04-21
AR102492A1 (es) 2017-03-01
UY36379A (es) 2016-06-30
PH12017500797A1 (en) 2017-10-02
RU2017118552A (ru) 2018-12-04
CA3191010A1 (en) 2016-05-06
MY194313A (en) 2022-11-27
US9642831B2 (en) 2017-05-09
LT3212189T (lt) 2020-11-25
KR20230040378A (ko) 2023-03-22
RU2017118552A3 (sr) 2019-05-29
DOP2017000104A (es) 2017-07-31
SI3212189T1 (sl) 2020-11-30
AR133180A2 (es) 2025-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61267B1 (sr) Supstituisani hromani i postupci za upotrebu
US20230303489A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
EP3212184B1 (en) Substituted benzotetrahydropyrans and their use
JP5558557B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EP3694840B1 (en) Piperazine derivatives as magl inhibitors
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
JP6908623B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
CN121013849A (zh) 作为wrn抑制剂的杂环化合物
WO2016123796A1 (en) Substituted phthalazines
BR112017008790B1 (pt) Compostos cromanos substituídos
US20250177539A1 (en) Er degraders and uses thereof
HK1246635A1 (en) Substituted chromanes and method of use
HK1246635B (en) Substituted chromanes and method of use
HK40017092A (en) Compouns, compositions and methods of use
HK40017092B (en) Compouns, compositions and methods of use