RS60183B1 - Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži pemetreksed - Google Patents

Description

је farmaceutski aktivno jedinjenje koje se koristi za lečenje malignog pleuralnog mezotelioma i za drugu liniju lečenja nemikrocelularnih karcinoma pluća. Jedinjenje je prvo stavljeno na uvid javnosti u EP432677.

Dinatrijum heptahidratnu so pemetrekseda prodaje Eli Lilly pod robnom markom ALIMTA® i isporučuje se kao sterilni liofilizovani prah za intravensku infuziju dostupan u bočicama sa pojedinačnim dozama. Liofilizirani proizvod je dostupan u količinama od 100 mg i 500 mg po bočici i rekonstituisan je sa 0.9% fiziološkim rastvorom u koncentraciji od 25 mg/ml. Posle dodatnog razblaživanja sa 0.9% fiziološkim rastvorom u 100 ml, on se daje intravenski tokom 10 minuta.

Prednost bi bila da postoji stabilan, spreman za upotrebu rekonstituisani rastvor koji se samo mora dalje razblažiti pre primene. Ovo bi bilo poželjno, posebno sa potencijalno toksičnim lekovima poput pemetrekseda, pri čemu takvo rešenje omogućava lakše i sigurnije rukovanje negovatelju.

Pored toga, bilo bi posebno poželjno da se stabilna formulacija može pripremiti bez upotrebe tehnika sušenja zamrzavanjem.

Poznato je da jednostavan, izotonični fiziološki rastvor pemetrekseda nije farmaceutski prihvatljiv u komercijalne svrhe zbog razgradnje u neprihvatljive povezane supstance. Hemijska nestabilnost pemetrekseda uglavnom se pripisuje oksidativnoj i kiseloj razgradnji. Prema WO 2012015810, otkriveno je i identifikovano pet glavnih degradacionih proizvoda pemetrekseda. U kiselim uslovima, primećuje se dekarboksilacija glutaminske kiseline. Pod alkalnim uslovima, razgradnja se odvija hidrolizom amida bočnog lanca, nakon čega sledi deaminacija. U prisustvu kiseonika, nastaju dva oksidativna degradaciona proizvoda.

U literaturi je dato nekoliko primera stabilnih rastvora koji sadrže pemetreksed.

WO2012121523 stavlja na uvid rastvore za injekcije koji sadrže pemetreksed, koji nemaju antioksidante. WO2013144814 stavlja na uvid stabilne farmaceutske kompozicije spremne za upotrebu, koje sadrže pemetreksed, poželjno dinatrijumovu so, pri čemu kompozicija ne sadrži antioksidante, amino-kiseline i helatna sredstva. Oba pronalaska tvrde da se stabilnost rastvora postiže kontrolom sadržaja kiseonika u rastvoru leka i praznom prostoru u bočici. lako se u teoriji degradacija može sprečiti kontrolom sadržaja kiseonika, u praksi to nije lako postići.

WO0156575 stavlja na uvid farmaceutske kompozicije pogodne za tečno parenteralno davanje koje sadrže pemetreksed, poželjno dinatrijumovu so, najmanje jedan antioksidant, izabran između monotioglicerola, L-cisteina i tioglikolne kiseline i ekscipijensa. WO2013179248 stavlja na uvid tečne kompozicije, koje sadrže pemetreksed, organski amin, inertni gas i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. WO2013178214 stavlja na uvid tečne farmaceutske rastvore koji sadrže pemetreksed, poželjno dinatrijumovu so, rastvarač i antioksidant, izabran između acetilcisteina i natrijum-2-merkaptoetansulfonata. WO2012015810 stavlja na uvid tečne kompozicije koje sadrže pemetreksed, poželjno dinatrijumovu so, antioksidant odabran između lipoinske kiseline, dihidrolipoinske kiseline i metionina, helatnog sredstva izabranog između laktobionske kiseline i natrijum-citrata i tečnosti.

Ponavljanje primera navedenih u stanju tehnike pokazuju da je dugoročna stabilnost opisanih kompozicija nedovoljna. Štaviše, neke kompozicije nisu poželjne sa toksikološke tačke gledišta.

Stoga, imajući u vidu prethodno stanje tehnike citirano gore, još uvek postoji potreba za spremnom primenom rekonstituisanog rastvora koji sadrži pemetreksed, koji je siguran i pokazuje odličnu dugoročnu stabilnost.

KRATAK OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju pogodnu za parenteralnu primenu koja sadrži:

a) pemetreksed diacid;

b) arginin;

c) najmanje jedan monotiolni antioksidant;

d) 10-200 mg/ml propilen glikola; i

e) jedan ili više parenteralnih rastvarača,

naznačenu time što se njena priprema izvodi u atmosferi inertnog gasa i time što je arginin prisutan u količini dovoljnoj da se dostigne pH kompozicije u rasponu od 8.3 do 9.1.

Pored toga, tečna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može opciono da sadrži najmanje jedno helatno sredstvo.

Takođe, obezbeđuje postupak za pripremu pomenute tečne farmaceutske kompozicije koji sadrži rastvaranje arginina, pemetreksed diacida, monotiolnog antioksidanta(ata), opciono helatnog sredstva(ava) i propilen glikola u rastvaraču(ima), čineći zapreminu pomoću vode (za ubrizgavanje), filtriranje i punjenje staklenih bočica.

Navedena tečna farmaceutska kompozicija može se koristiti kao lek u lečenju zloćudnog pleuralnog mezotelioma i nemikrocelularnog karcinoma pluća.

DETALJNI OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

Kао što је gore pomenuto, u literaturi je dato nekoliko primera takozvanih stabilnih rastvora koji sadrže pemetreksed. Međutim, iskusili smo da nijedna otkrivena kompozicija navedena u stanju tehnike ne pokazuje dovoljno dugoročnu stabilnost i da, pored toga, neke od kompozicija nisu poželjne sa toksikološkog aspekta. Eksperimenti u našoj laboratoriji doveli su do razvoja spremnog za upotrebu rekonstituisanog rastvora koji sadrži pemetreksed, pri naznačenog time što određena kombinacija komponenti unutar određenog raspona pH rezultira u toksikološki sigurnoj kompoziciji koja ispoljava odličnu dugoročnu stabilnost.

Predmetni pronalazak obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju pogodnu za parenteralnu primenu koji sadrži:

a) pemetreksed diacid;

b) arginin;

c) najmanje jedan monotiolni antioksidant;

d) 10-200 mg/ml propilen glikola i

e) jedan ili više parenteralnih rastvarača,

naznačen time što se njena priprema vrši u atmosferi inertnog gasa i time što je arginin prisutan u količini dovoljnoj da se dostigne pH kompozicije u rasponu od 8.3 do 9.1.

Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska ne sadrži jone pemetreksed dinatrijuma ili natrijuma.

Rastvorljivost pemetreksed diacida je vrlo niska u vodenim rastvorima sa neutralnim ili kiselim pH. Da bi se dobio vodeni rastvor u kome je pemetreksed diacid potpuno rastvoren, u kompoziciju se dodaje jedan ili više organskih amina. Poželjno, organski amin je arginin. Arginin korišćen u ovom pronalasku je poželjno, ali nije ograničeno na, prirodno prisutna amino-kiselina L-arginin, koja je jeftina i lako dostupna. Organski amin je prisutan u najmanje 2.5 ekvivalenta (mol/mol) u odnosu na pemetreksed diacid. Na prvom mestu, dodavanje organskih amina služi u svrhu rastvaranja pemetrekseda. Dalje, upotrebom viška organskog amina nad pemetreksed diacidom on, takođe, ima funkciju dobijanja i održavanja pH kompozicije u željenom rasponu.

Da bi se sprečila kisela razgradnja kompozicije pemetrekseda što je više moguće, pH tečne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaskaje u rasponu od 8.3 do 9.1. Poželjno, pH je između 8.5 i 8.8. Donja granica raspona pH pogodna za kompoziciju predmetnog pronalaska je 8.3; ispod ove vrednosti primećeno je taloženje. Gornja granica pH raspona za kompoziciju predmetnog pronalaska je 9.1. Iznad ove pH vrednosti ne može se garantovati bezbednost davanja parenteralnih kompozicija u periferne vene.

arginin je prisutan u količini dovoljnoj da dostigne željeni raspon pH tečne farmaceutske kompozicije. U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, arginin je prisutan u količini dovoljnoj da se dostigne pH tečne farmaceutske kompozicije u rasponu od 8.3 do 9.1.

Pogodni monotiolni antioksidanti su ona jedinjenja koja su farmaceutski prihvatljiva za upotrebu u tečnim humanim farmaceutskim kompozicijama. Uobičajeni antioksidanti, kao što su BHT (butilhidroksitoluen) i metionin ne obezbeđuju željenu stabilnost za traženu kompoziciju. U stvari, kompozicije koje sadrže ove antioksidante su dovele do taloženja posle 2 meseca čuvanja na 25°C. Iznenađujuće, antioksidanti koji su najefikasniji u traženoj kompoziciji su monotiolni antioksidanti, odnosno antioksidanti koji sadrže jednu pojedinačnu tiolnu funkcionalnu grupu. Primeri takvih antioksidanata su L-cistein, monotioglicerol i tioglikolna kiselina. Najpoželjnije, antioksidant je L-cistein.

Monotiolni antioksidant je prisutan u kompoziciji predmetnog pronalaska u koncentracijama od 0.5-10 mg/ml. Kada se koristi antioksidant L-cistein, koncentracija je 0.5-4 mg/ml, poželjno 1-2 mg/ml.

Da bi se dodatno povećala stabilnost tečne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, 10-200 mg/ml propilen glikola se dodaje kompoziciji. U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, propilen glikol rastvorljiv u vodi je prisutan u koncentracijama od 20-50 mg/ml. Ove koncentracije propilen glikola smatraju se sigurnim sa toksikološkog aspekta, uzimajući u obzir i relativno kratko vreme primene pemetrekseda koji sadrži tečnu kompoziciju.

Bez da se ograničava bilo kojom teorijom ili hipotezom, propilen glikol, verovatno povećanjem viskoznosti kompozicije, iznenađujuće sprečava da do izvesne mere izloži pemetreksed kiseoniku i stoga doprinosi poboljšanju stabilnosti smeše prema oksidaciji.

Parenteralni rastvarači koji se koriste u ovom pronalasku su oni rastvarači koji su farmaceutski prihvatljivi za upotrebu u tečnim humanim farmaceutskim kompozicijama. Parenteralni rastvarač predmetnog pronalaska je izabran između etanola, izopropanola, dimetilsulfoksida, dimetilformamida, dimetilacetamida, glicerola i vode ili njihovih smeša. Poželjno, parenteralni rastvarač je izabran između etanola, izopropanola, dimetilsulfoksida i vode ili njihove smeše. Najpoželjnije, parenteralni rastvarač je voda ili smeša alkohola i vode. Voda mora biti farmaceutski prihvatljivog kvaliteta. Obično se koristi voda sa kvalifikacijom ,,za injekcije“, kako je definisano u priznatim farmakopejama.

Za davanje, voda može da sadrži uobičajena sredstva za toničnost koja obezbeđuju odgovarajuću osmolarnost, na primer natrijum hlorid, dekstrozu, manitol, itd., u pogodnim neograničavajućim koncentracijama, npr. vodeni fiziološki rastvor.

Da bi se dodatno zaštitila kompozicija ovog pronalaska od oksidacije, može se po potrebi dodati helatno sredstvo. Opšte je poznato da metalni joni indukuju oksidaciju. Bez da se ograničava bilo kojom teorijom ili hipotezom, oksidacija može biti indukovana metalnim jonima koji su rastvorili sa površine staklene bočice ili iz elastomernog sastava čepa u kome je smeštena pemetreksenska kompozicija, ili jonima metala koji su već prisutni u upotrebljenim rastvaračima i/ili aditivima. Prisustvo helatnog sredstva stabilizuje rastvor pemetrekseda tokom dugotrajnog skladištenja. Pogodna helatna sredstva uključuju ona koja su farmaceutski prihvatljiva za upotrebu u humanim formulacijama. Poželjno, helatno sredstvo koje se koristi u ovom pronalasku je limunska kiselina ili vinska kiselina.

Najpoželjnije, helatno sredstvo je limunska kiselina. Zbog prisustva arginina u

kompoziciji, formiraće se arginin citrat in situ. Obično je koncentracija helatnog sredstva u tečnoj kompoziciji 1 mg/ml.

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremu tečne farmaceutske kompozicije koja sadrži rastvaranje arginina, pemetreksed diacida, monotiolni antioksidant(e), opciono helatno sredstvo(a) i propilen glikola u rastvaraču(ima), čineći volumen korišćenjem vode (za ubrizgavanje), filtriranje i punjenje staklenih bočica. Postupak predmetnog pronalaska je jednostavan, pouzdan i jeftin.

Tečna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može opciono da se sterilizuje korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima. Obično se sterilizacija vrši u autoklavu na 121°C tokom 15 minuta. Naročitoje korisno daje predmetna tečna kompozicija stabilna tokom toplotne sterilizacije.

Prednost je da se tečna farmaceutska kompozicija dobije rastvaranjem arginina u vodi za injekcije, posle čega sledi dodavanje uzastopno pemetreksed diacida, L-cisteina, opciono limunske kiseline i propilen glikola. Ukupna zapremina je dobijena vodom za ubrizgavanje. Dobijeni rastvor se zatim filtrira, napuni u staklene bočice i steriliše.

Postupak za pripremu tečne kompozicije predmetnog pronalaska se izvodi u atmosferi inertnog gasa da bi se smanjila oksidacija pemetrekseda. Pored toga, moraju se ukloniti kiseonik iz praznog prostora i vlaga iz zaptivene posude. Ovo se može postići prečišćavanjem zaptivene posude inertnim gasom. Takvi inertni gasovi su na primer azot, argon ili helijum ili njihove smeše. Poželjni gas je azot.

Pogodnost kompozicije predmetnog pronalaska je proučena i potvrđena u studijama stabilnosti. Za potrebe ovog pronalaska, nečistoće prisutne u formulacijama koje sadrže pemetreksed tokom ispitivanja stabilnosti otkrivene su tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) opremljenom UV detektorom koji radi na pogodnoj talasnoj dužini (obično 227 nm). Količina nečistoće izračunataje na osnovu normalizovanog odziva površine vrha „PAR“). Kao prihvatljiva granica koja pokazuje dovoljnu stabilnost u odgovarajućoj tački uzorkovanja, zbir vrhova svih pojedinačnih nečistoća u kompozicijama pronalaska ne sme da pređe 2% ukupnog PAR. Veličina vrha svake pojedinačne nečistoće ne sme prelaziti 1% ukupne PAR.

Zbir vrhova svih pojedinačnih nečistoća ispod 3% ukupnog PAR nakon 6 meseci na 25°C ukazuje na dovoljnu stabilnost za najmanje 18 meseci na 2-8°C.

Stoga su poželjne kompozicije predmetnog pronalaska naznačene time što pokazuju da, nakon 6 meseci čuvanja u zatvorenom kontejneru na 25°C, sadrže manje od 3% ukupnih nečistoća. Alternativno, poželjne kompozicije ovog pronalaska su karakteristične po tome što pokazuju, nakon 18 meseci čuvanja u zatvorenom pakovanju na 2-8°C, manje od 2 procenta ukupnih nečistoća.

Shodno tome, temperature na kojima se kompozicije ovog pronalaska čuvaju za rutinsko skladištenje, u roku farmaceutskog roka trajanja smeše, poželjno su između 2 i 8°C. Kompozicije se poželjno čuvaju u originalnitn pakovanjima sa čvrsto zatvorenim poklopcem, obično u zatvorenim staklenim bočicama. Pod takvim uslovima, očekivani rok trajanja kompozicija ovog pronalaska je najmanje 18 meseci. Podrazumeva se da rastvori koji sadrže pemetreksed ostaju u ovde opisanom temperaturnom rasponu tokom čitavog perioda skladištenja pre razblaživanja i/ili davanja pacijentu kome je to potrebno.

Tečna farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom može se koristiti kao lek. Farmaceutska kompozicija se obično može koristiti u lečenju zloćudnog pleuralnog mezotelioma i nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju obim ovog pronalaska, ali ne predstavljaju i njegovo ograničenje.

PRIMERI

Opšti postupak za pripremu tečne farmaceutske kompozicije

Tečne farmaceutske kompozicije iz primera 1-23, kao što je opisano u daljem tekstu, pripremljeni su korišćenjem sledećeg postupka.

Azot u mehurićima se uvodio kroz vodu za ubrizgavanje oko 20 minuta. Organski amin je dodat u odgovarajuću količinu vode uz mešanje. U rastvor je dodat pemetreksed diacid i dobijena smeša je mešana dok nije dobijeno potpuno rastvaranje. Dodat je antioksidant. U slučaju BHT (butilhidroksitoluen), dodat je rastvor BHT u etanolu. Po izboru, dodato je helatno sredstvo. Dodat je propilen glikol i smeša je mešana 10 minuta. Zapremina dobijenog rastvora se dopunjuje do 1 ml sa vodom za ubrizgavanje. Ceo proces rastvaranja je izveden pod zaštitnom atmosferom azota (osim postupka iz primera 4). Rastvor je filtriran preko 0.22 mikronskog Durapore membranskog filtra, napunjen u staklene bočice u atmosferi azota i bočice su zatvorene. Po izboru, pripremljeni rastvori za injekcije sterilisani su u autoklavu na 121°C tokom 15 minuta.

Studija stabilnosti

Kompozicije su testirane u studiji stabilnosti na 25 i 40°C u zatvorenim staklenim bočicama. Nečistoće su detektovane tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) opremljenom UV detektorom koji radi na 227 nm. Količina nečistoća izračunata je na osnovu normalizovanog odziva površine vrha (,,PAR“).

Rezultati

Koncentracija cisteina

�

�

�

�

�

�

�

�

�

Claims (13)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tečna farmaceutska kompozicija pogodna za parenteralnu primenu koja sadrži:

a. pemetreksed diacid;

b. arginin;

c. najmanje jedan monotiolni antioksidant;

d. 10-200 mg/ml propilen glikola i

e. jedan ili više parenteralnih rastvarača,

naznačena time što se njena priprema vrši u atmosferi inertnog gasa i time što je arginin prisutan u količini dovoljnoj da se dostigne pH kompozicije u rasponu od 8.3 do 9.1.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je monotiolni antioksidant L-cistein.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time što je L-cistein prisutan u koncentraciji od 0.5-4 mg/ml.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je koncentracija propilen glikola u rasponu od 20-50 mg/ml.

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time što je parenteralni rastvarač izabran iz: etanola, izopropanola, dimetilsulfoksida, dimetilformamida, dimetilacetamida, glicerola i vode ili njihovih smeša.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time što je parenteralni rastvarač voda.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što je arginin prisutan u najmanje 2.5 ekvivalenta (mol/mol) u odnosu na pemetreksed diacid.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koja opciono sadrži najmanje jedno helatno sredstvo.

9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time što je helatno sredstvo limunska kiselina.

10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je koncentracija pemetreksed diacida 25-50 mg/ml.

2

11. Postupak za pripremu kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačen time što sadrži rastvaranje arginina, pemetreksed diacida, monotiolnog antioksidanta, opciono helatnog sredstva i propilen glikola u rastvaraču, dopunjavanje zapremine pomoću vode, filtriranje i punjenje staklenih bočica.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što sadrži korak terminalne sterilizacije.

13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju zloćudnog pleuralnog mezotelioma i nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5