CN101081301A - 含有培美曲塞的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，其中含有培美曲塞；至少一种选自L－精氨酸、L－谷胱甘肽、L－蛋氨酸、L－色氨酸的抗氧剂；和药学上可接受的赋型剂。该药物制剂具有好的稳定性和可接受的保存期，适合液体非胃肠道给药。

Description

含有培美曲塞的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有化合物培美曲塞(PEMETREXED)的药物组合物，具体来说，本发明涉及一种含有培美曲塞和抗氧剂的液体制剂。

背景技术

培美曲塞是叶酸抗代谢物类抗肿瘤剂，可抑制涉及叶酸的代谢衍生物的酶转化。其最早由礼莱公司开发，以冻干粉针剂上市，用于间皮瘤和非小细胞肺癌的治疗。

人们非常希望将其配制成浓缩液体作为输注剂型给药，以减少冻干粉针剂稀释过程中有可能引起的感染。一种备用、稳定、易于重构并可以在室温下保存的溶液对于培美曲塞来说特别理想，其中这种备用的制剂提供更加简易、更加安全的操作、储藏和分配，而且所述的稳定制剂无需使用冻干技术来制备。所希望的液体制剂可以为细胞毒性物质的治疗操作提供高安全性，此外，稳定的、易于使用的液体制剂在临床上更能为医务工作者所接受。

研究发现培美曲塞的简单、等渗盐水溶液从商业目的上来说是药学上不可接受的，因为该溶液容易降解形成人体不可接受的相关物质。目前发现当制剂含有某些抗氧剂时可以制备培美曲塞在药学上可接受的、浓缩的、备用的液体溶液。礼莱公司在CN1396828A公开了符合条件的抗氧剂为L-半胱氨酸、一硫代甘油和巯乙酸，其它抗氧剂无法提供理想的制剂特征。在此专利中所述的制剂特征是指颜色稳定性和可接受的保存期。然而，我们在研究中发现，礼莱公司的CN1396828A专利中公开的的三种抗氧剂对培美曲塞的保护作用并不是最好的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种含有培美曲塞的药物组合物。

本发明的药物组合物，包括培美曲塞、抗氧剂和药学可接受赋形剂，其特征是抗氧剂选自下列至少一种：

①L-精氨酸

②L-谷胱甘肽

③L-蛋氨酸

④L-色氨酸。

上述的四种抗氧剂对于所述的制剂具有独特的效果。令人惊奇地，这些抗氧剂不但优于常规抗氧剂，如偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸、EDTA钠、一乙醇胺龙胆酸盐、甲醛次硫酸钠、硫酸氢钠，而且优于CN1396828A专利中公开的的三种抗氧剂L-半胱氨酸、一硫代甘油和巯乙酸，使得制备的制剂稳定性高于CN1396828A中的采用的三种抗氧剂制备的制剂。

优选的，上述药物组合物是适合非肠道给药的液体制剂。

尤其优选的，抗氧剂是L-精氨酸。

L-精氨酸的浓度首选0.02mg/ml-5mg/ml(mg/ml是指每毫升制剂液体中L-精氨酸的量，下同)，对于一个指定的制剂该浓度可以基于接触该制剂的氧浓度而最佳化。L-精氨酸的浓度可以优选至少0.2mg/ml，更优选至少0.5mg/ml，尤其优选至少1.0mg/ml。L-精氨酸的浓度可以优选至多3mg/ml，尤其优选至多2mg/ml。可以优选L-精氨酸的浓度是0.2mg/ml-3mg/ml，更优选L-精氨酸的浓度是约0.5mg/ml-约2.5mg/ml，尤其优选L-精氨酸的浓度是约1mg/ml-约2mg/ml。

L-谷胱甘肽的浓度优选大于0.5mg/ml，更优选大于1mg/ml和首选大于1.5mg/ml。L-谷胱甘肽的浓度优选小于40mg/ml，更优选小于20mg/ml和首选小于8mg/ml。

可以优选L-蛋氨酸的浓度是0.5mg/ml-60mg/ml，更优选，L-蛋氨酸的浓度是1mg/ml-40mg/ml。尤其希望的L-蛋氨酸浓度是2mg/ml-20mg/ml。

L-色氨酸的浓度优选大于0.1mg/ml，更优选大于0.5mg/ml和首选大于1mg/ml 。L-色氨酸的浓度优选小于40mg/ml，更优选小于20mg/ml和首选小于8mg/ml。

培美曲塞的浓度是20mg/ml-100mg/ml。优选培美曲塞的浓度是30mg/ml-70mg/ml。进一步优选的实施方式是培美曲塞的浓度为35mg/ml-50mg/ml。更进一步优选的实施方式是培美曲塞浓度是38mg/ml-44mg/ml。

在此所用的术语“培美曲塞”是指其稳定的盐、酸和游离碱形式，参见专利CN1396828A。

在此所用的术语“药学可接受赋形剂”是指药学可接受的制剂载体、溶液或加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是所属领域技术人员熟知的。尽管任何药学可接受稀释剂是适宜的，但特别优选非肠道给药的赋形剂是盐水溶液。例如，氯化钠、甘露醇等。

培美曲塞的二钠盐特别优选用于本发明的制剂中。所述制剂的pH是6.0-10.0。尤其理想的，制剂的pH7.0-9.0，进一步优选pH7.5-8.5。所述领域技术人员应理解，这些抗氧剂的联合形式可以提供新的优选pH范围。该组合物的标准改进可以提供本发明所述的不同pH的组合物。为了保持溶液的pH值范围，可以使用缓冲盐，如磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等来调节，这是本技术领域的人员所熟知的。

一般优选制备制剂的方法包括使用清洗的惰性气体。此类惰性气体可以是氮气、氩气等。使用隔离器维持低氧条件是可取的，但并不是储藏本发明制剂所必须的。

虽然任何药学可接受的塞子可以用来密封含有所述制剂的瓶子，优选用硅化的塞子密封瓶子。要求用灭菌聚四氟乙烯涂层的塞子来密封存储瓶。

药学上最可接受的液体制剂瓶子或容器可以用来分装所述的制剂。希望容器使接触所述制剂的氧的浓度最小。所以，瓶子或安瓿对于所述的制剂来说尤其理想。

所属领域技术人员应理解，对于非肠道用的灭菌液体制剂的储藏来说希望使用除热源的预洗瓶。瓶子可以带有颜色；然而，透明瓶是制剂储藏可以接受的。任何药学可接受物质可以用来制备制剂的容器；然而，玻璃是尤为优选的容器材料。玻璃瓶是优选的容器。其他非肠道使用的包装材料如塑料瓶也是适宜的选择。譬如，可以使用塑料瓶。

在制备制剂的过程中希望保护本品溶液避光；然而，这种保护作用并不是本发明制剂所必须的。

所得的制剂可以利用所属领域技术人员熟知的方法灭菌。

这种灭菌方法可以包括，例如，灭菌过滤或加热。尤其希望的灭菌方法是本发明所述制剂在加热灭菌过程中保持稳定。

优选瓶子的顶部空间含有小于8％V./V的氧；然而，如果适当调整了该制剂的其它条件，瓶子的顶部空间可以含有大于8％氧。更优选瓶子的顶部空间含有小于约5％的氧。尤其优选所述的瓶子的顶部空间含有约小于3％的氧。

可以调整瓶子的顶部空间使所述制剂接触最少的氧。一般希望该顶部空间不超过该容器总容量的约1/3，同时填充占该容器总容量的至少约2/3。例如，对于7.5ml的瓶子可以优选填充5ml。如果希望顶部空间与填充的比例较大，则可以根据需要调整抗氧剂的浓度。

本发明提供的药物制剂同时适合于人体临床应用和兽医用于动物。

本发明的培美曲塞组合物可以有效治疗癌症。

另外，L-精氨酸(碱)(CAS：74-79-3)、L-精氨酸盐酸盐(CAS：1119-34-2)、L-蛋氨酸(CAS：63-68-3)、L-色氨酸(CAS：73-22-3)、L-谷胱甘肽(CAS：70-18-8)很容易从精细化学的供应商获得。

采用本发明中所述抗氧剂制备的制剂稳定性优于于礼莱公司CN1396828A专利中的抗氧剂，具体结果数据见表1。

将分别用不同的抗氧剂L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-色氨酸制备的制剂和专利CN1396828A中报道的L-半胱氨酸、一硫代甘油、巯乙酸制备的制剂，采用相同的工艺及包装，分别在60℃和4500LX光照条件下放置10天稳定性的考察结果如下：

表1本发明中四种抗氧剂分别制备的制剂与在相同工艺及包装条件下采用CN1396828A中的抗氧剂制备的制剂在相同条件下放置10天稳定性考察结果

注：Y代表黄色

以上结果表明：L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-色氨酸分别制备的制剂稳定性均优于专利CN1396828A中报道的L-半胱氨酸、一硫代甘油、巯乙酸制备的制剂。

本发明的制剂具有可接受的稳定性，保留了药学上可取的外观，保持了所需的对映稳定性，并且符合稳定、备用液体制剂的要求。此外，在此提供的制剂适合非肠道给药，可以存放在透明瓶或棕色瓶内，且可以在4℃以上以高浓缩状态保存。

本发明达到了对药学上稳定的液体培美曲塞制剂的要求，同时具有颜色稳定性和可接受的保存期，从而使该溶液剂型保持稳定避免了人体不可接受的降解作用。此外，可以将所述的制剂稀释至所需的给药浓度。最后，本发明所提供的制剂除了抗氧剂以外不需加入任何防腐剂，从而保持预期浓度和更高的稳定性。

具体实施方式

以下实施例将进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1.

液体制剂，包括培美曲塞、抗氧剂和药学可接受赋形剂，其中抗氧剂是L-精氨酸。培美曲塞选用培美曲塞二钠。

L-精氨酸10mg加注射用水8ml溶解，用盐酸调pH至8.0，然后加入培美曲塞二钠400mg(以培美曲塞计)溶解后加注射用水至10ml。

保护本品溶液免于光照。向该溶液中通入20分钟氮气，随后除菌过滤。所述的制剂分装在预洗的除热源瓶子中，随后用预洗、预灭菌聚四氟乙烯涂层塞子塞住。盖子用卷边机安装。灭菌过滤和分装步骤利用氮隔离气(5％V/V氧)进行。

将填充在瓶内的溶液加热灭菌。

实施例2.如实施例1所述所不同的是抗氧剂是0.02mg/mlL-精氨酸。

实施例3.如实施例1所述所不同的是抗氧剂是5mg/mlL-精氨酸。

实施例4.如实施例1所述所不同的是注射用水改为生理盐水。

实施例5.如实施例4所述所不同的是溶液中加入0.05M的磷酸缓冲盐。

实施例7.如实施例2所述所不同的是溶液pH调至7.0。

实施例8.如实施例4所述所不同的是培美曲塞的浓度为20mg/ml。

实施例9.如实施例1所述所不同的是培美曲塞替代培美曲塞二钠。

实施例10如实施例1所述，所不同的是抗氧剂是2.0mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的浓度是40mg/ml。

实施例11如实施例5所述，所不同的是抗氧剂是0.25mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的浓度是50mg/ml。

实施例12如实施例1所述，所不同的是抗氧剂是40mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的浓度是10mg/ml。

实施例13如实施例9所述，所不同的是抗氧剂是2.0mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的浓度是80mg/ml。

实施例14.如实施例1所述，所不同的是抗氧剂是10.0mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的浓度是40mg/ml。

实施例15.如实施例4所述，所不同的是抗氧剂是20.0mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的浓度是60mg/ml。

实施例16.如实施例1所述，所不同的是抗氧剂是0.5mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的浓度是40mg/ml。

实施例17.如实施例1所述，所不同的是抗氧剂是5.0mg/ml L-色氨酸，培美曲塞的浓度是40mg/mL之外，基本上按照实施例1所述方法制备药物组合物。

Claims (10)

1、药物组合物，包括培美曲塞、抗氧剂和药学可接受赋形剂，其特征是抗氧剂选自下列至少一种：

①L-精氨酸，

②L-谷胱甘肽，

③L-蛋氨酸，

④L-色氨酸。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是适合非肠道给药的液体制剂。

3、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于培美曲塞是培美曲塞的二钠盐。

4、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其pH范围6.0-10.0，优选pH7.0-9.0，最优选pH7.5-8.5。

5、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧剂是浓度为0.02mg/ml-5mg/ml的L-精氨酸。

6、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的L-精氨酸的浓度是0.2mg/ml-3mg/ml。

7、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的L-精氨酸的浓度是0.5mg/ml-2.5mg/ml，以1mg/ml-2mg/ml为佳。

8、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂是L-谷胱甘肽，浓度至少0.25mg/ml，以1mg/ml-40mg/ml为佳。

9、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂是L-蛋氨酸，浓度是0.5mg/ml-60mg/ml以2mg/ml-10mg/ml为佳。

10、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂是L-色氨酸，浓度至少0.1mg/ml以1mg/ml-8mg/ml为佳。