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DE2438020A1 - 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2438020A1
DE2438020A1 DE2438020A DE2438020A DE2438020A1 DE 2438020 A1 DE2438020 A1 DE 2438020A1 DE 2438020 A DE2438020 A DE 2438020A DE 2438020 A DE2438020 A DE 2438020A DE 2438020 A1 DE2438020 A1 DE 2438020A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
berlin
account
methyl
bank
berliner
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2438020A
Other languages
English (en)
Inventor
Otto Dr Engelfried
Reinhard Dr Horowski
Wolfgang Dr Kehr
Ulrich Dr Kerb
Dieter Dr Palenschat
Gert Dr Paschelke
Helmut Dr Wachtel
Rudolf Prof Dr Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE2438020A priority Critical patent/DE2438020A1/de
Priority to CS215A priority patent/CS175500B2/cs
Priority to CS5170A priority patent/CS175498B2/cs
Priority to IL47770A priority patent/IL47770A/xx
Priority to ES439720A priority patent/ES439720A1/es
Priority to DK344475A priority patent/DK136369C/da
Priority to AU83515/75A priority patent/AU486060B2/en
Priority to AT600475A priority patent/AT345998B/de
Priority to CA232,730A priority patent/CA1037027A/en
Priority to DD187639A priority patent/DD120192A5/xx
Priority to HU75SCHE529A priority patent/HU171684B/hu
Priority to GB32477/75A priority patent/GB1512258A/en
Priority to SE7508777A priority patent/SE404804B/xx
Priority to FR7524225A priority patent/FR2281123A1/fr
Priority to BE158941A priority patent/BE832124A/xx
Priority to US05/602,098 priority patent/US4029777A/en
Priority to CH1020975A priority patent/CH611910A5/xx
Priority to JP50095322A priority patent/JPS5141347A/ja
Priority to NL7509326A priority patent/NL7509326A/xx
Publication of DE2438020A1 publication Critical patent/DE2438020A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

R1 und R2 Wasserstoff, R1 Wasserstoff und R Hydroxy oder R Hydroxy und R Wasserstoff und R0 Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, wobei das 5-ständige Wasserstoffatora α- oder ß-ständig sein kann.
tr
Die neuen l8-Methyl-19-nor~20-keto-pregnane besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere zentraldepressiv, anaesthetisch-narkotisch wirksam und besitzen bei hoher Wirksamkeit eine kurze Induktionszeit. Sie führen nach kurzer Induktionszeit bei parenteraler Applikation zur Anaesthesie.
609809/0802
Formular-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witze!
Stollv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr* Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061
Postanschrift; SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Kontc-Nr. 108 700B 00, Bankleitzahl 10040000
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 00 Berliner Handels-Gesellsohaft - Frankfurter Bank -, Bariin,
Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 10020200
53 DE IV 2i£2O
SCHERING AG
2 - Gewerblicher Rechtsschutz
Es ist bekannt, daß einige Steroidverbindungen, insbesondere solche aus der Pregnanreihe, zentral-depressiv, anaesthetischnarkotisch wirksam sind und einen Einfluß auf die Membranpermeabilität ausüben (J.A.Sutton, Postgrad.Med.J ·, k8_ Suppl.2 (1972)).
Die neuen l8-Methyl-19-nor-pregnane zeigen im Vergleich zu den bekannten Steroiden der Pregnanreihe eine überraschend kurze Induktionszeit bei hoher Wirksamkeit. So ist beispielsweise das 3<*-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on im Vergleich zum bekannten 21-Hydroxy-5ß-pregnan-3.20-dion-21-hemisuccinat-Natrium nach einer Minute p.i. (nach der Injektion) fünfmal wirksamer.
Diese überlegene anaesthetische Wirksamkeit wurde an männlichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 20 - 25 g untersucht. Dazu wurden die Steroidverbindungen in 10%igem polyhydroxyathylxertem Rizinusöl suspendiert und unter Zusatz von 0,9%iger Kochsalzlösung in randomisierter Anordnung intravenös appliziert, wobei das Injektionsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht betrug und innerhalb von 10 Sekunden injiziert wurde. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Versuchstiere in Rückenlage auf eine Wärmeplatte (35 °C) gelegt und der Verlust des Stellreflexes bestimmt. Ein Verlust des Stellreflexes lag vor, wenn eich die Versuchstiere nicht innerhalb
609809/0802
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311
Karl Otto Mittels'.enscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konlo-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
ti DE IV S6S2O
SCHERINGAG
- 3 " Gewerblicher Rechtsschutz
von 30 Sekunden in die Bauchlage mit Kontakt aller 4 Pfoten zur Unterlage aufrichteten. Die Auswertung erfolgte durch statistische Probitanalyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in besonderem Maße zur Narkoseeinleitung, wobei die Anaesthesie nach Induktion des Betäubungszustande durch ein Inhalationsanaesthetikum, wie z.B. Äther, Halothan, Lachgas usw., aufrechterhalten wird» Für verschiedene therapeutische oder diagnostische Operationen ist die anaesthetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch allein ausreichend. Die anaesthetische Wirkung kann in diesem Fall durch wiederholte oder kontinuierliche Verabreichung aufrechterhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen im allgemeinen im Vergleich zu bisher bekannten steroidalen Anaesthetika zu besonders geringen unerwünschten Neben-
r -
Wirkungen. .
Die Anaesthetika auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen werden entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis mit Hilfe eines oder mehrerer Trägermaterialien, Lösungsvermittler oder Bindemittel formuliert. Die Zubereitungen der erfindungsgemäßen anaesthetischen Verbindungen werden im allgemeinen intravenös, in gewissen Fällen auch durch intramuskuläre Injektion, z.B. bei Kindern, verabreicht.
-V-
60 980 9/080 2
Formu(ar.Nr; 1438
SCHERING AG
- 4 - Gewerblicher Rechtsschutz
Der Anwendungsbereich umfaßt die Verwendung als Anaesthetikum sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin. Eine Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht ist im allgemeinen bei intravenöser Verabreichung für einen durchschnittlichen Menschen ausreichend. Die bevorzugten Dosen liegen im Bereich von 0,2 bis 2 mg/kg. Die Dosis ist abhängig von dem physischen Zustand des Patienten und dem Grad und der Dauer der angestrebten Betäubungswirkung. Durch Variation der Dosis ist es möglich, Narkosedauern von IO Minuten bis zu einer Stunde oder mehr zu • erreichen. Wenn eine längere Betäubungszeit aufrechterhalten werden soll, können die Dosierungen wiederholt werden, wobei derartige wiederholte Dosierungen im allgemeinen der ersten Dosis entsprechen oder in geringerer Dosis verwendet werden. Es kann aber auch eine kontinuierliche Verabreichung, z.B. in einer Menge von 0,05 bis 1 mg/kg/Minute, durchgeführt werden.
Wenn die anaesthetischen Zubereitungen intramuskulär verabreicht werden sollen, sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich, die mindestens doppe-lt so hoch liegen wie bei der intravenösen Applikation.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von l8-Methyl-19-nor-20-keto-pregnanen der oben angegebenen allgemeinen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-17a-pregnane der allgemeinen
609809/0802 Formular-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mlttelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin
Handelsregister: AG Charlottonburg S3 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-302, Bankleitzahl 10020200
SCHERINGAG.
Gewerblicher Rechtsschutz
2438Q20
Formel
, worin
■- ■=■- eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeutet, R- die oben angegebene Bedeutung hat und ein 5-ständiges Wasserstoffatom α- oder ß-ständig sein kann, mit einem Alkalioder Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, in flüssigem Ammoniak behandelt und gegebenenfalls mitreduziertes Keton rückoxydiert oder ungesättigte 20-Keto-l8-methyl-19-nor-pregnane der allgemeinen Formel
worxn
R_ die oben angegebene Bedeutung hat und
ü^= eine CC-Einfach- oder CCDoppelbindung bedeutet, hydriert und gegebenenfalls die 3-Ketogruppe selektiv reduziert.
60 9 8 0 9/0802 Formular-Nr.: 1439 - 6 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl OtIo Mittelsienscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister. AG Charlollenburg93HRB283 U. AG Kamen HRB0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach" 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-10Ί, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.103 7006 00, Bankleitzahl 1004DOOO Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Korto-Nr.241/5008, Bankloitzahl 100700 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020209
R3 DE IV 24S20
SCHERING AG
- 6 - Gewerblicher Rechtsschutz
Die Umwandlung der lyß-Acetoxy-lTa-acetyl-steroide zu Steroiden mit der Progesteron-Seitenkette wird z.B. unter den Bedingungen der Birch-Reaktion durchgeführt (J.Am.Chem.Soc. 80(1958) 6ll8)). Hierzu wird ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, oder ein Erdalkalimetall, wie Calcium, in flüssigem Ammoniak eingetragen Und das Steroid in einem geeigneten Lösungsmittel dazugegeben. Geeignete Lösungsmittel sind cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Geeignet sind aber auch andere inerte Lösungsmittel, wie 1.2-Dimethoxyäthan (Glyme) oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Eine im Ausgangsraaterial vorhandene
4
Δ -Doppelbindung wird gleichzeitig reduziert unter Bildung von vorzugsweise der 5a-H-Verbindung.
Da unter den Bedingungen der Birch-Reaktion teilweise auch die Ketogruppen mitreduziert werden, ist es zweckmäßig, um ein einheitliches Produkt zu erhalten, gegebenenfalls entstandene Alkohole mit einem geeigneten Oxydationsmittel zu den Ketonen zurückzuoxydieren. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist beispielsweise Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure oder Essigsäure. Geeignet ist aber auch eine Oxydation mit Dimethylsulfoxid/SO in Pyridin in Gegenwart von Triäthylamin oder mit Dimethylsulfoxid/ Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Pyridin in Gegenwart von Trifluoressigsäure.
Zur selektiven Reduktion einer 3-ständigen Ketogruppe in Gegenwart einer 11- und/oder 20-Ketogruppe wird das in einem inerten Lösungsmittel gelöste Ketosteroid entweder bei Temperaturen unterhalb
€09309/0802 κ»™"«*γ.: usS - 7 -
oani?"J5ri?en "amann ■ Dr· He'"2 Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 . Postfach 650311
n oi?5i? amann Dr· He'"2 Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 . Postfach 650311
Stellv Dr HerblrtT " ' °""*'*" ' Pos'^ck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
v«r«iiVönrf„ ^ α .""iiüf , r, r-, .. „ L. , Berliner Commerzbank AG, BerlIn, Konto-Nr. 103 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berqkamon Berliner Hanriplq-fipsfillsrhaft — Frankfurter Ranit _ Roriin
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 KontS-Nr ?4-362! BarklelUahl 100 202 00 ' '
SCHERING AG
->· 7" "· · Gewerblicher Rechtsschutz
Raumtemperatur mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid oder mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur oder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einer niederen Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, unter Druck im Bereich von 3O-3OO atu hydriert. Gegenüber komplexen Metallhydriden inerte Lösungsmittel sind z.B. Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther und Diathylenglykoldimethyläther, bzw. Alkohole wie Methanol oder Äthanol und Pyridin. Geeignet ist aber auch die Reduktion mit Triphenyl-phosphin in Isopropanol in Gegenwart von Iridiumtetrachlorid.
Enthält das 3-Ketosteroid darüberhinaus noch ungesättigte CC-Doppelbindungen, wird die Reduktion zweckmäßigerweise direkt mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren in feinverteilter Form, wie Palladium, auf einem geeigneten Träger, wie Kohle, Strontium- oder Calciumcarbonat, durchgeführt. Besonders geeignete Lösungsmittel sind hierfür Dimethylformamid, Triäthylamin, Pyridin oder Morpholin. Als Edelmetallkatalysator ist aber auch Platin in Form von Platinmohr geeignet. Lösungsmittel in diesem Fall sind beispielsweise Alkohole wie Methanol und Äthanol, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan,
9/0802 Formutar-Nr.: «39
Vorstand- Dr Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Borlln 65 · Postfach 650311 Kar? OUo Mltteistenscheid ·Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel . postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
SCHERING AG
- 8 - Gewerblicher Rechtsschutz
Essigester sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werdenι
80 g d-Norgestrelacetat werden mit 24,8 g HgSO., 1^2 ml Wasser, 1 68O ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird unter Zusatz von Kohle abgesaugt, das Filtrat auf die Hälfte eingeengt, mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase mit. Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Hexan/ Essigester erhält man 53 g 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-17ocpregn-4-en-3»20-dion vom Schmelzpunkt 16O-16I C.
27 g der vorstehenden Verbindung werden in einem Gemisch von ml Dimethylformamid und 30 ml Triethylamin gelöst und in Gegenwart von 6,8 g Palladium auf Calciumcarbonat (5 %±g) bis zur Aufnahme von 1 mraol Wasserstoff/mmol Substanz hydriert. Nach Chromatographie an Silicagel und wiederholter fraktionierter Kristallisation aus Essigester/Hexan bzw. aus Essigester erhält man 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-5ß*17a-pregnan-3.20-dion, Schmelzpunkt 126,5 - 128,5 0C (Essigester/Hexan) und 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-5ct.l7a-pregnan-3.20-dion, Schmelzpunkt 225 - 226 C (Essigester)· Die Hydrierung kann auch in Methanol
6 0 9 8 0 9 / Π β 0 2 Formulor-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Brunn .Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Kart Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmls ' Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender dos Aufslchlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, BankloMzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen , Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
SCHERINGAG
- 9 " Gewerblicher Rechtsschutz
2433020
an Stelle von Dimethylformamid und Triäthylamin durchgeführt werden.
(hergestellt gem. BeIg. Patent No. 703 56Ί) wird wie oben beschrieben zum 18-Methyl-19-nor-4.l6-pregnadien-3«20-dion hydratisiert.
- 10 -
603:8 09/0802
Fprmular-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postlach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr.. Eduard v. Schwartzkoppen Beriiner Disconto-Banl: AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100202OG
SCHERING AG
- 10 - Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 1
In 120 ml flüssigem NH werden unter Rühren 1,3 g Lithium portionsweise eingetragen. Nach 30 - kO Minuten werden 6,5 g 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-5ß,17ct-pregnan-3.20-dion in 80 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer halben Stunde eingetropft. Nach 2 Stunden werden 13 g Ammoniumchlorid portionsweise zugegeben. Man läßt den Ammoniak über Nacht verdampfen, versetzt mit Wasser, zieht mit Methylenchlorid aus, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst, bei l8 - 20 0C mit 8,7 ml einer Chromsäurelösung (267 mg CrO in 1 ml Lösung) unter Rühren innerhalb 20 bis 30 Minuten versetzt, nach weiteren 30 Minuten wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Methanol zerstört. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel erhält man 3,84t g l8-Methyl-19~nor-5ß-pregnan-3»20-dion, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan bei 117 - H8,5 0C schmilzt.
- 11 -
Q / (Pi 8 Γ) ? Formular-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JDrgen Hamann · Dr. Heinz Hannse ' Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ PostfacH 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200 ^ ^ w josm
SCHERING AG
11 χ Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 2
3,0 g 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-5a.l7a»pregnan-3.20-dion werden analog Beispiel 1 mit Lithium in flüssigem NH- reduziert und mit Chromsäure nachoxydiert. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel 1,8 g l8-Methyl-19-nor-5a-pregnan-3.20-dion, welches nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan bei l66 - l66,5 0C schmilzt.
Die gleiche Verbindung wird auch aus 5,0 g 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-17a-pregn-4-en-3»20-dion durch analoge Reduktion und Nachoxydation, wie oben, erhalten.
Ausbeute 1,7 g, Schmelzpunkt I58 - I61 0C.
Beispiel 3
5 g l8-Methyl-19-nor-4.l6-pregnadien-3,20-dion werden in kO ml Dimethylformamid und 7 ml Triethylamin in Gegenwart von 1,0 g Palladium auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 2 mmol Wasserstoff/mmol Substanz hydriert. Nach Chromatographie an Silicagel und wiederholter fraktionierter Umkristallisation aus Hexan/Essigester erhält man l8-Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3»20-dion, Schmelzpunkt 116,5 - II8 0C und l8-Methyl-19-nor-5apregnan-3.20-dion, Schmelzpunkt 165,5 - I66 0C. Die Identität mit den in Beispiel 1 bzw. 2 beschriebenen Substanzen wird durch Mischschmelzpunkt bzw. Dünnschichtchromatographie bestätigt.
- 12 -
6 09809/08 0 2 ' Formular-Nr..· 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin &5 ■ Postfadi 65 0311 Karl Otto Mlttelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Comrnerzbank AG, Berlin, Kohto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/5008, Bankleitzahl 100700OG Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Cliarlotlenburg93HRB283 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
243B020
Beispiel 4
2.4 g l8-Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3.20-dion werden in 60 ml Eisessig in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur unter erhöhtem Druck bei einem Anfangsdruck von 150 atu hydriert. Nach fraktionierter Kristallisation aus Essigester und präparativer Schichtchromatographie werden 1,7 g 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 1^3 - 144 C und 50 mg 3a-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on als Öl erhalten. Die zuletzt genannte Verbindung wird bei der Reduktion von 0,9 g l8-Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3.20-dion in Pyridin mit Natriumborhydrid mit 0,6 g als Hauptprodukt neben 3ß-Hydroxyl8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on erhalten.
Beispiel 5
1.5 g l8-Methyl-19-nor-5a-pregnan-3..20-dion werden in l8 ml Pyridin mit 0,15 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Nach präparativer Schichtchromatographie werden aus dem Rohprodukt 0,3 g 3α-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5cr-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 191,5 - 192,5 °C und 0,8 g 3ß-Hydroxyl8-methyl-19-nor-5a-P*"egnan-20-on vom Schmelzpunkt I60 - 161 C erhalten. Zum analogen Ergebnis führt die katalytische Hydrierung der 3»20-Diketoverbindung in Methanol in Gegenwart von Platinmohr ·
- 13 -
60 9 8 0-9/0802
Forn,U!ar.Nr.: 1439
^^^ u. AG Kaman HRB0061
SCHERING AG
— 13 ~ Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 6
Man hydriert l8-Methyl-19-nor-4--pregnen-3.11.20-trion (hergestellt analog J.Chem.Soc. 1968. S. 2647 ff.) analog Beispiel 3 mit Palladium/Wasserstoff in Dimethylformamid und Triäthylamin. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel und wiederholter fraktionierter Kristallisation aus Hexan/Essigester l8-Methyl~ 19-nor-5ß-pregnan-3.11.20-trion und l8-Methyl-19-nor-5a-pregnan-3.11.20-trion.
Beispiel 7
Das so erhaltene l8-Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3.11.20-trion wird weiter analog Beispiel 4 hydriert bzw. reduziert. Nach präparativer Schichtchromatographie erhält man 3a-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß~pregnan-ll.20-dion und 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-11.20-dion.
Beispiel 8
le-Methyl-^-nor-Sce-pregnan.^.ll^O-trion wird analog Beispiel 5 reduziert bzw. hydriert. Nach präparativer Schichtchromatographie erhält man 3a-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5<x-pregnan-ll.20-dion und 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5a-pregnan-ll.20-dion.
SQ9809/G8Q2 Formular-Nr.: 1439
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100400
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Geseilschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfu-ter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottonburg 93 HHB 283 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    Pa tentansprü ehe
    1. l8-Methyl-19-nor-20-keto-pregnane der allgemeinen Formel
    , worin
    R1 und R Sauerstoff, R1 Wasserstoff und R0 Hydroxy oder R- Hydroxy
    und R0 Wasserstoff und R_ Sauerstoff oder zwei Wasserstoff's J
    atome bedeuten, wobei das 5-ständige Wasserstoffatom α-' oder ß-ständig sein kann.
    2. l8*Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3.20-dion
    k. 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on 5· 3°i-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-20-on 6. 3oc-Hydroxy-l8-methyl-19~nor-5a-pregnan-20-on
    6 0 9 8 U 9 / 0 8 0 2 Formular-Nr.: 1439
    - 15 -
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzol
    Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commorzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
    Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Berliner Hande-Is-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
    K DE IV 24S20
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    7. 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5<x-pregnan-20-on
    8. l8-Methyl-19-nor-5ß-pregnan-3.11.20-trion
    9. le-Methyl-^-nor-Sa-pregnan^.ll^O-trion
    10. 3a-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnan-11.20-dion
    11. 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5ß-pregnaii-11.20-dion
    12. 3«-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5a-pregnan-11.20-dion 13· 3ß-Hydroxy-l8-methyl-19-nor-5a-pregnan-11.20-dion
    l4. Verfahren zur Herstellung von l8-Methyl-19-nor-20-keto· pregnanen der allgemeinen Formel
    , worin
    R1 und R2 Sauerstoff, R1 Wasserstoff und B. Hydroxy und R1 Hydroxy und Rg Wasserstoff und R Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeuten und das 5-ständige Wasserstoffatom α- oder ß-ständig sein kann,
    - 16 «
    603809/0802
    Formutar-Nr.: 1439
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jörgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mlttelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Wltzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlotionburg 93 HRQ 283 u. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfacli 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00
    Berliner Disconto-3ank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
    83 DE IV S£520
    SCHERING AG
    - l6 - Gewerblicher Rechtsschutz
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 17ß-Acetoxy-l8-methyl-19-nor-17a-pregnane der allgemeinen Formel
    -CO-CH -.-CO-CH.
    worxn
    -.—r eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeutet, R- die obengenannte Bedeutung hat und ein 5-ständiges Wasserstoff atom α- oder ß-ständig sein kann, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, in flüssigem Ammoniak behandelt und gegebenenfalls mitreduziertes Keton rückoxydiert, oder ungesättigte 20-Keto-l8-raethyl-19-nor-pregnane der allgemeinen Formel
    603303/0802
    worin
    - 17 -
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karr Otto Mittelstenscheld ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst.WiUeI
    StelW.: Dr. Herbert Asmls
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfadi 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 10040000 Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin. Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 10020200
    U DE IV 24S20
    SCHERING AG
    3-7 ■ Gewerblicher Rechtsschutz
    R- die oben angegebene Bedeutung hat,
    =^r= eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeutet und das 5-ständige Wasserstoffatom α- oder ß-ständig sein kann, hydriert und gegebenenfalls die 3-Ketogruppe selektiv reduziert.
    609809/0802
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann - Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AQ - D-I Berlin 65 · Postfach 6503.11
    Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleltzahi 10ai0010
    Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.24175008, Bankleitzahl 10070Q00
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank-,Berlin,
    Handelsregister: AQ Charlottenburg93HRB283 u.AG Kamen HRB0OB1 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
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