RS61530B1

RS61530B1 - Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns

Info

Publication number: RS61530B1
Application number: RS20210251A
Authority: RS
Inventors: Albert Jean Robichaud; Botella Gabriel Martinez; Francesco G Salituro; Boyd L Harrison
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2016-01-26
Publication date: 2021-04-29
Also published as: SMT202100113T1; US20200246459A1; US10426837B2; HRP20210344T1; PT3250210T; JP2018502891A; CY1124113T1; SI3250210T1; US20170319695A1; JP2020189848A; ES2857082T3; EP3250210A4; US11147877B2; LT3250210T; JP6745274B2; DK3250210T3; EP3250210B1; HUE054092T2; WO2016123056A1; EP3250210A1

Description

Opis

Povezane prijave

[0001] Ova prijava zahteva prioritet prema 35 U.S.C. § 119(e) za američke privremene prijave br.62/107,776 podnete 26. januara 2015. i 62/144,789 podnete 8. aprila 2015.

Pozadina pronalaska

[0002] Ekscitabilnost mozga se definiše kao nivo uzbuđenosti životinje, kontinuum koji se kreće od kome do konvulzija, i reguliše se različitim neurotransmiterima. Generalno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. U mirovanju, neuronska membrana poseduje potencijal (ili napon membrane) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelije negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (napon) je rezultat ravnoteže jona (K<+>, Na<+>, Cl-, organski anjoni) kroz neuronske semipermeabilne membrane. Neurotransmiteri se čuvaju u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se pod uticajem neuronskih akcionih potencijala. Kada se oslobodi u sinaptički jaz, ekcitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će uzrokovati depolarizaciju membrane, npr., promenu potencijala sa -70 mV na -50 mV. Ovaj efekat je posredovan postsinaptičkim nikotinskim receptorima koji su stimulisani acetilholinom da povećaju permeabilnost membrane za Na+ jone. Smanjeni membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.

[0003] U slučaju GABA receptorskog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovana pomoću GABA, neurotransmitera. GABA ima dubok uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga, pošto do 40% neurona u mozgu koristi GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulišući provodljivost hloridnih jona kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa svojim mestom prepoznavanja na GRC kako bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Unutarćelijsko povećanje nivoa ovog anjona uzrokuje hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim inputima, tj., smanjuje neuronsku ekscitabilnost. Drugim rečima, što je veća koncentracija hloridnih jona u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga i nivo uzbuđenosti.

[0004] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti napada, i sedaciji. Stoga, GABA i lekovi koji deluju slično kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapijski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZ), kao što je Valium®) proizvode svoje terapijski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC. Akumulirani dokazi su sada ukazali da pored vezujućeg mesta za benzodiazepin i barbiturat, GRC sadrži i posebno mesto za neuroaktivne steroide. Videti, npr., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.

[0005] Neuroaktivni steroidi se mogu javiti endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonskih steroida progesterona i dezoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M.D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N.L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346- 353 (1987)).

[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju duboke efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.130:19-24 (1985); Pfaff, D.W. i McEwen, B.S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivoi progesterona i njegovih metabolita variraju u zavisnosti od faze menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menstruacije. Mesečno ponavljanje određenih fizičkih simptoma pre početka menstruacije takođe je dobro dokumentovano. Ovi simptomi, koji su postali povezani sa predmenstrualnim sindromom (PMS), uključuju stres, anksioznost, i migrenske glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, drugo izdanje, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečno ponovno javljanje simptoma koji su prisutni pred menstruaciju i odsutni posle menstruacije.

[0007] Na sličan način, smanjenje progesterona takođe je vremenski korelisano sa povećanjem učestalosti napada kod žena epileptičara, tj., katamenijalne epilepsije (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Uočena je direktnija korelacija sa smanjenjem metabolita progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych.49:47-51 (1986)). Pored toga, kod subjekata sa primarno generalizovanom petit mal epilepsijom, vremenska učestalost napada korelisana je sa incidencom simptoma predmenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Utvrđeno je da je steroid dezoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim ispadima koji koreliraju sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. i Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).

[0008] Sindrom koji je takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Odmah nakon rađanja, nivoi progesterona dramatično se smanjuju što dovodi do pojave PND. Simptomi PND se kreću od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa ozbiljnom anksioznošću i razdražljivošću. Depresija povezana sa PND nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje doživljavaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, drugo izdanje, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

[0009] Zbirno, ova zapažanja podrazumevaju presudnu ulogu progesterona i dezoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje aktivnosti napada ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS, i PND. Korelacija između smanjenih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND, i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, drugo izdanje, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom lečenju (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," u Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, drugo izdanje, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju prethodno pomenutih sindroma. Na primer, ne postoji odnos doza-odgovor za progesteron u lečenju PMS (Maddocks et al., Obstet. Ginecol.

154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).

[0010] Psychopharmacology Vol 231(17) pp 3517-3524 (2014) i WO-A-2013/019711 objavljuju 3.alfa.-hidroksi, 3-beta.supstituisana jedinjenja androstana supstituisana na poziciji 17.beta. heteroaromatičnim grupama. Ova jedinjenja deluju na GABA receptor.

[0011] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao agensi za modulaciju ekscitabilnosti mozga, kao i agensi za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS. Ovde opisana jedinjenja, kompozicije, i postupci usmereni su ka ovom cilju.

Sažetak pronalaska

[0012] Ovde su obezbeđeni C17-supstituisani neuroaktivni steroidi dizajnirani, na primer, da deluju kao GABA modulatori. U određenim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za lečenje poremećaja povezanih sa CNS (npr., poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja, poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj pokreta (npr., tremor, na primer esencijalni tremor), poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, bol, traumatična povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstanci i/ili sindrom povlačenja, ili tinitus) kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjekt sa Retovim (Rett) sindromom, sindromom krhkog X (Fragile X), ili Angelmanovim (Angelman) sindromom).

[0013] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR3A , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.

[0014] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-b):

pri čemu: n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; R<a>je halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD , ili -ORY , pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD; RA je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; svaki od RB i RC je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili uzeti zajedno sa atomom za koji su prikačeni formiraju prsten (npr., prsten sa 3-7 članova, npr., prsten sa 5-7 članova; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika, ili sumpora); i R<D>je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril.

[0015] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-b) je jedinjenje Formule (I-b-i), (I-b-ii), (I-b-iii), ili (I-b-iv):

[0016] U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5-7 članova.

[0017] U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan ili bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan. U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A sadrži najmanje jedan atom azota. U nekim primerima izvođenja, A sadrži dva atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5 članova. U nekim primerima izvođenja, A je oksazol, pirazol, ili tiazol. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 6 članova. U nekim primerima izvođenja, A je arilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je fenil. U nekim primerima izvođenja, A je heteroarilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je piridin ili pirimidin.

[0018] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, n je 0.

U nekim primerima izvođenja, n je 1, i R<a>je alkil (npr., -CH2OH).

[0019] U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R1 je -CH2CH3.

[0020] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-b) je odabrano od:

[0021] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-c):

pri čemu: n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; R<a>je halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD , ili -ORY , pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, ili -S(O)2RD; RA je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; svaki od RB i RC je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili uzeti zajedno sa atomom za koji su prikačeni formiraju prsten (npr., prsten sa 3-7 članova, npr., prsten sa 5-7 članova; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika, ili sumpora); i R<D>je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril.

[0022] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-c) je jedinjenje Formule (I-c-i), (I-c-ii), (I-c-iii), ili (I-c-iv):

[0023] U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5-7 članova. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan ili bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan. U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A sadrži najmanje jedan atom azota. U nekim primerima izvođenja, A sadrži dva atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5 članova. U nekim primerima izvođenja, A je oksazol, pirazol, ili tiazol. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 6 članova. U nekim primerima izvođenja, A je arilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je fenil. U nekim primerima izvođenja, A je heteroarilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je piridin ili pirimidin.

[0024] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1, i R<a>je alkil (npr., -CH2OH).

[0025] U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R1 je -CH2CH3.

[0026] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-c) je odabrano od:

[0027] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0028] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku indukovanja sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR3A , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.

[0029] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku primene efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenja Formule (I)), subjektu kome je to potrebno, pri čemu subjekt doživljava sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva sata od primene.

[0030] U nekim primerima izvođenja, subjekt doživljava sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog sata od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekt trenutno doživljava sedaciju i/ili anesteziju.

[0031] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.

[0032] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.

[0033] U nekim primerima izvođenja, subjekt je sisar. U nekim primerima izvođenja, subjekt je čovek.

[0034] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim trapijskim agensom.

[0035] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje napada kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (I):

1

[0036] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje epilepsije ili statusa ili status epilepticus kod subjekta, postupak sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (I):

[0037] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja povezanih sa GABA funkcijom kod subjekta kome je to potrebno, postupak sadrži primenu subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije jednog od jedinjenja Formule (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR3A , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.

[0038] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja povezanog sa CNS kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0039] U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS je poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja, poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj pokreta (npr., tremor, na primer esencijalni tremor), poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, bol, traumatična povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstanci i/ili sindrom povlačenja, ili tinitus.

[0040] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno.

[0041] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intramuskularno.

[0042] U nekim primerima izvođenja, subjekt je subjekt sa Retovim sindromom, sindromom krhkog X, ili Angelmanovim sindromom.

[0043] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje humanog subjekta koji pati od postporođajne depresije, postupak sadrži intravensku primenu subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH 3A

2OR , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza, pri čemu se primena dešava kontinuiranom intravenskom infuzijom.

[0044] U nekim primerima izvođenja, subjekt je ženskog pola. U nekim primerima izvođenja, subjekt je odrasla osoba. U nekim primerima izvođenja, subjekt je starosti od 18 do 45 godina. U nekim primerima izvođenja, subjekt pati od (npr., dijagnostikovana joj je) postporođajne depresije (npr., ozbiljna postporođajna depresija). U nekim primerima izvođenja, subjekt je doživeo veliku depresivnu epizodu u postporođajnom periodu. U nekim primerima izvođenja, period počinje unutar prve 4 nedelje nakon porođaja.

[0045] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja humanog subjekta koji pati od tremora, postupak sadrži primenu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I):

1

[0046] U nekim primerima izvođenja, tremor je esencijalni tremor.

[0047] U nekim primerima izvođenja, primena se izvodi parenteralno. U nekim primerima izvođenja, primena se izvodi intravenski.

[0048] U nekim primerima izvođenja, primena se izvodi oralno.

[0049] U jednom aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR3A , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.

[0050] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i postupke upotrebe i lečenja, npr., kao što je za indukovanje sedacije i/ili anestezije, za lečenje poremećaja povezanog sa CNS.

[0051] Steroidi Formule (I), njihovi podrodovi, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ovde se zajednički označavaju kao "jedinjenja predmetnog pronalaska".

[0052] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje predmetnog pronalaska je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje predmetnog pronalaska je obezbeđeno u terapijski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje predmetnog pronalaska je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.

[0053] Jedinjenja predmetnog pronalaska kao što su ovde opisana, deluju, u određenim primerima izvođenja, kao GABA modulatori, npr., utičući na GABAAreceptor bilo na pozitivan ili na negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), posredovano njihovom sposobnošću da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju aktivnost na CNS.

[0054] Stoga, u sledećem aspektu, obezbeđena su jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja povezanog sa CNS kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrže primenu subjektu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS odabran je iz grupe koja se sastoji od poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja pokreta (npr., tremor, na primer esencijalni tremor), poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatične povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstanci i/ili sindroma povlačenja, i tinitusa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno, subkutano, intravenski, ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kontinuirano, npr., kontinuiranom intravenskom infuzijom.

[0055] Drugi ciljevi i prednosti postaće očigledni iskusnima u struci iz razmatranja narednih Detaljnog opisa, Primera, i Patentnih zahteva.

Definicije

Hemijske definicije

[0056] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijski termini detaljnije su opisani ispod. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75. izdanje, unutar korica, i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni ostaci i reaktivnost, opisani su u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i

1

Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. izdanje, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0057] U ovde obezbeđenim kompozicijama, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijenta i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% po težini R-jedinjenja i najviše oko 5% po težini S-jedinjenja, po ukupnoj težini jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijenta i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95% po težini S-jedinjenja i najviše oko 5% po težini R-jedinjenja, po ukupnoj težini jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak se može formulisati sa malo ili nimalo ekscipijenta ili nosača.

[0058] Ovde opisano jedinjenje može takođe da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i 3H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.

[0059] Neodređeni članovi ovde se mogu upotrebljavati da označe jedan ili više od jednog (tj., najmanje jedan) gramatičkog objekta člana. Putem primera "analog" znači jedan analog ili više od jednog analoga.

[0060] Kada se navodi opseg vrednosti, on je namenjen da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer, "C1-6alkil" namenjen je da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0061] Sledeći termini su namenjeni da imaju značenja koja su im predstavljena ispod i korisni su za razumevanje opisa i predviđenog obima predmetnog pronalaska.

[0062] "Alkil" označava radikal zasićene ugljovodonične grupe ravnog ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", ovde takođe označen kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima

1

izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa uključuju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6). Dopunski primeri alkil grupa uključuju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca alkil grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani alkil") ili supstituisana ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice alkila uključuju Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), ili i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

[0063] "Alkenil" označava radikal ugljovodonične grupe ravnog ili razgranatog lanca koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, i nema trostrukih veza ("C2-20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik mogu biti unutrašnje (kao u 2-butenilu) ili terminalne (kao u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupa uključuju prethodno pomenute C2-4alkenil grupe, kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6), i slično. Dopunski primeri alkenila uključuju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8), i slično. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca alkenil grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisana ("supstituisani alkenil") sa jednim ili više supstituenata, npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.

1

[0064] "Alkinil" označava radikal ugljovodonične grupe ravnog ili razgranatog lanca koji ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i opciono jednu ili više dvostrukih veza ("C2-20alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik mogu biti unutrašnje (kao u 2-butinilu) ili terminalne (kao u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupa uključuju prethodno pomenute C2-4alkinil grupe, kao i pentinil (C5), heksinil (C6), i slično. Dopunski primeri alkinila uključuju heptinil (C7), oktinil (C8), i slično. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca alkinil grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisana ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.

[0065] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10, ili 14 π elektrona koji se dele u cikličnom aranžmanu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe uključuje sisteme prstena u kojima je arilni prsten, kao što je gore definisano, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa pri čemu je radikal ili tačka prikačinjanja na arilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u arilnom sistemu prstena. Aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, naftil, indenil, i tetrahidronaftil. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca aril grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani aril") ili supstituisana ("supstituisani aril") sa jednim ili više

1

supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.

[0066] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi, i amino.

[0067] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila uključuju sledeće

pri čemu jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno odabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, heterociklila sa 4-10 članova, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO 58

2R59, COOalkila, COOarila, CONR R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, Sarila, SOarila, SO2arila; ili R56 i R57 mogu biti spojeni kako bi formirali ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od grupe N, O, ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, heteroaril sa 5-10 članova, ili supstituisani heteroaril sa 5-10 članova.

[0068] Druge reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu uključuju sledeće:

pri čemu je svaki W odabran od C(R<66>) 66

2, NR , O, i S; i svaki Y je odabran od karbonila, NR66, O i S; i R66 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, i heteroaril sa 5-10 članova.

[0069] "Halo" ili "halogen", nezavisno ili kao deo drugog supstituenta, znače, ukoliko nije drugačije naznačeno, atom fluora (F), hlora (Cl), broma (Br), ili joda (I). Termin "halid" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava atom fluorida, hlorida, bromida, ili jodida. U određenim primerima izvođenja, halo grupa je ili fluor ili hlor.

1

[0070] "Haloalkil" i "haloalkoksi" mogu da uključuju alkil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" uključuju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluor.

[0071] "Heteroaril" označava radikal monocikličnog ili bicikličkog 4n+2 aromatičnog sistema prstena sa 5-10 članova (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona koji se dele u cikličnom aranžmanu) koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika i sumpora ("heteroaril sa 5-10 članova"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka prikačinjanja može biti atom ugljenika ili azota, kao što dozvoljava valenca. Heteroarilni biciklični sistemi prstena mogu da uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" uključuje sisteme prstena pri čemu je heteroarilni prsten, kao što je definisano iznad, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa pri čemu je tačka prikačinjanja na heteroarilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroarilnom sistemu prstena. "Heteroaril" takođe uključuje sisteme prstena pri čemu je heteroarilni prsten, kao što je definisano iznad, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa pri čemu je tačka prikačinjanja ili na arilnom ili heteroarilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom (aril/heteroaril) sistemu prstena. Biciklične heteroaril grupe pri čemu jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, kvinolinil, karbazolil, i slično) tačka prikačinjanja može biti na bilo kom prstenu, tj., bilo prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).

[0072] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstena sa 5-10 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heteroaril sa 5-10 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstena sa 5-8 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heteroaril sa 5-8 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstena sa 5-6 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heteroaril sa 5-6 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril sa 5-6 članova ima 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim

2

primerima izvođenja, heteroaril sa 5-6 članova ima 1-2 heteroatoma u prstenu odabrana od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sa 5-6 članova ima 1 heteroatom u prstenu odabran od azota, kiseonika, i sumpora. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca heteroaril grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisana ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani heteroaril sa 5-14 članova. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani heteroaril sa 5-14 članova.

[0073] Primeri heteroaril grupa sa 5 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri heteroaril grupa sa 5 članova koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, i izotiazolil. Primeri heteroaril grupa sa 5 članova koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil, i tiadiazolil. Primeri heteroaril grupa sa 5 članova koje sadrže četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri heteroaril grupa sa 6 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piridinil. Primeri heteroaril grupa sa 6 članova koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil, i pirazinil. Primeri heteroaril grupa sa 6 članova koje sadrže tri ili četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri heteroaril grupa sa 7 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil, i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil, i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, kvinoksalinil, ftalazinil, i kvinazolinil.

[0074] Primeri reprezentativnih heteroarila uključuju sledeće formule:

pri čemu je svaki Y odabran od karbonila, N, NR<65>, O, i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, i heteroaril sa 5-10 članova.

[0075] "Karbociklil" ili "karbociklični" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6), i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa uključuju, bez ograničenja, prethodno pomenute C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8), i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa uključuju, bez ograničenja, prethodno pomenute C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10), i slično. Kao što prethodni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je ili monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošteni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe uključuje sisteme prstena pri čemu je karbociklilni prsten, kao što je gore definisano, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa pri čemu je tačka prikačinjanja na karbociklilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca karbociklil grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisana ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.

[0076] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa uključuju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa uključuju prethodno pomenute C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa uključuju prethodno pomenute C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisana ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.

[0077] "Heterociklil" ili "heterociklični" označava radikal nearomatičnog sistema prstena sa 3 do 10 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora, i silicijuma ("heterociklil sa 3-10 članova"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka prikačinjanja može biti atom ugljenika ili azota, kao što dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti ili monocikličan ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošteni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu uključivati jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe uključuje sisteme prstena pri čemu je heterociklilni prsten, kao što je definisano iznad, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa pri čemu je tačka prikačinjanja ili na karbociklilnom ili heterociklilnom prstenu, ili sisteme prstena pri čemu je heterociklilni prsten, kao što je definisano iznad, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, pri čemu je tačka prikačinjanja na heterociklilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklilnom sistemu prstena. Ukoliko nije drugačije specificirano, svaka instanca heterociklila je nezavisno opciono supstituisana, tj., nesupstituisana ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisana ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani heterociklil sa 3-10 članova. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani heterociklil sa 3-10 članova.

2

[0078] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstena sa 5-10 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora, i silicijuma ("heterociklil sa 5-10-članova"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstena sa 5-8 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 5-8-članova"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstena sa 5-6 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 5-6-članova"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima 1-3 heteroatoma u prstenu odabrana od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima 1-2 heteroatoma u prstenu odabrana od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima jedan heteroatom u prstenu odabran od azota, kiseonika, i sumpora.

[0079] Primeri heterociklil grupa sa 3 člana koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri heterociklil grupa sa 4 člana koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri heterociklil grupa sa 5 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri heterociklil grupa sa 5 članova koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil, i oksazolidin-2-on. Primeri heterociklil grupa sa 5 članova koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil, i tiadiazolinil. Primeri heterociklil grupa sa 6 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, i tianil. Primeri heterociklil grupa sa 6 članova koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri heterociklil grupa sa 6 članova koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri heterociklil grupa sa 7 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri heterociklil grupa sa 8 članova koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri heterociklil grupa sa 5 članova koje su fuzionisane za C6arilni prsten (ovde se takođe označava kao 5,6-biciklični heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil, i slično. Primeri heterociklil grupa sa 6 članova koje su fuzionisane za arilni prsten (ovde se takođe označava kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, i slično.

[0080] Posebni primeri heterociklil grupa prikazani su u sledećim ilustrativnim primerima:

pri čemu je svaki W odabran od CR<67>, C(R<67>)2, NR67, O, i S; i svaki Y je odabran od NR67, O, i S; i R67 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, i heteroaril sa 5-10 članova. Ovi heterociklilni prstenovi mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od acil, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisane amino, aminokarbonil (npr., amido), aminokarbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, aril, ariloksi, azido, karboksil, cijano, cikloalkil, halogen, hidroksi, keto, nitro, tiol, -S-alkil, -S-aril, -S(O)-alkil, -S(O)-aril, -S(O)2-alkil, i -S(O)2-aril. Supstituišuće grupe uključuju karbonil ili tiokarbonil koji obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uree.

[0081] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, pri čemu je R<20>vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano. "Alkanoil" je acil grupa pri čemu je R<20>grupa druga nego vodonik. Reprezentativne acil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril sa 5-10 članova), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -C(O)-(CH2)t(heterociklil sa 4-10 članova), pri čemu je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, heterociklil

2

sa 4-10 članova, C6-C10aril, arilalkil, heteroaril sa 5-10 članova ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0082] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaka instanca R<22>i R<23>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano, ili je R<22>amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR24C(O)-C1-C8alkil, -NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), - NR24C(O)-(CH2)t(heteroaril sa 5-10 članova), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -NR24C(O)-(CH2)t(heterociklil sa 4-10-članova), pri čemu je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R24 nezavisno predstavlja vodonik ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R<25>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil sa 5-10 članova, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; i R26 je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil sa 5-10 članova, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; pod uslovom da je najmanje jedan od R25 i R26 drugo nego H.

[0083] "Aciloksi" označava radikal -OC(O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil, i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, heterociklil sa 4-10 članova, C6-C10aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil sa 5-10 članova, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4

2

alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0084] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi, i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj., sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatno posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.

[0085] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata, i posebno od 1 do 3 supstituenta, posebno 1 supstituent, odabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisani amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksil, cijano, C3-C10cikloalkil, heterociklila sa 4-10 članova, halogena, heteroarila sa 5-10 članova, hidroksi, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiol, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri "supstituisanih alkoksi" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(heteroaril sa 5-10 članova), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -O-(CH2)t(heterociklil sa 4-10 članova), pri čemu je t ceo broj od 0 do 4, i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe mogu i same biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil, -OCH2CH2OH, i -OCH2CH2NMe2.

[0086] "Amino" označava radikal -NH2.

[0087] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2pri čemu je R38 vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili amino zaštitna grupa, pri čemu najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno odabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, heteroarila sa 5-10 članova, heterociklila sa 4-10 članova, ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisang sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(heteroaril sa 5-10 članova), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil), ili -(CH2)t(heterociklil sa 4-10 članova), pri čemu je t ceo broj između 0 i 8, od

2

kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili su obe R38 grupe spojene da formiraju alkilen grupu.

[0088] Primeri "supstituisanih amino" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH2)t(heteroaril sa 5-10 članova), -NR39-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -NR39-(CH2)t(heterociklil sa 4-10 članova), pri čemu je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja vodonik ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe mogu same biti supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklil grupe mogu same biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Kako bi se izbegle sumnje termin ꞌsupstituisani aminoꞌ uključuje grupe alkilamino, supstituisanu alkilamino, alkilarilamino, supstituisanu alkilarilamino, arilamino, supstituisanu arilamino, dialkilamino, i supstituisanu dialkilamino kao što je definisano ispod. Supstituisani amino obuhvata i monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.

[0089] "Azido" označava radikal -N3.

[0090] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.

[0091] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2pri čemu je svaki R<62>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili amino zaštitna grupa, pri čemu najmanje jedan od R62 nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je odabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, heterociklila sa 4-10 članova, C6-C10arila, i heteroarila sa 5-10 članova; ili C1-C8alkila supstituisanog sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkila, heterociklila sa 4-10 članova, C6-C10arila, ili heteroarila sa 5-10 članova, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; pod uslovom da je najmanje jedan R62 drugo nego H.

[0092] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.

[0093] "Cijano" označava radikal -CN.

[0094] "Hidroksi" označava radikal -OH.

2

[0095] "Nitro" označava radikal -NO2.

[0096] "Etenil" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C=C)-. "Etilen" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C-C)-. "Etinil" označava -(C≡C)-.

[0097] Grupa "heterociklil koji sadrži azot" znači nearomatičnu cikličnu grupu sa 4 do 7 članova koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr., 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr., 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin, i N-alkil piperazine kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri uključuju azetidin, piperidon i piperazon.

[0098] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril grupe, kao što je ovde definisano, su opciono supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisanai" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" "alkinil", "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril, ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Generalno, termin "supstituisan", bilo da mu prethodi termin "opciono" ili ne, znači da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituentom koji posle supstitucije rezultira stabilnim jedinjenjem, npr., jedinjenjem koje ne prolazi spontanu transformaciju, kao što je rearanžiranjem, ciklizacijom, eliminacijom, ili nekom drugom reakcijom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednoj ili više pozicija grupe koje mogu biti supstituisane, i kada je supstituisana više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi, supstituent je ili isti ili različit na svakoj poziciji. Termin "supstituisani" podrazumeva da uključuje supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim od ovde opisanih supstituenata koji rezultiraju formiranjem stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak podrazumeva bilo koju i sve takve kombinacije kako bi se došlo do stabilnog jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisano koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultira formiranjem stabilnog ostatka.

[0099] Primeri supstituenata atoma ugljenika uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO b

3H, -OH, -ORaa, -ON(Rb )2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)

3X- , -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO aa

2R , -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb) bb

2, -NR C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb) bb b

2, -NR C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRb SO bb

2Raa, -NR SO2Raa, -SO2N(Rbb)2,

2

-SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2,-P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc) a

3, -B(Ra )2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i heteroaril sa 5-14 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa; svaka instanca Raa je, nezavisno, odabrana od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C6-14arila, i heteroarila sa 5-14 članova, ili su dve R<aa>grupe spojene da formiraju heterociklilni prsten sa 3-14 članova ili heteroarilni prsten sa 5-14 članova, pri čemu su svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisani sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa;

svaka instanca Rbb je, nezavisno, odabrana od vodonika, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O) cc

2N(Rcc)2, -P(=O)(NR )2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C6-14arila, i heteroarila sa 5-14 članova, ili su dve R<bb>grupe spojene da formiraju heterociklilni prsten sa 3-14 članova ili heteroarilni prsten sa 5-14 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa; svaka instanca Rcc je, nezavisno, odabrana od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C6-14arila, i heteroarila sa 5-14 članova, ili su dve R<cc>grupe spojene da formiraju heterociklilni prsten sa 3-14 članova ili heteroarilni prsten sa 5-14 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa; svaka instanca Rdd je, nezavisno, odabrana od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff) f

2, -N(Rf )2, -N(Rff)3X- , -N(ORee)Rff , -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff) ff

2, -NR C(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO ff2Ree -SO2N(R )2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree) e

2, -OP(=O)(Re )2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-10 članova, C6-10arila, heteroarila sa 5-10 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa; svaka instanca Ree je, nezavisno, odabrana od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, C6-10arila, heterociklila sa 3-10 članova, i heteroarila sa 3-10 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa;

svaka instanca Rff je, nezavisno, odabrana od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-10 članova, C6-10arila i heteroarila sa 5-10 članova, ili su dve R<ff>grupe spojene da formiraju heterociklilni prsten sa 3-14 članova ili heteroarilni prsten sa 5-14 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa; i svaka instanca Rgg je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C kil) N(C

2, -N(C1-6alkil)2, -1-6alkil)3X-1-6al , -NH(C1-6alkil)

2X- , -NH2(C1-6alkil)+X- , -NH X-3, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil) C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)O(C1-6alkil), -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2O(C1-6alkil), -OSO2(C1-6alkil), -SO(C1-6alkil), -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)S(C1-6alkil), -SC(=S)S(C1-6alkil), -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, heterociklil sa 3-10 članova, heteroaril sa 5-10 članova; pri čemu je X<->kontra jon.

[0100] "Kontra jon" ili "anjonski kontra jon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom radi održavanja elektronske neutralnosti. Primeri kontra jona uključuju halidne jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO - -3, ClO -4, OH- , H2PO4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat, i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat, i slično).

1

[0101] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kao što dozvoljava valenca, i uključuju primarne, sekundarne, tercijarne, i kvartarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota uključuju, ali nisu ograničeni na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(= O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO a

2Rcc, -SO2ORcc, -SORa , -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i heteroaril sa 5-14 članova, ili su dve R<cc>grupe prikačene za atom azota spojene da formiraju heterociklilni prsten sa 3-14 članova ili heteroarilni prsten sa 5-14 članova, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>kao što je definisano iznad.

[0102] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (ovde se takođe označava kao azotna zaštitna grupa). Amino zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc) cc

2, -S(=O)2Raa, -C(=NR )Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO cc

2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc) cc

2, -C(=O)SR , -C(=S)SR , C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i heteroaril sa 5-14 članova, pri čemu su svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisani sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>kao što je ovde definisano. Amino zaštitne grupe su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.

[0103] Primeri amino zaštitnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na amidne grupe (npr., -C(=O)R<aa>), koje uključuju, ali nisu ograničene na, formamid i acetamid; karbamatne grupe (npr., -C(=O)OR<aa>), koje uključuju, ali nisu ograničene na, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), t-butil karbamat (BOC), i benzil karbamat (Cbz); sulfonamidne grupe (npr., -S(=O)2Raa), koje uključuju, ali nisu ograničene na, p-toluensulfonamid (Ts), metansulfonamid (Ms), i N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM).

[0104] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (takođe se označava kao hidroksilna zaštitna grupa). Zaštitne grupe kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO aa2R , -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, i -P(=O)(NRbb) bb

2, pri čemu su Raa, R , i Rcc kao što je ovde definisano. Zaštitne grupe kiseonika

2

su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.

[0105] Primeri zaštitnih grupa kiseonika uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, metoksilmetil (MOM), 2-metoksietoksimetil (MEM), benzil (Bn), triizopropilsilil (TIPS), tbutildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), metansulfonat (mezilat), i tozilat (Ts).

[0106] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (takođe se označava kao tiol zaštitna grupa). Zaštitne grupe sumpora uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>) aa

2, -C(=O)SRaa, -C(=O)R , -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO aa

2R , -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc) c

3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORc )2, -P(=O)2N(Rbb)2, i -P(=O)(NRbb)2, pri čemu su Raa, Rbb, i Rcc kao što je ovde definisano. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u struci i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, John Wiley & Sons, 1999.

[0107] Ovi i drugi primeri supstituenata su detaljnije opisani u Detaljnom opisu, Primerima i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije namenjen da bude ograničen na bilo koji način gornjom ilustrativnom listom supstituenata.

Ostale definicije

[0108] Kao što se ovde upotrebljava, termin "modulacija" označava inhibiciju ili potenciranje funkcije GABA receptora. "Modulator" (npr., jedinjenje modulator) može biti, na primer, agonist, delimični agonist, antagonist, ili delimični antagonist GABA receptora.

[0109] "Farmaceutski prihvatljiv" znači da je odobren ili da je za odobravanje od strane regulatorne agencije savezne vlade ili vlade države ili odgovarajuće agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili koji je naveden u američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, i tačnije, kod ljudi.

[0110] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja pronalaska koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Posebno, takve soli su netoksične, mogu biti adicione soli neorganskih ili organskih kiselina i bazne adicione soli. Specifično, takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, cimetna kiselina, mandelna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli formirane kada se kiseli proton prisutan u roditeljskom jedinjenju ili zameni jonom metala, npr., jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom, ili jonom aluminijuma; ili koordiniše sa organskom bazom kao što su etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dodatno uključuju, samo putem primera, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijak, tetraalkilamonijum, i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv katjon" označava prihvatljiv katjonski kontra jon kisele funkcionalne grupe. Takvi katjoni su na primer katjoni natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma, i slično. Videti, npr., Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.

[0111] "Solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (takođe se označavaju kao "hidrat"), uobičajeno reakcijom solvolize. Ova fizička povezanost uključuje vodonično vezivanje. Konvencionalni rastvarači uključuju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu, i slično. Jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti npr., u kristalnom obliku i mogu biti solvatirana ili hidratizovana. Pogodni solvati uključuju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dodatno uključuju i stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate. U određenim instancama solvat će biti sposoban za izolovanje, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača inkorporisano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata i solvate u fazi rastvora i solvate koje je moguće izolovati. Reprezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate i metanolate.

[0112] Kao što se ovde upotrebljava, termin "izotopska varijanta" označava jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot-15 (<15>N), ili slično.

4

Razume se da, u jedinjenju gde se vrši takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, tamo gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da se prisustvo i razmeštanje takvih atoma može odrediti u okviru veštine struke. Na sličan način, pronalazak može da uključuje pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, u instanci na primer, gde se rezultujuća jedinjenja mogu upotrebljavati za studije distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj., 3H, i ugljenik-14, tj., 14C, su posebno korisni za tu svrhu s obzirom na njihovu lakoću inkorporacije i spremna sredstva za detektovanje. Dodatno, mogu se pripremiti jedinjenja koja su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su 11C, 18F, 15O, i 13N, i bila bi korisna u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom. Sve izotopske varijante ovde obezbeđenih jedinjenja, radioaktivne ili ne, namenjene su da budu obuhvaćene obimom pronalaska.

[0113] "Stereoizomeri": Takođe treba razumeti da se jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja svojih atoma ili rasporedu svojih atoma u prostoru, nazivaju "izomeri". Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu nazivaju se "dijastereomeri", i oni koji nisu međusobno preslikavajuće slike u ogledalu zovu se "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, on je vezan za četiri različite grupe, par enantiomera je moguć. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom svog asimetričnog centra i opisan je Randovim pravilima S-sekvenciranja Kana (Cahn) i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao desnorotatorni ili levorotatorni (tj., kao (+) ili (-)-izomer, respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša".

[0114] "Tautomeri" označavaju jedinjenja koja su zamenljivi oblici strukture određenog jedinjenja, i koja variraju u premeštanju atoma vodonika i elektrona. Stoga, dve strukture mogu biti u ravnoteži putem kretanja ? elektrona i atoma (uobičajeno H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri pošto se brzo interkonvertuju tretiranjem bilo kiselinom ili bazom. Sledeći primer tautomerizma su aci- i nitro-oblici fenilnitrometana, koji se na sličan način formiraju tretiranjem kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.

[0115] "Subjekt" kome se razmatra primena uključuje, ali nije ograničen na, ljude (tj., muškarca ili ženu bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr., novorođenče, dete, adolescent) ili odraslog subjekta (npr., mlada odrasla osoba, sredovečna odrasla osoba ili starija odrasla osoba)) i/ili životinju koja nije čovek, npr., sisara kao što su primati (npr., cinomolgus majmuni, rezus majmuni), goveda, svinje, konji, ovce, koze, glodari, mačke, i/ili psi. U određenim primerima izvođenja, subjekt je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekt je životinja koja nije čovek. Termini "čovek", "pacijent", i "subjekt" ovde se upotrebljavaju naizmenično.

[0116] Bolest, poremećaj, i stanje se ovde upotrebljavaju naizmenično.

[0117] Kao što se ovde upotrebljava, i ukoliko nije drugačije specificirano, termini "leči", "lečiti" i "lečenje" podrazumevaju radnju koja se dešava dok subjekt pati od specificirane bolesti, poremećaja ili stanja, koja smanjuje ozbiljnost bolesti, poremećaja ili stanja, ili zaustavlja ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapijsko lečenje"), i takođe podrazumevaju radnju koja se dešava pre nego što subjekt počne da pati od specificirane bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktičko lečenje").

[0118] Generalno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor, npr., da leči poremećaj povezan sa CNS, dovoljnu da indukuje anesteziju ili sedaciju. Kao što će ceniti oni prosečno iskusni u ovoj struci, efikasna količina jedinjenja pronalaska može varirati u zavisnosti od faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene, i starost, težina, zdravlje, i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapijsko i profilaktičko lečenje.

[0119] Kao što se ovde upotrebljava, i ukoliko nije drugačije specificirano, "terapijski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da obezbedi terapijsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da odloži ili minimizira jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapijski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapijskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapijsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapijski efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa.

[0120] Kao što se ovde upotrebljava, i ukoliko nije drugačije specificirano, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili za prevenciju njegovog ponovnog javljanja. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapijskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim agensima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu profilaksu ili povećava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog agensa.

Detaljan opis određenih primera izvođenja pronalaska

[0121] Kao što je ovde generalno opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje C17-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, da deluju kao GABA modulatori. U određenim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za lečenje poremećaja povezanog sa CNS.

Jedinjenja

[0122] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C 2

1-3alkil (npr., -CH3, -CH2CH3); R je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR3A , pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna ----- dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.

[0123] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-a):

[0124] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-b):

[0125] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-b) je jedinjenje Formule (I-b-i), (I-b-ii), (I-b-iii), ili (I-b-iv):

[0126] U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5-7 članova.

[0127] U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan ili bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan. U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A sadrži najmanje jedan atom azota. U nekim primerima izvođenja, A sadrži dva atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5 članova. U nekim primerima izvođenja, A je oksazol, pirazol, ili tiazol. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 6 članova. U nekim primerima izvođenja, A je arilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je fenil. U nekim primerima izvođenja, A je heteroarilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je piridin ili pirimidin.

[0128] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, n je 0.

U nekim primerima izvođenja, n je 1, i R<a>je alkil (npr., -CH2OH).

[0129] U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R1 je -CH2CH3.

[0130] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-b) je odabrano od:

[0131] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-c):

pri čemu: n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; R<a>je halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O) A

R, -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD , ili -ORY , pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, ili -S(O)2RD; RA je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; svaki od RB i RC je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili uzeti zajedno sa atomom za koji su prikačeni formiraju prsten (npr., prsten sa 3-7 članova, npr., prsten sa 5-7 članova; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika, ili sumpora); i R<D>je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril.

[0132] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-c) je jedinjenje Formula (I-c-i), (I-c-ii), (I-c-iii), ili (I-c-iv):

[0133] U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5-7 članova. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan ili bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan. U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan. U nekim primerima izvođenja, A sadrži najmanje jedan atom azota. U nekim primerima izvođenja, A sadrži dva atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 5 članova. U nekim primerima izvođenja, A je oksazol, pirazol, ili tiazol. U nekim primerima izvođenja, A je prsten sa 6 članova. U nekim primerima izvođenja, A je arilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je fenil. U nekim primerima izvođenja, A je heteroarilni prsten. U nekim primerima izvođenja, A je piridin ili pirimidin.

4

[0134] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1, i R<a>je alkil. U nekim primerima izvođenja, R<a>je -CH3ili -CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, Ra je -CH2OH. U nekim primerima izvođenja, Ra je -CH2-Z; pri čemu je Z supstituisani ili nesupstituisani prsten sa 5-12 članova. U nekim primerima izvođenja, Z je monocikličan ili bicikličan. U nekim primerima izvođenja, Z je heterociklilni ili heteroarilni prsten koji sadrži azot. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, Z je prikačen preko atoma azota. U nekim primerima izvođenja, Z je heteroaril. U nekim primerima izvođenja, Z je pirazol, triazol, tetrazol, benzopirazol, benzotriazol. U nekim primerima izvođenja, Z je heterociklil. U nekim primerima izvođenja, Z je pirolidin, morfolin, piperidin.

[0135] U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R1 je -CH2CH3.

[0136] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I-c) je odabrano od:

Farmaceutske kompozicije

[0137] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska (koje se takođe označava kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.

[0138] Ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu se primenjivati različitim putevima, uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (injekcijom) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu, i intranazalnu primenu.

[0139] Generalno, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju u efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje tipično će odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba lečiti, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta, i slično.

[0140] Kada se upotrebljavaju za prevenciju pojave poremećaja CNS, ovde obezbeđena jedinjenja će se primenjivati kod subjekta sa rizikom za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u doznim nivoima opisanim iznad. Subjekti koji su u riziku od razvoja određenog stanja uglavnom uključuju one koji imaju porodičnu istoriju tog stanja, ili one koji su genetičkim testiranjem ili pretragom identifikovani da su posebno podložni da razviju stanje.

[0141] Ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu se takođe primenjivati hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina itd., ili se može nastaviti neograničeno, na primer, do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena namenjena je da obezbedi konstantan nivo jedinjenja u krvi, npr., unutar terapijskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.

[0142] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se dodatno isporučivati upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može se davati u obliku bolusa, npr., kako bi se koncentracija jedinjenja u krvi podigla na efikasan nivo. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskog nivoa aktivnog sastojka koji se želi u celom telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno u vene (npr., kroz IV kapanje) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju aktivnog sastojka u krvi na efikasan nivo. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se može primenjivati kao kontinuirana infuzija, npr., IV kapanjem, kako bi se obezbedilo održavanje stabilnog stanja koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta. Pored toga, u još nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se može primenjivati prvo kao bolus doza, praćena kontinuiranom infuzijom.

[0143] Kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tečnih rastvora ili suspenzija u velikoj količini, ili prašaka u velikoj količini. Međutim, češće su kompozicije predstavljene u jediničnim doznim oblicima kako bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "jedinični dozni oblici" označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinstvene doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. Tipični jedinični dozni oblici uključuju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilule, tablete, kapsule ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je uobičajeno manja komponenta (od oko 0,1 do oko 50% po težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% po težini), a ostatak su različiti nosači ili ekscipijenti i pomagala za obradu korisna za formiranje željenog doznog oblika.

[0144] Kod oralnog doziranja, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze dnevno su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0,01 do oko 20 mg/kg jedinjenja obezbeđenog ovde, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0,1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.

[0145] Transdermalne doze su generalno odabrane da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što se postižu upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u rasponu od oko 0,01

4

do oko 20% po težini, poželjno od oko 0,1 do oko 20% po težini, poželjno od oko 0,1 do oko 10% po težini, i poželjnije od oko 0,5 do oko 15% po težini.

[0146] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0,1 mg/kg/sat do najmanje 20 mg/kg/sat, sve od oko 1 do oko 120 sati i naročito od 24 do 96 sati. Takođe se može primeniti bolus predopterećenja od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više kako bi se postigli odgovarajući nivoi stabilnog stanja. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 5 g/dan kod humanog pacijenta od 40 do 80 kg.

[0147] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da uključuju pogodni akvozni ili neakvozni nosač sa puferima, agensima za suspendovanje i doziranje, bojama, ukusima i slično. Čvrsti oblici mogu da uključuju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatin; ekscipijent kao što su skrob ili laktoza, agens za dezintegraciju kao što su alginska kiselina, primogel, ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; glidant kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin; ili agens za aromatizaciju kao što su pepermint, metil salicilat, ili aroma pomorandže.

[0148] Kompozicije koje se mogu injektirati su tipično zasnovane na injekcionom sterilnom fiziološkom rastvoru ili fiziološkom rastvoru puferisanom fosfatom ili drugim u struci poznatim ekscipijentima koji se mogu injektirati. Kao i ranije, aktivno jedinjenje u takvim kompozicijama je tipično manja komponenta, često od oko 0,05 do 10% po težini, a ostatak je ekscipijent koji se može injektirati i slično.

[0149] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni(e) sastojak(e). Kada se formulišu kao mast, aktivni sastojci će se tipično kombinovati bilo sa parafinskom bazom za mast ili bazom za mast koja je mešljiva sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u kremi sa, na primer ulje-u-vodi bazom za kremu. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u struci i generalno uključuju dodatne sastojke za poboljšanje dermalne penetracije stabilnosti aktivnih sastojaka ili Formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar ovde obezbeđenog obima.

[0150] Ovde obezbeđena jedinjenja takođe mogu da se primenjuju transdermalnim uređajem. U skladu sa tim, transdermalna primena se može izvršiti upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili vrste čvrstog matriksa.

[0151] Gore opisane komponente za kompozicije za oralnu primenu, koje se mogu injektirati ili za topikalnu primenu su samo reprezentativne. Drugi materijali kao i tehnike obrade i slično, izloženi su u Delu 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0152] Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu primenjivati u oblicima sa produženim oslobađanjem ili iz sistema za isporuku leka sa produženim oslobađanjem. Opis reprezentativnih materijala za produženo oslobađanje može se pronaći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0153] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja se može upotrebljavati za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hlorovodonik, jodovodonik, bromovodonik, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartarat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat, i slično.

[0154] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, npr., kompoziciju pogodnu za injekcije, kao što je za intravensku (IV) primenu.

[0155] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju bilo koji i sve razblaživače ili druge tečne nosače, pomagala za disperziju ili suspenziju, površinski aktivne agense, izotonične agense, konzervanse, lubrikante i slično, pogodne za određeni željeni dozni oblik, npr., injekciju. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji agenasa za farmaceutske kompozicije mogu se pronaći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, šesnaesto izdanje, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[0156] Na primer, preparati koji se mogu injektirati, kao što su sterilne vodene suspenzije za injekcije, mogu se formulisati u skladu sa poznatom tehnikom, upotrebom pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Primer ekscipijenta koji se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, sterilni fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor puferisan fosfatom, ili Ringerov rastvor.

[0157] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-povezanih glukoznih jedinica, respektivno, opciono sadrže jedan ili više supstituenata na povezanim ostacima šećera, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, supstituisanu ili nesupstituisanu metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu, i sulfoalkiletrovanu supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., U.S.

4

5,376,645. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-βciklodekstrin. U specifičnijem primeru izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-βciklodekstrin (10-50% u vodi).

[0158] Kompozicije koje se mogu injektirati mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu koji se može injektirati pre upotrebe.

[0159] Generalno, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju u efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje tipično će odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba lečiti, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta, i slično.

[0160] Kompozicije su predstavljene u jediničnim doznim oblicima kako bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "jedinični dozni oblici" označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinstvene doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. Tipični jedinični dozni oblici uključuju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je uobičajeno manja komponenta (od oko 0,1 do oko 50% po težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% po težini), a ostatak su različiti nosači ili prenosioci i pomagala za obradu korisna za formiranje željenog doznog oblika.

[0161] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se primenjivati kao jedini aktivni agens, ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima. U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog farmakološki aktivnog agensa. Primena u kombinaciji može se odvijati bilo kojom tehnikom koja je očigledna iskusnima u struci, uključujući, na primer, odvojenu, uzastopnu, istovremenu, i naizmeničnu primenu.

[0162] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđenih ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu ljudima, osoba iskusna u struci će razumeti da su takve kompozicije generalno pogodne za primenu životinjama svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu ljudima kako bi se kompozicije učinile pogodnim za primenu različitim životinjama je dobro shvaćena, i prosečno iskusan veterinarski farmakolog može dizajnirati i/ili izvesti takvu modifikaciju uz uobičajeno eksperimentisanje. Opšta razmatranja u vezi sa formulacijom i/ili proizvodnjom

4

farmaceutskih kompozicija mogu se pronaći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Terapijske indikacije

[0163] Kao što je ovde generalno opisano, predmetni pronalazak je usmeren na C17-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, da deluju kao GABA modulatori. U određenim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, predviđeno je da takva jedinjenja budu korisna kao terapijski agensi za lečenje poremećaja povezanog sa CNS (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja (npr., depresija, na primer ozbiljna depresija ili postporođajna depresija; ili anksiozni poremećaji), poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja pokreta (npr., tremor, na primer esencijalni tremor), poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatične povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstanci i/ili sindroma povlačenja, ili tinitusa) kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjekt sa Retovim sindromom, sindromom krhkog X, ili Angelmanovim sindromom).

[0164] Stoga, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku indukovanja sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove kompozicije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.

[0165] Ranije studije (videti, npr, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) demonstrirale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi po redu veličine potentniji kao modulatori GABA receptorskog kompleksa (GRC) nego što su drugi saopštili (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska et al. i Harrison et al. su smatrali da su 3αhidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. In vitro i in vivo eksperimentalni podaci sada su demonstrirali da im visoka potentnost ovih steroida omogućava da budu terapijski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga putem GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).

[0166] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, američki patent 5,232,917, koji objavljuje neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u

4

lečenju stresa, anksioznosti, nesanice, poremećaja napada, i poremećaja raspoloženja, koja su podložna GRC-aktivnim agensima, kao što je depresija, na terapijski koristan način. Pored toga, ranije je demonstrirano da ovi steroidi interaguju na jedinstvenom mestu na GRC koje se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini, i GABA) gde su prethodno otkriveni terapijski blagotvorni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i poremećaje napada (videti npr., Gee, K.W. i Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," u Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. i Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," u Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)). Ova jedinjenja su poželjna zbog svog trajanja, potentnosti, i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).

[0167] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što ju ovde opisano, generalno su dizajnirana da moduliraju GABA funkciju, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS kod subjekta. Modulacija, kao što se ovde upotrebljava, označava inhibiciju ili potenciranje funkcije GABA receptora. U skladu sa tim, ovde obezbeđena jedinjenja i farmaceutske kompozicije pronalaze upotrebu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje CNS stanja kod sisara, uključujući ljude i sisare koji nisu ljudi. Stoga, i kao što je ranije izloženo, predmetni pronalazak uključuje unutar svog obima, i proširuje se na jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja kao što je ovde objavljeno i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu medikamenata korisnih za takve postupke.

[0168] Primeri CNS stanja koja su povezana na GABA-modulacijom uključuju, ali nisu ograničeni na, poremećaje spavanja [npr., nesanica], poremećaje raspoloženja [npr., depresija, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II ), anksiozni poremećaji (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), socijalni anksiozni poremećaj), stres, posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), kompulzivni poremećaji (npr., opsesivnokompulzivni poremećaj (OCD))], poremećaje iz spektra šizofrenije [npr. šizofrenija, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsija (npr., status epilepticus (SE)), napadi], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaji pažnje (npr., poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD)), demencija (npr., Alchajmerov tip demencije, tip demencije sa Luisovim telima, vaskularni tip demencije], poremećaje pokreta [npr., Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, tremor (npr., esencijalni tremor)], poremećaje ličnosti [npr. antisocijalni poremećaj ličnosti, opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti],

4

poremećaje iz spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetski uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Retov sindrom, sindrom krhkog X, Angelmanov sindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., moždani udar, ishemija, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili sindrome povlačenja [npr. dodatak opijatima, kokainu, i/ili alkoholu], i tinitus.

[0169] U još jednom aspektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog farmakološki aktivnog agensa. Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se primenjivati kao jedini aktivni agens ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim agensima. Primena u kombinaciji može se odvijati bilo kojom tehnikom koja je očigledna iskusnima u struci uključujući, na primer, odvojenu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

[0170] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevenciji ekscitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili obolelog od stanja povezanog sa ekscitabilnošću mozga, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska subjektu.

[0171] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije stresa ili anksioznosti kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove kompozicije.

[0172] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku ublažavanja ili prevencije poremećaja pokreta (npr., tremor, na primer esencijalni tremor) kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja poremećaj pokreta je tremor. U određenim primerima izvođenja tremor je esencijalni tremor.

[0173] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku ublažavanja ili prevencije aktivnosti napada kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0174] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku ublažavanja ili prevencije nesanice kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove kompozicije.

[0175] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku indukovanja spavanja i održavanja značajnog nivoa REM spavanja koji se pronalazi u

4

normalnom spavanju, pri čemu se ne indukuje značajna povratna nesanica, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0176] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku ublažavanja ili prevencije PMS ili PND kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0177] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije poremećaja raspoloženja kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je anksiozni poremećaj. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija. U određenim primerima izvođenja depresija je ozbiljna depresija. U određenim primerima izvođenja depresija je postporođajna depresija.

[0178] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku indukovanja anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0179] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku poboljšanja kognicije ili lečenja poremećaja pamćenja primenom subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Alchajmerova bolest. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Retov sindrom.

[0180] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja poremećaja pažnje primenom subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja, poremećaj pažnje je ADHD.

[0181] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje subjektu hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje subjektu oralno, subkutano, intramuskularno, ili intravenski.

Anestezija / Sedacija

[0182] Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka reakcije, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres, ili sve ovo istovremeno. Ovi efekti se mogu dobiti iz jednog leka koji sam pruža korektnu kombinaciju efekata, ili povremeno kombinacijom lekova (npr., hipnotici, sedativi, paralitici, analgetici) kako bi se postigle veoma specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava pacijentima da budu podvrgnuti operaciji i drugim postupcima bez iznurenosti i bola koje bi drugačije doživeli.

[0183] Sedacija je smanjenje razdražljivosti ili uznemirenosti primenom farmakološkog agensa, uglavnom radi olakšavanja medicinskog postupka ili dijagnostičkog postupka.

[0184] Sedacija i analgezija uključuju kontinuitet stanja svesti u rasponu od minimalne sedacije (anksioliza) do opšte anestezije.

[0185] Minimalna sedacija je poznata i kao anksioliza. Minimalna sedacija je stanje indukovano lekovima tokom kog pacijent normalno reaguje na verbalne naredbe. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti umanjene. Ventilatorne i kardiovaskularne funkcije tipično nisu pogođene.

[0186] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je potisnutost svesti indukovana lekovima tokom koje pacijent reaguje ciljano na verbalnu komandu, bilo samostalno ili praćeno lakom taktilnom stimulacijom. Uobičajeno nisu potrebne intervencije za održavanje otvorenog disajnog puta. Spontana ventilacija je tipično odgovarajuća. Kardiovaskularna funkcija se uobičajeno održava.

[0187] Duboka sedacija/analgezija je potisnutost svesti indukovana lekovima tokom koje se pacijent ne može lako uzbuditi, ali reaguje ciljano (nema povlačenja refleksa od bolnog stimulusa) nakon ponovljene ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti umanjena i pacijentu će možda biti potrebna pomoć za održavanje otvorenog disajnog puta. Spontana ventilacija može biti neadekvatna. Kardiovaskularna funkcija se uobičajeno održava.

[0188] Opšta anestezija je gubitak svesti indukovan lekovima tokom kog se pacijent ne može uzbuditi, čak ni bolnim stimulusima. Sposobnost održavanja nezavisne ventilatorne funkcije često je umanjena i pomoć je često potrebna za održavanje otvorenog disajnog puta. Ventilacija pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog potisnute spontane ventilacije ili potisnute neuromuskularne funkcije indukovane lekovima. Kardiovaskularna funkcija može biti umanjena.

[0189] Sedacija u jedinici intenzivne nege (intensive care unit - ICU) omogućava potiskivanje svesti pacijenata o okruženju i smanjenje njihovog odgovora na spoljnu stimulaciju. Može igrati ulogu u zbrinjavanju kritično obolelog pacijenta, i obuhvata širok spektar kontrole simptoma koji će se razlikovati među pacijentima, i među pojedincima tokom trajanja njihove bolesti. Jaka sedacija u kritičnoj nezi upotrebljava se kako bi se olakšala tolerancija na endotrahealnu tubu i ventilatornu sinhronizaciju, često sa agensima za neuromuskularnu blokadu.

1

[0190] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr. dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) se indukuje i održava u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Agensi za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugotrajnu aktivnost. Agensi za sedaciju u ICU mogu imati kratak poluživot eliminacije.

[0191] Proceduralna sedacija i analgezija, koja se takođe označava kao svesna sedacija, tehnika je primene sedativa ili disocijativnih agenasa sa ili bez analgetika kako bi se indukovalo stanje koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne postupke dok održava kardiorespiratornu funkciju.

Neuroendokrini poremećaji i disfunkcija

[0192] Ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima koji se mogu upotrebljavati za lečenje neuroendokrinih poremećaja i disfunkcije. Kao što se ovde upotrebljava, "neuroendokrini poremećaj" ili "neuroendokrina disfunkcija" označava različita stanja izazvana neravnotežom u proizvodnji hormona u telu koja je direktno povezana sa mozgom. Neuroendokrini poremećaji uključuju interakcije između nervnog sistema i endokrinog sistema. Budući da su hipotalamus i hipofiza dve oblasti mozga koje regulišu proizvodnju hormona, oštećenje hipotalamusa ili hipofize, npr., traumatičnom povredom mozga, može uticati na proizvodnju hormona i druge neuroendokrine funkcije mozga.

[0193] Simptomi neuroendokrinog poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, bihevioralne, emocionalne, i simptome povezane sa spavanjem, simptome povezane sa reproduktivnom funkcijom, i somatske simptome; uključujući, ali bez ograničenja na umor, loše pamćenje, anksioznost, depresiju, povećanje ili gubitak težine, emocionalnu labilnost, nedostatak koncentracije, poteškoće u pažnji, gubitak libida, neplodnost, amenoreju, gubitak mišićne mase, povećanu telesnu masnoću na stomaku, nizak krvni pritisak, smanjen puls, gubitak kose, anemiju, zatvor, netoleranciju na hladnoću, i suvu kožu.

Neurodegenerativne bolesti i poremećaji

[0194] Ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima koji se mogu upotrebljavati za lečenje neurodegenerativnih bolesti i poremećaja. Termin "neurodegenerativna bolest" uključuje bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrću neurona. Neurodegenerativne bolesti i

2

poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, Alchajmerovu bolest (uključujući pridružene simptome blagog, umerenog ili ozbiljnog kognitivnog oštećenja); amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemijske povrede; ataksiju i konvulzije (uključujući za lečenje i prevenciju i prevenciju napada, uzrokovanih šizoafektivnim poremećajem ili lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje šizofrenije); benignu zaboravnost; edem mozga; cerebelarnu ataksiju uključujući Meklaudov (McLeodꞌs) sindrom neuroakantocitoze (MLS); zatvorenu povredu glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povreda kičmene moždine i povreda glave); demencije, uključujući multi-infarktnu i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Daunov (Down) sindrom; parkinsonizam indukovan lekovima (kao što je akutna akatizija indukovana neuroleptikom, akutna distonija, parkinsonizam, ili tardivna diskinezija, neuroleptični maligni sindrom, ili posturalni tremor izazvan lekovima); epilepsiju; sindrom krhkog X; Žil de Turetov (Gilles de la Tourette) sindrom; povredu glave; oštećenje i gubitak sluha; Hantingtonovu bolest; Lenoksov (Lennox) sindrom; diskineziju indukovanu levodopom; mentalnu retardaciju; poremećaje pokreta uključujući akinezije i akinetičke (krute) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalnih ganglija, kortikobazalnu degeneraciju, multpla sistemsku atrofiju, parkinsonizam-ALS demencijski kompleks, Parkinsonovu bolest, postencefalitični parkinsonizam, i progresivno supranukleusnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeju (kao što je benigna nasledna horeja, horeja indukovana lekovima, hemibalizam, Hantingtonova bolest, neuroakantocitoza, Sidenhamova (Sydenhamꞌs) horeja, i simptomatska horeja), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, jednostavni tikovi, i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni mioklonus), tremor (kao što su tremor u stanju mirovanja, posturalni tremor, esencijalni tremor i tremor namere) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grč pisca, hemiplegičnu distoniju, paroksizmalnu distoniju, i fokalne distonije kao što su blefarospazam, oromandibularna distonija, i spazmodska disfonija i tortikolis); oštećenje neurona uključujući oštećenje oka, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni moždani udar, tromboembolijski moždani udar, hemoragijski moždani udar, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinsonovu bolest; napad; status epilecticus; moždani udar; tinitus; tubularnu sklerozu, i virusnu infekciju indukovanu neurodegeneracijom (npr., uzrokovana sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti takođe uključuju, ali nisu ograničene na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni moždani udar, tromboembolijski moždani udar, hemoragijski moždani udar, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci lečenja ili prevencije neurodegenerativne bolesti takođe uključuju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakterističnu za neurodegenerativni poremećaj.

Epilepsija

[0195] Epilepsija je poremećaj mozga koji se karakteriše ponovljenim napadima tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na generalizovanu epilepsiju, npr., dečiju apsens epilepsiju, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima nakon buđenja, Vestov (West) sindrom, Lenoks-Gastoov (Lennox-Gastaut) sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, benignu fokalnu epilepsiju detinjstva.

Status epilepticus (SE)

[0196] Status epilepticus (SE) može da uključuje, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, uspostavljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus karakteriše prisustvo konvulzivnih epileptičnih napada, i može uključivati rani status epilepticus, uspostavljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus se leči sa terapijom prve linije. Uspostavljeni status epilepticus karakterišu epileptični napadi koji traju uprkos lečenju sa terapijom prve linije, i primenjuje se terapija druge linije. Refraktorni status epilepticus karakterišu epileptični napadi koji traju uprkos lečenju sa terapijom prve linije i druge linije, i generalno se primenjuje opšti anestetik. Superrefraktorni status epilepticus karakterišu epileptični napadi koji traju uprkos lečenju sa terapijom prve linije, terapijom druge linije, i opštim anestetikom tokom 24 sata ili više.

[0197] Nekonvulzivni status epilepticus može da uključuje, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, jednostavni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, suptilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus kasnog

4

početka, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.

[0198] Kompozicije koje su ovde opisane mogu se takođe primenjivati kao profilaktički lek subjektu koji ima poremećaj CNS, npr., traumatsku povredu mozga, status epilepticus, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, uspostavljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr. generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.

Napad

[0199] Napad su fizički nalazi ili promene u ponašanju koji se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" često se upotrebljava naizmenično sa "konvulzuja". Konvulzije su kada se telo osobe trese brzo i nekontrolisano. Tokom konvulzija, mišići osobe se kontraktuju i opuštaju u više navrata.

[0200] Na osnovu tipa ponašanja i moždane aktivnosti, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovani i parcijalni (takođe se nazivaju lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima da dijagnostikuju da li pacijent ima epilepsiju ili ne.

[0201] Generalizovani napadi nastaju električnim impulsima iz čitavog mozga, dok parcijalni napadi (barem u početku) nastaju električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade ponekad se naziva fokus.

[0202] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešća i najdramatičnija, a samim tim i najpoznatija, je generalizovana konvulzija, koja se takođe naziva grand mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično se sruši. Gubitak svesti prati generalizovano ukrućenje tela (nazvano "toničnom" fazom napada) tokom 30 do 60 sekundi, zatim nasilno trzanje ("klonična" faza) tokom 30 do 60 sekundi, posle čega pacijent prelazi u dubok san ("postiktalna" faza ili faza posle napada). Tokom grand mal napada mogu se desiti povrede i nesreće, kao što su griženje jezika i urinarna inkontinencija.

[0203] Apsans napadi uzrokuju kratak gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa malo ili nimalo simptoma. Pacijent, najčešće dete, tipično prekida aktivnost i bezizražajno zuri. Ovi napadi počinju i završavaju se naglo i mogu se javiti nekoliko puta dnevno. Pacijenti uobičajeno nisu svesni da imaju napad, osim što su možda svesni "gubitka vremena".

[0204] Mioklonični napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, uobičajeno na obe strane tela. Pacijenti ponekad opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su snažni, ovi napadi mogu rezultirati ispuštanjem ili nehotičnim bacanjem predmeta.

[0205] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji uključuju istovremeno obe strane tela.

[0206] Tonične napade karakteriše ukočenost mišića.

[0207] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, posebno ruku i nogu, što često rezultira padom.

[0208] Napadi koji su ovde opisani mogu uključivati epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; istrajne napade; produžene napade; ponovljene napade; napade status epilepticus, npr., refraktorni konvulzivni status epilepticus, nekonvulzivni status epilepticus napadi; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; jednostavne parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarno generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne rolandske (Rolandic) napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade generalizovanog početka; infantilne spazme; Džeksonove (Jacksonian) napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade koji počinju kod novorođenčadi; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; posttraumatske napade; suptilne napade; Silvanove (Sylvan) napade; napade vizuelnog refleksa; ili napade povlačenja.

Poremećaji pokreta

[0209] Ovde su takođe opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja pokreta. Kao što se ovde upotrebljava, "poremećaji pokreta" označavaju niz bolesti i poremećaja koji su povezani sa hiperkinetičkim poremećajima pokreta i srodnim abnormalnostima u kontroli mišića. Primeri poremećaja pokreta uključuju, ali nisu ograničeni na, Parkinsonovu bolest i parkinsonizam (definisan posebno bradikinezijom), distoniju, horeju i Hantingtonovu bolest, ataksiju, tremor (npr., esencijalni tremor), mioklonus i trzanje, tikove i Tureov sindrom, sindrom nemirnih nogu, sindrom ukočene osobe, i poremećaje hoda.

Tremor

[0210] Ovde opisani postupci mogu se upotrebljavati za lečenje tremora, na primer cerebelarnog tremora ili intencionog tremora, distoničnog tremora, esencijalnog tremora, ortostatskog tremora, parkinsonovskog tremora, fiziološkog tremora, psihogenog tremora ili rubralnog tremora. Tremor uključuje nasledne, degenerativne, i idiopatske poremećaje kao što su Vilsonova (Wilsonꞌs) bolest, Parkinsonova bolest, i esencijalni tremor, respektivno; metaboličke bolesti (npr., tiroid-paratiroidna bolest, bolest jetre i hipoglikemija); periferne neuropatije (povezane sa Šarko-Mari-Tut (Charcot-Marie-Tooth), Rousi-Levi (Roussy-Levy), dijabetes melitusom, sindromom složenog regionalnog bola); toksine (nikotin, živa, olovo, CO, mangan, arsen, toluen); indukovane lekovima (narkoleptici, triciklici, litijum, kokain, alkohol, adrenalin, bronhodilatatori, teofilin, kofein, steroidi, valproat, amiodaron, tiroidni hormoni, vinkristin); i psihogene poremećaje. Klinički tremor se može klasifikovati na fiziološki tremor, pojačani fiziološki tremor, sindrome esencijalnog tremora (uključujući klasični esencijalni tremor, primarni ortostatski tremor, i tremor specifičan za zadatke i položaje), distonični tremor, parkinsonovski tremor, cerebelarni tremor, Holmsov (Holmesꞌ) tremor (tj., rubralni tremor), palatalni tremor, neuropatski tremor, toksični ili tremor indukovan lekovima, i psihogeni tremor.

Tremor je nehotična, ponekad ritmična, kontrakcija i relaksacija mišića koja može da uključuje oscilacije ili trzanje jednog ili više delova tela (npr., šaka, ruku, očiju, lica, glave, vokalnih nabora, trupa, nogu).

Cerebelarni tremor ili intencioni tremor je spor, široki tremor ekstremiteta koji se javlja posle svrsishodnog pokreta. Cerebelarni tremor je uzrokovan lezijama ili oštećenjem cerebeluma koje su posledica, npr., tumora, moždanog udara, bolesti (npr., multipla skleroze, naslednog degenerativnog poremećaja).

Distonični tremor se javlja kod pojedinaca pogođenih distonijom, poremećajem pokreta kod kog trajne nehotične kontrakcije mišića izazivaju pokrete uvrtanja i pokrete koji se ponavljaju i/ili bolna i abnormalna držanja ili položaje. Distonični tremor može uticati na bilo koji mišić u telu. Distonični tremor se javlja neredovno i često se može ublažiti potpunim odmorom.

Esencijalni tremor ili benigni esencijalni tremor je najčešći tip tremora. Esencijalni tremor kod nekih može biti blag i neprogresivan, i može biti polako progresivan, započinjući na jednoj strani tela ali pogađa obe strane u roku od 3 godine. Najčešće su pogođene ruke, ali takođe mogu biti zahvaćeni glava, glas, jezik, noge, i trup. Učestalost tremora može se smanjivati kako osoba stari, ali ozbiljnost se može povećavati.

Povećane emocije, stres, groznica, fizička iscrpljenost, ili nizak nivo šećera u krvi mogu biti okidači za tremore i/ili povećati njihovu ozbiljnost. Simptomi se generalno razvijaju tokom vremena i mogu biti vidljivi i trajni nakon početka.

Ortostatski tremor karakterišu brze (npr., veće od 12 Hz) ritmičke kontrakcije mišića koje se javljaju u nogama i trupu odmah posle stajanja. Grčevi se osećaju u butinama i nogama i pacijent se može nekontrolisano tresti kada ga se zamoli da stoji na jednom mestu. Ortostatski tremor se može javiti kod pacijenata sa esencijalnim tremorom.

Parkinsonovski tremor je uzrokovan oštećenjem struktura u mozgu koje kontrolišu pokret. Parkinsonovski tremor je često preteča Parkinsonove bolesti i tipično se na njega gleda kao na akciju "kotrljanja pilula" šakama koje takođe može uticati na bradu, usne, noge, i trup. Početak parkinsonovskog tremora tipično počinje nakon 60. godine. Pokret započinje u jednom udu ili na jednoj strani tela i može napredovati da uključi drugu stranu.

Fiziološki tremor se može javiti kod normalnih osoba i nema klinički značaj. Može se videti u svim grupama voljnih mišića. Fiziološki tremor mogu uzrokovati određeni lekovi, povlačenje alkohola, ili medicinska stanja, uključujući prekomerno aktivnu tiroideu i hipoglikemiju. Tremor klasično ima frekvenciju od oko 10 Hz.

Psihogeni tremor ili histerični tremor može se javiti u mirovanju ili tokom posturalnog ili kinetičkog pokreta. Pacijent sa psihogenim tremorom može imati poremećaj konverzije ili drugu psihijatrijsku bolest.

Rubralni tremor karakteriše grubi polagani tremor koji može biti prisutan u mirovanju, držanju tela, i sa intencijom. Tremor je povezan sa stanjima koja utiču na crveni nukleus u srednjem mozgu, klasičnim neobičnim moždanim udarima.

Parkinsonova bolest utiče na nervne ćelije u mozgu koje proizvode dopamin. Simptomi uključuju rigidnost mišića, tremore, i promene u govoru i hodu.

Parkinsonizam karakterišu tremor, bradikinezija, krutost, i posturalna nestabilnost. Parkinsonizam deli simptome koji se nalaze kod Parkinsonove bolesti, ali je pre simptomatski kompleks nego progresivna neurodegenerativna bolest.

Distonija je poremećaj pokreta koji karakterišu trajne ili povremene kontrakcije mišića koje uzrokuju abnormalne, često ponavljajuće pokrete ili držanje tela. Distonični pokreti mogu biti šablonski, uvrnuti, i možda drhtavi. Distonija se često pokreće ili pogoršava voljnim delovanjem i povezana je sa prekomernom aktivacijom mišića.

Horeja je neurološki poremećaj koji karakterišu trzajni nehotični pokreti koji tipično pogađaju ramena, kukove, i lice. Hantingtonova bolest je nasledna bolest koja uzrokuje propadanje nervnih ćelija u mozgu. Simptomi uključuju nekontrolisane pokrete, nespretnost, i probleme sa ravnotežom. Hantingtonova bolest može ometati hod, govor, i gutanje.

Ataksija označava gubitak potpune kontrole telesnih pokreta, i može uticati na prste, šake, ruke, noge, telo, govor, i pokrete očiju.

Mioklonus i trzanje su odgovor na iznenadni i neočekivani stimulus, koji može biti akustičan, taktilan, vizuelan, ili vestibularan.

Tikovi su nevoljni pokreti čiji je početak uobičajeno iznenadan, kratak, ponavljajuć, ali neritmičan, tipično oponašaju normalno ponašanje i često se javljaju u pozadini normalne aktivnosti. Tikovi se mogu klasifikovati kao motorički ili vokalni, motorički tikovi su povezani sa pokretima dok su vokalni tikovi povezani sa zvukom. Tikovi se mogu okarakterisati kao jednostavni ili složeni. Na primer, jednostavni motorički tikovi uključuju samo nekoliko mišića ograničenih na određeni deo tela. Turetov sindrom je nasledni neuropsihijatrijski poremećaj koji počinje u detinjstvu, karakteriše ga višei motoričkih tikova i najmanje jedan vokalni tik.

Sindrom nemirnih nogu je neurološki senzorimotorički poremećaj koji se karakteriše neodoljivim nagonom za pokretanjem nogu u mirovanju.

Sindrom ukočene osobe je progresivni poremećaj pokreta koji se karakteriše nevoljnim bolnim grčevima i ukočenošću mišića, uobičajeno zahvatajući donji deo leđa i noge. Tipično rezultira hodom krutim nogama sa preteranom lumbalnom hiperlordozom. Tipično se uočavaju karakteristične abnormalnosti na EMG snimcima sa kontinuiranom aktivnošću motorne jedinice paraspinalnih aksijalnih mišića. Varijante uključuju "sindrom ukočenih udova" koji proizvodi fokalnu ukočenost koja tipično utiče na distalne delove nogu i stopala.

Poremećaji hoda označavaju abnormalnost u načinu ili stilu hodanja, što je rezultat neuromuskularnih, artritičnih, ili drugih telesnih promena. Hod je klasifikovan u skladu sa sistemom odgovornim za abnormalno kretanje, i uključuje hemiplegični hod, diplegični hod, neuropatski hod, miopatski hod, parkinsonovski hod, horeiformni hod, ataksični hod, i senzorni hod.

Poremećaji raspoloženja

[0211]

Klinička depresija je takođe poznata kao velika depresija, veliki depresivni poremećaj (MDD), unipolarna depresija, unipolarni poremećaj, i ponavljajuća depresija, i označava mentalni poremećaj koji karakteriše sveprisutno i uporno loše raspoloženje praćeno niskim samopouzdanjem i gubitkom interesovanja ili zadovoljstva u aktivnostima u kojima se normalno uživa. Neki ljudi sa kliničkom depresijom imaju problema sa spavanjem, mršave, i generalno se osećaju uznemireno i razdražljivo. Klinička depresija utiče na to kako se pojedinac oseća, misli, i ponaša i može dovesti do različitih emocionalnih i fizičkih problema. Pojedinci sa kliničkom depresijom mogu imati problema u obavljanju svakodnevnih aktivnosti i čini da se pojedinac oseća kao da život nije vredan življenja.

Postnatalna depresija (PND) se takođe označava kao postporođajna depresija (PPD), i označava tip kliničke depresije koja pogađa žene posle porođaja. Simptomi mogu uključivati tugu, umor, promene u spavanju i prehrambenim navikama, smanjenu seksualnu želju, epizode plača, anksioznost, i razdražljivost.

Atipičnu depresiju (AD) karakterišu reaktivnost raspoloženja (npr., paradoksalna anhedonija) i pozitivnost, značajno povećanje telesne težine ili povećani apetit. Pacijenti koji pate od AD takođe mogu imati prekomerno spavanje ili somnolenciju (hipersomniju), osećaj težine udova, i značajna socijalna oštećenja kao posledicu preosetljivosti na percepciju interpersonalnog odbacivanja.

Melanholičnu depresiju karakteriše gubitak zadovoljstva (anhedonija) u većini ili svim aktivnostima, nemogućnost reagovanja na prijatne stimuluse, depresivno raspoloženje izraženije od onog kod tuge ili gubitka, prekomerni gubitak težine, ili prekomerna krivica.

Psihotična velika depresija (PMD) ili psihotična depresija označava veliku depresivnu epizodu, posebno melanholične prirode, kada pojedinac doživljava psihotične simptome kao što su deluzije i halucinacije.

Katatonična depresija označava veliku depresiju koja uključuje poremećaje motoričkog ponašanja i druge simptome. Pojedinac može postati nem i stuporozan, i bilo je nepokretan ili pokazuje besciljne ili bizarne pokrete.

Sezonski afektivni poremećaj (SAD) označava tip sezonske depresije pri čemu pojedinac ima sezonske obrasce depresivnih epizoda koji se javljaju na jesen ili zimu.

Distimija označava stanje povezano sa unipolarnom depresijom, pri čemu su evidentni isti fizički i kognitivni problemi. Oni nisu toliko ozbiljni i teže da traju duže (npr., najmanje 2 godine).

Dvostruka depresija označava prilično depresivno raspoloženje (distimija) koje traje najmanje 2 godine i isprekidano je periodima velike depresije.

Depresivni poremećaj ličnosti (DPD) označava poremećaj ličnosti sa depresivnim svojstvima.

Ponavljajuća kratka depresija (RBD) označava stanje u kojem pojedinci imaju depresivne epizode oko jednom mesečno, svaka epizoda traje 2 nedelje ili manje i tipično je kraća od 2-3 dana.

Manji depresivni poremećaj ili manja depresija označava depresiju kod koje su prisutna najmanje 2 simptoma tokom 2 nedelje.

Bipolarni poremećaj ili manični depresivni poremećaj uzrokuje ekstremne promene raspoloženja koje uključuju emocionalne uspone (maniju ili hipomaniju) i padove (depresiju). Tokom perioda manije pojedinac se može osećati ili se ponašati neobično srećno, energično, ili razdražljivo. Oni često donose slabo promišljene odluke bez obzira na posledice. Potreba za spavanjem se uobičajeno smanjuje. Tokom perioda depresije može doći do plakanja, slabog kontakta očima sa drugima, i negativnog pogleda na život. Rizik od samoubistva među onima sa poremećajem je visok i iznosi više od 6% tokom 20 godina, dok se samopovređivanje javlja u 30-40%. Druga pitanja mentalnog zdravlja kao što su anksiozni poremećaj i poremećaj zloupotrebe supstanci su obično povezani sa bipolarnim poremećajem.

Depresija uzrokovana hroničnim medicinskim stanjima označava depresiju uzrokovanu hroničnim medicinskim stanjima kao što su kancer ili hronični bol, hemioterapija, hronični stres.

Depresija otporna na lečenje označava stanje kada su se pojedinci lečili od depresije, ali simptomi se ne poboljšavaju. Na primer, antidepresivi ili psihološko savetovanje (psihoterapija) ne olakšavaju simptome depresije osobama sa depresijom otpornom na lečenje. U nekim slučajevima, pojedinci sa depresijom otpornom na lečenje poboljšavaju simptome, ali se oni vraćaju. Refraktorna depresija se javlja kod pacijenata koji pate od depresije i koji su otporni na standardna farmakološka lečenja, uključujući triciklične antidepresive, MAOI, SSRI, i inhibitore dvostrukog i trostrukog mehanizma delovanja i/ili anksiolitičke lekove, kao i nefarmakološka lečenja (npr., psihoterapija, elektrokonvulzivna terapija, stimulacija vagusnog nerva i/ili transkranijalna magnetna stimulacija).

Suicidnost, suicidalne ideje, suicidalno ponašanje označavaju tendenciju pojedinca da izvrši samoubistvo. Suicidalne ideje se tiču misli o ili neobičnoj zaokupljenosti

1

samoubistvom. Raspon suicidalnih ideja veoma varira, od npr., prolaznih misli do opsežnih misli, detaljnog planiranja, igranja uloga, nepotpunih pokušaja. Simptomi uključuju razgovor o samoubistvu, pribavljanje sredstava za izvršenje samoubistva, povlačenje iz socijalnih kontakata, bivanje zaokupljen smrću, osećanje da su zarobljeni ili beznadežni zbog neke situacije, sve češća upotreba alkohola ili droga, činjenje rizičnih ili samouništavajućih stvari, opraštanje od ljudi kao da se više neće videti.

Simptomi depresije uključuju uporna anksiozna ili tužna osećanja, osećaj bespomoćnosti, beznadežnosti, pesimizma, bezvrednosti, niske energije, nemira, poteškoće sa spavanjem, nesanicu, razdražljivost, umor, motoričke izazove, gubitak interesa za prijatne aktivnosti ili hobije, gubitak koncentracije, gubitak energije, loše samopouzdanje, odsustvo pozitivnih misli ili planova, prekomerno spavanje, prejedanje, gubitak apetita, nesanicu, samopovređivanje, misli o samoubistvu, i pokušaje samoubistva. Prisustvo, ozbiljnost, učestalost, i trajanje simptoma mogu se razlikovati od slučaja do slučaja. Simptome depresije, i popuštanje istih, može utvrditi lekar ili psiholog (npr., pregledom mentalnog stanja).

Anksiozni poremećaji

[0212] Ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje anksioznih poremećaja. Anksiozni poremećaj je termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju širok spektar anksioznih poremećaja.

[0213] Generalizovani anksiozni poremećaj je čest hronični poremećaj koji karakteriše dugotrajna anksioznost koja nije usredsređena na bilo koji predmet ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti doživljavaju nespecifičan uporni strah i zabrinutost i postaju preterano zabrinuti sa svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.

[0214] U paničnom poremećaju, osoba pati od kratkih napada jakog terora i strepnje, koje često obeležavaju drhtanje, trešenje, zbunjenost, vrtoglavica, mučnina, otežano disanje. Ovi napadi panike, koje APA definiše kao strah ili nelagodu koja se iznenada pojavi i dostiže vrhunac za manje od deset minuta, mogu trajati nekoliko sati i mogu biti izazvani stresom, strahom, ili čak vežbom; iako specifični uzrok nije uvek očigledan. Pored ponavljajućih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: bilo zabrinutost zbog potencijalnih implikacija napada,

2

stalni strah od budućih napada, ili značajne promene u ponašanju u vezi sa napadima. U skladu sa tim, oni koji pate od paničnog poremećaja doživljavaju simptome čak i izvan specifičnih epizoda panike. Oni koji pate od panike često primete normalne promene u otkucajima srca, što ih navodi da pomisle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da im predstoji još jedan napad panike. U nekim slučajevima, povećana svest (hipervigilancija) o funkcionisanju tela javlja se tokom napada panike, pri čemu se svaka opažena fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja ugrožava život (tj., ekstremna hipohondrija).

[0215] Opsesivno-kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja koji se prvenstveno karakteriše ponavljajućim opsesijama (uznemirujuće, uporne, i nametljive misli ili slike) i kompulzijama tj., prinudama (nagoni za izvođenjem specifičnih radnji ili rituala). Obrazac razmišljanja OCD može se povezati sa sujeverjem ukoliko uključuje verovanje u uzročni odnos, koji u stvarnosti ne postoji. Proces je često potpuno nelogičan; na primer, prinuda na hodanje po određenom obrascu može se koristiti za ublažavanje opsesije predstojeće štete. I u mnogim slučajevima, prinuda je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. U manjem broju slučajeva, oni koji pate od OCD mogu doživeti samo opsesije, bez očitih prinuda; mnogo manji broj onih koji pate doživljava samo prinude.

[0216] Najveća pojedinačna kategorija anksioznih poremećaja je ona fobija, koja uključuje sve slučajeve u kojima strah i anksioznost pokreće specifični stimulus ili situacija. Oni koji pate tipično predviđaju zastrašujuće posledice susreta sa objektom svog straha, koji može biti bilo šta od životinje do lokacije do telesne tečnosti.

[0217] Posttraumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji rezultira iz traumatičnog iskustva. Posttraumatski stres može rezultirati iz ekstremne situacije, kao što su borba, silovanje, talačke situacije, ili čak ozbiljna nesreća. Takođe može rezultirati iz dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji izdržavaju pojedinačne bitke ali se ne mogu nositi sa kontinuiranom borbom. Uobičajeni simptomi uključuju flešbekove, izbegavajuća ponašanja, i depresiju.

Ekvivalenti i obim

[0218] Ukoliko postoji sukob između bilo koje od referenci i trenutne specifikacije, specifikacija će imati prevagu.

Primeri

[0219] Kako bi se ovde opisan pronalazak mogao potpunije razumeti, izneti su sledeći primeri. Sintetski i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni da ilustruju ovde obezbeđena jedinjenja, farmaceutske kompozicije i postupke i ne smeju se tumačiti na bilo koji način kao ograničenje njihovog obima. Od jedinjenja iz sledećih primera, jedinjenja 4, 10, 15 i 18 ne čine deo predmetnog pronalaska i ovde su objavljena u svrhu poređenja.

Materijali i postupci

[0220] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se pripremiti od lako dostupnih polaznih materijala upotrebom sledećih opštih postupaka i procedura. Na primer, sinteza polaznih materijala može biti opisana u WO2014/169831 i WO2015/027227. Podrazumevaće se da se tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisak itd.), mogu upotrebljavati i drugi uslovi postupka ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu se razlikovati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se upotrebljavaju, ali takve uslove može odrediti iskusan u struci rutinskom optimizacijom.

[0221] Pored toga, kao što će biti očigledno iskusnima u struci, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti potrebne kako bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe prolaze kroz neželjene reakcije. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite dobro su poznati u struci. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo introdukovanje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, drugo izdanje, Wiley, New York, 1991, i tamo citiranim referencama.

[0222] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se izolovati i prečistiti poznatim standardnim procedurama. Takve procedure uključuju (ali nisu ograničene na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC, ili superkritičnu fluidnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima vezanim za pripremu reprezentativnih heteroarila i heterociklila koji su ovde navedeni. Oni iskusni u struci organske sinteze mogu pripremiti ovde obezbeđena jedinjenja od poznatih ili komercijalno dostupnih polaznih materijala i reagenasa. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u separaciji/prečišćavanju enantiomera/dijastereomera koji su ovde obezbeđeni uključuju, ali nisu ograničeni na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.

4

[0223] Ovde saopštena<1>H-NMR (npr., za intermedijere) može biti delimični prikaz celokupnog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, saopštena<1>H NMR može isključiti ili delimično predstaviti region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2,5 ppm. Na primer, saopštena<1>H NMR može uključivati precenjeni broj protona zbog prisustva zaostalog rastvarača ili vode.

[0224] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 μm C18, 19*250 mm. Mobilna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 l voda, 24 g NH4HCO3, 30 ml NH3.H2O). Stopa protoka: 25 ml/min.

[0225] Primer opšteg postupka za LCMS: Gradijent 10-80AB 2 MIN (10% B na 0 min, 80% B na 0,9 min, 80% B na 1,5 min, 10% B na 1,51 min, 10% B na 2 min) na Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 μm sa A: voda (4 l)+TFA (1,5 ml) i B: acetonitril (4 l)+TFA (0,75 ml). Stopa protoka: 1,2 ml/min, talasna dužina UV 220nm, temperatura pećnice 50 °C. MS jonizacija MSI, Detektor PDA, ELSD. Gradijent 5-95AB 1,5 MIN (5% B na 0 min, 95% B na 0,7 min, 95% B na 1,1 min, 5% B na 1,11 min, 5% B na 1,5 min) na MERCK, RP-18e 25-2 mm koloni sa A: voda (4 l)+TFA (1,5 ml) i B: acetonitril (4 l)+TFA (0,75 ml). Stopa protoka: 1,5 ml/min, talasna dužina UV 220 nm, temperatura pećnice 50 °C. MS jonizacija ESI.

[0226] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Mobilna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril, Gradijent: 5%-95% B u 1,6 ili 2 minuta. Stopa protoka: 1,8 ili 2 ml/min; Kolona: XBridge C18, 4,6*50mm, 3,5 μm na 45 C.

Lista skraćenica

[0227] THF: tetrahidrofuran; PE: petrolej etar; DCM: dihlorometan; EtOAc: etilacetat; PCC: piridinijum hlorohromat; t-BuOK: kalijum terc-butoksid; TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid; TBSCl: terc-butil(hloro)dimetilsilan; DMP: Des-Martinov (Dess-Martin) perjodinan; (i-PrO)4Ti: titan tetraizopropoksid; LAH: litijum aluminijum hidrid; LAD: metil aluminijum bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoksid); BHT: 2,6-di-t-butil-p-krezol (butilisani hidroksitoluen); DIEA: diizopropiletilamin; NCS: N-hlorosukcinimid.

Sintetski postupci

Primer 1. Sinteza jedinjenja 1 i 2.

[0228]

Korak 1. Rastvoru PPh3MeBr (26,7 g, 74,8 mmol) u THF (120 ml) dodat je rastvor t-BuOK (8,38 g, 74,8 mmol) u THF (50 ml) na 20 °C. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h, rastvor jedinjenja A-1 (6,0 g, 18,7 mmol) u THF (30 ml) dodat je kap po kap na 60 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 8 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio veći deo rastvarača. Ostatak je odvojen između EtOAc (300 ml) i vode (2 x 200 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (200 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 20/1 do 10/1) da donese A-2 (9,0 g, sirov, sadrži PPh3O) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 10H), 1,39-0,85 (m, 14H), 0,82-0,79 (m, 4H).

Korak 2. Rastvoru A-2 (7,7 g, 1,00 mmol, 32%) u THF (20 ml) dodat je NaH (960 mg, 24,0 mmol, 60%) na 15 °C i mešano je na ovoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je Me2SO4(1,01 g, 8,03 mmol) i reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 20/1) da donese A-3 (1,2 g, 45%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,62-4,60 (m, 2H), 3,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,72-1,51 (m, 5H), 150-1,49 (m, 5H), 1,21-0,82 (m, 12H), 0,79-0,77 (m, 4H).

Korak 3. Rastvoru A-3 (1,2 g, 3,60 mmol) u THF (10 ml) dodat je kap po kap BH3.Me2S (3,60 ml, 36,0 mmol, 10 N) na 0 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 12 h. Posle hlađenja na 0 °C, veoma polako je dodat rastvor NaOH (12,0 ml, 3M). Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(10 ml, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 15 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 5 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena limunskom kiselinom (20 ml, 1M). Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(50 ml), slanim rastvorom (150 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da da sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10/1) da donese A-4 (1,2 g, 95%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,72-3,71 (m,1H), 3,69-3,46 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,04-1,49 (m, 12H), 1,21-0,81 (m, 16H), 0,66 (s, 3H).

Korak 4. Rastvoru A-4 (1,1 g, 3,13 mmol) u DCM (20 ml) dodat je PCC (1,34 g, 6,26 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da donese A-5 (1,2 g) kao svetložutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (s, 1H), 3,47 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,29-1,48 (m, 10H), 1,25-0,73 (m, 20H).

Korak 5. Rastvoru A-5 (1,2 g, 3,44 mmol) u DCM (10 ml) dodati su Et3N (695 mg, 6,88 mmol) i NH2OH.HCl (355 mg, 5,15 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je tretirana vodom (30 ml), ekstrahovana sa CH2Cl2(50 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana u vakuumu da da A-6 (900 mg, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,37 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,16-1,49 (m, 12H), 1,2-0,70 (m, 19H).

Korak 6. Rastvoru A-6 (200 mg, 0,55 mmol) u 3 ml DCM dodati su piridin (86,1 mg, 1,09 mmol) i NCS (87,6 mg, 0,659 mmol). Posle 50 min mešanja, reakcija je tretirana sa prop-2-in-1-olom (302 mg, 5,39 mmol), praćeno sa DIEA (140 mg, 1,09 mmol).

Reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je tretirana vodom (20 ml), ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 30 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (30 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana u vakuumu da donese sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da donese 1 (84 mg, 37%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,09 (s, 1H), 4,73 (s , 2H), 3,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 9H), 1,53-0,85 (m, 14H), 0,58 (s, 3H)

LCMS Rt = 0,86 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C25H40NO4[M+H]+ 418, pronađeno 418.

Korak 7. Rastvoru A-6 (200 mg, 550 μmol) u 3 ml DCM dodati su piridin (86,1 mg, 1,09 mmol) i NCS (87,6 mg, 659 μmol). Posle 50 min mešanja, reakcija je tretirana etiniltrimetilsilanom (270 mg, 2,75 mmol), praćeno sa DIEA (140 mg, 1,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je tretirana vodom (20 ml), ekstrahovana sa DCM (30 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (30 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana u vakuumu da donese A-7 (300 mg, sirov) kao svetložuto ulje.

LCMS Rt = 1,104 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C27H46NO3Si [M+H]+ 460, pronađeno 460.

Korak 8. Rastvoru A-7 (200 mg, 435 μmol) u CH3CN (6 ml) i EtOH (3 ml) dodat je CsF (72,6 mg, 478 μmol) na 15 °C i mešano je tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da donese 2 (71,8 mg, 43%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 6,17 (s , 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,04-1,78 (m, 3H), 1,75-1,57 (m, 7H), 1,53-1,46 (m, 6H), 1,34-0,86 (m, 10H), 0,56 (s, 3H)

LCMS Rt = 0,950 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C24H38NO3[M+H]+ 388, pronađeno 388.

Primer 2. Sinteza jedinjenja 3.

[0229]

Korak 1. Rastvoru B-1 (53,75 g, 131,1 mmol) u THF (500 ml) dodat je MeMgBr (131 ml, 3M u etru, 393 mmol) kap po kap kako bi se održala unutrašnja temperatura ispod -70 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 4 h. Smeši je dodat zasićeni vodeni NH4Cl (262 ml) i unutrašnja temperatura je povišena na -20 °C. Zasićeni vodeni rastvor limunske kiseline (131 ml) dodat je na -20 °C. Smeša je zagrevana na 20 °C. Organski sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 300 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom da da B-2 (78,1 g, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 2. Smeši B-2 (145 g, 341 mmol) u THF (300 ml) i MeOH (200 ml) dodat je rastvor LiOH (57,0 g, 1,36 mol) u vodi (100 ml). Smeša je mešana na 35 °C tokom 40 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 1500 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom da da ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 5:1 do 3:1) da da A-1 (25 g čist i 129 g nečist) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,99-3,66 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 8,5, 19,1 Hz, 1H), 2,22-1,42 (m, 13H), 1,39-0,97 (m, 12H), 0,95-0,78 (m, 4H).

Korak 3. Suspenziji PPh3EtBr (34,7 g, 93,5 mmol) u THF (150 ml) dodat je t-BuOK (10,4 g, 93,5 mmol) na 25 °C pod N2. Rezultujuća smeša je mešana na 65 °C tokom 1 h.

A-1 (10 g, 31,2 mmol) u THF (50 ml) dodat je na 65 °C. Smeša je mešana na 65 °C tokom 16 h. Dodata je voda (200 ml) na 25 °C. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (200 ml), slanim rastvorom (200 ml), i koncentrovana pod vakuumom da da ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 6/1) da donese B-4 (8,6 g, 83%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,02 (m, 1H), 3,98-3,63 (m, 2H), 2,42-1,99 (m, 4H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,67-1,42 (m, 11H), 1,32 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,26-0,94 (m, 11H), 0,91 (s, 3H), 0,87 - 0,72 (m, 1H).

Korak 4. Suspenziji B-4 (3,5 g, 10,5 mmol) u THF (40 ml) dodat je NaH (1,66 g, 60% tež./tež. u mineralnom ulju, 42,0 mmol) na 0 °C pod N2atmosferom. Smeša je mešana na 45 °C tokom 1 h. Mel (1,63 g, 11,5 mmol) je dodat u obrocima na 45 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 ml) na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 120 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da da ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 6/1) da donese B-5 (1,2 g, 33%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 5. Rastvoru B-5 (1,3 g, 3,75 mmol) u THF (15 ml) dodat je kap po kap rastvor BH3.Me2S (3,75 ml, 10 M, 37,5 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 16 h. Posle hlađenja na 0 °C, vodeni rastvor NaOH (12,4 ml, 3,0 M, 37,5 mmol) je dodat veoma polako. H2O2(3,84 g, 33% tež./tež. u vodi, 37,5 mmol) je dodat polako i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim Na2S2O3(100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da da B-6 (1,42 g, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu, koja je direktno upotrebljena u sledećoj reakciji.

Korak 6. Smeša B-6 (1,2 g, 75%, 2,46 mmol), PCC (793 mg, 3,68 mmol) i silika gela (880 mg) u DCM (50 ml) mešana je na 25 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu da da ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 5/1) da da B7 (600 mg, 67%) kao žutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,51-3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,76-1,44 (m, 8H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,26-0,68 (m, 13H), 0,63 (s, 3H).

Korak 7. Rastvoru B-7 (600 mg, 1,65 mmol) u etil formatu (10 ml) dodat je NaOMe (266 mg, 4,94 mmol) na 25 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 25 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da da B-8 (850 mg, sirov) kao žutu čvrstu supstancu, koja je direktno upotrebljena u sledećoj reakciji.

Korak 8. Suspenziji B-8 (550 mg, 60% težinskih procenta, 876 μmol) i hidroksilamin hidrohlorida (303 mg, 4,37 mmol) u EtOH (25 ml) dodat je AcOH (2 ml), praćen vodom (1 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da da prljavobelu čvrstu supstancu, koja je prečišćena preparativnom HPLC (0,05% amonijak aditiva) da donese 3 (80,1 mg, 24%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,80 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,15-1,96 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,84-1,42 (m, 8H), 1,41-0,92 (m, 13H), 0,91-0,77 (m, 1H), 0,54 (s, 3H)

LCMS Rt = 1,29 min u 2,0 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C24H38NO3[M+H]+ 388, pronađeno 388.

Primer 3. Sinteza jedinjenja 4.

[0230]

1

Korak 1. Smeša C4 (40 g, 127 mmol) i Pd/C (4 g) u EtOAc (200 ml) i THF (200 ml) mešana je na 25 °C pod H2(103421 Pa) (15 psi) tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić i filter kolač je ispran sa EtOAc (5 x 40 ml). Kombinovana organska faza je koncentrovana pod vakuumom da da C5 (41 g, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,69 (t, J = 14,0 Hz, 1H), 2,61-2,48 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 1H), 2,24-1,96 (m, 8H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,75-1,07 (m, 13H), 1,03 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).

Korak 2. Rastvoru BHT (170 g, 774 mmol) u toluenu (150 ml) dodat je AlMe3(193 ml, 387 mmol, 2,0 M u toluenu) i duvan kap po kap 25 °C pod N2atmosferom. Rezultujuća smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata. C5 (41 g, 129 mmol) u toluenu (50 ml) je dodat na -78 °C. Zatim je smeša mešana na -78 °C tokom 1 sata. MeMgBr (129 ml, 387 mmol, 3,0 M u dietil etru) je dodat na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 4 sata. Smeša je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (20 ml), ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (150 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Etil acetat rastvarač je uparen da donese sirovu čvrstu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 7/1) da donese proizvod C6 (36 g, nečist) kao svetložutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,58-2,46 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,06-1,79 (m, 3H), 1,78-0,99 (m, 22H), 0,94 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).

Korak 3. Tečni brom (5,76 g, 36,0 mmol) je polako dodat snažno mešanom vodenom rastvoru NaOH (48,0 ml, 3 M, 144 mmol) na 0 °C. Kada je sav brom rastvoren, smeša je razblažena hladnim dioksanom (10 ml) i ledeno hladni rastvor hipobromita je polako dodat u mešani rastvor C6 (4 g, 12,0 mmol) u dioksanu (15 ml) i vodi (10 ml). Homogeni žuti rastvor polako je postao bezbojan i formirao se beli talog. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Preostali oksidacioni agens je uništen vodenim Na2S2O3(30 ml) i smeša je zatim zagrevana na 80 °C dok se čvrsti materijal nije rastvorio. Zakišeljavanjem rastvora do pH = 6 hlorovodoničnom kiselinom (3 N) isporučen je beli talog, koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 100 ml) i osušen pod vakuumom da donese C7 (4,01 g, 100%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,90 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 2,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,01 - 1,54 (m, 8H), 1,50 - 1,28 (m, 5H), 1,26 - 0,92 (m, 12H), 0,91 (s, 3H), 0,61 (s, 3H). Korak 4. Suspenziji C7 (4,01 g, 11,9 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4,64 g, 47,6 mmol) u DMF (40 ml) dodat je HATU (9,04 g, 23,8 mmol) na 25 °C.

2

Zatim je u rezultujuću smešu dodat DIPEA (15,3 g, 119 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Voda (500 ml) je dodata u reakcionu smešu na 25 °C. Talog u smeši je filtriran da da svetložutu čvrstu supstancu, koja je isprana vodom (3 x 40 ml) i osušena pod vakuumom da donese C1 (4,31 g, 96%) kao svetložutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,23 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,09 (br. s., 3H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,91-1,53 (m, 5H), 1,51-1,27 (m, 7H), 1,26-0,93 (m, 12H), 0,90 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).

Korak 5. Mešanom rastvoru C-1 (100 mg, 264 μmol) u 3 ml THF dodat je LiAlH4(20 mg, 0,528 mmol) u 2 ml THF kap po kap na -45 °C. Reakciona smeša je ugašena vodenim NH4Cl (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml), isprana slanim rastvorom (2 x 30 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparena da da sirovi proizvod (90 mg) kao žuto ulje.

Korak 6. Mešanom rastvoru C-2 (90 mg, 282 μmol) u 3 ml DCM dodati su hidroksilamin hidrohlorid (29,3 mg, 0,423 mmol) i trietilamin (154 μl, 1,12 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml), isprana slanim rastvorom (2 x 30 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena da da sirovi proizvod (100 mg) kao žuto ulje.

Korak 7. Rastvoru C-3 (100 mg, 299 μmol) u DCM (3 ml) dodati su piridin (0,1 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (39,7 mg, 299 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je tretirana čistim prop-2-in-1-olom (50,2 mg, 897 μmol), praćeno sa DIEA (0,1 ml). Posle 3 h mešanja, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC separacijom (kolona: Phenomenex Synergi C18150*30 mm*4 μm, gradijent: 52-82% B (A = 0,05% HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 ml/min) da se dobije 4 (19 mg, 17%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,09 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,71 (t, J=9,8 Hz, 1H), 1,90-2,19 (m, 4H), 1,66-1,88 (m, 4H), 1,37-1,63 (m, 10H), 1,21-1,29 (m, 7H), 1,16 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,05 (td, J=14,4, 3,8 Hz, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,55 (s, 3H)

LCMS Rt = 2,656 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C24H38NO3[M+H]+ 388, pronađeno 388.

Primer 4. Sinteza jedinjenja 5.

[0231]

Korak 1. Rastvoru D-1 (50 g, 165 mmol) u MeOH (1000 ml) dodati su Pd/C (vlažan, 10%, 10,0 g) i HBr (2 ml, 40%) na 25 °C. Reakciona smeša je hidrogenizovana pod H2(103421 Pa) (15 psi). Posle mešanja na 25 °C tokom 16 h, reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić i filtrat je koncentrovan u vakuumu da donese sirovo jedinjenje, koje je rekristalizovano iz acetona (100 ml) da da jedinjenje D-2 (45 g, 45%) kao prljavobeli prah.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (dd, J = 10,79, 5,02 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,79, 5,52 Hz, 1H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 19,20, 8,66 Hz, 1H), 2,43-2,26 (m, 3H), 2,21-2,06 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 5H), 1,76-1,16 (m, 11H), 0,90 (s, 3H).

Korak 2. Rastvoru D-2 (23,0 g, 75,5 mmol) i 1H-imidazola (10,2 g, 151 mmol) u anhidrovanom DCM (310 ml) dodat je terc-butilhlorodimetilsilan (16,9 g, 113 mmol) na

4

25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Voda (200 ml) je dodata i ekstrahovano sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:DCM:EtOAc = 1:1:20) da da D-3 (51g) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 19,32, 8,78 Hz, 1H), 2,41-2,24 (m, 3H), 2,21-2,05 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 4H), 1,77-1,13 (m, 10H), 0,93-0,82 (m, 12H), 0,07 (d, J = 1,76 Hz, 6H).

Korak 3. Rastvoru butilisanog hidroksitoluena (BHT) (157 g, 714 mmol) u anhidrovanom toluenu (500 ml) dodat je AlMe3(178 ml, 2 M u toluenu, 357 mmol) kap po kap na 10 °C pod N2. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Smeši je dodat rastvor D-3 (50 g, 119 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 ml) kap po kap na -70 °C pod N2. Smeša je mešana na -70 °C tokom 1 sata. Rastvor MeMgBr (102 ml, 3 M u etru, 309 mmol) je dodat kap po kap na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C tokom još 3 h pod N2. Smeši je kap po kap dodat zasićeni rastvor limunske kiseline (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 800 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 800 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1-3:1) da da D-4 (50 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 19,20, 8,66 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 18,82, 9,16 Hz, 1H), 2,01-1,72 (m, 5H), 1,66-1,39 (m, 10H), 1,34-1,14 (m, 9H), 0,93-0,82 (m, 12H), 0,05 (d, J = 3,01 Hz, 6H).

Korak 4. Rastvoru PPh3PEtBr (138,35 g, 345 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml) na 25 °C dodat je kap po kap t-BuOK (38,64 g, 345 mmol) pod N2. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h, u gornju smešu je kap po kap dodat D-4 (30 g, 69,0 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml). Smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1) da da D-5 (45 g, nečist) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,94-3,70 (m, 2H), 3,50-3,34 (m, 1H), 2,49-2,11 (m, 3H), 2,06-1,72 (m, 4H), 1,71-1,38 (m, 11H), 1,35-1,07 (m, 10H), 1,01-0,81 (m, 12H), 0,07 (s, 6H).

Korak 5. Rastvoru D-5 (44,6 g, 99,9 mmol) u THF (300 ml) dodat je kap po kap rastvor BH3-Me2S (100 ml, 1000 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 3 h. Posle hlađenja na 0 °C, rastvor NaOH (403 ml, 3 M) je dodat veoma polako. Posle dodavanja, H2O2(123 g, 33%) je dodat polako i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 h. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 300 ml). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(3 x 100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da da sirovi proizvod (70 g) kao čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 6. Smeša D-6 (70 g, sirov), PCC (32,4 g, 150 mmol) i silika gela (35,7 g, tež./tež. = 1/1,1) u DCM (500 ml) mešana je na 25 °C tokom 12 h. Rastvor je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom eluiranom sa PE/EtOAc = 15/1 do 8:1 da da D-7 (31 g, nečist) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 7. Rastvoru D-7 (30,0 g, 64,8 mmol) u anhidrovanom THF (150 ml) dodata je kap po kap H2SO4(64,5 ml, 129 mmol, 2 M u H2O) na 10 °C. Posle mešanja na 50 °C tokom 27 h, reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1∼2:1) da da D-8 (16 g) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,95-3,83 (m, 1H), 3,51 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 8,78 Hz, 1H), 2,20-2,07 (m, 4H), 2,06-1,84 (m, 4H), 1,83-1,34 (m, 11H), 1,32-1,05 (m, 11H), 0,62-0,53 (m, 3H).

Korak 8. Br2(1,37 g, 8,58 mmol) je polako dodat snažno mešanom rastvoru NaOH (11,4 ml, 3 M u H2O) u ledenoj kupki. Kada je sav brom rastvoren, smeša je razblažena sa 4 ml hladnog dioksana i ledeno hladni rastvor hipobromita je polako dodat mešanom rastvoru 1,0 g D-8 u 6 ml dioksana i 1 ml vode. Homogeni žuti rastvor polako je postao bezbojan i formirao se beli talog. Posle 15 h mešanja na 25 °C, preostali oksidacioni agens je uništen dodavanjem viška rastvora Na2S2O3i smeša je zagrevana na 80 °C dok se čvrsti materijal nije rastvorio. Smeša je zakišeljena koncentrovanom HCl. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana vodom i osušena da da 1,0 g smeđe čvrste supstance (prinos 100%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 2,27 (t, J = 9,29 Hz, 1H), 0,99-2,04 (m, 28H), 0,59 (s, 3H).

Korak 9. Rastvoru D-9 (7,0 g, 19,9 mmol) u MeOH (28 ml) i toluenu (7 ml) dodat je TMSCHN2(30 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana na 15 °C i mešana na istoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je ugašena sa AcOH (25 ml). Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i upareni u vakuumu da daju sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1∼3:1) da donese D-10 (5,2 g) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,94-3,87 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 3H), 3,52 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 1H), 1,36-2,01 (m, 12H), 1,09-1,33 (m, 14H), 0,63 (s, 3H).

Korak 10. Rastvoru D-10 (2,0 g, 5,48 mmol) u THF (15 ml) dodat je NaH (0,76 g, 19,1 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 0,5 h. Dodat je Me2SO4(694 mg, 5,5 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 15 h. Reakcionoj smeši je dodata voda (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1∼4:1) da da D-11 (3,5 g) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,75-3,64 (m, 3H), 3,61-3,47 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,03-1,37 (m, prividno 17H, preostali etil acetat), 1,32 (m, prividno 12H, preostali etil acetat), 0,66 (s, 3H).

Korak 11. Rastvoru D-11 (580 mg, 1,53 mmol) u THF (8 ml) dodat je LiAlH4(174 mg, 4,59 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 0,5 h. Reakcionoj smeši su dodati voda (1,8 ml), NaOH (5,4 ml, 10% aq) i voda (1,8 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 35 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi D-12 (0,75 g) je upotrebljen takav kakav jeste u sledećem koraku.

Korak 12. Smeša D-12 (750 mg, sirov), PCC (915 mg, 4,26 mmol) i silika gela (1000 mg, tež./tež. = 1/1,1) u DCM (8 ml) mešana je na 15 °C tokom 12 h. Rastvor je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom eluiranom sa PE/EtOAc = 2:1 da da D-13 (740 mg) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 13. Rastvoru D-13 (770 mg, 2,2 mmol) u anhidrovanom DCM (8 ml) dodati su hidroksilamin hidrohlorid (229 mg, 3,3 mmol) i TEA (666 mg, 6,6 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 2 h. Voda (10 ml) je dodata i ekstrahovano sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 1:1) da da D-14 (0,8 g) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 14. Rastvoru D-14 (150 mg, 0,4 mmol) u anhidrovanom DCM (3 ml) dodati su piridin (32 mg, 0,4 mmol) i NCS (55 mg, 0,4 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 1,5 h. Dodati su DIEA (53 mg, 0,4 mmol) i prop-2-in-1-ol (69 mg, 1,23 mmol). Voda (10 ml) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (0,5% HCl aditiv) da da 5 (18 mg, prinos 10%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,60 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H), 3,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 9,66 Hz, 1H), 2,23-1,99 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,68-1,42 (m, 10H), 1,37-1,09 (m, 10H), 0,58 (s, 3H),

LCMS Rt = 1,116 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C25H39NO4[M+H]+ 418, pronađeno 418.

Primer 5. Sinteza jedinjenja 6 i 7.

[0232]

Korak 1. Rastvoru E-1 (400 mg, 1,1 mmol) u THF (5 ml) dodat je rastvor LAH (83,6 mg, 2,2 mmol) u THF (3 ml) kap po kap ispod -30 °C. Rastvor je mešan na -30 °C tokom 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (5 ml) na -30 °C. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 30 ml) i koncentrovani u vakuumu da donesu E-2 (380 mg, sirov) kao svetložutu čvrstu supstancu.

Korak 2. Rastvoru E-2 (380 mg, 1,24 mmol) u DCM (8 ml) dodati su TEA (375 mg, 3,72 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (172 mg, 2,48 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju E-3 (360 mg, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 3. Rastvoru E-3 (180 mg, 563 μmol) u DCM (5 ml) dodati su piridin (0,2 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (75,1 mg, 563 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 20 min. Reakcija je tretirana čistim prop-2-in-1-olom (94,1 mg, 1,68 mmol), praćeno sa DIEA (0,2 ml). Posle 1 h mešanja, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da donese 6 (138,8 mg, 66%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,10 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,72 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 5H), 1,72-1,60 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 6H), 1,36-1,22 (m, 9H), 1,16-0,96 (m, 3H), 0,57 (s, 3H).

Korak 4. Rastvoru E-3 (180 mg, 563 μmol) u DCM (8 ml) dodati su piridin (0,2 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (75,1 mg, 563 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je tretirana čistim etiniltrimetilsilanom (165 mg, 1,68 mmol), praćeno čistim DIEA (0,2 ml). Posle mešanja tokom 16 h na 25 °C, reakcija je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju E-4 (200 mg, sirov) kao svetložutu čvrstu supstancu.

Korak 5. Smeši E-4 (200 mg, 481 μmol) u acetonitrilu (6 ml) i EtOH (3 ml) dodat je CsF (80,3 mg, 529 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Reakcija je sipana u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da donese sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (0,5% HCl aditiv) da donese 7 (40 mg, 24%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34-8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,20-1,99 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 5H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 6H), 1,35-1,27 (m, 9H), 1,21-0,95 (m, 3H), 0,56 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,111 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izrač. za C22H34NO2[M+H] 344, pronađeno 344.

Primer 6. Sinteza jedinjenja 8.

[0233]

Korak 1. Pod atmosferom azota, anhidrovani THF (400 ml) je ohlađen na 10 °C i dodat je anhidrovani LiCl (12,8 g, 304 mmol) u jednom obroku. Smeša je mešana tokom 30 min posle čega je dobijen bistar rastvor. Ovoj smeši je dodat anhidrovani FeCl3(25,7 g, 159 mmol) u jednom obroku. Rezultujuća smeša je mešana dodatnih 30 min. Reakciona smeša je ohlađena na -35 °C i MeMgBr (3 M u dietil etru, 193 ml, 580 mmol) je dodat kap po kap održavajući unutrašnju temperaturu između -35 °C i -30 °C. Gornja smeša je mešana tokom 30 min na -30 °C. F-4 (40 g, 145 mmol) je dodat u jednom obroku. Unutrašnja temperatura je omogućena na -20 °C i držana je između -15 °C i -20 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCl (2 M, 200 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 500 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodenim NaOH (10%, 2 x 300 ml) i slanim rastvorom (300 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je triturisan iz EtOAc da da F-5 (25,0 g, 59%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,44-2,40 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,89-1,57 (m, 7H), 1,54-1,03 (m, 16H), 0,87 (s, 3H), 0,73-0,70 (m, 2H).

Korak 2. Rastvoru etiltrifenilfosfonijum bromida (152 g, 412 mmol) u THF (600 ml), dodat je rastvor t-BuOK (46,1 g, 412 mmol) na 25 °C. Smeša je zagrejana na 60 °C i mešana tokom 1 h, i zatim je dodat F-5 (30,0 g, 103 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl (500 ml), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (300 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom (PE/EtOAc = 100/1) da donese F-6 (30 g, 96%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,12-5,09 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 3H), 1,86-1,58 (m, 8H), 1,56-0,99 (m, 17H), 0,87 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 2H).

Korak 3. Rastvoru F-6 (40,0, 132 mmol) u THF (300 ml) dodat je kap po kap dimetilsulfid boran (132 ml, 1,32 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Posle hlađenja na 0 °C, rastvor NaOH (220 mL, 3M) je dodat veoma polako. Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(150 ml, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 h. Rezultujući rastvor je filtriran, i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 500 ml). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(2 x 500 ml), slanim rastvorom (500 ml),

1

osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da da F-7 (40 g, sirov) kao belu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 4. Rastvoru F-7 (40 g, 124 mmol) i silika gelu (44 g) u DCM (400 ml) dodat je piridinijum hlorohromat (53,4 g, 248 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa DCM (2 x 200 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom (eluirano sa PE/EtOAc = 10/1 do 1/1) da donese F-8 (34 g, 86%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,55-2,51 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H), 2,00-1,64 (m, 4H), 1,60-0,99 (m, 20H), 0,75-0,69 (m, 3H), 0,60 (s, 3H).

Korak 5. Rastvoru F-8 (10,0 g, 31,3 mmol) u dioksanu/H2O (400 ml/120 ml) na 0 °C dodat je natrijum hipobromid (1500 ml) [pripremljen od NaOH (163 g), dibroma (54,1 ml), dioksana (600 ml) i H2O (800 ml)]. Rezultujuća smeša je mešana na 25 °C tokom 24 sata. Dodat je zasićeni vodeni Na2S2O3(400 ml), praćen dodavanjem HCl (450 ml, 1 M). Smeša je podešena na pH = 6 i pojavio se beli talog. Talog je filtriran i filter kolač je ispran vodom (2 x 300 ml), osušen u vakuumu da da F-9 (9,5 g, 95%) kao belu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (br, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,65-1,15 (m, 9H), 1,13-0,91 (m, 13H), 0,85-0,75 (m, 5H).

Korak 6. Smeša F-9 (12,2 g, 38,0 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (7,41 g, 76,0 mmol), HATU (17,3 g, 45,5 mmol) i Et3N (21,0 ml, 152 mmol) u 300 ml anhidrovanog DCM mešana je tokom 18 h na 25 °C. Smeša je tretirana vodom (200 ml), ekstrahovana sa DCM (2 x 300 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodenom HCl (200 ml, 1 M), zasićenim vodenim NaHCO3(200 ml), slanim rastvorom (300 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom (PE/EtOAc = 5/1) da donese F-1 (13,0 g, 94%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,64 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (br, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,81-1,57 (m, 8H), 1,33-1,00 (m, 16H), 0,74 (s, 3H), 0,69-0,60 (m, 2H).

Korak 7. Rastvoru F-1 (200 mg, 550 μmol) u THF (3 ml) dodat je LiAlH4(41,3 mg, 1,09 mmol) na -45 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je ugašena sa

2

NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju F-2 (180 mg, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 8. Rastvoru F-2 (180 mg, 591 μmol) u DCM (3 ml) dodati su trietilamin (0,326 ml, 2,36 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (61,5 mg, 886 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju F-3 (200 mg, sirov) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 9. Rastvoru F-3 (200 mg, μmol) u DCM (3 ml) dodati su piridin (0,1 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (83,2 mg, 626 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je tretirana sa prop-2-in-1-olom (104 mg, 1,87 mmol), praćeno sa DIEA (0,1 ml). Posle mešanja tokom 3 h, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC separacijom (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 μm, gradijent: 52-82% B (A = 0,05% HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 ml/min) da se dobije 8 (28 mg, 12%) kao prljavobela čvrsta supstanca.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,10 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,72 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,21-1,88 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,72-1,62 (m, 3H), 1,54 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,39-1,23 (m, 5H), 1,20 (s, 3H), 1,16-0,93 (m, 6H), 0,80-0,65 (m, 2H), 0,58 (s, 3H),

LCMS Rt = 0,984 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izrač. za C23H36NO3[M+H]+ 374, pronađeno 374.

Primer 7. Sinteza jedinjenja 9.

[0234]

Korak 1. Rastvoru F-3 (300 mg, 0,939 mmol) u DCM (5 ml) dodati su piridin (0,3 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (125 mg, 0,939 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je tretirana etiniltrimetilsilanom (275 mg, 2,81 mmol), praćeno sa DIEA (0,3 ml). Posle 2 h mešanja na 25 °C, reakcija je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju F-4 (250 mg, sirov) kao svetložutu čvrstu supstancu.

Korak 2. Smeši F-4 (250 mg, 601 μmol) u acetonitrilu (6 ml) i EtOH (3 ml) dodat je CsF (100 mg, 661 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Reakcija je sipana u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da donese sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150*30 mm*4 μm, gradijent: 65-95% B (A = 0,05% HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 ml/min) da donese 9 (42,1 mg, 20%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,33 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,21-2,20 (m, 3H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 5H), 1,23 (s, 3H), 1,19-1,10 (m, 6H), 0,81-0,65 (m, 2H), 0,59 (s, 3H).

LCMS Rt = 2,071 min u 3 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izrač. za C22H34NO2[M+H]+ 344,25, pronađeno 344,2.

Primer 8. Sinteza jedinjenja 10.

[0235]

4

Korak 1. Rastvoru C-3 (260 mg, 0,779 mmol) u DCM (5 ml) dodati su piridin (0,3 ml) i 1-hloropirolidin-2,5-dion (104 mg, 0,779 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je tretirana etiniltrimetilsilanom (228 mg, 2,33 mmol), praćeno sa DIEA (0,3 ml). Posle 2 h mešanja na 25 °C, reakcija je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da daju C-4 (250 mg, sirov) kao svetložutu čvrstu supstancu.

Korak 2. Smeši C-4 (250 mg, 581 μmol) u acetonitrilu (6 ml) i EtOH (3 ml) dodat je CsF (97 mg, 639 μmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Reakcija je sipana u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da donese sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150*30 mm*4 μm, gradijent: 65-95% B (A = 0,05% HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 ml/min) da donese 10 (15,1 mg, 7%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 6,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,23-1,73 (m, 8H), 1,55-1,40 (m, 7H), 1,39-1,14 (m, 10H), 1,08 (td, J = 14,4, 3,5 Hz, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,56 (s, 3H),

LCMS Rt = 1,980 min u 3 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izrač. za C23H36NO2[M+H]+ 358,27, pronađeno 358,3.

Primer 9. Sinteza jedinjenja 11.

[0236]

Korak 1. Rastvoru E-5 (CAS 162882-77-1; 0,4 g, 1,25 mmol) u etil formatu (10 ml) dodat je NaOMe (337 mg, 6,25 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 30 min.

Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan da da ostatak (400 mg, sirov), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku.

Korak 2. Rastvoru D-15 (0,4 g, 1,15 mmol) u EtOH (5 ml) i H2O (2 ml) dodati su NH2OH.HCl (240 mg, 3,44 mmol) i AcOH (2 ml). Reakcioni rastvor je mešan na 15 °C tokom 10 min i mešan na 80 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana da da ostatak, koji je prečišćen preparativnom HPLC da da 11 (107 mg, 27%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,10-0,85 (m, 27H), 0,52 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,355 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C22H32NO [M+H-H2O]+ 326, pronađeno 326.

Primer 10. Sinteza jedinjenja 12.

[0237]

Korak 1. Rastvoru D-5 (16 g, 35,8 mmol) u THF (150 ml) dodata je vodena sumporna kiselina (2 M, 71,5 ml, 143 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je neutralisana vodenim natrijum bikarbonatom (250 ml), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 3:1) da da D-15 (9,5 g, 80%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,14-5,07 (m, 1H), 3,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,39-2,23 (m, 3H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 8H), 1,34-1,13 (m, 11H), 0,84 (s, 3H).

Korak 2. Rastvoru D-15 (5,0 g, 15,0 mmol) u THF (50 ml) dodat je NaH (1,80 g, 45,0 mmol, 60%) na 0 °C i mešano je tokom 30 min. Dodat je Me2SO4(1,87 g, 14,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 20/1) da donese D-16 (3,2 g, 62%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,11-5,07 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,32-2,22 (m, 3H), 1,92-1,51 (m, 12H), 1,47-1,19 (m, 14H), 0,85 (s, 3H).

Korak 3. Rastvoru D-16 (3,2 g, 9,23 mmol) u THF (50 ml) dodat je kap po kap BH3.Me2S (9,22 ml, 92,3 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 12 h. Posle hlađenja na 0 °C, rastvor NaOH (40 ml) je dodat veoma polako. Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(30 ml, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 15 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 15 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena limunskom kiselinom (20 ml, 1 M) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(50 ml), slanim rastvorom (150 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da da sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10/1) da donese sirovi D-17 (2,0 g, 60%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 4. Rastvoru D-17 (2,0 g, 5,48 mmol) u DCM (30 ml) dodat je PCC (2,34 g, 10,9 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 1 h i reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da donese D-18 (1,8 g, 91%) kao svetložutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 7H), 1,66-1,27 (m, 13H), 1,25-1,18 (m, 9H), 0,59 (s, 3H).

Korak 5. Mešanom rastvoru D-18 (500 mg, 1,37 mmol) u MeOH (5 ml) dodat je HBr (68,3 mg, 411 μmol, 48%), zatim je Br2(100 μl, 2,05 mmol) dodat kap po kap. Smeša je mešana na 15 °C tokom 5 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3i podešena na pH = 7, ekstrahovana sa DCM (2 x 20 ml). Kombinovana organska faza je koncentrovana u vakuumu da da D-19 (650 mg) kao svetložutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,90-3,89 (m, 2H), 3,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,82-2,81 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,92-1,23 (m, 25H), 0,62 (s, 3H).

Korak 6. Rastvoru D-19 (100 mg, 226 μmol) u t-BuOH (3 ml) dodati su piridin-2-amin (25,5 mg, 271 μmol) i K2CO3(62,4 mg, 452 μmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovana organska faza je koncentrovana da da sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da donese 12 (21,5 mg, 22%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (br, 1H), 6,77 (br, 1H), 3,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,96-1,55 (m, 8H), 1,53-1,20 (m, 17H), 0,53 (s, 3H),

LCMS Rt = 0,760 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C28H41N2O2[M+H]+ 437, pronađeno 437.

Primer 11. Sinteza jedinjenja 13.

[0238]

Korak 1. Suspenziji D-18 (100 mg, 275 μmol) u etil formatu (5 ml) dodat je NaOMe.MeOH (5 ml, 25%) na 15 °C. Reakcija je mešana na 50 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije sirovi proizvod D-21 (300 mg, sirov) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2. Suspenziji D-21 (100 mg, 256 μmol) i hidroksilamin hidrohlorida (21,3 mg, 307 μmol) u EtOH (5 ml) dodat je AcOH (2 ml), praćen vodom (10 ml) na 15 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se uklonio EtOH. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 ml) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da donese 13 (102,7 mg, 50% u dva koraka) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 5H), 1,85-1,19 (m, 21H), 0,49 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,914 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za

2C24H36NO2[M+H-H2O]+ 370, pronađeno 370.

Primer 12. Sinteza jedinjenja 14.

[0239]

[0240] Rastvoru E-7 (CAS 1430063-93-6; 100 mg, 251 μmol) u t-BuOH (5 ml) dodati su piridin-2-amin (23,6 mg, 251 μmol) i K2CO3(69,2 mg, 502 μmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Smeša je razblažena sa DCM (15 ml) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da da sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da donese 14 (25,3 mg, 26%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16,02 (br. s., 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,48 (br. s., 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 3,05 (br. s., 1H), 2,21 (br. s., 2H), 1,92-0,90 (m, 24H), 0,70-0,59 (m, 3H).

LCMS Rt = 1,507 min u 3 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C26H37N2O [M+H]+ 393, pronađeno 393.

Primer 13. Sinteza jedinjenja 15.

[0241]

[0242] Rastvoru C-5 (100 mg, 243 μmol) u t-BuOH (5 ml) dodati su piridin-2-amin (22,8 mg, 243 μmol) i K2CO3(67,0 mg, 486 μmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Smeša je razblažena sa DCM (15 ml) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da donese 15 (16,7 mg, 17%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,14 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,47 (br. s., 1H), 3,04 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 2,20 (br. s., 2H), 1,99-1,82 (m, 5 H), 1,81-1,42 (m, 12 H), 1,25 (s, 3H), 1,24-1,01 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 6,64 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,542 min u 3 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C27H39N2O [M+H]+ 407, pronađeno 407.

Primer 14. Sinteza jedinjenja 16.

[0243]

[0244] Rastvoru F-5 (CAS 1430063-60-7; 150 mg, 377 μmol) u t-BuOH (5 ml) dodati su piridin-2-amin (35,4 mg, 377 μmol) i K2CO3(104 mg, 754 μmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Smeša je razblažena sa DCM (15 ml), filtrirana. Filtrat je koncentrovan da donese sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da da 16 (46,2 mg, prinos 31%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16,05 (br. s., 1H), 8,40-8,35 (m, 2H), 7,69 (br. s., 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,52 (br. s., 1H), 7,26 (br. s. pod pikom hloroforma, 1H), 3,05-3,04 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,67-0,68 (više m, prividno 26H), 0,65 (m i s, 4H).

LCMS Rt = 1,511 min u 3 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C26H37N2O [M+H]+ 393, pronađeno 393.

Primer 15. Sinteza jedinjenja 17.

[0245]

Korak 1. Rastvoru D-14 (250 mg, 0,69 mmol) u anhidrovanom DCM (3 ml) dodati su piridin (53 mg, 0,69 mmol) i NCS (91 mg, 0,69 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 1,5 h. Dodati su DIEA (89 mg, 0,69 mmol) i etiniltrimetilsilan (202 mg, 2,06 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 15 h. Voda (10 ml) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim

1

rastvorom (3 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 1:1) da da D-15 (130 mg, nečist) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

Korak 2. Rastvoru D-20 (130 mg, 0,28 mmol) u anhidrovanom MeCN (2 ml) i EtOH (1 ml) dodat je CsF (47 mg, 0,31 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 15 °C tokom 15 h. Voda (10 ml) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (0,5% NH4HCO3aditiv) da da 17 (36 mg, 33%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,76 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,22-1,88 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,67-1,40 (m, 9H), 1,35-1,07 (m, 10H), 0,54 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,914 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 97%, MS ESI izrač. za C24H36NO2[M+H-H2O]+ 370, pronađeno 370.

Primer 16. Sinteza jedinjenja 18.

[0246]

Korak 1. Rastvoru C-6 (580 mg, 1,74 mmol) u etil formatu (50 ml, 618 mmol) dodat je CH3ONa (282 mg, 5,22 mmol) na 25 °C. Reakcija je mešana na 25 °C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatku su dodati etil format (20 ml, 247,2 mmol) i CH3ONa (640 mg, 11,85 mmol) na 25 °C. Reakcija je mešana na 60 °C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu da da sirovi C-8 (600 mg, sirov), koji je direktno upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

2

LCMS Rt = 1,278 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C23H37O3[M+H]+ 361, pronađeno 361.

Korak 2. Rastvoru C-8 (600 mg, 1,66 mmol) u EtOH (20 ml) i H2O (2 ml) dodati su hidroksilamin hidrohlorid (345 mg, 4,97 mmol) i AcOH (3 ml). Reakcioni rastvor je mešan na 15 °C tokom 1 h i zatim je mešan na 80 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana da da ostatak, koji je prečišćen preparativnom HPLC i zatim prečišćen pomoću SFC da da 18 (17 mg, 3%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,00-5,90 (m, 1H), 2,80 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,16-0,76 (m, 29H), 0,50 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,979 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, MS ESI izrač. za C23H34NO [M+H-H2O]+ 340, pronađeno 340.

Primer 17. Sinteza jedinjenja 19.

[0247]

Korak 1. Rastvoru F-8 (250 mg, 0,784 mmol) u HCO2Et (4 ml) dodat je NaOMe (211 mg, 3,92 mmol) na 50 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije sirovi proizvod F-10 (800 mg, sirov) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2. Suspenziji F-10 (800 mg, 2,30 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (175 mg, 2,53 mmol) u EtOH (2 ml) dodat je AcOH (5 ml), praćen vodom (8 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana da da prljavobelu čvrstu supstancu, koja je prečišćena preparativnom HPLC da donese 19 (60 mg, 8%) kao prljavobelu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,06-2,01 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,41-1,29 (m, 4H), 1,28-1,01 (m, 7H), 0,71-0,68 (m, 2H), 0,53 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,350 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C22H34NO2[M+H]+ 344, pronađeno 344.

Primer 18. Sinteza jedinjenja 20.

[0248]

[0249] Rastvoru A-8 (300 mg, 679 μmol) u t-BuOH (5 ml) dodati su piridin-2-amin (63,9 mg, 679 μmol) i K2CO3(186 mg, 1,35 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Smeša je razblažena sa DCM (20 ml) i filtrirana, filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC da donese 20 (26 mg, 8%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,05 (d, J = 6,52 Hz, 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (br. s., 1H), 6,74 (br. s., 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,86 (t, J = 9,79 Hz, 1H), 2,25-1,99 (m, 4H), 1,90-0,82 (m, 22H), 0,57 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,518 min u 3 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C28H41N2O2[M+H]+ 437, pronađeno 437.

Test postupci

[0250] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se proceniti upotrebom različitih testova; njihovi primeri su opisani ispod.

Steroidna inhibicija TBPS vezivanja

4

[0251] Opisani su testovi TBPS vezivanja upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 μM GABA (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol.1994, 46, 977-985; Lewin, A.H. et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

[0252] Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni nakon dekapitacije Sprag-Dauli (Sprague-Dawley) pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen-dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledeno hladne 0,32 M saharoze upotrebom staklo/teflon homogenizator i centrifugirani na 1500 x g tokom 10 min na 4 °C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10 000 x g tokom 20 min na 4 °C kako bi se dobili P2 peleti. P2 peleti su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7,4 puferu i centrifugirani na 10000 x g tokom 10 min na 4 °C. Ova procedura ispiranja je ponovljena dva puta i peleti su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvoti (100 μl) membranskih suspenzija su inkubirani sa 3 nM [<35>S]-TBPS i 5 μl alikvota testnog leka rastvorenog u dimetil sulfoksidu (DMSO) (konačnih 0,5%) u prisustvu 5 μM GABA. Inkubacija je dovedena do konačne zapremine od 1,0 ml puferom. Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 2 μM neobeleženog TBPS i bilo je u opsegu od 15 do 25%. Nakon inkubacije od 90 min na sobnoj temperaturi, testovi su završeni filtriranjem kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher i Schuell br. 32) upotrebom sakupljača ćelija (Brandel) i ispirani tri puta ledeno hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je izmerena tečnom scintilacionom spektrometrijom. Nelinearno prilagođavanje krive sveukupnih podataka za svaki lek u proseku za svaku koncentraciju urađeno je upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su prilagođeni delimičnom umesto modelu potpune inhibicije ukoliko je zbir kvadrata značajno manji pomoću F-testa. Slično tome, podaci su prilagođeni dvokomponentnom umesto jednokomponentnom modelu inhibicije ukoliko je zbir kvadrata značajno manji pomoću F-testa. Koncentracija testnog jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalni stepen inhibicije (Imax) utvrđena je za pojedinačne eksperimente sa istim modelom koji je upotrebljen za sveukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti SEM pojedinačnih eksperimenta. Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije pošto je demonstrirano da snažno inhibira TBPS vezivanje.

[0253] Različita jedinjenja su ili mogu biti pregledana kako bi se utvrdio njihov potencijal kao modulatora [35S] -TBPS vezivanja in vitro. Ovi testovi su ili se mogu izvršiti u skladu sa gore razmatranim procedurama.

[0254] Za Tabelu 1, "A" ukazuje na IC50< 20 nM, "B" ukazuje na IC50od 20 nM do 200 nM, "C" ukazuje na IC50> 200 nM do 500 nM, i "D" ukazuje na IC50> 500 nM.

Tabela 1.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil; R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR<3A>, pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna -----dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje Formule (I) jedinjenje odbrano od: i) jedinjenja Formule (I-b):

pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil; R2 je odsutan ili je vodonik; n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; Ra je halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD , ili - OR<Y>, pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, ili -S(O)2RD; RA je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; svaki od RB i RC je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili uzeti zajedno sa atomom za koji su prikačeni formiraju prsten, npr. prsten sa 3-7 članova, npr. prsten sa 5-7 članova; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr. atom azota, kiseonika, ili sumpora; i RD je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i ii) jedinjenja Formule (I-c):

pri čemu: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil; R2 je odsutan ili je vodonik; pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; Ra je halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, -S(O)2RD , ili - OR<Y>, pri čemu je R<Y>vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)RA , -C(O)ORA , -C(O)NRBRC, ili -S(O)2RD; RA je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril; svaki od RB i RC je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili uzeti zajedno sa atomom za koji su prikačeni formiraju prsten, npr. prsten sa 3-7 članova, npr. prsten sa 5-7 članova; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr. atom azota, kiseonika, ili sumpora; i RD je vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, ili heteroaril.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je A prsten sa 5-7 članova, na primer pri čemu je A monocikličan ili bicikličan.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je A monocikličan ili bicikličan i sadrži najmanje jedan atom azota ili dva atoma azota.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što i) A je prsten sa 5 članova, na primer pri čemu je A oksazol, pirazol, ili tiazol; ili ii) A je prsten sa 6 članova, na primer pri čemu je A odabran od arilnog prstena, na primer fenila, i heteroarilnog prstena, na primer piridina ili pirimidina.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je n 0 ili 1, ili pri čemu je n 1, i Ra je alkil.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je odabrano od: i) jedinjenja Formule (I-b) odabranog od jedinjenja Formule (I-b-i), (I-b-ii), (I-biii), i (I-b-iv):

ii) jedinjenja Formule (I-b) odabranog od:
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je odabrano od: i) jedinjenja Formule (I-c) odabranog od jedinjenja Formule (I-c-i), (I-c-ii), (I-ciii), ili (I-c-iv): 1

ii) jedinjenja Formule (I-c) odabranog od:
9. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
10. Jedinjenje Formule (I): 1 1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil; R2 je odsutan ili je vodonik; R3 je vodonik, ili -CH2OR<3A>, pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna -----dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza; za upotrebu u postupku odabranom od: i) postupka indukovanja sedacije i/ili anestezije kod subjekta; ii) postupka za lečenje napada kod subjekta; iii) postupka za lečenje epilepsije kod subjekta; iv) postupka za lečenje status epilepticus (SE) kod subjekta kome je to potrebno, na primer pri čemu je status epilepticus konvulzivni status epilepticus; npr. rani status epilepticus, uspostavljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; ili nekonvulzivni status epilepticus, npr. generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; v) postupka za lečenje poremećaja povezanog sa GABA funkcijom; kod subjekta kome je to potrebno; vi) postupka za lečenje poremećaja povezanog sa CNS kod subjekta kome je to potrebno, na primer pri čemu je poremećaj povezan sa CNS poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja; npr. depresija, na primer postporođajna 1 2 depresija; poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj pokreta; npr. tremor, na primer esencijalni tremor; anksiozni poremećaj, poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, bol, traumatična povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstanci i/ili sindrom povlačenja, ili tinitus; vii) postupka za lečenje humanog subjekta koji pati od depresije; npr. postporođajne depresije ili ozbiljne postporođajne depresije; viii) postupka lečenja humanog subjekta koji pati od tremora, na primer esencijalnog tremora, pri čemu postupak sadrži primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I).
11. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak indukovanja sedacije i/ili anestezije, i pri čemu subjekt doživljava sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva sata od primene, ili pri čemu subjekt doživljava sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog sata od primene, ili pri čemu subjekt trenutno doživljava sedaciju i/ili anesteziju.
12. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak indukovanja sedacije i/ili anestezije, i pri čemu se jedinjenje primenjuje intravenskom primenom ili pri čemu se jedinjenje primenjuje hronično.
13. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak indukovanja sedacije i/ili anestezije, i pri čemu je subjekt sisar, na primer čovek.
14. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak indukovanja sedacije i/ili anestezije, i pri čemu se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
15. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak za lečenje poremećaja povezanog sa CNS, i pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno ili intramuskularno. 1
16. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak za lečenje poremećaja povezanog sa CNS, i pri čemu je subjekt subjekt sa Retovim sindromom, sindromom krhkog X, ili Angelmanovim sindromom.
17. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak za lečenje humanog subjekta koji pati od depresije ili postupak lečenja humanog subjekta koji pati od tremora, i pri čemu se primena vrši oralno, parenteralno ili intravenski na primer kontinuiranom intravenskom infuzijom.
18. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je postupak postupak za lečenje depresije, i pri čemu je subjekt ženskog pola, i/ili odrasla osoba, na primer od 18 do 45 godina starosti.
19. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačeno time što je subjekt doživeo veliku depresivnu epizodu u postporođajnom periodu, na primer pri čemu period počinje unutar prve 4 nedelje nakon porođaja.
20. Komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; naznačeno time što: Prsten A je opciono supstituisani aril ili heteroaril; R1 je nesupstituisani C1-3alkil; R2 je odsutan ili je vodonik; 1 4 R3 je vodonik, ili -CH2OR<3A>, pri čemu je R<3A>vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, ili C3-6karbociklil; ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedna -----dvostruka veza, druga ----- je jednostruka veza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1