[go: up one dir, main page]

RS61254B1 - Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma - Google Patents

Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma

Info

Publication number
RS61254B1
RS61254B1 RS20201546A RSP20201546A RS61254B1 RS 61254 B1 RS61254 B1 RS 61254B1 RS 20201546 A RS20201546 A RS 20201546A RS P20201546 A RSP20201546 A RS P20201546A RS 61254 B1 RS61254 B1 RS 61254B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compounds
dihydro
methylurea
compound
chloro
Prior art date
Application number
RS20201546A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bös
Original Assignee
Acousia Therapeutics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acousia Therapeutics Gmbh filed Critical Acousia Therapeutics Gmbh
Publication of RS61254B1 publication Critical patent/RS61254B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i drugi. jedinjenja koja su korisna kao otvarači kalijumovih Dalji poremećaji su neurološka stanja poput epilepsije kanala, posebno kao otvarači kalijumovog kanala Kv7.4. ili kognitivnih I psihijatrijski poremećaja poput
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lekove i depresije, manije i šizofrenije.
farmaceutska jedinjenja koja sadrže ova jedinjenja i na [0008] Drugi važni poremećaji su razne vrste boli, naime njihovu upotrebu u humanoj medicini i veterini. neuropatska bol, hronična bol, akutna bol, I glavobolje [0002] Procenjuje se da je približno 10% stanovništvo kao što su migrena i slično.
industrijalizovanih nacija je pogođeno gubitkom sluha. [0009] Takođe postoje indikacije da i drugi poremećaji Velika ve. ina ovih slučajeva može se pripisati mogu biti meta jedinjenja koja imaju funkciju otvarača takozvanom senzorineuralnom gubitku sluha koji se u kalijumovih kanala. Na primer, pretpostavlja se da aktipočetku karakteriše visokom frekvencijom gubitka sluha vacija kalijumovog kanala Kv7.4 može biti korisna u kakoja utiče na sposobnost slušanja i razumevanja govora. rdioprotekciji.
Ovaj senzorineuralni gubitak sluha ili senzorineuralna [0010] U publikaciji Matthevs et al. „Dizajn i sinteza indanegluvoća je uglavnom posledica oštećenja ćelija u
unutrašnjosti uha poznatih kao ćelije "dlake". Ove ureido-tioizobuterne kiseline: Roman klasa agonista PPARa", izuzetno složene čulne ćelije detektuju zvučne vibracije Bioorganic & Medicinal Chemistries Letters 17 (2007) 6773-od kojih se prenose spolja, kroz bubnu opnu i kosti 6778 niz aminoindanski derivati je sintetizovano i pokazalo sredine uha, do pužnice. Ove čulne ćelije dlake nalaze se da su potentni PPARα agonisti.
se u takozvanom organu Corti. [0011] Patentne publikacije VO 2010/108651 A1 i VO [0003] Sisari su opremljeni sa dve prilično različite vrste 2012/038081 A1 otkrivaju supstituisani spiro-amid ćelija dlake, i to sa unutrašnjim ćelijama dlake (IHC) i jedinjenja i supstituisana jedinjenja benzamida, re-sp., spoljašnjim ćelijama dlake (OHC). IHC su stvarne kao i metode za proizvodnju navedenih jedinjenja. receptorske ćelije sluha, povezane sa aferentnim [0012] Sve tri publikacije nisu povezane sa kalijumovim živcima, dok OHC služe za mehaničko pretpojačanje kanalima, a za jedinjenja otkrivena u ovim publikacijama zvučnih vibracija koje dopiru do unutrašnjeg uha. Ovaj se ne govori da su otvarači kalijum-kanala.
proces, „kohlearno pojačavanje“, presudan je za [0013] Dalje, patentne publikacije VO 2014/052914 osetljivost i visokofrekventnu rezoluciju sluha sisara. A1 i VO 2016/127123 A2 su povezane sa jedinjenjima Kao posledica, mnogi slučajevi gubitka sluha imaju svoj i metodama za sprečavanje, lečenje ili zaštitu od početak u disfunkciji ili gubitku OHC-a. smrti čulnih ćelijskih dlaka. Međutim, jedinjenja [0004] U tom kontekstu, poznato je da, kao i u drugim otkrivena u ove dve publikacije značajno odstupaju delovima tela sisara, kalijumovi kanali igraju važnu ulogu od jedinjenja koja su dole razmatrana u kontekstu ove za normalnu funkciju ćelija, ovde OHC. Glavni put za primene.
izlazak K+ iz spoljnih ćelija dlake predstavljen je [0014] Stoga je cilj ovog pronalaska
kalijumovim kanalom Kv7.4. Ovaj kanal je visoko izražen da se obezbedi nova grupa jedinjenja koja su sposobna u senzornim spoljnim ćelijama dlake (OHC) u organu da se nose sa poremećajima povezanim sa aberantnom Corti. Ova činjenica, zajedno sa drugim rezultatima aktivnošću kalijumovog kanala kod sisara, naime u istraživanjima sugerišu da kalijumovi kanali, a naročito profilaksi ili terapiji. Poželjno, ali ne nužno, pomenuti Kv7.4 je obećavajući cilj za profilaksu i lečenje oštećenja poremećaj koji se leči je gubitak sluha u unutrašnjem uhu sluha. nakon oštećenja ili gubitka senzornih ćelija dlake u organu [0005] Trenutno se gubitak sluha obično mora lečiti korti.
slušnim aparatima koji pojačavaju zvuk na unapred [0015] Prema pronalasku prva grupa novih jedinjenja podešenim frekvencijama da bi se prevazišao gubitak je objavljena
sluha u tom opsegu. U drugom pristupu, gubitak sluha
se mora lečiti kohlearnim implantatima koji direktno (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2-hloro-5,6-dihidrostimulišu kohlearne nerve. 4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il) -1-metilurea,
[0006] Kao što je već gore pomenuto, kalijumovi kanali
se nalaze u većini tipova ćelija i kontrolišu širok spektar (S) -3- (3-pentafluorosulfanilfenil) -1- (2-hloroćelijskih funkcija. Stoga, jedinjenja koja otvaraju 5,6-dihidro-4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il) -1-kalijumove kanale mogu biti važna za profilaksu ili
lečenje širokog spektra poremećaja. U tom kontekstu, metilurea
smatra se da kalijumov kanal Kv7.4, kao što je gore pri čemu je dalje poželjno sledeće jedinjenje: pomenuto, igra kritičnu ulogu u regulaciji neuronske
ekscitabilnosti. - (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2-hloro-5,6-dihidro-[0007] Poremećaji povezani sa aberantnom aktivnošću 4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il) -1-metilurea kalijumovih kanala smatraju se neurodegenerativnim [0016] Prema pronalasku takođe je dostupna druga poremećajima različitog porekla, npr. Alchajmerova grupa novih jedinjenja, naime
bolest, Parkinsonova bolest I drugi. Dalji poremećaji su
(S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2,3-dihidro-1 H-inden- [0022] Definicija jedinjenja prema pronalasku uključuje 1il) -1-metilurea sve moguće "stereoizomere" i njihove smeše. Uključeni
(S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-hloro-2,3-dihidro- su naročito racemski oblici i izolovani optički izomeri koji 1H-inden-1il) -1-metilurea imaju navedenu aktivnost. Racemični oblici se mogu rešiti (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-fluoro-2,3-dihidro- fizičkim metodama, kao što su, na primer, frakciona
1H-inden-1il) -1-metilurea, kristalizacija, odvajanje ili kristalizacija dijastereomernih derivata ili odvajanje hirtalnom hromatografijom u koloni.
(S) -1- (5-hloro-2,3-dihidro-1-H-inden-1-il) -1-me- Pojedinačni optički izomeri mogu se dobiti iz racemata thil-3- (3-pentafluorosulfanilfenil) urea konvencionalnim postupcima, kao što je, na primer, stvaranje soli optički aktivnom kiselinom, praćeno kristalizacijom. pri čemu je dalje poželjno sledeće jedinjenje: [0023] Izraz ,,tautomeri’’ odnosi se na sastavne izomere inventivnih jedinjenja koja se lako međusobno - (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-hloro-2,3-dihidro- pretvaraju hemijskom reakcijom koja se naziva 1H-inden-1il) -1-metilurea. tautomerizacija. Ova reakcija obično rezultira formalnom migracijom atoma vodonika ili protona,
[0017] Upotreba inventivnih jedinjenja za terapiju ili praćeno prebacivanjem jednostruke veze i susedne profilaksu od poremećaja povezanih sa aberantnom dvostrukve veze.
aktivnošću kalijumovih kanala kod sisara. Prema ovom [0024] Pronađena jedinjenja takođe mogu imati forme pronalasku, navedeni poremećaj koji se leči je gubitak „prolekova ". Obzirom da je poznato da prolekovi sluha u unutrašnjem uhu nakon oštećenja ili gubitka poboljšavaju osobine farmaceutskih proizvoda (npr. senzornih ćelija dlake u organu Corti. rastvorljivost, proizvodnja itd.) sastojci ovog pronalaska [0018] Kao posledica, pronalazak dalje sadrži mogu biti isporučeni u obliku pro-leka. „Prolekovi“ su farmaceutski sastav ili lek koji sadrži: namenjeni da uključe sve kovalentno vezane nosače koji oslobađaju matični lek ovog pronalaska in vivo kada se takav - najmanje jedno inventivno jedinjenje kako je pro-lek primenjuje na sisara. Prolekovi uključuju jedinjenja prethodno navedeno i definisano, i predmetnog pronalaska, pri čemu je npr. hidroksilna, - farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. amino ili druga grupa vezana za bilo koju grupu koja, kada se daje prolek, cepa se da bi se dobio slobodni hidroksil, [0019] Konačno, inventivna jedinjenja su korisna u slobodni amino ili neki drugi, odn ..
metod lečenja poremećaja kod sisara kojima je potreban Primeri predlekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, takav tretman, pri čemu formijat i benzoatne derivate alkohola i aminske funkcionalne
- poremećaj obuhvata poremećaj povezan sa grupe u jedinjenjima sadašnjeg pronalaska. Razni oblici aktivnošću aberantnih kalijumovih kanala, posebno prolekova su dobro poznati. U tom kontekstu, prema pronalasa gubitkom sluha u unutrašnjem uhu nakon sku, prolek estri ili prolekovi peptidi mogu se koristiti kao oštećenja ili gubitka čulnih ćelija dlake u organu jedinjenja proleka. U određenim slučajevima, spajanjem Corti, I molekula za pojačavanje prodora ćelija, kao što su, na primer, biotin ili maleimidopropionska kiselina, opciono putem
- postupak obuhvata davanje navedenom sisaru odgovarajućih odstojnih molekula, za primarnu amino grupu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema ili aciliranjem ove amino grupe, moguće je poboljšati zahtevu i kako je gore definisano. bioraspoloživost i samim tim i efikasnost jedinjenja prema pronalasku.
[0020] Konkretno, gore pomenuti sisar je čovek. [0025] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na [0021] Dalje je poželjno prema pronalasku, ako gore derivate otkrivenih jedinjenja u kojima se matično jedinjenje pomenuti inventivno jedinjenje ili lek ne sadrži samo modifikuje stvaranjem kiseline ili baze njihove soli. Primeri najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska, već i bar jedan uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih dodatni aktivni farmaceutski sastojak. Takve kiselina osnovnih grupa kao što su amini; i alkalne i organske kombinovana jedinjenja ili kombinovani lekovi mogu se soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski koristiti u gore pomenutom postupku za lečenje najmanje prihvatljive soli uključuju uobičajene netoksične soli ili jednog poremećaja istovremeno ili najmanje dva kvaternarne amonijumove soli nastale, na primer, od poremećaja paralelno. Navedeni dodatni aktivni netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve farmaceutski sastojci mogu biti npr. jedinjenja koja se konvencionalne netoksične soli uključuju one dobijene iz koriste kao standardni lek za određeni poremećaj. neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, Pozivajući se na poremećaje unutrašnjeg uha, u bromovodonična, sumporna, fosforna i azotna; inventivnom jedinjenju ili leku, inventivna jedinjenja se i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, poželjno mogu kombinovati sa standardnim lekom za propionska i druge.
lečenje iznenadne gluvoće (nemački: Horsturz), npr. sa
deksametazonom.
[0026] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosilac "i fraza„ može biti odabran na odgovarajući način prema primafarmaceutski prihvatljivi razređivač “ odnose se na ocu, njegovoj starosti i telesnoj težini, trenutnom medije opšte prihvaćene u struci za dostavu biološki kliničkom statusu, vremenu primene, obliku doziranja, aktivnih sredstava životinjama, naročito sisarima. Takvi način primene, jedinjenja koja je zapravo korišćeno mediji su dobro poznati u struci. i, ako je potrebno, drugim korišćenim lekovima.
[0027] Izraz "terapeutski efikasna količina" je [0033] Raspon doze, poželjno opseg oralne doze, za predviđena da sadrži količinu jedinjenja u skladu sa odraslog primaoca može se odabrati između 0,01 do 10 ovim pronalaskom koji je efikasan pri primeni mg / kg telesne težine, poželjnije 0,05 do 5 mg / kg samostalno ili u kombinaciji. Ova fraza takođe uključuje telesne težine. U lečenje oštećenja sluha u unutrašnjem količinu kombinacije jedinjenja za koja se tvrdi da su uhu nakon oštećenja ili gubitka čulnih ćelija dlake u efikasna za stimulisanje endogene regeneracije organu Corti-a, doziranje može biti povezano sa „brojem terminalno diferenciranih ćelija u sisara. Poželjno, lečenih unutrašnjih ušiju“ i / ili sa „brojem primene“. navedena kombinacija jedinjenja je sinergijska Razlog je taj što ponovljena primena jedinjenja / kombinacija. Takva sinergija se javlja kada efekat farmaceutske smeše tokom vremenskog perioda, npr. jedinjenja kada se daju u kombinaciji je veći od Između određenog broja dana i određenog broja nedelja aditivnog efekta kombinacije jedinjenja kada se daju / meseci, po mogućnosti u intervalima od nekoliko dana samostalno kao pojedinačno sredstvo. (1 do 7 dana), je odgovarajuća. U ovim slučajevima, [0028] Termin "lečenje", onako kako se ovde koristi, količina aktivnog jedinjenja koja se koristi, poželjno obuhvata lečenje stanja poremećaja kod sisara, direktno u pužnicu, kako je ranije opisano, npr. putem posebno kod čoveka, i uključuje infuzije, treba da bude u opsegu od 0,5 mg do 1,0 mg po unutrašnjem uhu i primeni.
- sprečavanje da se stanje poremećaja dogodi kod [0034] Pronađena jedinjenja mogu se pripremiti sisara, npr. pomenuti sisar je predisponiran na postupcima prema stanju tehnike. Kao primer, otkriveni poremećaj, ali nije dijagnostikovano da ima taj su sledeći opšti postupci za dobijanje inventivnih jedinjenja koja su "... urea".
poremećaj,
Opšti postupak za sintezu uree
- inhibiranje stanja poremećaja, tj. zaustavljanje
daljeg napredovanja i / ili [0035] U rastvor odgovarajućeg amina (0.5 mmol) u 2,5 ml dihlormetana, dodat je rastvor odgovarajućeg - ublažavanje stanja poremećaja, tj. poboljšanje izocijanata (0,5 mmol) u 2,5 ml dihlorometan (u kapima simptoma poremećaja. uz mešanje). Smeša je mešana 1 sat (ili duže, ako je potrebno) i napredak reakcije kontrolisan je pomoću [0029] Prema ovom pronalasku, pomenuta jedinjenja i TLC ili LC-MS. Zatim je reakciona smeša razblažena farmaceutski / lek može se primeniti na sisaru u sa 20 ml EtOAc, oprana jedanput sa 20 ml rastvora soli, različitim oblicima doziranja. Poželjni oblik doziranja je jedanput sa 20 ml zasićenog rastvora NaHC03, isprana smanjenje direktne primene jedinjenja na oštećenja tri puta sa 20 ml 5% rastvora limunske kiseline, ponovo ostarele ćelije ili tkiva, npr. u pužnicu sisara. Prema isprana jednokratno sa 20 ml zasićenog rastvora tome, prema ostvarenju pronalaska preferirani su ne- NaHC03, osušena preko bezvodnog Na2SO4, i oralni oblici doziranja, posebno u vidu injekcija. U tim koncentrovana u vakuumu. Rezultujući talog je slučajevima, primena na ili u unutrašnje uvo se odvija, pročišćen fleš hromatografijom (obično sa petroleum na primer, transtimpanalno davanjem injekcije u srednje eter-EtOAc sistem) i/ili kristalizacijom i/ili preparativna uvo nanošenjem na okrugli ili ovalni prozor unutrašnjeg HPLC reverzne faze, ako je potrebno.
uha ili (direktnim) ubrizgavanjem u unutrašnje uvo. U [0036] U gore navedenom postupku korišćeni su ovom kontekstu, npr. pumpe ili slični uređaji se mogu komercijalno dostupni izocijanati ili su ovi izocijanati koristiti. Kao poželjni oblik doziranja takođe gelovi ili prethodno pripremljeni prema jednoj od sledećih metoda: slični materijali moraju biti navedeni. Na primer
pomenuto gelovi se mogu naneti u srednje uho i - sinteza izocijanata 1
osloboditi aktivni agens tokom dužeg perioda zbog svoje
konzistentnosti poput želea. [0037] U smešu od 5 ml dihlormetana i 5 ml vode su [0030] Takođe je moguće primeniti jedinjenja sekvencijalno dodavani (odgovarajući) zamenjeni anilin (farmaceutski sastav, lek) sistemski, npr. u oralnom (0,5 mmol), NaHCO3 (100 mg, 1,2 mmol) i 59 mg (0,2 doznom obliku. Ovi oblici doziranja uključuju granule, mmol) trifosgena. Rezultujuća reakciona smeša je praškove, tablete ili kapsule, sirupe, emulzije, snažno mešana tokom 30 minuta, sloj dihlorometana je suspenzije itd. dva puta ispran sa 10 ml salamure, kratko osušen preko [0031] Svi oblici doziranja mogu se proizvesti per se MgSO4 i upotrebljena kao izoosnovni rastvor cijanata za poznatim tehnikama koje se uobičajeno koriste u sintezu kore spondiranje uree.
farmaceutskim procedurama, na primer mešanjem,
granulacijom ili metodama slojeva. Farmaceutske
smeše ili lekovi mogu se dodatno sterilisati.
[0032] Tačna doza (terapeutski efikasna količina)
jedinjenja ili farmaceutski sastav / lek prema pronalasku
- sinteza izocijanata 2
<10>in vivo eksperimenti
[0038] (Odgovarajući) supstituisani anilin (0,5 mmol) [0042] Pronađena jedinjenja su takođe testirana in rastvoren je u 2,5 ml dimetil sulfoksida (DMSO) i dodat vivo. U tom kontekstu, za ponovljeno snimanje je karbonildiimidazol (100 mg, 0,6 mmol). Rastvor je složenog akcionog potencijala (CAP) slušnog nerva, mešan 2 sata na sobnoj temperaturi i koristi se direktno zamorčići su obostrano ugrađeni u trajnu zlatnu za sintezu odgovarajućih mokraćnih kanala.
elektrodu u niši okruglog prozora. Okrugli prozor je otvor iz srednjeg uha u unutrašnje uvo. Zlatne Farmakološki rezultati elektrode bile su povezane na minijaturni utikač lobanje. Tokom eksperimenata utvrđeni su audiogrami [0039] Aktivacija Kv7.4 je merena upotrebom funkcije između 0,5 i 45,6 kHz, pri rezoluciji od 8 koraka po ćelijske linije Kv7.4 i fluorescentnog fluora, koji je osetljiv oktavi. Primenjen je automatizovani algoritam na talijum boje na FLIPRTetra (High-Throughput pretraživanja pragova.
Cellular Sceening System of Molecular Devices, LLC,
USA). Princip analize se zasniva na propusnosti [0043] Nakon merenja osnovnog audiograma, kalijumovih kanala do talijuma. Ulaz talijuma je meren u životinje su prethodno tretirane sa pronađenim CHO ćelijama (ćelije jajnika kineskog hrčka) stabilno jedinjenjem, kao aktivatorom jonskih kanala, lokalnom transfektovane sa Kv7.4 kodirajućim genom. Ćelije su primenom na srednje uho. Odgovarajući rastvor bile napunjene bojom Thallos ™ (TEFLABS, kat. br. pronađenog jedinjenja je uklonjen nakon vremena 0913), koja kod ovoga stadijuma je pro-fluorescentna izlaganja, tj. posle 2 sata. Zatim je srednje uho isprano boja. Nakon aktivacije kanala, sa vanćelijskim rastvorom i isušeno pre nego što su izvedena snimanja CAP-a za koji sadrži talijum, talijum joni se kreću niz gradijent procenu pomeranja praga.
koncentracije kroz otvorene kalijumove kanale preko [0044] Zatim je gluvoća kod zamoraca izazvana ćelijske membrane. Kada se talijum jon vezuje za lokalnim nanošenjem na srednje uvo smeše najmanje Thallos ™ boju, ona emituje svetlu fluorescentnu emisiju jednog ototoksičnog agensa i najmanje jednog na 515 nm pri pobuđivanju na 490 nm. Važno je reći da inventivnog jedinjenja. Na primer, kanamicin, mereni fluorogeni signal kvantitativno odražava furosemid ili smeše ovih jedinjenja mogu se koristiti aktivnost jonskih kanala koji su propusni za talijum. kao ototoksična sredstva. [0045] Dobijeni pragovi [0040] Eksperimenti su izvedeni na pločama sa 384 odgovora CAP su upoređeni sa ušima koje su bile izložene samo ototoksičnim agensima.
jažice prema sledećem postupku:
[0046] Sa ovim eksperimentima bi se moglo pokazati da je izlaganje samo ototoksičnim agensima, 1. Ćelije semena pri 10.000 c / w u 384-well pločama, npr. izlaganje kanamicinu ili furosemidu ili smešama sa crnim prozirnim dnom.
ovih jedinjenja, otkrilo ozbiljan kohlearni gubitak sluha. Nasuprot tome, ako se ovi ototoksični agensi 2. Dvadeset i četiri sata nakon osemenjavanja, ručno primenjuju zajedno sa najmanje jednim od inventivnih isprazniti medijum i dodati 20 ml / masu 0,5Ks
osetljive boje Thallos ™ pripremljene prema jedinjenja, postoji značajno smanjenje gubitka sluha, u uputstvima proizvođača. poređenju sa gubitkom sluha samo sa ototoksičnim agensima.
3. Inkubirati ćelije 1 sat na sobnoj temperaturi. [0047] Dalji detalji eksperimenata in vivo su sledeći.
[0048] U ovom kontekstu crteži pokazuju
4. Ubrizgati van linije 5 mL / well test jedinjenja 5Ks
koncentrovanog u tirodskom puferu bez talija, bez Slika 1: Šematsku ilustracija eksperimentalnog hlorida (5 mM kalijum D-glukonata, 130 mM natrijum dizajna za istraživanje otoprotektivnih D-glukonata, 2 mM kalcijum D-glukonata, 5 mM jedinjenja u modelu gubitku sluha NaHCO3, 1 mM magnezijuma D-glukonata, 20 mM
HEPES, pH 7,4 ) sa 2,5% DMSO (konačni DMSO je izazvanom ototoksičnim lekovima in vivo.
0,5%).
5. Posle 10 minuta inkubacije ubrizgati 25 ml / well Slika 2: Kvantitativna analiza odgovora ZPP na 2Ks koncentrovanog talijuma EC20 (5 mM) na dan 0. (A) Gubitak praga CAP nakon FLIPRTetra i nadgledati kinetički odgovor 120 predtretmana sa ACOU001. (B) sekundi Otoprotekcija posle lokalne primene ACOU001 i kanami in / furosemid u [0041] Efekat inventivnih jedinjenja meren je kao poređenju sa tretmanom samo ototoksičnim procenat aktivnosti u odnosu na referentni otvarač lekom.
ML213 na EC100 (100 mM) i EC50 vrednosti su
izračunate u skladu sa tim. Kompanije pronalaska bile su
aktivne kao Kv7.4 otvarači sa EC50 između 10nM i 5mM.
[0054] Rezultati dobijeni iz ovog skupa eksperimenata Slika 3: Kvantitativna analiza odgovora ZPP u različitim prikazani su na slikama 2 i 3. U poređenju sa osnovnim vremenskim tačkama posmatranja. pragovima CAP u neobrađenim ušima (slika 2A, Otoprotekcija 7 dana (A) i 21 dan (B) nakon (srednja) isprekidana linija), prethodna obrada sa lečenja ACOU001 i kanamicin / furosemidom u jedinjenjem ACOU001 ((gornja) puna linija) dovode do poređenju sa lečenjem samo ototoksičnim malog, najverovatnije provodnog, gubitka sluha lekom. ((donja) isprekidana linija: razlika između gornje i srednje linije). Ovaj gubitak provodnog sluha može se [0049] Tipičan tok in vivo eksperimenata prikazan je na objasniti zaostajanjem tečnosti u srednjem uhu nakon Slici 1. Svim životinjama je pružena nega u skladu sa lokalne primene. Preostala tečnost narušava prenos standardima opisanim u nemačkom „Zakonu o zaštiti srednjeg uha na niskim frekvencijama (slika 2A, crni životinja“ (Tierschutzgesetz) i evropskom direktivom trouglovi).
2010/63 / EU za zaštitu životinja koje se koriste u [0055] Izlaganje kanamicinu i furosemidu (sl. 2B, eksperimentalne svrhe. Lokalne vlasti odobrile su (gornja) isprekidana linija) otkrilo je ozbiljan eksperimente (prijava HN03 / 15). pankohlearni gubitak sluha. Suprotno tome, primena [0050] Svi postupci su izvedeni u anesteziji primenom ACOU001 zajedno sa ototoksičnim lekom ((srednja) mešavine Fentanila, Midazolama i Medetomidina. puna linija) prouzrokovala je značajno smanjenje gubitka sluha za ∼ 25 dB SPL (SPL: nivo zvučnog Tokom operacije i merenja životinje su držane na grejnoj pritiska) na srednjim i visokim frekvencijama (5 - 11 podlozi od 37 °C. Za ponovljeno snimanje složenog kHz) u poređenju sa samo ototoksičnim lekom (donja akcionog potencijala (CAP) slušnog nerva, zamorčićima isprekidana linija).
je obostrano implantirana zlatna elektroda na niši [0056] Sedam dana nakon primene kanamicina i okruglog prozora (RV) povezanom sa minijaturnim furosemida, zabeležen je duboki gubitak sluha i ostao čepom na lobanji. Audiogrami su određeni između 0,5 i je trajan u čitavom opsegu frekvencija (PTS: 45,6 kHz, pri rezoluciji od 8 koraka po oktavi. Primenjen Permanent Threshold Shift) tokom trajanja od 21 dana je automatizovani algoritam pretraživanja pragova. 2 (slika 3A / B, gornja isprekidana linija). Krive CAP-a [0051] Nakon merenja osnovnog audiograma, životinje nakon tretmana kanamicinom / furosemidom plus ACOU001 takođe su pomerene na više pragove nakon su prethodno tretirane aktivatorom jonskih kanala, u sedam dana, ali su poboljšane nakon 21 dana (slika 3A ovom slučaju ACOU001, putem lokalne aplikacije na / B, srednja puna linija). U poređenju sa jednom gluvom srednje uho. ACOU001 (interna oznaka podnosioca životinjom, zabeleženo je značajno smanjenje gubitka zahteva) je 5-hloro-N- (4 pentafluorosulfanil) benzil) sluha (∼ 25 - 40 dB SPL) na svim frekvencijama nakon tiofen-2-karboksamid. 21 dana ko-tretmana aminoglikozidom kanamicinom i [0052] Hemijska struktura ovog jedinjenja ACOU001 je ACOU001 (slika 3B, donja isprekidana linija). sledeća: [0057] Slični značajni rezultati (sa zaštitom sluha (smanjenjem gubitka sluha) od najmanje 20 - 30 dB
.
na srednje uvo upotrebom smeše od 200 mg / ml
kanamicina, 50 mg / ml furosemida i 100 mM - (1S, 2S, 4R) -N- (3- (pentafluorosulfanil) benzil) biciklo [2.2.1] heptan-2-karboksamid ACOU001. Pragovi CAP odgovora upoređivani su sa
analizu da bi se kvantifikovala zaštita čulnih ćelija dlake
(HC). - N- (2,6-dimetil-4- (pirolidin-1-il) fenil) -2- (5-hlorotiofen-2-il) acetamid

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2-hloro-5,6-dihidro-4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il) -1-metilurea, (S) -3- (3-pentafluorosulfanilfenil) -1- (2-hloro-5,6-dihidro-4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il) -1-metilurea.
  2. 2. Jedinjenje prema tvrdnji 1, naznačeno time što je poželjno jedinjenje (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2-hloro-5,6-dihidro-4H-ciklopenta [b] tiofen-6-il ) -1-metilurea.
  3. 3. Jedinjenje odabrano iz sledeće grupe jedinjenja: (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (2,3-dihidro-1 H-inden-1il) -1-metilurea (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1il) -1-metilurea (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1il) -1-metilurea (S) -1- (5-hloro-2,3-dihidro-1-H-inden-1-il) -1-metil-3- (3-pentafluorosulfanilfenil) urea.
  4. 4. Jedinjenje prema tvrdnji 3, pri čemu je poželjno jedinjenje (S) -3- (3,4-difluorofenil) -1- (5-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1il) -1-metilurea.
  5. 5. Farmaceutski sastav ili lek, koji sadrži: - najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih tvrdnji, i - farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od tvrdnji 1 do 4, naznačeno time što se koristi kao farmaceutski sastav ili lek za profilaksu ili terapiju gubitka sluha u unutrašnjem uhu nakon oštećenja ili gubitka čulnih ćelija kose u organu Corti.
RS20201546A 2017-02-28 2018-02-27 Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma RS61254B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17158326.3A EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2017-02-28 Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
EP19179900.6A EP3567034B1 (en) 2017-02-28 2018-02-27 Pentacyclothienyl and indanyl urea derivatives as potassium channel openers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61254B1 true RS61254B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=58192162

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201546A RS61254B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma
RS20200895A RS60648B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200895A RS60648B1 (sr) 2017-02-28 2018-02-27 Ciklični amidi kao otvarači kalijumovih kanala

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11034665B2 (sr)
EP (3) EP3366683A1 (sr)
JP (3) JP6795713B2 (sr)
KR (2) KR102443685B1 (sr)
CN (2) CN114105942B (sr)
AU (2) AU2018227005B2 (sr)
BR (2) BR122020025103B1 (sr)
CA (2) CA3052359C (sr)
CL (2) CL2019002445A1 (sr)
CY (2) CY1123114T1 (sr)
DK (2) DK3567034T3 (sr)
ES (2) ES2846772T3 (sr)
HR (2) HRP20201159T1 (sr)
HU (2) HUE052703T2 (sr)
IL (1) IL268931B (sr)
LT (2) LT3484863T (sr)
MX (2) MX378574B (sr)
PH (1) PH12019550146A1 (sr)
PL (2) PL3567034T3 (sr)
PT (2) PT3484863T (sr)
RS (2) RS61254B1 (sr)
SI (2) SI3484863T1 (sr)
SM (2) SMT202100053T1 (sr)
WO (1) WO2018158256A2 (sr)
ZA (1) ZA201905198B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
JP7607864B2 (ja) 2019-09-17 2025-01-06 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド Ｋｖ７チャネル活性化剤の使用方法
JP2023523402A (ja) 2020-04-29 2023-06-05 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド スピロウレア誘導体
AU2021295422A1 (en) 2020-06-25 2023-02-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cyclobutyl-urea derivatives
CN116600787A (zh) * 2020-11-19 2023-08-15 阿库西亚医疗有限责任公司 非水性凝胶组合物
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
EP4279061A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-22 Acousia Therapeutics GmbH Aqueous gel composition

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594034A (ja) 1990-06-29 1993-04-16 Xerox Corp クラツクのない電子写真画像形成デバイス
PT957099E (pt) * 1998-04-15 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas
DE19929076A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AR033095A1 (es) 2001-04-04 2003-12-03 Wyeth Corp Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
AU2004222626B2 (en) 2003-03-21 2010-06-24 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
TWI357901B (en) * 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
UA89503C2 (uk) 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US20060188445A1 (en) 2005-02-22 2006-08-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for compounds that protect against sensory hair cell death and compounds identified by same
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20110257146A1 (en) 2006-01-25 2011-10-20 The Johns Hopkins University Method of Treating Kcnq Related Disorders Using Organozinc Compounds
WO2007138112A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
US20090118274A1 (en) 2007-02-15 2009-05-07 Darin Allen Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
DE102007063673B4 (de) 2007-07-10 2018-02-08 Heraeus Electro-Nite International N.V. Messverfahren
UA97847C2 (ru) * 2007-08-01 2012-03-26 Х. Луннбек А/С Применение соединений, которые открывают калиевые каналы kcnq, для лечения дефицита внимания/гиперактивности (adhd) или агрессии
SI2212283T1 (sl) 2007-10-17 2011-12-30 Sanofi Sa Substituirani n-fenil-bipirolidin karboksamidi in njihova terapevtska uporaba
US20110166132A1 (en) * 2007-12-13 2011-07-07 Amgen Inc. Gamma Secretase Modulators
US7786171B2 (en) * 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
AR078126A1 (es) * 2009-06-04 2011-10-19 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Antagonistas de glicina b, composiciones farmaceuticas, usos y proceso de preparacion de los mismos
WO2011085351A2 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 The Johns Hopkins University Method of treating kcnq related disorders
DE102010007281A1 (de) 2010-02-08 2011-08-11 EMC microcollections GmbH, 72070 Neue Aminoalkyl-oxazol- und Aminoalkyl-thiazolcarbonsäureamide und ihre Anwendung zur Stimulation der endogenen situ Regeneration von Haarsinneszellen im Corti'schen Organ des Innenohres beim Säuger
US8586604B2 (en) * 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
TW201217312A (en) 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
WO2013126856A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US9416141B2 (en) 2012-09-28 2016-08-16 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
WO2014079850A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic derivatives
US9572815B2 (en) * 2013-03-15 2017-02-21 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of p27KIP1 transcriptional modulators
PL404138A1 (pl) * 2013-05-31 2014-12-08 Warszawski Uniwersytet Medyczny Pochodne kwasu benzoesowego jako inhibitory receptora IL-15Rα
US20150126507A1 (en) * 2013-09-05 2015-05-07 Fate Therapeutics, Inc. Compounds to treat hearing loss
CA2929194A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases
ES2607752T3 (es) * 2013-11-12 2017-04-03 Acousia Therapeutics Gmbh Compuestos nuevos para regeneración de células y tejidos terminalmente diferenciados
CN105017085B (zh) 2014-04-28 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
US10399994B2 (en) * 2015-02-06 2019-09-03 University Of Washington Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
GB201601301D0 (en) 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers

Also Published As

Publication number Publication date
KR102382795B1 (ko) 2022-04-05
AU2018227005A1 (en) 2019-08-22
AU2021254653B2 (en) 2022-12-08
RU2020140167A (ru) 2020-12-16
SMT202100053T1 (it) 2021-03-15
RS60648B1 (sr) 2020-09-30
KR20190105058A (ko) 2019-09-11
PL3567034T3 (pl) 2021-05-17
MX2020010866A (es) 2022-02-28
CL2021001243A1 (es) 2021-10-22
CN114105942A (zh) 2022-03-01
AU2021254653A1 (en) 2021-11-18
CN110312710A (zh) 2019-10-08
IL268931A (en) 2019-10-31
US20210261518A1 (en) 2021-08-26
EP3484863B1 (en) 2020-06-17
DK3567034T3 (da) 2021-01-11
JP2020510694A (ja) 2020-04-09
CY1123114T1 (el) 2021-10-29
DK3484863T3 (da) 2020-09-07
HUE051854T2 (hu) 2021-03-29
EP3567034B1 (en) 2020-10-28
SI3567034T1 (sl) 2021-03-31
JP2022166055A (ja) 2022-11-01
LT3484863T (lt) 2020-07-27
HRP20201159T1 (hr) 2020-11-13
JP7474289B2 (ja) 2024-04-24
CA3238405A1 (en) 2018-09-07
ES2813064T3 (es) 2021-03-22
BR112019017184B1 (pt) 2021-06-01
MX390303B (es) 2025-03-20
EP3567034A1 (en) 2019-11-13
PH12019550146A1 (en) 2020-06-08
SI3484863T1 (sl) 2020-10-30
EP3484863A2 (en) 2019-05-22
JP6795713B2 (ja) 2020-12-02
AU2018227005B2 (en) 2021-11-11
ZA201905198B (en) 2020-03-25
CN110312710B (zh) 2022-02-15
CA3052359C (en) 2025-10-21
HUE052703T2 (hu) 2021-05-28
KR20210134826A (ko) 2021-11-10
BR112019017184A2 (pt) 2020-04-28
KR102443685B1 (ko) 2022-09-15
US20200157072A1 (en) 2020-05-21
PT3567034T (pt) 2020-12-04
HRP20201961T1 (hr) 2021-02-05
MX378574B (es) 2025-03-10
BR122020025103B1 (pt) 2021-06-01
IL268931B (en) 2021-10-31
US11884642B2 (en) 2024-01-30
WO2018158256A3 (en) 2018-12-13
MX2019010169A (es) 2019-10-21
EP3366683A1 (en) 2018-08-29
RU2019127116A3 (sr) 2021-03-31
ES2846772T3 (es) 2021-07-29
PT3484863T (pt) 2020-08-27
CY1123488T1 (el) 2022-03-24
CL2019002445A1 (es) 2020-03-13
CN114105942B (zh) 2024-07-12
WO2018158256A2 (en) 2018-09-07
CA3052359A1 (en) 2018-09-07
LT3567034T (lt) 2020-12-10
PL3484863T3 (pl) 2020-12-14
SMT202000471T1 (it) 2020-11-10
JP2021008479A (ja) 2021-01-28
RU2020140167A3 (sr) 2021-04-23
RU2019127116A (ru) 2021-03-30
US11034665B2 (en) 2021-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61254B1 (sr) Derivati pentaciklothijenila i indanil uree kao otvarači kanala kalijuma
US20190105341A1 (en) Compositions and Methods for Treating Alzheimer&#39;s Disease and Other Tauopathies
AU2017353446A1 (en) Inhibitors of gangliosides metabolism for the treatment of motor neuron diseases
HK40017426A (en) Pentacyclothienyl and indanyl urea derivatives as potassium channel openers
HK40017426B (en) Pentacyclothienyl and indanyl urea derivatives as potassium channel openers
RU2779111C2 (ru) Новые соединения, используемые в качестве открывателей калиевых каналов
RU2779131C2 (ru) Новые соединения, используемые в качестве открывателей калиевых каналов
NZ792296A (en) Novel compounds useful as potassium channel openers