RS61194B1

RS61194B1 - Postupak za pravljenje hinolonskih jedinjenja

Info

Publication number: RS61194B1
Application number: RS20201519A
Authority: RS
Inventors: Roger Hanselmann; Maxwell M Reeve; Graham Johnson
Original assignee: Melinta Subsidiary Corp
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2009-09-23
Publication date: 2021-01-29
Also published as: HUE052219T2; WO2010036329A3; CN102164912B; CY1123658T1; HUS2100004I1; JP6013734B2; EP3766876B8; HK1214243A1; KR101775304B1; EP3766876B1; NO2021006I1; NL301091I1; SG10201605492YA; CN102164912A; SI3214083T1; KR20110091504A; RU2546667C2; EP2346855A4; HRP20201879T1; LT3214083T

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast sinteze anti-infektivnih jedinjenja. Konkretnije, pronalazak se odnosi na sintezu familije hinolonskih jedinjenja koja su korisna kao antiinfektivna sredstva. Pronalazak uključuje postupak za pripremanja hinolonskog jedinjenja pri čemu se proizvodi manje od oko 0.40% dimernih nečistoća hinolona.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Od otkrića penicilina 1920-ih i streptomicina 1940-ih godina, mnoga nova jedinjenja su otkrivena ili su posebno dizajnirana za upotrebu kao antibiotska sredstva. Nekada se verovalo da se zarazne bolesti mogu potpuno kontrolisati ili iskoreniti upotrebom takvih terapeutskih sredstava. Rezistentni sojevi gram-pozitivnih bakterija su se razvili, kao što su meticilin rezistentne stafilokoke, penicilin rezistentne streptokoke i vankomicin rezistentne enterokoke, koji mogu da dovedu do ozbiljnih, pa čak i fatalnih posledica kod pacijenata zaraženih takvim rezistentnim bakterijama. Razvile su se bakterije otporne na makrolidne antibiotike, tj. na antibiotike na bazi laktonskog prstena sa 14 do 16 članova. Takođe su identifikovani rezistentni sojevi Gram-negativnih bakterija kao što su H. influenzae i M. catarrhalis. Videti npr., F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Primer of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273; i Gold, H.S. i Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53.

[0003] Uprkos tome što postoji problem porasta rezistencije na antibiotike, nove bitnije klase antibiotika nisu razvijene za kliničku upotrebu otkada je 2000. u Sjedinjenim državama odobrena upotreba antibiotika koji sadrži oksazolidinonski prsten, N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil acetamid, koji je poznat kao linezolid i prodaje se pod zaštićenim imenom Zyvox® (videti jedinjenje A). Videti, R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.

[0004] Linezolid je odobren za upotrebu kao antibakterijsko sredstvo aktivno protiv Grampozitivnih organizama. Nažalost, sojevi organizama koji su otporni na linezolid već su zabeleženi. Videti, Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, USA, (September 26-29, 1999).

[0005] Bez obzira na prethodno navedeno, postoji stalna potreba za novim antiinfektivnim sredstvima i za metodama za njihovo pravljenje.

KRATAK OPIS SLIKA

[0006]

SL. 1 prikazuje profil za predviđanje količine nečistoće 4 u vidu dimera kada je rastvarač etil acetat (EtOAc). On je zasnovan na početnom dizajnu eksperimenata. Srednja linija svakog dijagrama prikazuje predviđene vrednosti, a dve linije između kojih se nalazi središnja linija predstavljaju nivoe pouzdanosti od približno 695 procenata. Horizontalna isprekidana linija označava nivo dimera 4 od 0,235094 procenta. Vertikalne isprekidane linije označavaju promenljive za 1.05 ekvivalenta N hlorosukcinimida (NCS), 3.5 molskih procenata sumporne kiseline, 17 ° C, 0.05 procenta sadržaja vode u rastvaraču i za brzinu dodavanja NCS od 0.1 zapremine u minuti. Limit pouzdanosti od 95 procenata je 0,040991 za vrednosti naznačene u prethodnoj rečenici.

SL. 2 prikazuje uticaj H2SO4i vremena na nivoe nečistoće 4 u vidu dimera.

SL. 3 prikazuje najgori scenario u profilu za predviđanje za količinu nečistoće u vidu dimera 4 za DoE za robusnost, tj. za drugi dizajn eksperimenata. Srednja linija svake parcele prikazuje predviđene vrednosti, a dve linije koje okružuju središnju liniju predstavljaju približno 695 procenata nivoa pouzdanosti. Horizontalna isprekidana linija označava nivo dimera 4 od 0,1045 procenta. Vertikalne isprekidane linije označavaju promenljive za 1.04 ekvivalenta hlorosukcinimida (NCS), 21 ° C, brzinu dodavanja NCS za 30 minuta i 0.8 molskih procenta sumporne kiseline. Llimit pouzdanosti od 95 procenata je 0,009339 za vrednosti naznačene u prethodnoj rečenici.

SL. 4 prikazuje tabelu sa eksperimentalnim podacima za inicijalni dizajn eksperimenata.

SL. 5a prikazuje dijagram stvarnog stanja u odnosu na predviđeno za inicijalni dizajn eksperimenata sa SL.4.

SL. 5b prikazuje sažetak aproksimacije za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 5c prikazuje analizu varijanse za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 5d prikazuje procene parametara za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 5e prikazuje rezidualni prema predviđenom dijagramu za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 5f prikazuje sortirane procene parametara za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 6a prikazuje predviđeni profil za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 6b prikazuju profile interakcije za inicijalni dizajn eksperimenata sa slike 4.

SL. 7 prikazuje dizajn robusnosti eksperimentalne tabelu sa eksperimentalnim podacima za drugi eksperimentalni dizajn.

SL. 8a prikazuje stvarnu predviđenu plohu za drugi dizajn eksperimenata sa Sl.7.

SL. 8b prikazuje rezime pogodnosti za drugi dizajn eksperimenata sa Sl.7.

SL. 8c prikazuje analizu varijanse za drugi dizajn eksperimenata sa Sl.7.

SL. 8d pokazuje nedostatak pogodnosti za drugi dizajn eksperimenata sa SL.7.

SL. 8e prikazuje procene parametara za drugi dizajn eksperimenata sa SL.7.

SL. 8f prikazuje rezidualni prema predviđenom dijagramu za drugi dizajn eksperimenata sa SL.

7.

SL. Slika 8g prikazuje profil za predviđanje za drugi dizajn eksperimenata sa SL.7.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast sinteze antiinfektivnih jedinjenja. Preciznije, pronalazak se odnosi na sintezu porodice hinolonskih jedinjenja koja su korisna kao antiinfektivna sredstva.

[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje hinolonskog jedinjenja koji obuhvata korak reakcije des-hlorohinolonskog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra sa sredstvom za hlorisanje i kiselinom, pri čemu je kiselina sumporna kiselina, a sredstvo za hlorisanje N-holorosukcinimid, gde molski odnos kiseline i des-hloro hinolona iznosi 0.008 do oko 0.012, i pri čemu se proizvodi manje od oko 0.40% dimerne nečistoće hinolona na bazi procenta površine, kada se kvantifikuje analitičkom HPLC.

[0009] Jedinjenje des-hloro hinolona je 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar, jedinjenje hinolona je 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3-hidroksi-azetidin-1-piridin)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0010] Dimerna nečistoća je jedinjenje 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’ -hinolon karboksilna kiselina), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar. U drugim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je dimerna nečistoća monoestar. U drugim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je dimerna nečistoća diestar.

[0011] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome se reakcija odvija na temperaturi od oko 0 °C do oko 30 °C.

[0012] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome se reakcija odvija na temperaturi od oko 15 °C do oko 25 °C.

[0013] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome se reakcija odvija na temperaturi od oko 13 °C do oko 21 °C.

[0014] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome molski odnos N-hlorosukcinimida i des-hloro hinolona iznosi više od oko 1.

[0015] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome molski odnos N-hlorosukcinimida i des-hloro hinolona iznosi od oko 1.05 do 1.2.

[0016] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome molski odnos N-hlorosukcinimida i des-hloro hinolona iznosi od oko 1.04 oko 1.07.

[0017] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je rastvarač acetatni estar.

[0018] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je acetatni estar odabran iz grupe koja se sastoji od metil acetata, etil acetata i njihovih smeša.

[0019] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je navedeni acetatni estar metil acetat.

[0020] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak koji sadrži dodatni korak u kome hinolonsko jedinjenje reaguje sa bazom.

[0021] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je baza hidroksidna baza.

[0022] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je hidroksidna baza odabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, litijum hidroksida, barijum hidroksida, i njihovih smeša.

[0023] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je hidroksidna baza kalijum hidroksid.

[0024] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome se kao rastvarač koristi smeša C1-C6 alkohola i vode.

[0025] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak u kome je C1-C6 alkohol izopropanol.

[0026] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak koji je postupak na komercijalnoj skali.

[0027] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži hinolonsko jedinjenje ili njegovu so ili estar koja ima manje od 0.40% nečistoće u vidu dimera hinolonskog jedinjenja.

[0028] Hinolonsko jedinjenje je 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3 hidroksi-azetidin-1-piridin)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0029] Dimerna nečistoća je 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilna kiselina), ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0030] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja predstavlja kompoziciju na komercijalnoj skali.

[0031] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.35%.

[0032] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.30%.

[0033] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.25%.

[0034] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.20%.

[0035] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.15%.

[0036] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.10%.

[0037] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.05%.

[0038] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.04%.

[0039] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.03%.

[0040] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.02%.

[0041] U drugim primerima izvođenja predmetni pronalazak se odnosi na postupak ili na kompoziciju u kojoj dimerna nečistoća iznosi manje od oko 0.01%.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Hinoloni

[0042] Postupci i kompozicije prema predmetnom pronalasku obuhvataju hinolonsko jedinjenje.

[0043] Hinolonska jedinjenja, kao što su derivati piridonkarboksilne kiseline, opisana su, uključujući svoju sintezu, formulaciju i upotrebu, u SAD patentu br.6,156,903, za Yazaki et al., objavljenom 5. decembra 2000. i njegovim sertifikatima o ispravkama od 13. novembra 2001. i 11. decembra 2001.; u SAD patentu br. 6,133, 284, za Yazaki et al., objavljenom 17. oktobra, 2000.; u SAD patentu br.5,998, 436, za Yazaki et al., objavljenom 7. decembra 1999. i njegovim sertifikatima o ispravkama od 23. januara 2001. , 30. oktobra 2001., i 17. decembra 2002.; PCT prijavi br. WO 2006/110815, za Abbott Laboratories, objavljenoj 19. oktobra 2006.; PCT prijavi br. WO 2006/042034, za Abbott Laboratories, objavljenoj 20. aprila 2006., PCT prijavi br. WO 2006/015194, za Abbott Laboratories, objavljenoj 9. februara 2006.; PCT prijavi br. WO 01/34595, za Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., objavljenoj 17. maja 2001.; i PCT prijavi br. WO 97/11068, za Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., objavljenoj 27. marta 1997.

[0044] Derivati piridonkarboksilne kiseline uključuju jedinjenja koja odgovaraju sledećoj strukturi (derivat piridonkarboksilne kiseline 1)

derivat piridonkarboksilne kiseline 1

gde R1 predstavlja atom vodonika ili karboksilnu zaštitnu grupu; R<2>predstavlja hidroksilnu grupu, nižu alkoksi grupu ili supstituisanu ili nesupstituisanu amino grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili atom halogena; R4 predstavlja atom vodonika ili atom halogena; R5 predstavlja atom halogena ili opciono supstituisanu zasićenu cikličnu amino grupu; R<6>predstavlja atom vodonika, atom halogena, nitro grupu ili opciono zaštitnu amino grupu; X, Y i Z mogu da budu isti ili različiti i redom predstavljaju atom azota, CH ili CR<7>(gde R<7>predstavlja nižu alkilnu grupu, atom halogena ili cijano grupu), s tim da najmanje jedno od X, Y i Z predstavlja atom azota, a W predstavlja atom azota ili CR8 (gde R8 predstavlja atom vodonika, atom halogena ili nižu alkilnu grupu), s tim da kada R1 predstavlja atom vodonika, R2 predstavlja amino grupu, R3 i R4 predstavljaju atom fluora, R6 predstavlja atom vodonika, X predstavlja atom azota, Y predstavlja CR7 (gde R7 predstavlja atom fluora), Z predstavlja CH i W je CR8 (gde R8 predstavlja atom hlora ), tada R5 nije 3-hidroksiazetidin-1-il grupa; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, estar ili prolek.

[0045] Kao što je opisano u prethodnom paragrafu, kada je R<1>karboksilna protektivna grupa, ona može da bude bilo koji ostatak karboksilatnog estra koji se relativno lako razlaže tako da obrazuje odgovarajuću slobodnu karboksilnu grupu. Tipične karboksilne protektivne grupe uključuju one grupe koje je moguće eliminisati hidrolizom, katalitičkom redukcijom, i drugim vrstama obrade u blagim uslovima, poput nižih alkil grupa kao što su metil grupa, etil grupa, npropil grupa, i-propil grupa, n-butil grupa, i-butil grupa, t-butil grupa, pentil grupa, heskil grupa, i heptil grupa; nižih alkenil grupa kao što su vinil grupa, alil grupa, 1-propenil grupa, butenil grupa, pentenil grupa, heksenil grupa i heptenil grupa; aralkil grupa kao što je benzil grupa; i aril grupa što su fenil grupa i naftil grupa; i onih grupa koje lako mogu da se eliminišu iz tela, poput nižih alkanoiloksi nižih alkil grupa kao što su acetoksimetil grupa i pivaloiloksimetil grupa; nižih alkoksikarboniloksi nižih alkil grupa kao što su metoksikarboniloksimetil grupa i 1-etoksikarboniloksietil grupa; nižih alkoksimetil grupa kao što je metoksimetil grupa; laktonil grupa kao što je ftalidil; di-nižih alkilamino nižih alkil grupa kao što je 1-dimetilaminoetil grupa; i (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil grupe.

[0046] Primećuje se da su ovde supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, A, J<1>, J<2>, J<3>, W, X, Y, Z, e, f i g definisani na pogodan način, uzimajući u s obzir hemijsku strukturu derivata piridonkarboksilne kiseline.

[0047] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je W CR8, pri čemu R8 predstavlja atom vodonika, atom halogena ili nižu alkil grupu.

[0048] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je R5 grupa predstavljena sledećom formulom (a) ili (b):

gde A predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili NR9 (pri čemu R9 predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu),

e predstavlja broj od 3 do 5, f predstavlja broj od 1 do 3, g predstavlja broj od 0 do 2, J1, J2 i J3, koji mogu biti isti ili međusobno različiti, predstavljaju atom vodonika, hidroksilnu grupu, nižu alkil grupu, nižu amino alkil grupu, amino grupa, nižu alkilamino grupu, nižu alkoksi grupu ili atom halogena.

[0049] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je R5 grupa predstavljena formulom (a).

[0050] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je e u formuli (a) 3 ili 4.

[0051] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je R1 atom vodonika; R2 je amino grupa, niža alkilamino grupa, ili niža dialkilamino grupa; R<3>je atom halogena; R<4>je atom halogena; R<6>je atom vodonika; X je atom azota; Y i Z su CH ili CR7 (gde je R7 niža alkil grupa ili atom halogena); i W je CR8 (gde je R8 atom halogena ili niža alkil grupa).

[0052] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu derivata piridonkarboksilne kiseline koji ima strukturu Derivata piridonkarboksilne kiseline 1, gde je R2 amino grupa; R3 je atom fluora; R4 je atom fluora; Y je CF; Z je CH; W je CR8 (gde je R8 atom hlora, atom broma ili metil grupa), a e u formuli (a) je 3.

[0053] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu piridonkarboksilne kiseline, pri čemu navedena piridonkarboksilna kiselina odgovara sledećoj strukturi:

ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli, estru ili proleku. Ova prethodno navedena piridonkarboksilna kiselina takođe je poznata po javno prikazanim šifriranim imenima proizvođača Abbott Laboratories ABT-492, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. WQ 3034, Rib-

1

X Pharmaceuticals, Inc., RX-3341, kao delafloksacin kompanije USAN, a takođe i pod hemijskim imenima 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-hloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinyl)-4-okso-3-hinolinkarboksilna kiselina, 1-(6 amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-hloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksiazetidin-1-il)-4-okso-3-hinolinkarboksilna kiselina, 3-hinolinkarboksilna kiselina, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-hloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-okso, and 1-(6-amino-3,5 difluoropiridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3-hidroksiazetidin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina. Ovaj karboksilno kiselinskih oblik jedinjenje odgovara broju CAS registra 189279-58-1. Osim toga, WO 2006/042034, koji je prethodno citiran, prikazuje so D-glucitola ovog jedinjenja [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-hloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-okso-3-hinolinkarboksilat (so)]i trihidrat D-glucitol soli ovog jedinjenja [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-hloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroksi-1-azetidinil)-4-okso-3-hinolinkarboksilat trihidrat (so)]. So D-glucitola i trihidrat soli D-glucitola odgovaraju brojevima CAS registra 352458-37-8 i 883105-02-0, redom. D-glucitol odgovara broju CAS registra 6284-40-8. WO 2006/042034 takođe prikazuje kristalni oblik soli D-glucitola koji se, prilikom merenja na oko 25 °C sa Cu-Ka zračenjem, karakteriše difraktogramom praha koji je prikazan na SLICI 1 (videti WO 2006/042034) i kristalni oblik trihidrata soli D-glucitola koji se, prilikom merenja na oko 25 °C sa Cu-Ka zračenjem, karakteriše difraktogramom praha koji je prikazan na SLICI 2 (videti WO 2006/042034). Ove soli D-glucitola su korisne u predmetnom pronalasku. Takođe, videti A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756.

[0054] Izrazi "postupak na komercijalnoj skali" i "kompozicija komercijalne skale" odnose se na postupak, odnosno kompoziciju, redom, koji se odvija ili koja se proizvodi u jednoj seriji od najmanje oko 100 grama.

Identifikacija i suprimiranje nečistoće u vidu dimera tokom razvoja delafloksacina

[0055] Videti publikaciju, Hanselmann, R., et al., "Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin", Organic Process Research & Development, vol.

13, pages 54-59 (2009).

[0056] Delafloksacin je 6-fluorohinolonski antibiotik koji je u postupku razvoja u kompaniji Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Tokom početnih koraka za pripremu delafloksacina, u pretposlednjem koraku hlorisanja nastalo je do 0,43% nove nečistoće. Ona je identifikovana kao dimerni adukt delafloksacina. Naknadna primena različito dizajniranih eksperimenata (DoE) dovela je do identifikacije faktora odgovornih za ovu nečistoću. Primena znanja stečenog iz DoE reproducibilno je omogućila supresiju ove nečistoće na prihvatljive nivoe.

[0057] Antimikrobna rezistencija u zajednici i bolničkim uslovima postaje sve veći problem javnog zdravlja zbog kontinuirane pojave bakterijskih sojeva koji su otporni na više različitih lekova. Videti (a) Cosgrove, S. E.; Carmeli, Y. Clin. Infect. Dis. 2003, 36, 1433. (b) Seybold, U.; Kourbatova, E. V.; Johnson, J. G.; Halvosa, S. J.; Wang, Y. F.; King, M. D.; Ray, S. M.; Blumberg, H. M. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 647. and (c) Tenover, F. C.; McDougal, L. K.; Goering, R. V.; Killgore, G.; Projan, S. J.; Patel, J. B.; Dunman, P. M. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 108.

[0058] Staphilococcus aureus otporan na meticilin (MRSA) svrstava se među najčešće izolovane patogene u bolničkim jedinicama intenzivne nege u Sjedinjenim Državama, a učestalost pojave MRSA povećala se sa 35.9% u 1992. na 64.4% u 2003. godini. Videti Klevens, R.M.; Edwards, J. R.; Tenover, F. C.; McDonald, L. C.; Horan, T.; Gaynes, R. Clin. Infect. Dis.2006, 42, 389.

[0059] Od uvođenja nalidiksične kiseline pre skoro 40 godina, hinolonski antibiotici zauzimaju istaknuto mesto u nizu antibiotika. 6-fluorohinoloni kao što je ciprofloksacin posebno su dobili sve veću ulogu u lečenju infekcija, zbog svog širokog spektra primene. Videti (a) Bush, K. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10 (Suppl. 4), 10. i (b) Emmerson, A. M.; Jones, A. M. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl. S1), 13.

[0060] Delafloksacin je 6-fluorohinolonski antibiotik sa odličnom antibakterijskom aktivnošću protiv gram-pozitivnih organizama, uključujući S aureus osetljiv na meticilin i MRSA. Trenutno je predmet kliničkih ispitivanja faze II. Delafloksacij su inicijalno razvile kompanije Wakunaga Pharmaceuticals i Abbott Laboratories a zatim ga je licencirala kompanija Rib-X Pharmaceuticals, Inc.

[0061] Sintezu delafloksacina u početku je razvila kompanija Abbott Laboratories (Šema 1), a ključni korak pri tome je selektivno hlorisanje na poziciji 8 funkcionalizovanog hinolona 1 (deshloro hinolona). Videti, (a) Haight, A. R.; Ariman, S. Z.; Barnes, D. M.; Benz, N. J.; Gueffier, F. X.; Henry, R. F.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Morin, L.; Pearl, K. B.; Peterson, M. J. ; Plata, D. J.; Willcox, D. R. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 751. and (b) Barnes, D. M.; Christesen, A. C.; Engstrom, K. M.; Haight, A. R.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Peterson, M. J.; Plata, D. J.; Raje, P. S.; Stoner, E. J.; Tedrow, J. S.; Wagaw, S. Org. Process Res. Dev.2006, 4, 803.

[0062] U ovom postupku, rastvor jedinjenja 1 u smeši metil acetata (MeOAc) i etil acetata se hloriše pomoću NCS u prisustvu 3.5 mol% H2SO4, dajući jedinjenje 2. To je praćeno izenom rastvarača i saponifikacijom pomoću KOH kako bi se dobilo jedinjenje 3. Delafloksacin se dobija nakon obrazovanja soli sa N-metil-D-glukaminom.

Šema 1: Sinteza delafloksacina

Uprkos početnom uspehu prilikom primene ovog postupka, naišli smo na poteškoće prilikom povećavanja količina u ovom koraku, usled toga što je putem HPLC na RRT 1.60 nakon izolacije jedinjenja 3 detektovano do 0,43 %površine nove nečistoće. Pored toga, ispostavilo se da je ovu novu nečistoću teško očistiti tokom finalnog obrazovanja soli. Stoga smo odlučili da

1

započnemo studiju kako bismo identifikovali ovu nečistoću, razumeli kako se ona formira i suprimirali njeno stvaranje.

Rezultati i diskusija

[0063] Uprkos brojnim pokušajima da se ove nova nečistoća izoluje pomoću preparativne HPLC, nismo uspeli to da učinimo i pomoću HPLC-MS je samo utvrđena molekulska težina od 880 Da. Izmerena molekulska težina ove nečistoće je tačno dvostruko veća od kiseline 3, što ukazuje na to da se radi o dimernom derivatu ovog jedinjenja. Pažljivo ispitivanje profila čistoće supstrata reakcije hlorisanja nije dovelo do detekcije bilo kakve nečistoće kojoj bi na sličan način mogla da se dodeli dimerna struktura, pa je njeno formiranje pripisano sekvenci hlorisanje -hidroliza. Razmotren je niz potencijalnih dimernih adukata koji bi mogli nastati u ovom koraku, uključujući jedinjenje 4, koji bi nastali cepanjem azetidinskog dela u jednoj jedinici od 3 i reakcijom sa hidroksilnom grupom u drugom. Da bismo dalje istražili ovu mogućnost, započeli smo sintezu 4.

Šema 2: Retrosinteza navodne nečistoće 4

Retrosintetički (šema 2), molekul 4 je lako povezan u odgovarajuće zaštićeni amino alkohol 5 i hinolon 6; ovo drugo je poznato jedinjenje. Fragment 5 se može pripremiti od komercijalno dostupnog azetidin-3-ol hidrohlorida 7. Videti, (a) Yazaki, A.; Niino, Y.; Ohshita, Y.; Hirao, Y.; Amano, H.; Hayashi, N.; Kuramoto, Y. PCT Int. Appl. WO 9711068, 1997. CAN: 126, 305587. and (b) Yazaki, A.; Aoki, S. PCT Int. Appl. WO 2001034595, 2001. CAN: 134, 366811.

[0064] Sinteza je tako započela od 7, u kome je azot zaštićen u vidu benzil karbamata, kako bi se dobilo 8 u kvantitativnom prinosu. Ovaj adukt je alkilovan racemskim epihlorohidrinom dajući 9 u prinosu od 84%. Epoksidnim otvoranjem 9 sa amonijakom, dobijeno je 10, koje je kondenzovano bez prečišćavanja sa 6 kako bi se dobilo 11 u ukupnom prinosu od 83%. Uklanjanje zaštitne Cbz grupe pod uslovima hidrogenacije dalo je 12 u prinosu od 93%. Druga kondenzacija sa 6 rezultirala je formiranjem dimernog jedinjenja 13 u prinosu od 71%. Posle saponifikacije dobijena je pretpostavljena nečistoća 4 sa prinosom od 98%.

Šema 3: Sinteza nečistoće 4

[0065] Sa sintetičkim 4 pri ruci, nepoznata nečistoća u kontaminiranoj seriji delafloksacina upoređena je sa sintetisanim 4 eksperimentima dodavanja i upoređivanjem pomoću HPLC-MS i HPLC-UV. Na naše zadovoljstvo, sintetički 4 se nedvosmisleno podudara sa nepoznatom nečistoćom viđenom u prethodno proizvedenim serijama delafloksacina.

1

[0066] Da bismo razumeli dinamiku stvaranja nečistoće 4, odlučili smo da dalje istražimo reakciju hlorisanja u studiji dizajna eksperimenata (DoE). Sledeći faktori su izabrani za ispitivanje u DoE studiji rezolucije IV, u opsezima kako je navedeno: temperature (15-25 °C), količina NCS (1.05-1.2 eq.), količina H2SO4(2-5 mol %), sadržaj vode u rastvaraču (0-0.5%), solvent volume (2-3 vol.), solvent (metil acetate / ethyl acetate) i brzina dodavanjaNCS (0.05-0.3 vol/min.). Videti, SL.4, SL.5a, 5b, 5c, 5d, 5e i 5f, SL.6a i 6b, SL.7, i SLIKE 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, i 8g. Ukupno je izvedeno 19 reakcija hlorisanja u rektoru MultiMaxTM koji se nabavlja od firme Mettler-Toledo, Inc., 1900 Polaris Parkway, Columbus, OH, 43240.

[0067] U svakom slučaju, uzorci iz reakcija su ugašeni nakon 5 h, saponifikovani sa KOH i sirove reakcione smeše su analizirane pomoću HPLC. Da bi se utvrdila količina 4, hlorisani uzorci 2 saponifikovani su na 3. Vrednost% površine nečistoće 4 koja je rezultirala u svakom slučaju obrađena je i analizirana pomoću softvera DoE. Eksperimentalni dizajn i analiza sprovedeni su primenom JMP, Dizajn eksperimenata, verzija 7, SAS Institute Inc., Cari, NC, 1989-2007, primenom stepenastog prilagođavanja praćenog standardnom metodom najmanjih kvadrata.

[0068] Odlična korelacija R2 od 0,997 dobijena je nakon obrade podataka. Od glavnih efekata, veće količine NCS, snižavanje temperature i brži dodavanje rastvora NCS, kao i upotreba suvih rastvarača, imali su najpovoljniji uticaj na suzbijanje količine nečistoće 4 (slika 1). Korišćen je metil acetat koji je sadržao manje od 500 ppm vode, pre podešavanja, kako je zahtevano odgovarajućim eksperimentom u DoE-u. Pored toga, primećena je snažna interakcija između količine NCS i rastvarača, pri čemu se daje prednost metil acetatu kada se koristi samo blagi višak NCS. Da bi se suzbilo svako prekomerno hlorisanje 2, daje se prednost 1,05 ekvivalenata NCS i stoga je metil acetat izabran kao rastvarač koji je izabran za ovaj korak.

[0069] Iz mehanicističkog ugla, pretpostavljamo da nečistoća 4 može nastati aktivacijom azetidinskog prstena katalizovanom kiselinom koja pokreće sekvencu otvaranja prstena izazvanu izobutirnim estarom / hloridom na 16. Tokom naknadne saponifikacije 16 reaguje sa hidroliznim intermedijerom 17 ili 3 do 4 (šema 4). Ne može se isključiti saponifikacija i naknadno stvaranje epoksida 16 pre kondenzacije sa 3 ili 17. Važnost ove sekvence je dalje ojačana naknadnom HPLC-MS analizom reakcije sirovog hlorisanja pre saponifikacije. U tome je nečistoća sa molekulskom težinom od 574 Da, koja odgovara 16, otkrivena u približno jednakim količinama u poređenju sa 4 nakon saponifikacije.

Šema 4: Predloženi mehanizam za nečistoću 4

1

[0070] Na osnovu ovog hipotetičkog mehanizma ne može se isključiti vremenska zavisnost za formiranje 4 tokom procesa hlorisanja, a pošto je vreme reakcije u DoE studiji ostalo konstantno, odlučeno je da se ovaj parametar proceni nezavisno. Izvedena je reakcija hlorisanja upotrebom 3.5% H2S04 i metil acetata kao rastvarača na 15 ° C i uzorak je ugašen nakon što se smatralo da je reakcija završena. Dodatni uzorci su ugašeni nakon 2h i 6h, saponifikovani i analizirani pomoću HPLC. Nije iznenađujuće, primećen je stalni porast nečistoće 4 tokom vremena. Ovaj rezultat utiče na kontrolu procesa hlorisanja, tako da bi bilo potrebno odgovarajuće vreme za HPLC praćenje ove reakcije kako bi se minimalizovalo stvaranje 4. Međutim, naknadni eksperimenti pokazali su da smanjenje količine H2SO4na 1 % je smanjio količinu proizvedene nečistoće 4 tokom vremena, a da nije imao značajan uticaj na vreme reakcije hlorisanja ili na kvalitet 3 (slika 2). Tako se može postići prihvatljivo vreme okretanja za kontrolu u procesu kada se kao katalizator koristi nivo od 1% H2SO4.

[0071] Nakon što smo uspostavili dobro razumevanje kritičnih parametara u pogledu stvaranja ove nečistoće, pokrenuto je drugo istraživanje DoE za ispitivanje robusnosti reakcije u

1

predviđenom radnom opsegu procesa. U ovom je dizajnirana DoE studija rezolucije IV sa sledećim faktorima koji su podložni promenama: temperatura (13-21 ° C), količina NCS (1,04 1,07 ekv.), Stopa dodavanja NCS (30-75 min.) I H2SO4( 0,8-1,2 mol%). U reaktoru MultiMakTM izvedeno je ukupno 10 reakcija hlorisanja. U svakom slučaju uzorci su ugašeni i saponifikovani nakon što su prošli kontrolu tokom procesa. Dobijena površina% od 4 je obrađena i analizirana pomoću softvera DoE. Kao što se i očekivalo, temperatura, količina NCS i H2SO4imale su statistički značajan uticaj na količinu nečistoće 4 u ispitivanom opsegu parametara. Međutim, pretpostavljajući najgori mogući scenario u profilu predviđanja, nečistoća 4 ima vrednost 0,11%% 60,01%, što je u granicama prihvatljivog limita utvrđenog iz toksikološke serije delafloksacina (slika 3).

[0072] Dva sledeća ponavljanja ove reakcije u kilogramima potvrdila su efikasnost promena parametara i posle saponifikacije dobijen je materijal visokog kvaliteta sa nečistoćama 4 nivoa od 0,07%.

[0073] U zaključku smo uspešno identifikovali dimernu nečistoću koja je otkrivena tokom povećanja delafloksacina. Naknadni DoE eksperimenti omogućili su nam da identifikujemo sredstva za kontrolu ove nečistoće na prihvatljiv nivo u malim razmerama, kao i u kilo laboratorijskim radovima.

Primeri

PRIMER 1: 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina, 3, Poboljšana procedura:

[0074] U suspenziju 1 (3.1 kg, 6.15 mol) u metil acetatu (8.6 kg) dodavan je rastvor H2SO4(5.9 g, 62 mmol) i NCS (0.88 kg, 6.46 mol) u metil acetatu (14.4 kg) na 10-17 °C tokom 45 min. The solution mešan je na 13-19 °C for 2h, reakcija je zaustavljena pomoću 1.6% vodenog rastvora NaHCO3 (12.6 kg) i organski sloj je ispran pomoću 11% vodenog rastvora Na2SO3(7 kg). U rastvoru metil acetata rastvarač je zamenjen 2-propanolom pri 50 °C/vakuumu, zatim je dodat rastvor KOH (1.1 kg, 19.7 mol) u vodi (24.8 kg) i smeša je mešana na 55 °C tokom 3h. 13% vodeni rastvor sirćetne kiseline (2.6 kg) dodat je na 40 °C i rastvor je inokulisan jedinjenjem 3 (27 g, 61 mmol). The suspension was stirred for 1h at 40 °C and then 13% aqueous acetic kiselina (11.7 kg) was slowly added. After stirring an additional hour at 40 °C the suspension was cooled to room temperature, filtered, washed with water (41 kg) and dried at 60 °C / vacuum to yield 3 as yellow crystals (2.5 kg, 91%). Isolated 3 had the same spectroscopic properties as reported.

1

PRIMER 2: 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilna kiselina), 4 3-Hidroksi-azetidine-1-karboksilna kiselina benzyl estar, 8:

[0075] To rastvor jedinjenja azetidin-3-ol hydrochloride 7 (25 g, 0.23 mol) in water (150 mL) and THF (300 mL) was added K2CO3 (63.1 g, 0.46 mol). The mixture was stirred for 30 min. at 20-25 °C. Then benzyl hloroformate (40.9 g, 0.24 mol) was added within 30 min. at 0-5 °C followed by stirring the mixture overnight at 20-25 °C. THF was removed on a rotavap at 30 °C / vacuum and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1 x 50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate-heptanes 1:1 and 4:1 to yield 8 as a clear oil (47.3 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (1H, d, J= 6.2 Hz), 3.85 (2H, dd, J= 9.5, 4.4 Hz), 4.17 (2H, dd, J= 9.5, 6.7 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 59.2, 61.6, 66.9, 127.9, 128.1, 128.5, 136.5, 156.6; IR: (film) 3406, 1686, 1438 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. zaC11H14NO3 208.0968, nađeno 208.0967.

Benzil estar 3-oksiranilmetoksi-azetidin-1-karboksilne kiseline, 9:

[0076] To rastvor jedinjenja 8 (30 g, 0.15 mol) in DMSO (250 mL) was slowly added a solution of NaOH (9.9 g, 0.25 mol) in water (195 mL) at 15-25 oC. Epihlorohydrin (93.8 g, 1.01 mol) was added and the mixture mešan je na 20-25 °C for 24h. The mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1 x 50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prećišćen brzom hromatografijom na koloni sa silika gelom, eluting with ethyl acetate-heptanes 3:2, yielding 9 as a clear oil (32.1 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.60 (1H, dd, J= 4.8, 2.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 4.9, 4.2 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J= 11.4, 6.2 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 11.5, 2.5 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.29-4.37 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.2, 50.4, 56.7, 56.9, 66.7, 68.6, 70.0, 128.0, 128.1, 128.5, 136.6, 156.5; IR: (film) 2951, 1709, 1420 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. zaC14H18NO4 264.1230, nađeno 264.1230.

Etil estar 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-7-[3-(1-benziloksikarbonil-azetidin-3-iloksi)-2-hidroksi-propilamino]-8-hloro-6-fluoro-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline, 11:

[0077] Smeša jedinjenja 9 (19 g, 72.2 mmol) u konc. NH4OH (380 mL) i 7M NH3 u MeOH (86 mL) mešana je tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Bistri rastvor je koncentrovan i azeotropski osušen toluenom. Zaostalo bistro ulje i jedinjenje 6 (20 g, 48.1 mmol) rastvoreni su u NMP (150

1

mL). N,N-diizopropiletilamin (12.4 g, 96.2 mmol) je dodat i rastvor je mešan je na 70 °C tokom 3h. Rastvor je sipan u 1N limunsku kiselinu/led (300 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1 x 50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na kolini sa silika gelom, uz eluciju etil acetatom-heptanima 1:1i, nakon toga, etil acetatom-MeOH 95:5, dajući jedinjenje 11 u vidu žute pene (27.1 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.35-3.52 (4H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.15 (2H, dd, J= 9.3, 6.5 Hz), 4.23 4.30 (1H, m), 4.35 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.85-5.13 (3H, br. s), 5.08 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.31-7.35 (5H, m), 7.99 (1H, dd, J= 13.7, 3.1Hz), 8.31 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.4, 48.5 (d, JF=10 Hz), 56.6, 61.1, 66.9, 68.6, 69.3, 70.8, 107.2, 111.5, 112.6 (d, JF=24 Hz), 113.2 (m), 120.6, 128.0, 128.1, 128.5, 134.1 (d, JF=5 Hz), 134.7 (m), 136.5, 139.2 (d, JF=13 Hz), 144.9 (d, JF=253 Hz), 144.4 (d, JF=13 Hz), 145.6 (dd, JF=262, 4 Hz), 149.9 (d, JF=246 Hz), 150.0, 156.5, 164.7, 172.9; IR: (KBr) 2949, 1700, 1615 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. zaC31H30ClF3N5O7676.1780, nađeno 676.1762.

Etil-estar 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-7-[3-(azetidin-3-iloksi)-2-hidroksipropilamino]-8-hloro-6-fluoro-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline, 12:

[0078] To a slurry of 10% Pd on carbon (2.1 g) in MeOH (20 mL) was added rastvor jedinjenja 11 (13.7 g, 20.3 mmol) in MeOH (230 mL). The mixture was hydrogenated at 1 atm. for 1 h, filtered over Hyflo and evaporated yielding 12 as beige crystals (10.3 g, 93%). Mp.148-152 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.27 (1H, d, J= 5.0 Hz), 3.28-3.80 (10H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.21 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.86 (1H, s), 6.74 (2H, s), 7.84 (1H, d, J= 13.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 9.7, 9.0 Hz), 8.43 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 14.1, 48.4 (d, JF=10 Hz), 53.6, 60.2, 68.4, 70.4 (d, JF=4 Hz), 72.1, 106.4 (d, JF=6 Hz), 111.0, 111.3 (d, JF=23 Hz), 113.6 (dd, JF=23, 21 Hz), 118.9 (d, JF=6 Hz), 133.8 (d, JF=13 Hz), 134.2, 139.5 (d, JF=12 Hz), 143.3 (dd, JF=248, 4 Hz), 145.0 (dd, JF=259, 5 Hz), 145.6 (d, JF=14 Hz), 149.3 (d, JF=245 Hz), 149.5, 163.5, 171.0; IR: (KBr) 1697, 1614, 1496, 1457 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. zaC23H24ClF3N5O5542.1413, nađeno 542.1391.

1-Amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon diester), 13:

[0079] Rastvor jedinjenja 12 (9.6 g, 17.7 mmol), 6 (7.8 g, 18.6 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4.6 g, 35.4 mmol) u NMP (150 mL) mešan je na 55 °C tokom 3h. Rastvor je sipan u 1N limunsku kiselinu/led (300 mL) i ekstrahovan pomoću etil acetata (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1 x 50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate MeOH

2

95:5. The obtained yellow foam was crystallized with CH2Cl2-MeOH 9:1 (160 mL), yielding 13 as beige crystals (11.8 g, 71%). Mp.184-187 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (6H, t, J= 7.1 Hz), 3.29-3.48 (3H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.12-4.30 (3H, m), 4.21 (4H, q, J=7.1 Hz), 4.52-4.65 (2H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 5.83-5.92 (1H, m), 6.72 (4H, s), 7.73 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.82 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.92 (1H, t, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, t, J=8.7 Hz), 8.41 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.3 (2x), 46.4 (d, JF=11 Hz), 58.4 (2x), 61.9 (2x), 66.7, 67.3 (d, JF=4 Hz), 69.1, 103.4 (d, JF=6 Hz), 104.6 (d, JF=6 Hz), 108.7 (d, JF=23 Hz), 109.2, 109.4 (d, JF=23 Hz), 109.5, 111.7 (dd, JF=25, 24 Hz), 111.8 (dd, JF=25, 24 Hz), 117.1 (d, JF=7 Hz), 117.8 (d, JF=6 Hz), 132.1 (dd, JF=17, 4 Hz), 132.2, 132.5, 133.5, 137.7 (d, JF=12 Hz), 139.4 (d, JF=12 Hz), 141.0 (dd, JF=247, 5 Hz), 141.5 (dd, JF=248, 5 Hz), 143.0 (dd, JF=259, 5Hz), 143.3 (dd, JF=259, 5 Hz), 143.8 (2x, d, JF=15 Hz), 147.5 (d, JF=245 Hz), 147.7, 147.8, 148.1 (d, JF=247 Hz), 161.7 (2x), 169.1, 169.2; IR: (KBr) 1728, 1615, 1491, 1448 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. zaC40H33Cl2F6N8O8937.1697, nađeno 937.1696.

1-Amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilna kiselina), 4:

[0080] To a suspension of 13 (17.0 g, 18.1 mmol) in 2-propanol (75 mL) was added a IN KOH solution (127 mL, 126.7 mmol). After stirring the mixture at 55 °C for 3.5h, the solution was cooled to 30 °C and a solution of AcOH (12.4 g, 206.5 mmol) dissolved in water (94 mL) was added within 1h. The suspension mešan je na room temperature for 2h, filtered, washed with water (3 x 40 mL) and dried at 50 °C / vacuum, yielding 4 as yellow crystals (15.7 g, 98%). Mp.

198-205 oC (decomp.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.28-3.45 (2H, m), 3.45-3.78 (2H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 4.16-4.33 (3H, m), 4.61-4.75 (2H, m), 5.25 (1H, br. s), 6.23-6.35 (1H, m), 6.76 (4H, s), 7.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=13.8 Hz), 7.93 (2H, dd, J=9.7, 2.4 Hz), 8.70 (1H, s), 8.71 (1H, s), 14.59 (2H, br. s); 13C NMR (75 MHz, CDC13): h 48.1 (d, JF=11 Hz), 63.8, 68.4, 69.0 (d, JF=5 Hz), 70.6 (d, JF=6 Hz), 104.5 (d, JF=6 Hz), 105.9 (d, JF=7 Hz), 107.8, 108.2, 109.8 (d, JF=23 Hz), 110.8 (d, JF=23 Hz), 113.4 (d, JF=23 Hz), 113.7 (d, JF=23 Hz), 115.8 (d, JF=8 Hz), 116.6 (d, JF=8 Hz), 133.3 (dd, JF=14, 3 Hz), 133.5 (dd, JF=14, 4 Hz), 134.8, 135.9, 141.0 (d, JF=12 Hz), 142.1 (d, JF=12 Hz), 142.8 (dd, JF=249, 5 Hz), 143.3 (dd, JF=249, 5 Hz), 145.1 (dd, JF=259, 5 Hz), 145.4 (dd, JF=260, 5 Hz), 145.6 (2x, d, JF=15 Hz), 149.5 (d, JF=248 Hz), 150.1 (2x), 150.2 (d, JF=249 Hz), 164.7, 164.8, 175.8 (d, JF=3 Hz), 175.9 (d, JF=3 Hz); IR: (KBr) 1727, 1622, 1489, 1439 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) izrač. za C36H25Cl2F6N8O8 881.1071, nađeno 881.1090.

Dodatni materijali iz eksperimenata

[0081] Tabele sa eksperimentalnim podacima i analizama DoE studija dodatno su obezbeđene na SL.4, SLIKAMA 5a, 5b, 5c, 5d, 5e i 5f, SLIKAMA 6a i 6b, SL. 7, i SLIKAMA. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f i 8g.

Formulisanje i primena

[0082] Jedinjenja proizvedena postupkom prema predmetnom pronalasku mogu da se dostavljaju kod pacijenta upotrebom bilo kog pogodnog nosača. Doza aktivnog jedinjenja, način primene i upotreba pogodnog nosača zavisiće od pacijenta ili subjekta kod koga se planira primena i mikroorganizma na koji se ciljano deluje, npr. bakterijskog organizma na koji se ciljano deluje. Formulacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kako za medicinsku upotrebu kod ljudi, tako i za veterinarsku upotrebu, obično uključuju takva jedinjenja zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0083] Nosač bi trebalo da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa jedinjenjima ovog pronalaska i da nisu štetni za primaoca. Farmaceutski prihvatljivi nosači, s tim u vezi, treba da uključuju bilo koji rastvarač, disperzioni medijum, obloge, agense za odlaganje apsorpcije i slično, kompatibilne sa farmaceutskom administracijom. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je poznata u tehnici. Osim u slučaju da je bilo koji uobičajeni medijum ili sredstvo nekompatibilno sa aktivnim jedinjenjem, razmatra se njegova upotreba u kompozicijama. Dodatna aktivna jedinjenja (identifikovana ili dizajnirana prema pronalasku i / ili poznata u tehnici) takođe mogu da se ugrade u smeše. Formulacije se mogu povoljno predstaviti u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim postupkom dobro poznatim u farmaceutskoj / mikrobiološkoj umetnosti. Generalno, neke formulacije se pripremaju dovođenjem jedinjenja u vezu sa tečnim nosačem ili fino usitnjenim čvrstim nosačem, ili oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

[0084] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku treba da bude formulisana tako da bude kompatibilna sa predviđenim načinom primene. Rastvori ili suspenzije mogu da sadrže sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda, fiziološki rastvor, fiksirana ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanti kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatna sredstva kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; puferi kao što su acetati, citrati ili fosfati i agensi za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. PH se može podesiti kiselinama ili bazama, kao što je hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid.

[0085] Širok spektar formulacija i metoda primene, uključujući, na primer, intravenozne formulacije i metode primene, može se naći u S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vol. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol.3 Liquid Products, Vol.4 Semi-Solid Products, Vol.5 Over the Counter Products, and Vol.6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004.

[0086] Korisni rastvori za oralnu ili parenteralnu primenu mogu da se pripreme bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci, koji su opisani, na primer, u publikaciji Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Formulacije za parenteralnu primenu mogu takođe da uključuju glikoholat za bukalnu primenu, metoksisalicilat za rektalnu primenu ili limunsku kiselinu za vaginalnu primenu. Parenteralna preparacija može da bude u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili u staklenim ili plastičnim bočicama sa više doza. Supozitorije za rektalnu primenu takođe mogu da se pripremaju mešanjem leka sa neiritirajućim ekscipijensom kao što je kakao puter, drugi gliceridi ili druge smeše koje su čvrste na sobnoj temperaturi i tečne na telesnim temperaturama. Formulacije takođe mogu da uključuju, na primer, polialkilen glikole kao što je polietilen glikol, ulja biljnog porekla i hidrogenisane naftalene. Formulacije za direktnu primenu mogu da uključuju glicerol i druge kompozicije visoke viskoznosti. Drugi potencijalno korisni parenteralni nosači za ove lekove uključuju kopolimerne čestice etilen-vinil acetata, osmotske pumpe, infuzione sisteme za implantaciju i lipozome.

[0087] Formulacije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku: diskretnih jedinica kao što su kapsule, želatinske kapsule, kesice, tablete, pastrmke ili pastile, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu leka; prah ili granulirani sastav; rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili emulzija ulje u vodi ili emulzija voda u ulju. Lek se takođe može primeniti u obliku bolusa, elektuara ili paste. Tableta se može napraviti kompresovanjem ili ulivanjem leka po želji sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti kompresovanjem, u pogodnoj mašini, leka u slobodno tekućem obliku kao što je prah ili granule, opciono pomešane vezivnim sredstvom, mazivom, inertnim razređivačem, površinski aktivnim ili disperzivnim sredstvom. Kalupljene tablete se mogu napraviti oblikovanjem, u odgovarajućoj mašini, smeše leka u prahu i odgovarajućeg nosača navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.

[0088] Oralne smeše obično uključuju inertni razblaživač ili jestivi nosač. U svrhu oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje se može ugraditi sa pomoćnim supstancama. Oralne smeše pripremljene pomoću tečnog nosača za upotrebu kao sredstvo za ispiranje usta uključuju jedinjenje u nosaču tečnosti i primenjuju se oralno, gutaju i iskašljavaju ili gutaju. Kao deo kompozicije mogu se uključiti farmaceutski kompatibilna vezivna sredstva i / ili pomoćni materijali. Tablete, pilule, kapsule, pastrve i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; pomoćna supstanca kao što je skrob ili laktoza; sredstvo za raspadanje kao što je alginska

2

kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; mazivo kao što je magnezijum stearat ili sterotes; glidant kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za aromatizaciju kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže

[0089] Farmaceutske kompozicije pogodne za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore (tamo gde su rastvorljive u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za privremenu pripremu sterilnih rastvora za injekcije ili disperziju. Za intravensku primenu, pogodni nosači uključuju fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor ELTM (BASF, Parsippani, NJ) ili fiziološki rastvor puferisan fosfatom (PBS). Treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i treba da bude zaštićen od zagađujućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može da bude rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol) i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća fluidnost, na primer, može da se održava upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. U mnogim slučajevima bi bilo poželjno da se u kompoziciju uključe izotonični agensi na primer, šećeri, polialkoholi kao što su manitol i sorbitol, natrijum hlorid. Produžena apsorpcija kompozicija za injekcije može da se postigne uključivanjem u kompoziciju sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.

[0090] Sterilni rastvori za injekcije mogu da se pripremaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvaraču sa jednim ili sa kombinacijom prethodno navedenih sastojaka, prema potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtracijom. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni medijum za disperziju i ostale potrebne sastojke od prethodno nabrojanih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, postupci pripreme uključuju vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem, čime se dobija prašak aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz rastvora koji je prethodno sterilisan filtracijom.

[0091] Formulacije pogodne za intraartikularnu primenu mogu da budu u obliku sterilne vodene preparacije leka koja može da bude u mikrokristalnom obliku, na primer, u obliku vodene mikrokristalne suspenzije. Lipozomske formulacije ili biorazgradivi polimerni sistemi mogu takođe da se koriste za prezentovanje leka kako za intraartikularnu, tako i za oftalmološku primenu.

[0092] Formulacije pogodne za lokalnu primenu, uključujući lečenje oka, uključuju tečne ili polutečne preparacije kao što su masti, losioni, gelovi, aplikatori, emulzije ulja u vodi ili vode u ulju kao što su kreme, masti ili paste; ili rastvori ili suspenzije kao što su kapi. Formulacije za topikalnu primenu na površinu kože mogu da se pripremaju dispergovanjem leka pomoću dermatološki prihvatljivog nosača kao što je losion, krema, mast ili sapun. Korisni nosači su oni koji su u stanju da obrazuju film ili sloj preko kože kako bi primena bila lokalizovana i uklanjanje inhibirano. Za topikalnu primenu na unutrašnje površine tkiva, sredstvo može a bude dispergovano u tečnom sredstvu adhezivnom za tkivo ili u nekoj drugoj supstanci za koju je poznato da pojačava adsorpciju na površini tkiva. Na primer, upotreba rastvora hidroksipropilceluloze ili fibrinogena/trombina može da obezbedi prednost. Alternativno mogu da se koriste rastvori za oblaganje tkiva, kao što su formulacija koje sadrže pektin.

[0093] Za inhalacione tretmane može da se koristi udisanje praška (samoraspršujuće formulacije ili formulacije u spreju) koji se primenjuje u vidu spreja, nebulizera ili raspršivača. Ovakve formulacije mogu da budu u obliku finog praha za plućnu primenu iz uređaja za inhalaciju praha ili formulacije sa samoraspršivanjem praška. U slučaju formulacija samoraspršujućih rastvora i spreja, efekat može da se postigne ili izborom ventila koji ima karakteristike poželjne za sprej (tj. sposoban je da proizvede sprej koji ima željenu veličinu čestica) ili ugradnjom aktivnog sastojka u vidu praška u suspenziji sa kontrolisanom veličinom čestica. Za primenu inhalacijom, jedinjenja takođe mogu da se isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom ili dozatora koji sadrži pogodni propelant, npr. gas kao što je ugljen-dioksid ili nebulizer.

[0094] Sistemska primena takođe može da bude transmukozna ili transdermalna. Za transmukoznu ili transdermalnu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri kroz koju treba da prođu. Takvi penetranti su opšte poznati u tehnici, i uključuju, na primer, za transmukoznu primenu, deterdžente i žučne soli. Transmukozna primena se može postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja su obično formulisana u vidu masti, melema, gelova ili krema kao što je uobičajeno poznato u tehnici.

[0095] Aktivna jedinjenja se mogu pripremiti sa nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brzog uklanjanja iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikrokapsulirane sisteme za isporuku. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliorthoesteri i polilaktička kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija biće očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Liposomske suspenzije se takođe mogu koristiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, za prajmer, kao što je opisano u američkom patentu br.4,522,811.

[0096] Oralne ili parenteralne kompozicije mogu se formulisati u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doziranja. Oblik jedinične doze odnosi se na fizički odvojene jedinice koje odgovaraju jedinstvenim dozama za subjekta koji se leči; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja koa je tako izračunata da proizvodi željeni terapeutski efekat u vezi sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija jediničnih oblika

2

doziranja prema pronalasku uslovljena je i direktno zavisi od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i terapeutskog efekta koji treba da se postigne, kao i od inherentnih ograničenja oblasti tehnike koja se odnosi na sastavljanja takvog aktivnog jedinjenja za lečenje pojedinaca. Dalje, primena može da se odvija putem periodičnih bolusnih injekcija, ili kontinuiranije putem intravenske, intramuskularne ili intraperitonealne primene iz spoljašnjeg rezervoara (npr. iz intravenske vrećice).

[0097] U situaciji gde je poželjna adhezija na površini tkiva, kompozicija može sadržati lek dispergovan u kompoziciji fibrinogenthrombina ili u drugom bioadhezivu. Jedinjenje se tada može bojiti, prskati ili na neki drugi način nanositi na željenu površinu tkiva. Alternativno, lekovi se mogu formulisati za parenteralnu ili oralnu primenu na ljudima ili drugim sisarima, kao prajmer, u efikasnim količinama, npr. Količinama koje pružaju odgovarajuće koncentracije leka u ciljno tkivo tokom vremena dovoljnog da izazovu željeni efekat.

[0098] Tamo gde se aktivno jedinjenje koristi kao deo postupka transplantacije, ono se može pružiti živom tkivu ili organu koji treba transplantirati pre uklanjanja tkiva ili organa od donora. Jedinjenje se može pružiti domaćinu davaocu. Alternativno, ili, pored toga, kada se jednom uklone od davaoca, organ ili živo tkivo mogu se staviti u rastvor za očuvanje koji sadrži aktivno jedinjenje. U svim slučajevima, aktivno jedinjenje se može primeniti direktno na željeno tkivo, kao injekcijom u tkivo, ili se može obezbediti sistemski, oralnim ili parenteralnim davanjem, koristeći bilo koji od ovde opisanih postupaka i / ili formulacija u umetnosti. Tamo gde lek sadrži deo rastvora za zaštitu tkiva ili organa, bilo koji komercijalno dostupan rastvor za očuvanje može se koristiti sa prednošću. Za prajmer korisna rešenja poznata u tehnici uključuju Collins rastvor, Visconsin rastvor, Belzer rastvor, Eurocollinssolution i Ringer-ov rastvor sa laktatom.

[0099] Zajedno sa postupcima prema predmetnom pronalasku, može da se razmatra farmakogenomika (tj. proučavanje odnosa između genotipa pojedinca i odgovora te osobe na strano jedinjenje ili lek). Razlike u metabolizmu terapeutskih sredstava mogu da dovedu do ozbiljne toksičnosti ili terapijskog neuspeha promenom odnosa između doze i koncentracije farmakološki aktivnog leka u krvi. Dakle, lekar ili klinički lekar mogu da uzmu u obzir primenu znanja stečenih u relevantnim farmakogenomičkim studijama kada određuju da li da se lek primeni, a takođe i prilikom prilagođavanja doze i/ili terapeutskog režima lečenja lekom.

[0100] U principu, efikasna količina doziranja aktivnog jedinjenja biće u opsegu od oko 0.1 do oko 100 mg/kg telesne težine/dan, poželjnije od oko 1.0 do oko 50 mg/kg telesne težine/dan. Količina koja se primenjuje takođe će verovatno zavisiti od varijabli kao što su vrsta operacije ili invazivnog medicinskog postupka, celokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, relativne biološke efikasnost jedinjenja koje se dostavlja, formulacije leka, prisustva i vrste ekscipijenasa u

2

formulacija i rute primene. Takođe, treba razumeti da početna primenjena doza može da se poveća iznad granice gornjeg nivoa kako bi se brzo postigao željeni nivo u krvi ili u tkivu, ili da početna doza može da bude manja od optimalne.

[0101] Neograničavajuće doze aktivnog jedinjenja sadrže od oko 0.1 do oko 1500 mg po dozi. Neograničavajući primeri doza koji se mogu formulisati kao jedinična doza za pogodnu primenu kod pacijenta. uključuju: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 525 mg, oko 550 mg, oko 575 mg, oko 600 mg, oko 625 mg, oko 650 mg, oko 675 mg oko 700 mg, oko 725 mg, oko 750 mg, oko 775 mg, oko 800 mg, oko 825 mg, oko 850 mg, oko 875 mg, oko 900 mg, oko 925 mg, oko 950 mg, oko 975 mg, oko 1000 mg, oko 1025 mg, oko 1050, mg, oko 1075 mg, oko 1100 mg, oko 1125 mg, oko 1150 mg, oko 1175 mg, oko 1200 mg, oko 1225 mg, oko 1250 mg, oko 1275 mg, oko 1300 mg, oko 1325 mg, oko 1350 mg, oko 1375 mg, oko 1400 mg, oko 1425 mg, oko 1450 mg, oko 1475 mg i oko 1500 mg. Prethodne doze su korisne za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, u skladu sa postupcima prema predmetnom pronalasku.

[0102] Kao što razume stručnjak u ovoj oblasti, generalno, kada su doze opisane za farmaceutski aktivni sastojak, doziranje se daje na osnovu roditeljskog ili aktivnog dela. Prema tome, ako se koristi tako hidratni ili drugi oblik roditeljskog ili aktivnog dela, vrši se odgovarajuće podešavanje težine jedinjenja, iako se na dozu i dalje govori na osnovu isporučenog matičnog ili aktivnog dela. Kao neograničavajući primer, ako je matični ili aktivni deo od interesa monokarboksilna kiselina sa molekulskom težinom 250, i ako se želi da se mononatrijum tako kiseline isporuči u istoj dozi, tada se vrši prilagođavanje prepoznajući da bi mononatrijum tako imao molekulsku težinu od približno 272 (tj. minus 1H ili 1.008 atomskih jedinica mase i plus 1 Na ili 22.99 jedinica atomske mase). Prema tome, doza od 250 mg matičnog ili aktivnog jedinjenja bi odgovarala oko 272 mg mononatrijuma, što bi takođe donelo 250 mg matičnog ili aktivnog jedinjenja. Rečeno je na drugi način, oko 272 mg mononatrijuma, što bi bilo ekvivalentno dozi od 250 mg matičnog ili aktivnog jedinjenja.

[0103] Svi procenti i odnosi koji se ovde koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, su težinski. Procenat dimerne nečistoće određuje se na osnovu procenta površine, uobičajeno onako kako se kvantifikuje analitičkom HPLC.

[0104] U celom ovom opisu, kada su kompozicije opisane kao da imaju, uključuju ili sadrže određene komponente, podrazumeva se da se kompozicije takođe u osnovi sastoje, ili sastoje, od navedenih komponenti. Slično tome, kada se metode ili postupci opisuju kao da imaju, uključuju ili sadrže specifične korake postupka, procesi se takođe u osnovi sastoje od navedenih procesa

2

obrade ili se sastoje od njih. Dalje, treba razumeti da je redosled koraka ili redosled izvođenja određenih radnji nematerijalni sve dok pronalazak ostaje operativan. Štaviše, istovremeno se mogu izvesti dva ili više koraka ili radnji.

Primeri formulacija

Fromulacija za intravensku primenu

[0105]

[0106] Ova formulacija za intravensku primenu formuliše se tako što se voda za injekcije zagreje do oko 60 °C. Zatim se dodaju natrijum citrat, limunska kiselina i dekstroza, i mešaju dok se ne rastvore. Rastvor ili vodena suspenzija antimikrobnog jedinjenja se dodaje u prethodnu smešu, i meša dok se ne rastvori. Smeša se hladi na 25 °C uz mešanje. pH vredenost se meri i podešava ukoliko je neophodno. Na kraju se zapremina smeše dovodi na željenu vrednost pomoću vode za injekcije. Smeša se filtrira, sipa u željenu posudu (bočicu, špric, rezervoar za infuziju, itd.), umotava u foliju i izlaže završnoj vlažnoj sterilizaciji.

[0107] Ova formulacija je korisna za intravensku primenu kod pacijenta, bilo u vidu bolusa ili infuzije.

Tablete za oralnu primenu

[0108]

[0109] Antimikrobno jedinjenje (bilo koje jedinjenje ekvivalentno željenoj jačini dostavljanja, npr. 50 do 1500 mg po tableti) se prvo pomeša sa 1/3 mikrokristalne celuloze NF i 1/2 anhidrovane laktoze NF u blender traci tokom 5 minuta pri 20 RPM. Ovoj prvobitnoj smeši se

2

dodaju preostale 2/3 mikrokristalne celuloze NF i preostala 1/2 anhidrovane laktoze NF. Meša se 10 minuta pri 20 RPM. U pomešane praškove se dodaje natrijum-karmeloza i meša se 5 minuta pri 20 RPM. Na kraju se u smešu dodaje magnezijum stearat propuštanjem kroz sito sa veličinom okca od 90 i meša se dodatnih 5 minuta pri 20 RPM. Podmazana smeša se komprimuje dajući tablete sa 500 mg aktivnog sastojka.

[0110] Ove tablete su korisne za oralnu primenu kod pacijenta.

EKVIVALENTI

[0111] Pronalazak može da ima primere izvođenja u vidu drugih specifičnih oblika, a da pritom nema odstupanja od njegovih suštinskih karakteristika. Prethodni primeri izvođenja će se stoga u svim aspektima smatrati ilustrativnim, a ne ograničavajućim za ovde opisan pronalazak. Opseg pronalaska je tako naznačen u priloženim patentnim zahtevima.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremanje hinolonskog jedinjenja koji sadrži korak u kome des-hloro hinolonsko jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar reaguje sa sredstvom za hlorisanje i kiselinom, pri čemu molski odnos kiseline i des-hloro hinolona iznosi od oko 0.008 do oko 0.012, naznačen time što je kiselina sumporna kiselina i sredstvo za hlorinaciju je N-hlorosukcinimid, i pri čemu se proizvodi manje od oko 0.40% nečistoća u vidu hinolonskog dimera na bazi procenata površine, gde je hinolonsko jedinjenje 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3-hidroksiazetidin-1-piridin)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar i des-hloro hinolonsko jedinjenje je 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar, i pri čemu je nečistoća u vidu dimera 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilna kiselina), ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što se reakcija odvija na temperaturi od oko 0 °C do oko 30 °C, pri čemu se reakcija odvija na temperaturi od oko 0 °C do oko 30 °C, pri čemu se opciono reakcija odvija na temperaturi od oko 13 °C do oko 21 °C.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 naznačen time što je molski odnos N-hlorosukcinimida i des-hloro hinolona veći od oko 1.

4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 naznačen time što je molski odnos N-hlorosukcinimida i des-hloro hinolona od oko 1.05 do oko 1.2 ili od oko 1.04 do oko 1.07.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 u kome se kao rastvarač koristi acetatni estar.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je navedeni acetatni estar odabran iz grupe koja se sastoji od metil acetata, etil acetata i njihovih smeša.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je navedeni acetatni estar metil acetat.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, koji sadrži dodatni korak reakcije hinolonskog jedinjenja sa bazom.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je baza hidroksidna baza, pri čemu je, opciono, hidroksidna baza odabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, litijum hidroksida, barijum hidroksida i njihovih smeša.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 9 naznačen time što je hidroksidna baza kalijum hidroksid.

11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 u kome se kao rastvarač koristi smeša C1-C6 alkohola i vode.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11 naznačen time što je C1-C6 alkohol izopropanol.

13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što navedeni postupak predstavlja postupak na komercijalnoj skali.

14. Kompozicija koja sadrži hinolonsko jedinjenje 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-hloro-6-fluoro-7-(3-hidroksiazetidin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, koja ima manje od oko 0.40% jedinjenja 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilne kiseline) ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili estra.

15. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so N-metil-D-glukamin.

16. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14 ili 15, koja ima manje od oko 0.35% jedinjenja 1-amino-3-(azetidin-3-iloksi)-propan-2-ol-bis(N,N’-hinolon karboksilne kiseline) ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili estra, opciono manje od oko 0.30%, opciono manje od oko 0.25%, opciono manje od oko 0.20%.

17. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14 naznačena time što navedena kompozicija predstavlja kompoziciju na komercijalnoj skali.

18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 17 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

1